27.
マルファン症候群は細胞外基質タンパクであるfibrillin 1(FBN1)の遺伝子変異を原因とする遺伝性の結合織疾患であり、種々の表現型、重症度がみられるが、大動脈瘤(とくに大動脈基部)とそれに伴う大動脈弁閉鎖不全症が生命予後の決定因子としてとくに重要であるため、その発生予防が種々議論されてきた。近年、FBN1変異下においては炎症性サイトカインの1つである形質転換増殖因子β(TGFβ)の活性が亢進していることが明らかにされ、この活性亢進が結合織疾患の発生に関与している可能性が示され、動脈瘤の発生予防法として、シグナル伝達系でTGFβの上流に位置するアンジオテンシンII受容体1型活性をアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)によってブロックする治療法が有効である可能性が示唆され、注目を集めるに至った。 この概要が明らかになったのは、2011年にジョンズ・ホプキンズ大学のグループによって発表された2つの実験論文による(Holm TM, et al. Science. 2011;332:358-361. Habashi JP, et al. Science. 2011;332:361-365.)。本論文評は総説ではないので詳説は避けるが、概要を述べるならば、大動脈瘤の形成にはTGFβのシグナル伝達系の1つであるnon-canonical pathwayを介する分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(ERK)、部分的にはMAPキナーゼ系に属するJNKが関与するが、FBN1変異下ではこの活性が亢進状態にある。ここでAT1刺激がERK活性を亢進させるのに対し、AT2受容体刺激はTGFβによるERK活性化を抑制する。ARBはAT1受容体を選択性にブロックするため、残ったAT2によりERK活性が強力に抑制され動脈の拡大が防止されるという機序が考えられ、動物実験により証明された。これに対し、ACE阻害薬はAT2の抑制作用まで抑えてしまうため、大動脈瘤の形成予防にARBは有効だがACE阻害薬は無効であることが考えられ、これも証明された。この研究は、遺伝子の異常そのものを直すことはできなくても、その下流のシグナル異常を抑制することにより遺伝子病の発症を防ぐことができる可能性を提示した研究として注目された。 一方、臨床面でもARBの有効性を示唆するデータが上記研究よりも早い時期から提出されていたのだが、症例数も少なく非盲検試験であったことから本格的な二重盲検試験による治験が期待されていた(Starzl TE. N Engl J Med. 358;2008:407-411.)。しかしその後ロサルタンとβブロッカーの併用による無作為化試験がいくつか行われたが、いずれにおいても有意なデータは得られなかった。ロサルタンはARBとしては強力な薬剤とは言えず、また血中半減期が6~9時間と短いこと、生体利用率が比較的低いことに鑑み、これらがいずれも優れたイルベサルタン(半減期11~15時間)を使って計画された二重盲検試験が本試験である。 前置きが長くなってしまったが、本論文は確かに有意なデータを提示することに成功したが、著者らの意気込みとは相違して、評者はこれがARBの効果によるものなのかどうかを断定することは早計なのではないかと考える。両群の間で大きくはないとはいえ、有意な血圧差が生じているからである。マルファン症候群は結合織疾患であり、結合織疾患に対してはたとえわずかな差とはいえ、持続的な血圧差は大きな影響を与える可能性が考えられるからである。 これはこの種の盲検試験の原則なのだが、主要検査項目以外の項目はそろえられていなければならないものである。とくに血圧は重要項目であり、これでは理論検証にはならないのではないかと考えるのは評者の偏見ではなく、統計の基礎だと思う。少々乱暴な提案にはなるが、そもそもARBは降圧薬として開発されたという経緯を考えると、このような理論検証型のモデルを組む以前に、何種類かの機序の違う降圧薬を用意して盲検のかたちで血圧をある一定レベルに降下させて一定期間観察するといった研究が、まず先行するかたちで行われるべきではないのだろうか。そうした治験でARBがとくに優れた結果を出したとすれば、機序はともかくとして確かに効果があったと立証されたといえる。もちろんこれは一案にすぎないが、臨床において理論検証型のモデルを組むことは非常に難しいのが通例なのである。血圧については著者らも気になったものとみえて、discussionの3分の1くらいをこの議論に当てているが、素直にうなずけるものではないように感じられた。とくに、何回も盲検試験の失敗が続いているにもかかわらず、「こうした結果はARBのclass effectである」とまで言い切っている根拠が理解できない。たとえそうであったとしても、それはもっと検証が重ねられたうえで言われるべきことではないのだろうか。 もう1つ気になる点を付け足すとすると、本研究だけではなく、一連の研究者たちが薬剤の1日1回投与にこだわっているように思われてならないことである。利便性より以前にまず安定的な薬剤血中濃度の動的平衡をつくることを考えるべきなのではないだろうか。ARBはそういう性格の薬ではないなどと反論する前に、まずオーソドックスな方法を取るべきだと思う。その後に、徐放剤をつくるなり半減期の長い薬剤を使用するなり(たとえばこの場合テルミサルタンなら半減期20~25時間)を考えればよいのではないかと思う。 TGFβ仮説は分子生物学分野の研究者たちにとって魅力的な仮説であることは十分理解できるが、まだ仮説の域を出てはいないのではないかと思う。まず、なぜFBN1異常下ではTGFβ活性が亢進するのかについても定説はないのである。臨床研究では動物実験のように種々の条件を正確にそろえて検証を行うことは無理である以上、もっと泥臭いアプローチが行われてもよいのではないかと感じたのだが、これは少し言い過ぎだろうか。