小児の炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：IBD）は発症時期によって特徴が異なり、臨床像が多様だ。とくに早期に発症するケースでは、単一遺伝子異常に伴うIBDの頻度が高く、原発性免疫不全症候群の可能性も考慮する必要がある。しかし、その詳細な有病率は明らかになっていない。今回、カナダ・トロント小児病院のEileen Crowley氏らは、小児IBD患者1,005例のゲノムを解析し、単一遺伝子異常に伴うIBDの有病率を決定するとともに、予測可能な臨床所見を検討した。Gastroenterology誌オンライン版2020年2月18日号掲載の報告。　0〜18歳（診断時年齢の中央値：11.96歳）の小児IBD患者1,005例、およびその家族の血液サンプル（合計2,305サンプル）を用いて、全エクソームシークエンスを実施した。IBDの原因と考えられる遺伝子変異はサンガーシークエンスで確認し、生検は免疫蛍光染色、組織化学分析を実施した。　小児IBD患者1,005例のうち、3％にIBD関連の単一遺伝子変異が確認された。年齢別の割合は、6歳未満で7.8％、6〜18歳で2.3％だった。このうち1％の患者の変異は、同種造血幹細胞移植で治療できる可能性があるものだった。　単一遺伝子異常に伴う小児IBD患者の臨床的特徴は、発症年齢が2歳未満（OR：6.30、p＝0.020）、自己免疫疾患の家族歴（OR：5.12、p＝0.002）、腸管外症状（OR：15.36、p＜0.0001）などだった。　単一遺伝子異常に伴う小児IBD患者のうち17例がクローン病であり、症状は35％に腹痛、24％に軟便、18％に嘔吐、18％に体重減少、5％に断続的な血便がみられた。また、14例は潰瘍性大腸炎もしくは分類不能型のIBDであり、顕著な症状として78％に緩い血便がみられた。　これらの結果から、単一遺伝子異常に伴う小児IBDの予測には、早期発症、自己免疫疾患の家族歴、腸管外症状などの所見が役立つ可能性が示唆された。また、単一遺伝子異常に伴う小児IBDの一部は、同種造血幹細胞移植によって治療可能であることから、積極的に遺伝子検査を検討するべきだ、との見解を示した。

　10年以上の長期経過を有する潰瘍性大腸炎（UC）が大腸がん（CRC）発症の明らかなリスクであることは従来からよく知られている。しかし、UCの中でもCRCのリスクが異なることは明らかになっていなかった。今回、スウェーデンとデンマークのナショナルデータベースを用いてUC患者10万人と一般住民100万人を対象として、ほぼ50年近くの長期にわたる大規模集団コホート研究の結果がLancet誌に掲載された。　特筆すべき結果はUC患者の中でCRCハイリスクの特徴を明らかにした点である。すなわち、発症年齢が低い若年発症型、罹患範囲の広い全大腸炎型、CRCの家族歴陽性者、原発性硬化性胆管炎（PSC）の合併、これら4因子を有する患者はCRCのリスクが高いことを明確に示している。さらに若年発症のリスクが高いとする一方、高齢発症のCRCリスクは一般住民と同じであることやPSC合併者のリスクが高いことは、臨床現場でのUC診療にとって非常に重要な情報である。　この臨床診療に直結する結果を得ることができたのは、うらやましいほどに大規模で精緻な研究デザイン、すなわち50年間にわたる大規模コホート研究を実践可能とした医学研究に対する両国の底力と思われた。UCを抽出するための国際疾病分類ICDコードを用いた患者登録簿、死因登録簿、すべてのがん登録簿、がんのステージも記述されている病理組織データ登録簿、これらのデータベースが国民・居住者に割り当てられた個人識別番号（マイナンバー）にリンクされていることから、UCのタイプ、発症年齢、合併症、CRCの発症年齢および死亡年齢を計算することが可能であった点が驚きである。　最近、台湾や韓国においても全国レジストリを用いた疫学研究の報告が散見されるようになっている。日本でも入院症例のDPCデータやレセプトから得られたNDBデータを用いた疫学研究が開始されているが、不完全ながん登録や病理組織登録制度、浸透しないマイナンバー制度（カード）の状況など多くの課題がある。ちなみに、日本では内視鏡的なサーベイランスにより大腸がんの早期発見が可能となっており、北欧と比べてUCの大腸がん死亡リスクが高くない可能性もあるが、現時点ではこのような大規模なコホート研究は不可能である。今後、世界に向けて日本独自の信頼できるデータを発信できる体制を国家的戦略として構築する必要があると思われた。

1 疾患概要■ 概念・定義クローン病（Crohn’s disease: CD）は消化管の慢性肉芽腫性炎症性疾患であり、発症原因は不明であるが、免疫異常などの関与が考えられる。小腸、大腸を中心に浮腫や潰瘍を認め、腸管狭窄や瘻孔など特徴的な病態を生じる。■ 疫学主として若年者（10代後半～30代前半）に好発する。年々増加傾向にあり、わが国のCDの有病率は最近15年間で約4倍に増加、患者数4万人以上と推測され、日本では1.8：1.0の比率で男性に多い。現在も増加していると考えられる。■ 病因原因はいまだ不明であるが、遺伝的素因と食事などの環境因子の両者が関与し、消化管局所の免疫学的異常により、慢性の肉芽腫性炎症が持続する多因子疾患である。喫煙が増悪因子とされている。ほかに長鎖脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、精製糖質の過剰摂取などが増悪因子として想定されている。■ 症状主症状は腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）である。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。検査値の異常として、炎症所見（白血球数、CRP、血小板数、赤沈）の上昇、低栄養（血清総蛋白、アルブミン、総コレステロール値の低下）、貧血を示す。■ 分類正しい治療を考える上で、病変部位、疾患パターン、活動度・重症度の把握が重要である。病変部位は小腸型、小腸大腸型、大腸型の3つに大きく分類される。日本では小腸型20％、小腸大腸型50％、大腸型30％とされている。疾患パターンとして炎症型、狭窄型、瘻孔形成型の3通りに分類することが国際的に提唱されている。さらに疾患活動性として、症状が軽微もしくは消失する寛解期と、症状のある活動期に分けられる。重症度を客観的に評価するために、CD活動指数CDAI（表1）、IOIBDなどがあるが、日常診療に適した重症度分類は現在のところまだないため、患者の自覚症状、臨床所見、検査所見から総合的に評価する。画像を拡大する■ 予後CDは再燃、寛解を繰り返し慢性に経過する疾患である。病初期は消化管の炎症が中心であるが、徐々に狭窄型・瘻孔型へ移行し、手術が必要となる症例が多い。2000年に提唱されたCDの分類法であるモントリオール分類（表2）では発症時年齢、罹患範囲、病気の性質により分類されている。病型や病態は罹患期間により比率が変化し、Cosnes氏らは診断時に炎症型が85％であっても、20年後には88％が狭窄型から瘻孔型へ移行すると報告している 。累積手術率は発症後経過年数とともに上昇し、生涯手術率は80％以上になるという報告もある。海外での累積手術率は10年で34～71％である。わが国の累積手術率も、10年で70.8％、初回手術後の5年再手術率は16～43％、10年で26～67％と報告されている。とくに瘻孔型では手術率、術後再発率とも高くなっている。死亡率に関しては、Caravanらのメタ解析によるとCDの標準化死亡率は1.5（1.3～1.7）と算出されている。死亡率は過去30年で減少傾向にあるが、CDの死亡率比は一般住民よりやや高いとの報告がある。わが国では、やや高いとする報告と変わらないとする報告があり、死亡因子としては肝胆道疾患、消化管がん、肺がんが挙げられている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省の診断基準（表3）に沿って診断を行う。2018年に改訂した診断基準（案） ではCDAI（Crohn’s disease activitiy index）や合併症、炎症所見、治療反応に基づくECCO（European Crohn’s and colitis organisation ）（表4）の分類に準じた重症度分類（軽症、中等症、重症）が記載されている。画像を拡大する■ 診断の実際若年者に、主症状である腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）が続いた場合CDを念頭に置く。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。血液検査にて炎症所見、低栄養、貧血がみられたら、CDを疑い終末回腸を含めた下部消化管内視鏡検査および生検を行う。診断基準に含まれる特徴的な所見および生検組織にて、非乾酪性類上皮肉芽腫が検出されれば診断が確定できる。病変の範囲、治療方針決定のためにも、上部消化管内視鏡検査、小腸X線造影検査を行うべきである。CDと鑑別を要する疾患として、腸結核、腸型ベーチェット病、単純性潰瘍、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）潰瘍、感染性腸炎、虚血性腸炎、潰瘍性大腸炎などがあるため、服薬歴の確認・便培養・ツベルクリン反応およびクォンティフェロン（QFT）、病理組織検査を確認する。診断のフローチャートを図に示す。画像を拡大する1）画像検査所見（1）下部消化管内視鏡検査、小腸バルーン内視鏡検査検査前に、問診やX線にて強い狭窄症状がないか確認する。60～80％の患者では大腸と終末回腸が罹患する。病変は非連続性または区域性に分布し、偏側性で介在部はほぼ正常である。活動性病変として、縦走潰瘍と敷石像が特徴的な所見である。小病変としてはアフタや不整形潰瘍が認められる。（2）上部消化管内視鏡検査胃では、胃体上部小弯側の竹の節状外観、前庭部のたこいぼびらん・不整形潰瘍が認められる。十二指腸では、球部と下行脚に好発し、多発アフタ、不整形潰瘍、ノッチ様陥凹、結節状隆起が認められる。（3）消化管造影検査（X線検査）病変の大きさや分布、狭窄の程度、瘻孔の有無について簡単に検査ができる。所見の特徴は、縦走潰瘍、敷石像、非連続性病変、瘻孔、非対称性狭窄（偏側性変形）、裂孔、および多発するアフタがある。（4）その他近年、機器の性能向上および撮影技法の開発により、超音波検査、CT、MRIにより腸管自体を詳細に描出することが可能となった。小腸病変の診断に、経口造影剤で腸管内を満たし、造影CT検査を行うCT enterography（CTE）や、MRI撮影を行うMR enterography（MRE）が欧米では広く用いられており、わが国の一部の医療施設でも用いられている。撮影法の工夫により大腸も同時に評価ができるMR enterocolonography（MREC）も一部の施設では行われており、検査が標準化されれば、繰り返し行う場合も侵襲が少なく、内視鏡が到達できない腸管の評価にも有用と考えられる。2）病理検査所見CDには病理診断上、絶対的な基準となるものがなく、種々の所見を組み合わせて診断する。生検診断をするにあたっては、その有無を多数の生検標本で連続切片を作成し検討する。組織学的所見として重要なものは（1）全層性炎症像、（2）非乾酪性類上皮肉芽腫の検出、（3）裂溝、（4）潰瘍である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）CDは発症原因が不明であり、経過中に寛解と再燃を繰り返すことが多い。CDの根治的治療法は現時点ではないため、治療の目標は病勢をコントロールし、炎症を繰り返すことによる患者のQOL低下を予防することにある。そのため薬物療法、栄養療法、外科療法を組み合わせて症状を抑えるとともに、栄養状態を維持し、炎症の再燃や術後の再発を予防することが重要である。■ 内科治療（主に薬物治療として）活動期の治療と寛解期の治療に大別される。活動期CDの治療方針は、疾患の重症度、病変範囲、合併症の有無、患者の社会的背景を考慮して決定する。初発のCDでは、診断および病変範囲、重症度の確定と疾患に関する教育や総合的指導のため、専門医にコンサルトすることが望ましい。また、ステロイド依存や免疫調節薬の投与経験がない場合においても、生物学的製剤の投与に関しては専門医にコンサルトすべきである。わが国における平成30年度 CD治療指針、および各治療法の位置づけ（表5）を示す。画像を拡大する1）5-ASA製剤CDに適応があるのはメサラジン（商品名：ペンタサ）、サラゾスルファピリジン（同：サラゾピリン）の経口薬である。治療指針においては軽症～中等症の活動期の治療、寛解維持療法、術後再発予防のための治療薬として推奨されている。CDの寛解導入効果および寛解維持効果は限定的であるが有害性は低い。腸の病変部に直接作用し炎症を抑えるため、製剤の選択には薬剤の放出機序に注意して病変範囲によって決める必要がある。2）ステロイド（GS）5-ASA製剤無効例、全身症状を有する中等症以上の症例で寛解導入に有効である。関節症状、皮膚症状、眼症状などの腸管外合併症を有する場合や、発熱、CRP高値などの全身症状が著明な場合は、最初からステロイドを使用する。寛解維持効果はないため、副作用の面からも長期投与は避けるべきである。ステロイド依存となった場合は、少量の免疫調節薬（アザチオプリン〔AZA〕、6-メルカプトプリン〔6-MP〕）を併用し、ステロイドからの離脱を図る。軽症あるいは中等症例の回盲部病変の寛解導入には、全身性副作用を軽減し局所に作用するブデソニド（同：ゼンタコート）9mg/日の投与が有効である。3）免疫調節薬（AZA、6-MPなど）免疫調節薬として、AZA（同：イムラン、アザニン）、6-MP（同：ロイケリン）が主なものであり、AZAのみ保険適用となっている。AZAと6-MPは寛解導入、寛解維持に有効であり、ステロイド減量効果を有する。欧米の使用量はAZA 2.0～3.0mg/kg/日、6-MP 50mg/日または1.5mg/kg/日であるが、日本人は代謝酵素の問題から用量依存性の副作用が生じやすく、欧米より少量のAZA（50～100mg/日）、6-MP（20～50mg/日）が投与されることが多い。チオプリン製剤の副作用の中で、服用開始後早期に発現する重度の急性白血球減少と全脱毛がNUDT15遺伝子多型と関連することが明らかとされている。2019年2月よりNUDT15遺伝子多型検査が保険適用となっており、初回チオプリン製剤治療前には本検査を施行し、表6に従ってチオプリン製剤の適応を判断することが推奨される。AZA/6-MPの効果発現は緩徐で2～3ヵ月かかることが多いが、長期に安定した効果が期待できる。適応としてステロイド減量効果、難治例の寛解維持目的、瘻孔病変、術後再燃予防、抗TNF-α抗体製剤を使用する際の相乗効果があげられる。画像を拡大する4）抗体製剤（1）抗TNF-α抗体製剤わが国ではインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。抗TNF-α抗体製剤は、CDの寛解導入、寛解維持に有効で外瘻閉鎖維持効果を有する。適応として、中等症～重症のステロイド・栄養療法が無効な症例、重症例で膿瘍や狭窄がない治療抵抗例、抗TNF-α抗体製剤で寛解導入された症例の寛解維持療法、膿瘍がコントロールされた肛門病変が挙げられる。早期に免疫調節薬と併用での導入が治療成績がよいとの報告があるが、副作用と医療費の問題もあり、全例導入は避けるべきである。早期導入を進める症例として、肛門病変を有する症例、穿孔型の症例、若年発症が挙げられる。（2）抗IL12/23p40抗体製剤2017年5月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてウステキヌマブ (同：ステラーラ)が使用可能となっている。導入時のみ点滴静注（体重あたり、55kg以下260㎎、55kgを超えて85kg以下390㎎、85kgを超える場合520㎎)、その後は12週間隔の皮下注射もしくは活動性が高い場合は8週間隔の皮下注射であり、投与間隔が長くてもよいという特徴がある。また、安全性が高いことも特徴である。腸管ダメージの進行があまりない炎症期の症例に有効との報告がある。肛門病変への効果については、まだ統一見解は得られていない。（3）抗α4β7インテグリン抗体製剤2018年11月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてベドリズマブ (同：エンタイビオ)が使用可能となっている。インフリキシマブ同様0週、2週、6週で投与後維持療法として8週間隔の点滴静注 (30分/回)を行う。抗TNF-α抗体製剤failure症例よりもnaive症例で寛解導入および維持効果を示した報告が多い。日本での長期効果の報告に関してはまだ症例数も少なく、今後のデータ集積が必要である。5）栄養療法活動期には腸管の安静を図りつつ、栄養状態を改善するために、低脂肪・低残渣・低刺激・高蛋白・高カロリー食を基本とする。糖質・脂質の多い食事は危険因子とされている。「クローン病診療ガイドライン（2011年）」では、栄養療法はステロイドとともに主として中等症以上が適応となり 、痔瘻や狭窄などの腸管合併症には無効である。1日30kcal/kg以上の成分栄養療法の継続が再発防止に有効であるが、長期にわたる成分栄養療法の継続はアドヒアランスの問題から困難であることも少なくない。総摂取カロリーの半分を成分栄養剤で摂取すれば、寛解維持に有効であることが示されており、1日900kcal以上を摂取するhalf EDが目標となっている。6）抗菌薬メトロニダゾール、シプロフロキサシンなどの抗菌薬は中等度～重症の活動期の治療薬として、肛門部病変の治療薬として有効性が示されている。病変部位別の比較では小腸病変より大腸病変に対して有効性が高いとされる。7）顆粒球・単球吸着療法（granulocyte/monocyte apheresis: GMA）2010年より大腸病変のあるCDに対しGMAが適応拡大となった。GMAは単独治療の適応はなく、既存治療の有効性が乏しい場合に併用療法として考慮すべきである。施行回数は週1回×5回を1クールとして、最大2クールまで施行する。8）内視鏡的バルーン拡張術（endoscopic balloon dilatation: EBD）CDは、経過中に高い確率で外科手術を要する疾患であり、手術適応の半数以上は腸管狭窄である。EBDは手術回避の目的として行われる内視鏡的治療であり、治療指針にも取り上げられている。適応としては、腸閉塞症状を伴う比較的短く（3cm以下）屈曲が少ない良性狭窄で、深い潰瘍や瘻孔を伴わないものである。適応外としては、細径内視鏡が通過する程度の狭窄、強度に屈曲した狭窄、長い狭窄、瘻孔合併例、炎症や潰瘍が合併している狭窄である。■ 外科的治療CDの外科的治療は内科的治療で改善しない病変のみに対して行い、QOLの改善が目的である。腸管病変に対する手術では、原則として切除をなるべく小範囲とし、小腸病変に対しては可能な症例では狭窄形成術を行い、腸管はなるべく温存する。5年再手術率16～43％、10年で32～76％と高く、可能な症例では腹腔鏡下手術が有効である。緊急手術、穿孔、広範囲膿瘍形成、複数回の開腹手術既往、腸管外多臓器への複雑な瘻孔などは開腹手術が選択される。厚生労働省研究班治療指針によるCDの手術適応は表7の通りである。完全な腸閉塞、穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症は緊急に手術を行う。狭窄病変については、活動性病変は内科治療、線維性狭窄で口側拡張の著しいもの、短い範囲に多発するもの、狭窄の範囲が長いもの、瘻孔を伴うもの、狭窄症状を繰り返すものは手術適応となる。肛門病変は、難治性で再発を繰り返す痔瘻・膿瘍が外科的治療の対象となる。治療として、痔瘻根治術、シートン法ドレナージ、人工肛門造設（一時的）、直腸切断術が選択される。治療の目標は症状の軽減と肛門機能の保持となる。画像を拡大する4 今後の展望現在、各種免疫を ターゲットとした治験が行われており、進行中の治験を以下に示す。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）：抗IL-23p19抗体（点滴静注および皮下注射製剤）Upadacitinib：JAK1阻害薬（経口）E6011：抗フラクタルカイン抗体（静注）Filgotinib：JAK1阻害薬（経口）BMS-986165：TYK2阻害療法（経口）5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関するサイト難病情報センター　CD（一般利用者と医療従事者向けの情報）東京医科歯科大学消化器内科　「潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター」（一般利用者向けの情報）JIMRO　IBD情報（一般利用者と医療従事者向けの情報）患者会に関するサイトIBDネットワーク（IBD患者と家族向け）1）日比紀文 監修.クローン病 新しい診断と治療.診断と治療社; 2011.2）難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班プロジェクト研究グループ 日本消化器病学会クローン病診療ガイドライン作成委員会・評価委員会.クローン病診療ガイドライン: 2011.3）NPO法人日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編.潰瘍性大腸炎の診療ガイド. 第2版．文光堂; 2011.4）日比紀文.炎症性腸疾患.医学書院; 2010.5）渡辺守.IBD（炎症性腸疾患を究める）. メジカルビュー; 2011.公開履歴初回2013年04月11日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis:JIA）は、滑膜炎による関節の炎症が長期間繰り返す結果、関節軟骨および骨破壊が進行し関節拘縮や障害を引き起こすいまだ原因不明の慢性の炎症性疾患であり、小児期リウマチ性疾患の中で最も頻度が多い。「16歳未満で発症し、6週間以上持続する原因不明の関節炎で、他の病因によるものを除外したもの」と定義されている1）（表）。表　JIAの分類基準（ILAR分類表、2001、Edmonton改訂）画像を拡大する■ 疫学本疾患の頻度は、わが国では海外の報告と同程度の小児人口10万人対10〜15人といわれ、関節リウマチの1/50～1/100程度である。■ 病因、発症病理各病型により病態が大きく異なることが知られている。全身型は、自己免疫よりも自己炎症の要素が強い。関節型に包含される少関節型やリウマトイド因子（rheumatoid factor:RF）陽性多関節型は、自己抗体の頻度が高く液性免疫の関与が強い。RF陰性多関節型や腱付着部炎関連型ではHLA遺伝子多型の関与が示されている。いずれも活性化したT細胞やマクロファージが病態に深く関わっていると推測されている。また、家族歴が参考となる病型を除き、通常家族性発症は認めない。近年、炎症のメカニズムについての知見が集積し、関節炎の炎症病態形成における炎症性サイトカインの関与が認識されるようになった。全身型ではインターロイキン（interleukin:IL）-1βとIL-6が、関節型では腫瘍壊死因子（tumornecrosis factor:TNF）-α、IL-1β、IL-6のいずれもが、炎症の惹起・維持に主要な役割を果たしている。現在治療として重要な地位を占める生物学的製剤の臨床応用が、全身炎症と関節炎症における個々のサイトカインの役割について重要な示唆を与えている。■ 症状1）全身型発熱、関節痛・関節腫脹、リウマトイド疹、筋肉痛や咽頭痛などの症状を呈する。3割は発症時に関節症状を欠く。マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome:MAS）（8％）、播種性血管内凝固症候群（5％）などの重篤な合併症に注意を要する。2）関節型（1）少関節型関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりなどに加え、ぶどう膜炎の合併が見られる。少関節型に伴うぶどう膜炎は女児、抗核抗体（antinuclear antibody:ANA）陽性例に多く無症候性で前部に起こり、放置すれば失明率が高い（15～20％）。5〜10年の経過では、3割が無治療、5割が無症状であった。ぶどう膜炎は10〜20％に認め、関節炎発症後5年以内に発病することが多い。関節機能は正常～軽度障害が98％で、最も関節予後はよい。（2）多関節型（RF陰性）関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりに加え、4割で発熱を認める。5〜10年の経過では、3割が無治療で4割が無症状であった。関節可動域制限や変形を認める例があるものの、95％が関節機能正常～軽度障害と、少関節型に次いで関節予後はよい。（3）多関節型（RF陽性）この病型は関節リウマチに近い病態である。関節痛・関節腫脹・可動域制限・朝のこわばりが著明で、初期にすでに変形を来たしている例もある。皮下結節は2.5％と欧米の報告（30％）に比べ少ない。5〜10年の経過では、無治療はわずか8％で、無症状は3割とほとんどの患者が治療継続し、症状も持続していた。可動域制限を7割、変形を2割で認め、16％に中等度～重度の関節機能障害を認める。■ 分類疾患は、原因不明の慢性関節炎を網羅するため7病型に分けられているが、病型ごとの頻度は図1に示した通りである2）。ここでは、わが国の小児リウマチ診療の実情に合わせ、本疾患群を病態の異なる「全身型」（弛張熱、発疹、関節症状などの全身症状を主徴とし、症候の1つとして慢性関節炎を生じる）、「関節型」（関節炎が病態の中心となり、関節滑膜の炎症による関節の腫脹・破壊・変形を引き起こし機能不全に陥る）の2群に大別して考えていくことにする。また、乾癬や潰瘍性大腸炎などに併発して、二次的に慢性関節炎を呈するものは「症候性」と別に分類する。図1　JIA発症病型の割合画像を拡大する■ 予後全身型、関節型JIAとも、生物学的製剤が出現する以前は全患者の75％に程度の差はあるが身体機能障害が存在していたものの、普及した後は頻度が明らかに減少した。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）日本小児リウマチ学会と日本リウマチ学会は、共同でJIAの適切な診断と標単的な治療について、わが国の一般小児診療に関わる医師のために「初期診療の手引き2015年版」3）を作成しているので、詳細は成書にてご確認願いたい。1）全身型JIA全身型JIAではIL-6とIL-6受容体が病態形成の核となっていることが判明しており、高サイトカイン血症を呈する代表的疾患である。症状としては、とくに弛張熱が特徴的で、毎日あるいは2日毎に定まった時間帯に38～40℃に及ぶ発熱が生じ、数時間すると発汗とともに解熱する。発熱時は体全体にリウマトイド疹という発疹が出現し、倦怠感が強く認められる。本病型は、敗血症、悪性腫瘍、特殊な感染症あるいは感染症に対するアレルギー性反応などを除外した上で診断される。検査所見では、左方移動を伴わない好中球優位（全分画の80～90％以上）の白血球数の著増を認め、血小板増多、貧血の進行などが特徴である。赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate:ESR）、CRP値、血清アミロイドA値が高値となる。凝固線溶系の亢進があり、D-ダイマーなどが高値となる。炎症が数ヵ月以上にわたり慢性化すると、血清IgG値も高値となる。フェリチン値の著増例では、MASへの移行に注意が必要である。IL-6/IL-6Rの他に、IL-18も病態形成に重要であることが判明しており、血清IL-18値の著増も特徴的である。関節炎の診断には前述の通り、血清MMP-3値が有用である。鑑別診断として、深部膿瘍や腫瘍性病変が挙げられるが、これらの疾患に対して通常治療薬として使用するグルココルチコイド（glucocorticoid:GC）は疾患活動性を修飾し原疾患の悪化などを来す可能性がある。これらの鑑別のため、画像検査としては18F-FDG-positron emission tomography（PET）やガリウムシンチグラフィーが有用である。全身炎症の強く生じている全身型の急性期には骨髄（脊椎、骨盤、長管骨など）や脾臓への集積が目立つことが多い。2）関節型JIA関節炎が長期に及ぶと関節の変形（骨びらん、関節脱臼/亜脱臼、骨性強直）や成長障害が出現し、患児のQOLは著しく障害される。また、関節変形による変形性関節症様の病態が出現することもある。少関節炎では下肢の関節が罹患しやすく、多関節炎では左右対称に大関節・小関節全体に見られる。関節炎症の詳細な臨床的把握（四肢・顎関節計70関節＋頸椎関節の診察）、血液検査による炎症所見の評価（赤沈値、CRP）、血清反応による関節炎の評価（MMP-3、ヒアルロン酸、FDP-E）、病型の判断（RF、ANA）を行う。また、抗CCP抗体は関節型で特異的に検出されるため、診断的意義と予後推定に有用である。関節部位の単純X線検査では、発症後数ヵ月の間は一般的には異常所見は得られないため、有意な所見がなくても本症を否定できない。関節炎が長期間持続した例では、X線検査で関節裂隙の狭小化や骨の辺縁不整などを認める。また、罹患関節の造影MRIにより、関節滑液の貯留と増殖性滑膜炎の存在を確認することも重要である。関節の炎症を検出し得る検査法として、MRIに加え超音波検査が有用である。ただし、発達段階の小児の画像評価を行う際は、成人と異なり、関節軟骨の厚さや不完全骨化に多様性があるため注意して評価する。鑑別疾患として、感染性関節炎、他の膠原病に伴う関節炎、整形外科的疾患（とくに十字靭帯障害）、小児白血病が挙げられる。外来診療で多いのは「成長痛」で、夕方から夜にかけて膝や足関節の痛みを訴えるところがJIAとの相違点である。関節型では関節炎が診察により明確に認められる対称性関節炎であり、関節症状は早朝から午前中に悪化する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 全身型（図2）図2　全身型に対する治療画像を拡大する1）初期対応全身型JIAにおいて非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）で対応が可能な例は確かに存在するが一部の症例に限られる。したがってGCが全身型JIA治療の中心であるが、これまでしばしば大量GCが漫然と長期にわたり投薬されたり、種々の免疫抑制薬も併用され続けたが不応である患児、MASへ病態移行した患児などを診療する機会も多く見受けられた。NSAIDs不応例にはプレドニゾロン（prednisolone:PSL）1～2mg/kg/日が適用される。メチルプレドニゾロン・パルス療法を行い、後療法としてPSL0.5～0.7mg/kg/日を用いると入院期間の著しい短縮に繋がる場合もある。免疫抑制薬としてシクロスポリン、メトトレキサート（methotrexate:MTX）が加えられることもあるが、少なくとも単独で活動期にある全身型の炎症抑制はできず、また併用効果も疑問である。また、関節炎に対しMTXの効果が期待されるが、一般に有効ではない。このことは、関節型JIAと全身型JIAとでは関節炎発症の機序が異なることを示唆している。本病型は、基本的には大量GCだけが炎症抑制効果をもつと考えられてきた。GCは他の薬剤と異なり、副腎という器官が生成する生理的活性物質そのものである。GCの薬理作用はすでに身体に備わっている受容体、細胞内代謝機構などを介して発現するので、一定量投与の後に減量に入ると、安定していたこれらの生体内機構の機能縮小が過剰に生じるため、直ちに再燃が起こることがある。したがってGCの減量はごく微量ずつ漸減するのが原則となる。2）生物学的製剤（抗IL-6レセプター抗体:トシリズマブ〔商品名:アクテムラ〕）の投与難治性JIAの場合、以下の条件を満たしたら、速やかに専門医に相談し、トシリズマブ（tocilizumab:TCZ）の投与を検討すべきである。（1）治療経過でGCの減量が困難である場合（2）MASへの病態転換が考えられる場合（3）治療経過が思わしくなく、次の段階の治療を要すると判断された場合TCZによる全身型JIAに対する治療は、臨床治験を経てわが国で世界に先駆けて認可され、使用経験が増加することで、有効性が極めて高く、副作用は軽微である薬剤であることが現在判明している。エタネルセプトなどの抗TNF治療薬の散発的な報告によると効果は10～30％程度といわれている。また、IL-1レセプターアンタゴニストは本症に有効であるとの報告が海外であるが、わが国でもカナキヌマブ（同:イラリス）が臨床試験を経て2018年7月に適用を取得することができた。■ 関節型（図3）図3　関節型への治療画像を拡大する1）診断確定まで臨床所見、関節所見、検査所見から診断が確定するまで1～2週間は要する。この間、NSAIDsであるナプロキセン（同: ナイキサン）、イブプロフェン（同: ブルフェンほか）を用いる。鎮痛効果は得られることが多く、一部の例では関節炎そのものも鎮静化するが、鎮痛に成功しても炎症反応が持続していることが多く、2〜3週間の内服経過で炎症血液マーカーが正常化しない場合は、次のステップに移る。NSAIDsにより鎮痛および炎症反応の正常化がみられる例ではそのまま維持する。2）MTXを中心とした多剤併用療法RF陽性型、ANA陽性型およびRF/ANA陰性型のうち多関節型の症例は、できるだけ早くMTX少量パルス療法に切り替える。当初スタートしたNSAIDsの効果が不十分であると判断された場合にも、MTX少量パルス療法へ変更する。MTXの効果発現までには少なくとも8週間程度の期間が必要で、この期間を過ぎて効果が不十分と考えられた例では、嘔気や肝機能障害が許容範囲内であるならば、小児最大量（10mg/m2）まで増量を試みる。また、即効性を期待して治療の初めからPSL5～10mg/日を加える方法も行われている。この方法では効果の発現は2～4週間と比較的早い。MTX効果が認められる時期（4～8週間）になれば、PSLは漸減し、維持量（3～5mg/日）とする。PSLによる成長障害や骨粗鬆症などの副作用の心配は少なく、かえって炎症を充分に抑制するため骨・軟骨破壊は多くない。3）生物学的製剤治療前述のMTXを中核におく併用療法にても改善がみられない症例では、生物学的製剤の導入を図る。生物学的製剤の導入の時期は、MTX投与後3〜6ヵ月が適当で、以下の場合が該当する。（1）「初期診療の手引き」に沿って3ヵ月間以上治療を行っても、関節炎をはじめとする臨床症状および血液炎症所見に改善がなく治療が奏効しない場合（2）MTX少量パルス療法およびその併用療法によってもGCの減量が困難またはステロイド依存状態にあると考えられる場合（3）MTX基準量にても忍容性不良（嘔気、肝機能障害など）である場合わが国では2008年にヒト化抗IL-6レセプター抗体トシリズマブ、2009年にはTNF結合蛋白であるエタネルセプト（同:同名）、2011年にはヒト化TNF抗体アダリムマブ（同:ヒュミラ）に加え、2018年にはCD28共刺激シグナル阻害薬アパタセプト（同: オレンシア）がいずれも臨床試験の優れた安全性および有効性の結果をもって、関節型JIAの症例に対して適応拡大を取得した。安全性についても、重篤な副作用はいずれの薬剤についてもみられていない。4 今後の展望上述の通り、わが国では、JIA治療に関わる生物学的製剤（全身型：トシリズマブ、カナキヌマブ、関節型：エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、アバタセプト）が適用を取得したことで、小児リウマチ診療は大きく変貌し、“CARE”から“CURE”の時代が到来したと、多くの診療医が実感できるようになっている。今後もさまざまな生物学的製剤の開発が予定されており、その薬剤の開発、承認および臨床現場への早期実用化を目指すために、わが国での小児リウマチ薬の開発から承認までの問題点を可視化し、将来に向けての提案を行っている。5 主たる診療科小児科、（膠原病リウマチ内科、整形外科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）患者会情報若年性特発性関節炎（JIA）親の会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Fink CW. J Rheumatol. 1995;22:1566-1569.2）武井修治. 小児慢性特定疾患治療研究事業を利活用した若年性特発性関節炎JIAの二次調査.小児慢性特定疾患治療研究事業.平成19年度総括・分担研究報告書. 2008;102～113.3）日本リウマチ学会小児リウマチ調査検討小委員会. 若年性特発性関節炎初期診療の手引き（2015年）. メデイカルレビュー社:2015.公開履歴初回2020年03月09日

　潰瘍性大腸炎（UC）患者は非UC者に比べて、大腸がん罹患のリスクが高く、大腸がん診断時の進行度は低いが、大腸がんによる死亡リスクは高いことが示された。一方で、それらの過剰なリスクは時間の経過とともに大幅に低下することも認められたという。スウェーデン・カロリンスカ研究所のOla Olen氏らによる、UC患者9万6,447例を対象とした住民ベースのコホート試験の結果で、著者らは、「国際的なサーベイランスガイドラインを改善する余地がまだあるようだ」と述べている。Lancet誌2020年1月11日号掲載の報告。デンマークとスウェーデンのUC患者9万6,447例を対象にコホート試験　研究グループは、1969年1月1日～2017年12月31日に、デンマークのUC患者3万2,919例と、スウェーデンのUC患者6万3,528例の計9万6,447例を対象に、住民ベースのコホート試験を行った。一般住民コホートから対照群として94万9,207例をマッチングし、大腸がん罹患と大腸がん死亡について比較した。　UC患者は、国内患者登録名簿の中に2つ以上の適切な国際疾病分類（ICD）記録がある場合、または、ICD記録が1つと大腸生検レポートに炎症性腸疾患（IBD）を示す形態診断コードが認められた場合を解析対象とした。また、UC患者全員について、性別、年齢、出生年、居住地でマッチングした個人をデンマークおよびスウェーデンの全住民登録から適合参照として選出した。　Cox回帰分析を行い、腫瘍ステージを考慮したうえで、大腸がん罹患、大腸がんによる死亡のハザード比（HR）を求めた。UCにより大腸がんリスクは増大、ただし直近5年ではリスクが低減　追跡期間中の大腸がん罹患者は、UC群1,336例（1.29/1,000人年）、対照群9,544例（0.82/1,000人年）だった（HR：1.66、95％信頼区間[CI]：1.57～1.76）。また、大腸がんによる死亡は、UC群639例（0.55/1,000人年）、対照群4,451例（0.38/1,000人年）だった（HR：1.59、95％CI：1.46～1.72）。　大腸がんのステージ分布を比較したところ、UC群は対照群に比べ進行度は低かったが（p＜0.0001）、腫瘍ステージを考慮に入れても、UCで大腸がんの患者は、大腸がんによる死亡リスクが高かった（HR：1.54、95％CI：1.33～1.78）。　しかし、そうした過剰なリスクは、追跡期間中に低減していることが認められた。スウェーデン・コホートの直近5年の追跡期間（2013～17年）において、UC群の大腸がん罹患HRは1.38（95％CI：1.20～1.60、5年間でUC患者1,058例につき1件追加）で、大腸がんによる死亡HRは1.25（同：1.03～1.51、5年間でUC患者3,041例につき1件追加）だった。

　非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）への反応が不十分またはNSAIDが禁忌の強直性脊椎炎患者の治療において、upadacitinibはプラセボに比べ、疾患活動性、腰背部痛、身体機能、炎症の統合指標（ASAS40）を改善し、忍容性も良好であることが、オランダ・ライデン大学医療センターのDesiree van der Heijde氏らが行ったSELECT-AXIS 1試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年11月12日号に掲載された。体軸性脊椎関節炎は、炎症性の腰背部痛、脊椎可動性の制限、付着部炎、末梢関節/関節外症状を特徴とする慢性進行性のリウマチ性疾患であり、X線所見で仙腸関節炎の十分な証拠がある場合に、強直性脊椎炎と呼ばれる。JAKシグナル伝達経路は、強直性脊椎炎の治療標的となる可能性が示唆されている。upadacitinibは選択的JAK1阻害薬であり、乾癬性関節炎や潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎などの免疫性炎症性疾患の治療薬としても開発が進められている。14週時ASAS40達成を評価するプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む20ヵ国62施設が参加した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第II/III相試験であり、2017年11月30日～2018年10月15日の期間に患者の割り付けが行われた（AbbVieの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ニューヨーク改訂基準を満たす強直性脊椎炎で、生物学的疾患修飾抗リウマチ薬（bDMARD）による治療歴がなく、2剤以上のNSAIDの効果が不十分か、不耐または禁忌の患者であった。　被験者は、upadacitinib（15mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、14週の治療が行われた。　主要エンドポイントは、14週時における国際脊椎関節炎評価学会（ASAS）アウトカム評価の40％改善基準（ASAS40）の達成とした。解析は、最大の解析対象集団（FAS、無作為割り付けの対象となり、試験薬の投与を1回以上受けた患者）で行われた。14週時ASAS40達成率：52％ vs.26％　187例が登録され、upadacitinib群に93例、プラセボ群には94例が割り付けられ、178例（95％、各群89例ずつ）が治療を完遂した。　ベースラインの全体の平均年齢は45.4（SD 12.5）歳、男性が71％で、症状発現からの平均期間は14.4（10.8）年、診断からの平均期間は6.9（8.9）年であった。76％がHLA-B27陽性、81％がNSAIDの投与を受けていた。　14週時のASAS40達成率は、upadacitinib群が52％（48/93例）と、プラセボ群の26％（24/94例）と比較して有意に優れ（p＝0.0003）、治療群間差は26％（95％信頼区間[CI]：13～40）であった。　upadacitinib群はプラセボ群に比べ、14週時に、以下の項目についても改善が認められた。ASAS20（p＝0.0010）、ASAS部分寛解（p＜0.0001）、強直性脊椎炎疾患活動性指標の50％以上（BASDAI50）の改善（p＝0.0016）、カナダ脊椎関節炎研究コンソーシアム（SPARCC）のMRI脊椎スコア（p＜0.0001）とMRI仙腸関節スコア（p＜0.0001）、疾患活動性スコア（ASDAS、p＜0.0001）、身体機能指標（BASFI、p＝0.0013）、マーストリヒト強直性脊椎炎付着部炎スコア（MASES、p＝0.0488）、強直性脊椎炎測定指数（BASMI、p＝0.0296）、強直性脊椎炎QOL（ASQoL、p＝0.0156）、ASAS健康指標（p＝0.0073）。　有害事象は、upadacitinib群が62％（58/93例）、プラセボ群は55％（52/94例）で報告された。upadacitinib群で最も頻度の高い有害事象は、クレアチン・ホスホキナーゼ上昇（9％［8例］）であり、次いで下痢、鼻咽頭炎、頭痛がそれぞれ5％（5例）に認められた。重篤な感染症、帯状疱疹、悪性腫瘍、静脈血栓塞栓イベントおよび死亡はみられず、重篤な有害事象は1例ずつ（upadacitinib群：変形性脊椎関節症、プラセボ群：心血管疾患）で発現した。　著者は、「これらのデータは、体軸性脊椎関節炎の治療におけるupadacitinibのさらなる検討を支持するもの」としている。現在、非盲検下での90週の継続試験が進行中だという。

　潰瘍性大腸炎（UC）は国の特定疾患に指定されている原因不明の炎症性腸疾患（IBD）であり、現在、国内に16万人以上の患者が存在している。UCの治療に関しては、最近、腸内フローラの調整を目的とした抗生物質や糞便移植の有用性が報告されつつあるが、通常の診療現場で多く使用されているのは薬物療法である。寛解導入および寛解維持を目的とした基本的な薬剤である5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤、初発や再燃時など活動期に寛解導入を目的として用いるステロイド製剤、ステロイド抵抗性および依存性など難治性UCに使用する免疫調節薬（アザチオプリン、シクロスポリンAなど）と生物学的製剤が使用されているのが現状である。　分子生物分野の進歩とともに、患者数が増加しているIBD（クローン病とUC）に対する生物学的製剤が次々と開発されている。日本の保険診療で最初に承認された薬剤は抗TNF-α抗体製剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ）であるが、その後、作用機序の異なる抗α4β7インテグリン抗体製剤（ベドリズマブ）、JAK阻害薬（トファシチニブ）、ヒト型抗ヒトIL-12/23p40モノクローナル抗体製剤（ウステキヌマブ）が開発され多くの臨床研究結果が報告されている。今回、中等症から重症の活動期UCの治療において、ベドリズマブはアダリムマブに比べて、臨床的寛解導入および内視鏡的改善の達成に関して優れた効果を示した国際共同第III相臨床試験（VARSITY試験）の結果がNEJM誌に発表された。　活動期UCに対する寛解導入および寛解維持効果を検証する目的で投与開始から52週後の臨床的寛解を主要アウトカムとした抗α4β7インテグリン抗体製剤と抗TNF-α抗体製剤とのガチンコ勝負の直接比較で注目されていた試験である。試験の結果、ベドリズマブ群とアダリムマブ群の52週時の臨床的寛解はそれぞれ31.3％と22.5％であり、前者の寛解率が統計学的に有意に高かった。しかし、ステロイドなしの症例では逆に12.6％と21.8％とアダリムマブ群の臨床的寛解率の方が高率であった。筆者らが記述しているように、２つの薬剤を比較するためにはこのような直接比較試験が必要であるという意見に大賛成で、日本人を対象として市販されている２つの薬剤の直接比較試験が行われることが期待される。

　潰瘍性大腸炎（UC）は国の特定疾患に指定されている原因不明の炎症性腸疾患（IBD）であり、最近の全国調査によると16万人以上の患者が存在している。本疾患に対する薬物治療については、寛解導入および寛解維持を目的として5-アミノサリチル酸（5-ASA）製剤、ステロイド製剤、免疫調節薬、生物学的製剤が使用されている。なかでも抗TNF-α抗体製剤と異なる作用機序を有する分子標的薬が次々と開発され、さまざまな検証試験が行われている。　今回、ヒト型抗ヒトIL-12/23p40モノクローナル抗体製剤であるウステキヌマブが中等症～重症のUCに対する寛解導入（静脈内投与）および寛解維持療法（皮下投与）として有用性を示す国際共同第III相臨床試験（UNIFI試験）の結果がNEJM誌に発表された。実薬とプラセボ8週間投与で寛解導入成功率と44週後の寛解維持率はそれぞれ15％ vs.5％と44％ vs.24％であり、プラセボに対して統計学的に有意な有効性を示したことから、難治性UCに対して抗TNF-α抗体製剤と異なる作用機序の新たな生物学的製剤として期待される結果となっている。　なお、日本の保険診療において、ウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）は活動性難治性クローン病の寛解導入薬として薬事承認を取得してすでに保険適用となっているが、このUNIFI試験のデータに基づいてUCに対する適応追加として薬事承認が申請されている。しかし、本試験において、52週間の投薬期間中、ウステキヌマブの投与を受けた825例中7例に前立腺などのがんが認められた点は安全性の面から慎重に検討されるべき事案と考えられる。

　潰瘍性大腸炎（UC）において、内視鏡検査は侵襲的であり、症状を悪化させることもある。そのため、代わりとなる信頼性の高い非侵襲性マーカーが求められてきた。今回、韓国・釜山大学校のDae Gon Ryu氏らは、糞便マーカーである便中カルプロテクチン（Fcal）と免疫学的便潜血検査（FIT）がUCの内視鏡的活動度とよく相関することを確認した。また、便中カルプロテクチンは内視鏡的活動度の予測、免疫学的便潜血検査は粘膜治癒の予測に有用である可能性が示された。Medicine（Baltimore）誌2019年9月号に掲載された報告。　試験期間は2015年3月～2018年2月まで。期間中に、大腸内視鏡検査、便中カルプロテクチン、免疫学的便潜血検査を受けたUC患者128例から得た合計174件の結果を、後ろ向きに評価した。このうち、診断不明の6件、内視鏡検査日に糞便検体未提出の15件は除外された。　評価した項目は、各糞便マーカーと内視鏡的活動度の相関および予測精度、粘膜治癒を評価するうえでの各糞便マーカーの感度、特異度、陽性/陰性的中率であった。内視鏡的活動度はMayo内視鏡スコア（MES）、内視鏡的重症度指数（UCEIS）の両方により評価し、予測精度はROC曲線下面積（AUC）により評価した。また、MES 0かつUCEIS 0～1を粘膜治癒と定義した。　各糞便マーカーと内視鏡的活動度は、いずれも統計的に有意な相関を示した（MES　Fcal：r＝0.678、p＜0.001、FIT：r＝0.635、p＜0.001、UCEIS　Fcal：r＝0.711、p＜0.001、FIT：r＝0.657、p＜0.001）。　便中カルプロテクチンは免疫学的便潜血検査より、内視鏡的活動度の予測精度で統計的に優れていた（MES　AUC：0.863 vs.0.765、p＜0.001、UCEIS　AUC：0.847 vs.0.757、p＜0.001）。一方、粘膜治癒を評価する感度は、免疫学的便潜血検査のほうが便中カルプロテクチンよりも優れていた（MES：98.0％ vs.78.4％、UCEIS：94.9％ vs.74.6％）。　これらの結果から研究グループは、便中カルプロテクチンは、活動期のUC患者において粘膜病変の活動性および治療反応性評価に使用できる可能性があり、免疫学的便潜血検査は、粘膜治癒後のUC患者において、再発モニタリングに使用できる可能性がある、との見解を示した。

　2019年9月11日、「大腸劣化」対策委員会が主催するメディアセミナーが開催され、松井 輝明氏（帝京平成大学健康メディカル学部 教授）が「『大腸劣化』を防ぐ短鎖脂肪酸のパワーについて」講演を行った。セミナー後半では沢井 悠氏（株式会社サイキンソー）、関根 嘉香氏（東海大学理学部化学科 教授）2名の専門家がそれぞれの視点から腸内細菌叢の重要性を語った。大腸劣化の予防には短鎖脂肪酸　大腸劣化とは、『大腸に多く存在する腸内フローラが、偏った食生活やストレス・睡眠不足などによって老廃物や有害物質が作られることで正常な機能が保てなくなり、最終的には大腸がんなどの大腸疾患のみならず全身の健康リスクにまで発展すること』を意味する。　腸内フローラには数千種類以上、数百兆個以上の種々の菌が存在し、善玉菌優位のバランス（善玉菌、悪玉菌、日和見菌それぞれの比率が2：1：7の状態）保持が必要とされる。しかし、無理なダイエットによる炭水化物制限による食物繊維不足、過度な動物性タンパク質摂取や食の欧米化進展という近年の日本人の偏った食文化が、悪玉菌へ餌を供給するとともに悪玉菌優位の環境をもたらし、最終的には腸内劣化により大腸がんなどの発症を招いてしまう。　そこで、松井氏はこのリスクを回避する方法として、善玉菌の餌となる短鎖脂肪酸を増やすコツとそのメカニズムについて解説した。短鎖脂肪酸とは、ビフィズス菌や酪酸菌が水溶性食物繊維などを食べた際に産生される物質で、酢酸や酪酸などを示し、腸内環境を弱酸性にして善玉菌が発育しやすい環境へ整える。ビフィズス菌から産生される酢酸には整腸作用、免疫力向上、血中コレステロール低下などの作用が期待でき、酪酸菌から産生される酪酸には、大腸のバリア機能強化や、大腸を動かすエネルギーの産生作用がある。これを踏まえ、同氏は「善玉菌の餌となるオリゴ糖、イヌリン、大麦や海藻類を積極的に取ることが重要」と述べ、穀物摂取量低下による食物繊維不足に危機感を示した。　短鎖脂肪酸の増加には食物繊維の摂取が有用であることについて、同氏は山口県岩国市で実施された臨床試験（水溶性食物繊維を多く含むスーパー大麦グラノーラを1ヵ月間、毎日摂取する試験）を例示し、「排便量や便の性状だけではなく、肌の状態や睡眠状態の改善もみられた。腸内環境の整備が整腸作用だけに留まらず、全身の健康に貢献することを示唆する結果が得られた」とコメントした。4人に1人が大腸劣化の可能性　腸内細菌叢の検査キットを開発・販売する沢井氏は「日本人の腸内フローラについて」を講演。同氏は「当社の検査結果を集計したところ、40代以降の4人に1人は大腸劣化の疑いがあることが明らかとなった。ただし、腸内フローラの多様性については、20代で低かった」とコメントし、加齢だけが大腸劣化の原因ではないことを明らかにした。疲労臭はビフィズス菌で解決　「腸内細菌叢と体臭の関係について」について講演した関根氏によれば、人間が放出するガスには皮膚ガスと呼ばれるものがあり、判明しているだけでも300種を超える。皮膚ガスの放散経路には、「表面反応由来」「皮膚腺由来」「血液由来」の3経路があり、表面反応由来の加齢臭は皮脂の酸化が原因のため、洗って落とすことができる。しかし、血液由来のダイエット臭（アセトン）や疲労臭（アンモニア）は洗っても落とすことができない。　では、どのように血液由来の臭いを減らせば良いのだろうか？ 疲労臭の主成分アンモニアの血中濃度は、腸内細菌の改善によって減らせることが明らかになっている。そこで、関根氏らはラクチュロース（牛乳に含まれる乳糖を原料として作られる二糖類。大腸に到達後、ビフィズス菌の餌になる）の摂取試験を行い、「ビフィズス菌数の増加に伴う皮膚からのアンモニア放散量の減少を示唆した」という。この研究によって、腸内環境の改善で疲労臭が軽減できることを世界で初めて見いだした同氏は「これから体臭に関する新たな知見も報告する予定」と締めくくった。

　中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）の治療において、ベドリズマブはアダリムマブに比べ、臨床的寛解および内視鏡的改善の達成に関して優れた効果を発揮するが、副腎皮質ステロイドなしの臨床的寛解には差がないことが、米国・マウントサイナイ医科大学のBruce E. Sands氏らが行ったVARSITY試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年9月26日号に掲載された。生物学的製剤はUCの治療に広く使用されているが、炎症性腸疾患（IBD）患者でこれらの製剤を直接比較した試験は少ないという。ベドリズマブは、腸管選択的に作用し、α4β7インテグリンに特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体である。34ヵ国245施設が参加、52週時の臨床的寛解を評価　本研究は、34ヵ国245施設が参加した二重盲検ダブルダミー実薬対照第IIIb相試験であり、2015年7月～2019年1月の期間に実施された（Takedaの助成による）。　対象は、年齢18～85歳の中等症～重症の活動期UC患者であった。中等症～重症は、Mayoスコア（0～12点、点数が高いほど重症）が6～12点で、内視鏡的サブスコア（0～3点）が2点以上、結腸の病変が15cm以上であり、スクリーニングの3ヵ月以上前に確定診断された患者と定義された。また、安全性以外の理由で腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬（アダリムマブを除く）の投与が中止となった患者も、25％を上限に登録可能とされた。　被験者は、ベドリズマブ（300mgを1日目および2、6、14、22、30、38、46週目に静注）＋プラセボ（皮下注）を投与する群、またはアダリムマブ（1回40mgを1週目に合計160mg、2週目に合計80mgを皮下注し、その後50週まで2週ごとに40mgを皮下注）＋プラセボ（静注）を投与する群に無作為に割り付けられた。両群とも用量漸増は不可とされた。　主要アウトカムは、52週時の臨床的寛解とした。臨床的寛解は、Mayoスケールの合計が2点以下で、Mayoスケールを構成する4項目のサブスコア（0～3点）がいずれも1点を超えない、と定義された。主要アウトカム達成割合：31.3％ vs.22.5％　771例が登録され、ベドリズマブ群に385例（平均年齢40.8±13.7歳、男性60.8％）、アダリムマブには386例（40.5±13.4歳、56.0％）が割り付けられた。このうち769例が無作為化の対象となり、1回以上の薬剤の投与を受けた（ベドリズマブ群383例、アダリムマブ群386例）。　52週時に臨床的寛解が得られた患者の割合は、ベドリズマブ群がアダリムマブ群よりも高かった（31.3％ vs.22.5％、群間差：8.8ポイント、95％信頼区間[CI]：2.5～15.0、p＝0.006）。TNF阻害薬の投与歴のない患者における、臨床的寛解の達成割合の群間差は9.9ポイント（95％CI：2.8～17.1）、投与歴のある患者では4.2ポイント（－7.8～16.2）であった。　また、内視鏡的改善もベドリズマブ群のほうが良好であった（39.7％ vs.27.7％、11.9ポイント、5.3～18.5、p＜0.001）。TNF阻害薬の投与歴のない患者における内視鏡的改善の達成割合の群間差は13.6ポイント（95％CI：6.0～21.2）、投与歴のある患者では5.5ポイント（－7.7～18.8）であった。　副腎皮質ステロイドなしでの臨床的寛解は、ベドリズマブ群が12.6％、アダリムマブ群は21.8％で認められた（群間差：－9.3ポイント、95％CI：－18.9～0.4）。TNF阻害薬の投与歴のない患者における、副腎皮質ステロイドなしでの臨床的寛解の達成割合の群間差は－6.8ポイント（95％CI：－18.1～4.5）、投与歴のある患者では－18.1ポイント（－44.2～10.0）であった。　曝露歴で補正した感染症の発生率は、100人年当たりベドリズマブ群が23.4件、アダリムマブ群は34.6件であり、重篤な感染症の発生率は100人年当たりそれぞれ1.6件および2.2件であり、いずれもベドリズマブ群で少なかった。　著者は「2つの薬剤の個別の臨床試験で有効性を比較するのは困難であり、本試験のような直接比較試験の必要性がいっそう浮き彫りとなった」としている。

　中等症～重症の潰瘍性大腸炎に対する寛解導入療法および維持療法として、分子標的薬ウステキヌマブ（インターロイキン12/23のp40サブユニットに対するモノクローナル抗体）がプラセボとの比較において有効であることが明らかにされた。米国・マウントサイナイ医科大学のBruce E. Sands氏らが、国際共同第III相臨床試験「UNIFI試験」の結果を報告した。潰瘍性大腸炎は慢性の炎症性腸疾患（IBD）で、日本では指定難病とされている。現行の推奨療法は臨床効果に乏しく、感染症やがん罹患のリスクが高いことが知られている。ウステキヌマブは、同じくIBDに分類されるクローン病において、既存治療で効果不十分な活動期症例における有効性が確認されていたが、潰瘍性大腸炎における寛解導入療法および維持療法としての有効性は不明であった。NEJM誌2019年9月26日号掲載の報告。中等症～重症の潰瘍性大腸炎961例で、8週間の寛解導入療法と44週間の維持療法を評価　UNIFI試験では、既存治療で効果不十分または忍容性のない中等症～重症の潰瘍性大腸炎患者を対象に、8週間の寛解導入療法および44週間の維持療法としてのウステキヌマブの有効性および安全性を評価した。2015年8月～2018年8月に、世界各地の244施設において1プロトコルの下で行われた。　潰瘍性大腸炎患者計961例を寛解導入試験として、ウステキヌマブ6mg/kg静脈内投与群（322例）、ウステキヌマブ130mg静脈内投与群（320例）またはプラセボ群（319例）に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。また、寛解導入試験で臨床的寛解を達成した523例を維持試験として、ウステキヌマブ90mgを12週ごとに皮下投与する群（172例）、90mgを8週ごとに皮下投与する群（176例）またはプラセボ群（175例）に1対1対1の割合で無作為に割り付け評価した。　潰瘍性大腸炎患者の寛解導入試験の主要評価項目は8週時の臨床的寛解とし、寛解維持試験の主要評価項目は44週時の臨床的寛解とした。臨床的寛解は、Mayoスコア（0～12、スコアが高いほど重症）が2以下、かつ4項目のいずれのサブスコア（0～3）も1を超えない、と定義した。潰瘍性大腸炎の臨床的寛解達成、寛解導入療法で約15％ vs.5％、維持療法で約38～44％ vs.24％　寛解導入試験において8週時点で臨床的寛解を達成した潰瘍性大腸炎患者の割合は、ウステキヌマブ130mg群15.6％、6mg/kg群15.5％で、プラセボ群の5.3％と比較しいずれも有意に高かった（いずれもp＜0.001）。　臨床的寛解を達成し寛解維持試験で無作為化された潰瘍性大腸炎患者における44週時点の臨床的寛解達成率は、ウステキヌマブ90mg 12週ごと皮下投与群が38.4％、同8週ごと皮下投与群が43.8％であり、プラセボ群の24.0％と比較して有意に高かった（それぞれp＝0.002、p＜0.001）。　重篤な有害事象の発現率は、ウステキヌマブ群とプラセボ群とで類似していた。52週間の投薬期間中、ウステキヌマブの投与を受けた825例において、死亡2例（急性呼吸促迫症候群1例、食道静脈瘤による出血1例）、がん7例（前立腺がん、結腸がん、乳頭状腎細胞がん、直腸がんが各1例、非黒色腫皮膚がん3例）が認められた。プラセボ群319例では死亡例はなく、がん（精巣がん）が1例に発生した。

　2019年6月26日、アルフレッサ ファーマ株式会社は、体外診断用医薬品として潰瘍性大腸炎（以下「UC」と略す）の病態把握の補助に使用されるカルプロテクチンキット「ネスコートCpオート」が、6月5日に製造販売承認を取得したことを機に、都内で「潰瘍性大腸炎の治療継続における課題とは」をテーマにプレスセミナーを開催した。潰瘍性大腸炎患者に有用な診断キット　セミナーは、日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療［IBD］センター長）の司会により進行し、同氏は「潰瘍性大腸炎は全世界で500万人の患者が推定され、わが国はアメリカについで患者数が多い国である。潰瘍性大腸炎は現在も原因不明の疾患であり、主な症状は、持続反復する下痢、血便、頻回のトイレなどがあり、活動期と寛解期を繰り返すのが特徴。治療では、5SAS製剤、JAK阻害薬などが使用されている。潰瘍性大腸炎の適切な治療では、病態の正確な把握が必要だが内視鏡検査が広く行われている。しかし、内視鏡検査は侵襲性が高く、患者負担も大きいため、非侵襲性の検査が長らく待たれていた。今回製造販売承認されたネスコートCpオートであれば10分で測定ができ、外来でも有用だと期待しているし、患者にも身体・経済面でメリットがある」と潰瘍性大腸炎の疾患概要と本診断キット開発の意義を説明した。潰瘍性大腸炎治療の要は適切なモニタリング　つぎに、講演として「潰瘍性大腸炎診療～便中カルプロテクチン測定の展望と課題～」をテーマに、久松 理一氏（杏林大学医学部 第三内科学教室 消化器内科 教授）がレクチャーを行った。　久松氏は、はじめに潰瘍性大腸炎の病態、症状を詳説し、とくに症状について、直腸に炎症があると残便感が消えず、絶えず下痢や腹痛におびやかされる状態になること、10代後半の若年から発症し、進学や就職など大切なライフイベントと重なることもあり、潰瘍性大腸炎は患者の生活の質や活動領域を著しく悪化させることを説明した。　治療では、患者の将来を見据え、大腸全摘の回避と大腸がんへのリスクを軽減する必要がある。先述の治療薬を使用して再燃する活動期の寛解導入療法と寛解期の寛解維持療法が行われる。そして、治療で重要なのが、適切なモニタリングであり、内視鏡検査が病勢評価のゴールドスタンダードとして使用されている。　しかし、内視鏡検査は、さまざまな患者負担があり、安全かつ簡易に内視鏡と相関するバイオマーカーの開発が望まれてきたと開発までの経緯を説明した。潰瘍性大腸炎の診断が外来の待ち時間でわかる　こうした要望により開発されたのが「ネスコートCpオート」であり、これは便中のカルプロテクチンを測定し、検出された濃度により活動期と寛解期を把握するものである。カルプロテクチンは、主に好中球から分泌されるカルシウム結合タンパクで、腸内に炎症が起こると、腸壁から浸潤した白球血とともに糞便に入り体外に排出される。便中のカルプロテクチンは室温で5～7日程度安定し、その濃度と内視鏡的活動性は高い相関を示すという。検査は、患者より採取した便を検査することで、10分でカルプロテクチン濃度が測定できる。とくに便中のカルプロテクチン濃度は臨床症状が出現する前から上昇することから、再燃時の事前予測にも活用できる可能性もある。また、欧米ではカルプロテクチン測定は、すでにIBD（炎症性腸疾患）の診断・活動性評価に使用されているという。　今後の展望として、同氏は「外来の待ち時間で測定が完了し、医療側も新しい機器をそろえる必要のないこの診断キットは、軽症の潰瘍性大腸炎患者のモニタリングとして内視鏡検査を減らすことができる。主治医は患者と検査結果を見ながら治療方針を決めていくことができるようになる」と期待を寄せ、レクチャーを終えた。　なお、本製品は、現在保険申請の準備中である。

　2015～16年に行われた全国疫学調査1）によると、潰瘍性大腸炎の全国有病者数は推計22万人であり、クローン病（推計7.1万人）と合わせると29万人を超える。炎症性腸疾患（IBD）は、もはや“common disease”と言えるのかもしれない。　2019年5月、ファイザー株式会社が「潰瘍性大腸炎とチーム医療の重要性」をテーマに、都内にてセミナーを開催した。併せて、新しくオープンした潰瘍性大腸炎に関する情報提供サイト「UC tomorrow」の紹介が行われた。治療は進歩しているが、治療選択は容易でない　セミナーでは、伊藤 裕章氏（医療法人錦秀会 インフュージョンクリニック 院長）が「潰瘍性大腸炎診療の歩み」について講演を行った。　潰瘍性大腸炎は指定難病だが、国は「難病の医療提供体制の在り方の基本理念2）」として、「診断後はより身近な医療機関で適切な医療を受けることができる体制」が望ましいと示しており、非専門医が診る機会も増えている。これに対し同氏は、「潰瘍性大腸炎の治療は高度化しており、たとえ消化器内科医であっても、必ずしも適切な治療選択ができるとは限らない」と、治療の難しさを指摘した。新薬登場も、揺るがないステロイドの立ち位置　潰瘍性大腸炎の治療は、2010年に抗TNF-α抗体製剤インフリキシマブ（商品名：レミケード）が承認されて以降、バイオ医薬品も1つの選択肢となり、2018年には抗α4β7インテグリン抗体製剤ベドリズマブ（同：エンタイビオ）、JAK阻害薬トファシチニブ（同：ゼルヤンツ）など、新しい作用機序を持つ新薬が発売されている。　一方で、ステロイドはいまだに重要な位置を占めているという。同氏は、「ステロイドの使用は全身的な副作用につながるため、できるだけ早くやめるべき。維持療法のゴールは、ステロイドがない状態での寛解維持だ。ステロイドの離脱にはチオプリン製剤が有用である」と注意を促した。患者個別の対応をするためにはチーム医療が不可欠　新薬についてはまだエビデンスが十分でないため、優先的な使用は推奨されていない。バイオ医薬品は患者への経済的・身体的負担が大きいこと、JAK阻害薬は経口投与可能だが、胎盤を通過しやすいため若年女性への投与には注意を要するなど、それぞれの薬剤に考慮すべき点がある。まずは従来使用されている薬から開始して、患者の年齢、性別、重症度などを考慮し、希望によってはバイオシミラーの使用も検討するなど、個別の対応が求められる。　最後に同氏は、「患者さんは不安を抱えながら治療を受けていることを念頭に置き、情報を共有したうえで治療を進めていくことが重要。一方的な治療は、薬の効果が十分に得られなくなったり、他の薬による副作用がこの薬のせいだと思い込まれたりする恐れがある。そういったことを防ぐためにも、医師、看護師、メディカルスタッフそれぞれが高い専門性を持ち、チームとして総合的なケアを行うことが不可欠だ」とまとめた。　同氏が院長を務めるインフュージョン・クリニックでは、患者の意思決定支援や自己管理能力の向上に積極的に取り組んでおり、アプリを使った遠隔診療システムなども導入しているという。潰瘍性大腸炎の疾患啓発サイトをリリース　講演後、湯井 篤志氏（ファイザー株式会社 炎症・免疫部門）により、伊藤氏らが監修を行った潰瘍性大腸炎に関する情報提供サイト「UC tomorrow」が紹介された。　本サイトは、潰瘍性大腸炎の患者や家族に向けた疾患啓発・説明サイトとして構成され、主なコンテンツは「病気を知る」「治療を知る」「医師への相談シート」の3つ。疾患や治療方法などの基本情報をQ＆A方式で掲載し、疾患理解や治療ステージに応じた治療選択肢の認知向上を促す。医師と患者のコミュニケーションが円滑に進むように「治療目標の重要性」を伝えるページもある。　サイト名には、潰瘍性大腸炎の患者・家族が「未来（明日）を前向きに生活できるように」という思いが込められている。

　新たに潰瘍性大腸炎（UC）と診断された小児患者において、52週時のステロイドフリー（メサラジン単独療法）寛解の予測に、初期の臨床的活動性および4週までの治療反応が有用であることが、米国・コネチカット小児医療センターのJeffrey S. Hyams氏らによる検討の結果、明らかにされた。新たに診断された小児UCについては、エビデンスベースのアウトカムデータの不足が、作成された治療計画に不確実性をもたらしている、として問題視されていた。著者は、「個別的な臨床的/生物学的特性を明らかにすることで、確固たるUC治療方針の提示につながることが示された」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年3月29日号掲載の報告。4～17歳の新規UC患者で52週時のステロイドフリー寛解を評価　研究グループは、UC小児患者を対象に、治療前の臨床的因子やトランスクリプトームおよび微生物因子により、疾患経過を予測できるかを検証するため、多施設共同発端コホート研究「The predicting response to standardized pediatric colitis therapy study：PROTECT研究」を行った。　アメリカとカナダの29施設で、新たにUCと診断された4～17歳の小児患者（小児用活動性指標のPUCAIスコア≧10）を登録し、免疫調整薬（チオプリン）/抗TNFα療法へ段階的に切り替えるための事前に決められた基準に従い、メサラジンまたはステロイドを投与する標準治療を行った。また、治療前にRNAシーケンシングにより直腸の遺伝子発現を、16Sシーケンシングを用いて直腸および糞便の微生物叢を調べた。　主要評価項目は、52週時でのステロイドフリー寛解（メサラジン以外の治療なし）とし、ロジスティック回帰モデルを用いて要因と主要アウトカムとの関連性を評価した（per-protocol解析）。4週までの臨床的寛解がステロイドフリー寛解の予測に重要　2012年7月10日～2015年4月21日に467例が登録され、428例が薬物療法を開始した。このうち52週時に評価が可能だったのは400例（93％）で、386例（90％）が試験を完遂した。　52週時のステロイドフリー寛解率は38％（150/400例）で、うち147例（98％）がメサラジンを内服しており、3例（2％）は何も内服していなかった。400例中74例（19％）が免疫調整薬単独投与、123例（31％）が抗TNFα療法、25例（6％）が結腸切除へ治療を変更していた。　ベースラインの臨床的重症度が低く、ヘモグロビン高値、4週時の臨床的寛解が、52週時でのステロイドフリー寛解達成と関連していた（386例、ロジスティックモデルのROC曲線下面積[AUC]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.65～0.75、特異度77％［95％CI：71～82］）。　274例の独立コホートでベースライン重症度と4週時の寛解について検証した結果、臨床的な予測因子を調整後、抗菌ペプチド遺伝子シグネチャー（オッズ比[OR]：0.57、95％CI：0.39～0.81、p＝0.002）、ルミノコッカス属の存在度（OR：1.43、95％CI：1.02～2.00、p＝0.04）、Sutterella（OR：0.81、95％CI：0.65～1.00、p＝0.05）が52週時のステロイドフリー寛解と関連することが確認された。

1 疾患概要■ 概念・定義原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis：PSC）は、小胆管周囲にonion-skin様の結合織に囲まれる炎症により特徴付けられる肝の慢性炎症である。結合織の増加により胆管は狭窄、閉塞を起こし、胆汁うっ滞を来し、閉塞性黄疸となり、最終的には肝硬変、肝不全に進展する。PSCの発症・進展には、自己免疫機序が深く関わることが推定されているものの、血清学的に特異的な免疫指標は残念ながら同定されておらず、病因は現在も不明である。■ 疫学2012年の全国疫学調査によると、国内症例数は2,300名前後、人口10万人当たりの有病率は0.95程度と推測されている。しかし、欧米諸国で近年発症率の増加が報告されていること、画像検査の進歩により診断率が向上していることにより、実際の患者数はもう少し多いことが推察される。患者は、男性にやや多く、20代と60代の二峰性を示す。わが国では肝内・肝外胆管両者の罹患症例が多く、潰瘍性大腸炎の罹患合併が34％で、とくに若年者に高率である。また、胆管がんの合併を7.3％に認めている。■ 病因PSCには炎症性腸疾患との関連が認められており、欧米ではPSC患者の80％で合併がみられるが、わが国ではその頻度は低く、とくに高齢者では合併例は少ない。潰瘍性大腸炎患者の約5％とクローン病患者の約1％がPSCを発症する。こうした関連性といくつかの自己抗体（例：抗平滑筋抗体、核周囲型抗好中球抗体［pANCA］）の存在から、免疫を介した発生機序が示唆されている。T細胞が胆管の破壊に関与するとみられることから、細胞性免疫の障害が示唆されている。家系内で集積傾向がみられ、自己免疫疾患との相関もしばしば報告され、HLAB8およびHLADR3を有する人々での頻度がより高いことから、遺伝的素因の存在が示唆されている。遺伝的素因のある人々では、おそらく原因不明の誘因（例：細菌感染、虚血性の胆管傷害など）によってPSCが引き起こされると考えられている。■ 症候病初期には無症状で、偶然の機会に胆道系酵素の上昇などで発見されることもある。発症は通常潜行性で、進行性の疲労や掻痒感が認められる場合が多い。約10～15％の症例では、右上腹部痛と発熱を認める。診断時の症状についての全国アンケート調査では、黄疸28％、掻痒感16％が認められるとの報告がある。病態が進行すれば、脂肪便、脂溶性ビタミン欠乏を来す場合があり、持続性の黄疸により病態は進行し、肝硬変の症状を呈する。約75％の症例で症状を伴う胆石や総胆管結石症を伴うことが報告されている。なお、一部の症例では晩期まで無症状のまま経過し、肝脾腫、肝硬変の状態で診断される場合もあるが、本疾患は緩徐ながら確実に進行し、末期には非代償期肝硬変に至る。診断から肝不全に至るまでの期間は、約12年とされている。なお、合併が多い炎症性腸疾患とは独立した経過をたどり、潰瘍性大腸炎はPSCに数年遅れて発現するケースがあり、合併が認められた場合、潰瘍性大腸炎は比較的軽症の経過をとる傾向があるとされている。結腸全摘術を施行された場合でも、PSCの経過には変化がないことが報告されている。そのほか、PSCと炎症性腸疾患両者が存在すると大腸がんのリスクが上昇し、このリスクはPSCに対して肝移植を施行しても変わらないことが報告されている。■ 予後わが国の全国調査によれば、肝移植なしの5年生存率は75％とされている。肝移植症例では、とくに近親者からの移植症例で再発が高頻度であるとの報告がある。早期症例では、肝硬変に至るまでの期間は15～20年とされているが、8～10％の症例では胆管がんの合併があるので注意が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）確定診断に至る臨床的特異的マーカーは存在せず、また、肝生検でも確定診断は困難である。診断は、肝内外胆管病変の画像診断によるが、類似の画像所見を示す疾患、とくに自己免疫性膵炎（AIP）に伴う胆管炎との鑑別が重要である。診断に当たっては、以下の臨床像に十分留意する。（1）胆汁うっ滞に基づく腹痛、発熱、黄疸などの症状、（2）炎症性腸疾患、とくに潰瘍性大腸炎の存在、（3）6ヵ月以上持続する胆道系酵素、AlPの正常上限2～3倍以上の持続上昇。　また、画像所見や超音波検査では、（1）散在する胆管内腔の狭窄と拡張、（2）散在する胆管壁肥厚に留意が必要となる。そして、内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）では（1）肝内外胆管の散在する輪状、膜状、帯状狭窄および憩室様突出、数珠状狭窄、（2）肝内外胆管の毛羽立ち、刷子縁様の不整像、（3）肝内胆管分枝像の減少、（4）肝外胆管狭窄に符合しない肝内胆管拡張、などの特徴的所見が認められ、ERCP施行によりこれら所見はより明確になる（図1、2）。（図1、2入る）画像を拡大する画像を拡大するなお、診断確定に当たっては、以下の（1）～（9）の疾患の除外が重要であり、IgG4関連硬化性胆管炎の鑑別も重要である（下に挙げた厚生労働省研究班の診断基準を参照）。（1）IgG4関連硬化性胆管炎、（2）胆道感染症による胆管炎、（3）胆道悪性腫瘍、（4）胆管結石、（5）腐食性硬化性胆管炎、（6）先天性胆道異常、（7）虚血性胆管狭窄、（8）胆道外科手術後状態、（9）floxuridine動注による胆管障害。病変の広がりにより、1）肝内型、2）肝外型、3）肝内外型に分類される。2016年原発性硬化性胆管炎診断基準厚生労働省難治性肝・胆道疾患に関する調査研究班（滝川班）【原発性硬化性胆管炎の疾患概念】原発性硬化性胆管炎は病理学的に慢性炎症と線維化を特徴とする慢性の胆汁うっ滞を来す疾患であり、進行すると肝内外の胆管にびまん性の狭窄と壁肥厚が出現する。病因は不明である。胆管上皮に強い炎症が惹起され、胆管上皮障害が生ずる。診断においてはIgG4関連硬化性胆管炎*、発症の原因が明らかな2次性の硬化性胆管炎**、悪性腫瘍を除外することが重要である。わが国における原発性硬化性胆管炎の診断時年齢分布は2峰性を呈し、若年層では高率に炎症性腸疾患を合併する。持続する胆汁うっ滞の結果、肝硬変、肝不全に至ることがある。有効性が確認された治療薬はなく、肝移植が唯一の根治療法である。【原発性硬化性胆管炎の診断基準】IgG4関連硬化性胆管炎*、発症の原因が明らかな2次性の硬化性胆管炎**、胆管がんなどの悪性腫瘍を除外することが必要である。A.診断項目I.大項目A. 胆管像1）原発性硬化性胆管炎に特徴的な胆管像の所見を認める。2）原発性硬化性胆管炎に特徴的な胆管像の所見を認めない。B. アルカリフォスファターゼ値の上昇II.小項目a. 炎症性腸疾患の合併b. 肝組織像（線維性胆管炎/onion skin lesion）B.診断上記による確診・準確診のみを原発性硬化性胆管炎として取り扱う。*IgG4関連硬化性胆管炎は、“Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012”（Ohara H,et al. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2012;19:536-542.）により診断する。**2次性硬化性胆管炎は以下の通りである（Nakazawa T, et al. World J Gastroenterol. 2013;19:7661-7670.）。先天性カロリ病Cystic fibrosis慢性閉塞性総胆管結石胆管狭窄（外科手術時の損傷によるもの、慢性膵炎によるもの）Mirizzi症候群肝移植後の吻合狭窄腫瘍（良性、悪性、転移性）感染性細菌性胆管炎再発性化膿性胆管炎寄生虫感染（cryptosporidiosis、microsporidiosis）サイトメガロウイルス感染中毒性アルコールホルムアルデヒド高張生理食塩水の胆管内誤注入免疫異常好酸球性胆管炎AIDSに伴うもの虚血性血管損傷外傷後性硬化性胆管炎肝移植後肝動脈塞栓肝移植後の拒絶反応（急性、慢性）肝動脈抗がん剤動注に関連するもの経カテーテル肝動脈塞栓術浸潤性病変全身性血管炎アミロイドーシスサルコイドーシス全身性肥満細胞症好酸球増加症候群Hodgkin病黄色肉芽腫性胆管炎通常、肝生検は診断に必須ではないが、施行した場合には、胆管増生、胆管周囲の線維化、炎症、および胆管の消失が認められる。疾患が進行するにつれて、胆管周囲の線維化が門脈域から拡大していき、最終的には続発性胆汁性肝硬変に至る。なお、小児症例では、自己免疫性肝炎との鑑別が困難な症例が多数存在することに、注意が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）確立された治療法は現在なく、進行した場合は、肝移植が唯一の治療法となる。通常、無症状の患者はモニタリング（身体診察と肝機能検査を年2回など）のみで経過観察する。ウルソデオキシコール酸（商品名：ウルソ［5mg/kg、1日3回、経口、最大15mg/kg/日］）は、掻痒を緩和し、生化学マーカー値を改善し、現在第1選択薬となっており、2012年の全国調査でも81％の症例で投与されているが、残念ながら、生存率は改善できない。脂質異常症の治療薬であるベザフィブラート（同：ベザトール）のPSCに対する有効性も報告されているが、報告では胆道系酵素の改善のみで、組織学的な改善や画像診断上の改善を促すものではないが、ウルソデオキシコール酸治療で十分な効果が得られなかった症例でも一定の改善効果がある点が注目されている。慢性胆汁うっ滞および肝硬変に至った場合には、支持療法が必要である。細菌性胆管炎の発症時には、抗菌薬が必要であり、必要に応じて治療的ERCPも施行する。単一の狭窄が閉塞の主な原因と考えられる場合（優位な狭窄、約20％の患者にみられる）は、ERCPによる拡張術（腫瘍の確認のための擦過細胞診も行う）とステント留置術により症状を緩和することができる。PSC患者では、肝移植が期待余命を延長する唯一の治療法であり、治癒も可能である。繰り返す細菌性胆管炎または肝疾患末期の合併症（例：難治性腹水、門脈大循環性脳症、食道静脈瘤出血）には、肝移植が妥当な適応である。脳死肝移植が少ない本邦では生体肝移植が主に行われているが、生体肝移植後PSCの再発率が高い可能性が、わが国から報告されている。4 今後の展望診断に有用な臨床マーカーの確立、病態の解明とそれに基づいた治療法の確立が大きな課題である。5 主たる診療科消化器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　原発性硬化性胆管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Nakazawa T, et al. J Gastroenterol. 2017;52:838-844.2）Chapman R,et al. Hepatology. 2010;51:660-678.公開履歴初回2019年4月9日

Q1　予想される原因菌は？Campylobacter coli属･･･11名全員Salmonella Enteritidis（サルモネラ・エンテリティディス）･･･1名Escherichia coli（大腸菌）･･･1名Arcobacter属･･･1名Clostridium perfringens（ウェルシュ菌）･･･1名腹痛、下痢、鶏肉から 奥村雪男さん（薬局）カンピロバクター属が原因菌と予想されます。下痢と腹痛から市中腸管感染症で、加熱不十分の鶏肉を食べたこと、検査はおそらくグラム染色だったのではないでしょうか。カンピロバクターのグラム染色での感度は30％程度のようですが、特異度が高いので確定診断に至ったのだと考えます。カンピロバクターは一般的には補液などの対症療法で自然軽快することがほとんどとされていますが、早期治療による菌の排出期間短縮と症状軽減があったとの報告があります1)。キノロン系薬剤への耐性化が進んでいるため、マクロライド系薬剤が第一選択であり、下記が推奨されています1)。クラリスロマイシン経口　1回200mg　1日2回　3～5日間アジスロマイシン経口　1回500mg　1日1回　3～5日間エリスロマイシン経口　1回200mg　1日4回　3～5日間Q2　患者さんに確認することは？どのような検査をしたか わらび餅さん（病院）できればどのような検査をしたか聞きます。培養ではっきり菌を特定するには、通常は数日かかるからです。下痢と腹痛が主訴ですが、可能なら血便など重症だと判断する情報があるのか聞きたいです。潰瘍性大腸炎の可能性も？ 中堅薬剤師さん（薬局）併用薬と副作用歴です。また、可能であれば潰瘍性大腸炎の除外診断を医師がしているかどうかも確認したいです。今回は検査結果があるので可能性はあまりないと思いますが、開業医が第六感で「感染性腸炎」と誤診し、潰瘍性大腸炎が重症化することが非常に多い、と広域病院の消化器科医の講演を聞いたことがあります。必要に応じて、潰瘍性大腸炎の可能性も考慮して対応することが重要だと考えます。併用薬について 荒川隆之さん（病院）併用薬を必ず確認します。エリスロマイシンはCYP3A4で代謝される薬剤と併用した場合、併用薬の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性があります。また、P糖タンパクを介して排出される薬剤と併用した場合、併用薬剤の排出が阻害され血中濃度が上昇する可能性があります。ピモジドなどの併用禁忌の確認 奥村雪男さん（薬局）エリスロマイシンはマクロライド系抗菌薬の中でもCYP3A4 阻害作用が強いので、ピモジドなどの併用禁忌薬剤を服用していないか確認します。マクロライド系抗菌薬のCYP3A4阻害様式はMBI（Mechanical based inhibition）で、服用開始から数日程度で阻害作用が最大になり、服用終了から数日程度で阻害作用は消失すると考えられます2)。そのため、服薬終了後も併用薬に注意が必要です。自炊かどうか 児玉暁人さん（病院）可能なら鶏肉をどこで食べたか確認します。飲食店なのか自宅で自炊をしてなのか。一人暮らしで自炊しているのであれば、しっかり加熱する、二食肉は他の食品と調理器具や容器を分けて処理や保存を行う、食肉を取り扱った後は十分に手を洗ってから他の食品を取り扱う、食肉に触れた調理器具などは使用後洗浄・殺菌を行うなどのアドバイスができるかもしれません。Q3　疑義照会する？する･･･5人エリスロマイシンの用量 キャンプ人さん（病院）エリスロマイシンの1 回用量が多いように思うので、確認します。ガイドラインでは1回200mg 1日4回 3～5日間1)とされています。重症でなければ自然軽快する場合が多い 清水直明さん（病院）カンピロバクター腸炎の場合、重症でなければ抗菌薬の投与なしで自然に軽快する場合がほとんどです。処方医と信頼関係ができていれば、説明した上で「抗菌薬は不要かもしれません」と提案するでしょう。他剤への変更 JITHURYOUさん（病院）本症例は、重症感がなくカンピロバクター自体は自然軽快することが多いため、抗菌薬は不要ではないかと感じます。それでも医師が抗菌薬は必要だとするなら、現時点で消化器症状があるのでクラリスロマイシンに変更提案します。エリスロマイシンより消化器作用が少ないこと、添付文書上の適応のためです。併用薬がある場合には、相互作用の少ないアジスロマイシンに変更提案します。可能なら抗菌薬処方なしにもっていきたいです。しない･･･6人3日間投与は適切 中堅薬剤師さん（薬局）ガイドラインには、カンピロバクターは世界的にキノロン系薬の耐性化が進んでおり、マクロライドを第一選択にすると記載されています1)が、マクロライド耐性も問題化しつつあるようなので、まず3日間投与は適切ではないでしょうか。エンピリック処方かどうか わらび餅さん（病院）患者さんの聞き取りを踏まえ、カンピロバクターと予想した上でのエンピリック処方だと判断できれば、疑義照会しません。ただし、原因菌と特定されていればエリスロマイシンの用法を確認します。もし、アドヒアランスなどを考慮して用法を1日3回としていたら、アジスロマイシン1日1回でもよいのでは、と聞ければ聞きます。海外での使用例やPAE※も考慮 ふな3さん（薬局）エリスロマイシンは半減期が1.5時間程度と短めのため、1日3回ではちょっと不安ですが、カンピロバクターへの適応はないものの米国などでは1,000mg/2×などの処方もあるようです。PAEも期待できることから、疑義照会はしないと思います。※post-antibiotic effect。血中や組織中から抗菌薬が消失しても、一定期間、病原菌の増殖が抑制される効果1日3回が難しければ処方提案 児玉暁人さん（病院）エリスロマイシンの1回量が多く、回数も3回ですが、適宜増減の範囲内と考え、疑義照会はしません。ただし、1日3回の内服が難しそうであればクラリスロマイシン1回200mg 1日2回 3日分の処方提案をします。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？しっかり飲みきること キャンプ人さん（病院）指示されている期間しっかり服用することです。また、エリスロマイシンのモチリン様作用（消化管運動亢進作用）により、消化管の蠕動運動が活発になることを説明しておきます。服用時間について ふな3さん（薬局）1回目の分はすぐに飲み始めること。2回目は6時間程度あけて服用。1日3回、3日間飲みきることを伝えます。下痢についての説明 清水直明さん（病院）「今回、下痢止めは出されていませんが、下痢止めを服用しなくても数日で回復してくると思います。治りを遅くすることがあるので、市販の下痢止めは服用しないでください。」脱水に注意 JITHURYOUさん（病院）現時点で重症感はなさそうですが、水分補給して脱水に注意し、安静にするよう伝えます。はっきりと重症化しないとはいえませんが、年齢的に考えてみても整腸剤だけで経過観察でもよかったかもしれませんね。他院受診時にお薬手帳を持参 奥村雪男さん（薬局）今回の抗菌薬は服薬終了後も数日間程度飲み合わせに注意が必要なので、他院にかかる場合はお薬手帳を持参することを伝えます。Q5　その他、気付いたことは？ボツリヌス毒素の可能性も？ ふな3さん（薬局）「古いパックの食品も疑われた」という言葉から、ボツリヌス毒素の疑いもあったのかもしれません。また、カンピロバクターからのギランバレー症候群の発症のリスクもあるため、下記のような症状が出たら、すぐに医師に連絡するよう伝えたいです。口内乾燥、嚥下困難、複視、視力低下（ボツリヌス中毒）四肢の脱力（ボツリヌス中毒、ギランバレー）エリスロマイシンの処方意図 柏木紀久さん（薬局）今回の症例はあまり抗菌薬の必要性を感じませんが、排菌の促進や消化管運動の促進を期待して3日分の処方かな？と思いました。ギランバレー症候群と菌血症 奥村雪男さん（薬局）カンピロバクター感染症の合併症に、ギランバレー症候群と菌血症が知られています。0.1％以下でギランバレー症候群の報告があり、感染後2～3週後に発症するようです3、4）。発症はまれなので不安をあおらないように伝えません。菌血症は1％程度に報告があり4)、高齢者に多いようです。若年では検査陽性になるころには自然治癒するようで、あまり心配ないかもしれませんが、知識として持っておく必要があると思います。後日談（担当した薬剤師から）調剤した日の閉局間際に「薬を飲んだら、余計にお腹の調子が悪くなりました。どうしたらいいですか？」と電話がかかってきました。実は、薬を渡すときにモチリン様作用の説明をするのを忘れていたことに気付きました。「原因の菌を退治するだけでなく、胃腸の動きを活発にさせる作用もあるお薬ですので、自然とその症状は治まります。菌の排出も早まりますので、辛抱して内服を続けてください」と返事をしました。無事治療が終了したのか、後日の来局はありませんでした。1）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会．JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015―腸管感染症―. 一般社団法人日本感染症学会、2016．2）鈴木洋史監. これからの薬物相互作用マネジメント 臨床を変えるPISCSの基本と実践. 東京、じほう、2014．3）青木眞. レジデントのための感染症診療マニュアル. 第2 版. 東京、医学書院、2008．4）酒見英太監. ジェネラリストのための内科診断リファレンス. 第1版. 東京、医学書院、2014．[PharmaTribune 2017年6月号掲載]

1 疾患概要■ 概念・定義潰瘍性大腸炎は、クローン病とともに炎症性腸疾患の1つで、主に粘膜および粘膜下層を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症である。■ 疫学欧米に多く、白人とくにユダヤ系での発症が多いとされる。日本を含めた東アジアでも増加の一途をたどっている。難病であることから、わが国では指定難病に指定されており、患者数は20万人以上とされ、さらに毎年1万人程度増加している。性差はみられず、発症年齢は10代後半～30代に多く、25～29歳にピークがみられる。■ 病因発症原因はいまだ不明であるが、研究は飛躍的に進み、これまでの免疫学的な研究をはじめ、近年「genome-wide association study（GWAS）」により160以上の疾患関連遺伝子が特定され、また発症に関連する腸内細菌についても多くのことがわかり始めている。遺伝的素因、環境因子を背景に腸内細菌の影響の存在のうえで免疫異常を来し、腸管での免疫寛容が破綻することで慢性腸炎を誘導する。潰瘍性大腸炎ではクローン病とは対照的に、喫煙者の発症リスクは低い。発症自体とストレスの関連性は立証されていない。■ 症状主症状は粘血便（40％）、下痢（40％）、腹痛（30％）で、発熱や出血に伴う貧血もみられる。合併症は長期経過例での発がん、腸管外合併症として原発性硬化性胆管炎、仙腸関節炎や強直性脊椎炎などの関節炎、結節性紅斑や壊疽性膿皮症などの皮膚病変などがある。また、重症例では血栓傾向を認め、静脈血栓症のリスクがある。■ 分類治療法を選択するうえで、病期・病型（病変の広がり）・重症度を分類することが重要である。活動期か寛解期か、活動期であれば重症度（軽症〔63％〕・中等症〔28％〕・重症〔3％〕）（表1）および内視鏡所見（軽度・中等度･強度）（図1）はどうか、そして病型（直腸炎型〔22％〕、左側大腸炎型〔27％〕、全大腸炎型〔38％〕、右側あるいは区域性大腸炎）によっては局所製剤の適応を考慮することとなる。そのほか、臨床経過により再燃寛解型、慢性持続型、急性劇症型、初回発作型に分類される。難治性潰瘍性大腸炎の定義は、厳格なステロイド療法にありながらステロイド抵抗例あるいはステロイド依存例、またステロイド以外の厳密な内科治療下にありながら、再燃を繰り返すか慢性持続型を呈するものとされる。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後治療介入の影響があるため、潰瘍性大腸炎の自然史は不明な点が多いが、炎症性腸疾患の自然治癒率は10％とされる。また、長期経過において50％は病状が安定していく。全大腸切除率は、欧米のコホート研究では発症1年で10％、2年目で4％、以降1年ごとに1％増加し、わが国では10年後の累積手術率は15％、とくに全大腸炎型では40％と高率である。死亡率についてはメタ解析によると、標準化死亡率は1.1で一般と差がない。炎症型発がんに起因する大腸がんの発生は、発症8年で1.6％、20年で8％、30年で18％と増加し、全大腸炎型に多いが、治療の進歩により近年では発がん率が減少しているとする報告もある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断において最も重要なのが、病歴の聴取である。慢性の下痢・粘血便で潰瘍性大腸炎を疑い、病歴や細菌検査などで腸結核やアメーバ性大腸炎を含めた感染性腸炎・放射線照射性大腸炎・薬剤性大腸炎・虚血性大腸炎などを除外する。次に大腸内視鏡検査を行い、特徴的な病変を確認し生検を併用する。内視鏡所見では、直腸から連続する全周性・びまん性の活動性炎症を認め、粘膜浮腫による血管透見消失から細顆粒状粘膜、膿性粘液が付着し、易出血性、びらん・潰瘍形成、広範な粘膜の脱落と炎症の強度が上がる。病理組織検査では、慢性炎症の所見があるかないかで炎症性腸疾患か否か判別し、そうであれば潰瘍性大腸炎かクローン病かを検討する。これらの所見で総合的に判断するが、クローン病や腸型ベーチェットの鑑別も重要である。診断の確定は診断基準（表2）に照らし合わせて行う（図2）。画像を拡大する画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は、寛解導入療法とその後の寛解維持療法の双方を考えながら選択していく。厚生労働省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（鈴木班）の潰瘍性大腸炎治療指針を示す（表3）。寛解導入療法は、臨床的重症度と病型によって選択される（図3）。重症例や全身状態が不良な中等症では、入院のうえ、全身管理を行いながら治療をする。近年、重症例や難治例に対しタクロリムス（商品名：プログラフ）やインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）、ゴリムマブ（同：シンポニー）（図4）、さらには2018年にトファシチニブ（同：ゼルヤンツ）、ベドリズマブ（同：エンタイビオ）と新たな治療の選択肢が増えたが、効果不十分な場合に次々と別の治療法を試すのには慎重であるべきで、外科治療のタイミングを誤らないようにすることが重要である。画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.重症例やステロイド抵抗例・依存例つまり難治例において、タクロリムスやインフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、シクロスポリン、トファシチニブ、ベドリズマブを使用する際は、専門施設での施行が望ましい。ステロイド、抗TNFα抗体や免疫調節薬を使用する際は、肝臓学会のガイドラインに沿ってHBV再活性化に対するサーベイランスが必要である。また、入院中の絶食は治療効果に影響しないばかりでなく栄養状態の悪化を招き、回復の遅延や術後合併症のリスクとなるため、大量出血や高度な腹痛などの超急性期以外は安易に選択するべきではない。維持治療においては、十分量を長期に使用することが重要で、いずれの維持治療においても薬剤中止後1年で50％が再燃するため、特段の事情がない限りは中止するべきではない。また、再燃の最大のリスクは、服薬アドヒアランスの低下であり、十分な服薬指導と定期的な確認が重要である。1）5アミノサリチル酸（5-ASA）製剤サラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリンほか）、メサラジン（同：ペンタサ、アサコール、リアルダ）が、わが国で使用できる5-ASA製剤である。炎症性腸疾患治療の基準薬であり、50～80％の寛解導入効果がある。また、寛解維持にも優れ、十分量を長期に使用することが重要である。4g/日以上の高用量導入が可能になり、ステロイドの投与を避けられる症例が増えた。まれに導入後・増量後に発熱・下痢を来すことがあるので5-ASAアレルギーを疑い、5-ASAでの維持が困難な場合は、後述の免疫調節薬にて維持治療を行うことになる。分割投与よりも1回または2回での投与のほうが、服薬アドヒアランスのみならず効果としても優れる可能性があり、2g/日では分1投与が認められている。また、リアルダは4.8g/日の1回投与製剤であり、より高用量の投与ができかつアドヒアランスの面でも有用である。直腸病変や遠位大腸病変には局所製剤の単独ないし併用が有用である。2）ステロイド寛解導入療法として中心的な薬剤であり、十分量の5-ASA製剤で効果不十分　な場合はステロイドの全身投与を行う。短期的には84％で有効である。しかし、離脱率は50％のみで、30％は手術、20％はステロイド依存となっていた。中等症では30～40mg経口投与を行い、1～2週間で効果判定を行う。重症潰瘍性大腸炎においては、ステロイド1～1.5mg/kgの静注療法を行うことで、約半数で寛解導入が可能である。さらに増量したとしても効果の増強は認めず副作用の危険のみが増すことが知られている。ステロイドが無効または効果不十分な場合は、ステロイド抵抗例として難治例の治療を行うことになる。維持療法としてのエビデンスはなく、寛解導入後は3～4ヵ月を目安に漸減・中止し、5-ASA製剤等での寛解維持療法へ移行する。漸減中の再燃または中止後早期の再燃を認める場合は、ステロイド依存例として免疫調節薬での寛解維持療法を行うことが望ましい。坐剤や注腸といった局所製剤は5ASA製剤が第1選択とされるが、ブデソニド注腸フォーム剤（同：レクタブル注腸フォーム）は他の注腸製剤より忍容性が高く、またブデソニドであるためステロイドによる副作用も軽減できるとされる。3）免疫調節薬アザチオプリン〔AZA〕（同：イムラン、アザニン）、メルカプトプリン〔6-MP〕（同：ロイケリン/保険適用外）。効果発現に1～3ヵ月を要するため、急速な寛解導入には向かず、主に寛解維持治療に使用する。約60％の良好な寛解維持率を認め、ステロイド減量効果も明らかとなっておりステロイド依存例の寛解維持治療に重要である。不耐症例があるため、導入初期は短期間でのモニタリングが必要である。適正投与量は個体によって異なるため、少量から開始し、WBC 3,000～4,000/μL程度への減少を目安にAZA 2～2.5mg/kg、6-MP 1～1.5mg/kgを目処に増量を試みる。感染症のリスクは、ステロイドに比較すると低い。4）タクロリムス（同：プログラフ）化合物としてはまったく異なるが、シクロスポリンと同様にカルシニューリン阻害剤として作用し、IL-2やIFN-γなどのサイトカイン産生を抑制する。わが国で開発された薬剤で、中等症～重症の潰瘍性大腸炎においてRCT（無作為化比較試験）で68％と高い改善率が認められた。添付文書の導入法では、目標血中トラフに到達するのに比較的長期間を要するため、専門施設を中心に速やかに上昇させる工夫がなされている。食前や絶食下での経口投与、高用量導入、また一部施設では持続静注によって急速に血中濃度を上昇させ、速やかな効果発現を得ている。寛解維持効果も示唆されているが、原則として3ヵ月を目安に中止するため、寛解導入後は免疫調節薬での寛解維持が望ましい。5）シクロスポリン（同：サンディシュン、ネオーラル / 保険適用外）タクロリムス同様カルシニューリン阻害剤として作用する。シクロスポリン持続静注は、ステロイド抵抗性の重症潰瘍性大腸炎に対し有効率は70～80％と高いが、長期成績は3年後の手術率50％、7年後88％と不良で、シクロスポリンで寛解導入した場合は、寛解維持に免疫調節薬が必要である。タクロリムスと異なり腸管からの吸収が安定しないため、経口投与での血中濃度の維持が困難であり、シクロスポリンでの寛解維持はできない。6）抗TNFα抗体製剤（インフリキシマブ〔レミケード®〕、アダリムマブ〔ヒュミラ®〕、ゴリムマブ〔シンポニー®〕)寛解導入および寛解維持に用いる。大規模なRCTの結果、抗TNFα抗体であるインフリキシマブがクローン病、関節リウマチなどに続き、認可された。既存治療抵抗性の中等症～重症潰瘍性大腸炎に対し、導入8週で69％の有効率、38.8％の寛解導入率を認め、30週で34％の寛解維持効果を示した。クローン病と同様に5mg/kgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。潰瘍性大腸炎においては、効果減弱の際の倍量投与は認められていない。また、2013年6月ヒト抗体のアダリムマブが、潰瘍性大腸炎にも認可され、初回は160mg、2週後に80mg、以降は2週毎に40mgの皮下注射を行うが、これは自己注射が可能である。さらに2017年3月に4週間毎の皮下注射製剤であるヒト抗体のゴリムマブが適用追加となった。いずれの薬剤も導入前に胸部単純X線検査（必要に応じて胸部CT検査）、ツ反、IFN-γ遊離試験（IFN-γ release assay 〔IGRA〕: クオンティフェロン、TSPOTなど）で結核の感染を否定する必要がある。7）JAK阻害薬（トファシチニブ〔同：ゼルヤンツ〕）寛解導入および寛解維持に用いる。シグナル伝達分子をターゲットとした経口JAK阻害薬である。低分子化合物で、抗体製剤ではないため抗薬物抗体の産生による効果減弱は回避でき、また製造コストの抑制も可能である。既存治療抵抗性の潰瘍性大腸炎に対する第3相試験において、8週で約60％の改善率と18％の寛解導入率という有効性が示され、2018年5月に潰瘍性大腸炎に対して適用拡大となった。寛解維持率は、寛解導入試験で有効性を示した症例で52週の時点で34～40％の症例で寛解維持が得られた。なお、抗TNFα抗体製剤未使用例では寛解導入率25％で無効・効果減弱・不耐例では12％で、寛解維持率はそれぞれ5mg1日2回で27％、41％、10mg1日2回で37％、45％であった。投与法は1回10mgを1日2回、8週間投与し、効果不十分な場合はさらに8週間投与が可能である。寛解維持療法としては1回5mgを1日2回投与だが10mgを1日2回に増量することができる。なお、治験ではアジア人の比較的高齢者においてヘルペス感染症の発症が多く、注意が必要である。8） 抗α4β7インテグリン抗体（ベドリズマブ〔同：エンタイビオ〕）炎症細胞の腸管へのホーミングを阻害することで、炎症を抑制する。潰瘍性大腸炎に対する第3相試験であるGEMINI 1で47％の改善率と17％の寛解導入効果、52週において40～45％の寛解維持効果が示され、2014年に欧米で承認・発売となった。わが国においても臨床試験が行われ、2018年7月に承認された。300mgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。腸管選択性が高いため、全身の免疫への影響が低いと考えられており、安全性に期待されている。薬理機序上効果発現はやや遅い印象があるが、寛解維持率が高く寛解維持療法における新たな選択肢として期待される。9）血球成分除去療法わが国で開発された白血球除去療法は、ステロイド抵抗例・依存例で保険適用とされ、使用されている。高用量のステロイドを要するような症例では、白血球除去療法を併用することで、より高い効果が期待でき副作用も少ないことが報告されている。しかし、海外での質の高いエビデンスは少ない。10）外科治療大腸穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症、重症・劇症で内科治療抵抗例、大腸がんおよびhigh grade dysplasia合併例では摘出手術の絶対的手術適応である。相対的手術適応例は、内科治療では寛解維持困難でQOLが保てない、または薬剤不耐などの難治例、内科治療抵抗性の壊疽性膿皮症など腸管外合併症例、狭窄や瘻孔、low grade dysplasiaなどの大腸合併症例である。術式は、大腸全摘・回腸嚢肛門吻合術（IAA）や大腸全摘・回腸嚢肛門管吻合術（IACA）が標準術式である。術後に回腸嚢炎を合併することがある。多くの報告で術後のQOLを評価しているが、いずれも術後数年でのQOLは良好である。4 今後の展望現在、創薬業界では生物製剤をはじめ分子標的薬が花盛りであり、炎症性腸疾患の分野も同様である。インフリキシマブが口火を切った炎症性サイトカインをターゲットとした抗体製剤や、接着分子をターゲットとし病原性リンパ球の腸管へのホーミングを阻害し動態制御を行うことで腸炎を抑制する薬剤、また造血幹細胞移植などが注目されている。新薬の許認可において、これまでいわゆるドラッグ・ラグがあり、有効な薬剤が欧米で使用可能でも、わが国で認可されるのが数年先となるようなことも少なくなかった。しかし近年、炎症性腸疾患の分野においては、多くが国際共同治験となり、ドラッグ・ラグは解消される方向へ向かっている。クローン病でも多くの治験が行われているが、潰瘍性大腸炎に対する今後の展開について述べる。現在臨床試験中あるいは終了している薬剤は、以下のようなものがある。炎症性サイトカインを標的とした薬剤としてJAK阻害薬が開発されている。承認されたトファシチニブに引き続いてJAK1選択性を高めた第二世代のJAK阻害薬であるフィルゴチニブやウパダシチニブなどが開発中である。クローン病において承認された抗IL12/23 p40抗体のウステキヌマブ（同：ステラーラ）は、潰瘍性大腸炎においても臨床試験が進んでおり、また抗IL23 p19抗体であるリサンキツマブやミリキツマブなども臨床試験が進んでいる。腸炎惹起性リンパ球の動態制御を目的とした薬剤も多数開発されている。抗α4β7インテグリン抗体であるベドリズマブに続き、AJM300は、わが国で開発された経口低分子化合物でα4インテグリンを阻害する。102例の潰瘍性大腸炎を対象とした第2相試験で、8週後の有効率62.7％、寛解率23.5％と有意に有効性を示した。低分子化合物であるため低コストで生産でき、抗体製剤のように免疫原性や効果減弱といったリスクを回避できる可能性がある。現在第3相試験中である。皮下注射製剤の抗MAdCAM抗体であるPF-00547659は、消化管組織中に発現するMAdCAMに結合し、インテグリンとの結合を阻害する。潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TURANDOTで、12週の寛解率24％と有意な結果が報告された。S1Pおよびその受容体の1つであるS1P1受容体は、リンパ球の二次リンパ組織からの移出に必須の分子であるが、S1P受容体アゴニストはS1P1受容体を強力かつ長期に内在化させることで、リンパ球の動態制御を行い、炎症を抑制する。S1P1およびS1P5受容体に作用するRPC1063が、潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TOUCHSTONEにおいて、8週で16.4％の寛解率、58.2％の有効率を示し、現在第3相試験へと移行している。その他、ブデソニドは、ステロイドの全身性の副作用の軽減を目的に、肝臓で速やかに代謝されるようデザインされた局所作用型のステロイドであり、欧米では一般に使用されているが、前述のようにわが国でもクローン病に対する経口薬に続き、本症で経肛門投与のフォーム薬が承認・発売された。また近年、腸内細菌研究の急速な進歩によってプロバイオティクスも再度注目されている。さらに、c.difficile関連腸炎において高い有効性を示し、欧米で認可された糞便微生物移植も炎症性腸疾患への応用が試みられているが、まだ有効性や投与法などに関する十分な大規模データは不足しているのが現状である。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　潰瘍性大腸炎（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本炎症性腸疾患学会（医療従事者向けの研究情報）CCFA - Crohn's and Colitis Foundation of America（米国のIBD団体のサイト：一般利用者向けと医療従事者向けの情報）ECCO - European Crohn's and Colitis Organisation（欧州のIBD団体のサイト：医療従事者向けの研究・診療情報）東京医科歯科大学　潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター（一般利用者向けの情報）厚生労働省 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報、最新の診断指針・治療指針が公開されている。会員登録をすると「一目でわかるIBD」の閲覧やe-learningも可能）患者会情報IBDネットワーク（IBD患者と家族向けの情報）1）「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.2）日本消化器病学会.炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2016. 南江堂; 2016.3）渡辺守 編. IBD（炎症性腸疾患）を究める. メジカルビュー社; 2011.4）炎症性腸疾患（第2版）-病因解明と診断・治療の最新知見. 日本臨牀社；2018.公開履歴初回2013年07月04日更新2018年08月28日

ゼルヤンツ錠5mg画像を拡大する＜使用上の注意＞過去の治療において、ほかの薬物療法（ステロイド、免疫抑制薬または生物製剤）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与します。＜用法・用量＞導入療法では、通常、成人に、トファシチニブとして1回10mgを1日2回、8週間（効果不十分な場合はさらに8週間）投与し、維持療法では1回5mgを1日2回経口投与します。なお、維持療法中に効果が減弱した患者、過去の薬物治療において難治性の患者（TNF阻害薬無効例など）では、1回10mgを1日2回投与することができます。感染症リスクの増加が予想されるので、本剤とTNF阻害薬などの生物製剤や、タクロリムス、アザチオプリンなどの強力な免疫抑制薬（局所製剤以外）との併用はできません。＜Shimo's eyes＞関節リウマチ治療薬として用いられてきたJAK阻害薬のトファシチニブに、国の指定難病である潰瘍性大腸炎の適応が追加されました。潰瘍性大腸炎の国内患者数は、2016年までの10年間で約1.9倍に増えました。2016年11月にメサラジン錠（商品名：リアルダ錠1200mg）、2017年12月にブデソニド（同：レクタブル2mg注腸フォーム）が相次いで発売され、海外で広く使用されているベドリズマブ（同：エンタイビオ点滴静注）も2018年7月に承認取得しています。治療選択肢が増えることにより、治療の目標となる寛解導入や寛解維持が以前より容易になることが期待されます。また、個々の患者さんの症状・生活習慣・経済状況などに合わせた治療で、より患者さんのQOL向上が見込めるでしょう。トレリーフ錠/OD錠25mg画像を拡大する＜用法・用量＞通常、成人にゾニサミドとして、1日1回25mgを経口投与します。＜Shimo's eyes＞ゾニサミドはもともと抗てんかん薬として開発され、のちにパーキンソン病治療薬として開発された薬剤です。抗てんかん薬としてはエクセグランの商品名で、パーキンソン病治療薬としてはトレリーフの商品名で、効能・効果と用法・用量を区別して発売されています。レビー小体型認知症のパーキンソニズムは、パーキンソン病のパーキンソニズムと原因や症状が同じであることから開発が進められ、追加承認となりました。ゾニサミドは、ドパミンレベルを上昇させることで、レボドパの抗パーキンソン作用を増強・延長し、レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムを改善します。通常、レボドパ含有製剤との併用療法で使用されると予想できます。レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズムを適応症とする初めての薬なので、患者さんの新たな選択肢として治療への貢献が期待されます。リムパーザ錠100mg/150mg画像を拡大する＜使用上の注意＞（1）本剤の術前・術後薬物療法としての有効性および安全性は確立していません。（2）アントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬およびタキサン系抗悪性腫瘍薬を含む化学療法歴のある患者を対象とします。（3）承認された体外診断薬などを用いた検査により、生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（病的変異または病的変異疑い）を有することが確認された患者に投与します。＜用法・用量＞通常、成人にはオラパリブとして300mgを1日2回、経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量します。100mg錠と150mg錠の生物学的同等性は示されていないため、300mgを投与する際に100mg錠を使用することはできず、100mg錠は減量時のみ使用します。＜Shimo's eyes＞オラパリブは、DNA損傷応答（DDR）機能を標的とした新規の作用機序を持つ、世界初のPARP阻害薬です。DNAの相同組換え修復機構が機能していないがん細胞に対して特異的に細胞死を誘導します。もともとは白金系抗悪性腫瘍薬感受性の再発卵巣がん治療薬として発売されましたが、今回の適応追加により、国内で初めて、BRCA遺伝子陽性の遺伝性乳がん治療薬として使用されることになりました。BRCA遺伝子は、アンジェリーナ・ジョリーさんが陽性であったことでも知られています。本剤は、悪心・嘔吐が高頻度で認められているため、服薬指導の際に、脱水が起こらないように水分補給や食事の工夫などのアドバイスができるとよいでしょう。