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エベレスト並みの低酸素でパーキンソン病が改善しうるエベレストのベースキャンプくらいに相当する標高5,000メートルほどの薄い空気と同等の低酸素環境がパーキンソン病を模すマウスの脳を守り、動作を回復させました1-3)。その結果によると、パーキンソン病は細胞の機能障害により脳の酸素を過剰にし、それが仇となって神経変性が進むようです。あくまでもマウスでの検討結果なのでヒトでも当てはまるかをさらなる検討で調べる必要がありますが、酸素摂取を控えめにすることはパーキンソン病を予防し、ともすると症状を減らすことすら可能かもしれません。パーキンソン病は脳の黒質緻密部(SNpc)のドーパミン(DA)放出神経の封入体形成とミトコンドリア機能不全を特徴とします。封入体は主に繊維状のαシヌクレイン(α-syn)凝集でできています。α-Synは140のアミノ酸が連なったタンパク質で、SNCA遺伝子から作られます。α-synの生理機能はいまだよくわかっていませんが、その凝集の初期段階で作られる繊維は細胞内の営みや小器官の多くにひどく有害とみなされています。とりわけミトコンドリアはα-synに弱いようです。パーキンソン病でのミトコンドリア障害は、古くは1980年代の終わりごろから長く示唆されています4)。病的なα-synはミトコンドリア複合体I(MCI)を害し、ミトコンドリアの断片化や遺伝子発現の低下、膜電位低下、神経軸索輸送の障害、酸化的リン酸化の妨害、活性酸素種(ROS)生成亢進を招きうることが知られています。実際、殺虫剤のロテノン(rotenone)や人工ヘロインのメペリジン(meperidine)の類いの合成で生じるMPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)などのMCI阻害薬が、DA放出神経を害してパーキンソン病症状を誘発しうることが知られています5,6)。パーキンソン病患者のSNpcでのMCI欠損が確認されていますし、遺伝性のパーキンソン病の多くがミトコンドリアタンパク質を損なわせることも知られています。それに、マウスのDA放出神経のMCIを省くとパーキンソン病症状が発生します。どうやらパーキンソン病の発症にはミトコンドリア機能不全が深く関わるようです。ミトコンドリアの欠陥で生じうるリー症候群への低酸素の効果が先立つマウスでの検討で示唆されています。灰白質を侵す神経変性が特徴7)のリー症候群を模すMCI活性低下マウスを11%の低酸素で過ごさせると神経変性が阻止され、寿命が大幅に延長しました8)。線虫を使った最近の研究でも同様の効果が確認されています9)。さらには、酸素が薄い高地でパーキンソン病患者の症状が改善することが報告されています10)。それらの研究成果を踏まえ、ハーバード大学の研究者らは低酸素がパーキンソン病のSNpcのDA放出神経の変性を防ぎ、運動障害を緩和するのではないかと仮説を立てました。研究チームはパーキンソン病を模すα-Syn注射マウスを2群に分け、一方を21%の酸素のいつもの空気環境におき、もう一方を高度4,800メートルほどの環境に相当する11%の低酸素環境で過ごさせました。α-Syn注射から3ヵ月後の様子を調べたところ、いつもの空気で過ごしたマウスはレビー小体を多く発現し、神経が死に、重度の運動障害を被りました。レビー小体は主にα-synの凝集でできています。一方、低酸素で過ごしたマウスはレビー小体を多く発現したにもかかわらず神経は死なず、運動障害を生じずに済みました。また、低酸素環境はすでに症状が発生し始めたマウスの神経損失を食い止め、運動能力を回復させる効果も示しました。どうやら低酸素はレビー小体の形成を阻止しませんが、それらのタンパク質凝集で神経が障害されるのを防ぐ効果があるようです。α-Synやレビー小体を標的としない新たな仕組みのパーキンソン病治療が可能かもしれません。すでに研究チームはその道を進んでおり、低酸素の働きをまねる飲み薬(hypoxia in a pill)によるミトコンドリア疾患治療の開発に取り掛かっています2,3)。低酸素はパーキンソン病やリー症候群以外の神経疾患にも有益なことがマウスでの検討で示されており、複数の仕組みを介して手広く神経を保護するようです。 参考 1) Marutani E, et al. Nat Neurosci. 2025 Aug 6. [Epub ahead of print] 2) Breathing low-oxygen air slows Parkinson’s progression in mice / Eurekalert 3) Breathing Low-Oxygen Air Improves Parkinson’s Symptoms in Mice / Harvard Medical School 4) Schapira AH, et al. J Neurochem. 1990;54:823-827. 5) Langston JW. et al. Science. 1983;219:979-980. 6) Maturana MGV, et al. Neurotoxicology. 2015;46:35-43. 7) Lake NJ, et al. J Neuropathol Exp Neurol. 2015;74:482-492. 8) Jain IH, et al. Science. 2016;352:54-61. 9) Meisel JD, et al. Cell. 2024;187:659-675. 10) Sunvisson H, et al. J Neurosci Nurs. 1997;29:255-260.