オリジナルニュースCV高リスク2型DMへのSGLT2iのCV死・MI・脳卒中はプラセボに非劣性：DECLARE-TIMI58／AHA(2018/11/13掲載)はじめに　SGLT2阻害薬の投与によって2型糖尿病における心血管リスクが低下することが、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programの2つの大規模臨床試験で示されている。それぞれ、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジン、カナグリフロジンが用いられ、心血管イベントの既往者およびハイリスク患者において、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中を総合して「主要心血管イベント」とした際に、SGLT2阻害薬を使用した患者における統計学的に有意なイベント抑制効果が確認された。さらに、副次評価項目として、アルブミン尿の進展やeGFRの低下をも抑制し、腎保護作用を示唆するデータも示された。DECLARE-TIMI58　SGLT2阻害による心血管イベントの抑制効果がクラスエフェクトであることを確認すべく、ダパグリフロジンのプラセボに対する有用性を確認すべく実施されたDECLARE-TIMI58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58）の結果が、2018年11月に米国心臓協会学術集会で公表され、NEJM誌に同時掲載された。対象となったのは1万7,160例の2型糖尿病患者で、平均年齢64歳、41％は心血管疾患の既往がある2次予防群、残りの59％は複数の心血管危険因子を有するものの心血管疾患の既往がない1次予防群である。　中央値4.2年間の追跡期間において、ダパグリフロジン群では8.8％に主要心血管イベントが発生し、プラセボ群の9.4％よりも少なかったが、統計学的には有意な差ではなかった（ハザード比：0.93、95％信頼区間：0.84～1.03）。しかし、試験開始後に追加された、心血管死または心不全による入院という複合評価項目においては、ダパグリフロジン群4.9％、プラセボ群5.8％（ハザード比：0.83、95％信頼区間：0.73～0.95）と有意な減少を認めた。とはいえ、個別の評価項目では、心血管死の頻度は2.9％と差がなく、心不全による入院の減少がダパグリフロジンで2.5％と少なかったこと（プラセボ群：3.3％、ハザード比：0.73、95％信頼区間：0.61～0.88）が複合評価での優位性を示したといえる。　副次評価項目としての、腎複合アウトカム（eGRFが40％以上低下して60mL/min/1.73m2となる末期腎不全の新規発症、腎疾患ないしは心血管疾患による死亡）の減少も確認されている。　有害事象としては、ダパグリフロジン投与群で、糖尿病ケトアシドーシス、性器感染症の頻度が高かった。リアルワールド・データとの差異　ダパグリフロジンを含むSGLT2阻害薬の心血管イベント抑止効果に関しては、リアルワールドでの観察研究としてCVD-REALおよびCVD-REAL 2のデータが公表され、SGLT2阻害薬の追加投与群はDPP-4阻害薬を追加した群に比較して、全死亡、心不全による入院、心筋梗塞、脳卒中のリスクを低下させると報告している。とくに、日本を含むアジア太平洋、中東、北米の6ヵ国を対象として実施したCVD-REAL 2では全死亡のリスクを49％も低下させる（ハザード比：0.61、95％信頼区間：0.54～0.69）ことが注目された。　RCTであるDECLARE-TIMI58の結果と、リアルワールドのデータに著しい違いがあるのはなぜであろうか？　リアルワールドのデータが過大に評価される原因としてバイアスの関与が示唆されている。ひとつは、選択バイアスである。実診療の現場で、患者の予後がはかばかしくない場合に、新たな薬剤としてSGLT2阻害薬が追加されるかどうかにはバイアスが入り込むと考えられる。また、生存・死亡に関するバイアス（immortal timeバイアス）＊の関与も示唆されており、SGLT2阻害薬が追加投与されるまでの期間が考慮されない場合の解析では、生存期間が過大に評価されてしまう（Suissa S. Diabetes Care. 2018;41:6-10.）。＊生存・死亡に関するバイアス（immortal timeバイアス）　追跡ないしは観察中に対象者が死亡しない期間をimmortal timeという。コホート研究においては登録時から薬剤の投与が開始されるまでの期間は対象者が必ず生存している。そのため、薬剤の影響を評価するときに、immortal time を含めて解析すると、解析対象の薬剤を投与した群で生存期間を長く評価してしまうというバイアスが生じる。おわりに　EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programと違い、DECLARE-TIMI58において、ダパグリフロジンの投与で主要心血管イベントが統計学的に有意な減少を示さなかったのは、対象患者における心血管イベントの既往などの差異によるのかもしれない。とはいえ、SGLT2阻害薬の心不全に対する優位な効果は薬剤のクラスエフェクトとして十分に評価される。しかし、リアルワールドのデータとの乖離が大きいことを勘案すると、リアルワールドのデータを安易に評価せず、RCTを適切に解釈し、臨床の現場に生かす姿勢が重要なのではないかと思われる。

　日本では薬局で売っている一般薬の価格が著しく高い。米国に旅行するとアスピリン、イブプロフェンなどが著しい安価で購入できる。製薬企業は革新的新薬を開発して短期間に独占的利益を得れば、その後は自社の開発品が価格競争により安価になり市場に普及し、その後さらに安全性が確立されて非処方薬の一般薬になれば著しい社会貢献をしたことになる。日本ではジェネリック、一般薬へのプロセスの壁がまだ高い。　本研究では100mgアスピリンとプラセボをバイエルが供給しているほかには企業の関与はないと記載されている。もともと安価な市販薬であっても、「50％の確率で無料で薬をくれる」試験なら私も参加してみたい。服薬遵守率は1年間の錠剤の減りで評価されている。薬が瓶で供給される国ゆえにできる方法である。アスピリンが抗血小板作用を発揮すれば重篤な出血は増える。この事実は心血管病の既往の有無に影響を受けない。アスピリンの心筋梗塞、心血管死亡予防効果は2次予防の症例にて観察され、一部の1次予防の症例でも示唆されている。しかし、本研究のように健常な高齢集団で、必ずしも追跡率が高くはない試験では差異を示すことができなかった。　元気な人が高齢になったから心血管病が心配として、市販薬を買うまでの必要はないことが示された。

第9回　ケーキを選ぶならどっち？医療者向けワンポイント解説イベントごとが重なる時期には、ケーキのような高カロリーな嗜好品を食べる機会が増えてくる方も多くいます。日常の中で、ケーキを食べる習慣がついたり、食べる回数が増えたりすることも問題ですが、「食べてはいけない」と伝えるのではなく、実際のカロリーや糖質、脂質を意識してもらうことや、食べる時のポイントを伝えましょう。患者さんの気づきへつながります。代表的なケーキをカロリーが高い順番に並べると、以下のようになります。（1）チョコレートケーキ　　　　　　　　502kcal（2）ミルクレープ　　　　　　　　　　　453kcal（3）レアチーズケーキ　　　　　　　　　418kcal（4）モンブラン　　　　　　　　　　　　386kcal（5）ショートケーキ　　　　　　　　　　349kcal（6）ジャンボプリン　　　　　　　　　　312kcal（7）チーズケーキ（スフレ風）　　　　　254kcal（8）ジャンボシュークリーム　　　　　　251kcal（参考：コージーコーナーお客様相談室　株式会社エビータ電話取材）ケーキは、砂糖、脂肪（クリームやバターなど）、小麦粉などが主原料のため、どれも高カロリーという認識を持ってもらうことが必要です。また、「チョコレートケーキや、ミルクレープなどの500kcal前後のケーキは、1個で1食分に近い（または超える）カロリーがある」、「食べる時には前後の食事でカロリーを調整するように心がけると良い」ことをお伝えします。さらに、悩んだ場合の選び方を考えてみましょう。◎ミルクレープVS.ショートケーキミルクレープは、薄いクレープ生地とクリームなので、カロリーが比較的低いように思われがちですが、実は、クレープ生地とクリームは高密度に重なっているため高カロリーです。それに比べ、ショートケーキは空気を含む軽いスポンジと生クリームで構成されるため、見た目よりも低カロリーです。そして、この8つのケーキの中では唯一、生のいちごが入るため、少量ですがビタミンやミネラルを摂取することができます。ケーキを選ぶときは、生のフルーツが入っているものを選ぶこともオススメの選択肢の1つです。よって、この2つの比較でカロリーが高いのは、ミルクレープです。◎チョコレートケーキVS.モンブランチョコレートケーキは、チョコレートの濃度が上がるほど、高カロリーになります。モンブランも高カロリーですが、大きさの割に、空気を含み隙間が多いので、カロリーは低めになります。よって、この2つの比較でカロリーが高いのは、チョコレートケーキです。ただし、チョコレートケーキの中でも、「チョコレートの濃度が低め」、「スポンジやクリームで構成されている」ことを基準に選ぶと、比較的カロリーが抑えられます。また、モンブランは生クリームよりも、栗や芋、砂糖、スポンジ生地で構成されるため、脂質よりも糖質の割合がぐっと高くなるので、糖質を気にしている方は、注意が必要です。今回ご紹介する8つのケーキの中でも糖質が一番多いのは、モンブランです。◎レアチーズケーキVS.スフレタイプのチーズケーキチーズケーキを選ぶ場合、主原料であるクリームチーズの濃度に注目します。チーズが多く、重さがありそうなもの、密度が高いものの方が高カロリーなので、ベイクドチーズケーキや濃厚なレアチーズケーキには注意が必要です。反対に、スフレタイプのものは空気の層を多く含むため、見た目よりも低カロリーです。よって、この2つの比較でカロリーが高いのは、レアチーズケーキです。◎プリンVS.シュークリームプリンとシュークリームで悩む場合、やはり重さと密度を比較します。牛乳、卵、砂糖、生クリームなどで構成されるプリンは、重さとともに、しっかりとした密度があります。シュークリームは、空気を含んだシュー生地にクリームが注入されているため、見た目の大きさの割には、空気の層があります。つまり、見た目の重さからも、カロリーが高いのはプリンです。高カロリーであるケーキを選ぶときの手軽なポイントは、「見た目の重さ」、「空気の層（密度）があるか」です。見た目が軽そうで密度が低いものの方が、低カロリーである確率が高くなります。「ケーキを食べたいけど、どれにしよう」と悩む患者さんには、「大きさよりも、見た目が軽そうで密度が低そうな方を選びましょう」とお伝えしてみてはいかがでしょうか？（すべてが当てはまるとは限りませんが、多くがこの判断に当てはまります。）なんとなく食べてしまうよりも、選択肢を考えてもらうことが、間食への意識づけにもつながります。

前編 Q1予想される原因菌は？Q2患者さんに確認することは？Q3　疑義照会する？しない･･･8人PRSPを想定？ 荒川隆之さん（病院）しません。経口へのスイッチングの場合、わざわざブロードスペクトルであるレボフロキサシンにする必要性は低く、クラブラン酸/アモキシシリンなどでもよい気はするのですが、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）を想定されているのかもしれません。ガイドラインを参考に 奥村雪男さん（薬局）疑義照会しないと思います。JAID/JSC感染症治療ガイド2014でdefinitive therapyとして推奨される治療に、PSSP外来治療の第二選択と、PRSP外来治療の第一選択にレボフロキサシンが記載されています。投与期間については、「症状および検査所見の改善に応じて決定する。5～7日間が目安となる」とあるので、セフトリアキソン4日間＋レボフロキサシン5日間で、不自然な日数ではないと思います。する･･･3人ガレノキサシンへの変更提案 清水直明さん（病院）発熱・呼吸器症状・食欲不振があるので、喘息発作ではなく呼吸器感染症と考えます。本来、肺炎球菌と確定しているのならば高用量ペニシリンを推奨すべきところですが、肺炎球菌の検査をしたかどうか、胸部レントゲンも撮ったかどうか不明確ですので、外来静注抗菌薬療法後のスイッチ療法としてはキノロン系抗菌薬もありだと思います。ただし、幾つかの成書から呼吸器感染症に対してはレボフロキサシンよりもガレノキサシンが有効性が高いと思いますし、特に、肺炎球菌に対してはレボフロキサシンとガレノキサシンのMICは結構異なっているので、「レボフロキサシン500mgでも特別問題ないかもしれませんが、より有効性を期待するという意味で、ジェニナック®錠 1回400mg 1日1回をお勧めします」と提案します。アモキシシリン高用量かアジスロマイシン単回投与に JITHURYOUさん（病院）疑義照会します。喘鳴がなく、熱があることを考えると、喘息発作ではなく呼吸器感染症でいいと思います。食欲がない、発熱からも肺炎の可能性があると考えます。その場合、呼吸器学会の鑑別基準でいくと、1～5の項目で3項目が該当するため非定型肺炎の可能性があると思われます。喘息があることや、非定型のカバーを考えるとレボフロキサシン経口内服指示は理解できます。しかし、セフトリアキソン点滴に効果があることから非定型肺炎はカバーしなくてよいと思います。PRSPである場合は、レボフロキサシン投与もうなずけます。しかし、結核のリスクがあること、喘息の管理としてステロイド吸入やマクロライド系抗菌薬を使用していないこと、飲酒習慣などもなく耐性菌リスクが少ないのではないかと考えられるため、今回のレボフロキサシンの処方は一考した方がいいのではないかと考えました。アモキシシリン高用量かアジスロマイシン単回投与（アドヒアランス考慮）を提案すると思います。細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別1.年齢60 歳未満2.基礎疾患がない、あるいは軽微3.頑固な咳嗽がある4.胸部聴診上所見が乏しい5.喀痰がない、あるいは迅速診断で原因菌らしきものがない6.末梢血白血球数が10,000/μL未満である1-6の6項目中4項目以上合致した場合、非定型肺炎の感度77.9％、特異度93.0％。1-5の5項目中3項目以上合致した場合、非定型肺炎の感度83.9％、特異度87.0％日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会．成人市中肺炎診療ガイドライン．東京、日本呼吸器学会、2007．Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？再受診のタイミングや他院受診時の注意 ふな3さん（薬局）必ず指示された日（3日後）から服用を開始すること食欲がなくても、食事が取れなくても、毎日必ず1錠服用すること症状が改善しても5 日分服用を続けること服薬して3日以上（＝治療開始から7日以上）経過しても症状が改善しない場合には、すぐに医療機関を再受診すること他院（喘息治療など）に通院の際は、必ずレボフロキサシンを服用中であることを伝えることしっかり飲みきることと副作用について JITHURYOUさん（病院）耐性菌が出現しないよう、しっかり飲み切ること。確率は低いですが、アキレス腱炎や痙攣、光線過敏症などに気を付けること。患者さんへの説明例 清水直明さん（病院）「薬のせいでお腹が緩くなることがあります。我慢できる程度の軽い症状ならば抗菌薬をやめれば戻るので問題ありませんが、ひどい場合には服用を中止してご連絡ください」「牛乳などの乳製品や一部の制酸薬や下剤、貧血の薬（鉄剤）と一緒に服用すると効果が弱くなる可能性があるので、抗菌薬服用の前後2時間はそれらの摂取を避けるようにしてください」併用薬はなしとのことですが、OTCやサプリメントを服用している可能性はあり、その中に相互作用を起こすアルミニウムやマグネシウムなどが入っていることがあるので、一応伝えておきます。結核検査をしていた場合 キャンプ人さん（病院）「4日間点滴後の内服薬なので、飲み始める日にちを間違えないようにしてください」と言います。結核の検査をしていたなら、病院から検査結果の連絡があれば必ず受診するなど、そのままほったらかしにしないよう説明します。車の運転について 柏木紀久さん（薬局）3日後からの服用を理解しているかの確認と、5日間きちんと服用してもらうこと。車や機械などの運転を極力控えること。Q5　その他、気付いたことは？肺炎球菌→レボフロキサシン？ 中堅薬剤師さん（薬局）肺炎球菌にすぐレボフロキサシン、はオーバートリートメントかな、と個人的に思います。できれば、アモキシシリン5～7日の投与で十分とコメントしたいです。地域のアンチバイオグラムは？ 荒川隆之さん（病院）原因菌も肺炎球菌とされているので、通常ならレボフロキサシンではなく、クラブラン酸/アモキシシリンなどの経口の方が適しているものと考えますが、原因菌がPRSPであった場合は、レボフロキサシンでもよいのかもしれません。PRSPかどうかは尿中抗原などでは診断が付かず、培養の結果を待たなければなりません。喀痰培養などで肺炎球菌は増殖しづらく、処方の時点でPRSPだと断定はできていないものと考えます。地域のアンチバイオグラムにおいてPRSPの頻度が高い地域なのでしょうか。処方タイミング ふな3さん（薬局）4日間の点滴での容体の変化を見て、その後の抗菌薬フォローアップを決めるのが一般的だと思うので、なぜこのタイミングで処方なのかは疑問です。GWや年末年始でクローズする調剤薬局が多いタイミングだったのでしょうか。治療後の残存症状として、喘息症状の遷延や悪化があった場合、喘息治療薬も必要になる可能性があるので、やはり点滴投与後の処方が望ましいと感じます。また、出勤などは控えるように伝えられているのではと思うので、その点も確認したいです。肺炎球菌の耐性度は、ほとんどが中等度まで 奥村雪男さん（薬局）薬剤耐性対策としては可能であれば、レボフロキサシンより高用量のアモキシシリンなどのペニシリンが好ましかったのではと思います。日常診療で遭遇するほとんどの肺炎球菌はせいぜい中等度耐性（MICが1～2μg/mL）であり、高用量のペニシリンで対応可能とされています1)。処方例としては、アモキシシリン500～1,000mgの1日3～4回経口が挙げられています。感受性の結果次第ではペニシリン系を提案 児玉暁人さん（病院）セフトリアキソンで効果があるようであれば、レボフロキサシンでなくてもよいかもしれません。喀痰培養で感受性結果が分かれば、自信を持ってペニシリン系を処方できると思います。判定が早いので迅速キットでの検査だったのかもしれません。検査室がありグラム染色ができれば、その日でも肺炎球菌を想定はできますが。初日に培養を出せば4日目の点滴時には感受性結果が出るはずですので、そこで抗菌薬を決めて処方箋を出すというのでもいいのでは。検査が外注だとそうはいかないのですが。喘息の定期受診と生活指導 JITHURYOUさん（病院）喘息で併用薬なしということですが、本当に定期的な受診をしているのかは不明です。日常生活の支障がないのでしょう。しかし、発作がなくてもステロイド吸入で気道リモデリングの予防と喘息死の予防をすることは欠かせないこと、感染症が発作の引き金になるので合わせて定期受診すべきであることを伝えたいです。男性一人暮らし、ハウスダストアレルギーなので定期的な部屋の掃除なども指導したいですね。また、患者の身長体重から、BMIは17.31となります。やせ型の若い男性で気胸のリスクがあるので、咳が続き胸痛や呼吸困難などの症状があれば受診するように指導します（登山や出張などで飛行機など乗ること、楽器演奏、激しい運動などは治療が終わるまでできれば避けること）。さらに可能であれば、運動を少しずつしていき筋肉や体力をつけていき、呼吸器感染症や喘息、気胸予防をしていくように指導したいです。後日談（担当した薬剤師から）翌週、無事に回復しましたと処方箋を持って来局。咳症状が少し残っていたのでしょう、デキストロメトルファン錠15mgとカルボシステイン錠250mgを1回2 錠 1日3回　毎食後7日分を受け取って帰られました。後日談について 中堅薬剤師さん（薬局）後日談の咳が残るという主訴（おそらく感染後咳嗽）に対して、デキストロメトルファンは微妙かなあと感じました。呼吸器門前で働いてきた経験から、むやみな鎮咳剤投与は無意味ではないか、と考えるようになったからです。本当につらい咳なら、コデイン投与で間欠的にするべきですし、そもそもの治療が奏功していない可能性もあります。そんなにひどくない咳であれば、麦門冬湯でもよいと思います。1）青木眞. レジデントのための感染症診療マニュアル. 第2 版. 東京、医学書院、2008．[PharmaTribune 2017年7月号掲載]

　認知症は世界的に重要な問題となっており、そのコストは、2015年で8,180億USドルと推定されている。そして、世界で最も高齢化の進む日本において、この問題は重要である。しかし、日本における認知症の社会的コストは、あまりよくわかっていない。慶應義塾大学の佐渡 充洋氏らは、社会的視点から認知症のコストを算出するため、検討を行った。PLOS ONE誌2018年11月12日号の報告。　有病率に基づくアプローチを用いて社会的視点からコストの推定を行った。コストを推定するためのパラメータの主なデータソースは、全国データベース、医療の利用には全国の代表的な個人レベルのデータベース、介護給付費等実態調査、長期の公的な介護の利用には個人レベルの2次データに基づく全国調査、非公式の介護の費用には同介護時間の調査結果であった。得られたパラメータより認知症コストを推定するために、確率論的モデリングを用いて分析を行った。また、将来のコスト予測も行った。　主な結果は以下のとおり。・2014年の日本における認知症の社会的コストは、14兆5,000億円（標準誤差[SE]：660億円）と推定された。・この内訳は、医療費1兆9,100億円（SE：49億1,000万円）、介護費6兆4,400億円（SE：632億円）、非公式の介護の費用6兆1,600億円（SE：125億円）であった。・認知症患者1人当たりの費用は、595万円（SE：2万7,000円）であった。・総費用は、2060年に24兆3,000億円に達し、2014年の1.6倍になると推定された。　著者らは「日本における認知症の社会的コストは非常に高く、この影響を緩和するための介入が必要とされる」としている。■関連記事日本における認知症の総合的なコスト～公式統計に基づく経時分析認知症による生涯コストはどのくらい？なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか

　高齢者では6種類以上の薬を常用していることも珍しくなく、近年多剤併用（ポリファーマシー）の問題がクローズアップされている。そんななか、MSD株式会社は、「シニア世代における服薬・不眠症治療に関する実態調査」を行い、今回その結果を公表した。　今回の調査の目的は、多剤併用のリスクにつき、（服薬している）高齢者本人だけではなく、その配偶者も意識しているかどうかのほか、服薬に関する状況やリスク認識、不眠症治療薬に対する意識についても調査した。シニア世代（55歳以上）を配偶者に持つ男女3万20名に調査。多剤併用の目安とされる「6種類以上」服用は8.0％　はじめに「（配偶者が）医師から処方された治療薬を服用しているかどうか」の問いには、54.4％が「はい」と回答、また、「（配偶者が）1日に何種類の治療薬を服用しているか」の問いには、「3種類以上」が40.2％（3～5種類/6～10種類/11種類以上の合計）」と4割にのぼり、「3～5種類」が32.2％と最も多く、多剤併用の目安とされる「6種類以上（6～10種類/11種類以上の合計）」を服用している回答者は8.0％だった。　「あなたが主体となって配偶者の服薬の管理をしているか」の問いでは、回答者が女性の場合6.5％、回答者が男性の場合2.6％（196人）と、男女間で差が見られた。　また、「配偶者に不眠症状（夜なかなか寝付けない/夜中に何度も起きるなど）が見られるケースがあるか」の問いでは、「ある」が37.7％にもかかわらず、配偶者が不眠症治療薬を服用している割合は6.9％だった。多剤併用と不眠症のリスク　不眠症治療薬を服用している55歳以上の配偶者を持つ人412名を対象とした2次調査では、「『多剤併用』という言葉やリスクについて知っているか」という問いに「知らなかったと答えた人は67.7％だった。また、多剤併用に関して、言葉もしくはリスクについて知っていた回答者のなかで、「医師に相談したことがある人」は15.1％だった。　配偶者の多剤併用について、とくに不安や心配を「感じない」または「感じていなかった」人は77.4％と約8割いた一方で、医師から処方された治療薬に関して「病気やケガを治すためとはいえ、治療薬はできる限り最小限にしたい」と考える人は69.4％だった。不眠症治療薬の服用の実態　2次調査による回答で配偶者の不眠症治療薬の服用期間で、1年以上の長期服用割合は88.6％とかなりの数の患者が長期にわたり服用している現実が明らかになった。　不眠症治療薬に抱くイメージでは、「薬を飲み始めたらなかなかやめられない」（47.3％）、「薬を飲まないと、不安でますます眠れなくなる」（41.0％）、「服用期間が長くなると、効き目が悪くなる」（37.6％）などだった。また、不眠症治療薬を服用している配偶者に「足元のふらつき」が見られる割合は17.0％と、約5人に1人が経験している結果だった。　「（配偶者には）できれば不眠症治療薬に頼らずに眠ってほしい」と思っている人が88.6％いる一方で、88.3％が「きちんと眠るためには不眠症治療薬を服用することも仕方ない」とも考えていることが判明した。　不眠症治療薬の服用をやめることを夫婦で話したことがある人は51.5％にのぼるが、配偶者が服用をやめることを医師に相談したことがある人は28.9％だった。正しく薬を使うという考え方を持つことが重要　今回の多剤併用のリスク意識についての調査結果を踏まえ秋下 雅弘氏（東京大学医学部附属病院 老年病科 教授）は、「多くの人に対して『薬の適正使用』という考えを啓発する必要性を改めて感じる。『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015（日本老年医学会）』では、控えたい薬の中でよく使われるものとして不眠症治療薬も含まれているが、『薬を使わなくても良い』という訳ではなく、生活の質を向上させるために『正しく薬を使う』という考え方を持つことが重要。自分や家族に気になる様子がある場合、自己判断による服用の中断は避け、かかりつけのお医者さんに相談することが重要」とコメントを寄せている。　また、池上 あずさ氏（くわみず病院 院長）は、「不眠症治療では、不眠に悩む本人だけでなく、治療に寄り添う医療従事者、一緒に生活する家族の理解と協力が欠かせないが、薬の服用をやめることを医師に相談した人が3割弱となっていることから、悩まれながらも打ち明けることができていない姿が想像された。不眠症治療のゴールである『薬に頼らずと眠れる』ためにも、適切な治療を開始することが重要。正しい知識をより多くの人が持つためにも今回のような啓発活動は大切で、医療従事者からも、患者さんに伝えていきたい」とコメントを寄せた。●調査概要　対象：55歳以上の配偶者を持つ男女　3万20名　対象地域：全国　方法：インターネット調査　期間：2018年9月4日～12日

　顔の若返りに対する多血小板血漿（PRP）療法の有益性を確認した実験的な証拠はほとんどなく無作為化試験は行われていない。米国・ノースウェスタン大学のMurad Alam氏らは、光によって皮膚障害を受けた顔の皮膚のきめや血色などの外観が、PRP療法によって改善するかどうかを調査した。その結果、盲検下での患者評価ではPRP注入部位は滅菌生理食塩水の注入部位と比較して肌のきめやしわが有意に改善したものの、医師評価によるphotoaging scoresには有意差が認められなかったことが明らかになった。著者は、「参加者も評価者も、PRP療法が優れているというのは名ばかりであることがわかった」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年11月7日号掲載の報告。PRP療法群は皮膚科専門医による評価で有意差はなかった　研究グループは、2012年8月21日～2016年2月16日の期間に、シカゴにある大学病院の皮膚科専門外来において被験者と評価者を盲検下でグループ分けし、無作為化試験を実施した。対象者は、Glogauの分類でII以上のしわが両頬にある18～70歳の成人で、片方の頬にPRP、もう一方の頬に対照薬として滅菌生理食塩水を、それぞれ3mLずつ皮内注射した。　主要評価項目は、photoaging scores（サブスコア：小じわ、斑状色素沈着、肌荒れ、皮膚の血色）で、2人の皮膚科医師が盲検下で評価した。副次評価項目は、被験者の自己評価で、5段階評価の改善度（悪化、不変、軽度改善、中等度改善、有意に改善）、4段階評価の満足度（不満、少し満足、やや満足、とても満足）、被験者と評価者によって報告された有害事象であった。　PRP療法の効果を調査した主な結果は以下のとおり。・27例が登録され、解析対象は19例であった（平均年齢［±SD］：46.37±10.88歳、女性17例）。・有害事象として、発赤（18例）、腫脹（16例）、傷痕（14例）、そう痒（1例）、皮膚落屑（1例）、皮膚乾燥（1例）が報告されたが、治療との関連は否定された。12ヵ月時に報告された有害事象はなかった。・2人の皮膚科専門医によって盲検下で評価されたphotoaging scoresは、PRP療法群と対照群で有意差はなかった。また、ベースライン、2週間後、3ヵ月後および6ヵ月後のphotoaging scores（PRP vs.対照、平均［±SD］）は以下のとおり。- 小じわ1.00±0.75 vs.1.05±0.78、0.95±0.71 vs.0.95±0.71、0.95±0.71 vs.0.95±0.71、0.95±0.71 vs.0.95±0.71- 斑状色素沈着1.21±0.53 vs.1.21±0.54、1.16±0.60 vs.1.16±0.60、1.00±0.47 vs.1.11±0.46、1.16±0.69 vs.1.16±0.69- 肌荒れ0.47±0.61 vs.0.47±0.61、0.47±0.61 vs.0.47±0.61、0.47±0.61 vs.0.47±0.61、0.37±0.60 vs.0.37±0.68- 皮膚の血色1.11±0.88 vs.1.11±0.88、0.95±0.85 vs.0.95±0.85、0.58±0.61 vs.0.58±0.61、0.37±0.68 vs.0.37±0.68・単回投与後6ヵ月時点では、被験者の自己評価においてPRPで治療した頬は対照と比較し有意に改善した。自己評価スコア（平均［±SD］）は、肌のきめが2.00±1.20 vs.1.21±0.54（p＝0.02）、しわが1.74±0.99 vs.1.21±0.54（p＝0.03）であった。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、今後肺がん治療の中心になっていくと思われる。それに伴い、ICIによる有害事象（irAE）の対策をさらに整備していく必要がある。滋賀県・市立長浜病院 呼吸器内科 野口 哲男氏は、症状からの逆引きによるirAEマニュアルを作成し、第59回日本肺癌学会学術集会ワークショップ6で紹介した。頻度の高いirAEの主訴8項目から疑われる病名にたどりつける　とくに夜間・時間外の救急外来では、患者は症状があって受診する。それはirAEにおいても同様である。あらかじめirAEの種類や症状を知っておくことで、早期発見と対処につながる。とはいえ、irAEの症状は多岐にわたり、発現パターンもさまざまである。問診で患者から診断に結びつく症状を申告するとは限らない。さらに、ICIを用いることのない診療科や研修医がirAEの初診を行うことも考えられる。このようなことから、症状から疑わしい病名を想起させ、その後の対応を調べられる、実際に即したirAEマニュアルが必要となる。　野口氏は、頻度の高いirAEの主訴8項目から疑われる病名にたどりつける『irAE逆引きマニュアル』を作成した。8項目は、発熱、吐き気、意識レベル低下、だるさ（倦怠感）、呼吸困難、腹痛、頭痛、手足の脱力。たとえば、発熱の場合、追加の症状聴取で呼吸困難・空咳があればILD、背部痛があれば膵炎、といったように数個の症状を組み合わせることで、可能性のあるirAEの病名が記載されている。実際、このirAE逆引きマニュアルの効果を前期研修医で検証したところ、いずれの研修医も、マニュアルを用いることで、短時間で病態を把握できることが示された。　この『irAE逆引きマニュアル』を参考に、当直医が初期検査をした上でICI処方科の待機医師に報告を行い、その後はICI処方科から専門科（１型糖尿病なら内分泌内科など）へコンサルトされる。また、電子カルテの付箋機能に「ICI投与中」「気を付ける副作用一覧」を表示するなど、他科医師およびメディカルスタッフとの連携を進めているという。　この「irAE逆引きマニュアル」は野口氏のホームページからダウンロード可能である。■参考「呼吸器ドクターＮのＨＰ」irAE逆引きマニュアル

　心血管および腎リスクが高い2型糖尿病の成人患者では、通常治療と選択的DPP-4阻害薬リナグリプチンの併用療法は、主要な心血管イベントのリスクがプラセボに対し非劣性であることが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行ったCARMELINA試験で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2018年11月9日号に掲載された。2型糖尿病は心血管リスクの増加と関連する。これまでに実施された3つのDPP-4阻害薬の臨床試験では、心血管への安全性が示されているが、これらの試験に含まれる高い心血管リスクおよび慢性腎臓病を有する患者の数は限定的だという。心血管・腎アウトカムへの影響を評価するプラセボ対照非劣性試験　研究グループは、心血管および腎イベントのリスクが高い2型糖尿病患者において、心血管および腎アウトカムに及ぼすリナグリプチンの影響の評価を目的に、プラセボ対照無作為化非劣性試験を行った（Boehringer IngelheimとEli Lillyの助成による）。　対象は、HbA1cが6.5～10.0％で、高い心血管リスク（冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患の既往、微量・顕性アルブミン尿［尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）＞30mg/g］）および腎リスク（推定糸球体濾過量［eGFR］が45～75mL/分/1.73m2かつUACR＞200mg/g、またはUACRにかかわらずeGFRが15～45mL/分/1.73m2）を有する2型糖尿病患者であった。末期腎不全（ESRD）患者は除外された。　被験者は、通常治療に加え、リナグリプチン（5mg、1日1回）を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。臨床的必要性および参加施設のガイドラインに基づき、他の血糖降下薬およびインスリンの使用は可能とされた。　主要心血管アウトカムは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合の初回発生までの期間とした。非劣性の判定基準は、リナグリプチンのプラセボに対するハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）の上限値が1.3未満の場合とした。副次腎アウトカムは、腎不全による死亡、ESRD、eGFRのベースラインから40％以上の低下の持続とした。　2013年8月～2016年8月の期間に、27ヵ国605施設に6,991例が登録され、6,979例（リナグリプチン群3,494例、プラセボ群3,485例）が1回以上の試験薬の投与を受けた。このうち98.7％が試験を完遂した。主要心血管アウトカム：12.4％ vs.12.1％、副次腎アウトカム：9.4％ vs.8.8％　ベースラインの全体の平均年齢は65.9歳、eGFRは54.6mL/分/1.73m2、UACR＞30mg/gの患者の割合は80.1％であった。57％が心血管疾患を有し、74％が腎臓病（eGFR＜60mL/分/1.73m2あるいはUACR＞300mg/gCr）であり、33％が心血管疾患と腎臓病の双方に罹患しており、15.2％はeGFR＜30mL/分/1.73m2であった。　フォローアップ期間中央値2.2年における主要心血管アウトカムの発生率は、リナグリプチン群が12.4％（434/3,494例）、プラセボ群は12.1％（420/3,485例）で、100人年当たりの絶対発生率差は0.13（95％CI：－0.63～0.90）であり、リナグリプチン群はプラセボ群に対し非劣性であった（HR：1.02、95％CI：0.89～1.17、非劣性のp＜0.001）。優越性には、統計学的に有意な差はなかった（p＝0.74）。　副次腎アウトカムの発生率は、リナグリプチン群が9.4％（327/3,494例）、プラセボ群は8.8％（306/3,485例）で、100人年当たりの絶対発生率差は0.22（95％CI：－0.52～0.97）であり、優越性に関して統計学的に有意な差は認めなかった（HR：1.04、95％CI：0.89～1.22、p＝0.62）。　有害事象の発生率は、リナグリプチン群が77.2％（2,697/3,494例）、プラセボ群は78.1％（2,723/3,485例）であった。低血糖エピソードが1回以上発現した患者の割合は、それぞれ29.7％（1,036例）、29.4％（1,024例）であり、急性膵炎は0.3％（9例）、0.1％（5例）に認められた。　著者は、「本試験全体の高い主要心血管イベントの発生率（5.63/100人年）は、これまでの血糖降下薬の心血管アウトカムに関する検討の中でも最もリスクの高いコホートの1つを登録したこの試験が、2型糖尿病治療薬の心血管安全性の評価に関するFDAの必要条件に従って実施され、腎障害への臨床的影響を明らかにしたことを示すものである」としている。

オリジナルニュース急性非代償性心不全例へのARNi、ACE阻害薬よりNT-proBNP濃度が低下：PIONEER-HF／AHA(2018/11/16掲載)　今年のAHAは豊作であった。Late breakingでDECLARE試験の発表があり、そしてsacubitril/バルサルタン（ARNi：アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）の新たなエビデンスがこのPIONEER-HF試験1）で加わった。2014年にARNiがACE阻害薬とのRCT（PARADIGM-HF試験）2）でHFrEFの予後を改善することが示されたのは衝撃であり、1987年CONSENSUS試験3）以来王座を死守してきたACE阻害薬の牙城が崩れたかに思えた。しかし、FDAの認可基準はあくまでもRAS阻害薬を含むGDMTを4週間以上施行してなお心不全症状の残ったHFrEF患者に対するACE阻害薬またはARBからの切り替え、というものであり、de novoの患者に最初から投与することはできなかった。　このPIONEER-HF試験はタイトルを読むといかにも急性心不全に対する効果をみたような印象を受けるが、そうではない。非代償性心不全で入院した患者を対象とはするものの、血行動態を安定化させてから神経体液性因子の阻害薬を導入または増量するフェーズでARNiにするか、ACE阻害薬にするかに割り付けたものである。であるからして、亜急性期と言って良いが、NT-proBNPは入院時に4,000台後半から割り付け時には2,000台後半になっており、かなりよくコントロールされた状態での開始である。もともと8週間しか観察期間を設けておらず、短期間なのでプライマリーエンドポイントはNT-proBNPの変化率である。　今回、NT-proBNPの減少率がARNiで有意に大きかったことから、この試験としては成功であり、そのあとのことはPARADIGM-HF試験での長期予後で外挿すれば足りると考えられる。観察時間が短いことから、大半の臨床的エンドポイントは有意差がつかなかったが、重篤な複合エンドポイント（死亡、心不全再入院、VAD植込み、移植登録）は46％減少した。このようなデータを見るとACE阻害薬はいずれARNiに取って代わられるのは決定的であると感じた。この試験の骨子はサロゲートマーカーがより改善したというだけであり、それだけを見るとなぜNEJM？ なぜラストオーサーがBraunwald？と首をひねるところであるが、ACE阻害薬からの切り替えしか認められていないところを大きく変えるデータとしてのインパクトがある。　このPIONEER-HF試験の対象患者の3割はde novo患者であり、半分以上RAS阻害薬が投与されていない。すなわち、血行動態が安定したら速やかにARNiを最初から導入したほうが良いということであり、もはやACE阻害薬の出番は非常に限定的とならざるをえない。ただし、ARNiは降圧作用が強く、これまでの臨床試験では収縮期血圧100mmHg以上をエントリー基準としている。実臨床的にはこれ以下の重症例も存在するので、その場合にはACE阻害薬を少量で開始してということになるかもしれない。わが国における臨床試験はPARALLEL-HF 4）という名前ですでに開始されており、いずれ承認される見込みである。　ただ、わが国において使用する場合、用量設定がやや気にかかる。最小用量の剤型がsacubitril 24mg＋バルサルタン26mgを1日2回であり、1日量としてバルサルタンが52mgであるが、配合剤にしたことで力価が変わるようで80mg相当になるそうである。心不全患者で現状バルサルタン80mgを初期量として処方することは少ないと考えられる。もう半分量の剤型があれば使い勝手が良いと思う。また、最大用量の剤型はsacubitril 97mg＋バルサルタン103mgを1日2回でバルサルタン320mg相当ということであるが、わが国においてバルサルタン320mgを飲んでいる人は高血圧患者といえども皆無であると思われる。そもそも最大承認用量が160mgである。　PARALLEL-HF試験では最大用量をsacubitril 97mg＋バルサルタン103mgを1日2回と海外同様に設定しており、実際どの程度日本人で忍容性があったかも興味深い。いずれにせよ、長年HFrEF治療の金字塔であったCONSENSUS試験が文献的価値のみを有する日がすぐそこまで来ているようだ。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、イナビルの吸入手順を説明します。手順としては、使用開始時にアルミ包装を開封する→薬を立てて持ち、軽く叩いて薬を下に集める→薬剤1番を右にスライドさせる→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く（底の空気口をふさがないよう注意）→吸入口をしっかりくわえる（口角があかないように）→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤を定着させる→鼻からゆっくり息を吐く→呼吸を整え、薬剤2番を左にスライドさせる→もう一度、同様に吸入を行う→吸い残しがないよう、1番と2番の薬をもう一度吸入する→（10歳以上の患者さんは、2本目を吸入する）→うがいをする（口の中3回、喉の奥3回）※注意するポイント薬剤トレーは止まるまで確実にスライドさせ、そのあとは叩かないでください吸っても感じないくらい細かい粒子が気管に入っていきます正確に操作ができていれば、お薬は出ていますので心配しないでください吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいましょう

胎児へのトキソプラズマ垂直感染を抑制する抗原虫薬「スピラマイシン錠150万単位」今回は、「抗トキソプラズマ原虫薬スピラマイシン（商品名：スピラマイシン錠150万単位）」を紹介します。本剤は、妊娠中にトキソプラズマに初感染した妊婦が服用することで、胎児の先天性トキソプラズマ症の発症を抑制します。＜効能・効果＞本剤は先天性トキソプラズマ症の発症抑制の適応で、2018年7月2日に承認され、2018年9月25日より販売されています。トキソプラズマのタンパク合成を阻害することで、増殖抑制効果を示します。＜用法・用量＞通常、妊婦に1回2錠（スピラマイシンとして300万国際単位）を1日3回経口投与します。抗体検査や問診などにより妊娠成立後のトキソプラズマ初感染が疑われる場合に使用します。＜患者さんへの指導例＞1.妊娠中に初めてトキソプラズマに感染した場合に、胎児が感染することで発症する恐れのある「先天性トキソプラズマ症」を防ぐための薬です。2.胎児への感染が確認されないうちは、分娩まで続けて服用します。3.薬によって腸内細菌のバランスが崩れると、便が緩くなったり、おなかが痛くなったりすることがあります。4.高熱、激しい腹痛を伴う血便、めまい、動悸、胸痛などの症状がありましたら、服用をやめてすぐに医師の診察を受けてください。5.母乳中に移行することが報告されているため、本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞トキソプラズマは人畜共通の寄生原虫であり、猫を終宿主としますが、豚、牛、鶏、羊、馬などのほか、食肉用の動物以外も含めて、ほぼすべての哺乳類や鳥類に感染します。ヒトへの主な感染経路としては、加熱不十分な食肉、猫の糞便や洗浄不十分な野菜などによって、トキソプラズマ原虫を経口的に摂取することが挙げられます。また、園芸などの土いじりや砂場遊びが原因になることも考えられます。通常、健康な成人がトキソプラズマに感染した場合、風邪様の症状が出現することもありますが、多くの場合は無症状のまま潜伏感染に移行します。しかし、妊婦がトキソプラズマに初感染すると、胎盤を介して胎児に感染し、先天性トキソプラズマ症を発症する可能性があります。先天性トキソプラズマ症は流産・死産の原因になったり、生まれた子供に水頭症、網脈絡膜炎による視力障害、脳内石灰化、精神・運動機能障害などといった重大な臨床症状が認められたりすることがあるため、胎児への感染を抑制する必要があります。本剤は、抗菌活性に加え、抗トキソプラズマ活性を有する16員環のマクロライド系抗菌薬で、海外の診療ガイドラインではトキソプラズマに初感染した妊婦に対し、本剤が標準的治療薬として推奨されています。しかし、わが国ではこれまでトキソプラズマを適応症として承認されている薬剤はなかったため、日本産科婦人科学会より開発の要望がなされていました。本剤の抗原虫作用はトキソプラズマに対する増殖抑制であり、感染後早期に服用を開始することで、垂直感染が約60％低下するという報告があります。ただし、殺原虫効果はないため、胎児への感染が疑われる場合には、本剤の投与・継続の適否について慎重に検討する必要があります。実際には先天性トキソプラズマ症で生まれてくる児はわずかですが、加熱不十分な食肉を食べること、素手での飼い猫の糞便の処理や土いじりは、トキソプラズマ感染を引き起こすリスクがあることを薬剤師も再認識し、妊娠中または妊娠を予定している患者さんに対して調理方法や手袋の着用、十分な手洗いなどの注意喚起を行えるとよいでしょう。

　不安障害は、双極性障害患者において最もよく認められる併存疾患である。米国・パデュー大学のCarol A. Ott氏は、不安障害の治療に関して、現時点での情報をまとめた。The Mental Health Clinician誌2018年11月1日号の報告。不安障害への対処として気分安定薬による治療が確立されるべき　不安障害の治療に関する主なまとめは以下のとおり。・併存する不安障害の診断は、双極性障害の症状重症度に有意な影響を及ぼし、自殺念慮のリスクを上昇させ、心理社会的機能やQOLを低下させる可能性がある。・CANMAT（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments）タスクフォースは、2012年に治療法の推奨事項を公表しており、併用治療薬として、特定の抗けいれん気分安定薬と第2世代抗精神病薬を選択肢として挙げている。・セロトニン作動性抗うつ薬は、ほとんどの不安障害の治療に対して第1選択薬とされているが、双極性障害患者では問題となることがある。・双極性障害での抗うつ薬の使用は、躁転リスクや気分の潜在的な不安定化と関連している。・不安障害を併発した双極性障害患者および不安障害患者における不安障害への対処として、他の薬剤を併用する前に、気分安定薬による治療が確立されるべきである。・ベンゾジアゼピンは、CANMATタスクフォースの推奨では、第3選択療法とされているが、不安障害を併発した双極性障害患者、PTSD（心的外傷後ストレス障害）患者、物質使用障害患者では避けるべきである。・現在の臨床研究に基づき、ベンゾジアゼピン使用は、すべての患者において可能な限り避けなければならない。・対人関係療法、認知行動療法、リラクゼーション療法は、不安症状（とくに感情的体験）の治療に対し有効である。■関連記事双極性障害と全般性不安障害は高頻度に合併双極性障害患者の約半数が不安障害を併存双極性障害に対するベンゾジアゼピンの使用開始と長期使用

　HPV陽性中咽頭がんについて、放射線療法＋EGFR阻害薬セツキシマブは放射線療法＋シスプラチンに対し、全生存（OS）および無増悪生存（PFS）ともに劣性であることが示された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのMaura L. Gillison氏らによる多施設共同無作為化非劣性試験「RTOG 1016試験」の結果で、Lancet誌オンライン版2018年11月15日号で発表された。放射線療法＋高用量（100mg/m2）シスプラチンによるHPV陽性中咽頭がん治療の生存率は高いが（3年生存率はHPV陽性82.4％、HPV陰性57.1％）、若年患者における生存率の高さが、治療関連の後発性毒性への懸念を増している。シスプラチンの代わりにセツキシマブを併用したレジメンが、高い生存率を維持し治療関連の毒性を低下するかは不明であった。米国とカナダ182施設で、無作為化非劣性試験　セツキシマブが相当の患者生存率を維持し、急性および遅発性の毒性を低下するかを検討したRTOG 1016試験は、米国およびカナダのヘルスケアセンター182ヵ所で行われた。組織学的に確認されたHPV陽性中咽頭がんで、米国がん合同委員会（AJCC）第7版臨床基準のTNM分類でT1～T2・N2a～N3・M0またはT3～T4・N0～N3・M0、Zubrodパフォーマンスステータス0または1、18歳以上であり、適切な骨髄・肝・腎機能の患者を適格とした。　患者を無作為に1対1の割合で、放射線療法＋セツキシマブ（放射線療法前に5～7日間400mg/m2を負荷投与し放射線療法後は週1回250mg/m2を7回投与：合計2,150mg/m2）、または放射線療法＋シスプラチン（放射線照射1日目と22日目に100mg/m2を投与：合計200mg/m2）を受けるように割り付けた。放射線療法はいずれも、週に6回（1日に2回、6時間以上間隔で）を6週間、35回で計70Gyを照射した。　無作為化はランダム置換ブロック法を用いて均等に行った。また、T分類（T1～T2 vs.T3～T4）、N分類（N0～N2a vs.N2b～N3）、Zubrodパフォーマンスステータス（0 vs.1）および喫煙歴（10 pack-years以下vs.10 pack-years超）による層別化もした。　主要評価項目は、OS（無作為化からあらゆる死亡までの期間と定義）。非劣性のマージンは1.45とした。主要解析は、適格基準を満たした全患者を包含した修正intention-to-treat（ITT）に基づき行った。セツキシマブのシスプラチンに対する非劣性示されず　2011年6月9日～2014年7月31日に987例が試験に登録され、849例が無作為化を受けた（放射線療法＋セツキシマブ群：425例、放射線療法＋シスプラチン群：424例）。修正ITT集団には、セツキシマブ群399例、シスプラチン群406例が包含された。　追跡期間中央値4.5年後、セツキシマブ群はシスプラチン群に対しOSに関する非劣性基準を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.45、95％片側信頼区間[CI]上限値：1.94、非劣性のp＝0.5056、片側log検定のp＝0.0163）。　約5年のOS率は、セツキシマブ群77.9％（95％CI：73.4～82.5）、シスプラチン群84.6％（80.6～88.6）であった。同じくPFS率は、セツキシマブ群（67.3％、95％CI：62.4～72.2）がシスプラチン群（78.4％、73.8～83.0）と比較して有意に低かった（HR：1.72、95％CI：1.29～2.29、p＝0.0002）。また、5年間についてみた局所再発率は、セツキシマブ群（17.3％、95％CI：13.7～21.4）がシスプラチン群（9.9％、6.9～13.6）と比較して有意に高かった（HR：2.05、95％CI：1.35～3.10）。　急性の中等度～重度毒性の発現率（77.4％［95％CI：73.0～81.5］vs.81.7％［77.5～85.3］、p＝0.1586）、遅発性の中等度～重度毒性（16.5％［12.9～20.7］vs.20.4％［16.4～24.8］、p＝0.1904）は、セツキシマブ群とシスプラチン群で変わらなかった。　結果を踏まえて著者は、「HPV陽性中咽頭がんの適格患者の標準治療は、放射線療法＋シスプラチンである」とまとめている。

　GLP-1受容体作動薬を用いた心血管アウトカム試験（CVOTs）はこれまでにELIXA（リキシセナチド）、LEADER（リラグルチド）、SUSTAIN-6（セマグルチド）、そしてEXSCEL（weeklyエキセナチド）の4試験が報告されているので本試験が5試験目になる。これまでの試験の結果についてはすでにメタ解析が報告されており1）、おそらく週1回製剤albiglutideによる本試験を加えた5試験のメタ解析の結果が近日中に報告されると思われる。来年には同じく週1回製剤であるデュラグルチドのREWINDの結果が報告される予定であり、すべての試験を合わせると参加患者は合計50,000人以上になり1つのデータベースを形成すると言ってよい。　従来の4試験のメタ解析の結果では、3-point MACEはHR 0.90（0.82～0.99）、心血管死HR 0.87（0.79～0.96）、心筋梗塞（非致死性および致死性）HR 0.94（0.86～1.03）、脳卒中（非致死性および致死性）HR 0.87（0.75～1.00）、総死亡HR 0.88（0.81～0.95）であり、3-point MACE、心血管死および総死亡には有意な減少を認めた。しかし心筋梗塞および脳卒中には有意な減少を認めなかった。一方、本試験では3-point MACE HR 0.78（0.68～0.90）および心筋梗塞（非致死性および致死性）HR 0.75（0.61～0.90）には有意な減少を認めたが、その他のアウトカムには有意な減少を認めなかった。この結果の相違が薬剤の違いによるのか、対象患者の背景の相違によるのか、試験期間の相違によるのか、または単なる偶然によるのかは明らかではない。　本試験の観察期間の中央値はわずかに1.6年である。図2にある3-point MACEのKaplan-Meier曲線を見ると試験開始12ヵ月後にすでに差が開いており、これは主として心筋梗塞の減少に由来していると思われる。本試験も他のCVOTsと同様にevent-drivenであり、試験開始前のpower analysisでは611の3-point MACEが発生した時点で試験は終了予定で、2.2～3.2年が必要と想定されていた。しかし予想以上の速度で3-point MACE（とくに非致死性心筋梗塞）が発生したため、そのままでは1.1年程度で試験が終了することになり十分な安全情報が得られない可能性があることが明らかとなった。そこで途中でプロトコルを変更して最低1.5年はフォローすることになったようである。　本試験も含めたGLP-1受容体作動薬の5試験の中で有意に総死亡を減らしたのはLEADERのリラグルチドのみである。しかしEXSCELにおいては、実は総死亡のHR 0.86（0.77～0.97、p＝0.016）であったが、hierarchical statistical testing planに基づいて有意な減少とはされなかった。LEADERの観察期間は5試験の中で最も長く中央値3.8年であり、EXSCELはそれに次いで3.2年であった。ELIXAおよびSUSTAIN-6はともに2.1年である。あくまで推測であるが、GLP-1受容体作動薬による総死亡減少を期待するには少なくとも3年以上の長期間が必要なのかもしれない。　先日ADA/EASDが発表した高血糖管理アルゴリズム2018では、動脈硬化性心血管病（ASCVD）を有する2次予防患者においてはメトホルミンに併用する薬剤としてGLP-1受容体作動薬を推奨している。4試験のメタ解析の結果から考えて、これは妥当な推奨だといえよう。本試験の結果は、少なくともこの推奨に対して不協和音discordを奏でるものではないだろう。

第8回：QRS電気軸イロハのイ心電図を漏れなく読む上で、「（QRS）電気軸」の確認は無視できません。でも、高校時代の数学の授業が思い出されてどうも苦手…。よく聞きますね、そんな声。でもね、Dr.ヒロのレクチャーを聞いたらば、電気軸も難しくないんだと思ってもらえるハズ。今回はそのイントロです。症例提示47歳、女性。健康診断での心電図を示す（図1）。（図1）健診での心電図画像を拡大する【問題1】心電図のQRS電気軸について、正しいのはどれか。1）正常軸2）右軸偏位3）左軸偏位4）高度軸偏位（北西軸）5）不定軸解答はこちら1）解説はこちら心室興奮・収縮が向かう方向を一つの矢印で表現しようというのが「QRS電気軸」の概念です。定性的な理解のみなら、I誘導とaVF誘導（ないしII誘導）のQRS波の向き（極性）だけで判定することができます。1）○：I誘導、aVF（II）誘導ともQRS波は上向き（陽性）であり、「正常軸」と判定できます。自動診断結果も「正常範囲」となっており、こういう場合“9分9厘”異常所見はありません。2）×：I誘導：下向き（陰性）、aVF（II）誘導：上向き（陽性）の場合を示す。3）×：I誘導：上向き、aVF（II）誘導：下向きの場合を示す。4）×：I誘導：下向き、aVF（II）誘導：下向きの場合を示し、日常出くわす頻度はかなり少ないと思います。5）×：I誘導かつ／またはaVF（II）誘導のQRS波で「R波の高さ≒S波の深さ」のためどっち向きともつかず、各領域の境界線上に来て“決められない（不定）”という意味。今回は該当しません。今回のテーマは、電気軸-入門編-です。『先生、私、電気軸がニガテです。数学の授業みたいで、何が言いたいのかイメージできません…（泣）』医学生・研修医やナースから多く聞こえる“悲鳴”です。心電図の勉強をはじめたての頃、久しく忘れていた座標平面の上に矢印なんかで説明されて…殺傷力抜群の授業や教科書を誰しもが体験したでしょう。この段階で心電図を諦める人、続出なんです。かくいうDr.ヒロも一度やられています（笑）正確には「QRS電気軸（QRS-axis）」といいますが、“QRS-”の部分を省略したシンプルな言い方も同義と考えてOKです。このQRS電気軸の異常は特定の疾患とリンクする重大所見ではないのですが、系統的な判読を推奨する立場の人間としては、“見なかったことにする”のはNGだと思っています。では、「電気軸」という用語が難しいと構える人に、どうしたら抵抗なく理解してもらえるか…ボクなりに考えた末、「QRS波の向き」と言い換えてはどうかとの結論に至りました。そこで、ボクの語呂合わせでは、電気軸をスパイク・チェックのR（QRS）波の「向き」を見る部分でチェックします（第1回）。R（QRS）波の「向き」チェックのポイント基本は洞性P波の“イチニエフの法則”と同じ「向き」（1）イチニエフ（I、II、aVF）で上向き（2）ブイシゴロ（V4～V6）も上向き（3）アール（aVR）で下向きで、出たっ、ここでも“イチニエフの法則”が！　これは洞調律の“定義”ともいうべき「洞性P波」の向きを規定する、ありがたい“呪文”でしたね（第2回）。実は、正常なQRS波の「向き」というのは洞性P波のそれと同じなんです。このうち、ポイント（1）がQRS電気軸をチェックする過程に相当します。向きについては、（2）の部分も正常では上向きです。ここが下向きの場合、「時計回転」という異常と理解すると良いでしょう。補足ですが、この「回転」という概念は、心臓を輪切りにした断面（水平断）で心室興奮が進んでいく方向が変になっているということなのですが…電気軸よりも余計マニアックかな？（3）のaVR誘導は通常あまり注目されませんが、上向きだと肢誘導電極の左右間違いを疑うこともありましたが、これもaVR誘導のQRS波は「下向き」なのが正常と理解すれば特別難しいことではありません（第6回）。“肢誘導界での電気の流れ”心臓をおデコ（額）と平行な断面（前額断または冠状断）で切ると、そこには“肢誘導の世界”が広がっています。肢誘導は上下左右など「方向」に強い誘導ですが、この面上で心室における電気の流れを大胆に一本の“矢印”で表したものがQRS電気軸になります。言葉より図示した方が早いので、これで説明しましょう（図2）。これは手電極の左右つけ間違いを扱った時にも登場した図ですね。簡便にはI誘導とaVF誘導の2つの誘導それぞれでQRS波が上向き（陽性）か下向き（陰性）かを見ます。aVF誘導ではなく、方向的に近い場所から見るII誘導で説明される場合もありますが、ニサンエフ（II、III、aVF）は“ご近所さん”ですから、同様に扱って良いことも理解できますね。まず、両方とも上向きなのが「正常軸」［（図2）緑色エリア］。文字通り、これが正常で、心電図（図1）もこれに該当しますね。一方、これ以外の場合、QRS電気軸に偏位があると表現します。I誘導だけ下向きなら「右軸偏位」［（図2）赤色領域］、aVF（II）誘導だけ下向きなら「左軸偏位」といいます［（図2）青色領域］。両方下向きなら「高度（の）軸偏位」と呼びましょう。これには「北西軸」という別の言い方もあります［（図2）橙色領域］。（図2）肢誘導の世界とQRS電気軸画像を拡大するこの図さえわかれば、今回の問題は解答できます。なお、互いに直交するI誘導とaVF誘導で分ける場合には（図2）のように90°ずつきれいに分けられますが、右軸・左軸偏位ゾーンを30°ずつ削って「-30°～+120°」がQRS電気軸の正常範囲とされることもあります（つけ加えられた部分は“軽度の”右軸ないし左軸偏位という扱いです）。『っていうか、何度とかプラス・マイナスとか頭がついてかないよー』そんな人、手を挙げて。これはね、あくまでも説明のため。全部キッチリ覚えろなんていう気はボクにはありません。理解するためと考えましょう。ニサンエフ同様、「イチエルゴロク（I、aVL、V5、V6）」は心電図の世界で頻回に登場する“4兄弟”です。難しいコトバでは「左側胸部誘導」や「側壁誘導」と言ったりします。左側胸部に貼るV5、V6誘導の位置、またはaVLにL（left）がついていることからもわかるように、I誘導は心臓を左側から眺める誘導です。そして、ここが「±0°」で円座表のゼロ点になります。今でこそ12個となった誘導ですが、心電図黎明期にはI～IIIの3つしかありませんでした。その意味でも、一番はじめの「I」が0ﾟに設定されていると理解して下さい。ここから時計回りがプラス（＋）、反時計回りがマイナス（－）の世界です。どっちがプラスかマイナスかわからなくても、普通は正常軸がプラスになるよう設定しますよね。“右・左、どちらか悩む人へ”心電図の講義時によく受ける質問として、『どっちが右軸でどっちが左軸かわからなくなるけれど、どうしたらいいですか？』というものがあります。そんな時、ボクのアンサーは「I誘導で下向き（陰性）」の意味を考えよ、です。心電図の基本ルールとして、興奮が自分の見ている“視点”（誘導）に向かってくる場合にプラス（陽性）の振れとして描かれます。I誘導は心臓の“真左”ですから、そこがマイナス（陰性）なら心室興奮は右方向にずれていっていますよね。それが右軸偏位の真意と理解するのです。これは、別に何かを“暗記”せずとも“理解”することで道が開ける典型例です。左軸偏位はといえば、逆にI誘導が上向き（aVF [II] 誘導が下向き）の方と考えたらオッケーでしょう。臨床的な頻度は圧倒的に左軸偏位が多いですよ。でも、頭の中は右軸偏位の意味するところで理解しておき、左軸偏位を右軸偏位“じゃない方”と考えれば、右軸か左軸か悩む人の“福音”になると信じています。どうだったでしょうか？今回は電気軸‐入門編‐として、QRS波の「向き」の観点で定性的な解説をしました。何度か読み直してもらうことで、理解が深まると思います。次回は、具体的な数値（角度）を用いたQRS電気軸の問題を扱います。今回の議論よりは一歩進んだ話ですが、とっておきの手法を用いて解説したいと思います。どうぞお楽しみに！Take-home Message1）QRS電気軸とは、“肢誘導界（前額断）”で心室興奮が向かう大まかな方向を示すもの。2）QRS電気軸チェックにも“イチニエフの法則”を応用できる！3）I誘導とaVF（またはII）誘導のQRS波の「向き」だけ見れば定性的チェックは十分！【古都のこと～光悦寺～】“紅葉スポット”として11月中～下旬には多くの人で賑わう光悦寺。多能な本阿弥光悦が江戸時代初期に芸術郷を築いたことで知られています。竹を菱形に組んだ光悦垣に囲まれた茶室(大虚庵：ほかも含め境内に計7つあります)、色づき始めた紅葉に独特の趣を感じた後、さらに歩を進めると鷹峰三山を望む景色に圧倒されました。個人的には、まだ人もまばらな初秋の方が、より魅力的に感じる場所ではないかと思いました。

動画解説薬剤師の仕事の大部分を占める調剤・投薬・薬歴。もしこの時間を苦痛と感じているのなら、仕事を楽しめるはずがありません。Do処方の患者さんとの倦怠期を乗り越える秘訣は暮らしが先にくる思考回路。これを会得すれば、患者さん対応が楽しくなるはずです。

　元気だったはずの高齢者が、入院後に低栄養で寝たきりになるのはなぜか。2018年11月10、11日の2日間、第5回日本サルコペニア・フレイル学会大会が開催された。2日目に行われた「栄養の視点からみたサルコペニア・フレイル対策」のシンポジウムでは、若林 秀隆氏（横浜市立大学附属市民総合医療センターリハビリテーション科）が「栄養の視点からみたサルコペニアの摂食嚥下障害対策」について講演した。誤嚥性肺炎で救急搬送されサルコペニアの嚥下障害になる　“嚥下障害があり、食べられないから低栄養になる”という流れはごく普通である。若林氏は、「低栄養があると嚥下障害を来すことがあり、これはリハビリテーションだけでは改善することができない。つまり、栄養改善が要」と、本来とは逆ともとれる低栄養のメカニズムについて解説した。　若林氏によると、一見、元気な老人でも実はサルコペニアを発症している可能性があるという。たとえば、喉のフレイル（嚥下障害ではないが正常より衰えている状態）が原因となり、誤嚥性肺炎を発症。その後、救急搬送され寝たきりや嚥下障害になる場合がある。この原因について同氏は、「急性期病院で誤嚥性肺炎を発症すると“根拠のない安静”や“禁食”がオーダされやすい」と、嚥下、腸管や心臓機能などの適切な評価がなされていない点を指摘。さらに、「病院内での不適切な安静臥床と栄養管理や肺炎の急性炎症による筋肉の分解でサルコペニアを生じる結果、これまで外出や食事が可能であった方でも寝たきりや嚥下障害となる」と、入院後の管理体制を問題視した。サルコペニアによる嚥下障害の定義とは　同氏らを含む4学会（日本サルコペニア・フレイル学会、日本摂食嚥下リハビリテーション学会、日本リハビリテーション栄養学会、日本嚥下医学会）は、サルコペニアによる嚥下障害を立証し、メカニズム、診断、治療、今後の展望に関する統一的見解を提言するために、ポジションペーパーを作成している１）。　この合同学会において、サルコペニアによる嚥下障害を以下のように定義している。1）全身の筋肉と嚥下関連筋の両者にサルコペニアを認める2）脳卒中など明らかな摂食嚥下障害の原因疾患が存在し、その疾患による摂食嚥下障害と考えられる場合は除外する3）神経筋疾患による筋肉量減少や筋力低下、そして摂食嚥下障害はサルコペニアの摂食嚥下障害には含めない　ポジションペーパーに採用された研究の一部には、今年発表された基礎研究も含まれる。これによると、誤嚥性肺炎では舌や横隔膜で筋分解が亢進し、筋萎縮が生じることが示された2）。これについて同氏は、「人間でも同様のメカニズムにおいて呼吸筋、全身の骨格筋、嚥下筋の筋萎縮が引き起こされ、最終的に寝たきりに至るのでは」と、研究結果を踏まえた人体への影響を説明。さらに、同氏が行った嚥下関連筋のレジスタンストレーニングに関するRCT3）を示し、摂食嚥下障害の原因がサルコペニアの場合、栄養改善を行いながらレジスタンストレーニングを行うと改善しやすい傾向であることを解説した。急性期病院患者のサルコペニア嚥下障害の有病割合は32％　急性期病院の実態として、嚥下リハ患者のサルコペニア有病割合は49％を占め、患者の2人に1人がサルコペニアであることが判明している4）。さらに、患者全体ではサルコペニア嚥下障害の有病割合は32％と、3人に1人はサルコペニアの嚥下障害を有し、急性期病院で起こりがちな、“とりあえず安静”、“とりあえず禁食”、“とりあえず水電解質輸液のみ”によって引き起こされている。これを『医原性サルコペニア』と呼び、同氏は「サルコペニアによる嚥下障害の患者は、他の嚥下障害よりも予後が悪いため予防が重要」と予防の大切さを訴えた5）。サルコペニアによる摂食嚥下障害の予防・治療へ攻めの栄養管理　今後の展望として、サルコペニアによる摂食嚥下障害の予防、治療への介入研究、管理栄養士の積極的な介入を必要が必要であると述べ、それに有用な“攻めの栄養管理“を以下のように提唱した。・（痩せている）実体重の場合：エネルギー必要量＝エネルギー消費量±蓄積量（200～750kcal/day）・理想体重の場合：35kcal/kg/day　最後に同氏は、「サルコペニアは地域での予防、軽微な状態で発見し介入することが重要」と述べ、リハ栄養診断やゴール設定など、リハ栄養における5つのステップ5）の活用を求めた。■参考1）Fujishima I, et al. Sarcopenia and dysphagia: Position paper by four professional organizations. Geriatr Gerontol Int, in press2）Komatsu R, et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9:643-653.3）Wakabayashi H, et al. Nutrition. 2018;48:111-116.4）Wakabayashi H, et al. J Nutr Health Aging. 2018 Oct 16.5） Nagano A, et al. Rehabilitation nutrition for iatrogenic sarcopenia and sarcopenic dysphagia. J Nutr Health Aging, in press■関連記事初の「サルコペニア診療ガイドライン」発刊高齢者のフレイル予防には口腔ケアと食環境整備を「食べる」ことは高齢者には大問題

　統合失調症患者では、ベンゾジアゼピンの投与量や使用頻度が一般集団よりも高い。台湾・台北市立連合医院のSheng-Yun Cheng氏らは、統合失調症患者におけるベンゾジアゼピン使用と肺炎発症リスクとの関連を調査するため、ネステッド・ケース・コントロール研究を実施した。Psychopharmacology誌2018年11月号の報告。　台湾の全民健康保険研究データベースを用いて、2000～10年の統合失調症コホートより3万4,929例を抽出した。統合失調症コホート内より、肺炎患者2,501例およびマッチした対照群9,961例（比率1：4）を抽出した。ベンゾジアゼピン使用は、薬剤、治療期間、1日投与量で分類した。ベンゾジアゼピン使用と肺炎リスクとの関連性は、条件付きロジスティック回帰モデルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・30日以内のベンゾジアゼピン使用において肺炎リスクが高かった薬剤は、以下の順であった。　●ミタゾラム（調整リスク比：6.56、p＜0.001）　●ジアゼパム（調整リスク比：3.43、p＜0.001）　●ロラゼパム（調整リスク比：2.16、p＜0.001）　●トリアゾラム（調整リスク比：1.80、p＝0.019）・また、現在使用されているほとんどのベンゾジアゼピンにおいて、肺炎リスクに対する用量依存反応が認められた。・肺炎リスクは、γ-アミノ酪酸A α1、α2、α3受容体との親和性と相関が認められた。　著者らは「統合失調症患者において、ベンゾジアゼピン使用と肺炎リスクには、用量依存的な関連が認められた。各薬剤のリスクと作用機序の違いについては、さらなる検討が必要である。臨床医は、ベンゾジアゼピンを使用している統合失調症患者における肺炎の早期兆候を見逃さないようにすべきである」としている。■関連記事アルツハイマー病患者へのベンゾジアゼピン使用と肺炎リスクベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は統合失調症治療、ベンゾジアゼピン系薬の位置づけは

　急性期脳梗塞に対する血行再建治療では、若年で再開通までの時間が短いほど転帰がよく、とりわけ70歳未満ならば180分未満で再開通できれば、9割で良好な転帰が得られる。大阪大学医学部附属病院の藤堂 謙一氏らは、こうした結果をRESCUE Japan Registry2のデータを用いた解析で明らかにした。2018年11月22日～24日、仙台で開催された日本脳神経血管内治療学会で発表した。　解析は、2014年10月から2017年1月に46施設で登録された急性脳主幹動脈閉塞2,399例のうち、緊急血行再建治療を実施しTICI（Thrombolysis In Cerebral Infarction）スコア2b以上の有効再開通を獲得した1,094例を対象に行われた。70歳未満、70歳以上80歳未満、80歳以上の各年齢層において、最終確認から再開通までの時間カテゴリごと（180分未満、180分以上240分未満、240分以上）の転帰を比較。3ヵ月後のmRS （Modified Rankin Scale）2以下を転帰良好とし、性別、発症前mRSスコア、NIHSSスコア、ASPECTS（またはDWI-ASPECTS、pc-ASPECTS）、心房細動の有無、搬入時血圧・血糖値で調整し、転帰良好に対する再開通遅延（1カテゴリ遅延）のオッズ比を算出した。　各年齢層における最終確認－再開通時間180分未満／180分以上240分未満／240分以上の転帰良好の頻度は、70歳未満では90％／68％／55％（p＜0.01）、70歳以上80歳未満では65％／48％／39％（p＜0.01）、80歳以上では41％／34％／25％（p＜0.05）。いずれの年齢層も再開通までの時間が短いほど、転帰は有意に良好だった。遅延による転帰良好の減少幅は、若い年齢層ほど大きい傾向であったが、有意ではなかった（交互作用のp＝0.11）。　また、最終確認－再開通遅延（1カテゴリ遅延）のオッズ比は、70歳未満0.35（0.23～0.53）、70歳以上80歳未満0.48（0.34～0.67）、80歳以上0.68（0.49～0.94）だった。　「いずれの年齢層でも再開通時間短縮による転帰改善を確認できた。若年層は短時間で再開通できれば、高率で良好な転帰を獲得できるが、遅延するほど、転帰良好の割合の減少幅が大きくなり、時間短縮の重みがより大きいといえる」と藤堂氏は話している。