咳が1年以上続く…、疑うべき疾患は？講師獨協医科大学医学部 小児科学 助教　高柳 文貴 氏獨協医科大学医学部 小児科学 教授　吉原 重美 氏【今回の症例】8歳女児。6歳の時に肺炎で入院歴があり、その後から長引く咳嗽、労作性の呼吸苦を呈している。気管支喘息を疑い、吸入ステロイド薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬による加療を1年以上継続しているが、症状の改善を認めなかった。胸部レントゲン検査ではわずかに過膨張所見があり、胸部CTではモザイクパターンの浸潤影を認めていた。

舌下免疫療法を長続きさせるコツは？講師あおぞら小児科 院長　立元 千帆 氏【今回の症例】12歳男児。以前から気管支喘息とアレルギー性鼻炎の診断を受けており、気管支喘息はほとんど発作が認められなくなってきたものの、アレルギー性鼻炎は年々症状が悪化傾向にある。そのため、舌下免疫療法を受けることにした。

解説事例では気管支喘息の小児にアンプル容器（略称「A」）に入ったアミノフィリン（商品名：ネオフィリン）が静注されています。ネオフィリン注を幼児に使用する場合には、体重に応じて比例投与が求められています。比例投与後に残された薬剤は衛生上の問題などから再使用できずに廃棄せざるを得ません。明確な規定はありませんが、こうした理由からアンプル単位で使用する薬剤は、全量を使用したものとみなしての請求が認められています。この場合には、かならず「残廃棄」「0.6A使用残廃棄」などと、残量を廃棄したコメントを付けなければなりません。なぜなら、体重などに応じた投与量が添付文書の適用範囲から外れていると判定された場合には、外れた範囲が査定になることがあるからです。ほかのアンプル入り医薬品も同様です。比例請求することは、誤りではありません。しかし、アンプル容器入りには高価な医薬品があります。認められた請求方法を確実に利用して、廃棄分もコスト回収することが医療機関にとっては大切なことです。医薬品にはアンプル容器入りのほかに複数回使用ができるバイアル、瓶などの容器があります。その場合も含めて、「使用後の残液は使用しない」「調整後は速やかに使用する」と添付文書に記載されている医薬品は、通知などで示された場合を除き、全量請求が認められます。医療費計算システムには、アンプルやバイアルなどの1本単位で全量請求が認められる注射用医薬品を抽出、比例計算が行われた場合には、注意喚起が表示されるように改修して算定漏れ対策としました。

§4 演習の工夫過去問は直近3カ年分を徹底的に研究・演習するQuestion〈105I10〉成人気管支喘息の長期管理で、重症度にかかわらず第一選択薬となるのはどれか。（a）テオフィリン徐放製剤（b）長時間作用性β2刺激薬（c）副腎皮質ステロイド吸入薬（d）ロイコトリエン受容体拮抗薬（e）長時間作用性抗コリン吸入薬

　ベンラリズマブでコントロール良好な重症好酸球性喘息患者では、毎日投与の吸入コルチコステロイド（ICS）を大幅に削減可能であることが、英国・キングス・カレッジ・ロンドンのDavid J. Jackson氏らによる、第IV相の多施設共同無作為化非盲検実薬対照試験「SHAMAL試験」の結果で示された。重症好酸球性喘息では、高用量のICSへの反応が不十分にもかかわらず、ICSの段階的強化がルーティンに行われている。生物学的製剤への反応が良好な患者では、ICSの用量低減が推奨されているが、これまで安全性を裏付けるエビデンスがほとんどなかった。Lancet誌オンライン版2023年12月7日号掲載の報告。ICS/ホルモテロールの漸減vs.維持を評価　SHAMAL試験は4ヵ国22施設で行われ、適格患者は、重症好酸球性喘息で5項目喘息コントロール質問票（ACQ-5）のスコアが1.5未満、スクリーニング前にベンラリズマブの投与を3回以上受けていた18歳以上の患者であった。　研究グループは患者を、低減群と参照群に3対1の割合で無作為化した。低減群は、ベンラリズマブ30mgを8週に1回＋ICS/ホルモテロールのMART療法について、中用量の維持投与（［ICS 200μg＋ホルモテロール6μgの2噴霧を1日2回］＋頓用［ICS 200μg＋ホルモテロール6μg］）で開始したものを、低用量の維持投与（ICS/ホルモテロールの1噴霧を1日2回＋頓用）、さらに発作時のみICS/ホルモテロール投与の頓用へと漸減した。参照群は、ベンラリズマブ30mgを8週に1回＋高用量ICS/ホルモテロール（1噴霧でブデソニド400μg＋ホルモテロール12μg）2噴霧1日2回＋サルブタモールの発作時頓用が維持投与された。漸減期間は32週間で、その後16週間を維持期間とした。　主要エンドポイントは、32週時点までにICS/ホルモテロール用量が低減した患者の割合であった。主要アウトカムは、低減群で評価し、安全性解析は、試験治療群に無作為化された全患者を対象に評価した。32週時点で漸減群の92％が低減を達成、61％が頓用のみに　2019年11月12日～2023年2月16日に、208例がスクリーニングを受けrun-in periodに登録。このうち168例（81％）が、低減群（125例［74％］）と参照群（43例［26％］）に無作為化された。　全体で、110例（92％）が、ICS/ホルモテロール用量を低減した。そのうち中用量への低減までが18例（15％）、低用量への低減が20例（17％）で、72例（61％）が頓用のみへ低減した。　患者113例（96％）において、48週まで低減は継続した。低減群の114例（91％）は、漸減期間中に増悪の報告はされなかった。　有害事象の発生頻度は両群で同程度であり、低減群91例（73％）、参照群35例（83％）であった。重篤な有害事象は17例報告され、低減群12例（10％）、参照群5例（12％）であった。死亡は報告されなかった。

ダニ関連アレルギー（2）Q91気管支喘息既往の20歳男性。昼食後に全身の掻痒感、じんましん、咽頭違和感で救急搬送された。アナフィラキシーの診断でアドレナリン0.5mg筋注後、症状が落ち着いてきた。改めて、病歴を聴いたところ、昼食時にはお好み焼きを自宅で焼いて食べたとのことだった。過去にお好み焼きで同様の症状が出たことなく、使用した食材でも過去にアレルギーを起こしていないとのことだった。ほかに何を聞くと良いだろう。疑う疾患は？

　アストラゼネカ（AZ）は2023年10月20日付のプレスリリースにて、日本における重症喘息の前向き観察研究であるPROSPECT studyの1年時解析から、実臨床における生物学的製剤の喘息コントロール改善効果が示されたことを発表した。本研究結果を踏まえて「本邦の実臨床でコントロール不良の重症喘息患者に対して適切に生物学的製剤を開始することで、疾病負荷を軽減できることが示された」としている。　重症喘息は頻回な増悪を繰り返し、著しい呼吸機能の低下、生活の質の低下を余儀なくされる。さらに、社会経済的な負担も大きく、その医療費は非重症喘息と比べて高いことが報告されている。複数のガイドラインで、コントロール不良の重症喘息患者に対して生物学的製剤の使用が推奨されているが、日本の実臨床における生物学的製剤の使用実態とその有用性はこれまで示されていなかった。　PROSPECT studyは、高用量吸入ステロイド剤とその他の長期管理薬を使用してもコントロール不良の成人（20歳以上）重症喘息患者を対象とする、国内34施設にて実施された追跡調査期間2年間の前向き観察試験である。主要評価項目は、試験登録12週間以内に生物学的製剤を開始した群（127例）と開始しなかった群（162例）における2年後の気管支拡張薬吸入後のFEV1※1（Forced Expiratory Volume in one second）のベースラインからの変化量の差と設定された。　今回のリリースでは、1年時解析の結果が発表された。　生物学的製剤開始群と非開始群における気管支拡張薬投与後の変化は以下のとおりであった（いずれもベースラインのリスク因子で調整）。・FEV1のベースラインからの変化量の差は130mL、p＝0.007・喘息増悪発生率比は0.46、p＝0.012・ACQ-5スコア※2のベースラインからの変化量の差は－0.67、p＜0.001　本研究のScientific Advisory Committee委員長である、日本喘息学会理事長であり近畿大学病院病院長の東田 有智氏は、コントロール不良の重症喘息患者における疾病負荷と、適切な生物学的製剤の使用が推奨されながらも限定的である導入実態を振り返り、「この結果が、コントロール不良の重症喘息患者への生物学的製剤導入の治療機会の均てん化の促進に寄与することを願う」とコメントしている。※1　FEV1：1秒量（努力肺活量の1秒量）※2　ACQ-5スコア：5種類の症状（「夜間覚醒」「起床時の症状」「日常生活の制限」「息切れ」「喘鳴」）に関する質問から構成される喘息コントロール状態を評価する指標

　ゲーファピキサント（商品名：リフヌア）は、選択的P2X3受容体拮抗薬である。P2X3受容体は気道に分布する迷走神経のC線維と呼ばれる求心性神経線維末端にあるATP依存性イオンチャネルである。C線維は炎症や化学物質に反応して活性化される。ATPは炎症により気道粘膜から放出され、シグナル伝達を介して咳嗽反応を惹起させる。ゲーファピキサントはP2X3受容体を介したATPシグナル伝達を遮断することにより、感覚神経の活性化や咳嗽の抑制効果が期待されている薬剤である。現在、慢性咳嗽の原因となりうる病歴・職業歴・環境要因・検査結果などを踏まえた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が続く場合、いわゆる難治性の慢性咳嗽に適応となっている。実臨床下では、慢性咳嗽の症例に一般的な鎮咳薬や気管支拡張薬、吸入ステロイド薬が適切に使用されても改善が得られない場合に処方を検討する薬剤となっている。　2005年に亀井らにより咳嗽にP2X3が関与していることが示唆（Kamei J, et al. Eur J Pharmacol. 2005;528:158-161.）されて以来、ゲーファピキサントの開発が進んできた。国際共同第III相試験である「COUGH-1試験」では、治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例732例を対象に、ゲーファピキサント15mg 1日2回群、45mg 1日2回群、プラセボの3群が比較検討された（McGarvey LP, et al. Lancet. 2022;399:909-923.）。主要評価項目としては有効性として12週での24時間当たりの咳嗽頻度が評価された。732例のうち、気管支喘息は40.7％、胃食道逆流症が40.5％、アレルギー性鼻炎が19.7％含まれた。主要評価項目である咳嗽頻度はゲーファピキサント45mg群でベースラインに1時間当たり28.5回認めていたものが、12週時点で14.4回に減少。プラセボ群に対する相対減少率も－18.45％と有意差をもって咳嗽頻度を改善したとされた。また24週時点でも評価された「COUGH-2試験」でも同様の結果が示された。　今回取り上げたKum氏らのCOUGH-1, 2試験を含むメタ解析でも、ゲーファピキサント45mg群はプラセボ群と比較し、覚醒時の咳嗽頻度を17.6％減少させ、咳嗽の重症度や咳嗽に起因するQOLも、わずかではあるが改善させるとの結果であった。実臨床においても、呼吸器内科医が詳細に問診をとり、診察を行い、各医療機関でできる検査を組み合わせて適切な診断や治療を行っても残ってしまう難治性咳嗽の症例は時々見掛けることがある。そのような症例に対し、奥の手としてゲーファピキサントが選択されることがある。ただ、もちろん他の治療や環境因子に介入しても改善しなかったしつこい咳嗽に対する処方なので、他の鎮咳薬などの治療選択肢と比べて劇的な効果への期待は難しいことが多い。COUGH-1, 2試験では「治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例」が含まれているが、ゲーファピキサントがより効果的な症例は喘息なのか、COPDなのか、間質性肺炎なのか、はたまた他の慢性咳嗽の原因となりうる疾患なのか、そのあたりが今後の臨床試験で明らかになると、ゲーファピキサントの立ち位置がよりはっきりしてくるのだろう。　またCOUGH-1, 2試験の併合解析でも指摘されているが、味覚に関する有害事象が高いことが知られている。ゲーファピキサントの承認時資料によると、味覚に関連する有害事象の発現時期としては、中央値で2.0日、1週間以内に52.7％の方が味覚に関する異常を訴えるとされている。さらに気になるところは、有害事象の平均持続期間が200日以上と想像以上に長いことも指摘されている。Kum氏らの報告でも味覚関連有害事象が100人当たり32人増加するとされ、効果に比べて有害事象の懸念が考えられた。　ゲーファピキサントはあくまで症状に対する対症療法に位置付けられる薬剤であり、原疾患に対する薬剤ではない。実際の現場において、内科の短い診療時間で味覚に対するきめ細やかな対応は困難であることが予想されるため、できれば歯科/口腔外科や、看護スタッフ、薬剤師、栄養士などの介入があるとよいだろう。味覚に関する有害事象で困るようであれば、1日1回に減量する、一定期間薬剤を中止するなどの対応も必要となる。承認時資料によると、通常用量の1/3量のゲーファピキサント15mgでは味覚障害の有害事象の頻度は17.5％と報告されているので、投与量の減量は有効な手段の1つと考えられる。また、有害事象を起こしやすい、あるいは起こしにくい患者背景がわかると、処方を勧める1つのきっかけになると考える。　実臨床では、慢性咳嗽で一般的な治療で難治と考えられる症例に、ゲーファピキサントが考慮される。エビデンスのない領域であるが、肥満が問題となっている喘息症例で適切な治療を行っても咳嗽が残ってしまう症例に対し、ゲーファピキサントで咳嗽が抑えられ、食欲も制限されたら、もしかしたら喘息のコントロールも改善するかもしれない。ただし、味覚に関連する有害事象の発現で致命的になりうるような悪液質状態の肺がん症例や、るい痩が進んできているCOPDや間質性肺炎に対する慢性咳嗽に対しては、安易に処方することのないようにされたい。

　日本において2018年に実施された横断的調査National Health and Wellness Survey（NHWS）の結果から、吸入ステロイド薬（ICS）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合薬（ICS/LABA）に対するアドヒアランスが高い喘息患者であっても、そのうち約40％は、症状をコントロールできていないことが報告されている1）。そこで、長瀬 洋之氏（帝京大学医学部内科学講座 教授）らの研究グループは、ICS/LABAを適切に使用している喘息患者を対象として、喘息が健康関連QOLや労働生産性などに及ぼす影響を調べた。その結果、ICS/LABAで喘息コントロール不十分・不良の患者が45.2％存在し、コントロール良好の患者と比べて健康関連QOLが低下していた。また、咳嗽の重症度が健康関連QOLと相関していた。本研究結果は、Advances in Therapy誌オンライン版2023年9月12日号に掲載された。　ICS/LABAを4週間以上使用し、アドヒアランス良好であった20歳以上の喘息患者454例を対象に、インターネット調査を実施した。対象患者を喘息コントロールテスト（ACT）スコアに基づき、コントロール不十分・不良（19点以下）、コントロール良好（20点以上）に分類して評価した。主要評価項目はAsthma Health Questionnaire-33（AHQ-33）に基づく健康関連QOL（スコアが高いほど不良）であった。副次評価項目は日本語版レスター咳質問票（J-LCQ）に基づく咳嗽の重症度（スコアが高いほど良好）、Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire（WPAI）-asthmaに基づく労働生産性であった。　主な結果は以下のとおり。・ICS/LABAを使用している喘息患者の45.2％（205/452例）がコントロール不十分・不良であった。・健康関連QOLは、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて低かった（AHQ-33合計スコア：39.3点vs.11.5.点、p＜0.0001）。喘息症状、喘息症状の増悪因子など、AHQ-33のすべてのドメインスコアがコントロール不十分・不良群で有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の重症度は、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて高かった（J-LCQ合計スコア：15.2点vs.19.1点、p＜0.0001）。J-LCQの身体面、精神面、社会面のいずれのドメインスコアもコントロール不十分・不良群が有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。・咳嗽の症状を有している患者の割合は、コントロール良好群が22.1％（55/249例）であったのに対し、コントロール不十分・不良群は63.9％（131/205例）であった。・J-LCQ合計スコアはAHQ-33合計スコアと強い相関が認められ（r＝－0.8020）、咳嗽が健康関連QOLに大きな影響を及ぼすことが示唆された。・労働生産性に関して、アブセンティーズム、プレゼンティーズム、総労働損失、日常生活における活動障害のいずれの項目についても、コントロール不十分・不良群がコントロール良好群と比べて有意に悪化していた（いずれもp＜0.0001）。　本研究結果について、著者らは「ICS/LABAに対するアドヒアランスが良好であったにもかかわらず、喘息コントロールが不十分・不良であった喘息患者は、喘息コントロールが良好であった喘息患者と比べて、症状の負荷が大きく、健康関連QOLと労働生産性が損なわれていた。咳嗽症状は大きな負荷であり、健康関連QOLの低下との相関も認められたことから、咳嗽は喘息患者の個別化治療戦略における重要なマーカーの1つである可能性が示された」とまとめた。

　アストラゼネカ（以下、AZ）は、喘息増悪の発生状況を地域別に検討した「Asthma heatmap研究」を実施し、喘息の増悪発生率に日本国内で地域差があることを初めて明らかにしたと発表した。本研究の結果を基に、地域の実情に即した喘息治療の適正化を目指した活動を実施していくとしている。　日本において、喘息に罹患している患者（小児を含む）は約800万人といわれている。喘息による死亡数は年々減少傾向にあり、2021年では1,038人と報告されている一方で、症状が残存する患者はいまだ残されており、患者の5～10％は従来の治療でコントロールできない重症喘息と推定されている。本研究では、複合アウトカム*で定義した喘息増悪が平均で100人年当たり39.87件生じており、その頻度に地域差があることが示された。都道府県別にみると、複合アウトカムに示された喘息増悪発生率は、最多の地域では最少の地域の6.7倍であった。*複合アウトカムの定義：入院、静注ステロイド、OCS（経口ステロイド：20mg以上/日の処方またはOCS10mg以上/日の増量）のすべて対象：基準日（2018年10月1日以前に喘息と診断され、かつ喘息関連薬を処方された最新の日）以前の1年間に4回以上ICS（吸入ステロイド）またはICS/LABAが処方されたICS継続投与喘息患者2万4,883例方法：保険データベースMedi-Scope（2016年10月1日～2019年12月31日までのデータ）を用いたレトロスペクティブコホート研究。フォローアップ期間（基準日以降の1年間）における地域別の喘息増悪発生率、およびベースライン期間（基準日以前の1年間）における患者背景因子と喘息増悪との関連を解析。　本研究結果から喘息増悪の地域差が明らかになったことを踏まえ、AZは日本呼吸器学会との共催、厚生労働省の後援の下、各地域で医師を対象とし、地域に根差した喘息増悪予防について検討するための講演会を順次実施している。講演会を地域別に行うことで、地域の特性に即した課題が医療関係者に共有され、治療の最適化や地域連携を通じての専門医への紹介等、地域の実情に根差した医療環境がより整うことを期待しているとし、今後、全国においてもオンラインにて全3回の講演会開催を予定している。AZは喘息領域において、適切な増悪予防と症状コントロールによって、患者が健康な人と変わらない生活を送ることを目指し、患者中心の医療へ今後も貢献していくとしている。

　米国都市部の貧困地域に居住する子供たちにおける、不釣り合いに高い喘息罹患率には、構造的人種主義が関与しているとされる。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学ブルームバーグ公衆衛生大学院のCraig Evan Pollack氏らは、MAP研究において、住宅券（housing voucher）と低貧困地域への移住支援を提供する住宅移動プログラムへの参加が、小児の喘息罹患率や症状日数の低下をもたらすことを示した。研究の成果は、JAMA誌2023年5月16日号で報告された。ボルチモア郡の前向きコホート研究　MAP研究は、2016～20年に家族がBaltimore Regional Housing Partnership（BRHP）の住宅移動プログラムに参加した、持続型喘息を有する5～17歳の小児123例を対象とする前向きコホート研究である（米国国立環境健康科学研究所［NIEHS］の助成を受けた）。　ボルチモア郡の低貧困地域への引っ越しが、小児の喘息の増悪および症状に及ぼす影響を評価した。また、傾向スコアを用いて、Urban Environment and Childhood Asthma（URECA）の出生コホートに登録された小児とマッチングした解析も行われた。　123例の年齢中央値は8.4歳、58例（47.2％）が女児、120例（97.6％）が黒人であった。81％（89/110例）が引っ越し前は高貧困地域（貧困線を下回る家族が20％以上の地域）に居住しており、引っ越し後のデータが得られた小児のうち高貧困地域に住んでいたのは0.9％（1/106例）のみだった。傾向スコアマッチング解析でも、有意差を保持　このコホートにおいては、引っ越し前の3ヵ月間に、少なくとも1回の喘息の増悪がみられた患児は15.1％であったのに対し、引っ越し後は8.5％に低下し、補正後の引っ越し前後の差は－6.8ポイント（95％信頼区間[CI]：－11.9～1.7、p＝0.009）と、有意な改善が認められた。　また、過去2週間の最大症状日数（患児が全身症状、活動性低下、夜間覚醒を訴えた最大の日数）は、引っ越し前が5.1日であったのに対し、引っ越し後は2.7日に減少し、補正後の引っ越し前後の差は－2.37日（95％CI：－3.14～－1.59、p＜0.001）であり、有意な改善がみられた。　これらの結果と同様に、URECAデータを用いた傾向スコアマッチング解析でも、有意差が保たれていた。　さらに、社会的結束（social cohesion）、日中および夜間の近隣の安全性、都市のストレスなどのストレス指標は、いずれも引っ越しによって改善し、引っ越しと喘息増悪との関連の29～35％、引っ越しと症状発現の減少との関連の13～34％を、これらの指標が媒介すると推定された。　著者は、「政策立案者や臨床医が、1世紀以上に及ぶ住宅差別（housing discrimination）の遺産を抱える地域の家族を支援するプログラムを開発し検証する際に、これらの知見は子供の健康に有益な可能性を示唆するエビデンスとなる」としている。

　正期産の健常児で、生後1年目（乳児期）に重症呼吸器合胞体ウイルス（RSV）に感染していない場合は感染した場合と比較して、5歳時点の小児喘息の発生割合が大幅に低く、乳児期のRSV感染と小児喘息には年齢依存的な関連があることが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのChristian Rosas-Salazar氏らが実施した「INSPIRE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年4月19日号で報告された。米国テネシー州の大規模な出生コホート研究　INSPIRE試験は、2012年6月～12月または2013年6月～12月に正期産で生まれた非低出生体重の健常児を対象とする大規模な住民ベースの出生コホート研究であり、米国テネシー州中部地域の11の小児科診療所で参加者の募集が行われた（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　乳児期のRSV感染状況（感染なし・感染あり）を、受動的サーベイランスと能動的サーベイランスを併用して調査し、分子生物学的手法と血清学的手法によりウイルスを同定した。主要アウトカム（5歳時点の喘息）を前向きにフォローアップし、5年間のフォローアップを完了したすべての子供について解析が行われた。　1,946例（年齢中央値55日［四分位範囲[IQR]：16～78］、女児48％）が登録され、このうち1,741例（89％）で生後1年目のRSV感染状況のデータが得られた。乳児期に944例（54％）がRSVに感染し、797例は感染しなかった。RSV感染回避により、15％で喘息が予防　5歳時点で喘息を発症していた子供の割合は、RSV感染群が21％（139/670例）であったのに対し、RSV未感染群は16％（91/587例）と有意に低かった（p＝0.016）。補正後リスク比は0.74（95％信頼区間[CI]：0.58～0.94、p＝0.014）であり、乳児期のRSV感染回避によって予防可能な5歳時点の小児喘息の割合は15％（95％CI：2.2～26.8）と推定された。　また、子供の年齢で層別化したモデルでは、喘鳴の年間再発リスクは、1～4歳のいずれの時点においても、RSV感染群に比べRSV未感染群で低かったが、有意差は1歳時（p＜0.0001）と2歳時（p＝0.043）でのみ認められた。　アトピー型喘息を、5歳時の喘息と3歳時の空中アレルゲン感作で定義した場合、5歳時の非アトピー型喘息の頻度はRSV感染群に比べRSV未感染群で有意に低かった（p＝0.010）が、アトピー型喘息との関連はなかった。また、アトピー型喘息を、医師が5歳までにアレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎と診断し、親によって報告された場合と定義しても、同様の結果であった。　著者は、「乳児期のRSV感染と小児喘息との因果関係を明確に示すには、初回RSV感染の予防、遅延、重症度の軽減が、喘息に及ぼす影響について検討する必要がある」としている。

　タイプ2炎症は、主に2型ヘルパーT細胞（Th2細胞）や2型自然リンパ球（ILC2）が産生するIL-4、IL-5、IL-13などの2型サイトカインが作用する炎症である。気道・肺疾患と密接な関係にあり、診断や治療に直結する。とくに、生物学的製剤の治療選択や効果予測に重要な役割を果たすことから、近年注目を集めている。そのような背景から、「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」が2023年4月3日に発刊された1）。第63回日本呼吸器学会学術講演会において、本書の編集委員長を務めた松永 和人氏（山口大学大学院医学系研究科呼吸器・感染症内科学講座 教授）が「タイプ2炎症バイオマーカーが切り拓く未来」と題し、主に「喘息の診断と管理効率の向上」「疾患修飾による喘息寛解の展望」について、解説した。タイプ2気道炎症は喘息の診断、管理に有用　喘息の補助診断には、血中好酸球数、呼気NO濃度（FeNO）、IgEが有用である。そこで「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」では、血中好酸球数とFeNOについて、喘息の補助診断に関するカットオフ値が設定された1）。　血中好酸球数については、タイプ2炎症の有無を鑑別するカットオフ値が220cells/μLであったという報告2）、一般住民における75パーセンタイル値が210cells/μLであり、210cells/μL以上では喘息を有する割合が高かったという報告3）などがある。以上などから、喘息を疑う症状のある患者における、喘息の補助診断のカットオフ値は220cells/μL（喘息診断を支持）に設定された1）。詳細は、手引きを参照されたい。　FeNOについては、タイプ2炎症の有無を鑑別するカットオフ値が20ppbであったという報告2）、本邦で喘息患者と非喘息患者を鑑別する際のカットオフ値が22ppb（感度91％、特異度84％）であったという報告4）などがある。ただし、FeNO値22ppbを適用すると非喘息患者の約15％もこの範囲に当てはまってしまう。そこで、FeNO値37ppbを適用すると特異度は99％となる4）。以上などから、吸入ステロイド薬（ICS）未使用の喘息を疑う症状のある患者における、喘息の補助診断のカットオフ値は22ppb（喘息の可能性が高い）、35ppb（喘息診断の目安）に設定された1）。詳細は、手引きを参照されたい。　なお、血中好酸球数、FeNOを補助診断に用いる場合、いずれも最終的な喘息の診断は、治療による反応性、治療効果の再現性などの臨床経過や症状・呼吸機能の変動を含め総合的に判断する。　また、FeNOと血中好酸球数は喘息管理においても有用である。そこで「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」では、喘息管理における解釈に関するカットオフ値も設定された1）。　ICSによる治療前後のFeNOの変化と気流制限、気道過敏性には相関があり、治療効果予測への有用性が指摘されている5）。ICS/長時間作用性β2刺激薬（LABA）による治療中はFeNOが低下し、治療を中止するとFeNOが上昇することが報告されているため、FeNOによる炎症モニタリングは、アドヒアランスやステロイド抵抗性の評価にも有用とされる6）。また、現在の治療ステップにかかわらず、増悪歴やリスク因子（症状、呼吸機能など）に加えて血中好酸球数とFeNOが高値の患者では将来の増悪リスクが高いことが近年報告されている7）。　以上から、喘息管理におけるFeNOのカットオフ値は20ppb、35ppbに設定され、血中好酸球数のカットオフ値は150cells/μL、300cells/μLに設定された。症状がなく、これらに基づくタイプ2炎症が低レベルであれば、抗炎症治療は適切と考えられ、抗炎症薬の減量が考慮可能である。一方、高レベルであれば症状がなくとも、服薬アドヒアランス・吸入手技の不良や、抗炎症薬の減量で症状が悪化する可能性がある。また、現在の治療でも症状が続いており炎症が高レベルであれば、増悪や呼吸機能低下のリスクが高いため、抗炎症治療の強化が考慮される1）。詳細は、手引きを参照されたい。タイプ2炎症への早期介入で疾患修飾・喘息寛解の達成へ　タイプ2炎症と気道機能障害は喘息の治療可能な臨床特性（Treatable Traits）であることが、近年提唱されている8）。とくに、タイプ2炎症型の重症喘息では、タイプ2炎症が強いほど喘息が重症化するという知見も得られている。重症喘息はICS抵抗性であることが多いことから、さまざまな生物学的製剤が開発され、使用可能となっている。　同じく複数の生物学的製剤の適応がある関節リウマチの治療戦略では、Bio-free-remission（生物学的製剤での早期介入によりdeep remission［臨床的寛解、機能的寛解、免疫学的寛解のすべて］を達成し、生物学的製剤なし、もしくは投与間隔を長くする）が目指されており、エビデンスも集積されつつある。しかし、重症喘息では生物学的製剤の中止に関する臨床研究のエビデンスが乏しいのが現状である。したがって、松永氏らの研究グループは、まず生物学的製剤による「疾患活動性の抑制」を達成し、「deep remission」を達成した患者ではBio-free-remissionを目指せる可能性を提唱している9）。　松永氏らの研究グループは1年間の生物学的製剤の使用により、喘息の臨床的寛解が69％、deep remissionが32％で達成できたこと、deep remissionが達成された患者の特徴は、早期かつ呼吸機能が保たれている段階での生物学的製剤の使用であったことを2023年4月に報告している10）。そのため、松永氏は「バイオマーカーを活用しながら、呼吸機能が保たれている患者に対して早期に生物学的製剤を導入し、疾患修飾をかけてほしい」と強調した。タイプ2炎症バイオマーカーの手引きはバイオマーカーと疾患を網羅　「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」は、タイプ2炎症のバイオマーカーとそれに関連する疾患を網羅した1冊となっている。松永氏は「さまざまな気道・肺疾患の診断や治療方針の決定に直結するため、タイプ2炎症が注目されている。本書は、実臨床の具体的な状況において簡便に活用できる臨床指針を提供することで、タイプ2炎症評価の適正な普及につなげ、気道・肺疾患のさらなる管理効率の向上を目指して作成したため、ぜひ活用いただきたい」とまとめた。タイプ2炎症バイオマーカーの手引き編集：タイプ2炎症バイオマーカーの手引き作成委員会/日本呼吸器学会肺生理専門委員会定価：3,190円（税込）発行日：2023年4月20日A4変型判・120頁■参考文献1）タイプ2炎症バイオマーカーの手引き作成委員会/日本呼吸器学会肺生理専門委員会編集. タイプ2炎症バイオマーカーの手引き. 南江堂;20232）McGrath KW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:612-619.3）Hartl S, et al. Eur Respir J 2020;55:1901874.4）Matsunaga K, et al. Allergol Int. 2011;60:331-337.5）Ichinose M, et al. Eur Respir J. 2000;15:248-253.6）Bardsley G, et al. Respir Res. 2018;19:133.7）Couillard S, et al. Thorax. 2022;77:199-202.8）Shaw DE, et al. Lancet Respir Med. 2021;9:786-794.9）Hamada K, et al. J Asthma Allergy. 2021;14:1463-1471.10）Oishi K, et al. J Clin Med. 2023;12:2900.

　今回は、手持ちの薬がなくなって服薬ができていなかった症例を紹介します。患者さんの希望で処方依頼をするシチュエーションは多々ありますが、状態によっては継続ではなく中止を提案することもあります。治療効果を意識して体調の変化を確認しましょう。患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患気管支喘息、慢性気管支炎、前立腺肥大症、高血圧症、緑内障、便秘症、アレルギー性鼻炎介護度要介護2服薬管理施設職員が管理処方内容1.アジルサルタン錠40mg 1錠 分1 朝食後2.タムスロシン錠0.2mg 1錠 分1 朝食後3.ミラベグロン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.アンブロキソール徐放錠45mg 1錠 分1 朝食後5.ベポタスチン錠10mg 2錠 分2 朝夕食後6.モンテルカスト錠10mg 1錠 分1 就寝前7.酸化マグネシウム錠330mg 3錠 分3 毎食後8.センノシド錠12mg 2錠 分1 就寝前9.ヒアルロン酸点眼液0.1％ 1日3回 両眼10.タフルプロスト点眼液0.015％ 1日1回 両眼本症例のポイントこの患者さんは、施設入居から4日目に当薬局に訪問介入の依頼がありました。入居前は薬剤を自己管理していたようですが、過去の飲み忘れも含めて約1ヵ月半分の持参薬があり、用法ごとの残数もそろっていない状況でした（朝：42、昼：66、夕：58、就寝前：70日分）。気管支喘息の診断を受けていたとのことで、ブデソニド・ホルモテロールの空容器を持参していましたが、夜間は不安だからプロカテロール吸入薬も吸入したいので処方してもらいたいという患者さんからの依頼がありました。よくよく話を聞いてみると入居3週間前からブデソニド・ホルモテロールもプロカテロールも残薬がなくなっていて、手元にないと不安なので処方してほしいとのことでした。情報分析これまでの情報から私なりに分析してみました。まず、大量かつ不均等の持参薬から患者さんの服薬アドヒアランスは不良であることが想像できます。薬に対する依存度が強く、患者さんから医師にさまざまな薬を要望している様子もあったため、使用していた薬剤の種類と処方理由を明確にしておく必要があると考えました。なお、患者さんが要望している吸入薬はどちらも約1ヵ月間使用していませんでしたが、喘息発作などは起きていません。前医の診療情報書に目を通したところ、小児喘息や成人時期の喘息発作の経験はなかったものの、患者によると喘息の素因があるとのことで、感冒の際に希望があり処方しているという文面を確認することができました。患者さんはその後、長期間にわたって吸入薬を使用していました。基礎疾患にある気管支喘息の診断情報に疑問をもち、訪問診療医に相談することにしました。処方提案と経過患者さんとの初回面談から3日目に訪問診療医の初診があったため同行することにしました。診察前に、医師に初回面談時のやりとりを共有しました。入居前は服薬アドヒアランスが安定していなかったと考えられ、患者さんの希望から吸入薬が追加されている可能性があるものの、約1ヵ月間使用していなくても発作症状はないことなどを伝えました。医師からは、診察時に呼吸音や病状を確認し、診断の見直しをするという返答がありました。その結果、気管支喘息を積極的に疑う所見ではないので、このまま吸入薬をやめて様子をみようという判断になりました。その2週間後の診療でもその間の喘息発作は認められませんでした。患者さんからは、吸入の負担が減って精神的に楽になったと聞き、その後も状態が悪化することなく施設で穏やかに生活されています。

　喘息症状の発現や増悪には冷気の吸入、大気汚染物質やアレルゲンの吸入などが関連していることが知られている。気温の高さが喘息による入院の増加に関連するという報告も存在し、日本では姫路市の住民を対象とした研究において、夏季に気温が高くなると夜間の喘息増悪による来院が増加したことが報告されている1）。しかし、研究間で結果は一貫していない。また、年齢や性別、時間（日時）、地理的な要因による違いや交絡因子の影響は明らかになっていない。そこで、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのGaryfallos Konstantinoudis氏らは、イングランド全土における2002～19年の夏季の喘息による入院を調査した。その結果、交絡因子を調整しても夏季の気温上昇が喘息による入院リスクを上昇させ、その影響は16～64歳の男性で大きく、時間の経過と共に小さくなる傾向にあることが示された。Thorax誌オンライン版2023年4月17日号の報告。　英国・国民保健サービス（National Health Service：NHS）Digitalが提供するHospital Episode Statistics（HES）の2002～19年のデータから、夏季の喘息による入院のデータを抽出した。また、1km×1km解像度の日平均気温をUK Met Officeから取得し、喘息による入院との関連を検討した。交絡因子として、気象条件（相対湿度、降水量、風速）と祝祭日（平日と入院率が異なり、屋外にいる人が多く、気温への曝露が大きくなる可能性があるため）を選択した。年齢（5～15歳、16～64歳、65歳以上）、性、期間（2002～07年、2008～13年、2014～19年）、地域（イングランドの9地域）別のサブグループ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・2002～19年において、5歳以上のイングランド住民における夏季の喘息による入院は、22万5,480件報告された。・交絡因子を調整後、夏季の喘息入院リスクは日平均気温1℃上昇当たり1.11％（95％信用区間[CrI]：0.88～1.34）上昇した。・夏季の気温上昇が喘息による入院に及ぼす影響は、16～64歳の男性において最も大きかった（調整リスク変化率：2.10％［95％CrI：1.59～2.61］）。・時間の経過とともに、夏季の気温上昇が喘息による入院に及ぼす影響は小さくなる傾向にあり（r＝－0.22［95％CrI：－0.26～－0.17］）、2002～07年における日平均気温1℃上昇当たりの調整リスク変化率は2.96％（95％CrI：2.56～3.37）であった。　性、年齢別のサブグループ解析の結果は以下のとおり。【男性】（日平均気温1℃上昇当たりの調整リスク変化率［95％CrI］）・全体：1.66％（1.30～2.03）・5～15歳：1.44％（0.83～2.05）・16～64歳：2.10％（1.59～2.61）・65歳以上：0.16％（－0.85～1.17）【女性】（日平均気温1℃上昇当たりの調整リスク変化率［95％CrI］）・全体：0.73％（0.43～1.02）・5～15歳：1.44％（－0.12～1.39）・16～64歳：0.98％（0.62～1.34）・65歳以上：－0.24％（－0.92～0.45）

Rhoキナーゼ阻害薬＋α2作動薬で眼圧を低下させる世界初の点眼薬「グラアルファ配合点眼液」今回は、緑内障・高眼圧症治療薬「リパスジル塩酸塩水和物・ブリモニジン酒石酸塩（商品名：グラアルファ配合点眼液、製造販売元：興和）」を紹介します。本剤は、Rhoキナーゼ阻害薬とα2作動薬を含有する世界初の組み合わせの点眼薬です。1剤で3種の眼圧下降機序を有し、多剤併用を必要とする患者さんのアドヒアランスとQOLの向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、緑内障、高眼圧症（他の緑内障治療薬が効果不十分な場合）の適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得し、同年12月6日より発売されています。＜用法・用量＞通常、1回1滴、1日2回点眼します。＜安全性＞国内第III相長期投与試験（K-232-03）において、副作用は76.0％（136/179例）に認められました。主な副作用は、結膜充血58.1％（104例）、アレルギー性結膜炎18.4％（33例）、眼瞼炎17.3％（31例）、点状角膜炎7.8％（14例）、眼刺激7.3％（13例）、結膜炎6.1％（11例）、眼そう痒症3.9％（7例）、霧視2.2％（4例）などでした。なお、本剤は全身的に吸収されるため、α2作動薬の全身投与時と同様の副作用（眠気、めまい、徐脈、低血圧など）が現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この点眼薬には2種類の有効成分が配合されており、眼圧を調整する房水の産生を抑制するとともに、主流出路および副流出路からの房水の排出を促進することで眼圧を下げます。2.点眼後は、1～5分間目を閉じて、目頭のあたりを指で軽く押さえてください。3.他の点眼薬を併用する場合は、少なくとも5分以上間隔を空けてから点眼してください。4.コンタクトレンズを装用している場合は、点眼前にレンズを外し、点眼後5分以上経ってから再装用してください。5.本剤を使うことで、眠気、めまい、眼のかすみなどを起こす恐れがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事する場合は注意してください。＜Shimo's eyes＞緑内障は、視野狭窄から失明に至る可能性があり、適切な治療が必要な疾患です。緑内障・高眼圧症に対するエビデンスに基づいた治療は眼圧を下げることであり、原則として単剤から治療を開始して、効果が不十分な場合に多剤併用療法が実施されます。しかし、多剤併用の場合は、5～10分以上の間隔を空けてから点眼する必要があるため、さし忘れによるアドヒアランスの低下や治療負担感の増大が課題となっています。このような背景から配合点眼薬が頻用されており、わが国ではグラアルファ配合点眼液を加えて9製品が発売されています。しかし、これらのうち7製品はチモロールなどのβ遮断薬が配合されているため、コントロールが不十分な心不全や気管支喘息などの患者には禁忌となっています。本剤は、Rhoキナーゼ阻害薬であるリパスジル塩酸塩水和物と、α2作動薬であるブリモニジンを組み合わせた世界初の配合点眼薬です。1剤で、（1）主流出路からの房水流出促進、（2）副流出路からの房水流出促進、（3）房水産生抑制の3種の眼圧下降機序を有するため、緑内障点眼薬を併用する患者さんのアドヒアランスとQOLの向上が期待されています。プロスタグランジン関連薬とβ遮断薬が配合された点眼薬と本剤を併用することで、2剤で4種類の機序の異なる有効成分を点眼することが可能となります。なお、本剤の名称の由来は、リパスジル塩酸塩水和物点眼液（商品名：グラナテック点眼液0.4％）の「グラ」と、α2作動薬の「アルファ」を組み合わせたものとなっています。副作用としては、本剤は局所のみならず全身的に吸収されるため、ブリモニジンによる血圧低下、傾眠、回転性めまい、浮動性めまいに注意する必要があります。またブリモニジンによる霧視が発現する場合があるので、そのような症状が現れた場合は、回復するまで機械類の操作や自動車などの運転を行わないように伝えましょう。リパスジルはアレルギー性結膜炎、眼瞼炎などに注意が必要で、本剤のRMPで重要な特定されたリスクにもアレルギー・炎症関連眼障害が記載されています。また、リパスジルにより結膜充血が起こりやすいですが、これは点眼後約90分程度で解消されるので患者さんには前もって伝えておきましょう。

　日本全体で約1,000万人の潜在患者がいるとされる喘息。その約70％が何らかの症状を有し、喘息をコントロールできていないという。吸入ステロイド薬（ICS）の普及により、喘息による死亡（喘息死）は年々減少しているものの、2020年においても年間1,158人報告されているのが現状である。そこで、2020年に日本喘息学会が設立され、2021年には非専門医向けの喘息診療実践ガイドラインが発刊、2022年に改訂された。喘息診療実践ガイドライン発刊の経緯やポイントについて、日本喘息学会理事長の東田 有智氏（近畿大学病院 病院長）に話を聞いた。喘息診療実践ガイドラインで2028年までに喘息死を0に　東田氏は、「均質な医療を提供することで、2028年までに喘息死を半減させる。できれば0にしたい」と語った。そのために「喘息の科学的知見に基づく情報提供をしたい」「非専門医の日常診療に役に立つガイドラインを作りたい」との思いから、喘息診療実践ガイドラインを作成したという。喘息診療実践ガイドラインは、新薬の登場などに合わせて、可能な限り毎年改訂を行う予定とのことである。喘息診療実践ガイドライン2022の問診チェックリスト活用を　従来のガイドラインでは、「喘息診断の目安」が記載されているものの、「診断基準」は明記されていない。また、喘息の診断には呼吸機能検査が必要とされているが、日常診療の場では難しい。そこで、喘息診療実践ガイドライン2022では、臨床現場で実際に活用できる診断アルゴリズムを作成している。ここで、重要となるのが「問診」である。東田氏らは、4千人超の喘息患者のデータをレトロスペクティブに解析した結果を基に、喘息患者の特徴を抽出した「問診チェックリスト」を作成し、喘息診療実践ガイドライン2022上に掲載している（p4、表2-1）。チェックリストは、大項目（喘鳴、咳嗽、喀痰などの喘息を疑う症状）と小項目（症状8項目、背景7項目の計15項目）からなり、「大項目＋小項目（いずれか1つ）があれば喘息を疑う」とされている。　問診の結果、喘息を疑った場合には、「まず中用量のICSと長時間作用性β2刺激薬（LABA）の配合剤（中用量ICS/LABA）を最低3日以上使ってほしい」という。「中用量ICS/LABAによる治療に反応し、治療開始前から喘鳴がある場合は喘息と診断して良い」とのことである。反応しない場合は、「他疾患も疑う必要があるため、迷わず専門医に紹介してほしい」と語った。喘息診療実践ガイドライン2022には喘息治療のフローを掲載　喘息診療実践ガイドライン2022の喘息治療のフローに基づくと、日常診療では診断もかねて基本的には中用量ICS/LABAで治療を開始し、それでも症状が残ってしまう場合には、症状に応じて次のステップを考える。咳・痰が続く、呼吸困難が残る、喫煙歴がある場合などは、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）を、鼻汁・鼻閉（鼻づまり）がある場合は、ロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）を追加する。LAMAを追加する場合は、「1デバイスで3成分を吸入できるICS/LABA/LAMAの3成分配合剤が登場しているため、こちらを使用してほしい」とのことだ。　また、治療効果が不十分の場合には、吸入薬をきちんと吸えていない可能性があるという。そのため、「まず、うまく吸えているかを確認してほしい。吸入指導の動画も用意しているので活用してほしい」と述べた。各種吸入デバイスの吸入指導用動画や「ホー吸入」という薬の通り道を広く保つ吸入法が、日本喘息学会HPに掲載されているので活用されたい。喘息診療実践ガイドライン2022に医療連携の可能な病院リスト　喘息治療においては、専門医との病診連携を積極的に活用してほしいという。たとえば、「中用量ICS/LABAにLAMAまたはLTRAを追加しても効果が得られない場合」「重症喘息に該当する喘息患者に遭遇した場合」「治療のステップダウンを検討しているが、呼吸機能検査ができない場合」などは検査を行う必要があるため、「専門医で治療導入や呼吸機能検査を実施し、その後はかかりつけ医の先生に診療いただくという病診連携も可能だ」と専門医との病診連携の重要性を強調した。専門医への紹介を考慮すべきタイミングについての詳細や専門医紹介時のひな型、医療連携の可能な病院のリストが喘息診療実践ガイドライン2022上に記載されているので活用されたい（p68～p71）。COVID-19流行期こそ喘息コントロールが重要　注目を集める喘息と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の関係については、「喘息をきちんとコントロールできていれば、COVID-19感染リスクが高いわけではないので、必要以上に怖がることはない。ただし、喘息のコントロールが悪いと、気道に炎症が起こり感染しやすくなってしまうので、喘息をコントロールすることが最も重要である」と喘息コントロールの重要性を強調した。『喘息診療実践ガイドライン2022』定価：2,420円（税込）判型：B5判頁数：本文72頁発行：2022年7月作成：一般社団法人日本喘息学会発行：協和企画

　好酸球性食道炎患者において、デュピルマブ週1回皮下投与は組織学的寛解率を改善するとともに、嚥下障害症状を軽減することが、オーストラリア（4施設）、カナダ（4施設）、欧州（25施設）および米国（63施設）の96施設で実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で認められた。米国・ノースカロライナ大学のEvan S. Dellon氏らが報告した。デュピルマブは、好酸球性食道炎に重要な役割を果たしているインターロイキン（IL）-4とIL-13のシグナル伝達を阻害する完全ヒト型モノクローナル抗体で、既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎や気管支喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の治療薬として承認されている。NEJM誌2022年12月22日号掲載の報告。デュピルマブ300mgを週1回または隔週皮下投与とプラセボを比較　本研究の対象は、内視鏡生検で好酸球性食道炎と診断され（高倍率1視野当たり好酸球数が15以上）、ベースライン時の嚥下障害症状質問票（DSQ）スコアが10以上（スコアの範囲：0～84、スコアが高いほど嚥下障害症状が高頻度または重度）の12歳以上の患者である。パートAとして、適格患者81例をデュピルマブ群（300mgを週1回）とプラセボ群に1対1の割合で（それぞれ42例、39例）、パートBとして240例をデュピルマブ300mgの週1回または隔週、またはプラセボ群に1対1対1の割合で無作為に割り付け（それぞれ80例、81例および79例）、24週まで皮下投与した。　その後は引き続きパートCとして、パートAを完遂した適格患者は全例52週までデュピルマブ300mgを週1回皮下投与し（パートA-C群）、パートBでプラセボ群に割り付けられた患者は、デュピルマブ300mg週1回または隔週群に1対1の割合で無作為に割り付け、パートBでデュピルマブを投与された患者は同じ用法用量で、それぞれ52週まで皮下投与を継続した。なお、パートCは現在進行中である。　パートAおよびBの主要評価項目は、24週時の組織学的寛解（高倍率1視野あたりの好酸球数が6以下と定義）を達成した患者の割合（組織学的寛解率）、およびDSQスコアのベースラインからの変化量であった。週1回皮下投与で、組織学的寛解率60％、嚥下障害症状も有意に改善　組織学的寛解率は、パートAではデュピルマブ群60％（25/42例）、プラセボ群5％（2/39例）で、デュピルマブ群が有意に高かった（補正後群間差：55ポイント、95％信頼区間[CI]：40～71、p＜0.001）。パートBでは、デュピルマブ週1回群59％（47/80例）、隔週群60％（49/81例）、プラセボ群6％（5/79例）であり、デュピルマブ週1回群はプラセボ群との比較で有意差が認められたが（補正後群間差：54ポイント、95％CI：41～66、p＜0.001）、デュピルマブ隔週群とプラセボ群との比較では階層的検定で有意差はなかった（56ポイント、43～69）。　ベースラインの平均（±SD）DSQスコアは、パートAで33.6±12.41、パートBで36.7±11.22であった。24週時のDSQスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均変化量）は、パートAではデュピルマブ週1回群がプラセボ群と比較して有意に大きかった（－21.92 vs.－9.60、群間差：－12.32［95％CI：－19.11～－5.54］、p＜0.001）。パートBでも、デュピルマブ週1回群がプラセボ群と比較して有意に大きかったが（－23.78 vs.－13.86、－9.92［－14.81～－5.02］、p＜0.001）、デュピルマブ隔週群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった（－14.37 vs.－13.86、－0.51［－5.42～4.41］、p＝0.84）。　重篤な有害事象は、パートAまたはBにおいて9例（デュピルマブ週1回群7例、デュピルマブ隔週群1例、プラセボ群1例）、パートA-Cにおいて1例（パートAではプラセボ群、パートCではデュピルマブ週1回投与群）に発現した。

　これまで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）によるロックダウンに伴い、喘息増悪が減少したことが報告されている。しかし、制限緩和による喘息への影響についてはいまだ報告されていない。そこで、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のFlorence Tydeman氏らは、行動制限の緩和が急性呼吸器感染症（ARI）の発症や喘息増悪に及ぼす影響を検討した。その結果、制限緩和によりCOVID-19の発症・非COVID-19のARI発症がいずれも増加し、それらはいずれも重度喘息増悪の発現に関連していた。Thorax誌オンライン版2022年11月23日掲載の報告。　調査は、2020年11月～2022年4月の期間において、英国の成人喘息患者2,312例を対象として実施した。顔面被覆具の使用、社会的交流の頻度、ARIの発症、重度喘息増悪の発現について、月1回のオンラインアンケートを用いてデータを収集した。上記に関する経時変化は、ポアソン一般化加法モデルを用いて可視化し、COVID-19・非COVID-19のARI発症と急性増悪の関連は、マルチレベルロジスティック回帰分析を用いて交絡因子を調整して解析した。　主な結果は以下のとおり。・2021年4月からの制限緩和に伴い、顔面被覆具の使用の減少（p＜0.001）、公共の施設や他の家庭への訪問の頻度の増加（p＜0.001）、COVID-19発症の増加（p＜0.001）、非COVID-19のARI発症の増加（p＜0.001）、重度喘息増悪の発現の増加（p＝0.007）が認められた。・非COVID-19のARI発症は重度喘息増悪の発現の独立した関連因子であった（調整オッズ比[aOR]：5.75、95％信頼区間[CI]：4.75～6.97）。COVID-19発症もオミクロン株の発現前（5.89、3.45～10.04）、発現後（5.69、3.89～8.31）のいずれも重度喘息増悪の発現の独立した関連因子であった。　研究グループは、これらの結果から「行動制限の緩和により顔面被覆具の使用が減少、社会的交流が増加し、ARIと喘息のリバウンドが生じた。非COVID-19のARI発症、オミクロン株発現前後のCOVID-19発症はいずれも重度喘息増悪の発現に関連し、その度合いはいずれも同程度であった」とまとめた。