※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、エリプタ（レルベア、アノーロ）の吸入手順を説明します。手順としては、片手で本体を持ち、もう片手でカバーを開ける→小窓の数字が減ったのを確認する→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤を定着させる→鼻からゆっくり息を吐く→吸入口を清浄し、カバーを閉める→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）エリプタ（レルベア、アノーロ）

　2018年5月8日、サノフィ株式会社は、アトピー性皮膚炎（AD）に関するメディアセミナーを都内で開催した。本セミナーでは、「アトピー性皮膚炎初の生物学的製剤『デュピクセント（一般名：デュピルマブ）』治験のご報告～深刻な“Disease Burden”（疾病負荷）からの解放をめざして～」をテーマに、AD患者の経験談、新薬が拓くAD改善の可能性、治療の展望などが語られた。重症AD患者の日常生活を取り戻す可能性　田中 暁生氏（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科 皮膚科学 准教授）が、AD標準治療とその課題、デュピルマブの投与症例などについて説明した。　ADは、皮膚バリア破壊、免疫・アレルギー異常、かゆみの3病態が互いに連動しているが、保湿剤、ステロイド外用薬、免疫抑制薬、内服抗ヒスタミン薬を適切に使用することで、重症を含めたほとんどの患者は、寛解状態（湿疹のない状態）を得ることが可能であるという。しかし、これらの治療は、毎日広範囲に外用薬を塗布するなど負担が大きいため、間違った使い方や誤解により効果が得られない例が存在する点を田中氏は指摘した。　デュピルマブは、ADの代表的な3つの病態すべてに作用し、症状を改善する可能性がある。治験を担当した同氏は、「デュピルマブにより疾患がコントロールされ、患者さんが今まで制限されていた日常生活を取り戻す症例を経験した。新たな治療選択肢の登場が、AD治療の歴史を変える転換点になることを期待する」と語った。ガイドラインを順守し、デュピルマブの適切な使用を　次に、佐伯 秀久氏（日本医科大学大学院 皮膚粘膜病態学 教授）が、デュピルマブの治験成績を説明し、AD治療における今後の期待などを述べた。　ADの評価尺度として、臨床徴候をスコア化したEASIが国際的に用いられている。国際共同第III相試験は、中等～重症の成人AD患者を対象に行われ、ステロイド外用薬（ストロング）との併用で、治療期間52週における、デュピルマブの有効性と安全性が検討された。その結果、16週時点でEASIスコアは平均80.1％低下し、その後52週まで維持された。副作用は注射部位反応、頭痛、アレルギー性結膜炎などが発現したが、重篤な有害事象は対照群と比較して、発生件数に大きな差は認められなかった（デュビルマブ群14例、対照群16例）。　デュピルマブは、2018年4月、最適使用推進ガイドラインが厚生労働省より策定され、投与対象の条件について具体的に定められている。佐伯氏は、「ADはまず標準治療をしっかり行うことが重要。デュピルマブは、重症難治例や、副作用などにより既存の薬剤を使用できない例などの、アンメットニーズを満たす薬剤として期待できる」と語った。　最後に両医師が、ADの病態は、良好な状態が長期間続くほど、その後の経過も良い傾向にあると示した。「適切な治療により症状が大きく改善され、維持できたら、徐々に薬を減らしたり、間隔を広げたりできる可能性は十分に見込めるので、AD患者は積極的に目的意識を持つことが重要」だと締めた。疾病負荷は良質なコミュニケーションで改善の可能性　ADは、増悪・寛解を繰り返す慢性疾患である。患者数の増加が続いており、2014年の総患者数は推計45万6,000人、その2～3割が中等症以上といわれている。2017年にサノフィ株式会社が行った意識調査によると、ADによる生活の質への影響は85.7％、精神面への影響は79.3％の患者が感じており、患者の疾病負荷への理解や認識は、症状改善のための大事なファクターと考えられる。　現在、治療はガイドラインに基づいて行われているが、医師とのコミュニケーションが不足しているほど、症状の改善・寛解の割合は低いままだったという。医師はこの現状を把握し、身体症状以外の負荷についてヒアリングを行うなど、患者の気持ちに寄り添ったコミュニケーションを心掛けていくことが求められる。　ADの新薬は、ここ10年間登場していなかった。デュピルマブは、従来とはまったく異なる作用機序を持つため、既存治療で効果不十分な中等～重症患者に、待ち望まれた新薬と言える。なお、同薬は現在、コントロール不良の気管支喘息に対する適応の追加を申請中。■参考サノフィ株式会社 プレスリリース認定NPO法人 日本アレルギー友の会■関連記事アトピー性皮膚炎に初の抗体医薬品発売

　わが国では約800万人が喘息に罹患していると推定され、そのうち5～10％が、治療にもかかわらず重症の喘息であるといわれている。アストラゼネカ株式会社は、データベースから重症喘息患者を調査した非介入研究（KEIFU研究）の結果を、第58回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。　本研究は、株式会社日本医療データセンターが保有する約300万人の保険データベースにおいて、2014年4月～2015年3月の1年間に、吸入ステロイド薬、または吸入ステロイド薬と長時間作用性β2刺激薬の配合剤の、継続的な保険記録を有する対象1万579例を、「継続治療中の喘息患者」として実施された。保険請求記録から重症度およびコントロール状態を判定し、その後1年間の臨床経過との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象のうち、重症喘息と判断される患者は7.8％（823例）だった。・対象のうち、コントロール不良な重症喘息と判断される患者は2.5％（267例）だった。・研究組み入れ後1年間において、コントロール不良な重症喘息患者（A）は、軽症から中等症喘息患者（B）と比較して、入院日数は4.9倍（A：B＝0.375±1.625日/月：0.076±1.035日/月）、経口ステロイド薬処方量は20.8倍（同＝99.9±155.4mg/月：4.8±31.3mg/月）だった。　本研究結果は、今後論文発表される予定。■参考アストラゼネカ株式会社 プレスリリース

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、ディスカス（アドエア、フルタイド、セレベント）の吸入手順を解説します。手順としては、片手で本体を持ち、もう片手の親指をグリップに当て、「カチッ」と音がするまでスライドさせ、カバーを開ける→レバーをグリップの方向に「カチッ」と音がするまで押し下げる→残り回数のカウンターが１つ減り、吸入準備完了→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる（口角に隙間がないように）→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く→吸入口を清浄する（２回目を吸う場合はあとでよい）→「カチッ」と音がするまでカバーを閉める（2回目の指示あれば再度カバーを開けて、同様に吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。※注意するポイント吸った時に少し甘みを感じても、問題はありません吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいましょう小窓に残りの回数が表示され、１回吸入するごとに減りますカウンターが0になってもレバーは動きますが、使用しないようにしましょう●主な製剤（2015年3月時点のデータ）ディスカス（アドエア、フルタイド、セレベント）

　本論文のSMART（single maintenance and reliever therapy）とは、吸入ステロイド薬（ICS）＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）の合剤を、定期治療にも喘息発作時の一時的対応のいずれにも用いる治療戦略の意で、すでに知られた略語である。なお、SMARTをSymbicort maintenance and reliever therapyの略とする記載もある。これはシムビコートに含まれるホルモテロールが、LABAではあるが即効性と用量依存性気管支拡張作用を有することから提唱されたもので、本邦では1日最大12吸入が保険適応を得ている。さて、喘息発作時の対応として短時間作用性β2刺激薬（SABA）を追加吸入することが標準治療となって久しい。SMARTの長所は、喘息発作時に日常管理薬1剤で対応可能なため、SABAを追加する対応と比してより簡便という点が挙げられる。簡便ではあっても効果はどうなのかという点を本論文は検証しており、SMART療法群で喘息増悪リスクが低かったと報告している。　従来から取り上げられているが、SMARTの欠点には患者が自由に薬剤の増減ができると誤認し、過剰増量、自己減量、喘息悪化でないときにも吸入してしまうといった注意点があり、導入時には十分な説明が必須である。筆者が同療法を導入する際には、自覚症状のみではなくピークフロー値も測定し、安定時の80％以上に回復しなければ早々に外来受診するよう指導している。また、日本で販売されているICS＋LABA合剤ではシムビコート以外はSMART療法に適さないことにも注意しておきたい。　JAMA同一号には同一著者らからもう1つ喘息関連論文が掲載されている。そちらは長時間作用性抗コリン薬（LAMA）吸入の役割をメタ解析し、ICS単剤よりLAMA追加で喘息増悪リスクが低下すること、またICS＋LABA吸入群と比しICS＋LABA＋LAMA吸入群はさらなる増悪低下を示さなかったと結論している。両論文に関してJAMA同号にeditorialが掲載されており、LABAとLAMAの位置付けと研究方法の問題点が解説されている。

　サノフィ株式会社は、2018年4月23日、「既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎」を効能・効果とした、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体製剤デュピルマブ（商品名：デュピクセント皮下注300mgシリンジ）を発売した。アトピー性皮膚炎治療薬として、初めての抗体医薬品である。　デュピルマブは、IL-4受容体αサブユニット（IL-4Rα）に特異的に結合し、Th2サイトカインであるIL-4およびIL-13の両シグナル伝達を阻害する、遺伝子組換えヒト型モノクローナル抗体である。臨床試験では、ステロイド外用薬の効果が不十分な中等～重症の成人アトピー性皮膚炎患者を対象に、ステロイド外用薬との併用療法または単独療法で、有効性と安全性が確認された。　アトピー性皮膚炎は、増悪・寛解を繰り返す、そう痒のある湿疹を主病変とする慢性炎症性疾患である。中等～重症例では、広範な発疹を特徴とし、持続する激しい難治性のかゆみ、皮膚の乾燥、亀裂、紅斑、痂皮、毛細血管出血を伴うことがある。かゆみは、患者にとって最も大きな負担であり、体力消耗、睡眠障害、不安や抑うつ症状の原因ともなり、生活の質に影響を及ぼす。デュピルマブは、既存の抗炎症外用薬で効果不十分なアトピー性皮膚炎患者への、新たな選択肢として期待されている。　デュピルマブは、安全装置付きプレフィルド・シリンジで、自己注射可能な1回使いきりの製剤。初回は600mg（2キット）、2回目以降は300mgを2週間隔で皮下注射する。薬価は8万1,640円。　原則として、抗炎症・保湿外用薬と併用で使用する。他のアレルギー性疾患を併発している場合、症状が急変する恐れがあるので、注意が必要となる。　現在、コントロール不良の気管支喘息に対する適応の追加申請中。■参考サノフィ株式会社 プレスリリース（PDFがダウンロードされます）

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年4月18日、「気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）」を効能・効果とした、ヒト化抗IL-5受容体αモノクローナル抗体製剤ベンラリズマブ（商品名：ファセンラ皮下注30mgシリンジ）を発売した。　ベンラリズマブは、ADCC（抗体依存性細胞傷害）活性により、ナチュラルキラー細胞が、血中・気道の好酸球を直接的かつ速やかに除去する。第I相試験により、好酸球が24時間以内に速やかに除去され、また、気道組織中・喀痰中の好酸球も除去することが確認されている。　わが国では約800万人が喘息に罹患していると推定され、そのうち5～10％が、治療にもかかわらずコントロール不良の重症喘息であると言われている。重症喘息患者の約50％で好酸球値が高い傾向があり、好酸球レベルの上昇によって気道炎症や気道過敏性が引き起こされ、その結果、喘息増悪や呼吸機能が低下し、喘息増悪リスクが上昇、喘息が重症化するとされている。既存の喘息治療では症状コントロールができず、頻回の喘息増悪や呼吸機能の低下、生活の質の著しい低下を余儀なくされている重症喘息患者に、新しい治療選択肢として期待されている。　ベンラリズマブは、針刺し防止機能付きプレフィルドシリンジの注射剤で、初回、4週後、8週後、以降8週間隔で皮下注射する。薬価は35万1,535円。　また、現在、慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療薬としても開発が進んでいる。■参考アストラゼネカ株式会社　プレスリリース

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、ディスカス（アドエア、フルタイド、セレベント）の吸入手順を確認します。手順としては、「カチッ」と音がするまでカバーをスライドさせて、開ける→レバーをグリップの方向に、「カチッ」と音がするまで押し付ける→小窓の数字を確認し、吸入口が開いていることを確認→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→顔を上げて、勢いよく、深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）ディスカス（アドエア、フルタイド、セレベント）。

　吸入ステロイド薬が気管支喘息管理の基本であることは言うまでもない。吸入ステロイドですべての喘息増悪は抑制できないものの、吸入量増加によりさらなる症状改善を図るという発想から、本研究は必然的なテーマであろう。2004年のLancetとThoraxに、吸入量を2倍にしてもあまり効果が得られなかったことが報告されているため、今回の研究は4倍量吸入により30％の増悪抑制効果が得られるかどうかを証明するというデザインが採用された。得られた結果は19％の増悪抑制効果で、当初の設定目標には届かなかった。　一時的に吸入量を増加し喘息悪化に対応するという治療選択はこれまでも実施されており、著者もしばしば活用している。それでも、本論文の結果が日本において同様かどうかには、いくつかクリアすべき学術的な論点があろうかと思われる。まず、本邦での喘息男女比はほぼ同等とされるが、本論文では女性が68％である。男女での服薬アドヒアランス差の存在はよく知られている。吸入ステロイドの4割はベクロメタゾンを使用しているが、日本での処方実態とはかなり異なっている。吸入増量のタイミングと決定が患者自身に任されている点は、エントリ基準がどの程度遵守されたか、やや危惧される。そして最も気になった背景は、約7割の症例は他薬との複合薬を吸入しており、ステロイド単剤は3割にとどまる点である。複合薬の内容は記載されていないが、通常は長時間作用型β2刺激薬との合剤と推測される。喘息増悪抑制効果がステロイドのみでもたらされたのか、それとも合剤の効果なのか、もう少し解析が必要ではないだろうか。　NEJMでは本論文前段に（意図的配列と思えるが）、小児喘息発作予防のために一時的に吸入ステロイド5倍量を投与する試験結果が連続して掲載されていた1）。そこでは重症喘息発作抑制効果は確認されなかった。当然ながら小児と成人の疾患差や登録症例数が異なることなど同次元の比較はできないが、その編集方針の妙に感じ入った。

　持続型喘息患者においてSMART（single maintenance and reliever therapy）は、吸入ステロイド薬（ICS）（長時間作用性β2刺激薬[LABA]併用の有無を問わない）による長期管理療法と、発作時に短時間作用性β2刺激薬（SABA）を用いる治療法と比べて、増悪のリスクが低いことが示された。米国・コネティカット大学薬学校のDiana M. Sobieraj氏らが、16の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにした。ただし、4～11歳の患児に関するエビデンスは限定的であったという。SMARTは、長期管理薬＋発作治療薬としてICSとLABAを組み合わせた治療法で、持続型喘息患者にとって最適な維持療法となる可能性が示唆されていた。JAMA誌オンライン版2018年3月19日号掲載の報告。系統的レビューとメタ解析で検討　研究グループは、MEDLINE via OVID、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviewsのデータベースを用いて、持続型喘息患者におけるSMARTの有効性の系統的レビューとメタ解析を行った。各データベースの開設～2016年8月（最終アップデートは2017年11月28日）に、5歳以上の持続型喘息患者を対象として、SMART vs.ICS（LABA併用あり/なし）による長期管理療法＋SABAの発作治療を評価した、無作為化試験または観察試験を検索した。　2人のレビュワーが試験を選択し、ランダム効果モデルを用いて、リスク比（RR）、リスク差（RD）、平均差をそれぞれ95％信頼区間（CI）とともに算出。レビュワーそれぞれが、引用文献スクリーニング、データの抽象化、リスク評価およびエビデンスの強さの等級付けを行った。　主要評価項目は、喘息の増悪。12歳以上では、SMARTの喘息増悪リスクの低下が認められる　解析には16件の無作為化試験（患者計2万2,748例）を包含。そのうち15件が、SMART としてブデソニド・ホルモテロール配合剤を評価したものであった。　12歳以上の患者集団（2万2,524例、平均年齢42歳、女性65％）で、SMART群は、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群と比較して、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.68［95％CI：0.58～0.80］、RD：－6.4％［－10.2～－2.6］）。また、高用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較においても、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.77［0.60～0.98］、RD：－2.8％［－5.2～－0.3］）。　同様の結果は、SMART群をICS単独の長期管理療法群と比較した場合にも認められた。　4～11歳の患者集団（341例、年齢中央値8歳［範囲：4～11］、女児31％）では、SMART群は、高用量ICSの長期管理療法群との比較において（RR：0.55［0.32～0.94］、RD：－12.0％［－22.5～－1.5］）、または、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較において（RR：0.38［0.23～0.63］、RD：－23.2％［－33.6～－12.1］）、喘息の増悪リスクが低いことが認められた。

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第9回目の今回は、PCI手技中のバルーン拡張による冠動脈閉塞解除後の反応性充血が、薬剤による最大充血とほぼ同等の効果が得られることを、岐阜ハートセンターの川瀬 世史明先生が報告されましたので、その論文を読んでみたいと思います。第9回　古くて新しいバルーン拡張によるFFR測定ステント後のFFRは、ステントの圧着・拡張状態のみならず、同一血管内の残存病変の重症度を反映しており、その後の予後予測において有用な情報を与えてくれる。しかしステント後にプレッシャーワイヤーを挿入し、さらに最大充血を惹起する薬剤（アデノシン/ATP）を投与することは時間的・経済的な障壁となり、ステント後FFRはあまり計測されていないのが現状といえる。そこで、バルーン拡張により虚血を惹起し、その解除後の反応性充血状態によりFFRを計測する手法を用いることにより、容易にFFR計測が可能となると考え、その妥当性につき検討された。Kawase Y, et al. Postocclusional hyperemia for fractional flow reserve after percutaneous coronary intervention. Circ Cardiovasc Interv. 2017 Dec;10:e005674.対象は2016年3〜8月にFFR計測を行った102例のうち、急性冠症候群、CTO、左主幹部病変、ATPが使用できなかった症例（気管支喘息、徐脈のため）を除外した98症例98病変。プレッシャーワイヤーはOpsens社製OptoWireを用いた。その後のPCI手技においてはプレッシャーワイヤーをそのままregular wireとして用いた。IVUSガイド下に第2世代薬剤溶出ステントを留置し、良好な拡張が得られたことが確認された時点で、Post-PCI FFRを計測した。balloon occlusionによるFFR（FFRoccl）計測法としては、バルーンをステント内で12気圧60秒拡張した。バルーン拡張中の圧（wedge pressure）を、拡張30秒の時点で計測した。60秒にてバルーン拡張終了後、素早くバルーンをガイディングカテーテル内まで引き込み、カテ内を生食にてフラッシュし、ガイディングカテーテルを冠動脈入口部より外した状態でFFRocclを計測した。計測手技に要する時間、最大充血状態の持続時間も計測された。その後、塩酸パパベリン冠注によりFFRを計測（FFRpap）、さらにATP 150μg/min/kgの静注によりFFRを計測した（FFR-ATP）。計測に伴う副作用としては、塩酸パパベリンによるVT 2例（2％）、VF 1例（1％）、ATPによる房室ブロック2例（2％）を認めた。低血圧（大動脈平均圧60mmHg以下）は、塩酸パパベリンで5％、ATPで6％、バルーン閉塞で1％に認めた。それぞれの手法により計測されたFFR値は、お互い非常に良好な相関関係を認めた。画像を拡大する最大充血の持続時間は、FFRocclのほうが、FFRpapよりも長かった（70±22 vs.51±25sec、p＜0.01）。ただし、得られる最大充血持続時間には多少のばらつきを認めた。画像を拡大する計測時の血行動態変化としては、塩酸パパベリン、ATPで有意に大動脈圧が低下したのに対して、バルーン閉塞は血圧の変動を認めなかった。心拍数は3手法とも有意な変動を認めなかった。FFRを用いた研究に関するよもやま話冠動脈に冠血流を一定に保つ自己調節能auto-regulationが存在すること、その調節の主体が抵抗血管（微小血管）に存在すること、冠血流を完全に遮断し虚血を生じると、その後虚血を補うよう血流の増加がみられること、その血流の増加は虚血時間が20秒以上となると最大となり、それ以上の虚血時間では充血状態の持続時間が長くなること、これら冠循環を理解するための基礎的事項はすべて1960年代を中心に基礎・動物実験が数多く行われ証明されてきた。その後Gouldにより冠血流予備能（Coronary Flow Reserve：CFR）の概念が提唱され、臨床での最大充血惹起が必要となったため、血流遮断の代替手段として薬物投与による手法が導入されてきた。バルーンにより血流遮断を生じれば、その後最大充血を惹起しうることは、当然の現象といえるのだが、実際にそれを記録するためには圧センサーの性能（ドリフトの問題）、プレッシャーワイヤーのワイヤーとしての性能、PTCAバルーンの扱いにくさ、術者の手技自体の問題など、多くの障害が存在し、その単純であるが確実な最大充血惹起の手法は行われることはほとんどなかった。今回PCIデバイス・手技の進歩に加え、プレッシャーワイヤーの大きな革新が生まれたことにより、この古くて新しい“バルーン拡張によるFFR計測”という手法が報告された。すなわち、圧計測が今まで圧トランスデューサーを用いていたのに対し、このOptoWireは最新の光センサーを用いている。これにより測定圧のドリフトが減少し、手技の最中に何度も着脱を繰り返しても、正確な計測が可能となった。またワイヤー自身の操作性も向上し、その意味でもPCI用のworkhorse wireとして使うことが可能となった点も大きい。計測時にワイヤーを入れ直す煩雑さがなくなり、手技中・手技後の計測を容易にした。今回の報告では、塩酸パパベリンやATP静注と比べて、薬剤投与による副作用が少なく、安全であることが示された。60秒の拡張を行うことにより、塩酸パパベリンと同等以上の充血持続時間が得られるため、圧引き抜き記録も可能と考えられる。ただしその持続時間には大きなばらつきがあり、引き抜き記録を行う際には注意が必要である。著者も考察内で述べているが、側副血行血流の存在が、バルーン拡張中の虚血状態に影響を及ぼしうるため、本研究結果にも影響しうる。冠動脈wedge pressureが計測されているが、18±11mmHgとやや高めの症例が含まれていることがうかがわれる。すなわち、ある程度の側副血流を受けている症例が含まれていると考えられる。wedge pressureなどの指標から、惹起される充血持続時間を推測することが可能となれば、より使いやすい方法論になると思われる。20年前プレッシャーワイヤーが導入された初期の時代にも、wedge pressureや拡張手技前後の圧測定のさまざまな研究が行われていたが、圧センサーの正確性の問題から実臨床での応用にはなかなかつながらなかった。しかし、ワイヤーの技術的革新がなされた今となっては、また多くの研究をリバイバルさせる意味があると思われる。文献検索を90年代までさかのぼるとヒントが見つかるかもしれない。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、ツイストヘラー（アズマネックス）の吸入手順を解説します。手順としては、吸入器を垂直に立てて持ち、フタを時計周りと反対の方向にひねり、開ける→残量カウンターの表示が1つ減ったのを確認→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あればフタを一度閉じて同じ動作を繰り返す）→吸入が終わったら、吸入口を清浄して、フタを閉める（「カチッ」と音がするまで確実に閉める）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。※注意するポイントカウンターの残量がゼロになるとキャップはロックされ、開かなくなりますフタを開けると1回分の薬剤用意されるので、余計な開け閉めはしないようにしましょうフタを開けるときは、かならず垂直に立てて開けましょう吸入に自信がない場合は、トレーナーを使用して、医師に確認をしてもらいましょう1度開封した吸入器の使用期限は3ヵ月です（3ヵ月経過したら新しい吸入器を使用しましょう）●主な製剤（2015年3月時点のデータ）ツイストヘラー（アズマネックス）。

　コントロール不良の持続型喘息患者に対し、吸入ステロイド（ICS）への長時間作用性抗コリン薬（LAMA）の追加は、ICS単独と比べて増悪のリスクが有意に低かった。一方で、追加薬としてのLAMAの効果は、長時間作用性β2刺激薬（LABA）よりも上回る可能性は示されなかった。また、3剤併用（ICS＋LAMA＋LABA）が増悪リスクをより低減することは示されなかった。米国・コネティカット大学薬学校のDiana M. Sobieraj氏らが、15の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにしたもので、JAMA誌オンライン版2018年3月19日号で発表した。2017年までに発表された試験をレビュー　研究グループは、MEDLINE、Embase、Cochraneデータベース、ClinicalTrials.govや世界保健機関（WHO）の臨床試験データベースを基に、2017年11月28日までに発表された臨床試験について、システマティックレビューとメタ解析を行った。　対象とした試験は、コントロール不良の持続型喘息患者を対象に、ICS＋LAMA vs.ICS＋プラセボ（またはその他の対照薬）、またはICS＋LABA＋LAMA（3剤併用療法）vs.ICS＋LABAについて行った、無作為化試験または観察試験で、2人のレビュワーが選定した。　主要評価項目は喘息の増悪で、ランダム効果モデルを用いてリスク比（RR）やリスク差（RD）、平均差（MD）を95％信頼区間（CI）とともに算出してメタ解析を行い評価した。引用文献のスクリーニング、データ抽象化、リスク評価、エビデンスの強さの評価付けは、2人の独立したレビュワーにより行われた。LAMA追加投与群で、増悪リスクは有意に低下　1,326の試験が特定され、そのうち15の無作為化試験（被験者総数7,122例）が解析に包含された。ほとんどの試験が、ICS＋LAMA vs.ICS＋プラセボ、またはICS＋LAMA vs.ICS＋LABAを比較したものだった。　ICS＋LAMA vs.ICS＋プラセボの比較では、LAMA追加投与群で全身性ステロイド投与を必要とする増悪リスクが有意に低かった（RR：0.67［95％CI：0.48～0.92］、RD：－0.02［－0.04～0.00］）。　ICS＋LAMA vs.ICS＋LABAの比較では、LAMAの追加が増悪リスクを有意に改善するという関連は認められなかった（RR：0.87［95％CI：0.53～1.42］、RD：0.00［－0.02～0.02］）。その他のアウトカムについてもLAMA群で有意な改善はみられなかった。　3剤併用療法 vs.ICS＋LABAの比較でも、3剤併用療法が増悪リスクを有意に改善するという関連はみられなかった（RR：0.84［95％CI：0.57～1.22］、RD：－0.01［－0.08～0.07］）。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、ツイストヘラー（アズマネックス）の吸入の手順を解説します。手順としては、吸入器を垂直に立てて持ち、キャプを開ける→カウンターの数字が1つ減ったのを確認する→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）ツイストヘラー（アズマネックス）。

　小児の軽・中等症持続型喘息患者において、吸入ステロイドによる維持療法中に喘息コントロール悪化の初期徴候を認めた場合、吸入ステロイドを5倍量としても重症喘息増悪の発生率は低下せず、その他の喘息に関する評価項目の改善も確認されなかった。米国・ウィスコンシン大学のDaniel J. Jackson氏らが、STICS（Step Up Yellow Zone Inhaled Corticosteroids to Prevent Exacerbations）試験の結果を報告した。吸入ステロイドなどの喘息管理薬を定期的に使用していても、しばしば喘息増悪が起こり、臨床医は、喘息コントロール悪化の初期徴候を認めると吸入ステロイドを増量することが一般的である。しかし、この戦略の小児に対する安全性/有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌2018年3月8日号掲載の報告。小児喘息患者約250例で、低用量と5倍量の投与を比較　STICS試験は、過去1年間に全身性ステロイド薬による治療を要した喘息増悪歴が1回以上ある、5～11歳の軽・中等症持続型喘息患者254例を対象とした。　試験は4週間の導入期と48週間の治療期からなり、導入期には全員に非盲検下でフルチカゾンプロピオン酸エステルの低用量（44μg/吸入）を投与。治療期は非盲検維持期として低用量を全員に投与しつつ、“7日間のイエローゾーン（喘息コントロール悪化の初期徴候を認める期間）”を認めた場合に、低用量投与を継続する群と5倍量（220μg/吸入）を投与する群（高用量群）に、盲検下で無作為に被験者を割り付けた。投与はいずれも1回2吸入、1日2回を投与した。　喘息コントロール悪化の初期徴候は、アルブテロール（サルブタモール）のレスキュー投与を6時間に2回（4吸入）、24時間に3回（6吸入）、またはアルブテロールのレスキュー投与を要した喘息による夜間覚醒、のいずれかの発生とした。　主要評価項目は、全身性ステロイド薬による治療を要した重症喘息発作発生率であった。高用量群と低用量群で重症喘息発作発生率に有意差なし　主要評価項目の重症喘息発作発生率は、高用量群0.48回/年、低用量群0.37回/年であり、両群間で有意差は確認されなかった（相対比：1.3、95％CI：0.8～2.1、p＝0.30）。　初回増悪までの期間、治療失敗率、症状スコア、およびイエローゾーンでのアルブテロール使用についても、両群間に有意差はなかった。ステロイド総曝露量は、低用量群より高用量群で16％高値であった。　高用量群と低用量群で、身長の伸びの差が－0.23cm/年（p＝0.06）認められた。　著者は研究の限界として、予想よりもイエローゾーンや全身性ステロイド薬による治療を受けた喘息発作発生率が少なかったことなどを挙げている。

　吸入ステロイド使用にもかかわらず過去1年以内に増悪を発症した成人および思春期の喘息患者について、吸入ステロイドを4倍量までの増量を含む自己管理計画（患者自身が喘息を管理する計画）を導入することで、増量を行わない計画と比べて重度増悪リスクは約2割減少することが示された。英国・National Institute for Health Research Biomedical Research CentreのTricia McKeever氏らが、1,922例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2018年3月8日号で発表した。1年以内の重度喘息増悪イベントまでの期間を比較　研究グループは2013年5月～2016年1月にかけて、吸入ステロイドの投与を受けている、過去12ヵ月間に1回以上の増悪を呈した成人・思春期の患者1,922例を対象に、プラグマティックな非盲検無作為化試験を開始した。被験者の、他の治療の有無については問わなかった。　被検者を無作為に2群に分け、一方には4倍量までの吸入ステロイド増量を含む自己管理計画を、もう一方には増量を行わない自己管理計画を12ヵ月間実施し、アウトカムを比較した。　主要評価項目は、初回の重度喘息増悪までの期間とし、その定義は全身性ステロイドによる治療または喘息による予定外の受診とした。重度増悪リスクはステロイド4倍量群で0.81倍　無作為化を行った被検者のうち、主要解析には1,871例を包含した。被検者の平均年齢は57歳（標準偏差：15）、うち女性は68％だった。　無作為化後1年以内に重度喘息増悪を発症したのは、ステロイド4倍量群は420例（45％）、対照群は484例（52％）だった。初回重度喘息増悪に関する4倍量群のハザード比は、0.81（95％信頼区間：0.71～0.92、p＝0.002）だった。　主に吸入ステロイドの局所作用による有害事象発生率が、4倍量群で対照群より有意に高かった。

　慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）、とくに重症のCOPDに対する治療は長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antagonist：LAMA）の吸入、長時間作用性β2刺激薬（long-acting β2 agonist：LABA）の吸入を軸に、吸入ステロイド（inhaled corticosteroid：ICS）が上乗せされることが多かった。確かに重症COPDには気管支喘息の合併、いわゆるACO（Asthma and COPD Overlap）が多く、また、喘息を合併していない場合でも、好酸球性気道炎症は重症COPDで多く認められ、ICSが本質的に有用な患者は存在する。しかし、十分な証拠もなくICSを追加してしまう場合も多いだろう。ICS/LABAが第1選択であると誤解されていることもあるようだ。一方、COPDに対してICSを上乗せすると肺炎の合併が多くなることは従来から指摘されていて、最新2017年のGOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、一旦追加したICSを中止することも選択肢の1つとして提示されている。　一方、吸入療法の選択を考える場合、吸入薬の薬理作用だけでなく、吸入デバイスが何であるか、という点も重要なポイントである。低肺機能の患者にとって、ドライパウダー製剤（Dry Powder Inhaler：DPI）の吸入は実効を得にくいこともある。また、複数のデバイスの仕様を覚えることは患者にとっては大変な苦痛であり、実際にデバイスの使用方法を間違えてしまうことで吸入の実効が得られないこともある。したがって、複数の薬剤を1つのデバイスで吸入でき、しかもそのデバイスの操作が簡便で理解しやすいものであれば、それは治療の効果をより確実なものにする可能性があり、患者利益に直結するものとなる。　本研究はベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの3剤を1つのデバイスで吸入できるMDI（Metered Dose Inhaler）製剤とインダカテロール、グリコピロニウムの2剤を1つのデバイスで吸入できるDPI製剤を比較して、中等度～重度のCOPD増悪のイベント発生頻度を52週間の観察期間にわたり追跡した二重盲検併行群間ランダム化比較試験＝TRIBUTE試験である。結果の判断に注意が必要な点としては、Chiesi Farmaceuticiという企業の経済的支援の下で行われている試験であり、この企業がベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムのトリプル製剤をすでに上市している企業であるという点は挙げなければならない。また、本試験で用いられたインダカテロール、グリコピロニウムの合剤は本邦と同じBreezhaler製剤ではあるが、薬効成分の含有量が異なる（本研究：インダカテロール85μg/グリコピロニウム43μg、本邦流通品：110μg/50μg）点にも注意が必要である。　さて、本研究には17ヵ国、187の医療機関が参加し、（1）％FEV1（％1秒量）が50％未満という高度ないしきわめて高度の気流閉塞を伴う、（2）直近1年間に中等度から重度の急性増悪が1回以上、（3）吸入薬の維持療法をすでに行っている症候性、というCOPDの患者1,532例を対象に行われている。試験参加に当たっては、吸入薬の前治療が、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMA単剤の4通りいずれかである場合のみ参加可能であり、その後導入期間として2週間、インダカテロール、グリコピロニウム2剤をDPI製剤で吸入したうえで、ベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの合剤をMDI製剤で1日2回吸入する群（BDP/FF/G群）764例とインダカテロール、グリコピロニウムの合剤をDPI製剤で1日1回吸入する群（IND/GLY群）768例にランダム化された。主要評価項目は、治療52週間における中等度～重度COPD増悪のイベント発生頻度である。　主要評価項目である中等度～重度COPD増悪の頻度は、IND/GLY群の0.59/患者年（95％信頼区間[CI]：0.53～0.67）に対し、BDP/FF/G群が0.50（CI：0.45～0.57）で、その率比は0.848（CI：0.723～0.995、p＝0.043）と有意なイベント減少が示された。有害事象の発現率は、BDP/FF/G群64％、IND/GLY群67％と両群で同等で、注目の肺炎の発症率は、両群ともに4％で有意差を認めなかった。治療関連の重篤な有害事象は、両群ともに1例ずつ（BDP/FF/G群：排尿障害、IND/GLY群：心房細動）が報告された。　今回の結果から、BDP/FF/GのトリプルセラピーはIND/GLYのデュアルセラピーと比べて、中等度～重度のCOPD増悪を15％減らす効果があるとみることができるが、果たしてこの結果から、「重症COPDにはトリプルセラピーを！」と単純に推奨できるだろうか？　それは否である。本試験の患者背景に注目してみよう。患者の年齢はBDP/FF/G群が64.4±7.7歳、IND/GLY群が64.5±7.7歳（mean±SD）であり、本邦のCOPD患者が70歳以上の高齢者に多いことと比較すれば、明らかに若年者を対象とした研究であるといえる。また、Body Mass Index（BMI）についてもBDP/FF/G群が25.7±5.1kg/m2、IND/GLY群が26.6±5.4kg/m2であり、本邦のCOPD患者に多い痩せ型COPDはむしろ少数派であろう。また、COPDの臨床的phenotypeに関しても、chronic bronchitis（慢性気管支炎）型がBDP/FF/G群で57％、IND/GLY群で55％含まれており、対するemphysema（肺気腫）型はBDP/FF/G群で30％、IND/GLY群で31％しか含まれていない。すなわち、本邦のCOPDのほとんどを占める肺気腫型があまり含まれていなかったことになる。今回の試験のサブ解析では、慢性気管支炎型のCOPD患者において中等度～高度のCOPD増悪の発生頻度がBDP/FF/G群で有意に低い（率比0.752、CI：0.605～0.935、p＝0.010）ことが示された一方で、肺気腫型の場合はまったく差がみられないようである（appendixに示されたフォレストプロットによれば、率比0.995で、CI値、p値は非公表であるが、CIは明らかに全体集団の率比0.848より大きく、また1をまたいでいる）。一方、好酸球分画が2％以上のサブセットでみると、BDP/FF/G群で率比0.806（CI：0.664～0.978、p＝0.029）と有意なイベント減少が示されている。　以上から、本試験の結果を本邦のCOPD患者に外挿し適用することは難しいと考えられる。ただし、本邦においても存在する、「青ぶくれ＝blue bloater」型の肥満COPD患者や好酸球性気道炎症の関与が推定されるCOPD患者においては、ICSを追加した治療が有効である可能性がある。また、1つのデバイスで吸入を完了できることのメリットはとくに高齢であるほど大きいと思われ、上記のようなphenotypeを示す高齢患者においては有用な選択肢となるかもしれない。今回の試験でBDP/FF/G群はMDI製剤での吸入を行っている。先述のとおり、重症COPDではDPI製剤の有効な吸入ができない可能性があり、MDI製剤で吸入できたBDP/FF/G群にはより有利だった可能性がある。臨床試験に参加する患者群は、日常臨床の患者群と比較して吸入アドヒアランスが高い集団である可能性が高く、今回の試験結果を実臨床に落とし込む場合は、アドヒアランスが低下しやすいデバイスを使用する患者層で、効果が大きく落ちてしまう可能性があることにも注意が必要である。トリプル製剤が本邦で上市される日がいずれ訪れると思われるが、その際はICSを上乗せするメリットのある患者層を見極め、デバイスの特性や吸入アドヒアランスに配慮した治療選択を行うことがより一層重要となるだろう。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（パルミコート）の吸入の手順を解説します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤の定着をはかる→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→吸入口を清浄して、ふたを閉める→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。※注意するポイント1度開封した吸入器は3ヵ月しか持ちません。開封後3ヵ月を経過したものは取り替えます回すときはしっかり止まるまで回します「反時計回り→時計回り」に1回だけ回してください（それ以上回しても薬剤は充填されません）回すのが困難な場合は、グリップサポーターを使います（薬剤師に相談してください）吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいます小窓の使用回数の表示がゼロで中央にきたら、新しい吸入器に取り替えます●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（パルミコート）。

　2018年2月26日、アストラゼネカ株式会社主催の重症喘息プレスセミナー「患者・医師調査結果および米国の事例から考える重症化した喘息患者さんの治療の現状と展望」が開催された。　コントロール不良の重症喘息は患者QOLを大きく低下させる。アストラゼネカが実施した患者・医師への意識調査結果では、「自分の喘息の状態は中等症あるいは軽症で、コントロールが良い」と考える重症喘息患者が約6割に上る一方、約8割の患者が現在よりも喘息の症状をコントロールできる治療を望んでいることが明らかになった。　このように重症喘息治療に対する、より良いコントロールの実現を達成できる治療薬が求められるなか、先月、気管支喘息のうち既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治例に対して、新規生物学的製剤ベンラリズマブ（商品名：ファセンラ）が国内で承認された。　ファセンラは、抗IL-5受容体αモノクローナル抗体であり、従来の治療薬にある抗IL-5抗体とは異なる作用機序によりNK細胞を誘導し、喘息の重症化に関わる好酸球を直接的に除去する。それにより、速やか、かつほぼ完全に血中好酸球を除去することができるほか、気道中の好酸球に対しても高い減少効果が示されている。好酸球が除去されると、年間の喘息増悪が約8割減少するほか、経口ステロイド薬の1日服用量が約7割減少するなどの改善が期待できるという。　米国においては昨年11月にファセンラが承認され、既に使用されている。演者の1人である米国アレルギー・喘息・免疫学会 会長／キャピタルアレルギー・呼吸器疾患センター 部長のブラッドリーE.チップス氏は、自身の処方経験を基に、既存の治療法ではコントロール不良な症例に対するファセンラの奏効例を紹介した。　今回の承認により、国内においてもファセンラがコントロール不良な喘息に対する治療選択肢の1つとなる。なお、アストラゼネカは、厚生労働省の定める「保険外併用療養費制度」のもと、薬価収載までの期間、本剤の倫理的無償提供を実施する。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、タービュヘイラー（パルミコート）の吸入の手順を説明します。手順としては、薬剤がこぼれないように立てたまま下部を固定し、下のクリップを時計周りと反対の方向に回す→次に時計周りに回して「カチッ」という音がしたら1回目の吸入準備完了→空気口を塞がないように、下の回転グリップを持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止める→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示あれば同様に吸入を繰り返す）→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）タービュヘイラー（パルミコート）。