尿酸の再吸収を抑制する新しい高尿酸血症治療薬「ユリス錠0.5mg/1mg/2mg」今回は、選択的尿酸再吸収阻害薬「ドチヌラド（商品名：ユリス錠0.5mg/1mg/2mg、製造販売元：富士薬品）」を紹介します。本剤は、尿酸トランスポーター1（URAT1）を選択的に阻害することで、尿酸の尿中排泄を促進し、血中尿酸値を低下させます。＜効能・効果＞本剤は痛風、高尿酸血症の適応で、2020年1月23日に承認され、5月25日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはドチヌラドとして0.5mgを1日1回経口投与で開始し、その後は血中尿酸値を確認しながら必要に応じて徐々に増量します。維持量は通常1日1回2mgですが、患者の状態に応じて1日1回4mgを超えない範囲で適宜増減できます。なお、尿酸降下薬による治療初期には、血中尿酸値の急激な低下により痛風関節炎（痛風発作）が誘発されることがあるので、増量する際は、投与開始から2週間以降に1日1回1mg、投与開始から6週間以降に1日1回2mgとするなど徐々に行い、増量後は経過を十分に観察する必要があります。＜安全性＞痛風を含む高尿酸血症患者を対象とした第III相試験において、本剤が投与された531例中104例（19.6％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、痛風性関節炎51例（9.6％）、関節炎11例（2.1％）、四肢不快感8例（1.5％）などでした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、腎臓での尿酸の再吸収を抑えることで、尿中への尿酸排泄を促し、血中尿酸値を低下させます。2.薬を飲み始めると痛風発作を起こすことがあるので、関節への違和感などがあった場合はすぐにご連絡ください。3.尿の量が減ると尿路結石が生じやすくなるため、脱水などに注意し、1日2.0～2.5Lを目安として十分な水分摂取に努めましょう。4.尿酸値の適正化には、生活習慣の改善が大切です。食べ過ぎに気を付け、ウォーキングなどの軽い有酸素運動を継続的に行いましょう。また、高プリン食の摂り過ぎや、アルコール飲料の飲み過ぎは血中尿酸値の上昇につながるので注意してください。＜Shimo's eyes＞高尿酸血症は、尿酸排泄低下型高尿酸血症、腎負荷型（尿酸産生過剰型、腎外排泄低下型）高尿酸血症、混合型高尿酸血症に大別され、病型分類に応じた薬剤選択が原則となっています。日本人に多いといわれる尿酸排泄低下型に対しては、ベンズブロマロン（商品名：ユリノームほか）などの尿酸排泄促進薬が推奨されていますが、劇症肝炎などの重篤な肝障害への懸念や腎機能低下患者に使用しにくいなどの理由により、病型にかかわらず尿酸生成抑制薬のアロプリノール（同：ザイロリック）、フェブキソスタット（同:フェブリク）、トピロキソスタット（同:トピロリック/ウリアデック）が使用されるケースもあります。本剤は、腎臓の近位尿細管に存在する尿酸トランスポーター1（URAT1）を選択的に阻害することで、尿酸の再吸収を抑制する新規の尿酸排泄促進薬です。非臨床毒性試験において肝障害性を示唆する所見はなく、腎機能が軽度～中程度に低下した場合の投与制限もありません。相互作用については、ピラジナミドとアスピリンなどのサリチル酸製剤は尿酸排泄抑制作用があるため併用注意となっています。臨床効果については、痛風を含む高尿酸血症患者（尿酸産生過剰型を除く）を対象とした2つの国内第III相試験において、ベンズブロマロンおよびフェブキソスタットに対する非劣性が確認されました。また、後期第II相試験において、血清尿酸値6mg/dl以下の達成率は用量依存的に増加し、4mg投与群では100%でした。服用開始時の注意点としては、血中尿酸値の急激な低下による痛風発作を回避するため、初期は低用量で開始し、6週間以降に維持量である2mgへ漸増する必要があります。また、ほかの尿酸排泄促進薬と同様に、多量の尿酸が尿中に排泄されると考えられます。尿が酸性の場合には、尿アルカリ化薬などの併用により、尿pHを6.0～7.0に維持して尿路結石を予防することも覚えておきましょう。参考1）PMDA 添付文書　ユリス錠0.5mg／ユリス錠1mg／ユリス錠2mg

第41回：コロナ禍を吹っ飛ばせ！腕試し心電図クイズvol.2今回はゴールデン・ウイークに公開した心電図クイズの第2弾です。“息抜きに”と言いつつ、まぁまぁ骨のある問題を出しましたが、今までのレクチャーで扱った知識を総動員して今回も頑張ってみましょう。「面白い」と「ためになる」の両立を目指して、今回もDr.ヒロの心電図ワールドのはじまりです！症例提示83歳、男性。高血圧症、気管支喘息などで通院中。治療にはアムロジピン、テオフィリン（徐放錠）、プランルカスト、レルベア®を使用している。血圧134/90mmHg、脈拍97/分・不整。定期診察時の12誘導心電図を示す（図1）。＊：クイズの性格上、自動診断結果の一部を非表示にしている（以下同）。（図1）入院時の心電図画像を拡大する【問題1】調律に関する以下の診断のうち、正しいものを2つ選べ。1）洞頻脈2）異所性心房頻拍3）心房期外収縮4）心室期外収縮（間入性）5）心室期外収縮（完全代償性）解答はこちら1）、5）解説はこちらR-R間隔が整な部分に時折おかしなQRS波が混じるようです。幅が正常（narrow）な部分はほぼ太枠3マスで、“イチニエフの法則”を満たすP波が定期的にも観察され、基本調律は「洞頻脈」で良いと思います。次に“線香とカタチと法被（はっぴ）が大事よね”を思い出してください。洞周期に「先行」するタイミングで出現し、洞収縮とは異なる「カタチ」で「幅」もワイド、P波もないですから、「心室期外収縮」（PVC）の診断は容易です。「完全代償性」か「間入性」は用語的にはやや難しく感じるかもしれませんね。でも大丈夫。後者は文字通り、洞周期の“間”にPVC“入り”込んでいるもので、PVC前後のP-P間隔は洞周期そのものです。一方の「（完全）代償性」のほうはと言えば、レクチャーでも扱った“ニバイニバーイの法則”を満たすものです。PVC前後のP-P（R-R）間隔が洞周期の2倍となることが特徴で、今回もこれに該当します。参考レクチャー：第21回、第26回【問題2】QRS電気軸に関して、最も適切なものを1つ選べ。また定性的評価も加えよ。1）－60°2）－15°3）0°4）+75°5）+120°解答はこちら2）定性的評価：軽度の左軸偏位解説はこちらQRS電気軸を数値で求める場合、まずは肢誘導を上からザーッと見直しましょう。6つのうち上下“トントン”のQRS波があればいいのですが、この心電図にはないようです。そんな時は“トントン法Neo”を使いましょう。肢誘導界の円座標を思い浮かべ、aVL → I → －aVR → II → aVF → III …の順にQRS波の向きを確認します。すると、IIとaVFの間で向きの逆転が起こりますから、この間に“トントン・ポイント”（TP）があるのです。IIの上向き具合とaVFの下向き具合は同程度と考えて、両者の中間（+75°）がTPということになります。求める電気軸は、TPに直交し、かつIが上向きですから、「－15°」が“トントン法Neo”による推定値となります。ちなみに、心電計による自動診断は「－14°」となっていました。「－30°～0°」の範囲は「左軸偏位」の中でも“軽度”の範疇で、正常範囲に準じた扱いがなされることもあります。定性的には、I：上向き、II：上向き、aVF：下向きであるケースが大半です。参考レクチャー：第8回、第9回、第11回【問題3】ほかの心電図所見として正しいものはどれか。1）反時計回転2）QT延長3）（左室）高電位4）PR（Q）延長5）ST上昇解答はこちら4）解説はこちら1）は胸部誘導の移行帯に関するものですが、本例ではV4とV5誘導の間で「R＜S」から「R＞S」に変わっており、反時計回転ではありません。2）のQT間隔も正常です（補正値［QTc]］437ms）。3）は、QRS波高は代表的なSokolow-Lyon index（SV1+RV5）や“（ブイ）シゴロ密集法”などにもかかりません。上級者ですとIとaVLのQRS波高が気になるかもしれませんが、惜しくも該当しません。PR（Q）間隔は、5mmちょっとで「230ms」と正常上限をオーバーしています（したがって4）が○）。ただし、この程度では「1度房室ブロック」の診断には及びません。5）の「ST上昇」はなく、むしろV4～V6で「ST低下」を認めます（I、aVLにも軽度あり）。参考レクチャー：第1回症例提示253歳、男性。近医で糖尿病の診断を受けているが、本人拒否もあり無投薬で経過観察されている。深夜1：30に救急要請。意識清明、血圧138/87mmHg、脈拍49/分・不整、酸素飽和度（SpO2）99%（室内気）。全身冷汗著明。本人曰く、「昨日ね、夕方6時くらいに焼き肉に行ったんです。たらふく食べて飲みました。10時過ぎに帰って、風呂に入って寝たんです。0時くらいに起きたら気持ち悪くて、ひどい下痢もしてて。何度も吐いて、胃が焼け付くくらい“熱い”んです。ちょっと生に近い状態の肉を食べたんで、あたったんですか？」とのこと。来院時の心電図を示す（図2）。（図2）来院時の心電図画像を拡大する【問題4】調律に関して正しいものを選べ。また、心拍数はいくらか。1）洞徐脈2）洞不整脈3）心房粗動4）心房細動5）心房静止解答はこちら4）心拍数：51/分（新・検脈法）解説はこちら心電図を見たら、まずは“レーサー・チェック”でしたね。ちなみに、後述しますが、ST変化に気をとられる余り、調律診断が疎かになるようなことはあってはならないと思います。R-R間隔は不整で、洞性P波も確認できません。そんな時に見るべきは、ボク一押しのV1誘導でした。本例はやや見つけにくいですが、“f（細動）波”が確認できます。振幅が1mmに満たず、いわゆる「fine AF」だと思いますが、2nd bestである下壁誘導ではグニャグニャ部分もあり、「心房細動」（AF）で良いでしょう。心拍数に関しては、「検脈法」です。シンプルに全体10秒間のQRS波の個数を数えて9×6＝54/分としてもいいですが、肢誘導の右端、そして胸部誘導は両端のQRS波が“ちぎれて”いますから、これらを0.5個とカウントして、（4.5＋3＋0.5×2）×6＝51/分として求める“新・検脈法”は、このように徐脈気味の時に真価を発揮します。心電計の値も見事に「51/分」となっていました。参考レクチャー：第4回、第29回【問題5】この段階でなすべきこととして、正しいものを2つ選べ。1）消化器科医をコールし、上部消化管内視鏡を依頼する。2）右側胸部誘導を記録する。3）点滴ルートを確保して硫酸アトロピンを投与する。4）体外式除細動器を準備する。5）硝酸イソソルビドを静注しつつ、循環器科医をコールして心エコーを依頼する。解答はこちら2）、4）解説はこちら下痢や嘔吐を主訴に来院しても、この心電図を見てしまったら、「急性胃腸炎」では済ませることはできません。胃カメラうんぬんは笑い話レベルとしても、症状的には消化器疾患と紛らわしい例であることは事実です。心電図では、II、III、aVF、さらにV4～V6に「ST上昇」を認め、逆にaVL、V1、V2などでは「ST低下」（対側性ST変化）が見られます。こういう場合、第一に「ST上昇型急性心筋梗塞」（STEMI）を疑うべきパターンになります。迷走神経に関連し、急性下壁梗塞で嘔吐が前面に出ることがあるというケースを過去のレクチャーでも扱っており、これも類似のケースです。「下痢」の合併は稀かとは思いますが、実際にこのような訴えもあることを知っておくと、診療の幅が広がります。下壁梗塞を疑う場合、何も考えずに右側胸部誘導をとることはガイドラインでも推奨されていますが、なかなか行われておらず現場では歯がゆく感じるところがあります（本ケースでも記録されていませんでした）。心筋梗塞の場合、徐脈ならアトロピン、ST上昇だから即ニトロという盲目的な対応は時に危険で、禁忌というケースもあることはご存じでしょうか？（参考：ST上昇型急性心筋梗塞の診療に関するガイドライン［2013年改訂版］）前者はNG、後者もいきなり静注は推奨できません。まずは救急カート、電気的除細動器を準備、とにかくすぐに循環器科医をコールして指示を仰ぐようにしましょう（一番先にすべきことは心エコーでないことは明らかかでしょう）。参考レクチャー：第27回、第31回【問題6】本症例の臨床診断として正しいものを1つ選べ。1）胆石仙痛発作2）急性胃腸炎3）急性心筋梗塞4）尿管結石5）肋間神経痛解答はこちら 3）解説はこちら前問の解説通り心電図的にはきれいなSTEMIで、傷害部位は左室の下壁と側壁です。心電図から責任血管が右冠動脈か左冠動脈回旋枝かを推測する方法もあることはある（確実ではないですが）ので、おいおい扱いましょう。緊急冠動脈造影では、右冠動脈遠位部の完全閉塞が確認され、そのままインターベンション（ステント留置）が行われました。症例提示387歳、女性。糖尿病、高血圧症、慢性腎臓病、陳旧性心筋梗塞で通院中。血圧162/69mmHg、脈拍86/分。定期診察時の12誘導心電図を示す（図3）。（図3）定期診察時の心電図画像を拡大する【問題7】異常Q波はいくつの誘導で認められるか。以下のうち、最も適切なものを選べ。1）0個（なし）2）2個3）3個4）5個5）7個解答はこちら5）解説はこちら古い（陳旧性）心筋梗塞の存在を示唆する「異常Q波」の拾い上げは2段階でしたね。まずはV1～V3誘導が陰性波から始まっていたら問答無用で“異常”です。V1はしっかりとした「QS型」で、V2、V3に認められる小さな“q波”―これらもすべて“アウト”（異常）です。V1～V3、そしてaVRを除く計8個の誘導では、幅と深さを意識した“1mmの法則（ルール）”が重要でした。II、III、aVFは幅的に“ヤバイだろ”と主張したげです（ここまでで6個）。残るV4は微妙ですが、幅も深さもほぼ1mmであること、そして何よりV3とほぼ同じQRS波形で片方（V3）がおかしければ、もう片方も自然に思えるセンスがDr.ヒロが求めるものの一つになります。ですから、今回は「7個」、これが正解です。参考レクチャー：第30回、第33回、第34回【問題8】壊死心筋（梗塞巣）として推定される部位は以下のうちどれか。すべて選べ。1）心室中隔2）左室前壁3）左室側壁4）左室後壁5）左室下壁解答はこちら1）、2）、5）解説はこちらこれは前問ができればオマケ的なものです。異常Q波を拾って、さらに解剖学（空間）的な隣接性、平たく言えば“お隣さんルール”。2つ以上の誘導セットでQ波があったら、その領域の心筋梗塞を疑うというシンプルなロジックです。CT画像を用いた心臓の水平断で宇宙人たちがカメラを構えていた図を覚えているでしょうか？ V1が「心室中隔」、V2～V4は「前壁」、そしてII、III、aVFは「下壁」と対峙するのでしたね。このようなパターンでは、右冠動脈と左冠動脈前下行枝（LAD）とがそれぞれ別に詰まったというよりは、心尖部を越えて下壁中隔から下壁まで灌流するような大きなLAD（wrap-around / wrapped LAD）の梗塞であることが多いと思います。参考レクチャー：第17回症例提示481歳、女性。高血圧症、高尿酸血症、骨粗鬆症などで他院へ通院中。高齢で足腰が弱って通院困難を理由に転医希望、受診となった。心機能については無症状。血圧142/74mmHg、脈拍80/分・不整。初診時の12誘導心電図を示す（図4）。（図4）初診時の心電図画像を拡大する【問題9】心電図所見に関して正しいものをすべて選べ。1）上室外収縮2）心室期外収縮3）非伝導性心房期外収縮4）心房細動5）心室頻拍6）右軸偏位7）左軸偏位8）高度軸偏位（北西軸）9）完全右脚ブロック10）完全左脚ブロック解答はこちら1）、7）、10）解説はこちら最後はDr.ヒロ流“ドキ心”の真骨頂である所見拾いです。ゲーム感覚で漏れなく指摘して、気持ちよく終わりましょう。心電図自体は前半のものに比べればさほど難しくはないと思います。肢誘導3拍目、胸部誘導2、6拍目が「期外収縮」で、QRS幅はワイドですが、P波が先行し、洞収縮波形も含めてすべて同一のカタチですから、これは1）PACですね。“1画面”つまり全10秒間に3つ以上の期外収縮があったら、頭に「頻発性」とつけて結構なレベルです。なお、3）に関しては、予想される洞性P波のタイミングより早く、波形も異なるP波も認めるものの、直後にQRS波を伴わないパターンのPACですが、これは該当しません。4）と5）は基本調律に関するもので、いずれも該当しません。このように期外収縮がたくさん出るとAFチックに見えるので注意してくださいね。期外収縮以外のビートには、“イチニエフの法則”を満たすP波がQRS波手前の“定位置”におり、これは洞調律の証です。QRS電気軸は、定性的にI：上向き、aVF（II）：下向きですから、「左軸偏位」（“トントン法”では「-60°」と求まる）ですね。その他、QRS波の「幅」に異常があることもわかりますね。ワイドでV1の「rS型」、I、aVL、V6でq波なくスラーを伴う「R型」ですので、「完全左脚ブロック」と診断してください。参考レクチャー：第1回、第19回【古都のこと～清水寺、音羽の滝】前回に引き続き清水寺の話をしたいと思います。ところで、清水寺の宗旨を知っていますか？ いわゆる「～宗」というものです。正解は「北法相宗（きたほっそうしゅう）」＊1。唐伝来の奈良仏教が、いかに京都にやって来たのかを知ることは、お寺の名称の起源を知ることでもあり、今回はそれをお話します。ある日、大和国（奈良県）の子島寺で修行した賢心（けんしん）は「木津川の北流に清泉を求めて行け」という霊夢に従い北を目指します。そして音羽の山中＊2で輝くような清泉を発見し、そこで行叡居士（ぎょうえいこじ）から霊木を授かり、千手観音像を彫り、ここを観音霊地として草庵を結びます＊3。それから2年後、音羽山に鹿狩りに来た坂上田村麻呂＊4が修行中の賢心と出会い、観音霊地での殺生の罪を知り、観世音菩薩の功徳の話に深く感銘を受けます。これにより田村麻呂は仏門に帰依することとなります。その後、日本初の征夷大将軍に任命され、蝦夷平定から帰京した田村麻呂は798年（延暦17年）、自邸を寄進し、延鎮（えんちん）と改名した賢心とともに本堂を築き、音羽の滝の清らかな水にちなんで「清水寺」と名付けました。桓武天皇は清水寺を自らの御願寺と定め伽藍構築を支援し、大同5年（810年）には嵯峨天皇より「北観音寺」の宸筆（しんぴつ）が贈られ、鎮護国家の寺院の定めを受けたのです。以上が『続群書類従』による清水寺の始まりです。舞台に気を取られ、ふと見過ごしてしまいそうな「音羽の滝」に寺のルーツがあると知り、より一層キヨミズさんに興味が湧いてきますね。＊1：南都六宗の一つで、唯識宗（ゆいしきしゅう）、応理円実宗（おうりえんじつしゅう）、慈恩宗（じおんしゅう）などとも呼ばれる。南都は奈良のこと。大本山は興福寺で、中世・近世において清水寺はその末寺であった。昭和40年（1965年）、北法相宗の本山として独立した。＊2：山城国愛宕郡八坂郷の東山。当時は「乙輪」と呼ばれていた。＊3：清水寺の開創とされる奈良時代末期の宝亀9年（778年）のこと。ボクが「舞台」と間違っていた奥の院付近が庵の場所とされ、真下に「音羽の滝（瀧）」がある。＊4：奈良時代末期～平安時代の武人。身重の妻の病を癒やすため、鹿の生き血を求めたとされる。

＜先週の動き＞1.COVID-19診療医療機関の具体的な支援策が取りまとめられた2.地域でのがん患者、透析患者、妊産婦などへの医療提供体制がまとまる3.医療・介護現場で足りないマスク、防護具、消毒薬の対策が進む4.新型コロナウイルスに対する新薬開発状況が明らかに1.COVID-19診療医療機関の具体的な支援策が取りまとめられた新型コロナウイルス感染による重症患者を診療する医療機関に対して、17日に開催された中央社会保険医療協議会 総会（第455回）において、具体的な支援策が打ち出された。中等症・重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の受入れに係る特例的な対応は以下の3点にまとめられている。1）重症COVID-19患者の治療に係る評価体外式心肺補助（ECMO）や人工呼吸器による管理が必要な重症患者などへの対応として、救命救急入院料、特定集中治療室管理料またはハイケアユニット入院医療管理料を算定する病棟において、2倍の点数を算定できる。また、急性血液浄化（腹膜透析を除く）を必要とする状態、急性呼吸窮迫症候群または心筋炎・心筋症のいずれかに該当する患者については21日間、ECMOを必要とする状態の患者については35日間まで、算定日数が延長される。2）患者の重症化等を防ぐための管理および医療従事者の感染リスクを伴う診療の評価中等症以上のCOVID-19患者については、患者の重症化や他患者および医療従事者への感染拡大を防ぐための管理の評価として、救急医療管理加算の2倍相当（1,900点）を算定可能になった。さらに、人員配置に応じて、追加的に二類感染症患者入院診療加算に相当する加算を算定できる。3）受入れに伴い必要な手続き等への柔軟な対応救命救急入院料、特定集中治療室管理料およびハイケアユニット入院医療管理料と同等の人員配置とした病床において、COVID-19患者または本来当該入院料を算定する病床において受け入れるべき患者を受け入れた場合には、運用開始日や人員配置など簡易な報告をした上で、該当する入院料を算定できる。なお、救命救急入院料について、COVID-19患者の受入れなどにより、当該医療機関内の特定集中治療室管理料などを算定する病棟に入院できない場合には、患者の同意を得た上で、入院経路を問わず算定可能。（参考）新型コロナウイルス感染症患者（中等症・重症患者）への診療報酬における対応について（中医協 第455回総会）2.地域でのがん患者、透析患者、妊産婦などへの医療提供体制がまとまる地域で医療提供体制を協議する上で配慮が必要となるがん患者、透析患者、障害児者、妊産婦、小児に係る対応について、厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部が、都道府県などに向けて14日付で事務連絡を発出した。がん治療を受けている患者がCOVID-19に罹患した場合には、重症化する可能性を念頭に置き、がん治療を中断し、コロナに対応した医療機関への入院を原則とするなど、細心の注意を要する。日本透析医学会の報告によると、国内の透析患者の感染者数は累計47人だ。全体の死亡率は、8.5％（4/47人）と、基礎疾患のない患者と比較して高率であることも含め、適切な病床の確保などが望まれる。都道府県には、各学会から発出される情報を参考にし、医療機関への周知を行うなどの対応が求められている。（参考）新型コロナウイルス感染症に対応したがん患者・透析患者・障害児者・妊産婦・小児に係る医療提供体制について（厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部）透析患者における累積の新型コロナウイルス感染者数（2020年4月17日）（一般社団法人 日本透析医学会）3.医療・介護現場で足りないマスク、防護具、消毒薬の対策が進む厚生労働省は10日に「N95マスクは滅菌により2回までの再利用等が可能」とする事務連絡を出していたが、現場で増え続ける疑い症例への防護策として必要なマスクや防護具の不足に対して、新たな工夫をして乗り越えようとする動きが見られる。東京都医師会では、COVID-19の流行に伴うマスク不足を受け、「【縫わずに作れる！】簡易マスクの作り方」をホームページで公開している。フェイスシールドについても、100円ショップなどで入手可能なクリアファイルを利用して自作する代用案が動画サイトで共有されるなど、さまざまなアイデアが共有されている。消毒用アルコールについては、13日から若鶴酒造（富山県砺波市）が「砺波野スピリット77％」の発売開始、今月下旬からサントリースピリッツ大阪工場で医療機関等向けにアルコールの提供開始などが発表されており、不足が徐々に解消すると考えられる。また、17日に北里大学大村智記念研究所の片山 和彦教授らの研究グループが発表した「医薬部外品および雑貨の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）不活化効果について」により、一般の医薬部外品や生活雑貨の中でも、消毒用に使えるものが公開されている。（参考）N95 マスクの例外的取扱いについて（厚労省 事務連絡 令和2年4月10日/4月15日一部追記）消毒アルコール、酒で代替 品不足受け、業者次々参入―行政も柔軟対応・新型コロナ（時事通信）医薬部外品および雑貨の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）不活化効果について（学校法人 北里研究所）4.新型コロナウイルスに対する新薬開発状況が明らかに第94回 日本感染症学会学術講演会 特別シンポジウム（テーマ：COVID-19シンポジウム －私たちの経験と英知を結集して－）が18日に開かれた。最後の演題「臨床試験の進行状況と新知見」では、藤田医科大学の土井 洋平教授より、国内におけるファビピラビルの治療成績について観察研究の報告がされた。新型コロナウイルス感染患者300例に投与した結果、軽・中等症の患者で約9割、人工呼吸器が必要な重症・重篤患者で約6割に症状の改善が見られた一方、高尿酸血症や肝機能障害といった有害事象が17％で報告されたという。ほかにも、喘息治療に用いる吸入ステロイド薬シクレソニド（商品名：オルべスコ）、抗インフルエンザ薬のファビピラビル（同：アビガン）、エボラ出血熱の治療薬として開発されていた抗ウイルス薬レムデシビル（ギリアド・サイエンシズ）などが挙げられる。また、抗マラリア薬の一つで、新型コロナウイルスの治療薬として期待されるヒドロキシクロロキンについては、ブラジルで行われた治験で81例の被験者のうち11例が死亡し、臨床試験は6日目で中止となった。フランスでも同様の臨床試験に着手したが、副作用と心臓損傷のリスクのため直ちに中止になるなど、当初の期待通りとはいかないものもある。なお、日本感染症学会のCOVID-19シンポジウムについては、NHKチーフ・ディレクター市川 衛氏によるシンポジウム関連ツイートのまとめが掲載されている。（参考）アビガン投与2週間で重症者6割が改善、軽症者では9割…「それぞれの薬に長所と短所」（読売新聞）新型コロナ治療薬、開発急ピッチ　世界で治験650件（日経新聞）日本感染症学会ウェブセミナー COVID-19シンポジウムまとめ（市川衛＠医療の「翻訳家」/@mam1kawa）

1 疾患概要■ 概念・定義グリコーゲン代謝経路の解糖系酵素の欠損による（表1、図）。「糖原病」は歴史的にはグリコーゲンが臓器に蓄積し腫大することから命名されたが、グリコーゲンの臓器蓄積は病型によって程度がさまざまであり、「糖原病」と呼ぶよりも｢グリコーゲン代謝異常症｣と呼ぶのが妥当であるが、本稿では従来使われている診断名を踏襲する。表1　糖原病の分類と一般的な特徴の一覧画像を拡大する図　解糖系代謝マップ画像を拡大する■ 疫学わが国における本症の発生頻度は不明であるが、肝型糖原病は約1:2万人と考えられている。最も多い病型はIX型で、その他ではI、II、III、V、VI型が多く、この6病型で全糖原病の約90％を占める。■ 病因・病態（表2）現在までに16種類の病型が知られている。解糖の目的は（1）ATPを産生、（2）グルコースを産生することであり解糖経路の障害により前者の障害は主に筋型で「エネルギー供給障害型」、後者の障害は主に肝型で「グルコース供給障害型」とに分けられる。表2　基本的な糖原病の病態生理画像を拡大する■ 症状・検査所見・治療酵素発現の臓器特異性により、一般的には症状の出方から肝型、筋型、肝筋型と大別する（表１）。本稿では糖原病の約90％を占める6病型を中心に概略を述べる。1）糖原病I型（フォン・ギールケ病）Ia型（グルコース-6-ホスファターゼ欠損）、Ib型（グルコース-6-P-トランスロカーゼ欠損）がある。Ia型が80～90％、Ib型が10～20％を占める。Ia型とIb型の症状は類似するが、Ib型では好中球減少、易感染性、炎症性腸疾患などを伴う。著明な肝腫大が認められるが脾腫は認めない。頬部がふっくらし、人形様顔貌を示す。成長障害がみられ、低身長となる。2次性の病態として血小板機能の障害による鼻出血、頬部のクモ様毛細血管拡張、高脂血症による黄色腫、高尿酸血症による痛風、尿酸結石もみられる。成人では肝腺腫およびその悪性化、 腎不全などの合併症が問題となる。糖新生、解糖の両経路からのグルコース産生が障害されるため、低血糖の程度は糖原病の中では強い。低血糖に伴い高乳酸血症、代謝性アシドーシスなども増悪する。低血糖の予防が重要で、血糖のコントロールを良好にすることで2次的な代謝異常、成長障害の改善が期待できる。頻回食が基本であるが糖原病治療乳（昼間用および夜間用）が開発されているので乳幼児期には有用である。未調理コーンスターチ療法と組み合わせることで一定の血糖維持が期待できる。Ib型の好中球減少に対してはG-CSFを用いる。高尿酸血症に対してはアロプリノールを用いる。成人になり多発性の肝腺種、悪性化を伴っているもの、内科的に代謝異常のコントロールが困難なものに対しては、肝移植が適応とされているが長期予後は不明である。2）糖原病II型（ポンペ病）発症時期により乳児型、遅発型に分けられる。乳児型は生後早期に筋緊張低下、巨舌、心拡大、肝種大がみられる。1歳前後で心不全、呼吸不全で死亡する。心電図ではPR短縮、QRSの増高、心肥大がみられる。胸部X線では著明な心拡大、心エコーでは両心室壁と心室中隔が肥厚し、左室流出路の閉塞を来す場合もある。遅発型では幼児期から成人期に主に筋力低下で発症する。心筋、肝臓の罹患は認めないか、あっても軽度である。肢帯型筋ジストロフィーと症状が類似することがあり、肢帯型筋ジストロフィーの診断症例の中に一定程度混在していると推測されている。遅発型では四肢筋力低下に比較して不釣合いに呼吸障害を強く認める例もある。治療では酵素補充療法の導入により乳児型の生命予後は劇的に改善した。本症のスクリーニングは乾燥ろ紙血を用いた簡便な検査が提供されている。3）糖原病III型（フォーブ-スコーリー病）脱分枝酵素の欠損により、分枝が多く残存したlimit dextrineが蓄積する。肝筋型のIIIa型（約85％）と肝型のIIIb型（約15％）がある。乳幼児期に肝種大、低血糖で気付かれる。I型に比較すると低血糖は軽症で、思春期以降改善する。一部肝障害が遷延し、肝硬変や肝線腫その悪性化なども報告されている。IIIa型では筋力低下、心筋障害進行する症例もあり、定期的な心機能のチェックが必要である。近年IIIa型では修正Atkins法による低炭水化物、高蛋白、高脂肪食が試され心筋障害の改善が認められている。4）糖原病V型（マッカードル病）典型例では運動時の筋痛、筋硬直、横紋筋融解症などである。まれに発症時期が乳児の例や、無症状例があり中高年では筋力低下例もある。阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験では乳酸の上昇が認められない （表3）。横紋筋融解症を来さないように日常の生活指導が大切である。なお、日本人の本症の一部ではビタミンB6が有効である。表3　前腕阻血（非阻血）運動負荷試験の評価画像を拡大する5）糖原病VI型（ハーズ病）乳幼児期に低血糖、肝種大、成長障害で気付かれる。症状は年齢と共に次第に軽快していく。6）糖原病IX型ホスホリラーゼキナーゼ（PhK）は4種類のサブユニット（α、β、γ、δ）からなり（表4）、肝型（IXa、IXc）、筋型（IXd）、肝筋型（IXb）がある。最も頻度の多いIXaの予後は良好で成長と共に肝種大、低血糖などの症状は軽快する。IXcは低血糖症状も強く、後に肝硬変に進行したり、肝腺腫の報告もある。表4　糖原病IX型の亜型とその詳細画像を拡大する■ 分類1）欠損酵素による病型分類（ローマ字表記）16病型があり、基本的には報告年代順にローマ数字で命名されてきた（表1）。2）症状から見た分類肝腫大、低血糖を呈する肝型、筋力低下、運動不耐、筋硬直、横紋筋融解症などの筋症状を示す筋型、両方の症状を持つ肝筋型がある（表1の症状参照）。■ 予後I型は成人期になると、肝腫瘍、腎不全、高尿酸血症など、多臓器の障害がみられてくる。II型では特に乳児型で心不全、呼吸障害のため死に至る。遅発型では四肢筋に比較して不釣り合いな呼吸障害が認められるのが特徴である。IIIa型では肥大型心筋症により、心不全が進行する例がある。V型の典型例では筋負荷による横紋筋融解症を予防することが有用である。VI型、IX型は一般に予後は良好であるが、一部肝線維化などがみられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 肝型糖原病の診断1）Fernandesの負荷テスト（表5）肝型糖原病の病型鑑別の負荷テストである。負荷物はブドウ糖、ガラクトース、グルカゴン（空腹時、および食後2時間）で行われるが、酵素診断、遺伝子診断と併用することですべての負荷が必須ではない。特にガラクトース、グルカゴン負荷はI型では異常な高乳酸血症を引き起こし、酸血症になる例も報告されているため「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019」では推奨されていない。表5　肝型糖原病・病型診断：Fernandesの負荷テスト画像を拡大する2）画像検査超音波検査で輝度上昇のため、脂肪肝と診断されることが多い。肝臓CTでは信号強度の上昇がみられることから脂肪肝とは区別ができる。3）好発遺伝子変異の検索日本人Ia型患者では、好発変異c.648G>Tが90％以上の患者にみられる。また、Ib型ではp.Trp118Argが約半数にみられる。4）肝生検肝型では肝組織に正常あるいは異常グリコーゲンが蓄積するため著明なPAS染色性と、肝細胞のバルーニングが認められる。また、ジアスターゼによりPAS陽性物質が消化されない場合は糖原病IV型が疑われる。5）酵素診断表1にある検体で酵素診断は可能である。■ 筋型糖原病の診断1）阻血下（または非阻血下）前腕運動負荷試験（表3）運動負荷後に血中乳酸の上昇を認めない（ただし0型、II型、IV型、IXd型を除く）。負荷試験後の筋硬直・筋痛などの苦痛を考慮して最近では非阻血下での運動負荷試験も行われている。2）血清creatine kinase （CK）筋型糖原病では程度の差はあるがCKは上昇していることが多い。一時的なCKの上昇かどうかを判断するために、2週間後以降に再検する。3）好発遺伝子変異を持つ筋型糖原病原病V型（マッカードル病）では日本人患者の約50％にp.Phe710delが認められる。4）筋生検筋型糖原病では筋組織に程度の差はあるがグリコーゲンの増加が認められる。なかでもIIIa型の肝筋型（コーリー病）では筋組織に空胞が多発している（Vacuolar Myopathy）。5）酵素診断生検筋組織を用いた酵素診断が確定診断となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）症状で先述したが基本的には、肝型糖原病では低血糖の予防、筋型糖原病では横紋筋融解症の予防が重要である。4 今後の展望糖原病は古典的な代謝異常症であるが、近年多彩な臨床症状や新たな知見も報告され、併せて病態解明の進歩とともに病態に即した治療法の開発が進んでいる。5 主たる診療科糖原病は先天性の疾患であり、特に肝型は小児期に発見されることが多く、小児科が主たる診療科となる。筋型はその症状から学童期～成人期に診断されることから小児科、神経内科が主たる診療科となる。いずれにせよ適切な時期でのトランジションも課題となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　筋型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　肝型糖原病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）杉江秀夫（総編集）. 代謝性ミオパチー.診断と治療社. 2014.p.31-83.2）日本先天代謝異常学会（編集）. 新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019. 診断と治療社.2019.p.181-199.3）矢崎義雄（総編集）. 内科学 11版.朝倉書店.2017.公開履歴初回2020年03月16日

　2017年の世界の慢性腎臓病（CKD）の推定有病率は9.1％で、1990年から29.3％増大していたことが明らかにされた。また、同年の全世界のCKDによる推定死亡者数は120万人に上ることも示され、CKDの疾病負荷は、社会人口指数（SDI）五分位のうち低いほうから3つに該当する国に集中しているという。イタリア・Mario Negri研究所のBoris Bikbov氏ら「GBD Chronic Kidney Disease Collaboration」研究グループが、システマティックレビューとメタ解析の結果を報告した。ヘルスシステムの計画策定には、CKDを注意深く評価する必要があるが、CKDに関する罹患率や死亡率といったデータは乏しく、多くの国で存在すらしていないという。研究グループは、世界的、および地域、国ごとのCKDの疾病負荷の状況、さらには腎機能障害に起因した心血管疾患および痛風の疾病負荷を調べるGlobal Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2017を行った。Lancet誌オンライン版2020年2月13日号掲載の報告。CKDの罹患率や有病率を透析や腎移植に関するデータから推算　研究グループは、PubMedやEmbaseを基にシステマティックレビューを行い、1980年以降に発表された研究結果を選び出した。また、2017年までに報告された腎代替療法に関する年間レジストリから、透析や腎移植に関するデータを抽出した。　それらのデータを基に、Cause of Death Ensembleモデル（CODEm）とベイズ・メタ回帰分析ツールを用いて、CKDの罹患率や有病率、障害生存年数（YLD）、死亡率、損失生存年数（YLL）、障害調整生存年数（DALY）を推算した。比較リスク評価アプローチにより、腎機能障害に起因する心血管疾患の割合や痛風の負荷についても推算した。1990～2017年でCKD有病率は3割増加した　2017年の全世界のCKDによる推定死亡者数は、120万人だった（95％不確定区間[UI]：120万～130万）。1990～2017年にかけて、CKDによる世界の全年齢死亡率は41.5％（95％UI：35.2～46.5）増加したが、年齢調整死亡率に有意な変化はなかった（2.8％、－1.5～6.3）。　2017年のステージを問わない全世界の推定CKD症例数は6億9,750万例（95％UI：6億4,920万～7億5,200万）で、全世界の有病率は9.1％（95％UI：8.5～9.8）だった。その3分の1は、中国（1億3,230万例、95％UI：1億2,180万～1億4,370万）とインド（1億1,510万例、1億680万～1億2,410万）で占められていた。また、バングラデシュ、ブラジル、インドネシア、日本、メキシコ、ナイジェリア、パキスタン、ロシア、米国、ベトナム各国のCKD症例数がいずれも1,000万例超だった。195ヵ国のうち79ヵ国において2017年のGBDにおけるCKDの有病症例が100万例超だった。　全世界の全年齢CKD有病率は、1990年から29.3％（95％UI：26.4～32.6）増加した一方で、年齢調整有病率は安定的に推移していた（1.2％、－1.1～3.5）。　CKDによる2017年のDALYは3,580万DALY（95％UI：3,370万～3,800万）で、その約3分の1は糖尿病性腎症によるものだった。また、CKDの疾病負荷のほとんどが、SDIの五分位のうち低いほうから3つに該当する国に集中していた。　腎機能障害に起因する心血管疾患関連死は140万例（95％UI：120万～160万）、心血管疾患DALYは2,530万例（2,220万～2,890万）と推定された。　結果を踏まえて著者は、「腎疾患は、世界の人々の健康に重大な影響を与えており、世界の罹患や死亡の直接的な要因であり、心血管疾患の重大なリスク因子となっている」と述べ、「CKDの多くは予防および治療が可能であり、世界のヘルス政策の意思決定で最も注目に値するものである。とくに低・中SDIの国や地域では注視すべきである」とまとめている。

高尿酸血症の治療には食生活を中心とした生活習慣改善が欠かせないが、無症状の場合も多く、継続的に取り組むことは容易ではない。患者を“本気にさせる”尿酸値を下げる方法や、乳酸菌による尿酸値の上昇抑制効果とは？ 2019年11月29日、「疾病リスクマーカーとして注目すべき尿酸値に関する新知見」と題したメディアセミナー（主催：明治）が開催された。久留 一郎氏（鳥取大学大学院医学系研究科）、野口 緑氏（大阪大学大学院医学系研究科）、藏城 雅文氏（大阪市立大学大学院医学研究科）が登壇し、高尿酸値と疾病リスクの関係や患者指導のポイント、生活習慣改善にまつわる新旧のエビデンスについて講演した。高尿酸値で怖いのは痛風より合併症、尿酸値を下げないと全身で臓器障害を引き起こす　尿酸値が7.0mg/dLを超える高尿酸血症患者のうち、痛風発作を起こすのは約1割。残り9割は無症候性だが、痛風以上に心配すべきは合併症で、高尿酸値は心血管代謝疾患発症のリスク因子となる。高尿酸値と各疾患の関連は数多く報告されているが、合併症のない日本人の無症候性高尿酸血症患者を対象とした5年間のコホート研究では、男女問わず高血圧、脂質異常症、CKDの発症リスクと関連したほか、男性の肥満、女性の糖尿病の発症リスクと関連したことが明らかになっている1)。久留氏は「症状のない場合でも、5年間でこれらの疾患発症リスクが増加してしまうことは見逃せない」と指摘した。　同時に、尿酸はヒトにとって必要不可欠な物質でもある。血中に存在し、生理的濃度（5.0mg/dL程度）で血管内皮機能の維持に働いているとされ、2.0mg/dL以下の低尿酸血症の状態は避けなければならない。しかし、尿酸が血中に溶けることができる限界濃度は7.0mg/dLで、それ以上に尿酸値が高まると関節だけでなく、全身の細胞内に取り込まれて臓器障害を引き起こす。その機序としては、細胞内に蓄積した尿酸により活性酸素が産生されるルート、体内での尿酸合成に伴いキサンチンオキシダーゼ（XO）が活性化されて活性酸素が増加するルートの2つが考えられるという。患者を本気で尿酸値を下げる気にさせる“具体的で実感が湧く”情報とは　続いて登壇した野口氏は、尼崎市に保健師として在任中、独自の指導方法などによって毎年数例あった職員の脳・心血管疾患での在職死亡を“0”にした経験を持つ。尿酸値を下げる方法として、健診結果の数値を見せて、ただ「減らしてください」と言っても行動にはつながりにくく、いかに具体的なイメージを持ってもらうかが重要と強調した。　たとえば高尿酸血症の場合は、「痛風発作につながる可能性がある」と言われても患者は想像がつかないことが多い。しかし「血管をどう傷つけるか」を説明すると反応があるといい、そもそも尿酸はどんな物質で、体内のどこをどうめぐり、最終的に痛みにつながる可能性があることを図示した指導用資料を活用しながら、「何が原因となって体内でどうダブついてしまうのか」を説明するという。　米国でスタチン服用経験のある1万例以上を対象に、尿酸値を下げる治療を中断しないための条件を調査した研究では、「食事や運動の相談」「web情報」といった方法論の伝達だけでは継続者は少なく、「治療の説明に対する満足」「治療コントロール目標の説明に対する同意」「心臓や動脈に対する影響の説明」といった項目で、中断が継続を上回っていた2)。尿酸値上昇にサウナ＋ビールはてきめん、尿値値を下げるには豆乳よりも牛乳？　尿酸値を下げるための具体的な生活指導の方法としては、高プリン食（肉類・魚介類など）を極力控えること、十分な水分摂取（尿量2,000mL/日以上）、アルコール（特にビール）の制限、軽い有酸素運動などが推奨されている3)。藏城氏は、関連のエビデンスをメカニズムと併せていくつか紹介。自転車エルゴメーターと尿酸値の関連を調べた研究では、実施時間が長くなるほど尿酸値が上昇し4)、激しい運動は尿酸値を下げるのとは真逆の効果をもたらすと説明した。アルコール摂取に関しては、低プリン発砲酒でも尿酸値は上昇するものの、その幅は通常のものよりも低く抑えられる5)、サウナ+ビールの組み合わせは脱水とプリン体摂取とにより大きく尿酸値が上昇する6)といったデータが紹介された。　逆に摂取が推奨されるものの1つが乳製品で、痛風の発症抑制に有効であることが報告されている7)。手軽に摂取できる牛乳は有用だが、豆乳では血中尿酸値を下げる効果が確認されなかったという8)。同氏はこの背景として、牛乳にはプリン体が含まれないが、豆乳には含まれることが影響しているのではないかと話した。乳酸菌が腸内でプリン体を栄養源として利用か　最後に藏城氏は、乳酸菌による尿酸値の上昇抑制効果について、新たなデータを紹介。プリン体の吸収抑制効果に着目して選定された乳酸菌（Lactobaccillus gasseri PA-3；以下PA-3株）を含むヨーグルトと、通常のヨーグルトの抑制効果を比較した結果について解説した。20歳以上の健康な男性14人対象のプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験の結果、ともに1日1パック（112g）のヨーグルトを摂取した場合、食後（プリン体摂取後）30分、60分時において、PA-3株を含むヨーグルトが、通常のヨーグルトと比較して尿酸値の上昇量を有意に抑制した9)。　同氏は、同じ乳製品でも、牛乳と乳酸菌による尿酸値抑制メカニズムが異なる可能性を指摘。牛乳の場合は、摂取後の尿中の尿酸排泄量が増加するが、PA-3株では尿中排泄量の変化はみられなかった。しかし血清尿酸値は抑制されていることから、「乳酸菌は消化管からのプリン体吸収抑制に寄与し、腸管内でプリン体を取り込み、増殖のための栄養源として利用している可能性がある」と話した。■参考1）Kuwabara M, et al. Hypertension. 2017 Jun;69:1036-1044.2）Cohen JD, et al. J Clin Lipidol. 2012 May-Jun;6:208-15.3）日本痛風・核酸代謝学会. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版.診断と治療者;2018.4）Yamamoto T, et al. Horm Metab Res. 1994 Aug;26:389-91.5）Yamamoto T, et al. Metabolism. 2002 Oct;51:1317-23.6）Yamamoto T, et al. Metabolism. 2004 Jun;53:772-6.7）Choi HK, et al. N Engl J Med. 2004 Mar 11;350:1093-103.8）Dalbeth N, et al. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69:1677-82.9）Kurajoh M, et al. Gout and Nucleic Acid Metabolism. 2018;42:31-40.

　至適内科治療（optimal medical treatment：OMT）という言葉がある。冠動脈疾患は代表的な複合因子的な疾患である。喫煙、血圧、糖尿病、高脂血症等さまざまな因子が複合的に作用して疾病が形成される。こうした疾病に対しては、関係すると思われる諸因子を逐次徹底的にコントロールすることにより、疾病の1次・2次予防を図るやり方が考えられ、OMTと呼ばれた。冠動脈疾患に対しては大体90年代の半ばに確立されたといえる。冠動脈疾患に対するOMTの確立は、境界域の冠動脈疾患においては、場合により外科的治療や血管内治療の代替えとされるまでに発展した。一方、大変皮肉なことに、一旦OMTが確立した後はこれにプラスして何か新しい治療法を加えようとした研究は、ことごとくnegative studyに終わったといってよい。そんな中、今回のコルヒチンによる心血管系疾患の2次予防に関する成績は、研究法に対して多少の不満はあるものの、久しぶりに快音を響かせたヒットとなったのである。　動脈硬化が炎症と深い関係があるとする動脈硬化炎症説は、1976年にRossらが「障害に対する反応」仮説を提出したことに始まる（N Engl J Med. 1976;295:369-377., 420-425.、二部構成）。以後さまざまな仮説が提出された。この論文評は動脈硬化炎症説を解説することが目的ではないので深入りはしないが、近年は自然免疫の障害説なども提出され議論が続いているものの、結局決定的なメカニズムの解明には至っていない。これはちょうどレセプターの研究をしようとするならブロッカーが開発されなくてはならないのと同じことで、炎症のあるプロセスを強力かつ永続的にブロックするような薬剤が開発されなかったことが大きな理由だったと考えられる。　コルヒチンはイヌサフラン科のイヌサフラン（Colchicum autumnale）の種子や球根に含まれるアルカロイドで、単離されたのは1820年まで下るが（それでも十分昔！）、イヌサフランそのものはローマ時代から痛風の薬として使用されていた。主な作用として、細胞内微小管（microtubule）の形成阻害、細胞分裂の阻害のほかに、好中球の活動を強力に阻害することによる抗炎症作用が挙げられる。皮肉なことに、この辺にコルヒチンが動脈硬化の進展予防に何らかの作用を持つと考えられなかった理由がある。というのは、動脈硬化炎症説を考える人たちは単球やマクロファージ、免疫系細胞には注目するが、好中球には関心を示さなかったからだ。ちなみに好中球、多核球に対してこれだけ強力な抑制作用を持つ薬剤は、現在コルヒチン以外に知られていない。結局、今世紀に至るまでコルヒチンが心動脈硬化性疾患の進展予防に何らかの効果を持つとは誰も考えなかったのである。　しかし意外な方面から突破口が開かれる。ニューヨーク大学のリウマチ研究室の研究者たちが奇妙な事実に気付き報告したのだ。痛風患者に対してコルヒチンを使用していると心筋梗塞の有病率が低いというのである（Crittenden DB, et al. J Rheumatol. 2012;39:1458-1464.）。　この結果にいち早く注目したのがHeartCare Western AustraliaのNidorf SMらのグループだった。彼らは通常の治療に加え、コルヒチン錠を1日当たり0.5mg投与する治療群（282例、66歳、男性率89％）とコントロール群（250例、67歳、男性率89％）の計532例を中央値で3年間フォローアップした結果（主要アウトカムは、急性冠症候群、院外心停止、非心臓塞栓性虚血性脳卒中）、ハザード比（HR）は0.33（95％信頼区間[CI]：0.18～0.60）、NNT 11で2次予防が可能であるという驚くべき結果を得た（LoDoCo試験、Nidorf SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:404-410.）。この結果はケアネットにおいても2013年1月15日に報道されたが、残念ながらわが国ではあまり注目されなかった。この試験は登録数が少ないこと、PROBE法で検討されていることからあくまでpilot studyだったのだが、一部の関係者の注目を集めるには十分だった。　今回の研究はLoDoCo試験に注目したカナダ・モントリオール心臓研究所のグループが計画したものである。プロトコールはきわめてシンプルで、心筋梗塞後平均13.5日後の患者4,745例を、コルヒチン0.5mgを服用する群とプラセボを服用する群に二重盲検し、中央値22.6ヵ月の追跡を行ったのである（複合エンドポイント：心血管死、心停止による蘇生処置、心筋梗塞の再発、脳卒中、血行再建）。この結果、HR：0.77、95％CI：0.61～0.96でコルヒチン群が優れているとの結果が得られたのである。　ただし、この研究にまったく問題がなかったわけではない。複合エンドポイントのうち、心血管死、心停止後の蘇生、心筋梗塞には両群で差がなく、差が出たのは脳卒中と血行再建術を要した緊急入院のみであったからだ。数字から見るならば、脳卒中で差がつかなければこの研究はかなり際どい結果になっていた可能性もあるのである。ここで問題なのは、冠動脈疾患と脳卒中ではその発生のメカニズムを同じ土俵で論じてよいか議論があることである。文頭でOMTを話題としたが、冠動脈疾患が典型的な複合因子的疾患であるのに対し、脳卒中は血圧のコントロールに対する依存度が大変に高く（つまり単因子的な色彩が強く）、その予防法も冠動脈疾患でいうOMTとはやや趣が異なるのである。　論文中のlimitationの項で、筆者らは4,745例という数が少ないのではないかと述べているが、統計的に不十分な数であるとは考えられない。むしろその後半で述べているように、対象患者を心筋梗塞罹患後の患者に限定したことにこそ問題があったのではないかと考える。冠動脈疾患の2次予防の検定をするならば、さまざまなレベルの有症状、無症状の冠動脈疾患患者から心筋梗塞罹患患者までもっと広い患者層から対象を集めるべきだったのではないだろうか。こういった心血管系疾患の予後に関する研究をするとき、どうしても複合エンドポイントを冠動脈関係イベントのみに絞るというわけにはいかず、脳卒中を入れざるを得ないことが避けられない弱点になる以上、患者層は冠動脈疾患患者からできるだけ広く集めるべきだったのではないかと考えるのである。それにしても平均年齢が60.6歳の患者集団としては、コルヒチンを飲む飲まないにかかわらず、脳卒中の発生率がやや高いように感じられることも気になる点ではあった。　一方、LoDoCo試験を行ったオーストラリアのグループは、その後コルヒチン投与が安全に行えることが確かめられた5,522例の安定狭心症を対象としてコルヒチン0.5mgによる二重盲検試験を行った。この結果は本年発表されたが（ Nidorf SM, et al. Am Heart J. 2019;218:46-56. ）、30％のendpoint reductionを報告している。もっともこのグループも複合エンドポイントにはpilot studyと同様に脳卒中を入れざるを得なかったが、今回論評している研究ほど脳卒中の結果が結果に影響は与えていない。やはり対象の選択の問題ではないだろうか。論文評としてはいささか穏やかでない言い方になるが、率直に言って、評者はこのグループの研究のほうを評価したいと感じている。　いずれにしても、これらの研究は今後臨床面だけでなく、動脈硬化炎症説の研究にも大きな影響を与えていくものと推察される。今までの研究方向に大きな軌道修正がかけられる可能性もある。研究者たちの奮起を期待するものである。臨床面では、コルヒチンは家族性地中海熱などの研究を通じて生涯安全に飲み続ける方法がすでに確立されており、かつ値段は1錠8円前後なのである。本邦でも早急に研究が進められることが望まれる。　冠動脈疾患の予後改善に関して、確かに今、一石が投じられたのである。

　低用量コルヒチンは、心筋梗塞患者における虚血性心血管イベントのリスクをプラセボに比べ有意に低減することが、カナダ・モントリオール心臓研究所のJean-Claude Tardif氏らが行ったCOLCOT試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年11月16日号に掲載された。炎症は、アテローム性動脈硬化およびその合併症において重要な役割を担うことを示す実験的および臨床的なエビデンスがある。コルヒチンは、イヌサフランから抽出された抗炎症作用を有する経口薬で、痛風や家族性地中海熱、心膜炎の治療に使用されている。発症後30日以内の心筋梗塞の無作為化試験　本研究は、12ヵ国167施設が参加した医師主導の二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2015年12月～2018年8月の期間に患者登録が行われた（カナダ・ケベック州政府などの助成による）。　対象は、登録前の30日以内に心筋梗塞を発症し、経皮的血行再建術を受け、強化スタチン治療を含む国のガイドラインに準拠した治療を受けている成人患者であった。　被験者は、低用量コルヒチン（0.5mg、1日1回）またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、心血管死、心停止からの蘇生、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の原因となった狭心症による緊急入院の複合とした。主要複合エンドポイント：5.5％ vs.7.1％　4,745例が登録され、コルヒチン群に2,366例、プラセボ群には2,379例が割り付けられた。追跡期間中央値は22.6ヵ月だった。　ベースラインの全体の心筋梗塞発症後平均期間は13.5日、平均年齢は60.6歳、女性が19.2％であった。また、20.2％が糖尿病を有し、93.0％が心筋梗塞に対し経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けており、98.8％がアスピリン、97.9％が他の抗血小板薬、99.0％がスタチンの投与を受けていた。　主要複合エンドポイントの発生率は、コルヒチン群が5.5％と、プラセボ群の7.1％に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.61～0.96、p＝0.02、log-rank検定）。　主要複合エンドポイントの構成要素のうち、心血管死（コルヒチン群0.8％ vs.プラセボ群1.0％、HR：0.84、95％CI：0.46～1.52）、心停止後の蘇生（0.2％ vs.0.3％、0.83、0.25～2.73）、心筋梗塞（3.8％ vs.4.1％、0.91、0.68～1.21）の発生率には両群間に有意な差は認められなかったが、脳卒中（0.2％ vs.0.8％、0.26、0.10～0.70）と血行再建術の原因となった狭心症による緊急入院（1.1％ vs.2.1％、0.50、0.31～0.81）の発生率はコルヒチン群で有意に低かった。　副次複合エンドポイント（心血管死、心停止後の蘇生、心筋梗塞、脳卒中）（コルヒチン群4.7％ vs.プラセボ群5.5％、HR：0.85、95％CI：0.66～1.10）および有効性の探索的エンドポイントである死亡（1.8％ vs.1.8％、0.98、0.64～1.49）、深部静脈血栓症/肺塞栓症（0.4％ vs.0.3％、1.43、0.54～3.75）、心房細動（1.5％ vs.1.7％、0.93、0.59～1.46）の発生率には、両群間に有意な差はみられなかった。　治療薬関連の有害事象は、コルヒチン群が16.0％、プラセボ群は15.8％で認められた。重篤な有害事象はそれぞれ16.4％、17.2％でみられた。消化器イベントの頻度が高く（コルヒチン群17.5％、プラセボ群17.6％）、そのうち下痢がコルヒチン群で9.7％、プラセボ群で8.9％（p＝0.35）、悪心がそれぞれ1.8％、1.0％（p＝0.02）で発現した。　著者は、「主要複合エンドポイントの改善は、主に脳卒中と血行再建術の原因となった狭心症による緊急入院の発生率の低下によってもたらされた」としている。

　最大耐用量のスタチン治療を受ける心血管疾患リスクの高い患者において、ベンペド酸（bempedoic acid）の上乗せ投与はプラセボと比較して、12週間にわたりLDLコレステロール（LDL-C）値を有意に低下したことが示された。米国・ワシントン大学セントルイス校のAnne C. Goldberg氏らによる第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「CLEAR Wisdom試験」の結果で、著者は「さらなる検討を行い、永続性、臨床的効果、長期の安全性について評価する必要がある」とまとめている。JAMA誌2019年11月12日号掲載の報告。耐用量スタチン治療もLDL-C値70mg/dL以上の患者を対象に無作為化　試験は2016年11月～2018年9月に、北米、欧州の91医療施設で行われた（最終データのフォローアップは2018年9月22日）。対象患者は、アテローム硬化性心血管疾患および/またはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し、最大耐用量のスタチン治療を受けているがLDL-C値70mg/dL以上の計779例であった。　被験者を無作為に2対1の割合で割り付け、一方にはベンペド酸180mgを（522例）、もう一方にはプラセボを（257例）、それぞれ1日1回52週間投与した。　主要エンドポイントは、12週時点で評価したベースラインからのLDL-C値のパーセント変化であった。副次評価項目は、脂質、リポ蛋白、バイオマーカーなどの変化値であった。12週時点のLDL-C値変化率、ベンペド酸群－15.1％ vs.プラセボ群2.4％　無作為化を受けた779例（平均年齢64.3歳、女性283例［36.3％］）のうち、740例（95.0％）が試験を完遂した。ベースラインの平均LDL-C値は120.4（SD 37.9）mg/dLであった。　12週時点でベンペド酸群のLDL-C値はプラセボ群よりも、有意に低かった（－15.1％ vs.2.4％、群間差：－17.4％［95％信頼区間[CI]：－21.0～－13.9］、p＜0.001）。12週時点のプラセボ群と比較したベンペド酸群の有意な低下は、非HDLコレステロール値（－10.8％ vs.2.3％、－13.0％［－16.3～－9.8］、p＜0.001）、総コレステロール値（－9.9％ vs.1.3％、－11.2％［－13.6～－8.8］、p＜0.001）、アポリポ蛋白B値（－9.3％ vs.3.7％、－13.0％［－16.1～－9.9］、p＜0.001）、高感度CRP値（中央値で－18.7％ vs.－9.4％、群間差：－8.7％［漸近信頼限界値：－17.2～－0.4］、p＝0.04）でも認められた。　頻度の高い有害事象は、鼻咽頭炎（ベンペド酸群5.2％ vs.プラセボ群5.1％）、尿路感染症（5.0％ vs.1.9％）、高尿酸血症（4.2％ vs.1.9％）などであった。

第1回　外来超音波診療の実際第2回　MPS（筋膜性疼痛症候群）第3回　エコーガイド下穿刺第4回　肩こり第5回　腰臀部痛（前編）「特異的圧痛点」第6回　腰臀部痛（後編）「筋膜性疼痛症候群」第7回　五十肩（前編）第8回　五十肩（後編）第9回　膝痛 「肩が痛い」、「腰が痛い」、「膝が痛い」・・・そんな訴えをしてくる外来患者に湿布と痛み止めの処方だけで終わらせていませんか？外来超音波診療の達人Dr.白石が、外来で行う運動器　エコーの診療について、実技や実際の診療映像を用い、解説します。エコーのあて方や画像診断はもちろんのこと、身体診察、治療、フォローアップまでをしっかりとカバー。さらに痛みを軽減する手技”ハイドロリリース/Hydrorelease”の方法やコツについても詳しくお教えします。明日からの外来でちょっとエコーをあててみませんか？あなたの外来がガラリと変わります。第1回　外来超音波診療の実際初回は外来法音波診療の実際について解説します。外来のどのような場面で超音波が使えるか、あるいはどのように使えばいいのか、実際の症例の映像を使用しながら解説します。腰痛はもちろん、肋骨骨折、粉瘤、痛風、ばね指など、外来のさまざまな場面で超音波を使って診断、治療ができます。第2回　MPS（筋膜性疼痛症候群）今回はMPS：Myofascial Pain Syndrome（筋膜性疼痛症候群）についてです。MPSの定義や診断基準、トリガーポイントについて、詳しくお教えします。なぜ痛みが発生するのか、関連痛はどのようにして起こるのかをまずはしっかりと確認しましょう。そのうえで、痛みを取るために行う治療、エコー下のFascia（ファシア）を液体でリリースするHydroreleaseについて、実際の症例の映像を見ながら解説します。第3回　エコーガイド下穿刺今回はエコーガイド下で行う穿刺について実技を交えて解説します。さらには、穿刺や異物除去の練習の実際もレクチャー。明日からの超音波診療のためにまずは練習してみませんか？さらには、外来でのプローブの選択や使い方まで、Dr.白石の豊富な経験をもとにお教えします。第4回　肩こりさて、いよいよそれぞれの症状に合わせた診療について入っていきます。肩こりを訴える人は多いもの。しかしながら、これといった治療を行うことはないのが現状ではないでしょうか？そこで外来超音波診療です。今回は肩の筋肉の触診の仕方から、エコーのあて方・見方、Hydroreleaseによる治療、そして、その後の生活指導まで。Dr.白石が実技を交えてしっかりとお教えします。エコーを用いることによって、どこの筋肉が発痛源かがわかり、その治療は即時的な効果を得ることができます。ぜひ、明日からの診療に取り入れてみませんか？第5回　腰臀部痛（前編）「特異的圧痛点」腰痛を訴える患者の80～85％程度は、非特異的腰痛、すなわち、原因のわからない腰痛だと言われています。実は、その非特異的腰痛の多くはワンポイントの圧痛で特定できます。なんと78％は診断可能なのです。腰痛の診察では、まず。特異的腰痛を除外したのち、その圧痛点を探していくことです。触診で圧痛点が確認できたら、そこからはエコーの出番です！エコーで圧痛点を同定し、そのまま治療へと進めていくことができます。腰痛の診断に必要な診療テクニックを、実演および実際の症例を基にDr.白石が詳しく解説します。第6回　腰臀部痛（後編）「筋膜性疼痛症候群」腰臀部痛の中でもとくに多い筋膜性疼痛症候群（MPS）を症例を通して紹介します。腰臀部痛のMPSで代表されるのは「ぎっくり腰」。ぎっくり腰の患者さんにはどのように対処していますか？痛み止めを出すだけでなく、罹患した筋肉をリリースするだけで、劇的に痛みが改善します！そのためにも腰の筋肉をきちんと理解しておくことが重要です。Dr.白石の実演で、エコーをあてながら、腰のそれぞれの筋肉を確認していきます。皆さんも実際にエコーを当てながら、触診することで、触診の技術も向上します。この番組を見て、腰痛の患者さんへエコーをあててみませんか？第7回　五十肩（前編）今回は五十肩（肩関節周囲炎）の超音波診療について取り上げます。五十肩は、肩峰下滑液包炎、腱板断裂、上腕二頭筋長頭腱炎、変形性肩関節症、石灰沈着性腱板炎、凍結型などの疾患が含まれています。その中でX線で診断できる疾患は変形性肩関節症、石灰沈着性腱板炎のみで、五十肩のうちのわずか10％程度であると考えられます。五十肩の原因は肩関節周囲の軟部組織に原因があることが多く、エコーを用いることで診断することができ、さらには治療も可能となります。この番組では、身体診察から、エコーによる診断、治療について、実技と実際の症例を交え、解説します。第8回　五十肩（後編）今回はさらに一歩上の五十肩診療についてみていきます。前回紹介した五十肩の6～7割の患者の痛みを軽減させる「肩峰下滑液包へのヒアルロン酸注射」。その注射後も痛みが取れない場合、考えられる原因とその治療法を提示します。また、肩関節の可動域が制限される凍結肩に対しては行う手技「サイレントマニピュレーション」についても実際の症例映像を見ながら解説します。サイレントマニピュレーションは非観血的肩関節授動術のことで、覚醒下で徒手的に行います。エコーを用いることで、より安全により確実に行うことが可能です。第9回　膝痛膝が痛い、水がたまったなどという訴えは多いもの。その際、どう対応していますが、膝の関節穿刺では太い針を使うので、患者から「痛い！」といわれると心が折れませんか？エコーを使用することで、関節穿刺、注射がより安全にかつ正確に行うことができます。膝痛の患者に対する身体診察方法や、エコーのあて方、見方を実技を交えて、しっかりとお教えします。内側側副靭帯損創、関節液貯留、ベーカー嚢胞、変形性膝関節症など、実際の症例も多数提示。明日からの外来診療で、エコーを使ってみませんか？

1 疾患概要■ 概念・定義薬疹（薬剤性皮膚障害）は軽度の紅斑から重症型までさまざまであるが、とくにスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson Syndrome：SJS）型薬疹と中毒性表皮壊死症（Toxic epidermal necrolysis：TEN）型薬疹は重篤な経過をたどり、死に至ることもある。両疾患はウイルス感染症や細菌感染症に続発して生じることもあるが、原因の大半は薬剤であるため、本稿では両疾患をもっぱら重症型薬疹の病型として取り扱う。■ 疫学近年、薬剤による副作用がしばしばマスコミを賑わせているが、薬疹は目にみえる副作用であり、とくに重症型薬疹においては訴訟に及ぶこともまれではない。重症型薬疹の発生頻度は、人口100万人当たり、SJSが年間1～6人、TENが0.4～1.2人と推測されている。2009年8月～2012年1月までの2年半の間に製薬会社から厚生労働省に報告されたSJSおよびTENの副作用報告数は1,505例（全副作用報告数の1.8％）で、このうち一般用医薬品が被疑薬として報告されたのは95例であった。原因薬剤は多岐にわたり、上記期間にSJSやTENの被疑薬として報告があった医薬品は265成分にも及んでいる。カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、アセトアミノフェンなどの解熱鎮痛消炎薬、セフェム系やニューキノロン系抗菌薬、アロプリノールなどの痛風治療薬、総合感冒薬、フェノバルビタールなどの抗不安薬による報告が多いが、それ以外の薬剤によることも多く、最近では一般用医薬品による報告が増加している。■ 病因薬疹は薬剤に対するアレルギー反応によって生じることが多く、I型（即時型）アレルギーとIV型（遅延型）アレルギーとに大別できる。I型アレルギーによる場合は、原因薬剤の投与後数分から2～3時間で蕁麻疹やアナフィラキシーを生じる。一方、大部分を占めるIV型アレルギーによる場合は、薬剤投与後半日から2～3日後に、湿疹様の皮疹が左右対側に生じることが多い。薬剤を初めて使用してから感作されるまでの期間は4日～2週間のことが多いが、場合によっては10年以上安全に使用していた薬剤でも、ある日突然薬疹を生じることがある。患者の多くは薬剤アレルギーの既往がなく突然発症するが、重症型薬疹の場合はウイルスなど感染症などが引き金になって発症することも多い。男女差はなく中高年に多いが、20～30代もまれではない。近年、免疫反応の異常が薬疹の重症化に関与していると考えられるようになった。すなわち、免疫やアレルギー反応は制御性T細胞とヘルパーT細胞とのバランスによって成り立っており、正常な場合は、1型ヘルパーT細胞による免疫反応を制御性T細胞が抑制している。通常の薬疹では（図1）、1型ヘルパーT細胞が薬剤によって感作されて薬剤特異的T細胞になり、同じ薬剤の再投与により活性化されると薬疹が発症する。画像を拡大するしばらく経つと制御性T細胞も増加・活性化するため、過剰な免疫反応が抑制され、薬疹は軽快・治癒する。ところが、重症型薬疹の場合（図2）は、ウイルス感染などにより制御性T細胞が抑制され続けているため、薬疹発症後も免疫活性化状態が続く。薬剤特異的T細胞がさらに増加・活性化しても、制御性T細胞が活性化しないため、薬剤を中止しても重症化し続ける。画像を拡大する細胞やサイトカインレベルからみた発症機序を示す（図3）。画像を拡大する医薬品と感染症によって過剰な免疫・アレルギー反応を生じ、活性化された細胞傷害性Tリンパ球（CD8 陽性T細胞）や単球、マクロファージが表皮細胞を傷害してネクロプトーシス（ネクローシスの形態をとる細胞死）を誘導し、表皮細胞のネクロプトーシスが拡大することによりSJSやTENに至る、と考えられている。■ 症状重症型薬疹に移行しやすい病型として、とくに注意が必要なのは多形滲出性紅斑で、蕁麻疹に似た標的（ターゲット）型の紅斑が全身に生じ、短時間では消退せず、重症例では皮膚粘膜移行部にびらんを生じ、SJSに移行する。SJSは、全身の皮膚に多形滲出性紅斑が多発し、口唇、眼結膜、外陰部などの皮膚粘膜移行部や口腔内の粘膜にびらんを生じる。しばしば水疱や表皮剥離などの表皮の壊死性障害を来すが、一般に体表面積の10％を超えることはない。38℃以上の発熱や全身症状を伴うことが多く、死亡もまれではない。TENは最重症型の薬疹で、全身の皮膚に広範な紅斑と、体表面積の30％を超える水疱、表皮剥離、びらんなど表皮の重篤な壊死性障害を生じる。眼瞼結膜や角膜、口腔内、外陰部に粘膜疹を生じ、38℃以上の高熱や激しい全身症状を伴い、死亡率は30％以上に及ぶ。救命ができても全身の皮膚に色素沈着や視力障害を残し、失明に至ることもある。また、皮膚症状が軽快した後も、肝機能や呼吸器などに障害を残すことがある。なお、表皮剥離が体表面積の10％以上30％未満の場合、SJSからTENへの移行型としている。■ 予後SJS、TENともに、薬剤を中止しても適切な治療が行われなければ非可逆的に増悪し、ステロイド薬の全身投与にも反応し難いことがある。皮疹の経過は多形滲出性紅斑 → SJS → TENと増悪していく場合と、最初からSJSやTENを生じる場合とがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）薬疹は皮疹の分布や性状によってさまざまな病型に分類されるが、重症型薬疹は一般に、（1）急激に発症し、急速に増悪、（2）全身の皮膚に新鮮な発疹や発赤が多発する、（3）結膜、口腔、外陰などの粘膜面や皮膚粘膜移行部に発赤やびらんを生じる、（4）高熱を来す、（5）全身倦怠や食欲不振を訴える、などの徴候がみられることが多い。皮膚のみならず、肝腎機能障害、汎血球・顆粒球減少、呼吸器障害などを併発することも多いため、血算、白血球分画、生化学、非特異的IgE、CRP、血沈、尿検査、胸部X線撮影を行う。また、ステロイド薬の全身投与前に糖尿病の有無を調べる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療の実際長年安全に使用していた薬剤でも、ある日突然重症型薬疹を生じることもあるため、基本的に全薬剤を中止する。どうしても中止できない場合は、治療上不可欠な薬剤以外はすべて中止するか、系統（化学構造式）のまったく異なる、患者が使用した経験のない薬剤に変更する。急速に増悪することが多いため、入院させて全身管理のもとで治療を行う。最強クラスの副腎皮質ステロイド薬（クロベタゾールプロピオン酸など）を外用し、副腎皮質ステロイド薬の全身投与（プレドニゾロン 30～60mg/日）を行う。治療効果が乏しければ、ステロイドパルス（メチルプレドニゾロン 1,000mg/日×3日）およびγグロブリン（献血グロベニン 5g/日×3日）の投与を早急に開始する。反応が得られなければ、さらに血漿交換や免疫抑制薬（シクロスポリン 5mg/kg/日）の投与も検討する。■ 原因薬剤の検索治癒した場合でも再発予防が非常に重要である。原因薬剤の検索は、皮疹の軽快後に再投与試験を行うのが最も確実であるが、非常にリスクが大きい。入院させて通常処方量の1/100程度のごく少量から投与し、漸増しながら経過をみるが、薬疹に対する十分な知識や経験がないと、施行は困難である。再投与試験に対する患者の了解が得られない場合や、安全面で不安が残る場合は、皮疹消退後にパッチテストを行う。パッチテストは非常に安全な検査で、しかも陽性的中率が高いが、感度は低く60％程度しか陽性反応が得られない。また、ステロイド薬の内服中は陽性反応が出にくくなる。In vitroの検査では「薬剤によるリンパ球刺激試験」（drug induced lymphocyte stimulation test：DLST）が有用である。患者血清中のリンパ球と原因薬剤を反応させ、リンパ球の幼若化反応を測定するが、感度・陽性的中率ともにパッチテストよりも低い。DLSTは薬疹の最盛期にも行えるが、発症から1ヵ月以上経つと陽性率が低下する。したがって、再投与試験を行えない場合はパッチテストとDLSTの両方を行い、両者の結果を照合することにより原因薬剤を検討する。現在、健康保険では3薬剤まで算定できる。4 今後の展望近年、重症型薬疹の発症を予測するバイオマーカーとして、ヒト白血球抗原（Human leukocyte antigen：HLA）（主要組織適合遺伝子複合体〔MHC〕）の遺伝子多型が注目されている。すなわち、HLAは全身のほとんどの細胞の表面にあり免疫を制御しているが、特定の薬剤による重症型薬疹（SJS、TEN）の発症にHLAが関与しており、とくに抗痙攣薬（カルバマゼピンなど）、高尿酸血症治療薬（アロプリノール）による重症型薬疹と関連したHLAが相次いで発見されている。さらに、同じ薬剤でも人種・民族により関与するHLAが異なることが明らかになってきた（表）。画像を拡大するたとえば、日本人のHLA-A*3101保有者がカルバマゼピンを使用すると、8人に1人が薬疹を発症するが、もしこれらのHLA保有者にカルバマゼピン以外の薬剤を使用すると、薬疹の発症頻度が1/3になると推測されている。また、台湾では、カルバマゼピンによる重症型薬疹患者のほぼ全員がHLA-B*1502を保有しており、保有者の発症率は非保有者の2,500倍も高いといわれている。そのため台湾では、カルバマゼピンとアロプリノールの初回投与前には、健康保険によるHLA検査が義務付けられている。このようにあらかじめ遺伝子多型が判明していれば、使用が予定されている薬剤で重症型薬疹を起こしやすいか否かが予測できることになる。5 主たる診療科複数の常勤医のいる基幹病院の皮膚科、救命救急センター※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報医薬品・医療機器等安全性情報 No.290（医療従事者向けのまとまった情報）医薬品・医療機器等安全性情報 No.293（医療従事者向けのまとまった情報）医薬品・医療機器等安全性情報 No.285（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報SJS患者会（SJSの患者とその家族の会）1）藤本和久. 日医大医会誌. 2006; 2:103-107.2）藤本和久. 第5節 粘膜症状を伴う重症型薬疹（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症）. In：安保公介ほか編．希少疾患/難病の診断・治療と製品開発.技術情報協会;2012:1176-1181.3）重症多形滲出性紅斑ガイドライン作成委員会. 日皮会誌. 2016;126:1637-1685.公開履歴初回2014年01月23日更新2019年10月21日

1 疾患概要■ 概念・定義表皮角化細胞の増殖あるいは角質の剥離障害によって、角質肥厚を主な病態とする疾患群を角化症という。なかでも炎症所見の顕著な角化症、つまり潮紅（赤くなること）と角化の両者を併せ持つ角化症を炎症性角化症と称するが、乾癬はその代表的疾患である1）。乾癬は、遺伝的要因と環境要因を背景として免疫系が活性化され、その活性化された免疫系によって刺激された表皮角化細胞が、創傷治癒過程に起こるのと同様な過増殖（regenerative hyperplasia）を示すことによって引き起こされる慢性炎症性疾患である2）。■ 分類1）尋常性（局面型）乾癬最も一般的な病型で、単に「乾癬」といえば通常この尋常性（局面型）乾癬を意味する（本稿でも同様）。わが国では尋常性乾癬と呼称するのが一般的であるが、欧米では局面型乾癬と呼称されることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の75.9％を占める3）。2）関節症性乾癬尋常性（局面型）乾癬患者に乾癬特有の関節炎（乾癬性関節炎）が合併した場合、わが国では関節症性乾癬と呼称する。しかし、この病名はわかりにくいとの指摘があり、今後は皮疹としての病名と関節炎としての病名を別個に使い分けていく方向になると考えられるが、保険病名としては現在でも「関節症性乾癬」が使用されている。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の14.6％を占める3）。3）滴状乾癬溶連菌性上気道炎などをきっかけとして、急性の経過で全身に1cm程度までの角化性紅斑が播種状に生じる。このため、急性滴状乾癬と呼ぶこともある。小児や若年者に多く、数ヵ月程度で軽快する一過性の経過であることが多い。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の3.7％を占める3）。4）乾癬性紅皮症全身の皮膚（体表面積の90％以上）にわたり潮紅と鱗屑がみられる状態を紅皮症と呼称するが、乾癬の皮疹が全身に拡大し紅皮症を呈した状態である。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の1.7％を占める3）。5）膿疱性乾癬わが国では単に「膿疱性乾癬」といえば汎発性膿疱性乾癬（膿疱性乾癬［汎発型］）を意味する（本稿でも同様）。希少疾患であり、厚生労働省が定める指定難病に含まれる。急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する重症型である。尋常性（局面型）乾癬患者が発症することもあれば、本病型のみの発症のこともある。妊娠時に発症する尋常性（局面型）乾癬を伴わない本症を、とくに疱疹状膿痂疹と呼ぶ。2016年の日本乾癬学会による調査では全体の2.2％を占める3）。■ 疫学世界的にみると乾癬の罹患率は人口の約3％で、世界全体で約1億2,500万人の患者がいると推計されている4）。人種別ではアジア・アフリカ系統よりも、ヨーロッパ系統に多い疾患であることが知られている4）。わが国での罹患率は、必ずしも明確ではないが、0.1％程度とされている5）。その一方で、健康保険のデータベースを用いた研究では0.34％と推計されている。よって、日本人ではヨーロッパ系統の10分の1程度の頻度であり、それゆえ、国内での一般的な疾患認知度が低くなっている。世界的にみると男女差はほとんどないとされるが、日本乾癬学会の調査ではわが国での男女比は2：16）、健康保険のデータベースを用いた研究では1.44：15）と報告されており、男性に多い傾向がある。わが国における平均発症年齢は38.5歳であり、男女別では男性39.5歳、女性36.4歳と報告されている6）。発症年齢のピークは男性が50歳代で、女性では20歳代と50歳代にピークがみられる6）。家族歴はわが国では5％程度みられる6,7）。乾癬は、心血管疾患、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、肥満、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、うつ病の合併が多いことが知られており、乾癬とこれらの併存疾患がお互いに影響を及ぼし合っていると考えられている。膿疱性乾癬に関しては、現在2,000人強の指定難病の登録患者が存在し、毎年約80人が新しく登録されている。尋常性（局面型）乾癬とは異なり男女差はなく、発症年齢のピークは男性では30～39歳と50～69歳の2つ、女性も25～34歳と50～64歳の2つのピークがある8）。■ 病因乾癬は基本的にはT細胞依存性の免疫疾患である。とくに、細胞外寄生菌や真菌に対する防御に重要な役割を果たすとされるTh17系反応の過剰な活性化が起こり、IL-17をはじめとするさまざまなサイトカインにより表皮角化細胞が活性化されて、特徴的な臨床像を形成すると考えられている。臓器特異的自己免疫疾患との考え方が根強くあるが、明確な証明はされておらず、遺伝的要因と環境要因の両者が関与して発症すると考えられている。遺伝的要因としてはHLA-C*06:02（HLA-Cw6）と尋常性（局面型）乾癬発症リスク上昇との関連が有名であるが、日本人では保有者が非常に少ないとされる。また、特定の薬剤（βブロッカー、リチウム、抗マラリア薬など）が、乾癬の誘発あるいは悪化因子となることが知られている。膿疱性乾癬に関しては長らく原因不明の疾患であったが、近年特定の遺伝子変異と本疾患発症の関係が注目されている。とくに尋常性（局面型）乾癬を伴わない膿疱性乾癬の多くはIL-36受容体拮抗因子をコードするIL36RN遺伝子の機能喪失変異によるIL-36の過剰な作用が原因であることがわかってきた9）。また、尋常性（局面型）乾癬を伴う膿疱性乾癬の一部では、ケラチノサイト特異的NF-κB促進因子であるCaspase recruitment domain family、member 14（CARD14）をコードするCARD14遺伝子の機能獲得変異が発症に関わっていることがわかってきた9）。その他、AP1S3、SERPINA3、MPOなどの遺伝子変異と膿疱性乾癬発症とのかかわりが報告されている。■ 症状乾癬では銀白色の厚い鱗屑を付着する境界明瞭な類円形の紅斑局面が四肢（とくに伸側）・体幹・頭部を中心に出現する（図1）。皮疹のない部分に物理的刺激を加えることで新たに皮疹が誘発されることをKoebner現象といい、乾癬でしばしばみられる。肘頭部、膝蓋部などが皮疹の好発部位であるのは、このためと考えられている。また、3分の1程度の頻度で爪病変を生じる。図1　尋常性乾癬の臨床像画像を拡大する乾癬性関節炎を合併すると、末梢関節炎（関節リウマチと異なりDIP関節が好発部位）、指趾炎（1つあるいは複数の指趾全体の腫脹）、体軸関節炎、付着部炎（アキレス腱付着部、足底筋膜部、膝蓋腱部、上腕骨外側上顆部）、腱滑膜炎などが起こる。放置すると不可逆的な関節破壊が生じる可能性がある。膿疱性乾癬では、急激な発熱とともに全身の皮膚が潮紅し、無菌性膿疱が多発する8）（図2）。膿疱が融合して環状・連環状配列をとり、時に膿海を形成する。爪病変、頬粘膜病変や地図状舌などの口腔内病変がみられる。しばしば全身の浮腫、関節痛を伴い、時に結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎などの眼症状、まれに呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがある10）。図2　膿疱性乾癬の臨床像画像を拡大する■ 予後乾癬自体は、通常生命予後には影響を及ぼさないと考えられている。しかし、海外の研究では重症乾癬患者は寿命が約6年短いとの報告がある11）。これは、乾癬という皮膚疾患そのものではなく、前述の心血管疾患などの併存症が原因と考えられている。乾癬性関節炎を合併すると、前述のとおり不可逆的な関節変形を来すことがあり、患者QOLを大きく損なう。膿疱性乾癬は、前述のとおり呼吸不全、循環不全や腎不全を併発することがあり、生命の危険を伴うことのある病型である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）多くの場合、先に述べた臨床症状から診断可能である。症状が典型的でなかったり、下記の鑑別診断と迷う際は、生検による病理組織学的な検索や血液検査などが必要となる。乾癬の臨床的鑑別診断としては、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、亜鉛欠乏性皮膚炎、ジベルばら色粃糠疹、扁平苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、類乾癬、菌状息肉症（皮膚T細胞リンパ腫）、ボーエン病、乳房外パジェット病、亜急性皮膚エリテマトーデス、皮膚サルコイド、白癬、梅毒、尋常性狼瘡、皮膚疣状結核が挙げられる。膿疱性乾癬に関しては、わが国では診断基準が定められており、それに従って診断を行う8）。病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とする好中球性角層下膿疱を証明することが診断基準の1つにあり、診断上は生検が必須検査になる。また、とくに急性期に検査上、白血球増多、CRP上昇、低蛋白血症、低カルシウム血症などがしばしばみられるため、適宜血液検査や画像検査を行う。膿疱性乾癬の鑑別診断としては、掌蹠膿疱症、角層下膿疱症、膿疱型薬疹（acute generalized exanthematous pustulosisを含む）などがある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外用療法副腎皮質ステロイド、活性型ビタミンD3製剤が主に使用される。両者を混合した配合剤も発売されている。2）光線療法（内服、外用、Bath）PUVA療法、311～312nmナローバンドUVB療法、ターゲット型308nmエキシマライトなどが使用される。3）内服療法エトレチナート（ビタミンA類似物質）、シクロスポリン、アプレミラスト（PDE4阻害薬）、メトトレキサート、ウパダシチニブ（JAK1阻害薬）、デュークラバシチニブ（TYK2阻害薬）が乾癬に対し保険適用を有する。ただし、ウパダシチニブは関節症性乾癬のみに承認されている。4）生物学的製剤抗TNF-α抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴル）、抗IL-12/23p40抗体（ウステキヌマブ）、抗IL-17A抗体（セクキヌマブ、イキセキズマブ）、抗IL-17A/F抗体（ビメキズマブ）、抗IL-17受容体A抗体（ブロダルマブ）、抗IL-23p19抗体（グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ）、抗IL-36受容体抗体（スペソリマブ）が乾癬領域で保険適用を有する。中でも、スペソリマブは「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている膿疱性乾癬に特化した薬剤である。また、多数の生物学的製剤が承認されているが、小児適応（6歳以上）を有するのはセクキヌマブのみである。5）顆粒球単球吸着除去療法膿疱性乾癬および関節症性乾癬に対して保険適用を有する。4 今後の展望抗IL-17A/F抗体であるビメキズマブは、現時点では尋常性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬に承認されているが、関節症性乾癬に対する治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には関節症性乾癬にもビメキズマブが使用できるようになる可能性がある。膿疱性乾癬に特化した薬剤であるスペソリマブ（抗IL-36受容体抗体）は静注製剤であり、現時点では「膿疱性乾癬における急性症状の改善」のみを効能・効果としている。しかし、フレア（急性増悪）の予防を目的とした皮下注製剤の開発が行われており、その治験が進行中（2022年11月現在）である。将来的には急性期および維持期の治療をスペソリマブで一貫して行えるようになる可能性がある。乾癬は慢性炎症性疾患であり、近年は生物学的製剤を中心に非常に効果の高い薬剤が多数出てきたものの、治癒は難しいと考えられてきた。しかし、最近では生物学的製剤使用後にtreatment freeの状態で長期寛解が得られる例もあることが注目されており、単に皮疹を改善するだけでなく、疾患の長期寛解あるいは治癒について議論されるようになっている。将来的にはそれらが可能になることが期待される。5 主たる診療科皮膚科、膠原病・リウマチ内科、整形外科（基本的にはすべての病型を皮膚科で診療するが、関節症状がある場合は膠原病・リウマチ内科や整形外科との連携が必要になることがある）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　膿疱性乾癬（汎発型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本皮膚科学会作成「膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン2014年度版」（現在、日本皮膚科学会が新しい乾癬性関節炎の診療ガイドラインを作成中であり、近い将来に公表されるものと思われる。一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本乾癬患者連合会（疾患啓発活動、勉強会、交流会をはじめとしてさまざまな活動を行っている。都道府県単位の患者会も多数存在し、本会のwebサイトから検索できる。また、都道府県単位の患者会では、専門医師を招いての勉強会や相談会を実施しているところもある）1）藤田英樹. 日大医誌. 2017;76:31-35.2）Krueger JG, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:ii30-36.3）藤田英樹. 乾癬患者統計.第32回日本乾癬学会学術大会. 2017;東京.4）Gupta R, et al. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78.5）Kubota K, et al. BMJ Open. 2015;5:e006450.6）Takahashi H, et al. J Dermatol. 2011;38:1125-1129.7）Kawada A, et al. J Dermatol Sci. 2003;31:59-64.8）照井正ほか. 日皮会誌. 2015;125:2211-2257.9）杉浦一充. Pharma Medica. 2015;33:19-22.10）難病情報センターwebサイト.11）Abuabara K, et al. Br J Dermatol. 2010;163:586-592.公開履歴初回2019年9月24日更新2022年12月22日

　高尿酸血症や痛風の患者さんで、アルコールや肉・魚の内臓などプリン体を多く含む食品の摂取を制限されている方は多いと思います。プリン体は最終的に尿酸に代謝されるため、プリン体が多い食品を避けようというのはよく聞く話ですが、この摂取制限にどれほどの効果があるのでしょうか。プリン体制限食は尿中尿酸排泄を減らすと考えられていますが、プリン体は体内で生成される割合のほうが多いこともあり、尿酸値への影響は約1mg/dL程度と小さいことが知られています1）。さらに、尿酸値が多少高くても、必ずしも痛風発作が起こるわけではありません。無症候性高尿酸血症の結果を定量化するために、健康な男性2,046例を対象とした14.9年間にわたる追跡調査2）では、尿酸値と痛風発作の年間発症率の関係は下記のとおりでした。尿酸値9 mg/dL以上：年間発症率4.9％尿酸値7.0～8.9 mg/dL：年間発症率0.5％尿酸値7.0 mg/dL未満：年間発症率0.1％※尿酸値9 mg/dL以上の場合、痛風発作の5年累積発生率は22％。この研究では、痛風の強力な予測因子として、年齢、肥満度指数（BMI）、高血圧、コレステロール値およびアルコール摂取が指摘されています。多くの人が自覚症状がない疾患で、尿酸値と発作の発症率や食事の影響が小さいとなると、継続的なプリン体の摂取制限はなかなか難しいように思います。動物性プリン体の摂取制限は痛風発作の予防に有用しかし、プリン体制限食が急性痛風発作の発症予防に寄与するという報告もありますので紹介します。1つ目が2004年にNEJMに掲載された論文で3）、プリン体、タンパク質および乳製品の摂取が痛風発作の新規発症に及ぼす影響を前向きに調査したものです。対象はベースライン時点で痛風の既往がない男性 47,150 例で、食事要因と痛風の新規発症の関係を12年間追跡しています。研究期間中に痛風と初診断された730例のうち、各食品の摂取量が最小五分位群に対する最大五分位群の痛風の多変量補正相対リスクは次のとおりでした。肉類摂取量：1.41 （95％信頼区間［CI］1.07～1.86、p＝0.02）魚介類摂取量： 1.51 （95％CI 1.17～1.95、p＝0.02）乳製品摂取量の増加：0.56（95％CI 0.42～0.74、p＜0.001）興味深いことに、プリン体が豊富な野菜の摂取量やタンパク質の総摂取量は痛風リスクの上昇と関連がみられませんでした。ちなみに、乳製品の摂取がリスク低減につながる理由として、尿酸とナトリウムが結合した針状結晶が関節で炎症を起こす過程を阻害するためという説があるようです4）。続いて、高プリン体食と再発性痛風発作リスクの関係を調べた症例クロスオーバー研究です5）。こちらはオンラインで募集した痛風患者633例を1年間追跡しています。平均年齢は54歳、78％が男性、88％が白人です。参加者は、痛風発作時に、発作発症日、発作の兆候、服用薬剤（抗痛風薬を含む）、発作前2日間の潜在的なリスクファクターの有無（プリン体含有食品の摂取を含む）について質問を受けています。すべての高プリン体食品（例：肉、内臓肉、肉汁、魚介類、豆類、ホウレンソウ、アスパラガス、マッシュルーム、酵母、ビール、その他ワインなどのアルコール飲料）が対象となっています。2日間の総プリン体摂取量の最小五分位群と比較して、他の各五分位群の再発性痛風発作のオッズ比の増加は、それぞれの群の低いものから1.17、1.38、2.21、4.76（p＜0.001）で、動物性のプリン体摂取量については1.42、1.34、1.77、2.41（p＜0.001）、植物性のプリン体摂取量については1.12、0.99、1.32、1.39（p＝0.04）でした。プリン体摂取の影響は、性別、アルコール、利尿薬、アロプリノール、NSAIDs、コルヒチン服用のサブグループ間で一貫していました。高プリン体食の摂取で、再発性痛風発作のリスクが約5倍増加しており、とくに動物由来のプリン体の制限が有効であることが示唆されています。プリン体は食事由来よりも体内で生成される割合のほうが高いものの、実際にプリン体制限食では痛風発作が少ないというリスク感覚を持っておくと患者さんへ説明がしやすいかなと思います。植物性のプリン体摂取についてはあまり過敏になる必要はなさそうですが、アルコールや動物性のプリン体摂取は尿酸値への影響が直接大きくなかったとしても、痛風発作の原因になりうることや、乳製品が予防となりうることは押さえておくとよいでしょう。1）Kakutani-Hatayama M, et al. Am J Lifestyle Med. 2015;11:321-329.2）Campion EW, et al. Am J Med. 1987;82:421-426.3）Choi HK, et al. N Engl J Med. 2004;350:1093-1103.4）Dalbeth N, et al. Curr Rheumatol Rep. 2011;13:132-137.5）Zhang Y, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1448-1453.

　2019年8月15日、米国食品医薬品局（FDA）は、NTRK融合遺伝子陽性でほかの治療法がない固形がんに対して、ROS1/TRK阻害薬エヌトレクチニブを迅速承認した。同時に、転移のあるROS1陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対しても承認している。　NTRK陽性がんの有効性は、ALKA、STARTRK-1、STARTRK-2の3つの多施設単群臨床試験のいずれかでエヌトレクチニブを投与された54例の成人患者で検討された。54例の独立評価委員による全奏効率（ORR）は57％（95％CI：43～71）であった。奏効期間（DOR）は、患者の68％が6ヵ月以上は、45％が12ヵ月以上であった。登録が多かったのは、肉腫、NSCLC、乳腺類似分泌がん、乳房、甲状腺、大腸であった。　ROS1陽性NSCLCの有効性は、上記の3つの試験でエヌトレクチニブが投与された51例の成人患者で調査された。ORRは78％（95％CI：65～89）で、DORは患者の55％で12ヵ月以上であった。 　エヌトレクチニブの重篤な有害事象は、うっ血性心不全、中枢神経系への影響、骨格部骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT間隔延長、視力障害であった。頻度の高い（発現率20％以上）有害事象は、疲労、便秘、味覚異常、浮腫、めまい、下痢、悪心、感覚異常、呼吸困難、筋肉痛、認知障害、体重増加、咳、嘔吐、発熱、関節痛、および視覚障害であった。

　血清尿酸が減少すると抗酸化力が損なわれる可能性があるため、血清尿酸値が低いと認知症リスクが増大することが示唆されている。一方、血清尿酸値が高いと心血管リスクが増加し、認知症とくに血管性認知症のリスクが増大する恐れがある。今回、スウェーデン・ヨーテボリ大学のLieke E.J.M. Scheepers氏らによる集団ベースの研究で、アルツハイマー病や血管性認知症などの認知症のサブタイプにかかわらず、血清尿酸値が高いと認知症リスクが低いことが示された。Alzheimer's & Dementia誌オンライン版2019年5月2日号に掲載。高い尿酸値は認知症における低いリスクと関連　1968～69年に38～60歳の女性1,462人を44年（平均33.1年）にわたって追跡調査し、血清尿酸（1968〜69年および1992～94年に調査）と晩年の認知症リスクとの関連を調べた。　その結果、44年の追跡調査期間中、高い血清尿酸値（標準偏差76.5μmol/L当たり）は、認知症（n＝320、ハザード比[HR]：0.81、信頼区間[CI]：0.72～0.91）、アルツハイマー病（n＝152、HR：0.78、CI：0.66～0.91）、および血管性認知症（n＝52、HR：0.66、CI：0.47～0.94）における低いリスクと関連していた。　今回の結果は、アルツハイマー病および血管性認知症といった認知症のサブタイプにかかわらず、認知症発症において血清尿酸が保護的役割を果たすという仮説を支持する。著者らは、「これは、痛風患者の認知症治療および高尿酸血症の治療目標に重要な意味を持つかもしれない」としている。

MR選択性の高い高血圧症治療薬「ミネブロ錠1.25mg/2.5mg/5mg」今回は、選択的ミネラルコルチコイド受容体（MR）ブロッカー「エサキセレノン錠（商品名：ミネブロ錠1.25mg/2.5mg/5mg）」を紹介します。本剤は、中等度の腎機能障害およびアルブミン尿を有する2型糖尿病を合併する高血圧症患者にも投与することができ、これまでの高血圧症患者のアンメットニーズを満たす薬剤となることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、高血圧症の適応で、2019年1月8日に承認され、2019年5月13日より発売される予定です。体液量の恒常性の維持に寄与するアルドステロンが作用するMR受容体の活性化を抑制することで降圧作用を示します。＜用法・用量＞通常、成人にはエサキセレノンとして2.5mgを1日1回経口投与します。なお、効果不十分な場合は5mgまで増量できます。本剤は、高カリウム血症の患者もしくは本剤投与開始時に血清カリウム値が5.0mEq/Lを超えている患者や重度の腎機能障害のある患者、カリウム保持性利尿剤やカリウム製剤などを投与中の患者には禁忌となっています。＜副作用＞国内第III相臨床試験において、総症例1,250例中162例（13.0％）に、臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、血清カリウム値上昇51例（4.1％）、血中尿酸増加17例（1.4％）、高尿酸血症13例（1.0％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として高カリウム血症（1.7％）が認められています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、血圧を上げるホルモン（アルドステロン）の働きを抑えることにより、血圧を低下させます。2.血圧が下がることにより、めまいなどが現れることがあるので、高所作業、自動車の運転など危険を伴う機械の操作には注意してください。3.飲み合わせに注意すべき薬や健康食品があるため、現在服用している薬やサプリメントがある場合は、医師・薬剤師にお伝えください。また、新たに薬を飲み始める場合は、あらかじめ相談してください。4.本剤を服用中は、体内のミネラルバランスを保つために、こまめな水分摂取や適度な運動を心掛け、脱水や便秘を予防してください。5.この薬の服用により、血中のカリウム値が上昇することがあります。手や唇がしびれる、手足に力が入らない、吐き気などの症状が現れた場合は相談してください。6.葉物野菜や芋類、豆類、バナナなど、カリウムを多く含む食物を食べ過ぎないように注意してください。カリウムは水に溶けやすいため、ゆでたり水にさらしたりすることで、カリウムを減らすことができます。＜Shimo's eyes＞MR拮抗薬は『高血圧診療ガイドライン2014』において、高血圧症治療の第1選択薬とはなっていないものの、ミネラルコルチコイドが関与する低レニン性高血圧症にとくに効果が期待でき、治療抵抗性高血圧症に対しても有用であるとされています。既存のMR拮抗薬としては、スピロノラクトン（商品名：アルダクトンA）とエプレレノン（同：セララ）が発売されています。スピロノラクトンのMR拮抗作用は強力ですが、女性化乳房や月経異常などの性ホルモンに関連した副作用を発現しやすいことが治療継続の課題となっています。MRへの選択性が高いエプレレノンは、性ホルモン関連副作用は軽減されていますが、中等度以上の腎機能障害患者や、微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者への投与は禁忌となっています。本剤はMR選択性を有し、本態性高血圧症患者を対象とした臨床試験においてエプレレノンに劣らない降圧作用が認められています。また、中等度の腎機能障害患者、および微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者に対しても、血清カリウム値の定期的な測定は必要ですが投与可能です。今までMR拮抗薬を使用できなかった血圧コントロール不良の患者の新たな治療選択肢となりうるでしょう。なお、2019年4月時点において、海外で承認されている国および地域はありませんので、副作用に関しては継続的な情報収集が必要です。

第16回：心臓の“しゃっくり”とは何ぞや？正常ならほぼ規則正しい心臓の収縮も、時には乱れます。今回は、単発で生じる不整脈として最も多い「期外収縮」を取り上げ、基本的な用語や心電図の見方についてDr.ヒロがレクチャーします。症例提示71歳、女性。高血圧で加療中。不定期の動悸とめまいの訴えがあるため、ホルター心電図検査が行われた。総心拍数：8.1万/日（35～92/分）、期外収縮：2,900回/日、ポーズ（2秒以上）：440回/日。心房細動・粗動なし。この患者の心電図（拡大波形）を抜粋して以下に示す（図1）。（図1）ホルター心電図画像を拡大する【問題1】AおよびBの心電図に色帯で示した波形の名称を答えよ。解答はこちらA：（心房）期外収縮B：（房室接合部）補充収縮解説はこちら上段Aと下段B、どちらも途中まではP-QRS-Tのリズムがレギュラー（整）に続いていますね。Dr.ヒロは安定したP-QRS-Tの連続を各波形の頭文字をとって“ピクット”と呼んでいます（Pの“ピ”，Qが“クッ”で、Tは“ト”ってこと）。心臓が収縮しているイメージにも良く合ってますでしょ？ でも、安定なはずの“ピクット”がAの6拍目、Bの4拍目でグラついています。ともに、本来予想される心拍の出現タイミングからズレており、多くの人が「期外収縮」の診断を真っ先に思いつくのではないでしょうか？ここでは、それが正しいかどうかを問うています。今回は最も基本的な不整脈として、単発のものを扱いましょう。本問では、珍しくホルター心電図を題材にしています。これまでの12誘導とは違い、不整脈を中心にチェックする心電図なだけで、基本的な読みは変わりません。このように多くのホルター心電図は2段構えの構成で、上段（ch.1：チャンネル1）が12誘導のV5誘導、下段（ch.2）はV1ないしaVF誘導に類した波形を呈します。どちらを見てもいいですが、不整脈の解析に重要なP波が見やすいのはch.2であることが多いので、抜き出して説明しましょう（図2）。（図2）ch.2（NASA誘導）のみ抜粋画像を拡大するP-QRS-Tの“ピクット”の等間隔性を意識してビヨーンと図中にR-R間隔を弧線で表現しました。正常な洞調律が続いた場合、Aの6拍目、Bの4拍目のQRS波が来るべき本来の場所を点線で示しました。そうすると、AとBとで違いに気づきますよね？そう、まずAでは想定よりも“早い”タイミングでQRS波（▼）が出現しており、これが「期外収縮」です。「早期収縮」という別称のほうが意味はとりやすいですが、市民権を得ているのは前者です。英語の教科書でも、premature beat/contraction/systole/complexextrasystoleectopic beatなどの言い方が紹介＊されています。（＊：日本循環器学会編.循環器学用語集、Wagner GS, et al. Marriott Practical Electrocardiography 12th ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2014.p.314.）この女性の動悸の原因はコレで、1日に約3,000回、Aと同様の（心房）期外収縮が出ていました。Dr.ヒロは“心臓のしゃっくり”とか“心臓がスキップしているみたい”（skipped beatと、ある外国人の患者さんが言っていたっけ）と説明していますが、皆さんなら何と説明しますか？では、もう一方のBは何でしょう…こちらも想定されるタイミングからズレている点はAと同じですが、こちらのQRS波（▼）は“遅ればせ”な感じがします。油断すると、これも「期外収縮」と言ってしまいそうですが、正しくは「補充収縮」と言うんです。英語表現はescape beat。せっかちで落ち着きがない“しゃっくり”のような期外収縮が動悸の原因となる一方、“遅刻”を思わせる負のイメージとは裏腹に、補充収縮はありがたい“安全網”、セーフティ・ネットなんです。これがなければ、心臓はしばらく止まってしまうわけですから…非常にありがたいワケ。実は、Bでは色帯（3拍目）に続く4拍目のビートも本来の洞収縮のタイミングからは遅れています。つまり、これも「補充収縮」なんです。このように2回以上連続で補充収縮が見られる時には、定義上は「補充調律」が見られたという表現が正しいです。勘のいい方は、途中からP波がしばらく出ていないことに気づいたでしょうか（最後の6拍目の直前にようやくP波があります）。よって、この女性のめまいの原因は、洞（結節）機能低下、すなわち「洞不全症候群」ということがわかります。では、期外収縮に関して、もう一問いきましょう。症例提示85歳、男性。慢性腎臓病（CKD）、高尿酸血症で通院中。脳梗塞の既往あり、頸動脈ステント留置術後。起床時の胸部苦悶感、息苦しさを主訴に救急受診した。脈拍75/分、血圧152/79mmHg、酸素飽和度99%、下腿浮腫あり。Hb：7.7g/dL、BUN：47.7mg/dL、CRE：5.31mg/dL、K：5.5mEq/L。心電図（図3）を以下に示す。（図3）救急外来時の心電図画像を拡大する【問題2】心電図（図3）の所見として誤っているものを2つ選べ。1）洞調律2）左軸偏位3）心房細動4）心室期外収縮5）完全左脚ブロック解答はこちら1）、5）解説はこちらいつも通りの“レーサー・チェック”です（第1回）。R-R間隔は不整で心拍数66/分（検脈法：10秒）、洞性P波はどうでしょう？「不整脈」がありそうですが…。1）☓：期外収縮らしきQRS波を除いた部分ではR-R間隔が整に見えます。ただ、それは“まやかし”です。根拠なきサイナス宣言はDr.ヒロ的には大罪です！ “イチニエフの法則”で確認すると、洞性P波はないので自信を持って“非洞調律”と言えます。2）◯：QRS電気軸の定性的評価では、IとaVF（II）誘導でQRS波の向きに着目します（第8回）。I：上向き、aVF（II）：下向きは「左軸偏位」、これでオッケーです。偏位角度は“トントン法Neo”で「-60°」となります。3）◯：「不整脈」かなと思いつつ診断に悩むなら、まずは長めに心電図を記録することから始めて下さい。情報が増えるほうが診断しやすいので、アタリマエのように思えて実はコレが“金言”なんです（笑）。以下に別の時間帯にとった12誘導心電図を示します（図4）。（図4）別の時間帯のII誘導・V1誘導（非同時［連続］記録）画像を拡大するII誘導では判然としませんが、V1誘導の3～4拍目のR-R間隔が空いた部分に、わずかな“さざ波”が見つけられたらアナタの勝ち。これがf波（細動波）ですよね。R-R不整とあわせて「心房細動（AF）」が正解です（第4回）。しかも、f波（細動波）が1mmに満たない場合はとくに「ファイン心房細動」と呼ばれます（fineは微細な、かすかなの意）。4）◯：図3では、2種類のQRS波が確認できます。普通は幅広くいびつなQRS-T波形のほうが（心室）期外収縮です。5）☓：QRS幅がワイドで特徴的なV1波形（rSR'型）、イチエルゴロク（I、aVL、Ⅴ5、V6）の側壁誘導でS波が目立つので（スラーという）、完全「右脚」ブロックであれば○でした。期外収縮のほうは「左脚」ブロックに似た形をしていますが、波形診断は房室伝導したQRS波形で行います。CKD stage5の高齢男性の症例です。胸部症状の原因は、溢水・尿毒症をはじめ、心不全や虚血性心疾患、不整脈など複数が考えられると思います。ほかに高カリウム血症も要注意です。Dr.ヒロの当セミナーでは、心電図を中心に解説しますが、実臨床では病歴、血液検査、胸部X線、心エコーなどの結果とともに総合的に判断して下さいね。ベースがR-R不整の場合にも「期外収縮」は出るんです。問題1のように洞調律だったら、先行R-R間隔よりも早いタイミングであることをもって診断できますが、今回のようにAFの場合はそうはいきません。“派手”な印象のQRS波形があれば、多くはそちらが「心室期外収縮：PVC」でしょう。これは、QRS幅がワイドになるのに加えて、T波もQRS波と向きが反転して大きく目立つ性質があるためです。肢誘導に着目すると、3拍目と5拍目がPVC、胸部誘導なら2拍目と5拍目がそうなりますね。もちろん、以前の（期外収縮が [少] ない）心電図を用意して、今回の波形と比べて房室結節を経由した正規のQRS波を認識し、もしもそれがなければ、少し長めに記録してメイン“じゃない”かつ”派手”な波形が PVCと考えてもOKでしょう。もちろん、まれに例外もあります。最後の最後にちょっとだけややこしい話を…。AFで見られる”派手”でおかしなQRS波形がすべて「期外収縮」、すなわちPVCの”一択”なら話はカンタンですよね？でも、実際には違うんです。もちろん、心房が高頻度で興奮するAFだと「心房期外収縮：PAC」は原理的にありえません。房室結節を過ぎた後、心室に入ってからの電気の進み方が通常と変わってしまう場合に平常とは異なるPVC類似のQRS波形を呈することがあるのです。これは「（心室内）変行伝導」と呼ばれる現象です（聞いたことない、難しいなと感じたら、今回は名前だけでも覚えましょう）。以上のことから考えられる今回の心電図診断をまとめます。心電図診断ファイン心房細動心室期外収縮（頻発性）完全右脚ブロック左軸偏位（左脚前枝ブロック疑い）時計回転このケースは心房では”痙攣”（AF）が続いていて、心室では頻繁に“しゃっくり”（PVC）が起こるややこしい方ということになりました。付随所見も多く、背景に心疾患もありそうな心電図だと思います。今回は、「期外収縮」をテーマに、ごく基本的な話をしました。紛らわしい「補充収縮」や基本調律がAFの場合なども扱いました。良く復習しておきましょうね！Take-home Message1）先行R-R間隔から想定されるタイミングよりも早期に出現するのが「期外収縮」の基本概念2）「補充収縮」を間違って「期外収縮」と言うなかれ3）不整脈の診断に迷ったら、まずは長く記録して判断材料を増やすべし【古都のこと～北野天満宮～】弥生の京都、桜の季節になる前に行っておきたいのは上京区にある北野天満宮です。2月下旬から約1ヵ月間、“見事”の一言に尽きる梅苑が公開されています。曇り空の朝、懐かしい景色の広がる北門から入ると、境内の随所で梅の木が香りを放っており、なかでも本殿前の「飛梅」は見事でした。“学問の神様”でもある菅原道真公が鎮座するこの神社は、受験生や修学旅行生の定番スポット。スマホ片手の制服姿の集団で賑わい始めた頃、桐箱の御守を手に“天神さん”を後にしたのでした。

　TPクエン酸リアーゼ阻害薬bempedoic acid（ベンペド酸）の安全性/有効性を評価した、52週間の無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「CLEAR Harmony試験」の結果が、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのKausik K. Ray氏らにより発表された。最大耐用量のスタチンへのベンペド酸の追加により、プラセボと比較して有害事象の発現が増加することなく、LDLコレステロール値が有意に低下したという。これまで短期試験では、ベンペド酸によりLDLコレステロール値が低下することが示唆されていたが、ガイドラインで推奨されるスタチン療法を長期にわたって受けている高コレステロール血症患者への、ベンペド酸投与の安全性と有効性に関するデータは限られていた。NEJM誌2019年3月14日号掲載の報告。スタチン療法中の患者にベンペド酸を追加、長期安全性/有効性を評価　CLEAR Harmony試験は、2016年1月18日～2018年2月21日に、5ヵ国114施設において実施された。　対象は、アテローム動脈硬化性心血管疾患またはヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、あるいはその両方を有する患者で、最大耐用量のスタチン療法±脂質低下療法を受けているがLDLコレステロール値が70mg/dL以上の患者を適格とし、ベンペド酸群とプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付けた。最大耐用量スタチン療法は、患者が継続できた最大強度のスタチンレジメンとし、担当医が判定した。　主要評価項目は安全性とし、主要副次評価項目（主要有効性評価項目）は、52週間試験における12週時のLDLコレステロール値の変化率とした。安全性の解析には記述統計を用い、有効性は共分散分析（ANCOVA）を用いて解析した。ベンペド酸の上乗せは有効で、安全性プロファイルも良好　2,230例が登録され、そのうち1,488例がベンペド酸群、742例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。ベースラインの平均（±SD）LDLコレステロール値は、103.2±29.4mg/dLであった。　介入期間中における有害事象発現率は、ベンペド酸群78.5％（1,167/1,487例）プラセボ群78.7％（584/742例）、重篤な有害事象発現率はそれぞれ14.5％、14.0％で、いずれも両群で大きな差はなかった。しかし、投与中止に至った有害事象の発現率は、ベンペド酸群がプラセボ群よりも高く（10.9％ vs.7.1％）、痛風の発現率もベンペド酸群が高値であった（1.2％ vs.0.3％）。　12週時点で、ベンペド酸群は、平均LDLコレステロール値が19.2mg/dL低下し、ベースラインからの変化率は－16.5％であった。プラセボ群のベースラインからの変化率との差は－18.1ポイント（95％信頼区間[CI]：－20.0～－16.1）で、有意差が認められた（p＜0.001）。安全性および有効性のアウトカムは、併用していたスタチン療法の強度にかかわらず一貫していた。