この論文評は通常は野間単独で記述するものであるが、今回の論文の扱う内容を考慮して、当院の循環器内科診療科長であり、カテ斑チーフの下地君との共同執筆のかたちを取らせていただいた。　本研究（ILUMIEN IV試験）はOCTガイドとアンギオガイドのPCIを比較、2年間追跡したものである。これまでIVUSで証明されてきた優位性をOCT単独で検証した大規模なRCTであり、18ヵ国80施設が参加、2,487症例が組み入れられた。　結果は、OCTガイド群でminimum stent areaが大きく（5.72±2.04mm2 vs.5.36±1.87mm2、95％CI：0.21～0.51、p＜0.001）、ステント血栓症が少なかったものの（0.5％ vs.1.4％、ハザード比：0.36、95％CI：0.14～0.91、p＝0.02）、TVFでは差がみられなかった、というものである（7.4％ vs.8.2％、ハザード比：0.90、95％CI：0.67～1.19、p＝0.45）。OCTガイドは周術期に良好なステント開大を得たことに加え、アンギオガイドでは同定できない短い未治療病変、解離やステント圧着不良、組織のprotrusionを抑制、またステント血栓症も抑制した。一方、急性期の良好な結果にもかかわらず、TVF（心臓死、標的血管MI、ischemia-driven TVRの複合エンドポイント）では有意差をつけられなかった。慢性期の結果は、これまでIVUSで行われたほとんどの研究の結果から逸脱するものであった。　IVUSガイドとアンギオガイドを比較したメタ解析（Zhang Q, et al. J Interv Cardiol. 2021;2021:6082581.）では、術後30日で、アンギオガイド群で主にMIやステント血栓症が足を引っ張り、全死亡・心臓死で有意差をもってIVUSガイド群が優位、1年以降ではTVRも増加、3年の追跡期間でMACEsのオッズ比0.45（95％ CI：0.31～0.65）と、そのままIVUSガイド群の優位性を示している。またLMT病変のサブ解析でも0.42（95％CI：0.26～0.67）と優位性を示している。　本ILUMIEN IV試験の結果と過去のIVUSガイドの研究の結果との相違点を以下に挙げる。●まず、ステント血栓症の頻度である。本研究ではステント血栓症がアンギオ群においても1.4％と、Zhang Qらの報告（2年でIVUS群31/886［3.5％］、アンギオ群75/1,237［6.1％］）に比べて著明に改善している。これも原因となってTVFの差につながらなかった可能性はあるが、両群における低い発生率はnew generation DESの使用によるものと考えられる。ただし、計23例のステント血栓症症例のうち実に22例が死亡やMIに至っており、ステント血栓症をOCTガイドで抑制できたことは特筆すべきことである。●次に本ILUMIEN IV試験ではLMT病変やRCAの入口部病変を除外している点を挙げたい。実臨床においてLMT病変こそ、その治療においてはイメージングデバイスのガイドは必須である。再狭窄の多いRCA入口部も然りである。ステントの拡張や側枝ガイドワイヤの通過するストラットの確認、rotablator、OAS、DCAなどのデバルキングなど、その有用性は枚挙にいとまがなく、あくまで憶測ではあるが、これらの病変を組み入れていれば結果が変わっていた可能性がある。●最後にdiscussionにもあるように、本研究の複合エンドポイントのうちischemia-driven TVRが両群ともに非常に低い点であり（5.6％ vs.5.6％、ハザード比：0.99、95％CI：0.71～1.40）、これはCOVID-19のパンデミック下で狭心症の再発があっても患者が受診を控えたり、医療者側も医療資源を温存するために待機的PCIを控えたりした影響があるかもしれない。これに関してはPIのZiad Aliが興味深い解析を行っている。これによると、パンデミック前にenrollされた患者のハザード比は0.70と想定された値と合致しており（476例、7.2％ vs.10.1％、95％CI：0.37～1.32）、その一方で、パンデミック下にenrollされた患者ではその差がなくなり、ischemia driven-TVRの発生率は半減した（2,020例、7.5％ vs.7.7％、ハザード比：0.96、95％CI：0.69～1.32）。これもあくまで憶測であるが、パンデミックがなければ結果が変わっていた可能性は十分にある。　実臨床において、イメージングデバイスの使用がPCIの質を高めることは論を待たないと思われる。本研究でも少なくとも急性期の良好な結果は十分に証明できており、先述した理由から慢性期の優位性を示すことができる可能性は十分にあると考えられる。上述したように、IVUSの研究でもはっきりした差は3年目以降に現れており、今回の2年という追跡期間は十分でなかった可能性も考慮されなければならないだろう。この追跡は今後も続けられると考えるので、5年追跡の結果が発表されることを期待している。逆に言えば、臨床家の方々には、今回の結果のみを見てOCTなど不要だなどと、軽々な判断は慎んでいただきたいと思う。

　閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）と心血管疾患の双方を有する患者の治療において、持続陽圧呼吸療法（CPAP）はこれを行わない場合と比較して、主要有害心脳血管イベント（MACCE）の2次予防に全般的には有効ではないものの、CPAPのアドヒアランスが良好な患者ではMACCEのリスクを低減することが、スペイン・リェイダ大学のManuel Sanchez-de-la-Torre氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年10月3日号で報告された。MACCE再発リスクへのCPAPの影響をIPDメタ解析で評価　研究グループは、OSAに対するCPAPによる治療がMACCEのリスクに及ぼす影響を評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（スペイン・カルロス三世保健研究所などの助成を受けた）。　医学関連データベースを用いて、2023年6月22日までに発表された論文を検索した。対象は、心血管疾患とOSAの双方を有する成人患者において心血管アウトカムおよび死亡に及ぼすCPAPの治療効果を評価した無作為化臨床試験であった。　選択された3つの研究（SAVE［2016年］、ISAACC［2020年］、RICCADSA［2016年］）の論文の著者に、個別被験者データ（IPD）の提供を求めた。1段階および2段階のIPDメタ解析により、混合効果のCox回帰モデルを用いてMACCEの再発リスクに及ぼすCPAPの影響を評価した。また、CPAPの良好なアドヒアランス（≧4時間/日）の効果についても検討した。　主要アウトカムは、初発MACCE（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術、心不全による入院、不安定狭心症による入院、一過性脳虚血発作による入院）であった。1段階と2段階解析の双方で同様の結果　3研究の参加者4,186例を解析に含めた。82.1％が男性、平均BMIは28.9（SD 4.5）、平均年齢は61.2（SD 8.7）歳で、平均無呼吸低呼吸指数は31.2（SD 17）イベント/時であり、71％が高血圧を有し、50.1％がCPAPを受けており（平均アドヒアランス：3.1［SD 2.4］時間/日）、49.9％はCPAPを受けていなかった（通常治療）。平均追跡期間は3.25（SD 1.8）年。　主要アウトカムであるMACCEは691例（16.5％）で発生した（CPAP群349例、非CPAP群342例）。1段階解析によるITT解析では、MACCEの発生に関して両群間に統計学的に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：1.01、95％信頼区間[CI]：0.87～1.17、p＝0.94）。　2段階解析は1段階解析の結果を裏付けるもので、両群間に有意差はみられなかった（HR：0.99、95％CI：0.82～1.19、p＝0.32）。　一方、on-treatment解析では、CPAPのアドヒアランスが不良な患者（＜4時間/日）と比較して良好な患者（≧4時間/日）では、MACCEのリスクが有意に低下した（HR：0.69、95％CI：0.52～0.92、p＝0.01）。　著者は、「OSA患者における心血管疾患の2次予防では、CPAPのアドヒアランスが重要な因子であることが示唆された」とまとめ、「このメタ解析の結果は、OSAと心血管疾患を有する患者のうち、CPAP治療が最も有益である可能性が高い患者を特定するための厳格な根拠を提供し、患者の異質性が治療効果にどのように影響するかに関するより広範な議論に寄与する」と指摘している。

国内初の経口人工妊娠中絶薬「メフィーゴパック」今回は、人工妊娠中絶用製剤「ミフェプリストン・ミソプロストール（商品名：メフィーゴパック、製造販売元：ラインファーマ）」を紹介します。本剤は、国内で初めて承認された経口の人工妊娠中絶薬であり、中絶を望む女性にとって身体的にも精神的にも負担が少ない薬剤と考えられます。＜効能・効果＞子宮内妊娠が確認された妊娠63日（妊娠9週0日）以下の者に対する人工妊娠中絶の適応で、2023年4月28日に製造販売承認を取得し、5月16日より販売されています（薬価基準未収載）。本剤を用いた人工妊娠中絶に先立ち、本剤の危険性および有効性、本剤投与時に必要な対応を十分に説明し、同意を得てから本剤の投与を開始します。なお、異所性妊娠に対しては有効性が期待できません。＜用法・用量＞ミフェプリストン錠1錠（ミフェプリストンとして200mg）を経口投与し、その36～48時間後の状態に応じて、ミソプロストールバッカル錠4錠（ミソプロストールとして計800μg）を左右の臼歯の歯茎と頬の間に2錠ずつ30分間静置します。30分後も口腔内に錠剤が残っている場合は飲み込みます。ミフェプリストン投与後に胎嚢の排出が認められた場合、子宮内容物の遺残の状況を踏まえてミソプロストールの投与の要否を検討します。＜安全性＞国内第III相試験において1％以上に認められた副作用は、下腹部痛、悪心、嘔吐、下痢、発熱、悪寒でした。重大な副作用として、重度の子宮出血（0.8％）のほか、感染症、重度の皮膚障害、ショック、アナフィラキシー、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、妊娠9週以下の人に対する人工妊娠中絶の薬です。妊娠の継続に必要な黄体ホルモンの働きを抑える薬剤と、子宮収縮作用により子宮内容物を排出させる薬剤を組み合わせたパック製剤です。2.この薬の投与後は下腹部痛や子宮出血が現れて一定期間継続します。まれに重度の子宮出血が生じて貧血が悪化することがあるため、自動車の運転などの危険を伴う機械操作を行う場合は十分に注意してください。3.服用後、2時間以上にわたって夜用ナプキンを1時間に2回以上交換しなければならないような出血が生じた場合、発熱、寒気、体のだるさ、腟から異常な分泌物などが生じたときは速やかに医師に連絡してください。4.授乳中に移行することが知られているので、授乳をしている場合は事前にお伝えください。5.子宮内避妊用具（IUD）またはレボノルゲストレル放出子宮内システム（IUS）を使用中の人はこの薬の投与を受ける前に除去する必要があります。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内で初めて承認された人工妊娠中絶のための経口薬です。これまで妊娠初期の中絶は掻把法や吸引法によって行われてきましたが、今回新たに経口薬が選択肢に加わりました。ミフェプリストンとミソプロストールの順次投与による中絶法は、世界保健機関（WHO）が作成した「安全な中絶−医療保険システムにおける技術及び政策の手引き−」で推奨されており、海外では広く使用されています。使用方法は、1剤目としてミフェプリストン錠1錠を経口投与し、その36～48時間後にミソプロストール錠4錠をバッカル投与します。ミフェプリストンはプロゲステロン受容体拮抗薬であり、プロゲステロンによる妊娠の維持を阻害する作用および子宮頸管熟化作用を有します。ミソプロストールはプロスタグランジンE1誘導体であり、子宮頸管熟化作用や子宮収縮作用を有します。両剤の作用により妊娠の継続を中断し、胎嚢を排出します。国内第III相試験では、投与後24時間以内の人工妊娠中絶が成功した患者の割合は93.3％で、安全性プロファイルは認容できるものでした。本剤投与後に、失神などの症状を伴う重度の子宮出血が認められることがあり、外科的処置や輸血が必要となる場合があります。また、重篤な子宮内膜炎が発現することがあり、海外では敗血症や中毒性ショック症候群に至り死亡した症例が報告されていることから、異常が認められた場合に連絡を常に受けることができる体制や、ほかの医療機関との連携も含めた緊急時に適切な対応が取れる体制で本剤を投与することが求められています。併用禁忌の薬剤として、子宮出血の程度が悪化する恐れがあるため、抗凝固薬（ワルファリンカリウム、DOAC）や抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、EPA製剤など）があります。また、ミフェプリストンの血漿中濃度が低下し、効果が減弱する恐れがあるため、中～強程度のCYP3A誘導剤（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ含有食品など）も併用禁忌となっています。本剤の承認申請が行われた2021年12月以降、社会的に大きな関心を集めました。厚生労働省が承認にあたってパブリックコメントを実施したところ1万1,450件もの意見が寄せられ、そのうち承認を支持する意見が68.3％、不支持が31.2％でした。欧米では経口薬による人工妊娠中絶法は30年以上前から行われていて、先進国を中心に主流になりつつあります。中絶を望む女性は、健康上の懸念がある、性的暴力を受けた、若すぎる、経済的に困窮している、パートナーの協力を得られないなどさまざまな背景があります。わが国では現在、薬局やインターネットで購入することはできませんが、多くの議論を経て、中絶を望む人たちにとって、医学的にも精神的にも寄り添うことのできるシステムが構築されることが望まれます。

　複雑な冠動脈分岐部病変を有する患者では、光干渉断層撮影（OCT）ガイド下経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は血管造影ガイド下PCIと比較して、2年時点の主要有害心血管イベント（MACE）の発生率が低いことを、デンマーク・オーフス大学病院のNiels R. Holm氏らが、欧州の38施設で実施された多施設共同無作為化非盲検試験「European Trial on Optical Coherence Tomography Optimized Bifurcation Event Reduction（OCTOBER）試験」の結果、報告した。OCTガイド下PCIは、血管造影ガイド下PCIと比較してより良好な臨床アウトカムに関連することが知られているが、冠動脈分岐部を含む病変に対するPCIにおいても同様の結果が得られるかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2023年8月27日号掲載の報告。主要エンドポイントは、2年時の主要有害心血管イベント（MACE）　研究グループは、18歳以上で、安定狭心症、不安定狭心症または非ST上昇型心筋梗塞を有し、PCIの臨床適応があり、冠動脈造影で複雑な分岐部病変（主幹：対照血管径2.75mm以上で狭窄率50％以上、側枝：対照血管径2.5mm以上、側枝入口部から5mm以内の狭窄が50％以上）が特定された患者を、OCTガイド下PCI群または血管造影ガイド下PCI群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、追跡期間中央値2年時点のMACE（心臓死、標的病変の心筋梗塞、または虚血による標的病変の血行再建術の複合）とした。MACE発生率は、OCTガイド下PCIで10.1％、血管造影ガイド下PCIで14.1％　2017年7月～2022年3月に計1,201例（平均±SD年齢66.3±10.2歳、女性21.1％）が登録され、OCTガイド下PCI群に600例、血管造影ガイド下PCI群に601例が割り付けられた。227例（OCTガイド下PCI群111例18.5％、血管造影ガイド下PCI群116例19.3％）が左冠動脈主幹部に病変を有し、231例が他の標的病変も治療された多枝病変であった。　主要エンドポイントの2年時点のMACEイベントは、OCTガイド下PCI群で59例（10.1％）、血管造影ガイド下PCI群で83例（14.1％）が確認され、ハザード比（HR）は0.70（95％信頼区間[CI]：0.50～0.98、p＝0.035）であった。　手技関連合併症は、OCTガイド下PCI群41例（6.8％）、血管造影ガイド下PCI群34例（5.7％）に発現した。

　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者において、ピタバスタチンはプラセボと比較し、追跡期間中央値5.1年で主要有害心血管イベントのリスクを低下することが示された。米国・マサチューセッツ総合病院のSteven K. Grinspoon氏らが12ヵ国145施設で実施した無作為化二重盲検第III相試験「Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV：REPRIEVE試験」の結果を報告した。HIV感染者は、一般集団と比較して心血管疾患のリスクが最大2倍高いことが知られており、HIV感染者における1次予防戦略に関するデータが求められていた。NEJM誌オンライン版2023年7月23日号掲載の報告。HIV感染者約7,800例において、主要有害心血管イベントの発生を評価　研究グループは2015年3月26日～2019年7月31日に、抗レトロウイルス療法を受けている心血管疾患リスクが低～中等度の40～75歳のHIV感染者7,769例を登録し、ピタバスタチン群（ピタバスタチンカルシウム1日4mgを1日1回経口投与）またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。過去90日以内のスタチン使用歴があり、アテローム性動脈硬化症が認められた患者は除外した。　主要アウトカムは、主要有害心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症による入院、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈虚血、冠動脈・頸動脈・末梢動脈の血行再建術、原因不明の死亡の複合と定義）とし、出生時の性別およびスクリーニング時のCD4数で層別化したCox比例ハザードモデルを用いたtime-to-event解析を行った。ピタバスタチンで心血管イベントが35％低下　7,769例（ピタバスタチン群3,888例、プラセボ群3,881例）の年齢中央値は50歳（四分位範囲[IQR]：45～55）、CD4数の中央値は621個/mm3（IQR：448～827）であった。また、HIV RNA量は、利用可能なデータを有する5,997例中5,250例（87.5％）で定量未満であった。　本試験は、追跡期間中央値5.1年（IQR：4.3～5.9）時点の2回目の中間解析の結果、有効性が認められ安全性の懸念はなかったことから早期に打ち切りとなった。　主要有害心血管イベントの発生頻度は、ピタバスタチン群が1,000人年当たり4.81、プラセボ群は1,000人年当たり7.32で、ハザード比（HR）は0.65（95％信頼区間[CI]：0.48～0.90、p＝0.002）であった。　有害事象については、Grade3以上または治療変更を要した筋肉痛またはミオパチーがピタバスタチン群で91例（2.3％）、プラセボ群で53例（1.4％）、糖尿病がそれぞれ206例（5.3％）、155例（4.0％）に認められ、いずれもピタバスタチン群では発現率が高かった。　なお、著者は、「今回はピタバスタチンを用いた結果ではあるが、LDLコレステロールを低下させる他の戦略も同様に有用である可能性があり、さらなる大規模臨床試験においてスタチン療法単独で得られた結果と比較検証する必要がある」とまとめている。

　超高精細CTによる冠動脈の血管造影検査（UHR CCTA）により、重度の冠動脈石灰化があったりステントを留置している高リスク患者でも冠動脈疾患を正確に診断できることが新たな研究で示された。フライブルク大学（ドイツ）のMuhammad Hagar氏らによるこの研究結果は、「Radiology」に6月20日掲載された。　冠動脈疾患は、狭心症、心筋梗塞の総称であり、冠動脈の内壁にコレステロールなどが蓄積することで血管が狭まって血流が悪くなり、心筋への血液供給が不足したり途絶えたりすることで生じる。静脈から造影剤を注入して、冠動脈内に脂肪やカルシウムの沈着がないかなどをCTで確認する非侵襲的なCCTAは、冠動脈疾患のリスクが低度から中等度の患者では、同疾患の除外診断に極めて有効な手段だ。しかし、冠動脈の石灰化が進んでいたり、すでにステントを留置していることの多い高リスク患者に対するCCTAの場合には、石灰化が実際以上に広範囲に描写されることがあり、それが閉塞やプラークの過大評価、偽陽性判定の多発につながる。「その結果、患者に、本来は不必要で多くの場合は侵襲的な検査が行われることになる。このため、現行のガイドラインでは、高リスク患者に対するCCTAの使用は推奨されていない」とHagar氏は説明する。　今回の研究は、こうしたCCTAの欠点を克服できる可能性が期待されている、フォトンカウンティング検出器を搭載した次世代CTによる冠動脈の血管造影検査（UHR CCTA）の臨床上の有効性を検討したもの。フォトンカウンティング検出器はX線の最小単位であるフォトン（光子）を個々に検出し、そのエネルギーレベルを測定できるため、従来のCTよりも高精細でコントラスト表現の豊かな画像を取得することができる。　研究対象者は、重度の大動脈弁狭窄症を有し、経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）のためのCT検査が必要な68人（平均年齢81±7歳、男性32人、女性36人）。全対象者に、UHR CCTAが実施された。これらの対象者は、臨床上のルーチンとして侵襲的冠動脈造影（ICA）も受けていた。　その結果、UHR CCTAで取得した画像の総合画質スコアは、1を「非常に優れている」とする5点満点で1.5点（中央値）と高いことが示された。次に、ICAを参照基準として、UHR CCTAによる冠動脈疾患の検出能をROC曲線下面積（AUC）で検討したところ、狭窄が50％以上の冠動脈疾患検出のAUCは、対象者レベルで0.93、血管レベルで0.94、血管セグメントレベルで0.92と算出された。また、UHR CCTAの狭窄が50％以上の冠動脈疾患検出に対する感度、特異度、精度は、対象者レベルで96％、84％、88％、血管レベルで89％、91％、91％、血管セグメントレベルで77％、95％、95％であった。こうした結果から、研究グループは、UHR CCTAは冠動脈疾患の高リスク患者においても同疾患を正確に診断できることが示されたと結論付けている。　Hagar氏は、「フォトンカウンティング検出器の技術開発により、非侵襲的CCTAにより恩恵を受けることができる患者を大幅に増やせる可能性がある」と述べ、「これは、患者や画像診断業界にとって素晴らしいニュースだ」と喜びを表す。　ただし、UHR CCTAは、解像度を向上させるためにより多くの光子を放出するため、従来のCTスキャナーよりも放射線被曝量が増加するという問題がある。とはいえ、この技術はまだまだ初期段階にあり、放射線被曝量を減らすための方法の開発も進められているとHagar氏は説明する。　Hagar氏は、「現状では、この技術による検査を行う対象は、ベネフィットがリスクを上回る冠動脈疾患の高リスク患者に限定すべきだ。だが、この技術は今後10年以内にもっと普及する可能性がある」との期待を示す。そして、「30年前のマルチスライスCTが登場したときと同様に、フォトンカウンティングCTは次世代のCTスキャナーの始まりだと私は確信している。今後の展開が楽しみだ」と話している。

　pooled cohort equations（PCE）はACC/AHA心血管ガイドラインの一部門であるリスク評価作業部会によって開発されたもので、2013年のガイドラインにおいて、これを使用して一次治療においてアテローム性動脈硬化性心血管病のリスクが高いと判断された患者（7.5％以上）に対する高強度、中強度のスタチンレジメンが推奨され話題となった。現在PCEを計算するためのサイトが公開されているので、興味のある方は開いてみることをお勧めする（https://globalrph.com/medcalcs/pooled-cohort-2018-revised-10-year-risk/）。わが国であまり用いられないのは国情の相違によるものだろうが、米国ではPCE計算に用いられていない付加的指標を組み合わせることにより、精度の向上が議論されることが多く、現在その対象として注目されているのが冠動脈石灰化スコア（CACS）と多遺伝子リスクスコアだと考えて論文を読んでいただけると理解しやすいのではないかと思う。　「多遺伝子リスクスコア」とは一体何なのか、と疑問を持たれている方も多いのではないかと思う。少々極端なたとえになるが、臨床医ならばだれしも初診患者の診察をする際に家族歴を尋ねるのではないだろうか。また、少し年配の方で疫学に関係したことのある方なら、心筋症の家族歴の調査にかなりの時間を費やした経験をお持ちの方もいらっしゃるのではないかと思う。そこに2003年、ヒトゲノムが解読されるという大事件が起こったのである。その発症に遺伝が関係すると考えられる疾患の基礎研究で、研究方法がゲノム解析に向かって大きく舵を切られたことが容易に理解されるだろう。　一部のがんや難病では単一のドライバー遺伝子変異もしくは原因遺伝子によって説明できることがあるが、糖尿病・心筋梗塞・喘息・関節リウマチ・アルツハイマー認知症etc.など多くの問題疾患はいずれも多因子疾患であり、多数の遺伝的バリアントによって構成される多遺伝子モデル（ポリジェニック・モデル）に従うと考えられる。間接的、網羅的ゲノム解析であるSNPアレイを用いたゲノムワイド関連解析（GWAS）により、この15年ほどの間に多くの多因子疾患の遺伝性を明らかにされた。さらに近年、数万人を超える大規模なGWASによって、非常に多数の遺伝因子を用いて多遺伝子モデルに従う予測スコア、すなわちいわゆる多遺伝子スコア（ポリジェニック・スコア）が構築され、医療への応用可能性を論じることが可能となってきた。しかしその一方で問題点や限界も明らかになってきており、直接的な臨床応用にはまだ限界があることを考えておかなければならない。また、GWASは主に欧州系の白人を対象に研究された経緯から、他の人種にどのように応用できるかには検討の余地がある。本研究で取り上げられた2つの大規模臨床モデルがいずれも欧州系白人を対象としているのは、このような理由によるものと考えられる。　一方冠動脈石灰化スコア（CACS）は造影剤を用いない心電図同期CTで計測可能な指標で、冠動脈全体の石灰化プラークの程度について石灰化の量にCT値で重み付けすることにより求められ、現在冠動脈全体の動脈硬化負荷の代替指標として確立しているといえる。しかし心筋梗塞や不安定狭心症は必ずしも高度狭窄から起こるわけではなく、プラークの不安定性を評価する指標も必要となる。CCTAでもプラークの不安定性を示す指標がいくつか知られているが、臨床応用にはまだ研究の余地があるといえる。とはいえ、FFR-CTまで含め、冠動脈CT検査は直接的な臨床応用が可能である点がゲノム解析にはない利点であることは確かだといえる。実際ゲノム解析には大変な手間・費用が掛かり、その将来性を否定するものではないが、現段階においてはその臨床応用範囲が、まだ限定的であることは否定できないだろう。　なお、多遺伝子リスクスコアがPCEに加えられることによって予想確度が上がるか否かについては2020年の段階で意見が分かれており、いずれもジャーナル四天王で取り上げられているのでご参考願いたい　(「多遺伝子リスクスコアの追加、CADリスク予測をやや改善／JAMA」、「CHD予測モデルにおける多遺伝子リスクスコアの価値とは／JAMA」）。　今回の研究はさまざまな議論を踏まえ、多遺伝子リスクスコアを加えること、CACSを加えることのいずれがPCE予測値をより改善するかを検討したものである。結果は多遺伝子リスクスコア、CACSそれぞれ単独では冠動脈疾患発生を有意に予測したが、PCEに多遺伝子リスクスコアを加えても予測確度は上昇しなかった。一方CACSを加えることによりPCEの予測確度は有意に上昇した。　この研究の結論はそれ自体としては大変わかりやすいものなのだが、そもそも多遺伝子リスクスコアとCACSを同じ土俵で比較することが適当なのか、という疑問が残る。何故なら多遺伝子リスクスコアは原因・素因というべきであり、CACSはいわば結果であるからだ。素因と現にそこに起こっている現象とでは意味が違うのではないだろうか。こうした批判は関係する後天的な因子の果たす役割の大きい生活習慣病を考える場合、重要な視点なのではないかと思う。普段ゲノム研究を覗く機会の少ないものとしては大変勉強になる論文ではあったが、そんな素朴な疑問が残った。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

　心筋梗塞を経験した人は通常、その後、何年にもわたってβ遮断薬を服用する。しかし、生じた心筋梗塞が軽度だった場合には、その必要はない可能性のあることが新たな研究で明らかになった。心臓のポンプ機能が正常な心筋梗塞の患者に1年以上β遮断薬を投与しても、投与しなかった患者と比較して心血管アウトカムが改善するわけではないことが示されたのだ。ウプサラ大学（スウェーデン）医学部の循環器専門医であるGorav Batra氏らによるこの研究結果は、「Heart」に5月2日掲載された。　β遮断薬は、交感神経のβ1受容体を遮断して心拍数を低下させ、心筋の収縮性を弱めることから、高血圧や頻脈性不整脈、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患、心不全などの治療薬として用いられている。過去の研究では、心筋梗塞により心不全を発症した人では、β遮断薬により転帰が改善することが示唆されている。しかし、心不全や左室収縮機能障害（LVSD）が生じていない軽度の心筋梗塞経験者においても、β遮断薬の長期使用が有用であるのかどうかについては、明確になっていない。　Batra氏は、「軽度の心筋梗塞経験者に対するβ遮断薬の長期投与は、冠動脈バイパス術などの再灌流療法や抗血栓薬などによる薬物療法がなかった頃に実施された臨床試験の結果に基づき実践されている」と説明する。そこで同氏らは、スウェーデンの心筋梗塞患者に関する2005〜2016年の全国登録データを用いて、軽度の心筋梗塞を発症したが、心不全やLVSDは生じていない患者に対するβ遮断薬の1年以上にわたる投与について検討した。　対象者は、上記の条件を満たす心筋梗塞を発症した、18歳以上の4万3,618人（平均年齢64歳、女性25.5％）。このうち、3万4,253人（78.5％）は心筋梗塞による入院から1年後の時点でもβ遮断薬の使用を継続していたが、残りの9,365人（21.5％）は使用していなかった。　ITT解析の結果、中央値4.5年の追跡期間中に、複合アウトカムとした全死亡、心筋梗塞の再発、予期せぬ血行再建術、心不全による入院の100人年当たりの発生件数は、β遮断薬使用群で3.8件、β遮断薬非使用群で4.9件と、遮断薬使用群の方が少なかった（ハザード比0.76、95％信頼区間0.73〜0.80）。しかし、傾向スコアによる逆確率重み付けと結果に影響を及ぼし得る因子を調整して解析すると、両群間で複合アウトカムのリスクに差は認められなくなった（同0.99、0.93〜1.04）。　こうした結果についてBatra氏は、「本研究は臨床試験ではないため、得られた結果は、軽度の心筋梗塞経験者がβ遮断薬を長期使用してもメリットがないことを証明するものではない」と述べ、慎重な解釈を求めている。その上で同氏は、「本研究の結果により、現行の治療法が改められることはないが、今後、臨床試験で検討すべき重要な問題を提起したことは確かだ」との見方を示している。　一方、本研究には関与していない、米コロンビア大学アービングメディカルセンターのAjay Kirtane氏は、「軽度の心筋梗塞の発症者では、短期的にはβ遮断薬が有効な可能性がある。実際、心筋梗塞の発症直後には、心臓のポンプ機能が多少は低下していることがあるからだ」と述べる。そして、「軽度の心筋梗塞経験者にβ遮断薬を処方すべきではないというのは言い過ぎであり、大きなリスクを伴う。しかし、1年以上にわたってβ遮断薬を服用している患者は、担当医にこの薬剤がまだ自分に必要なのかどうかを尋ねてみると良いだろう。β遮断薬は倦怠感やめまいなどの副作用を伴うため、薬剤が必要ないのであれば、そのような問題を回避することができる」と助言している。

　冠動脈疾患（CAD）患者の治療において、LDLコレステロール（LDL-C）の目標値を50～70mg/dLとする目標達成に向けた治療（treat-to-target）は高強度スタチン療法に対し、3年の時点での死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合に関して非劣性であり、これら4つの構成要素の個々の発生率には差がないことが、韓国・延世大学のSung-Jin Hong氏らが実施したLODESTAR試験で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年3月6日号に掲載された。韓国の無作為化非劣性試験　LODESTAR試験は、韓国の12施設が参加した医師主導の非盲検無作為化非劣性試験であり、2016年9月～2019年11月の期間に患者の登録が行われた（Samjin Pharmaceuticalなどの助成を受けた）。　CAD（安定虚血性心疾患または急性冠症候群［不安定狭心症、急性心筋梗塞］）患者が、LDL-C値50～70mg/dLを目標とするtreat-to-target治療を受ける群、またはロスバスタチン20mgあるいはアトルバスタチン40mgによる高強度スタチン療法を受ける群に、無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、3年の時点での死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合であり、非劣性マージンは3.0％とされた。treat-to-target戦略の適合性を支持する新たなエビデンス　4,400例（平均年齢65.1［SD 9.9］歳、女性27.9％）が登録され、2つの群に2,200例ずつが割り付けられた。4,341例（98.7％）が3年の追跡を完了した。ベースラインの平均LDL-C値は、treat-to-target群が86（SD 33）mg/dL、高強度スタチン群は87（SD 31）mg/dLであった。　高強度スタチン療法は、treat-to-target群では1年目に患者の53％、2年目に55％、3年目に56％が受けており、高強度スタチン群ではそれぞれ93％、91％、89％が受けていた。　試験期間中の平均LDL-C値は、treat-to-target群が69.1（SD 17.8）mg/dL、高強度スタチン群は68.4（SD 20.1）mg/dLであり、両群間に有意な差はなかった（p＝0.21）。　3年時の主要エンドポイントの発生率は、treat-to-target群が8.1％（177例）、高強度スタチン群は8.7％（190例）で、絶対群間差は－0.6％（片側97.5％信頼区間[CI]：－∞～1.1）であり、treat-to-target群の高強度スタチン群に対する非劣性が示された。　死亡（treat-to-target群2.5％ vs.高強度スタチン群2.5％、絶対群間差：＜0.1％［95％CI：－0.9～0.9］、p＝0.99）、心筋梗塞（1.6％ vs.1.2％、0.4［－0.3～1.1］、p＝0.23）、脳卒中（0.8％ vs.1.3％、－0.5［－1.1～0.1］、p＝0.13）、冠動脈血行再建術（5.2％ vs.5.3％、－0.1［－1.4～1.2］、p＝0.89）の発生率は、いずれも両群間に有意な差は認められなかった。　著者は、「これらの知見は、スタチン治療における薬物反応の個人差を考慮した個別化治療を可能にする、treat-to-target戦略の適合性を支持する新たなエビデンスをもたらすものである」としている。

　5つの有害な妊娠アウトカム（早産、在胎不当過小、妊娠高血圧腎症、妊娠高血圧腎症以外の妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病）のいずれかを経験した女性は、出産後の虚血性心疾患のリスクが高く、このリスク上昇は最長で46年持続していることが、米国・マウントサイナイ・アイカーン医科大学のCasey Crump氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年2月1日号で報告された。スウェーデンの全国的なコホート研究　研究グループは、5つの有害な妊娠アウトカムと母親の虚血性心疾患の長期的なリスクとの関連の評価を目的に、スウェーデンにおいて全国的なコホート研究を行った（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成を受けた）。　対象は、1973～2015年にスウェーデンで、単胎分娩による初回の出産をした女性219万5,266人であった。主要アウトカムは、全国の入院・外来診断で確認された出産から2018年までに発生した虚血性心疾患とされた。　Cox回帰を用いて、他の有害な妊娠アウトカムおよび母性因子を調整し、早産、在胎不当過小、妊娠高血圧腎症、他の妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病と関連した虚血性心疾患のハザード比（HR）を算出した。有害な妊娠アウトカムの数が増えるとリスクも上昇　5,360万人年の追跡期間中に、8万3,881人（3.8％）の女性が虚血性心疾患（急性心筋梗塞55.3％、狭心症38.7％）と診断された。初回出産時の年齢中央値は27.3歳、虚血性心疾患診断時の年齢中央値は58.6歳であった。　5つの有害な妊娠アウトカムはいずれも独立に、虚血性心疾患のリスク上昇と関連していた。出産後10年以内に特定の有害な妊娠アウトカムと関連した虚血性心疾患の補正HRは、他の妊娠高血圧症候群が2.09（95％信頼区間[CI]：1.77～2.46）と最も高く、次いで早産1.72（1.55～1.90）、妊娠高血圧腎症1.54（1.37～1.72）、妊娠糖尿病1.30（1.09～1.56）、在胎不当過小1.10（1.00～1.21）であった。　また、出産後30～46年が経過しても、補正後HRは有意に上昇したままであり、他の妊娠高血圧症候群が1.47（95％CI：1.30～1.66）、妊娠糖尿病が1.40（1.29～1.51）、妊娠高血圧腎症1.32（1.28～1.36）、早産1.23（1.19～1.27）、在胎不当過小は1.16（1.13～1.19）だった。　複数の有害な妊娠アウトカムを経験した女性は、さらにリスクが上昇していた。たとえば、出産後10年以内に、有害な妊娠アウトカムを1回経験した女性の虚血性心疾患の補正後HRは1.29（95％CI：1.19～1.39）であったのに対し、2回経験した女性は1.80（1.59～2.03）、3回経験した女性は2.26（1.89～2.70）であった。　著者は、「有害な妊娠アウトカムを経験した女性では、虚血性心疾患の発症を防ぐために、予防に関する早期の評価と、長期的なリスク軽減を考慮する必要がある」としている。

第5回　イバブラジン・ベルイシグアトKey Points4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？過去の臨床試験を紐解き、イバブラジン・ベルイシグアトが必要な患者群をしっかり理解しよう！はじめに第4回までで、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF：Heart Failure with reduced Ejection Fraction）に対する“Fantastic Four”（RAS阻害薬/ARNi、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）の役割をまとめてきた。そして今回は、「その4剤併用療法（First-Line Quadruple Therapy）を開始、用量最適化後の次のステップ（Add-on Therapies）は？」という観点から、かかりつけの先生方の日常診療に役立つ内容を最新のエビデンスも添えてまとめていきたい。4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？まず、第4回までで説明してきたとおり、大原則として、医療従事者（ハートチーム）が、目の前のHFrEF患者に対して、相加的な予後改善効果が証明されているガイドラインClass 1推奨薬4剤“Fantastic Four”をできる限り速やかにすべて投与する最大限の努力をし、最大許容用量まで漸増することが極めて重要である。なお、もしその中のどれか1つでも追加投与を見送る場合は、その薬剤を『試さないリスク』についても患者側としっかり共有しておくことも忘れてはならない。では、それらをしっかり行ったとして、次のステップ（追加治療）はどのような治療がガイドライン上推奨されているか。その答えは、米国心不全ガイドラインがわかりやすく、図1をご覧いただきたい1）。まず、β遮断薬投与にもかかわらず、心拍数≧70拍/分の洞調律HFrEF患者には、イバブラジンの追加投与がClass 2aで推奨されている。また、最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者では、ベルイシグアトの追加投与がClass 2bで推奨されている。その他RAAS阻害薬投与中の高カリウム血症に対するカリウム吸着薬（sodium zirconium cyclosilicate［商品名：ロケルマ］など）がClass 2bで推奨されているなどあるが、今回はイバブラジン（商品名：コララン）、ベルイシグアト（商品名：ベリキューボ）2つの薬剤について少しDeep-diveしていこう。画像を拡大する1.イバブラジン（ivabradine）イバブラジンとは、洞結節にある過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルを阻害する、新たな慢性心不全治療薬である。と言われても何のことかわかりにくいが、この薬剤の特徴を一言でいうと、「陰性変力作用なく心拍数だけを減らす」というものであり、適応を一言で言うと、「心拍数の速い洞調律のHFrEF患者」である。では、このHCNチャネルとは何者か。HCNチャネルは主に洞結節に存在する6回膜貫通型膜タンパク質であり、正電荷アミノ酸（アルギニンやリジン）が多く配置されている第4膜貫通ドメイン（HCN4）が電位センサーの中心となっている。洞結節において電気刺激が自発的に発生する自発興奮機能（自動能）形成に寄与する電流は、”funny” current（If）と呼ばれ、HCNチャネル（主にHCN4）を介して生成される2,3）。イバブラジンは、このHCN4チャネルを高い選択性をもって阻害することで、Ifを抑制し、拡張期脱分極相におけるペースメーカー活動電位の立ち上がり時間を遅延させ、心拍数を減少させる。イバブラジンは用量依存的に心拍数を低下させるが、この特異的な作用機序の結果として、心臓の変力作用や全身血管抵抗に影響を与えずに心拍数だけを低下させることができる4,5）。そして、心拍数を減らすことによって、心筋酸素消費量を抑え、左室充満と冠動脈灌流を改善させ、その結果左室のリバースリモデリングを促し、心不全イベントを抑制するというわけである6）。本剤は、2005年欧州においてまず安定狭心症の適応で承認され、その後慢性心不全の適応で2012年に欧州、2015年に米国で承認された（図2）7）。その流れを簡単に説明すると、冠動脈疾患を有する左室収縮機能障害患者へのイバブラジンの心予後改善効果を検証したBEAUTIFUL試験の結果は中立的なものであったが、心拍数≧70拍/分の患者におけるイバブラジンの潜在的な有用性（冠動脈疾患発生抑制効果）について重要な洞察をもたらした8）。この結果は、次に紹介するSHIFT試験の基礎となった。画像を拡大するSHIFT試験は、NYHA II-IV、LVEF≦35％、洞調律かつ70拍/分以上の心不全患者6,505例（日本人含まず）を対象に、イバブラジンの効果を検証した第III相試験である（図2）9）。この試験の結果、主要評価項目である心血管死または心不全入院は、イバブラジン群で18％減少していた（HR：0.82、95％信頼区間[CI]：0.75～0.90、p＜0.001）。ただ、これは主に心不全入院の26％減少によってもたらされたものであった。また、サブグループ解析の結果、ベースラインの安静時心拍数が中央値77拍/分より高いサブグループにおいてのみ、イバブラジンによる有意な治療効果が認められ（交互作用に対するp値＝0.029）、その後の事後解析において、安静時心拍数≧75拍/分の部分集団では心不全入院だけではなく、心血管死も有意に抑制していた（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.017）10）。ただし、これらの知見を解釈する際には、SHIFT試験に参加した患者の大多数（約70％）が虚血性心不全をベースに持ち、植込み型除細動器の使用が少なく（不整脈イベント抑制効果は期待できない可能性あり）、β遮断薬ガイドライン推奨用量の50％以上を投与するという要件を満たした症例は56％に過ぎなかったことを念頭に置くことが重要である。以上のような経緯から、その後日本人慢性HFrEF患者を対象に実施されたJ-SHIFT試験においては、「安静時心拍数が75拍/分以上」というのが組み入れ基準の1つとして採用された11） 。その結果、SHIFT試験との結果の類似性が確認されたため、添付文書上、心拍数≧75拍/分の患者が適応となっている。なお、イバブラジンはCYP3A4による広範な肝初回代謝を受け、詳細は省くが、この点がいくつかの薬剤（ベラパミル、ジルチアゼム、その他のCYP3A4阻害薬）において薬物相互作用と関連すること、また光視症（視細胞のHCN1チャネルを阻害するためであり、可逆的）には注意が必要である。個人的には、β遮断薬の増量や導入が困難なHFrEF患者には早期からイバブラジンを投与することで、リバースリモデリングが得られ、その結果β遮断薬のさらなる増量や導入が可能となることをよく経験するため、ぜひβ遮断薬の用量をより最適化する橋渡し的な道具としても実臨床で活用いただきたい。2.ベルイシグアト（vericiguat）ベルイシグアトは、心不全を引き起こす原因の1つである内皮機能障害を調節する新しい心不全治療薬である。血管内皮は通常、一酸化窒素（NO）を生成し、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を介した環状グアノシン一リン酸（cGMP）産生を促進する。同様に、心内膜内皮もNOに感受性があり、細胞内のcGMPを上昇させることにより収縮性や拡張能を調節している。心不全ではこの過程がうまく制御できず、NO-sGC-cGMPの不足を招き、拡張期弛緩障害と微小血管機能障害を引き起こすとされている。ベルイシグアトは、メルク社とバイエル社が共同開発したsGC刺激薬で、sGCをNO非依存的に直接刺激するとともに、内因性NOに対する感受性を増強させ、NOの効果を増強してcGMP活性を増加させるというわけである（図3）12,13）。画像を拡大するこのようなコンセプトのもと、臨床的に安定した慢性心不全患者に対するベルイシグアトの有効性を検証すべく、第II相SOCRATES-REDUCED試験が実施された（表1）14）。本試験の主要評価項目であるNT-proBNP値のベースラインから12週までの変化において、ベルイシグアトの有意な効果は認められなかったが、探索的二次解析により、高用量のベルイシグアトがNT-proBNP値のより大きな低下と関連するという用量反応関係が示唆された。画像を拡大するこのデータをもとに、その後第III相VICTORIA試験が最近入院または利尿薬静脈内投与を受けたナトリウム利尿ペプチド上昇を認める慢性心不全（EF＜45％）患者5,050例を対象に実施された（無作為化30日以内のBNP≧300pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,000pg/mL［心房細動の場合BNP≧500pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,600pg/mL］）（表1）15）。本試験のデザイン上の重要なポイントは、これまでの心不全臨床試験よりもNT-proBNP値が高く（中央値2,816pg/mL）、より重症の心不全患者を組み入れたことであり、これにより高いイベント発生率がもたらされた。また、患者はこれまでの大規模な心不全臨床試験よりも高齢であることも特徴的であった。なお、目標用量については、上記で述べたSOCRATES-REDUCED試験で得られた知見に基づき、1日1回10mgで設定された。結果については、主要評価項目である心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイント発生率が、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群の方が有意に低かった（ハザード比：0.90、95％CI：0.82～0.98、p＝0.02）。ただし、この結果はベルイシグアト投与群の心不全入院率の低さに起因しており、全死亡には群間差は認められなかった。なお、ベルイシグアトによる副作用については両群間で有意差を認めるものはなかったが（重篤な有害事象：ベルイシグアト群32.8％ vs.プラセボ群34.8％）、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群において症候性低血圧や失神がより多い傾向を認めた（表1）。以上より、ベルイシグアトは、最新の米国心不全ガイドラインにて最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者においてClass 2bで推奨されており1）、わが国のガイドラインにおいても今後期待される治療として紹介されている16）。今回は、“Fantastic Four”の次の手について説明した。繰り返しとなるが、まずは“Fantastic Four”を可能な限りしっかり投与いただき、そのうえで上記で述べた条件を満たす患者に対しては、イバブラジン、ベルイシグアトの追加投与を積極的にご検討いただければ幸いである。1）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.2）DiFrancesco D. Circ Res. 2010;106:434-446.3）Postea O, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:903-914.4）Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.5）Vilaine JP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696.6）Seo Y, et al. Circ J. 2019;83:1991-1993.7）Koruth JS, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1777-1784.8）Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.9）Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885.10）Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013;102:11-22.11）Tsutsui H, et al. Circ J. 2019;83:2049-2060.12）Evgenov OV, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:755-768.13）Armstrong PW, et al. JACC: Heart Failure. 2018;6:96-104.14）Gheorghiade M, et al. JAMA. 2015;314:2251-2262.15）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.16）Tsutsui H, et al. Circ J. 2021;85:2252-2291.

　心疾患の発症リスクを下げたいならテーブルソルトを食卓に置かないようにする方が良いかもしれない。日頃から減塩を実践している人でも、料理に塩をふりかける習慣があると、心血管疾患（CVD）の発症リスクの上昇をまねく恐れのあることが、米テュレーン大学公衆衛生・熱帯医学部教授のLu Qi氏らの研究で示された。研究結果は、「Journal of the American College of Cardiology」12月6日号に掲載された。　この研究でQi氏らは、成人17万6,570人の塩分摂取量に関するデータを収集し、料理に塩をふりかける習慣やDASH食とCVDリスクとの関連について調べた。高血圧の予防と改善を目的とするDASH食では、果物や野菜、全粒穀物、低脂肪の乳製品などを多く摂取するほか、肉や魚、鶏肉などの家禽類、ナッツ類、豆類なども摂取できるが、砂糖が添加された食品や飲料、赤肉、添加脂肪の摂取は制限される。　その結果、料理に塩をふりかける習慣があまりない人では、CVDリスクが有意に低いことが明らかになった。リスクは、料理に「常に」塩をふりかける人に比べて、ふりかける頻度が「たいてい」と「時々」の人でそれぞれ19％と21％、「全く/めったにふりかけない」人では23％低かった。さらに、CVDの種類ごとに検討すると、料理への塩の添加と最も強い関連を示したのは心不全、次いで関連が強かったのは虚血性心疾患であった。その一方で、脳卒中との間に関連は認められなかった。CVDリスクが最も低かったのは、DASH食を実践し、かつ塩をふりかける頻度が最も低い人であった。　料理に塩をふりかける習慣があまりない人の特徴としては、女性、白人、適正体重の人、飲酒量が適度で喫煙習慣がなく、身体活動量の多い人、つまり健康的な生活習慣の人であることが明らかになった。一方、料理に塩をふりかける習慣がある人には、社会経済的地位が低く、喫煙者の割合が高い傾向が認められた。　Qi氏は、「われわれの研究結果から、CVDは摂取する塩の量を減らすという行動変容を通じて予防できる可能性が示された」と述べている。ただ、この研究で関連性は示されたが、塩をふりかけることとCVDの因果関係が証明されたわけではない。　今回の研究の付随論評を執筆した、米ネブラスカ大学医療センターのSara Ghoneim氏は、「心筋梗塞や心不全などの有害な心疾患と診断される確率は、料理にどの程度の塩をふりかけているかによって変わってくる」と説明する。同氏は、塩をふりかける頻度やその量が増えるにつれて、心不全や心筋梗塞、狭心症のリスクが高まると指摘。それに対し、DASH食を取り入れ、塩分摂取量を制限することで、「これらの疾患から心臓を守ることができる」と説明している。　料理への塩の添加量を制限するには、食卓に塩を置かないようにすれば良い。これは誰にでも簡単にできることだ。Ghoneim氏は、「結局のところ、最も重要なのは生活習慣の是正だ」とした上で、「含まれる食塩の量が2g未満の健康的な食事を取ることが理想的だ。また、量だけでなく、料理に塩をふりかける頻度にも注意すべきだ」と呼び掛けている。

　今年7月に発刊された『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版』。今回の改訂点の1つとして「随時（非空腹時）のトリグリセライド（TG）の基準値」が設定された。これらの基準をもとに動脈硬化性疾患のリスクとしての高TG血症を確認するが、トリグリセライド値の低下だけではイベントを減らせないため、高トリグリセライド血症の原因となる生活習慣を改善させ適切な治療介入により動脈硬化を抑制するという観点から複合的に行う必要がある。今回、日本動脈硬化学会プレスセミナーにおいて、増田 大作氏（りんくう総合医療センター循環器内科部長）が「高トリグリセライド血症とその治療」と題し、日本人疫学に基づいたトリグリセライドの適切なコントロール法について解説した。動脈硬化抑制のためには、脂質異常値だけをコントロールするのは不十分　「動脈硬化」は虚血性心疾患や脳血管障害などの血管疾患の引き金になる。だからこそ、生活習慣病の改善を行う際には動脈硬化の予防も視野に入れておかねばならならない。本ガイドライン（GL）では脂質異常症の診断基準値の異常をきっかけに「動脈硬化が増えるリスク状態」であることをほかの項目も含めて“包括的リスク評価”を行い動脈硬化がどの程度起こるかを知ることが重要とされる。それに有用なツールとして、増田氏はまず、『動脈硬化性疾患発症予測・脂質管理目標設定アプリ』を紹介。「これまではLDLコレステロール（LDL-C）など単独の検査値のみで患者への注意喚起を行うことが多く、漠然とした指導に留まっていた。だが、本アプリを用いると、予測される10年間の動脈硬化性疾患発症リスクが“同年齢、同性で最もリスクが低い人と比べて〇倍高くなる”ことが示されるため、説得力も増す」と説明した。また、「単に“〇〇値”が高い、ではなくアプリへ入力する際に患者個人が持っているリスク（冠動脈疾患、糖尿病などの既往があるか）を医師・患者とも見直すことができ、治療介入レベルや管理目標などの目指すゴールが明確になる」とも話した。トリグリセライドの基準値に随時採血の基準も採用　今回のガイドライン改訂でトリグリセライドの基準値に随時採血（175mg/dL以上）の基準も採用された。これは、「トリグリセライドは食事によって20～30mg/dL上昇する。食後においてこれを超えてトリグリセライドが高いことが心血管疾患のリスクになっていることが本邦の疫学研究1）でも明らかになっている。コレステロール値が正常であっても、随時トリグリセライド値が166mg/dL以上の参加者は84mg/dL未満の者と比較すると、その相対リスクは冠動脈疾患が2.86倍、心筋梗塞は3.14倍、狭心症は2.67倍、突然死は3.37倍に上昇することが報告された。海外のガイドラインでの基準値も踏まえてこれが改訂GLにおける非空腹時トリグリセライドの基準値が設けられた」と日本人に適した改訂であることを説明。また、今の日本人の現状として「肥満に伴い耐糖能異常・糖尿病を罹患し、トリグリセライドが上昇傾向になる。単にコレステロールの管理だけではなく複合的に対応していくことが求められている」と述べ、「糖尿病患者ではLDL-C上昇だけでなくトリグリセライドの上昇もリスクが上昇する（1mmol/L上昇で1.54倍）。糖尿病患者における脂質異常症を放置することは非常に危険」とも強調した。高トリグリセライドは安易に下げれば良い訳ではない　そこで、同氏は本GLにも掲載されている動脈硬化性疾患の予防のための投薬として、LDL-Cの管理目標値を目指したコントロール後のトリグリセライド（non-HDL-C）の適切なコントロールを以下のように挙げた。●高リスク（二次予防や糖尿病患者）＋高トリグリセライドの人：スタチンでLDL-Cが適切にコントロールされた場合にイコサペント酸エチルの併用●高トリグリセライド＋低HDL-Cの人：スタチン投与有無に関わらずトリグリセライド低下療法（イコサペント酸エチル・フィブラート系/選択的PPARα）●高トリグリセライド＋低HDL-Cの人：スタチンにさらにフィブラート系/選択的PPARαでのトリグリセライド低下療法　なお、以前は横紋筋融解症を助長させる可能性からスタチンとフィブラート系の併用は禁忌とされていたが、多くのエビデンスの蓄積の結果平成30年より解除されている。また、選択的PPARαモジュレータにおける腎障害の禁忌も同様に本年8月に解除されているので、処方選択肢が広くなっている。　最後に同氏は「高トリグリセライドの人はさまざまな因子が絡んでいるので、安易に下げれば良い訳ではない。漫然処方するのではなく、血糖や血圧などの管理状態を見て、適切な治療薬を用いてコントロールして欲しい」と改めて強調した。

　実臨床での一般的用量でサイアザイド系利尿薬のクロルタリドン（国内販売中止）とヒドロクロロチアジドを比較した大規模プラグマティック試験において、クロルタリドン投与を受けた患者はヒドロクロロチアジド投与を受けた患者と比べて、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死の発生は低減しなかった。米国・ミネソタ大学のAreef Ishani氏らが、1万3,523例を対象に行った無作為化試験の結果を報告した。ガイドラインではクロルタリドンが1次治療の降圧薬として推奨されているが、実際の処方率はヒドロクロロチアジドが圧倒的に高い（米国メディケアの報告では150万例vs.1,150万例）。研究グループは、こうした乖離は、初期の試験ではクロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも優れることが示されていたが、最近の試験で、両者の効果は同程度であること、クロルタリドンの有害事象リスク増大との関連が示唆されたことと関係しているのではとして、リアルワールドにおける有効性の評価を行った。NEJM誌オンライン版2022年12月14日号掲載の報告。 非致死的心筋梗塞と非がん関連死の複合アウトカムの初回発生を比較　研究グループは、米国の退役軍人医療システムに加入する65歳以上で、ヒドロクロロチアジド（1日25mgまたは50mg）を服用する患者を無作為に2群に分け、一方にはヒドロクロロチアジドを継続投与、もう一方にはクロルタリドン（1日12.5mgまたは25mg）に処方変更し投与した。　主要アウトカムは、非致死的心血管イベント（非致死的心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院、不安定狭心症による緊急冠動脈血行再建術）、および非がん関連死の複合アウトカムの初回発生とした。安全性（電解質異常、入院、急性腎障害など）についても評価した。低カリウム血症の発生がクロルタリドンで有意に高率　計1万3,523例が無作為化を受けた。被験者の平均年齢は72歳、男性97％、黒人15％、脳卒中または心筋梗塞既往10.8％、45％が地方在住だった。また、1万2,781例（94.5％）がベースラインで、ヒドロクロロチアジド25mg/日を服用していた。各群のベースラインの平均収縮期血圧値は、いずれも139mmHgだった。　追跡期間中央値2.4年で、主要アウトカムイベントの発生率はクロルタリドン群10.4％（702例）、ヒドロクロロチアジド群10.0％（675例）で、ほとんど違いはみられなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.94～1.16、p＝0.45）。主要アウトカムの個別イベントの発生率も、いずれも両群で差はなかった。　一方で、低カリウム血症の発生は、クロルタリドン群（6.0％）が、ヒドロクロロチアジド群（4.4％）よりも有意に高率だった（HR：1.38、95％CI：1.19～1.60、p＜0.001）。

解説事例では、「虚血性心疾患」と診断された患者に処方されたニコランジル錠（以下「同剤」が査定となりました。保険診療上適応とならないものとして主に病名不足を示すA事由が適用されていました。査定理由を調べるために、同錠の添付文書「効能又は効果」欄をみてみました。「狭心症」のみが記載されています。病名欄の「虚血性心疾患」は「狭心症」を内包しています。レセプト担当者は「査定にはならない」と考えて提出していました。ただ、視点を変えてみると同剤の「狭心症」のみの効能では「虚血性心疾患」に含まれる他の疾患への適応はありません。「虚血性心疾患」のみで同剤の投与は認められないことがわかります。一方向から眺めると適応があるようにみえても、他方からみると適用外になる薬剤は複数あります。レセプトチェックシステムで警告を表示させていましたが、防げなかった事例となりました。レセプト担当者にはなぜ査定となったのか理由を伝えて再発防止を促しています。

　安定狭心症の治療では、それぞれの患者にとって適切な治療法を選ぶという、ある程度柔軟な対応が可能なようだ。安定狭心症に対する侵襲的な手術による治療戦略と、薬物治療と生活習慣の是正を中心とした侵襲性の低い保存的な治療戦略を比較した臨床試験（ISCHEMIA試験）のデータを解析した結果、どちらの治療を受けても全体的な死亡リスクは同程度であったことが明らかになった。米ニューヨーク大学（NYU）グロスマン医学部のJudith Hochman氏らが実施したこの研究の詳細は、「Circulation」に11月6日掲載されるとともに、米国心臓協会（AHA）学術集会（Scientific Sessions 2022、11月5～7日、米シカゴ/バーチャル開催）でも報告された。　ISCHEMIA試験では、中等度から重度の安定狭心症があるが、それ以外の心臓に関連する疾患はない患者5,179人（年齢中央値65歳、女性23％）が、侵襲的な治療を行う群と保存的な治療を行う群のいずれかにランダムに割り付けられた。侵襲的治療群では、患者の状態に応じて血管形成術や開心術が施行された一方、保存的治療群では薬物治療と生活習慣の是正に向けた指導が行われた。　中央値で5.7年にわたる追跡期間の間に557件の死亡が確認された。7年間での全死亡率を推定したところ、侵襲的治療群と保存的治療群の間で差は認められなかった（ハザード比1.00、95％信頼区間0.85〜1.18）。これに対して、心血管疾患による7年間での死亡率は侵襲的治療群の方が保存的治療群よりも低かった（6.4％対8.6％、ハザード比0.78、95％信頼区間0.63〜0.96）。しかし、心血管疾患以外の原因による死亡率に関しては、侵襲的治療群の方が保存的治療群よりも高かった（5.6％対4.4％、ハザード比1.44、95％信頼区間1.08〜1.91）。　Hochman氏によると、ISCHEMIA試験の4年間の追跡データの解析でも同様の結果が示されていたという。同氏は、「7年後の時点でも、侵襲的な治療を受けた群と保存的な治療を受けた群の間で生存率に差はないと、われわれは以前よりも少し自信を持って言うことができる」と話し、「慢性冠動脈疾患患者の大部分を占めているこうした患者は、自分にとって最善の治療戦略について主治医と話し合う必要がある」との見解を示す。　またHochman氏は、「心血管疾患以外の原因による死亡率が侵襲的治療群で高かった要因については、われわれも説明することができない。しかし、心血管疾患以外の原因による死亡率の上昇分と心血管疾患による死亡率の上昇分が相殺され、全死亡率は侵襲的治療群と保存的治療群で同程度であった」と説明している。ただし、ISCHEMIA試験は、中等度から重度の虚血を認める安定狭心症患者を対象にしたものであるため、より複雑な心疾患の患者にはこの解析結果をそのまま当てはめるべきではないと同氏は注意を促している。　Hochman氏は、「もし薬物治療でコントロールできている軽症の狭心症患者が動脈の狭窄を手術で“修復”したいのであれば、それを選ぶのも極めて妥当である。それによって害を被り、寿命が短縮することにはならないからだ」と言う。その一方で、「保存的な治療戦略についても同じことが言える。侵襲的な治療を望まない患者は多くいる。自分の体内にステントを留置したくない、あるいは開心術は受けたくないからだ。そうした患者にも、『薬物治療を続けながら生活習慣を是正すれば、侵襲的な治療を受けた患者たちと生存期間は同じだということが明らかにされている』と説明しても問題ないだろう」としている。また、どちらの治療を選択するのかは、「生存率ではなく、QOLや疾患の管理の仕方に関する患者の希望に基づいて決めることになるのではないか」と同氏は話している。　ISCHEMIA試験では、今後さらに3年間の追跡を行い、最終的に10年間の群間差を明らかにする予定だ。米国心臓病学会（ACC）バイスプレジデントのB. Hadley Wilson氏は、同試験の保存的治療群での心血管疾患による死亡率が侵襲的治療群と比べて徐々に上昇傾向にあることを指摘し、「追跡期間の延長をわれわれが望んでいるのはこのことが理由だ。より長期間、追跡することで、この差が開き続けるのかどうかが明らかになる」と話している。

第54回　William Osler先生とJ-OSLER、内科専門研修を考えてみたオスラー先生の格言ウイリアム・オスラー（William Osler）の名前を耳にしたことはあると思います。カナダ生まれの医学者・内科医・教育者です（1849～1919）。ペンシルベニア大学、ジョンズ・ホプキンス大学、オックスフォード大学などで教授を務め、カナダ、米国、英国の医学の発展に多大な貢献をしました。遺伝性出血性末梢血管拡張症であるオスラー病や、感染性心内膜炎でみられる指趾掌蹠の有痛性結節であるオスラー結節などに名前を残しているように研究者としても一流でした。何よりも医学教育に情熱をそそぎ、彼の思想は今も医療の現場で受け継がれています。日本の名医・日野原 重明も感銘を受け、「医学の中にヒューマニズムを取り戻し、人間を全人的に診る」というオスラー先生の姿勢を世に広めるため「日本オスラー協会」を発足させています。『The Principles and Practice of Medicine』（医学の原理と実際）など名著だけでなく、100年後の今も受け継がれる数々の格言も有名です。Listen to your patient, he is telling you the diagnosis.患者の言葉に耳を傾けよ、患者はあなたに診断を告げている。これは、オスラー先生の言葉のなかでも小生が最も感銘を受けた一文です。循環器内科医として狭心症・心筋梗塞を診断するにあたり、心電図や採血でのトロポニン上昇も大切ですが、なによりも病歴聴取が一番重要と日々感じているからです。今日の医学教育の父として世界にその名を馳せたオスラー先生ですが、日本中の大学病院や研修指定病院で毎日のように彼の名前が叫ばれていることをご存じでしょうか。それは、ウイリアム・オスラーではなくジェイ・オスラー（J-OSLER）です。J-OSLERをめぐる専攻医と指導医のリアルJ-OSLERについて説明しましょう。2013年に厚生労働省の「専門医の在り方に関する検討会」から、専門医制度改革が必要であると報告されました。日本専門医機構が中心となり、各領域の専門医制度は再整備されることとなりました。日本内科学会でも「新・内科専門医制度」を整備することとなり、具現化するために導入されたシステムがJ-OSLERです。正式には以下の文言による造語です。「Online system for Standardized Log of Evaluation and Registration of specialty training System」を直訳すれば「専門研修の標準化を図るためオンラインで研修実績の登録と評価ができるシステム」で、この頭文字がOSLERです。そこに日本を意味するJが冠されてJ-OSLERとなっています。高名なオスラー先生を意識した素晴らしいネーミングです。このJ-OSLERをめぐる現場での苦労を紹介させていただきます。J-OSLERを実際に使用するのは、初期研修を修了して内科専門研修プログラムを選択した卒後3年次から5年次の医師が中心です。彼らを専攻医と呼称します。新内科専門医制度において研修履歴や実績を登録し審査を受ける仕組みが導入されました。具体的には専攻医はJ-OSLERを用いて症例登録と病歴要約が義務付けられています。症例登録は、一言でいうと症例の概要と省察を含むサマリーで56分野から160症例以上を登録します。指導医の評価を受け、修正に応じて承認を得る必要があります。これは、1例を入力するのに数十分ほど要します。症例登録した中から29症例について病歴要約を作成します。これは症例の詳細なサマリーで、学会発表での症例報告のような丁寧さと緻密さが要求され、A4判2ページほどの分量となります。病歴要約は、まず指導医と研修プログラム統括責任者が1次評価を行います。さらに専攻医の所属外の施設の査読委員が2次評価を行います。1次・2次評価ともに29症例ごとに、Accept（受理）、Revision（要修正）、Reject（要差し替え）の3段階で評価されます。全症例がAccept（受理）となるまで修正を繰り返します。1例の入力には短くても半日ほどの作業への集中が必要となります。症例登録は全分野をカバーしての量の面で、病歴要約は緻密な記載を求められる質の面で、それぞれ大変な作業となります。えらいこっちゃ!?事務作業に注力する余りベッドサイド診療が…新専門医制度にあわせて導入されたJ-OSLERの評判は、専攻医と指導医の双方から必ずしもいいわけではありません。たしかに、質の高い内科専門医を育成することは、社会がより高い水準で医療の恩恵を受けるために重要なことです。J-OSLERによる症例登録と病歴要約は、専攻医が個々の症例の理解を深め、さらには研修制度の標準化にも寄与することに異論はありません。一方で、J-OSLERの登録と評価における専攻医の負担も軽視できないレベルと感じます。専攻医は日常臨床業務だけでも大変です。この専門研修期間中に複数の施設での勤務が求められるために、勤務先の入職・退職と住居の転入・転出を繰り返して行うこととなり、手続きだけも多くの時間を要します。女性医師においては出産や育児などのライフイベントとも重複する時期となります。昨今、働き方改革が声高に論じられる中、専攻医だけでなく指導医にとっても、システム入力が困難と感じる場面があることは事実です。オスラー先生の格言を紹介します。Fifteen minutes at the bedside is better than three hours at the desk.3時間机で勉強するよりもベッドサイドの15分が勝る。J-OSLERの症例登録・病歴要約により机でレポートを書く時間が増えたことは皮肉といえます。机上の事務作業に注力する余りベッドサイド診療が疎かになりかねない現状はJ-OSLER本来の意義からも望ましいことでは無いように思います。高邁な理念のもとに導入されたJ-OSLERを揶揄するつもりはありません。しかしウィリアム・オスラーは「えらい」先生なのですが、ジェイ・オスラーは「えらいこっちゃ」というのが本音です。新専門医制度による研修が開始され数年しか経過していません。課題もこれから明らかになってくるのでしょう。よりよい新専門医制度となるよう制度が洗練されていくことを期待しております。今回は、日本内科学会に直訴状を提出する気構えで気合をいれて書かせていただきました。

　アナフィラキシーガイドラインが8年ぶりに改訂され、主に「1.定義と診断基準」が変更になった。そこで、この改訂における背景やアナフィラキシー対応における院内での注意点についてAnaphylaxis対策委員会の委員長である海老澤 元宏氏（国立病院機構相模原病院 臨床研究センター長）に話を聞いた。アナフィラキシーガイドライン2022で診断基準が改訂　改訂となったアナフィラキシーガイドライン2022の診断基準では、世界アレルギー機構（WAO）が提唱する項目として3つから2つへ集約された。アナフィラキシーの定義は『重篤な全身性の過敏反応であり、通常は急速に発現し、死に至ることもある。重症のアナフィラキシーは、致死的になり得る気道・呼吸・循環器症状により特徴づけられるが、典型的な皮膚症状や循環性ショックを伴わない場合もある』としている。海老澤氏は「基準はまず皮膚症状の有無で区分されており皮膚症状がなくても、アナフィラキシーを疑う場面では血圧低下または気管支攣縮または喉頭症状のいずれかを発症していれば診断可能」と説明した。◆診断基準［アナフィラキシーガイドライン2022 p.2］※詳細はガイドライン参照　以下の2つの基準のいずれかを満たす場合、アナフィラキシーである可能性が非常に高い。1.皮膚、粘膜、またはその両方の症状（全身性の蕁麻疹、掻痒または紅潮、口唇・下・口蓋垂の腫脹など）が急速に（数分～数時間で）発症した場合。さらに、A～Cのうち少なくとも1つを伴う。　　A. 気道/呼吸：呼吸不全（呼吸困難、呼気性喘鳴・気管支攣縮、吸気性喘鳴、PEF低下、低酸素血症など）　　B. 循環器：血圧低下または臓器不全に伴う症状（筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁など）　　C. その他：重度の消化器症状（重度の痙攣性腹痛、反復性嘔吐など［特に食物以外のアレルゲンへの曝露後］）2.典型的な皮膚症状を伴わなくても、当該患者にとって既知のアレルゲンまたはアレルゲンの可能性がきわめて高いものに曝露された後、血圧低下または気管支攣縮または喉頭症状が急速に（数分～数時間で）発症した場合。　また、アナフィラキシーガイドライン2022はさまざまな国内の研究結果やWAOアナフィラキシーガイダンス2020に基づいて作成されているが、これについて「国内でもアナフィラキシーに関する疫学的な調査が進み、ようやくアナフィラキシーガイドライン2022に反映させることができた」と、前回よりも国内でのアナフィラキシーの誘因に関する調査や症例解析が進んだことを強調した。アナフィラキシーガイドライン2022に盛り込まれた変更点　今回の取材にて、同氏は「アナフィラキシーに対し、アドレナリン筋注を第一選択にする」ことを強く訴えた。その理由の一つとして、「2015年10月1日～2017年9月30日の2年間に医療事故調査・支援センターに報告された院内調査結果報告書476件のうち、アナフィラキシーが死因となる事例が12件もあった。これらの誘因はすべて注射剤で、造影剤、抗生物質、筋弛緩剤などだった。アドレナリン筋注による治療を迅速に行っていれば死亡を防げた可能性が高いにもかかわらず、このような事例が未だに存在する」と、アドレナリン筋注が必要な事例へ適切に行われていないことに警鐘を鳴らした。　ではなぜ、アナフィラキシーに対しアドレナリン筋注が適切に行われないのか？ これについて「アドレナリンと聞くと心肺蘇生に用いるイメージが固定化されている医師が一定数いる。また、アドレナリン筋注を経験したことがない医師の場合は最初に抗ヒスタミン薬やステロイドを用いて経過を見ようとする」と述べ、「アドレナリン筋注をプレホスピタルケアとして患者本人や学校の教員ですら投与していることを考えれば、診断が明確でさえあれば躊躇する必要はない」と話した。　アナフィラキシーを生じやすい造影剤や静脈注射、輸血の場合、症状出現までの時間はおよそ5～10分で時間的猶予はない。上記に述べたような症状が出現した場合には、原因を速やかに排除（投与の中止）しアドレナリン筋注を行った上で集中治療の専門家に委ねる必要がある。　また、アドレナリン筋注と並行して行う処置として併せて読んでおきたいのが“補液”の項目（p.24）である。「これまでは初期対応に力を入れて作成していたが、今回はアナフィラキシーの治療に関しても委員より盛り込むことの提案があった」と話した。　以下にはWAOガイダンスでも述べられ、アナフィラキシーガイドライン2022に盛り込まれた点を抜粋する。◆治療 2.薬物治療：第一選択薬（アドレナリン）［アナフィラキシーガイドライン2022 p.21］・心疾患、コントロール不良の高血圧、大動脈瘤などの既往を有する患者、合併症の多い高齢患者では、アドレナリン投与によるベネフィットと潜在的有害事象のリスクのバランスをとる必要があるものの、アナフィラキシー治療におけるアドレナリン使用の絶対禁忌疾患は存在しない1）・アドレナリンを使用しない場合でもアナフィラキシーの症状として急性冠症候群（狭心症、心筋梗塞、不整脈）をきたすことがある、アドレナリンの使用は、既知または疑いのある心血管疾患患者のアナフィラキシー治療においてもその使用は禁忌とされない1）・経静脈投与は心停止もしくは心停止に近い状態では必要であるが、それ以外では不整脈、高血圧などの有害作用を起こす可能性があるので、推奨されない2）◆治療 2.薬物治療：第二選択薬（アドレナリン以外）［アナフィラキシーガイドライン2022 p.23］・H1およびH2抗ヒスタミン薬は皮膚症状を緩和するが、その他の症状への効果は確認されていない3）　このほか、同氏は「食物アレルギーの集積調査が進み、国内でも落花生やクルミなどのナッツ類や果物がソバや甲殻類よりも誘因として高い割合を示すことが明らかになった」と話した。さらに「病歴の聞き取りが不十分なことで起こるNSAIDs不耐症への鎮痛薬処方なども問題になっている」と指摘した。　なお、アナフィラキシーガイドライン2022は小児から成人までのアナフィラキシー患者に対する診断・治療・管理のレベル向上と、患者の生活の質の改善を目的にすべての医師向けに作成されている。日本アレルギー学会のWebからPDFが無料でダウンロードできるのでさまざまな場面でのアナフィラキシー対策に役立てて欲しい。

　心血管疾患（CVD）リスクに対して、双極性障害（BD）患者の性差による影響を検討した報告は、これまでほとんどなかった。カナダ・トロント大学のAbigail Ortiz氏らは、UKバイオバンクのデータを用いて、CVDとBDの関連性に対する性別固有の影響について検討を行った。その結果、CVDとBDの関連性に男女間で違いが認められた。このことから著者らは、CVDのリスク推定ツールに性別と精神疾患を組み込むことで、BD 患者のCVDスクリーニングや適時の治療を改善できるとしている。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2022年9月23日号の報告。　UKバイオバンクに登録されたBD患者293例、精神医学的に健康な対照者25万7,380例を対象に横断研究を実施した。7つのCVD（冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、心房細動、心不全、脳卒中、本態性高血圧）および4つの心血管バイオマーカー（動脈硬化指数、LDL、CRP、HbA1c）について男女間のオッズ比を比較した。　主な結果は以下のとおり。・年齢で調整した後、BDと冠動脈疾患、心不全、本態性高血圧の発生率に関連が認められ、この関連性は男性よりも女性のほうが2～3倍強く、各診断に性別の有意な相互作用が認められた。・人種、教育、収入、喫煙状況で調整した後においても、これらの関連性は有意なままであった。・潜在的な交絡因子で調整した後、性別といずれの心血管バイオマーカーとの間にも有意な関連性は認められなかった。・本研究の限界として、これらの分析において、BD治療による影響を除外することはできなかったことが挙げられる。