1人で当直をしていて、胸痛を主訴に来院した患者に対して、帰宅させて大丈夫かどうかと悩んだことがある医師も多いと思う。何も異常ありませんので、明日、昼間に再来院して精密検査をしましょうと言って帰したところ、急性冠症候群で、家で心肺停止になることなどは絶対に避けなければならない。通常、心電図、胸部レントゲン、心エコーなどが施行されると思うが、非常に些細な変化で、非循環器専門医では、判断に迷うことがたびたびあるのではないだろうか。また、心電図、通常の心エコーではまったく異常を来さない、左回旋枝の急性心筋梗塞や不安定狭心症があるのも事実である。　そういった状況で、血液検査は有用である。白血球、CPK、CPK-MB、AST、LDH、CRPなどが上昇していれば急性冠症候群が強く疑われる。また、全血で迅速診断できる、ヒト心臓由来脂肪酸結合蛋白（H-FABP）とトロポニンT検出キットも臨床で頻用されている。しかし、このような検査は発症から数時間経過しないと上昇しないことがあり、感度、特異度とも十分とはいえない。そういった中、近年注目されているのが、高感度トロポニンI検査である。　本論文においては、9ヵ国からの19試験のシステマティックレビューが行われ、22,457症例に関してメタ解析が行われた。心筋トロポニンI値5ng/L未満は、30日時点の心筋梗塞/心臓死の陰性適中率が99.5％と高く、有用であるとの報告である。しかし逆にいうと、心筋トロポニンI値5ng/L未満であった11,012例中0.5％に当たる60例が、30日以内に、心筋梗塞もしくは心臓死を経験している。　以上を踏まえると、胸痛を訴えて受診した患者で、心筋トロポニンI値が5ng/L未満であるから、急性冠症候群を否定できるので帰宅させることは決してできないと考えられる。受診していながらも、急性冠症候群を見落とされ、命を失う患者が1人でもあってはならない。私は、特異度は低くても、感度を100％にするようにと、学生や医局員にはいつも話している。そのためには、丁寧な問診、各種検査を駆使することが重要である。高感度トロポニンI検査が利用できる現在でも、急性冠症候群をあやしいと思ったら、取りあえず入院させて、心電図や血液検査の、数時間おきのフォローアップが重要である。

　安定冠動脈疾患患者の治療において、アスピリンに低用量リバーロキサバンを併用すると、主要血管イベントが減少し、大出血の頻度は増加するもののベネフィットは消失せず、死亡が有意に低減することが、カナダ・マックマスター大学のStuart J Connolly氏らが行ったCOMPASS試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年11月10日号に掲載された。冠動脈疾患は世界的に合併症や死亡の主要な原因で、急性の血栓イベントの結果として発症する。Xa因子阻害薬やアスピリンは血栓イベントを低減させるが、安定冠動脈疾患患者におけるこれらの併用や、個々の薬剤の比較検討は行われていないという。約2万5,000例が参加したプラセボ対照無作為化試験　COMPASS試験は、安定冠動脈疾患および末梢動脈疾患の外来患者において、アスピリンおよびリバーロキサバンのそれぞれ単剤療法と、これらの併用療法の有用性を評価する多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験（Bayer AG社の助成による）。本報告では、冠動脈疾患患者の結果が提示された。　対象は、過去20年の間に心筋梗塞の既往歴があり、冠動脈の多枝病変を有し、安定または不安定狭心症の既往歴があり、多枝病変に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス移植術を受けた冠動脈疾患患者であった。　被験者は、30日間の導入期の後、低用量リバーロキサバン（2.5mg、1日2回、経口）＋アスピリン（100mg、1日1回）、リバーロキサバン（5mg、1日2回、経口）、アスピリン（100mg、1日1回、経口）を投与する群に、1対1対1の割合でダブルダミー下に無作為に割り付けられた。患者、担当医、中央判定の医療スタッフには治療割り付け情報がマスクされた。　有効性の主要アウトカムは、心筋梗塞・脳卒中・心血管死の発現とした。　2013年3月12日～2016年5月10日の期間に、33ヵ国558施設で2万7,395例が登録され、2万4,824例（91％）がランダム化の対象となった。併用群が8,313例、リバーロキサバン単独群が8,250例、アスピリン単独群は8,261例であった。併用により主要アウトカム、死亡率が低減　平均フォローアップ期間は1.95年で、全体の平均年齢は68.3歳、男性が80％（1万9,792例）を占めた。　主要アウトカムの発生率は、併用群が4％（347/8,313例）と、アスピリン単独群の6％（460/8,261例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.65～0.86、p＜0.0001）。これに対し、リバーロキサバン単独群の主要アウトカムの発生率は5％（411/8,250例）であり、アスピリン単独群の6％（460/8,261例）との間に有意差を認めなかった（HR：0.89、95％CI：0.78～1.02、p＝0.094）。　大出血の発生率は併用群が3％（263/8,313例）と、アスピリン単独群の2％（158/8,261例）に比べ有意に高く（HR：1.66、95％CI：1.37～2.03、p＜0.0001）、出血の発生率はリバーロキサバン単独群が3％（236/8,250例）であり、アスピリン単独群の2％（158/8,261例）に比し、有意に高かった（HR：1.51：95％CI：1.23～1.84、p＜0.0001）。　最も頻度の高い大出血の発生部位は消化器で、併用群が2％（130例）、リバーロキサバン単独群が1％（84例）、アスピリン群は1％（61例）であった。死亡率は、併用群が3％（262/8,313例）であり、アスピリン単独群の4％（339/8,261例）と比較して有意に低かった（HR：0.77、95％CI：0.65～0.90、p＝0.0012）。　著者は、「低用量リバーロキサバン＋アスピリンの全体的なベネフィットは有意であり、アスピリン単独に比べ死亡が23％減少した。高リスク集団では、合併症や死亡が実質的に減少する可能性がある」と指摘している。

　米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul M Ridker氏らは、CANTOS試験の2次解析の結果、「カナキヌマブ投与3ヵ月後の高感度C反応性蛋白（hsCRP）値低下の大きさは、治療継続により最も恩恵が得られそうな患者を特定する簡単な臨床的手段（clinical method）といえるかもしれない」との見解を示すとともに、「カナキヌマブ投与後の炎症反応が低いほど予後良好であることが示唆された」ことを報告した。ヒト型抗ヒトIL-1βモノクローナル抗体のカナキヌマブは、心筋梗塞既往患者を対象としたCANTOS試験において、脂質に影響せず炎症と心血管イベントを抑制することが示されている。しかし、どの患者集団で最も有益なのか、またhsCRP値の低下が個々の患者で臨床的有益性と関連するかどうかは不明であった。Lancet誌オンライン版2017年11月13日号掲載の報告。CANTOS試験の2次解析で検討　CANTOS試験は、心筋梗塞の既往歴があるhsCRP値2mg/L以上の患者1万61例を対象に、カナキヌマブ（50mg、150mg、300mg）またはプラセボの4群に割り付け、標準治療に加えそれぞれを3ヵ月に1回皮下投与した時の、心血管イベント抑制効果を検討した無作為化二重盲検比較試験である。　研究グループは、事前に規定されていた2次解析として、心血管イベント減少とhsCRP低下との関連性を検証した。具体的に、治療中のhsCRP値からみた、カナキヌマブの主要有害心血管イベント（MACE）発生率、心血管死亡率および全死因死亡率に対する影響を、hsCRP値達成と関連するベースライン要因を調整した多変量モデルを用いて評価した。また、残余交絡因子に対処するため複数の感度解析も行った。　追跡期間中央値は3.7年であった。hsCRP値2mg/L未満達成で主要有害心血管イベントが25％減少　ベースラインの臨床的特徴からは、カナキヌマブ治療が心血管系のベネフィットをもたらすのか否かがうかがわれる患者集団は特定されなかった。しかしながら、カナキヌマブ投与群において、初回投与後3ヵ月時にhsCRP値が2mg/L未満を達成した患者は、プラセボ群と比較しMACEの発生が25％減少し（多変量補正後ハザード比[HRadj]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.66～0.85、p＜0.0001）、一方、hsCRP値が2mg/L以上の患者では有意な減少は確認されなかった（HRadj：0.90、95％CI：0.79～1.02、p＝0.11）。　また、hsCRP値2mg/L未満を達成したカナキヌマブ群の患者は、心血管死亡率（HRadj：0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0004）および全死因死亡率（HRadj：0.69、95％CI：0.58～0.81、p＜0.0001）がいずれも31％減少したが、hsCRP値2mg/L以上の患者では有意な減少は認められなかった。　事前に規定された副次心血管エンドポイント（不安定狭心症のための緊急血行再建術による入院を追加）の解析、hsCRP値低下の中央値・hsCRP値50％以上低下・hsCRP値低下率の中央値に基づいた感度解析、投与量別解析、hsCRP目標値に達した患者における治療効果を算出する因果推論法を用いた解析においても、同様の結果が確認された。

　本試験では、安定狭心症も急性冠症候群も含めた75歳以上のPCI施行患者を対象として、まずDAPTの期間を1〜6ヵ月の間（short DAPT）で臨床的必要性に応じて決めた後に、PCIに使用するステントをDES（Synergy、Boston Scientific）またはBMS（Omega or Rebel、Boston Scientific）に無作為に割り付けた。患者に対しては、「SENIOR stent」の表記で統一することによって、いずれに割り付けられたかわからないようにした（single-blind）。　その結果、複合主要評価項目である1年間のMACCE（全死亡、心筋梗塞、血行再建術、脳卒中）は、12％対16％（p＝0.02）とDES群で有意に低値であった。血行再建術（Ischaemia-driven target lesion revascularisation）の差（2％対6％、p＝0.0002）が、複合主要評価項目の差につながったと考えられ、出血性イベントも含めて、他のイベント項目に明らかな群間差を認めなかった。　DAPT期間を短縮するためにBMSを使用するという言い訳がよく聞かれるが、今回の試験の結果では、臨床的必要性に応じて短期間のDAPTを施行する高齢者においても、1年の短期成績で判断する限り、BMSを選択する必要はなく、むしろDESのほうが優れていることが示された。「DESでは新生内膜による被覆が不良なためDAPT期間を短くするとステント血栓症のリスクが高くなる」という固定観念は、そろそろ払拭されてもよいのかもしれない。ただし、10年以上の長期成績においてBMSとDESのいずれが優れているかはまた別の問題であり、別に議論されるべきだろう。

　至適薬物治療を行った重度一枝狭窄の安定狭心症患者に対し、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施しても、運動時間の改善は認められないことが、無作為化プラセボ対照二重盲検試験で初めて明らかになった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのRasha Al-Lamee氏らが、患者200例を対象に行った「ORBITA」試験の結果で、Lancet誌オンライン版2017年11月2日号で発表した。重度一枝狭窄の患者に6週間の至適薬物治療　研究グループは、70％以上の重度一枝狭窄が認められる安定狭心症で、虚血症状のある患者を対象に試験を行った。まず全登録被験者（230例）に対し、6週間の至適薬物治療を行った（2014年1月6日～2017年8月11日）。その後、心肺運動負荷試験、症状に関する質問票による評価、ドブタミン負荷心エコー法を実施し、無作為に被験者200例を2群に分け、一方にはPCIを（105例）、もう一方にはプラセボ手術を行った（95例）。　術後6週間後に、無作為化前に行った方法で再度評価を行った。主要エンドポイントは、運動時間増加量の群間差で、無作為化を受けた全被験者について解析を行った。PCI群で運動時間に改善みられず　被験者200例の、狭窄部位の平均狭窄率は84.4％（SD 10.2）、平均冠血流予備量比（FFR）は0.69（同0.16）、平均瞬時血流予備量比は0.76（同0.22）だった。　術後6週間の運動時間増加量について、両群で有意差は認められなかった（PCI群－プラセボ手術群：16.6秒、95％信頼区間：－8.9～42.0、p＝0.200）。　試験期間中に死亡した被験者はいなかった。また、重篤な有害イベントとして、PCIを要したプレッシャワイヤ関連合併症（プラセボ手術群で4件）、大量出血5件（PCI群2件、プラセボ手術群3件）の発生が報告された。　なお今回の試験について著者は、「薬物療法でスタンダードになっているように、侵襲手技の有効性についてもプラセボ対照の評価は可能である」と述べている。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受ける高齢患者において、薬剤溶出ステント（DES）を用い抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を短期間とする戦略は、ベアメタルステント（BMS）を用いDAPTを短期間とする戦略よりも予後は良好であり、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中および虚血による標的病変血行再建の発生に関しては同程度であることが示された。フランス・パリ第5大学のOlivier Varenne氏らによる無作為化単盲検試験の結果で、Lancet誌オンライン版2017年10月31日号で発表された。高齢患者は通常、DAPTの継続を短縮するために、DESの代わりにBMSの留置を受ける。研究グループは、高齢患者においてDAPTを短期間とした場合の両ステント間のアウトカムを比較する検討を行った。DAPT投与期間を事前に計画し、DES群またはBMS群に無作為化　試験は9ヵ国、44ヵ所の医療施設から患者を集めて行われた。被験者は、75歳以上で安定狭心症、無症候性心筋虚血、急性冠症候群を有し、70％以上狭窄の冠動脈が1枝以上（左主幹部50％以上）でPCI適応とみなされる患者を適格とした。除外基準は、冠動脈バイパス術による心筋血管再生手術の適応、DAPTに対する忍容性・獲得性・順守性がない、追加手術の必要性、1年以内に生命を脅かす非心臓疾患の併存、出血性脳卒中の既往、アスピリンまたはP2Y12阻害薬に対するアレルギー、P2Y12阻害薬禁忌、左心筋10％未満の無症候性虚血で冠血流予備量比0.80以上であった。　DAPTの計画投与期間が記録された後（安定症状患者は1ヵ月間、不安定症状患者は6ヵ月間）、被験者は中央コンピュータシステムによって、DESまたはBMSを受ける群のいずれかに無作為に割り付けられた（試験施設および抗血小板薬で層別化も実施）。割り付けは単盲検（患者はマスキングなど）で行われたが、アウトカムの評価者はマスキングされた。　主要アウトカムは、intention-to-treat集団における1年時点の重大有害心・脳血管イベント（全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中、虚血による標的病変血行再建）の両群間の比較であった。イベント評価は、30日、180日、1年時点のそれぞれで行った。1年時点の主要複合エンドポイントの発生、DES群が有意に低下　2014年5月21日～2016年4月16日に、患者1,200例が無作為化を受けた（DES群596例［50％］、BMS群604例［50％］）。被験者の平均年齢は81.4歳（SD 4.3）、男性が747例（62％）であった。全体的にプロファイルは典型的な高齢者ハイリスク患者であることを示し、高血圧（各群72％、81％）、高コレステロール血症（52％、53％）、心房細動（17％、18％）などを有していた。既往歴は、一部を除外すればほぼバランスが取れていた。DAPT投与計画は、1ヵ月投与が全体で57％（各群55％、59％）を占め、同計画群の90％が安定狭心症または無症候性虚血の患者で、DES群とBMS群で差はなかった。6ヵ月投与は、ベースラインで急性冠症候群が認められた患者が大半を占めた（83％）。試験期間中のアスピリン用量中央値は100mg（IQR：75～100）、プラスグレル投与患者の半数は5mg/日量であった。また、88％（1,057例）の患者のP2Y12阻害薬がクロピドグレルであった。　主要複合エンドポイントの発生は、DES群68例（12％）、BMS群98例（16％）で報告された（相対リスク[RR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.52～0.94、p＝0.02）。　1年時点の出血合併症の発現頻度は両群ともにまれで、DES群26例（5％）vs.BMS群29例（5％）であった（RR：0.90、95％CI：0.51～1.54、p＝0.68）。ステント血栓症の発現頻度も同様であった（3例［1％］vs.8例［1％］、RR：0.38、95％CI：0.00～1.48、p＝0.13）。　結果を踏まえて著者は、「出血イベントのリスクを減らすための短期BMS様DAPTレジメンとともに、血行再建術の再発リスクを減らすためのDESとの組み合わせ戦略は、PCIを受ける高齢患者の魅力的な選択肢である」と述べている。

　9月29日は、ワールド・ハート・デー。世界心臓連合が2000年に定めた、地球規模の心臓血管病予防キャンペーン活動を行う日である。この日に先駆け2017年9月26日、都内で糖尿病のセミナーが開かれた（主催：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社）。セミナーでは、心血管疾患既往の2型糖尿病患者さんを対象とした意識調査が紹介され、患者さんの2～3人に1人は、心血管疾患を糖尿病の合併症とは認識していなかったことなどが明らかになった。2型糖尿病が心血管疾患リスクになることは、医療者側はよく知っているが、患者さん自身は自分に心血管疾患リスクがあるとは認識していないのかもしれない。演者は、槇野 久士氏 （国立循環器病研究センター病院 動脈硬化・糖尿病内科 医長）。以下、セミナーの内容を記載する。調査対象者の3人に1人が「合併症に気を配るべきだった」と後悔　心血管疾患既往の2型糖尿病患者さん104例を対象としたインターネット調査において、患者さんの2～3人に1人が、心血管疾患発症前には、心・脳血管系疾患（狭心症、心筋梗塞、虚血性心不全、脳梗塞）を糖尿病の合併症だと認識していなかったことが明らかとなった。　また、「2型糖尿病が心血管疾患の死亡リスクを約2倍高める」ことを事前に認識していなかった患者さんの8割が「もし知っていたら何らかの対策を行いたかった」と回答した。さらに、調査対象となった患者さんの3人に1人が「2型糖尿病の合併症について、もっと気を配るべきだったと後悔した」「経済的な負担を心配した」と回答した。　このように、心血管疾患を発症した2型糖尿病患者さんの一部は、糖尿病と心血管疾患の関係について事前に知っていれば、よりよい選択をできたのではないか、と後悔していることが明らかになった。医療者側はどのように対応すべきか　この調査結果について、演者の槇野氏は、「実際には、糖尿病による心血管疾患発症リスクの説明を聞いたことがない患者さんは少ないはずだ」と前置きしたうえで、「医療者側は診断時だけではなく、継続的に心血管疾患発症リスクを説明することが重要だ」と述べた。心血管疾患の発症予防のためには、こうした啓発とともに、患者さんの生活習慣の改善と定期的な受診の推進が求められる。しかし、糖尿病患者さんの指導には難しいことが多い。　患者さんの中には、「夏は暑いし、冬は寒いし、外に出て歩くなんて無理です」「仕事が忙しいのに運動する余裕なんてありません」とさまざまな理由をつけて、運動を拒否する方も多い。そのような場合、1日のテレビを見る時間が長いほど心血管疾患発症リスクが上がることなどを例に、特別な運動をせずとも、ごろごろしないで家の中を立って歩くよう心掛けるだけでもよいのだ、と伝えると効果的だという。　より高い効果を生み出すためにはチーム医療も重要だ。日本の診療システムでは医師が患者1人当たりに割ける時間は限られる。ここでチーム医療が力を発揮する。医師、看護師、管理栄養士、理学療法士、薬剤師がチームを組んで指導の個別化を行うことで、より高い効果が生み出されるだろう。可能な範囲での取り組みを推奨したい。　また、薬剤選択においては血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を重視して薬剤を選ぶことも有用だ。最近では、LEADER試験をはじめ、いくつかの新薬で血糖値を下げるだけに留まらない、心血管疾患発症リスクを抑制する効果も示されてきている。　糖尿病治療では、血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を見据えて治療に取り組むことが重要である。ワールド・ハート・デーをきっかけに、2型糖尿病患者さんの心血管疾患予防について、あらためて意識してみてはどうだろうか。

　治療抵抗性高血圧の新たな治療デバイスとして開発された血管内圧受容器増幅デバイス「MobiusHD」（米国Vascular Dynamics社製）について、持続的な降圧効果と安全性が確認されたことを、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのWilko Spiering氏らが、ヒトでは初となる前向き非盲検臨床試験「CALM-FIM_EUR試験」の結果、発表した。MobiusHDは、頸動脈洞を再構築（reshape）する血管内インプラントで、頸動脈の圧反射活性が血圧を低下するという原理を応用して開発された。Lancet誌オンライン版2017年9月1日号掲載の報告。片側頸動脈内に留置し6ヵ月時点で安全性と有効性を評価　CALM-FIM_EURはproof-of-principle試験で、欧州の6施設（オランダ5、ドイツ1）にて治療抵抗性高血圧の成人患者（18～80歳）を集めて行われた。　患者の適格要件は、利尿薬を含む3剤以上の降圧薬併用治療にもかかわらず診察室血圧が≧160mmHg、平均24時間ABPが130/80mmHg以上であった。主な除外基準は、高血圧が睡眠時無呼吸症候群以外に起因している患者、頸動脈または大動脈弓のプラークまたは潰瘍の形成あり、頸動脈の内径が5.00mm未満または11.75mm超、BMIが40以上、慢性心房細動、2剤併用抗血小板療法の禁忌あり、長期に経口抗凝固薬を服用中、過去3ヵ月に心筋梗塞または不安定狭心症、前年に脳血管系の発作、推定糸球体濾過量45mL/分/1.73m2以下、イミダゾリン受容体薬やその他の中枢性に作用する降圧薬の服用者などであった。　MobiusHDデバイスを片側の頸動脈内に留置。主要エンドポイントは6ヵ月時点の重篤有害事象の発現率とした。副次エンドポイントは、診察室血圧および24時間ABPの変化などであった。留置後半年で、診察室血圧24/12mmHg、24時間ABPは21/12mmHg降圧　2013年12月～2016年2月に、患者30例が登録されデバイスを成功裏に留置した。被験者の平均年齢は52歳（SD 12）、15例（50％）が男性、降圧薬の平均服用数は4.4剤（SD 1.4）であった。　ベースラインの平均診察室血圧は184/109mmHg（SD 18/14）であったが、6ヵ月時点で24/12mmHg（SD 13～34/6～18）の降圧が認められた（収縮期p＝0.0003、拡張期p＝0.0001）。　また、ベースラインの24時間ABPは166/100mmHg（SD 17/14）であったが、6ヵ月時点で21/12mmHg（SD 14～29/7～16）の降圧が認められた（収縮期、拡張期ともp＜0.0001）。　6ヵ月間で重篤有害事象の発生は、患者4例（13％）において5件が報告された。低血圧症が2例、高血圧症の悪化が1例、間欠性跛行1例、創感染1例であった。

　安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患患者へのPCSK9阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）治療では、LDLコレステロール（LDL-C）値の低下が大きいほど主要心血管アウトカムが改善し、超低LDL-C値でも安全性に懸念はないことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のRobert P. Giugliano氏らが行ったFOURIER試験の2次解析で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年8月25日号に掲載された。LDL-Cはアテローム動脈硬化性心血管疾患のリスク因子として確立されているが、どこまで低くすべきか、どこまで安全に低くできるかの議論が続いている。約2万6,000例で、1ヵ月後のLDL-Cと心血管アウトカムの関連を評価　研究グループは、今回、FOURIER試験の事前に規定された2次解析として、4週時のLDL-C値と心血管アウトカムの関連の評価を行った（Amgen社の助成による）。　本試験は、年齢40～85歳の安定期アテローム動脈硬化性心血管疾患（心筋梗塞、非出血性脳卒中、症候性末梢動脈疾患）および他の心血管リスクを増加させるリスク因子を有し、至適な脂質低下レジメン（中～高強度スタチン±エゼチミブなど）を行ってもLDL-C値＞1.8mmol/L（≒70mg/dL）または非HDL-C値＞2.6mmol/L（≒100mg/dL）の患者を対象とする二重盲検プラセボ対照無作為化試験である。　被験者は、エボロクマブ（2週ごとに140mgまたは1ヵ月ごとに420mg、いずれかを患者が選択）を皮下投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、入院を要した不安定狭心症の複合であり、主な副次評価項目は、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合であった。また、事前に規定された10項目の安全性イベントの評価を行った。フォローアップ期間中央値は2.2年だった。　2013年2月8日～2015年6月5日に2万7,564例が登録され、4週時にLDL-Cの測定値がない1,025例（4％）、4週時の前に主要評価項目または安全性の10項目の評価が行われた557例（2％）を除く2万5,982例（エボロクマブ群：1万3,013例、プラセボ群：1万2,969例）が解析の対象となった。最低値群は最高値群に比べ24％改善、プラトーには未到達　2万5,982例の4週時のLDL-C値は、＜0.5mmol/Lが2,669例（10％）、0.5～＜1.3mmol/Lが8,003例（31％）、1.3～＜1.8mmol/Lが3,444例（13％）、1.8～＜2.6mmol/Lが7,471例（29％）、≧2.6mmol/Lは4,395例（17％）であった。4週時のLDL-C値中央値はエボロクマブ群が0.8mmol/L、プラセボ群は2.2mmol/Lだった。　主要評価項目の発生率は、4週時のLDL-C値が低い群ほど減少した（＜0.5mmol/L群：10.3％、0.5～＜1.3mmol/L群：12.4％、1.3～＜1.8mmol/L群：13.6％、1.8～＜2.6mmol/L群：13.7％、≧2.6mmol/L群：15.5％、傾向のp＜0.0001）。≧2.6mmol/L群をレファレンスとした場合の補正ハザード比（HR）は、LDL-C値が低い群から高い群の順に0.76、0.85、0.94、0.97であった（傾向のp＜0.0001）。回帰モデルでは、LDL-C値が低下するほどリスクは減少し、LDL-C値＜0.2mmol/Lでもこの関連は保持されていた（β係数のp＝0.0012）。　副次評価項目についても主要評価項目と同様の関連が認められ（β係数のp＝0.0001）、＜0.5mmol/L群の心血管死、心筋梗塞、脳卒中の3年発生率は6.6％であり、≧2.6mmol/L群との比較における補正HRは0.69（95％信頼区間：0.56～0.85）であった。　4週時までに重篤な有害事象は6,106例（24％）に発現し、4週時のLDL-C値の違いによる差は認めなかった。有害事象による投与中止は4％未満であり、こちらも4週時のLDL-C値の違いによる差はなかった。ASTまたはALT上昇（基準値上限の3倍以上）、クレアチンキナーゼ上昇（基準値上限の5倍以上）、糖尿病の新規発症、白内障関連有害事象、悪性腫瘍の新規発症または進行、出血性脳卒中、非心血管死にも、LDL-C値の違いによる差はなかった。　著者は、「4週時のLDL-C値が低下するほど心血管イベントが減少し、プラトーに達したとのエビデンスはなく、有害事象の増加も認めなかった」とまとめ、「最もリスクの高い患者では、現行のガイドラインの推奨値（＜0.5mmol/L）よりも低い目標値を設定しても安全と考えられる」と指摘している。

　インターロイキン-1βを標的とするヒトモノクローナル抗体のカナキヌマブ150mgを、心筋梗塞既往、高感度CRP値2mg/L以上の患者に毎3ヵ月投与することで、脂質値が低下せずとも心血管イベントの再発を長期にわたり抑制する効果があることが示された。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のP.M.Ridker氏らが、患者1万61例を対象に行ったプラセボ対照無作為化二重盲検試験で明らかにした。これまでの実験・臨床データから、脂質値の低下に依らず炎症を抑えることで、心血管疾患リスクが低下する可能性が示されていたが、アテローム血栓症における炎症抑制の効果については検証されていなかった。NEJM誌オンライン版2017年8月27日号掲載の報告カナキヌマブ50mg、150mg、300mgとプラセボを投与し比較検証　研究グループは、心筋梗塞歴があり、高感度CRP値が2mg/L以上の患者1万61例を無作為に4群に分け、カナキヌマブを50mg、150mg、300mgとプラセボを、毎3ヵ月で皮下投与した。　主要有効性エンドポイントは、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中または心血管死のいずれかの発生とした。カナキヌマブ150mg投与のみ有意に抑制、心血管イベントリスクは15％減　試験開始48ヵ月時点で、高感度CRP値のベースラインからの減少幅中央値は、プラセボ群に比べ、50mg群で26％、150mg群で37％、300mg群で41％、それぞれ大きかった。一方、脂質値のベースラインからの減少は、カナキヌマブ群では認められなかった。　中央値3.7年追跡時点で、主要エンドポイントの発生率は、プラセボ群4.50/100人年に対し、50mg群4.11/100人年、150mg群3.86/100人年、300mg群3.90/100人年だった。各群のプラセボ群に対するハザード比（HR）は、50mg群が0.93（95％信頼区間[CI]：0.80～1.07、p＝0.30）、150mg群が0.85（同：0.74～0.98、p＝0.021）、300mg群が0.86（同：0.75～0.99、p＝0.031）で、事前に規定した統計的有意差を示す多様性補正後の閾値に達したのは、150m群のみだった。また、主要エンドポイントに不安定狭心症のための緊急血行再建術による入院などを加えた副次エンドポイント発生についても、150mg群のみプラセボ群に対する有意な減少が示された（HR：0.83、95％CI：0.73～0.95、p＝0.005）。　一方で、カナキヌマブ群はプラセボ群に比べ、致死的感染症発生率が高率だった。全死因死亡率については、両群で同等だった（HR：0.94、95％CI：0.83～1.06、p＝0.31）。

　日本老年医学会は7月20日に「高齢者高血圧診療ガイドライン（JGS-HT2017）」を発表した。本ガイドラインでは、日常診療で生じる問題に基づいてClinical Question（CQ）を設定しており、診療における方針決定をするうえで、参考となる推奨を提示している。　高齢者においては、生活習慣病管理の目的は脳血管疾患予防だけでなく、生活機能全般の維持という側面もあるため、フレイルや認知症などの合併症を考慮したガイドラインが重要と考えられている。そのため、高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、治療介入によるアウトカムを認知症や日常生活活動（ADL）に設定して行われたシステマティックレビューが基盤となっている。以下にその概略を紹介する。高齢者の高血圧診療は高度機能障害がなければ年齢にかかわらず降圧治療　高齢者の高血圧診療の目的は健康寿命の延伸である。高齢者においても降圧治療による脳卒中や心筋梗塞、心不全をはじめとする脳血管疾患病や慢性腎臓病の1次予防、2次予防の有用性は確立しているため、高度に機能が障害されていない場合は、生命予後を改善するため年齢にかかわらず降圧治療が推奨される。ただし、病態の多様性や生活環境等に応じて個別判断が求められる、としている。生活習慣の修正についても、併存疾患等を考慮しつつ、積極的に行うことが推奨されている。高齢者高血圧には認知機能にかかわらず降圧治療は行うが服薬管理には注意　高齢者への降圧治療による認知症の発症抑制や、軽度認知障害（MCI）を含む認知機能障害のある高齢者高血圧への降圧治療が、認知機能悪化を抑制する可能性が示唆されているものの、一定の結論は得られていない。よって、現段階では認知機能の評価により、降圧治療を差し控える判断や降圧薬の種類を選択することにはつながらないため、原則として認知機能にかかわらず、降圧治療を行う。ただし、認知機能の低下がある場合などにおいては、服薬管理には注意する必要がある。　一方、過降圧は認知機能障害のある高齢者高血圧において、認知機能を悪化させる可能性があるので注意を要する。また、フレイルであっても基本的には降圧治療は推奨される。高齢者高血圧への降圧治療で転倒・骨折リスクが高い患者へはサイアザイド推奨　高齢者高血圧への降圧治療を開始する際には、骨折リスクを増大させる可能性があるので注意を要する。一方で、サイアザイド系利尿薬による骨折リスクの減少は多数の研究において一貫した結果が得られているため、合併症に伴う積極的適応を考慮したうえで、転倒リスクが高い患者や骨粗鬆症合併患者では積極的にサイアザイド系利尿薬を選択することが推奨される。しかし、ループ利尿薬については、骨折リスクを増加させる可能性があるため、注意が必要である。高齢者高血圧への降圧治療でCa拮抗薬・ループ利尿薬は頻尿を助長する可能性　高齢者高血圧への降圧治療でもっとも使用頻度が高く、有用性の高い降圧薬であるCa拮抗薬は夜間頻尿を助長する可能性が示唆されている。そのため、頻尿の症状がある患者においては、本剤の影響を評価することが推奨される。また、腎機能低下時にサイアザイド系利尿薬の代わりに使用されるループ利尿薬も頻尿の原因になり得る。　一方で、サイアザイド系利尿薬は夜間頻尿を増悪させる可能性が低い。しかし、「利尿薬」という名称から、高齢者高血圧患者が頻尿を懸念して内服をしない・自己調節することが少なくないため、患者に「尿量は増えない」ことを丁寧に説明する必要がある。高齢者高血圧の降圧薬治療開始や降圧目標は個別判断が必要なケースも　高齢者高血圧の降圧目標としては、日本高血圧学会によるJSH2014と同様に、65～74歳では140/90mmHg未満、75歳以上では150/90mmHg未満（忍容性があれば140/90mmHg未満）が推奨されている。また、年齢だけでなく、病態や環境により、有用性と有害性を考慮することが提案されており、身体機能の低下や認知症を有する患者などでは、降圧薬治療開始や降圧目標を個別判断するよう求めている。エンドオブライフにある高齢者においては、降圧薬の中止も積極的に検討する。高齢者高血圧の「緩徐な降圧療法」の具体的な方法を記載　高齢者高血圧診療ガイドライン2017では、第1選択薬についてはJSH2014の推奨と同様に、原則、Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬となっている。心不全、頻脈、労作性狭心症、心筋梗塞後の高齢高血圧患者に対しては、β遮断薬を第1選択薬として考慮する。　また、高齢者高血圧の降圧療法の原則の1つである「緩徐な降圧療法」として、「降圧薬の初期量を常用量の1/2量とし、症状に注意しながら4週間～3ヵ月の間隔で増量する」などといった、具体的な方法が記載されている。さらには、降圧薬の調整に際し、留意すべき事項としてポリファーマシーやアドヒアランスの対策などのポイントが挙げられている。

　ハイリスク血管疾患の患者に対するコレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害薬evacetrapibの投与は、プラセボ投与と比較して、LDLコレステロール値を低下しHDLコレステロール値を上昇させるという従来確認されている脂質バイオマーカーの変化は見られたが、心血管イベント発生の低下は認められなかった。米国・クリーブランドクリニックのA. Michael Lincoff氏らによる、約1万2,000例を対象とした第III相・多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、示された。evacetrapibについては第II相試験で、ベースラインからLDLコレステロール値を35％低下、HDLコレステロール値を130％上昇させた効果が確認されていた。NEJM誌2017年5月18日号掲載の報告。 evacetrapib 130mg vs.プラセボで心血管イベント発生率を比較を比較　研究グループは、evacetrapibがプラセボと比較して、心血管系の原因による死亡や疾患リスクを低下するとの仮説を検証するため、30～365日以内に発症した急性冠症候群、脳血管アテローム性動脈硬化疾患、末梢動脈疾患、冠動脈疾患を伴う糖尿病のうち1つ以上を持つ患者1万2,092例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはevacetrapib130mg/日を、もう一方にはプラセボを、標準薬物療法に加えてそれぞれ投与した。　有効性の主要エンドポイントは、心血管系の原因による死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠血行再建、不安定狭心症による入院のいずれかの初回発生だった。主要評価項目の発生率は両群ともに約13％と同等　試験開始3ヵ月時点で、平均LDLコレステロール値は、プラセボ群で6.0％上昇したのに対し、evacetrapib群では31.1％低下した。また、平均HDLコレステロール値は、プラセボ群で1.6％上昇したのに対し、evacetrapib群では133.2％上昇した。　一方、主要エンドポイントについては、事前に設定していた発生件数は1,670件だったが、1,363件が発生した時点でデータ・安全性監視委員会によってevacetrapibの有効性が欠如していると判断され、試験の早期中止が勧告された。　中央値26ヵ月時点における主要エンドポイントの発生率は、プラセボ群12.8％、evacetrapib群12.9％と、両群で有意差は認められなかった（ハザード比：1.01、95％信頼区間：0.91～1.11、p＝0.91）。

　スタチン治療の有害事象について、いわゆる「ノセボ効果」が認められることが明らかにされた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAjay Gupta氏らが、ASCOT-脂質低下療法（LLA）試験の二重盲検試験期と非盲検延長試験期の有害事象について解析した結果、盲検下ではみられなかったが非盲検下において、すなわち患者も医師もスタチン療法が実施されていると認識している場合にのみ、筋肉関連有害事象が過剰に報告されたという。これまで、無作為化二重盲検比較試験ではスタチン療法と有害事象との関連は示唆されていなかったが、観察研究では盲検試験に比べてさまざまな有害事象の増加が報告されていた。Lancet誌オンライン版2017年5月2日号掲載の報告。二重盲検試験期と非盲検延長試験期で、有害事象の発現を比較　研究グループは、ASCOT-降圧療法（BPLA）試験の対象者（40～79歳で、3つ以上の心血管危険因子を有し、心筋梗塞の既往歴がなく、狭心症未治療の高血圧患者）で、空腹時総コレステロール値6.5mmol/L以下、スタチンまたはフィブラート未使用者をASCOT-LLA試験に登録し、アトルバスタチン（10mg/日）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた（二重盲検試験期）。アトルバスタチンの有効性が確認されたためASCOT-LLA試験は早期中止となり、その後はASCOT-BPLA試験が終了するまでアトルバスタチン（10mg/日）を非無作為化非盲検下で投与する延長試験を行った（非盲検延長試験期）。　有害事象はMedDRAを用いて分類し、事前に特定された注目すべき有害事象とされる筋肉関連、勃起障害、睡眠障害および認知障害の4つの有害事象について、全報告を評価者盲検下で判定するとともに、それ以外の有害事象を器官別大分類（SOC）にて解析した。有害事象発現率は、1年当たりの割合（％）として表示した。非盲検延長試験期で筋肉関連有害事象の発現が増加　二重盲検試験期は1998年2月～2002年12月で、解析対象は1万180例（アトルバスタチン群5,101例、プラセボ群5,079例）、追跡期間中央値は3.3年（IQR：2.7～3.7）、非盲検延長試験期は2002年12月～2005年6月で、解析対象は9,899例（アトルバスタチン使用者6,409例：65％、未使用者3,490例：35％）、追跡期間中央値は2.3年（IQR：2.2～2.4）であった。　二重盲検試験期では、アトルバスタチン群とプラセボ群とで筋肉関連有害事象（2.03％ vs.2.00％、ハザード比[HR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.88～1.21、p＝0.72）と、勃起障害（1.86％ vs.2.14％、HR：0.88、95％CI：0.75～1.04、p＝0.13）の発現率は同程度であったが、睡眠障害はアトルバスタチン群が有意に低かった（1.00％ vs.1.46％、HR：0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0005）。認知障害は発現例が少なく検出力不足であった（0.20％ vs.0.22％、HR：0.94、95％CI：0.57～1.54、p＝0.81）。同試験期で、有意差が認められたのは、腎および尿路障害（1.87％ vs.1.51％、HR：1.23、95％CI：1.08～1.41、p＝0.002）で、アトルバスタチン群で有意に高頻度であった。　一方、非盲検延長試験期では、スタチン使用者においてスタチン未使用者より筋肉関連有害事象の発現率が有意に増大した（1.26％ vs.1.00％、HR：1.41、95％CI：1.10～1.79、p＝0.006）。同様に、筋骨格系および結合組織障害（8.69％ vs.7.45％、HR：1.17、95％CI：1.06～1.29、p＝0.001）、また血液およびリンパ系障害（0.88％ vs.0.64％、HR：1.40、95％CI：1.04～1.88、p＝0.03）もスタチン使用者で多く、それ以外は両者で有意差は確認されなかった。　著者は、「今回の結果は、患者と医師の両方に対して、スタチンに関連するほとんどの有害事象は薬剤を服用したことによるものではないことを保証するものであり、スタチンの副作用を誇張する主張が公衆衛生に及ぼす有害な影響に対処する一助にすべきである」と述べている。

　過体重、肥満がさまざまな病気の危険因子になることはよく知られた事実である。しかし、その一方で肥満パラドックス1）に関する報告もあり、肥満が病気の発症、死亡に対して保護的に働く可能性を示唆する論文も散見されるが、最近では選択バイアスと交絡因子とで説明可能であるとの考えが主流である。また、健常人では体重変動が独立した心血管疾患危険因子になることはすでに報告されているが、これまでの対象とは異なり本研究においては心血管疾患を有し、LDLコレステロールが130mg/dL未満の患者を対象にしたTNT試験2,3）の事後解析に基づく臨床研究の成果として、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された米国・ニューヨーク大学医学部Sripal Bangalore氏らの論文を取りあげコメントする。方法：アトルバスタチンを使った低比重リポタンパク（LDL）コレステロール低下の有効性と安全性を評価する新規標的治療（TNT）試験の事後解析が行われた。ベースライン時と追跡調査時に測定された体重から、個人内変動を計算した。主要エンドポイントは、全冠動脈イベント（冠動脈心疾患による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建、狭心症の複合）とし、副次的エンドポイントは、全心血管イベント（全冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全の複合）、死亡、心筋梗塞、脳卒中とした。結果：9,509例を対象として、危険因子、ベースライン脂質値、平均体重、体重変化で補正すると、体重変動（連続した変動測定値の平均とし、時間依存性の共変量として用いた）が1標準偏差（SD）増加するごとに、全冠動脈イベント（2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、全心血管イベント（2,727件、HR：1.04、95％CI：1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、HR：1.09、95％CI：1.07～1.12、p＜0.001）のリスク上昇に関係していた。調整後モデルでは、体重変動の最高五分位群は、最低五分位群と比較して、冠動脈イベントのリスクが64％、心血管イベントのリスクが85％、死亡リスクが124％増加し、心筋梗塞リスクも117％、脳卒中リスクも136％、新規糖尿病リスクも78％、有意に増加した。コメント：本研究は冠動脈疾患を有する患者においても、これまでの危険因子と独立して、体重変動が大きくなると死亡率および心血管疾患イベントの発生率がさらに増加することを明らかにした。心血管疾患を有する場合にベースラインからの体重変動に大きな影響を与える恐れのある心不全に起因する体液貯留が体重変動にどれほど関与しているか気になるところであるが、今回の解析対象からNYHA class IIIおよびIVの心不全症例が前もって除外されているために体液貯留の関与は無視できると考えられた。体重変動をこれまでの冠動脈疾患や死亡の危険因子とは独立したリスクファクターとして受け止め、日常の体重測定の持つ意義を真摯に受け入れ、日々の体重測定を欠かさないよう生活の中での自己健康管理法の重点測定項目として心がけることが重要である。この論文は体重継続測定の臨床意義に新しい見方を加えた意義深い論文とみることもできるのではないか。参考文献1）Uretsky S, et al. Am J Med. 2007;120:863-70.2）LaRosa JC, et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-52.3）Waters DD, et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、最近話題の「トランス脂肪酸」って、どんなものですか？医師今話題の脂肪酸だね。悪玉コレステロール（LDL-C）を増加させ、善玉コレステロール（HDL-C）を減少させるといわれています。患者そうなんですか。医師その結果、狭心症や心筋梗塞などのリスクが高まるともいわれています。患者どんなものに含まれているんですか？医師ケーキやビスケットなどで使われているショートニング、マーガリン、パイなどに含まれていますが、国内では食品メーカーの企業努力で、トランス脂肪酸の含有量はかなり減っています。食品の栄養成分表示に「トランス脂肪酸」と書いてあることがありますので確認してみてください。患者はい。ほかに気を付けたほうがいいのは何ですか？医師海外旅行のお土産のチョコやクッキーですね。トランス脂肪酸が多いものもあります。“Trans Fat”と書いてあるので、チェックをお願いします。患者はい、わかりました。●ポイント海外旅行のお土産を話題に、トランス脂肪酸について説明を行います1)Uneyama C, et al. Shokuhin Eiseigaku Zasshi. 2016;57:179-186.2)Wada Y, et al. J Mass Spectrom. 2017;52:139-143.

【FFRとiFR】　iFR（instantaneous wave-free ratio）は、ずっとFFRの背中を追いかけてきた。　FFR（fractional flow reserve)は、冠動脈病変の生理的・機能的評価のゴールドスタンダードである。最大充血を誘発することで末梢血管抵抗を最小値かつ一定にし、狭窄前後の圧力比を血流量比に落とし込むことを可能とする。しかし、最大充血を誘導する薬剤の副作用（アデノシンでは狭心症誘発・血圧低下・房室ブロック・気管支攣縮など、塩酸パパベリンではQT延長・VT/Vfなど）、短い半減期（とくにアデノシン）、手技時間延長などの欠点がある。最大充血を誘発しないことでFFRのアキレス腱を排除したiFRは、ADVISE study1）でFFRとの高い相関性（診断精度95％）を示し、VERIFY study2）で「FFR：0.6.0.9の範囲では相関性が低い」と否定されると、ADVISE II study3）では相関性の低いiFR：0.86.0.93の区間にFFRを併用（iFR＋FFRハイブリッド法）して生き残りを目指した。　iFRには当初より批判的な意見も多い。iFRは血管抵抗が最小かつ一定になる（これにも議論が多いが）拡張末期の特定時相（wave free period）において、本研究にも助成しているVolcano社独自のアルゴリズム（未公開）で圧較差として算出されるが、その方法論の客観性・安定性に疑問符が投げかけられている。またFFR派・iFR派双方のグループがデータを出し合い第三者機関で解析したRESOLVE study4）では、iFRの診断精度は80％で、アデノシン非投与時の全時相の平均圧較差と同程度であった。さらにiFRのカットオフ値：0.90に明確な根拠はなく、これを基にiFR＋FFRハイブリッド法の精度を検証したVERIFY 2 study5）では約10％に誤分類が生じていた。【DEFINE-FLAIR試験について】　これだけの逆風の中、単なる数値の比較ではなく臨床的意義でFFRと初めて対峙したのがDEFINE-FLAIRである。虚血の判断に迷う40～70％狭窄の新規病変を対象とし、急性冠症候群症例では非責任病変について検討した。同じジャーナルに掲載されたiFR-SWEDEHEARTもほぼ同一のプロトコールで行われ、患者背景こそ異なるものの両試験は判で押したように同じ結論：MACEでは非劣性、手技時間や手技に伴う不快感・有害事象はiFRが優れる、であった。　果たして、20％程度の診断精度不良は臨床現場ではかき消されてしまうということなのだろうか？　同じくDES時代で、FFRのマイルストーンであるFAME試験（多枝病変、陽性率63％）6）やFAME II試験（陽性率76％）7）と比較すると、軽症病変で6割が一枝のみでの検討だったDEFINE-FLAIR試験の平均FFR：0.83は明らかに高く、両群とも虚血陽性率が低かった（FFR群：34.6％、iFR群：28.6％）。iFR群でより陽性率が低かったのはカットオフ値（0.89）を引き下げたためかもしれないが、いずれにしろFAME／FAME IIとは明らかに対象の重症度が異なっている。軽症例でPCIと薬物療法との差がつきにくいことは多くの臨床試験で指摘されており、したがって、DEFINE-FLAIR試験ではiFRの精度の低さがカモフラージュされた可能性が否定できない。【冠動脈病変の生理的・機能的検査に求められるもの】　FAME試験（2年次）6）において「治療不要」のDefer群で自然発症心筋梗塞：0.2％、血行再建率：3.2％（明らかな病変進行：1.9％）という数字に驚かされたことがある。しかし生理的・機能的検査はその瞬間を捉え虚血の有無や血行再建の適応を判定する手法であって、その後の病変の運命を予言できるとは限らない。一方、FAME II試験7）で示されたように、「治療すべき」と判定された場合、薬物療法だけでは予後もQOLも不良となる。　冠動脈の生理的・機能的検査は血行再建のappropriatenessに直結する。血管造影では判定できない有意病変を拾いだす一方で、不要なPCIを回避して無益な合併症やコストを削減するのが使命となる。本試験のように似て非なるモダリティーの優劣を比較するには、「是」とした症例・病変と「否」とした症例・病変の行く末を別々に検討する必要がある。診断精度・カットオフ値の議論は脇に置くとしても、本試験のように「是」と「否」をひとまとめにするのはいかにも乱暴であり、結論をミスリードする可能性がある。　面倒な手続きを省いたインスタントなこの新しい手法が、老舗であるFFRと肩を並べたと声高に叫ぶのは、本試験の結果だけではいささか早計であろう。いうなれば、バイアスのかかったアンテナショップで好評を得た程度の感じである。今後、FAME／FAME IIのような重症群のそろうリアルワールドで、より丁寧な比較検討が必要と思われる。参考文献1）Sen S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59;1392-1402.2）Berry C, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61;1421-1427.3）Escaned J, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2015;8;824-833.4）Jeremias A, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63;1253-1261.5）Hennigan B, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2016;9;e004016.6）Pijls NH, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56;177-184.7）Bruyne BD, et al. N Engl J Med. 2014;371;1208-1217.

　冠動脈疾患（CAD）患者では、体重の変動は従来の心血管リスク因子とは独立に、死亡や心血管イベントの発生割合を高めることが、米国・ニューヨーク大学医学部のSripal Bangalore氏らが実施したTreating to New Targets（TNT）試験の事後解析で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された。体重変動は、心血管疾患（CVD）のない患者の死亡や冠動脈イベントのリスク因子であることが知られているが、CAD患者のアウトカムへの影響は不明とされていた。 9,509例を低変動群と高変動群に分けて比較　TNT試験は、臨床的に明らかなCADを有し、LDLコレステロール（LDL-C）値が130mg/dL未満の患者1万1例を対象に、アトルバスタチン（商品名：リピトールほか）10mg/日と80mg/日の心血管イベントの発生を比較する無作為化試験である（Pfizer社の助成による）。今回の研究は、この試験の事後解析として、体重の変動と心血管イベントのリスクの関連を探索するために行われた。　体重変動は、個々の患者の各受診時の体重の変化と定義し、連続測定値の平均絶対差（average successive variability：ASV）を用いて評価した。　主要評価項目は冠動脈イベント（冠動脈性心疾患[CHD]による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建術、狭心症の複合エンドポイント）とし、副次評価項目は心血管イベント（冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全）、死亡、心筋梗塞、脳卒中であった。　9,509例が事後解析の適格基準を満たし、ベースラインの平均体重は84.7±15.4kgであった。初回から最後の体重測定までの期間中央値は4.7年、測定回数中央値は12回（範囲：2～14）だった。ASVによる体重変動中央値は1.76kgであり、中央値未満を低変動群、中央値以上を高変動群とした。 過体重・肥満の高変動例はリスクが高い　ベースラインの背景因子は、低変動群は高変動群に比べ高齢で（年齢中央値：63.4 vs.60.4歳）、65歳以上の割合が高く（43.4 vs.32.6％）、男性の割合が低く（78.9 vs.83.2％）、平均体重が軽かった（79.4±12.6 vs.90.1±16.1kg）（すべてp＜0.001）。　リスク因子、ベースラインの脂質値、平均体重、体重の変化で完全補正したモデルでは、体重変動（ASVで測定し、時間依存性共変量とした場合）が1SD（1.5～1.9kg）増加するごとに、冠動脈イベント（イベント数：2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、心血管イベント（2,727件、1.04、1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、1.09、1.07～1.12、p＜0.001）のリスクが有意に増大し、心筋梗塞（HR：1.04、95％CI：0.98～1.09、p＝0.17）および脳卒中（1.05、0.97～1.13、p＝0.20）は、有意な差はないものの発生割合が増えていた。　五分位数による解析では、体重変動が第1五分位数（平均値：0.93kg）から第5五分位数（同：3.86kg）へと大きくなるに従って、冠動脈イベント、心血管イベント、死亡、心筋梗塞、脳卒中、新規糖尿病の発生割合が有意に増加した。また、第5五分位群は第1五分位群に比べ、冠動脈イベントのリスクが64％増加し（補正HR：1.64、95％CI：1.41～1.90）、心血管イベントは85％（1.85、1.62～2.11）、死亡は124％（2.24、1.74～2.89）、心筋梗塞は117％（2.17、1.59～2.97）、脳卒中は136％（2.36、1.56～3.58）、新規糖尿病は78％（1.78、1.32～2.40）増加した（すべてp＜0.001）。　ベースラインの体重が標準の患者では、高変動群は低変動群よりも冠動脈イベントが発生した患者の割合が高かったものの有意差は認めなかった（19.8 vs.17.7％、p＝0.17）のに対し、心血管イベントの割合は高変動群が有意に高かった（28.1 vs.23.4％、p＝0.01）。一方、ベースライン時に過体重と肥満の患者は、冠動脈イベント（過体重例：24.4 vs.18.0％、肥満例：28.9 vs.22.2％）および心血管イベント（32.0 vs.22.9％、36.7 vs.28.4％）の発生割合が、いずれも高変動群で有意に高率であった（すべてp＜0.001）。　著者は、「これらの関連性は、因果関係以外の原因による可能性がある」とし、「高度な体重変動は、より不良な予後をもたらす重篤な疾患がすでに存在することを示すマーカーとなる可能性がある」と指摘している。

　2017年4月4日、サノフィ株式会社主催のメディアラウンドテーブルにて東邦大学 医療センター大橋病院 中村正人氏が、急性冠症候群（ACS）患者における脂質リスクとコントロールに関する前向き観察研究「EXPLORE-J試験」のベースラインデータについて紹介した。ACS患者の3割がスタチンを使用　EXPLORE-J試験は、2015年4月～2016年8月まで59施設から2,016例の登録が終了した。患者の平均年齢は66.0歳、男性が80.4％、BMIは24.2であった。ACSの病型はST上昇型心筋梗塞（STEMI）が61.8％、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）が16.1％、不安定狭心症が22.0％であった。危険因子は脂質異常症77.6％、高血圧72.9％、糖尿病34.7％、虚血性心疾患18.0％、現喫煙者37.8％、過去喫煙27.8％であった。26.9％がスタチンを服用（高力価スタチン服用は2.3％）していた。2次予防例の半数がLDL-C目標値100未満を達成できず　ACS患者の入院時のLDL-C値（n＝1,859）の分布をみると、対象者の平均値は121.7mg/dLであった。そのうち100未満は29.6％、FH診断の基準である180以上は7.9％であった。一方、虚血性心疾患の既往患者（n＝333）のLDL-Cは103mg/dLであった。動脈硬化予防疾患ガイドラインの2次予防の管理目標値100未満の患者は52.0％であり、半数は目標値に達していなかった。　アキレス腱肥厚の測定結果（n＝1,787）をみると、中央検定の中央値は6.7mm、基準値の9mm以上は6.4％であった。　家族歴を収集できた患者（n＝1,412）から早発性冠動脈疾患の家族歴を調べた結果、家族歴はありは10％という結果だった。家族性高コレステロール血症（FH）の基準を満たす患者は3%、実臨床ではそれ以上か　本邦では、ヘテロ型FH が200～500人に1人、ホモ型FHは100万人に1人といわれているが、ASCを対象としたEXPLORE-Jでの結果はどうか、アキレス腱肥厚を利用した1,391例からの中間解析を行った。結果、成人FHの診断基準（1.未治療のLDL-C180以上、2.腱黄色腫、アキレス腱肥厚あるいは皮膚結節性黄色腫、3.FHまたは若年性冠動脈疾患の二親等以内の家族歴、のうち2項目以上該当）を満たす患者は全体で3.0％、55歳未満では5.9％であった。実際には、スタチンの服用で調査時すでにLDL-Cが低下している患者もあり、実臨床ではこれ以上のFH患者がいると推定される。ASC患者のLDL-C管理状況、病態は10年前と変わらず　EXPLORE-Jでは、2008～09年に本邦で行ったPACIFIC試験と比較し、ASC患者のLDL-C管理状況、病態の変化を評価した。結果、LDL-C平均値120、6割というSTEMIの割合は、共にPACIFIC試験とほぼ同等で、10年前からほぼ変化していなかった。今後は絶対リスクの高い患者を明確にし、個別のLDL-C管理に　LDL-C70でもイベントを起こす人がいる一方、110でもイベントを起こさない人がいる。年齢、喫煙、糖尿病など複合的な要因が関連してリスクは変わる。一律のLDL-C基準値を決めるにとどまらず、今後は絶対リスクが高い患者を明確にしていき、患者に個別化されていくべきだと、中村氏は述べた。

　ST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）症例において、その責任病変に対して冠動脈形成術（PCI）による再灌流療法を施行することによって予後が改善することは明らかであるが、責任病変以外の狭窄病変に対するPCIの有用性については明らかではない。　そこで、本研究では、多枝病変を持つSTEMI症例885例を、非責任病変に対する完全血行再建をFFRガイド下に行う群（295例）と、責任病変に対するPCIのみを行う群（590例）に、1：2の比率で割り付け、1年間の全死亡、心筋梗塞、再血行再建術、脳血管性イベントの複合エンドポイント発生頻度を群間で比較している。完全血行再建群では、冠動脈造影上50％以上の狭窄病変に対してFFRを施行し、FFRが0.80以下の場合に有意狭窄と判断してPCIを同入院中に施行している。バイアスを軽減するために、責任病変に対するPCIのみを行う群においてもFFRを施行し、その結果は術者にわからないようにしている。しかし、同群においても、臨床的に必要と判断されて45日以内に予定的にPCIを行うことは認められており、そのPCIはイベントとしてカウントされない。　結果は、複合エンドポイントの発生頻度が7.8％ vs.20.5％（p＜0.001）と完全血行再建群で有意に低値であった。ただし、エンドポイントの構成要素のうち、再血行再建術は6.1％ vs.17.5％（p＜0.001）と有意差を認めたが、他の構成要素に群間差はなかった。したがって、急性期の非責任病変に対する完全血行再建の施行は、その後のPCIを減少させたと結論している。　結論は非常に合理的ではあるが、背景にある本質的な問題に対する答えは得られていないように思われる。そもそも、本試験のデザイン自体が何を目的としているのか不明瞭なように思われる。急性期に非責任病変に対するPCIを施行すべきか否かは、慢性期にすべきPCIを前倒しで急性期に施行して、その後のPCIの手間を省くために検討されているわけではない。　PRAMI試験では、責任病変以外の50％以上の狭窄病変すべてに対してPCIを施行した群において、責任病変だけにPCIを施行した群よりも、複合エンドポイントだけでなく、心筋梗塞の発症頻度も低下しており、非責任病変に対するPCIによって、急性期～亜急性期における再梗塞など急性冠症候群の発症を未然に防ぐことができる可能性が示唆された。　この領域を専門とする研究者の大きな関心は、非責任病変の中から急性冠症候群を発症するリスクの高い病変を選別することができるか否かという問題と、その病変に対して事前にPCIを施行することで急性冠症候群の発症を予防できるか否かという2つの問題にある。本試験でも、後者の問いに答えるために群分けをしているが、前者の問いに対してはFFRによって高リスク病変を検出できるという前提に立っている。しかし、FFRはあくまでも計測時点での狭窄度の有意性を生理的に評価するデバイスであり、プラーク破綻と血栓形成によって生じる急性冠症候群の発症リスクを評価できるとは考え難い。　急性冠症候群を発症する可能性がある中等度狭窄病変すべてにPCIをしたのがPRAMI試験であるが、そこでは急性冠症候群予防目的のPCIの有用性が示されたのに対して、FFRで標的病変を選別した本試験では急性冠症候群予防目的のPCIの有用性は示されなかった。この結果は、FFRが適切な選別手段でないことを示唆しているように思われる。また、本試験では、症状などの臨床的必要性によって45日以内に施行されたPCIはイベントに含まれないが、これらの中には不安定狭心症を発症したためにPCIが施行され、その結果心筋梗塞の発症が防止された症例が含まれている可能性があり、イベントの評価方法にも問題があると思われる。試験デザインを考える際には、科学的モチベーションだけでなく、商業的モチベーションや政治的モチベーションも影響すると思われる。本試験のデザイン決定において、FFRの新たな使い道を示してその普及を図ろうとする意図が、背景にあるのか否かは気になるところである。

　FFRやiFRという技術がなぜ開発されたのかを、まず考えなければならないと思う。これらの技術は血行再建が必要な患者とそうでない患者を根拠をもって識別し、不必要なPCIが行われることを防止する、つまり根拠をもって施術中止（defer）を判断するために開発されたデバイスであると思う。なぜなら、その逆のケース、つまり血行再建が必要なのに術者の誤った判断により施術されなかったというケースは、実際には考え難いからだ。また、上述したようにこれらは中等度狭窄を対象として、施術の適応を決定するためのデバイスであるから、不安定狭心症や心筋梗塞のように、どのような原因にしろ、そこに虚血があることがすでにわかっている症例を対象とすることは本来あり得ない。　PCIというのは、施行するといったん決まったならば、開大に失敗したケースなどを除いてFFRやiFRは必要ないはずである。一連の開大のためのデバイスのほかに必要なものは、IVUSを代表とする観察機器であって、血流測定（実際には圧測定だが）機器は必要とされない。かつ、術成績はどのような合併症を有していたか、どのような病型であったかといった患者側の条件と術者の技量で決定される。つまり、施術すると決定して施術された場合は、それがFFRによって決定されたものであっても、iFRによって決定されたものであっても、施術そのものに本質的な違いはない。論文中に、血流測定機器を利用したPCIのほうが成績がよいといった記述がみられるが、理解できない。術者の勇み足から不必要なPCIが行われてしまったという議論ならば納得できるが、いったん施術されたものの間に差が出たとなると、正直技術的に拙劣なのではないかと疑いたくなるといったら失礼だろうか。　議論されなければならないとすると、それらのデバイスによりdeferされた症例がその後どのような経過をたどったかではないだろうか。この論文では、すべての患者をひとまとめにして追跡しており、deferされた患者を独立して観察することは行われていない。もう一度繰り返すが、いったん施術されてしまえば、その成績に術前の血流測定機器が影響を与えるとは考えられない。さらに繰り返しになるが、不安定狭心症や心筋梗塞患者が対象として含まれていることにも納得できない。　このような論文評であまり強い言葉を使用することは適当でないことは十分承知しているが、あまり臨床に詳しくない統計の専門家が無理やりにrandomizeしたデザインとしか思えず、臨床的価値が見いだせない。