ウルソデオキシコール酸治療で効果不十分な原発性胆汁性胆管炎（PBC）の患者に対し、ベザフィブラートの追加投与はプラセボ追加投与と比較して、生化学的完全奏効率が有意に高いことが、フランス・Assistance Publique-Hopitaux de Paris（APHP）のChristophe Corpechot氏らによる第III相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、示された。ウルソデオキシコール酸治療で効果不十分なPBC患者は、病勢進行のリスクが高いが、PPAR（peroxisome proliferator-activated receptors）アゴニストのフィブラート系薬を併用することでベネフィットがもたらされる可能性が示唆されていた。NEJM誌2018年6月7日号掲載の報告。ウルソデオキシコール酸治療が効果不十分のPBC患者にベザフィブラートを投与　試験は、ウルソデオキシコール酸治療が効果不十分であるとParis 2基準（血清中ALPまたはAST値が正常上限値の1.5倍超、または総ビリルビン値が異常値を示すなど）に基づき確認されたPBC患者100例を対象に、24ヵ月間にわたり行われた。被験者は無作為に2群に割り付けられ、ウルソデオキシコール酸治療は継続したまま、ベザフィブラートを400mg/日（50例）、またはプラセボ（50例）を投与された。　主要評価項目は、24ヵ月時点で評価した生化学的完全奏効（総ビリルビン、ALP、AST、アルブミンがいずれも正常値、かつプロトロンビン指数［プロトロンビン時間の派生尺度］が正常値を示す場合と定義）であった。PBC患者の生化学的完全奏効率、ベザフィブラート併用群31％ vs.プラセボ0％　24ヵ月時点で生化学的完全奏効が認められたPBC患者は、ベザフィブラート併用群31％、プラセボ群0％であった（群間差：31ポイント、95％信頼区間[CI]：10～50、p＜0.001）。また、ALP正常値であった患者は、ベザフィブラート併用群67％、プラセボ群2％であった。掻痒、疲労感、非侵襲的評価（肝硬度やELF［Enhanced Liver Fibrosis］スコアなど）による肝線維化の変化に関する結果も、主要評価項目の結果と一致していた。　ベザフィブラート併用群、プラセボ群とも2例のPBC患者が、末期肝疾患から合併症を呈した。　クレアチニン値のベースラインからの変化は、ベザフィブラート併用群は5％上昇、プラセボ群は3％低下であった。筋痛は、ベザフィブラート併用群20％、プラセボ群10％でみられた。

在宅訪問専任薬剤師のはらこし なみです。褥瘡の外科処置が目の前で･･･！高齢者専用住宅で外科的処置を経験しました...。訪問医のA先生は麻酔科出身。外科的処置も慣れていらっしゃいます。褥瘡の処置＋デブリードマン（感染、壊死組織を除去し創を清浄化する）を、その場で行います。「はい、デブリするよ！」麻酔なしで痛くないのだろうか・・・。患者さんは普通の顔しています。新聞紙敷いて、ガーゼ敷いて、「はい、消毒」「はい、メス」。ザクザク皮膚を切っていきます。出血する人もいれば、そうでない人も・・・。（は～終わった。）最近、外科的な褥瘡の処置には慣れてきました。最初の頃はオロオロして見ていられませんでした。次のお部屋・・・足の親指の腫れに外用抗菌薬で様子を見ていた患者さんにオペ！足の親指が腫れて、フロモックス®錠＋ゲンタマイシン®軟膏で様子を見ていた患者さんが、一向に良くなりません。点滴は嫌だとおっしゃるので、内服＋外用で対応していたのですが、爪の下に膿が溜まっている様子。A先生：こりゃ～切ったほうが早いかな。私：き、切るって？どこを？（私は患者さんと同じ反応･･･汗）A先生：ん？指だよ。爪とっちゃったほうがいいよ私：爪を剥ぐってことですか？（無理です！無理です！）と思いきや、患者さんは意外に、「それでよくなるん？痛くないん？（いやいやいや、痛いだろ～！）A先生：麻酔するし大丈夫。とりあえず爪は残して下から膿み出そう！看護師さんがちゃちゃっと準備し、キシロカイン®注登場。アンプルにシリンジ。「麻酔の注射がちょっと痛いけど・・」。チューとシリンジに吸引して、足の指に何箇所も刺す。爪の周りに6箇所くらい。（ああ、だめ～！あれ？でも、最近注射針が見られるようになったかも）患者さんは口を押さえて我慢。そして、注射が終わってすぐに「消毒・メス！」爪の周りをザクザク切っていく。ひえ～血だらけ・・・どんどん下のガーゼは真っ赤になり「ガーゼだして！」。看護師さんは足を持って補助しているし、ガーゼを出すのは...私ですか！（はい、はい、はい、はい・・・ドキドキドキドキ）処置を見ながら、患者さんに痛くないですか？と聞くと、全然大丈夫と。すごいな～麻酔って。あんなにすぐ効果が出るのかあ。「はい、おしまい。あとは圧迫止血して！」看護師さんに代わり、先生はグローブを取る。お～、ドラマみたいだ。いや～現場ってすごい！先生、看護師さんてすごい！そして、やっぱり血は怖い。この頻脈・・・ケアマネさんに伝達しているときも続いていました。

72歳男性の意識障害：典型的なあの疾患の症例72歳男性。友人と食事中に、椅子から崩れるようにして倒れた。友人が呼び掛けると開眼はあるものの、反応が乏しく救急車を要請した。救急隊到着時、失語、右上下肢の麻痺を認め、脳卒中選定で当院へ要請があった。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：3/JCS、E4V2M5/GCS血圧：188/102mmHg　脈拍：98回/分（不整）　呼吸：18回/分SpO2：95％（RA）　体温：36.2℃　瞳孔：3/3mm＋/＋意識障害のアプローチ意識障害は非常にコモンな症候であり、救急外来ではもちろんのこと、その他一般の外来であってもしばしば遭遇します。発熱や腹痛など他の症候で来院した患者であっても、意識障害を認める場合には必ずプロブレムリストに挙げて鑑別をする癖をもちましょう。意識はバイタルサインの中でも呼吸数と並んで非常に重要なバイタルサインであるばかりでなく、軽視されがちなバイタルサインの1つです。何となくおかしいというのも立派な意識障害でしたね。救急の現場では、人材や検査などの資源が限られるだけでなく、早期に判断することが必要です。じっくり考えている時間がないのです。そのため、意識障害、意識消失、ショックなどの頻度や緊急性が高い症候に関しては、症候ごとの軸となるアプローチ法を身に付けておく必要があります。もちろん、経験を重ね、最短距離でベストなアプローチをとることができれば良いですが、さまざまな制約がある場面では難しいものです。みなさんも意識障害患者を診る際に手順はあると思うのですが、まだアプローチ方法が確立していない、もしくは自身のアプローチ方法に自信がない方は参考にしてみてください。アプローチ方法の確立：10’s Rule1）私は表1の様な手順で意識障害患者に対応しています。坂本originalなものではありません。ごく当たり前のアプローチです。ですが、この当たり前のアプローチが意外と確立されておらず、しばしば診断が遅れてしまっている事例が少なくありません。「低血糖を否定する前に頭部CTを撮影」「髄膜炎を見逃してしまった」「飲酒患者の原因をアルコール中毒以外に考えなかった」などなど、みなさんも経験があるのではないでしょうか。画像を拡大する●Rule1　ABCの安定が最優先！意識障害であろうとなかろうと、バイタルサインの異常は早期に察知し、介入する必要があります。原因がわかっても救命できなければ意味がありません。バイタルサインでは、血圧や脈拍も重要ですが、呼吸数を意識する癖を持つと重症患者のトリアージに有効です。頻呼吸や徐呼吸、死戦期呼吸は要注意です。心停止患者に対するアプローチにおいても、反応を確認した後にさらに確認するバイタルサインは呼吸です。反応がなく、呼吸が正常でなければ胸骨圧迫開始でしたね。今後取り上げる予定の敗血症の診断基準に用いる「quick SOFA（qSOFA）」にも、意識、呼吸が含まれています。「意識障害患者ではまず『呼吸』に着目」、これを意識しておきましょう。気管挿管の適応血圧が低ければ輸液、場合によっては輸血、昇圧剤や止血処置が必要です。C（Circulation）の異常は、血圧や脈拍など、モニターに表示される数値で把握できるため、誰もが異変に気付き、対応することは難しくありません。それに対して、A（Airway）、B（Breathing）に対しては、SpO2のみで判断しがちですが、そうではありません。SpO2が95％と保たれていても、前述のとおり、呼吸回数が多い場合、換気が不十分な場合（CO2の貯留が認められる場合）、重度の意識障害を認める場合、ショックの場合には、確実な気道確保のために気管挿管が必要です。消化管出血に伴う出血性ショックでは、緊急上部内視鏡を行うこともありますが、その際にはCの改善に従事できるように、気管挿管を行い、AとBは安定させて内視鏡処置に専念する必要性を考える癖を持つようにしましょう。緊急内視鏡症例全例に気管挿管を行うわけではありませんが、SpO2が保たれているからといって内視鏡を行い、再吐血や不穏による誤嚥などによってAとBの異常が起こりうることは知っておきましょう。●Rule2　Vital signs、病歴、身体所見が超重要！ 外傷検索、AMPLE聴取も忘れずに！症例の患者は、突然発症の右上下肢麻痺であり、誰もが脳卒中を考えるでしょう。それではvital signsは脳卒中に矛盾ないでしょうか。脳卒中に代表される頭蓋内疾患による意識障害では、通常血圧は高くなります（表2）2）。これは、脳卒中に伴う脳圧の亢進に対して、体血圧を上昇させ脳血流を維持しようとする生体の反応によるものです。つまり、脳卒中様症状を認めた場合に、血圧が高ければ「脳卒中らしい」ということです。さらに瞳孔の左右差や共同偏視を認めれば、より疑いは強くなります。画像を拡大する頸部の診察を忘れずに！意識障害患者は、「路上で倒れていた」「卒倒した」などの病歴から外傷を伴うことが少なくありません。その際、頭部外傷は気にすることはできても、頸部の病変を見逃してしまうことがあります。頸椎損傷など、頸の外傷は不用意な頸部の観察で症状を悪化させてしまうこともあるため、後頸部の圧痛は必ず確認すること、また意識障害のために評価が困難な場合には否定されるまで頸を保護するようにしましょう。画像を拡大する意識障害の鑑別では、既往歴や内服薬は大きく影響します。糖尿病治療中であれば低血糖や高血糖、心房細動の既往があれば心原性脳塞栓症、肝硬変を認めれば肝性脳症などなど。また、内服薬の影響は常に考え、お薬手帳を確認するだけでなく、漢方やサプリメント、家族や友人の薬を内服していないかまで確認しましょう3）。●Rule3　鑑別疾患の基本をmasterせよ！救急外来など初診時には、（1）緊急性、（2）簡便性、（3）検査前確率の3点に意識して鑑別を進めていきましょう。意識障害の原因はAIUEOTIPS（表4）です。表4はCarpenterの分類に大動脈解離（Aortic Dissection）、ビタミン欠乏（Supplement）を追加しています。頭に入れておきましょう。画像を拡大する●Rule4　意識障害と意識消失を明確に区別せよ！意識障害ではなく意識消失（失神や痙攣）の場合には、鑑別診断が異なるためアプローチが異なります。これは、今後のシリーズで詳細を述べる予定です。ここでは1つだけおさえておきましょう。それは、意識状態は「普段と比較する」ということです。高齢者が多いわが国では、認知症や脳卒中後の影響で普段から意思疎通が困難な場合も少なくありません。必ず普段の意識状態を知る人からの情報を確認し、意識障害の有無を把握しましょう。前述の「Rule4つ」は順番というよりも同時に確認していきます。かかりつけの患者さんであれば、来院前に内服薬や既往を確認しつつ、病歴から◯◯らしいかを意識しておきましょう。ここで、実際に前掲の症例を考えてみましょう。突然発症の右上下肢麻痺であり、3/JCSと明らかな意識障害を認めます（普段は見当識障害など特記異常はないことを確認）。血圧が普段と比較し高く、脈拍も心房細動を示唆する不整を認めます。ここまでの情報がそろえば、この患者さんの診断は脳卒中、とくに左大脳半球領域の脳梗塞で間違いなしですね?!実際にこの症例では、頭部CT、MRIとMRAを撮影したところ左中大脳動脈領域の急性期心原性脳塞栓症でした。診断は容易に思えるかもしれませんが、迅速かつ正確な診断を限られた時間の中で行うことは決して簡単ではありません。次回は、10’s Ruleの後半を、陥りやすいpitfallsを交えながら解説します。お楽しみに！1）坂本壮. 救急外来　ただいま診断中. 中外医学社;2015.2）Ikeda M, et al. BMJ. 2002;325:800.3）坂本壮ほか. 月刊薬事. 2017;59:148-156.コラム（2）　相談できるか否か、それが問題だ！「報告・連絡・相談（ほう・れん・そう）」が大事！ この単語はみなさん聞いたことがあると思います。何か困ったことやトラブルに巻き込まれそうになったときは、自身で抱え込まずに、上司や同僚などに声をかけ、対応するのが良いことは誰もが納得するところです。それでは、この3つのうち最も大切なのはどれでしょうか。すべて大事なのですが、とくに「相談」は大事です。報告や連絡は事後であることが多いのに対して、相談はまさに困っているときにできるからです。言われてみると当たり前ですが、学年が上がるにつれて、また忙しくなるにつれて相談せずに自己解決し、後で後悔してしまうことが多いのではないでしょうか。「こんなことで相談したら情けないか…」「まぁ大丈夫だろう」「あの先生に前に相談したときに怒られたし…」など理由は多々あるかもしれませんが、医師の役目は患者さんの症状の改善であって、自分の評価を上げることではありません。原因検索や対応に悩んだら相談すること、指導医など相談される立場の医師は、相談されやすい環境作り、振る舞いを意識しましょう（私もこの部分は実践できているとは言えず、書きながら反省しています）。（次回は6月27日の予定）

1 疾患概要バッド・キアリ症候群（Budd-Chiari Syndrome：BCS）とは、肝静脈の主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。わが国では両者を合併している病態が多い。重症度に応じ易出血性食道・胃静脈瘤、異所性静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、出血傾向、脾腫、貧血、肝機能障害、下腿浮腫、下肢静脈瘤、胸腹壁の上行性皮下静脈怒張などの症候を示す1）。■ 概念・定義肝静脈の主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群。■ 疫学2004年の年間受療患者数（有病者数）の推定値は、190～360人である（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：0.7とやや男性に多い。確定診断時の年齢は、20～30代にピークを認め、平均は約42歳である2）。2013年の門脈血行異常症に関する定点モニタリング調査では、発症時平均年齢が32.2歳、診断時平均年齢が44.7歳であった3）。■ 病因本症の病因は明らかでない例が多く、わが国では肝部下大静脈膜様閉塞例が多い。肝部下大静脈の膜様閉塞や肝静脈起始部の限局した狭窄や閉塞例は アジア、アフリカ地域で多く、欧米では少ない。発生は、アランチウス静脈管の異常をもとに発症するとする先天的血管形成異常説が考えられてきた。最近では、本症の発症が中高年以降で多いこと、膜様構造や肝静脈起始部の狭窄や閉塞が血栓とその器質化によって、その発生が説明できることから後天的な血栓説も考えられている。これに対して欧米では、肝静脈閉塞の多くは基礎疾患を有することが多い。基礎疾患としては、血液疾患（真性多血症、発作性夜間血色素尿症、骨髄線維症）、経口避妊薬の使用、妊娠出産、腹腔内感染、血管炎（ベーチェット病、全身性エリテマトーデス）、血液凝固異常（アンチトロンビンIII欠損症、protein C欠損症）などが挙げられる。多くは発症時期が不明で慢性の経過（アジアに多い）をたどり、うっ血性肝硬変に至ることもあるが、急性閉塞や狭窄により急性症状を呈する急性期のBCS（欧米に多い）もみられる。アジアでは下大静脈の閉塞が多く、欧米では肝静脈閉塞が多い。分類として、原発性BCSと続発性BCSとがある。原発性BCSの病因はいまだ不明であるが、血栓、血管形成異常、血液凝固異常、骨髄増殖性疾患の関与が疑われている。続発性BCSを来すものとしては肝腫瘍などがある。■ 症状BCSは発症形式により急性型と慢性型に分けられる。急性型は一般に予後不良であり、腹痛、嘔吐、急速な肝腫大および腹水にて発症し、1～4週間で肝不全により死の転帰をたどる重篤な疾患であるが、わが国ではきわめてまれである。一方、慢性型は80％を占め、多くの場合は無症状に発症し、次第に下腿浮腫、腹水、腹壁皮下静脈怒張、食道・胃静脈瘤を認める。重症度に応じ易出血性食道・胃静脈瘤、異所性静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、出血傾向、脾腫、貧血、肝機能障害、下腿浮腫、下肢静脈瘤、胸腹壁の上行性皮下静脈怒張などの症候を示す3）。■ 分類1）病型杉浦らは本症の病型を以下の4つに分類している（図1）4）。図1　BCSの病型画像を拡大する（文献4より引用改変）I型：横隔膜直下の肝部下大静脈の膜様閉塞例、このうち肝静脈の一部が開存する場合をIa、すべて閉塞している場合をIbII型：下大静脈の1/2から数椎体にわたる完全閉塞例III型：膜様閉塞に肝部下大静脈全長の狭窄を伴う例IV型：肝静脈のみの閉塞例出現頻度は各々34.4％、11.5％、26.0％、7.0％、5.1％と報告がある。2）発症形式発症形式により急性型と慢性型に分けられる。上記の症状でも既述したが、急性型は一般に予後不良であり、腹痛、嘔吐、急速な肝腫大および腹水にて発症し、1～4週間で肝不全により死の転帰をたどる重篤な疾患であるが、わが国ではきわめてまれである。一方、慢性型は80％を占め、多くの場合は無症状に発症し、次第に下腿浮腫、腹水、腹壁皮下静脈怒張、食道・胃静脈瘤を認める。わが国においては慢性型が典型例として考えられている。■ 予後慢性の経過をとる場合、うっ血性肝硬変に至る。また、病状が進行すると肝細胞がんを合併することがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準本症は症候群として認識され、また病期により病態が異なることから一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は、造影CTや肝静脈造影による下大静脈・肝静脈閉塞（狭窄）と、肝臓の病理組織学的所見に裏付けされることが望ましい。1）一般検査所見血液検査：1つ以上の血球成分の減少を示す。肝機能検査：正常から高度異常まで重症になるにしたがい、障害度が変化する。内視鏡検査：しばしば上部消化管の静脈瘤を認める。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることがある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄が認められる（図2）。超音波ドプラ検査では肝静脈主幹や肝部下大静脈流ないし乱流が見られることがあり、また、肝静脈血流波形は平坦化あるいは欠如することがある。脾臓の腫大を認める。肝臓のうっ血性腫大を認める。とくに尾状葉の腫大が著しい。肝硬変に至れば、肝萎縮となることもある。図2　BCSの腹部造影CT（門脈相）像画像を拡大する2A：水平断、2B：冠状断、2C：矢状断。肝部レベルで下大静脈が高度狭窄している（矢印）。肝静脈の3主幹および分枝も閉塞し、造影されない。肝内は粗雑化し、硬変様に変化し、肝表に腹水も見られる。また、肝内に腫瘍性病変も出現している（矢頭）。（2）下大静脈、肝静脈造影および圧測定肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞や狭窄を認める（図3）。肝部下大静脈閉塞の形態は膜様閉塞から広範な閉塞まで各種存在する。また、同時に上行腰静脈、奇静脈、半奇静脈などの側副血行路が造影されることが多い。著明な肝静脈枝相互間吻合を認める。肝部下大静脈圧は上昇し、肝静脈圧や閉塞肝静脈圧も上昇する。図3　BCSの下大静脈造影像画像を拡大する右大腿静脈からカテーテルを入れて造影した。肝部下大静脈の一部分が完全に狭窄化し、血流がほとんど途絶している。3）病理診断（1）肝臓の肉眼所見急性期のうっ血性肝腫大、慢性うっ血に伴う肝線維化、さらに進行するとうっ血性肝硬変となる。（2）肝臓の組織所見急性のうっ血では、肝小葉中心帯の類洞の拡張が見られ、うっ血が高度の場合には中心帯に壊死が生じる。うっ血が持続すると、肝小葉の逆転像（門脈域が中央に位置し、肝細胞集団がうっ血帯で囲まれた像）や中心帯領域に線維化が生じ、慢性うっ血性変化が見られる。さらに線維化が進行すると、主に中心帯を連結する架橋性線維化が見られ、線維性隔壁を形成し、肝硬変の所見を呈する。■ 重症度分類表に重症度分類を示す。画像を拡大する● 重症度重症度I：診断可能だが、所見は認めない。重症度II：所見を認めるものの、治療を要しない。重症度III：所見を認め、治療を要する。重症度IV：身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V：肝不全ないしは消化管出血を認め、集中治療を要する。● 付記1.食道・胃・異所性静脈瘤（＋）：静脈瘤を認めるが、易出血性ではない。（＋＋）：易出血性静脈瘤を認めるが、出血の既往がないもの。易出血性食道・胃静脈瘤とは『食道・胃静脈瘤内視鏡所見記載基準（日本門脈圧亢進症研究会）』『門脈圧亢進症取扱い規約（第3版、2013年）』に基づき、F2以上のもの、またはF因子に関係なく発赤所見を認めるもの。異所性静脈瘤の場合もこれに準じる。（＋＋＋）：易出血性静脈瘤を認め、出血の既往を有するもの。異所性静脈瘤の場合もこれに準じる。2.門脈圧亢進所見（＋）：門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、出血傾向、脾腫、貧血のうち1つもしくは複数認めるが、治療を必要としない。（＋＋）：上記所見のうち、治療を必要とするものを1つもしくは複数認める。3.身体活動制限（＋）：当該3疾患による身体活動制限はあるが歩行や身の回りのことはでき、日中の50％以上は起居している。（＋＋）：当該3疾患による身体活動制限のため介助を必要とし、日中の50％以上就床している。4.消化管出血（＋）：現在、活動性もしくは治療抵抗性の消化管出血を認める。5.肝不全（＋）：肝不全の徴候は、血清総ビリルビン値3mg/dL以上で肝性昏睡度（日本肝臓学会昏睡度分類、第12回犬山シンポジウム、1981）II度以上を目安とする。6.異所性静脈瘤門脈領域の中で食道・胃静脈瘤以外の部位、主として上・下腸間膜静脈領域に生じる静脈瘤をいう。すなわち胆管・十二指腸・空腸・回腸・結腸・直腸静脈瘤、および痔などである。7.門脈亢進症性胃腸症組織学的には、粘膜層・粘膜下層の血管の拡張・浮腫が主体であり、門脈圧亢進症性胃症と門脈圧亢進症性腸症に分類できる。門脈圧亢進症性胃症では、門脈圧亢進に伴う胃体上部を中心とした胃粘膜のモザイク様の浮腫性変化、点・斑状発赤、粘膜出血を呈する。門脈圧亢進症性腸症では、門脈圧亢進に伴う腸管粘膜に静脈瘤性病変と粘膜血管性病変を呈する。■ 鑑別診断特発性門脈圧亢進症、肝外門脈閉塞症、肝硬変との鑑別を要する。BCSは進行すれば肝硬変に至り鑑別困難になることが多いが、肝静脈や下大静脈の閉塞・狭窄の有無がポイントとなる。閉塞部（狭窄部）を開存させる治療で症状の著明な改善が望まれる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝静脈主幹あるいは肝部下大静脈の閉塞ないし狭窄に対しては臨床症状、閉塞・狭窄の病態に対応して、カテーテルによる開通術や拡張術、ステント留置あるいは閉塞・狭窄を直接解除する手術、もしくは閉塞・狭窄部上下の大静脈のシャント手術などを選択する。急性症例で、肝静脈末梢まで血栓閉塞している際には、肝切離し、切離面－右心房吻合術も選択肢となる。肝不全例に対しては、肝移植術を考慮する。門脈圧亢進の症候に対する治療法は以下のとおりである。■ 食道静脈瘤に対して1）食道静脈瘤破裂による出血中の症例では、一般的出血ショック対策、バルーンタンポナーデ法などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的硬化療法、内視鏡的静脈瘤結紮術などの内視鏡的治療を行う。上記治療によっても止血困難な場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、または待期手術、ないしはその併用療法を考慮する。3）未出血の症例では、食道内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、または予防手術、ないしはその併用療法を考慮する。4）単独手術療法としては、下部食道を離断し、脾摘術、下部食道・胃上部の血行遮断を加えた「直達手術」、または「選択的シャント手術」を考慮する。内視鏡的治療との併用手術療法としては、「脾摘術および下部食道・胃上部の血行遮断術（Hassab手術）」を考慮する。■ 胃静脈瘤に対して1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部の胃静脈瘤に対しては、上記の食道静脈瘤の治療に準じた治療によって対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂による出血中の症例では一般的出血ショック対策、バルーンタンポナーデ法などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的治療を行う。上記治療によっても止血困難な場合は、バルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの血管内治療や緊急手術も考慮する。3）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、B-RTOなどの血管内治療、または待期手術（Hassab手術）を考慮する。4）未出血の症例では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、血管内治療、または予防手術を考慮する。5）手術方法としては「脾摘術および胃上部の血行遮断術（Hassab手術）」を考慮する。■ 異所性静脈瘤に対して1）異所性静脈瘤破裂による出血中の症例では、一般的出血ショック対策などで対症的に管理し、可及的速やかに内視鏡的治療を行う。 上記治療によっても止血困難な場合は、血管内治療や緊急手術を考慮する。2）一時止血が得られた症例では状態改善後、内視鏡的治療の継続、血管内治療、または待期手術を考慮する。3）未出血の症例では、内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、血管内治療、または予防手術を考慮する。■ 脾腫、脾機能亢進症に対して巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しいとき、および脾腫が原因と考えられる高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向などの合併症があり、内科的治療が難しい症例では、部分的脾動脈塞栓術（partial splenic embolization：PSE）ないし脾摘術を考慮する。4 今後の展望國吉 幸男氏（琉球大学大学院 医学研究科 胸部心臓血管外科学講座）らが行っている直達手術（senning手術）が根治手術として有名であり、好成績をおさめている5,6）。肝移植も有効なことが多いが、ドナーの問題などから、わが国ではあまり行われていない。しかし、根治的治療として今後の期待がかかった治療法といえる。外科治療に至るまでの間に、カテーテル治療による閉塞部拡張術やステント挿入術（経頸静脈的肝内門脈静脈短絡術）が行われることもあり、良好な効果を得ている。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科、血管外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」（厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業）　バッド・キアリ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Moriyasu F, et al. Hepatol Res. 2017;47:373-386.2）廣田良夫ほか. 2005年全国疫学調査. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業「門脈血行異常に関する調査研究」平成25年度研究報告書;2013.3）廣田良夫ほか. 門脈血行異常症に関する定点モニタリングシステムの構築. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等克服研究事業「門脈血行異常に関する調査研究」平成25年度研究報告書;2013.4）Okuda H, et al. J Hepatol. 1995;22:1-9.5）國吉幸男ほか, 日本心臓血管外科学会雑誌. 1991;20:919-921.6）Pasic M, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;106:275-282.公開履歴初回2018年05月08日

二百十三の段　三正面作戦ある日の朝。出勤したばかりの私に脳外科の同僚から申し訳なさそうな声で電話がかかってきました。同僚「昨晩、外傷の人が搬入されまして」中島「ああ、左の急性硬膜下血腫の人？　確か術後に脳実質に血腫ができて、2回目の手術をした症例ね」同僚「正確には3回なんです」外傷の恐ろしいのは、止血機能の極端な悪化が時々みられることです。俗に「死んでも血が止まらない」といわれる現象で、おそらくは一次線溶が亢進してしまっているのでしょう。血がまったく固まりません。このような症例に遭遇すると、急性硬膜下血腫を除去すると脳内血腫が発生し、それを除去しても脳実質の別の部位に血腫ができてしまうという地獄絵図になってしまいます。同僚「さきほど瞳孔不同が出て、CTを撮ったらまた血腫ができていたんです」中島「あらら、そら大変やな」同僚「もう1回開ける必要があるんですけど、僕は血管吻合の予定手術が入っていまして。すみませんが、代わりに外傷の手術をしてもらえないでしょうか？」中島「もちろん」その日は朝から血管吻合の手術と頭蓋形成術が2列横並びで予定されていました。緊急手術が入るとなると、頭蓋形成術を後にして、先に外傷の手術をすれば何とか収まりがつきそうです。中島「じゃあ、頭蓋形成は外傷の後にするわけね」同僚「いや、吻合も頭蓋形成ももう入室してしまっているんです」中島「えええっ！　ほんなら3列同時ってこと？　人手が足りんがな。まさか1人で手術ってわけじゃないよね」同僚「レジデントの〇〇先生と研修医の△△くんにも行かせます」実に前代未聞の三正面作戦！大変すぎる話ではありますが、私のミッションはとにかく自分の担当部分を確実に遂行することです。頭の中で手術の段取りを考えました。まずはトラネキサム酸投与で線溶亢進を止める。骨折線を避けつつ両側開頭に備えた3点ピン固定。あらかじめ右側開頭用の予定皮切線を入れておく。手術開始。左側の頭皮を縫合している糸を外して脳を露出。左硬膜下血腫と脳内血腫を除去。減圧により対側の薄い硬膜下血腫が増大するかも。閉頭前にエコーで対側血腫のサイズを確認。万一増大していたら、すぐに左側頭皮を閉創。いったん、手術中断。CT撮影は省略。3点ピンを外さず、その場で右側開頭をセッティング。手術再開。あらかじめ入れていた右側の予定皮切線を使って開頭。血腫除去。閉創して手術終了。CT撮影なしに対側開頭をするためには術野の脳表からのエコーで判断しなくてはなりません。画像の鮮明さでは劣るものの、CTを省略すれば30分は時間を稼ぐことができ、余計な労力も使わなくてすみます。頭の中で考えた段取りをレジデントや研修医だけでなく、麻酔科医や手洗いナース、外回りナースにも説明した上で、いざ開始。最初のうちこそ全く止まる気配を見せなかった血液が、トラネキサム酸の効果か、あるいは時間が味方したのか、次第に止まるようになりました。脳実質内の血腫を取っては止血、取っては止血。時々エコーをあてて対側血腫のサイズを確認しつつ、再び止血、ひたすら止血。幸いなことに今度こそ出血を止めることができました。しかし、エコーで見る対側血腫は確実に増大しています。果たして右側も開頭すべきか、ここでひくべきか？皆の視線が私に集まる中、厳かに宣言しました。中島「よっしゃ、今日はこの辺で勘弁しといたろか」結局、準備したことの3割も使わず手術はあっさり終わりました。うまく行くときというのはこんなものでしょう。心配された対側血腫もそれ以上は増大しませんでした。後はこの患者さんの回復力に期待するばかりです。それにしても長い1日でした。最後に1句嵐でも　準備万端　立ち向かえ

　動脈系血栓予防（冠動脈疾患など）に最適とされている薬剤はアスピリンである。静脈系血栓予防（深部静脈血栓や心房細動など）には長らくワルファリンが用いられてきた。では、冠動脈疾患に心房細動が合併したりして、その2つを一度に行わなければならないときはどうするか？　数年前までは何も考えずこの2剤を併用してきた。2016年の流行語にPPAP（PEN-PINAPPLE-APPLE-PEN：ペンパイナッポーアッポーペン）というものがあったが、まさに・動脈系血栓予防にはASPIRIN・静脈系血栓予防にはWARFARIN・それをくっつけASPIRIN-WARFARIN-APPLE-PENといった塩梅である（苦しいですが、年の瀬なので許してください）。　しかし冠動脈疾患の治療にステントが使われるようになると、インターベンション治療（PCI）を行った患者にはアスピリンに2剤目の抗血小板薬（クロピドグレルやプラスグレル）をかぶせなければならなくなった。いわゆるDAPT（Dual AntiPlatelet Therapy：抗血小板2剤併用療法）である。すると、例えばステント治療を行った心房細動患者にはDAPTに加えさらにワルファリンを投与することになり「ちょっと多いかもな」ということになる。これが杞憂でないことはWOESTという医師主導の臨床試験で立証され、3剤で行くよりもアスピリンを抜いた2剤（クロピドグレル＋ワルファリン）のほうが出血イベントが半分程度になることがわかった（DOI）。　その後、ワルファリンの代替薬としてNOAC（Non-Vitamin K Oral Anticoagulant：非ビタミンK経口抗凝固薬）が使われる時代になり、メーカーがこうした臨床試験に協力してくれるようになった。そうした流れの中で初代NOACであるダビガトランを用いて行われたのがRE-DUAL PCI試験である（これより前にリバーロキサバンでPIONNEER AF-PCI試験が行われており［DOI、さらにアピキサバンでもAUGUSTUS試験が現在行われている）。　結果の詳細は別記事（CareNet該当記事参照）に譲るが、・ダビガトラン 150mg BID＋P2Y12阻害薬単剤（2剤）・ダビガトラン 110mg BID＋P2Y12阻害薬単剤（2剤）・ワルファリン＋DAPT（3剤併用）　の3群で比較され、WOESTとほぼ同様の結果が得られている。　掲載誌のEditorialにはこれまでの3つの試験（WOEST、PIONNEER、RE-DUAL）のメタ解析が掲載されているが、出血イベントに関する安全性はもちろんのこと（OR：0.49、95%CI：0.34～0.72）、2剤のほうが虚血イベント抑制に関しても有利でありそうだ（OR：0.80、95％CI：0.58～1.09）という結果が示されている。これは、出血に伴い血栓傾向が強まることを考え合わせると（以下の3つのメカニズムによる）首肯できる結果である。（1）抗血小板薬や抗凝固薬の中止を余儀なくされる（2）出血そのものが炎症反応を惹起する（3）輸血や止血手技でも同様に炎症反応が惹起される　昨今、効果に差を見出すのではなく（Efficacy Trial）、安全性やQOLの確保に重点をおいた減算型の臨床試験が多く行われているが、RE-DUALもその好例といえる（3剤から2剤に引いても安全ですよということを明示）。今後おそらくこの領域では、安易な足し算の発想（PPAP式？）で3剤併用が行われることは【圧倒的】に少なくなることが予想される。

　第2次世界大戦後の荒廃の中でも、研究意欲を持ち続けた日本人研究者は多かった。岡本 彰祐・歌子ご夫妻は特筆されるべき存在である。線溶系に着目して彼らが開発した薬剤にトラネキサム酸がある。開発の経緯は『世界を動かす日本の薬』（岡本 彰祐 編著. 築地書館. 2001年）に詳しい。線溶を担うプラスミンの酵素機能を阻害する画期的薬剤である。筆者の世代の臨床医は、止血にアドナ・トランサミンを使うことが多かった。論理的には止血効果を期待できる薬剤であるためだ。日本は巨大企業が利益を独占するEvidence Based Medicineの論理に乗り遅れた。せっかくの薬剤もエビデンスがないとして広く使用されない現状にある。　英国人は視座が時間的に広い。Antithrombotic Trialists’ Collaboration、Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationにて過去の臨床データを徹底的に集めていることは、読者も広くご存じと思う。今回はAntifibrinolytic Trials Collaborationにて線溶阻害薬の臨床データを徹底して集めた。本研究は止血効果があると想定されたトラネキサム酸に、臨床的にも止血効果があることを40,138例ものメタ解析にて示した。　日本人の記憶は短いとされる。岡本 彰祐・歌子ご夫妻の御功績はトラネキサム酸にとどまらず、現在のNOACのもとになった選択的トロンビン阻害薬アルガトロバンの開発にも及ぶ。日本血栓止血学会では両先生の御功績を記念して岡本賞（Shosuke Award、Utako Award）の顕彰を始めた。こつこつ努力して素晴らしいものづくりをするが、宣伝が下手な日本人研究者の業績を拾い上げた英国は、大英帝国の余力を持った戦略国家である。NOACのみならずスタチンも日本の発明である。医学の世界における日本の貢献は特筆すべきである。あらためて「昔の日本人は偉かった！」

　外傷性/分娩後出血死の多くは、出血が起きてから短時間で死に至っており、トラネキサム酸による抗線溶療法の開始がわずかでも遅れると、そのベネフィットは減少することを、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のAngele Gayet-Ageron氏ら研究グループが、被験者4万138例のデータを包含したメタ解析の結果、明らかにした。結果を踏まえて著者は、「重症出血患者は、ただちに治療が開始されなければならない」と提言するとともに、「さらなる研究で、トラネキサム酸の作用機序の理解を深める必要がある」と述べている。抗線溶療法は、外傷性/分娩後出血死を減らすことが知られている。研究グループは、治療の遅れが抗線溶薬の効果に及ぼす影響を調べる検討を行った。Lancet誌オンライン版2017年11月7日号掲載の報告。治療ベネフィットについてメタ解析で評価　研究グループは、急性重症出血患者への抗線溶療法を評価した、1,000例以上参加の無作為化試験における被験者個人レベルのデータを用いてメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Web of Science、PubMed、Popline、WHO International Clinical Trials Registry Platformの検索から、1946年1月1日～2017年4月7日に行われた試験を特定した。　治療ベネフィットの主要尺度は、非出血死。治療の遅れが治療効果に及ぼす影響を調べるため、ロジスティック回帰モデルを用いて評価した。また、感度解析で測定誤差（誤分類）の影響を調べた。急性重症出血が始まって3時間で治療ベネフィットは消失　検索により、急性重症出血患者に対するトラネキサム酸投与を評価した2つの無作為化試験（外傷性出血患者対象の「CRASH-2試験」、分娩後出血患者対象の「WOMAN試験」）の被験者計4万138例のデータ（各試験2万127例、2万11例）を入手し解析を行った。　全体で死亡は3,558例、そのうち1,408例（40％）が出血死であった。　出血死は、発症後12時間以内の死亡が最も多かった（884/1,408例［63％］）。分娩後出血死は、出産後2～3時間がピークであった。　全体で、トラネキサム酸投与が出血後の生存を有意に増大したことが確認された（オッズ比[OR]：1.20、95％信頼区間[CI]：1.08～1.33、p＝0.001）。出血部位別による不均一性はみられなかった（交互作用p＝0.7243）。　治療の遅れは治療ベネフィットを減少することが（p＜0.0001）、一方で、即時治療は生存率を70％超増と有意に改善することが認められた（OR：1.72、95％CI：1.42～2.10、p＜0.0001）。その後3時間まで、治療開始が15分遅れるごとに10％ずつ生存ベネフィットは減少し、3時間以降はベネフィットを確認できなかった。　トラネキサム酸投与に伴う血管閉塞性イベントの増大はみられず、出血部位別による不均一性はみられなかった（p＝0.5956）。また、トラネキサム酸投与に伴う血管閉塞性イベントへの、治療の遅れの影響は認められなかった。

　2017年11月2日、バイオベラティブ・ジャパン株式会社は、希少血液疾患の啓発事業の一環として、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、血友病に関連する周産期管理について、その背景と指針作成の目的などが語られた。血友病保因者妊婦の出産は、母体と新生児にリスク　セミナーでは、講師に瀧 正志氏（聖マリアンナ医科大学 小児科学 特任教授）を迎え、「血友病周産期管理の重要性～血友病保因者妊婦・血友病新生児の出血回避に向けての取り組み～」をテーマにレクチャーが行われた。　一般的に新生児の頭蓋内出血は0.05％、血友病の頭部出血（頭蓋内外）は3.5～5.5％とされ、血友病および同保因者の母親からの出産では、リスクが高いことが知られている。　実際、瀧氏が自院で早期新生児の出血に関する検討を行ったところ、93例の血友病患者のうち13例で分娩に関連した出血があったという。その特徴として、全例が経腟分娩で、7例に吸引・鉗子分娩がなされていた。また、9例で赤血球輸血を行い、2例で重篤な神経学的後遺症を認め、1例で緊急硬膜下血種除去を行ったという1）。別の研究で血友病保因者である母体の状況をみてみると、凝固因子活性が非保因者（1.02 IU/mL）と比較して0.60 IU/mLと低く、手術後の相対危険度は保因者では高いとされる2）。　こうした状況を踏まえ、母体であるホモ接合体血友病の妊婦および保因者妊婦と、血友病新生児および保因者新生児の出血をできるだけ回避し、出血症状を伴う場合は早期に適切な治療を図る目的で、「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」と「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」の2つからなる『エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針 2017年版』が作成された。血友病患者、保因者の周産期における注意点を網羅　「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」では、主にヘテロ接合体保因者に関して記述され（ホモ接合体血友病は女性にまれ）、妊娠管理では産科、本症に詳しい内科医、小児科医、麻酔科医が連携し、集学的医療チームとしてケアに当たるべきであるとしている。また、妊娠中の予防的補充療法では、血友病Aは定期的な活性値測定のほか、必要により第VIII因子製剤の補充療法を行うこと、血友病Bでは第IX因子活性値の有意な上昇がみられない一部の保因者には第IX因子製剤の補充療法が必要だとされている。そのほか、妊娠中の血中モニタリング、分娩計画の立案（必要により紹介・移送）が必要とされ、分娩方法では経腟分娩の場合はできる限り自然分娩としながらも、胎児に血友病または保因者である可能性が排除できない場合は、吸引、鉗子、遷延分娩は避けることが望ましいとしている。帝王切開分娩への切り替えは、早期に判断する。とくに瀧氏は、私見としながら「予定帝王切開分娩」について言及し、「麻酔、出血量など母体への負担は増加するものの、血友病児の頭蓋内出血リスクの減少、止血管理の容易性、分娩スタッフのスケジュール対応の面からも考慮すべきだ」と示唆した。　分娩・産褥期の至適血中レベルについては、経腟分娩で血中第VIII因子、第IX因子活性値ともに50％以上維持（帝王切開では80％以上）が示され、この値を下回る場合は予防的補充療法の施行が記述されている。妊娠中のデスモプレシンの使用では、妊娠高血圧症候群合併例への使用は避けるべきとし、使用する場合は水分や電解質管理を慎重に行う必要があるとしている。血友病および保因者新生児のフォローを網羅　「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」では、出生前の一般的な取り扱いとして、母体および新生児に出血リスクが増すような手技を最小限にするよう呼び掛けている。　新生児の血友病診断では、出生後に臍帯血を用い速やかに診断を行うとともに、第VIII因子、第IX因子の活性値を測定する。また、孤発例の見逃しを避けるために、疑いのある新生児のAPTTの測定、延長時には第VIII因子、第IX因子の活性値の測定も行うとしている。　血友病新生児の止血管理では、製剤投与中の凝固因子活性のモニタリングとインヒビター出現の有無の確認および、確定診断後に欠損または欠乏している凝固因子の製剤投与への切り替えが示されている。そして、出生後に脳内出血を臨床的に強く疑う場合は凝固因子製剤をただちに投与し、確定診断のために頭部超音波検査、脳MRIやCT検査を行う。　凝固因子製剤の予防投与は、自然分娩や帝王切開分娩では一般的に行わない。しかし、分娩外傷、吸引、鉗子分娩などのリスクの高い分娩では、診断後に短期間の予防投与を考慮し、早産児にも状況に応じて行うとしている。　血友病患児への予防接種については、原則として筋肉注射は避けるべきとし、ルーチンの予防接種の皮下注射は禁忌事項がない限り行うことが望ましいとしている。　最後に瀧氏は、本指針の目的を「血友病、血友病保因者の妊婦・新生児の出血をできる限り回避し、出血症状を伴う場合には早期に適切な止血治療を図ることにある」と繰り返すとともに、「血友病保因者は『ハイリスク妊婦である』という認識を医療従事者は共有し、周産期管理を行ってもらいたい」と期待を述べ、レクチャーを終えた。■参考1）長江千愛 ほか. 日産婦新生児血液. 2017;26:61-69.2）Plug I, et al. Blood. 2006;108:52-56.■関連記事希少疾病ライブラリ　血友病

自分の舌を切り落とした男性 いらすとやより使用 今日紹介する論文は、イターイ論文です。 Erdur B, et al.An unusual form of self-mutilation: tongue amputation with local anesthesia.Am J Emerg Med. 2006;24:625-628.自分の体を切断する症例報告は過去にも何度か紹介していますが、多くが精神科疾患によるものです。この症例は27歳の統合失調症の男性で、過去に陰部の切断の既往があります。今回は「舌を切れ…、おまえの舌を切れ…」という声が頭の中に鳴り響いたそうです。彼はその声の言うとおりに、ハサミで自分の舌の3分の1を切り落としました。そして、血がボトボトと滴った状態で、異変に気付いた家族が救急車を要請しました。しかし、ただ舌を切っただけにしては何か様子がおかしい。そう、切断された舌がみじん切りになっているではありませんか。彼は言いました。「私は病院で舌の形成ができないように、事前に麻酔薬を手に入れ、切断した舌をそこにあるハサミで丁寧にジョキジョキと切り刻んだんですよ」ちょ、ちょっと…な、なんてことを……！ もう元通りに戻せねぇじゃねぇか…！担当した医師も、舌の再建は不可能と判断し、感染予防と止血に重点を置いて姑息的手術が行われました。その後、彼は精神科医によるアフターケアを受けたようです。それにしても「自分の体を切れ」という幻聴ほど恐ろしいものはありませんね。その矛先が他人に向かうようなことを想像したら、もっと恐ろしい。

　日本は、非弁膜症性心房細動などにいわゆるNOACsが多く使用されている国である。しかし、世界の抗凝固薬の標準治療は安価なワルファリンである。日本では2mg/日で開始すれば多くの場合、INR 2以下くらいにコントロールできる。　30年ワルファリンを使用している筆者には経験がないが、2mg/日でも過剰でINRが延長してしまう症例がいるらしい。まれに2mg/日ではINRが延長せず、漸増させて10mg/日程度が必要な症例は経験する。圧倒的多数の症例は2mg/日で問題なく、一部に過剰、過小の症例がいる原因にワルファリンの代謝が寄与するとされる。血漿蛋白に結合していないワルファリンが肝臓で活性型に転換する。その酵素はチトクロームP450のCYP2C9とされる。ビタミンK還元酵素複合体にも遺伝子型に応じた酵素活性の差異がある。　この2種の酵素の遺伝子型を事前に知っていれば、ワルファリンの初期投与量、維持量を個人ごとに予測できる、との仮説が過去に臨床的に検証された。2本のNEJM誌の論文の結果は相互に矛盾していた。　今回JAMA誌に発表された論文では対象を膝または腰の置換術にして症例を均質化した。その結果、予想どおり、遺伝子型を考慮に入れたワルファリン治療において重篤な出血が少なく、INR 4以上の過剰投与も避けられた。　疾病一般の予後が改善して、時代は「平均的症例の標準治療」、「One dose fit all」を目指すEBMの時代から、個別症例の最適治療を目指す「Precision Medicine」に転換しようとしている。主作用と副作用イベント発症率相関性のあるバイオマーカーとしてのPT-INRがあるワルファリンは、個別最適化に向いた薬剤である。抗凝固効果のポテンシャルは選択的抗トロンビン薬、抗Xa薬よりも大きく、薬剤の価格は安い。丁寧に使用すれば安全性も高い。安い薬を日本人医師の職人魂にて個別最適化して使用すれば、有効、安全、安価な医療を実現できる。　日本の圧倒的多数は2mg/日にて大きな問題はないと考えるが、遺伝子型により特殊な少数例を弁別できるので日本での応用性もあると考える。

　いわゆるNOACs、DOACsの臨床開発に当たって、選択的抗トロンビン薬では有効性、安全性は薬剤の用量依存性と予測していた。開発試験の結果が出るまで、Xa阻害薬では出血合併症には用量依存性が少ないとの期待があった。急性冠症候群を対象とした第II相試験の結果を見て、抗Xa薬でも用量依存性に重篤な出血合併症が増加することを知って失望した。　それでも抗Xa薬は競争相手のワルファリンの自由度を縛ることによって、見かけ上安全な薬剤として開発、上梓された。論理の緻密な英語では「PT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療より安全」と必ず述べるが、あいまいな日本語では「ワルファリン治療より安全」との誤解も広まった。目の前の自分の患者の予後を最重視する臨床医にはメーカー、メーカーの教育を受けた医師の「ワルファリン治療より安全」が、現場では「？」であることをすぐに実感する。　本論文は台湾の医療データベースの解析である。重篤な出血合併症の発症率は1％程度で第III相試験より著しく少ない。報告されていない出血もあると想定されるが、実臨床では添付文書に規定された用量よりも少量を使用していることが、出血イベントの実態が少ない原因と想定される。　「One dose fit all」と喧伝されたNOACsであるが、アミオダロン、フルコナゾールなどの併用性では出血合併症が多い。いわゆるNOACs、DOACsであっても薬剤との相互作用は重篤な出血イベントを倍増させるほどのインパクトがある。ワルファリンと異なり、個別最適化のためのバイオマーカーはない。INRの延長に相当する黄色信号なしに、いきなり出血の赤信号となるNOACs、DOACsを、実態を知りながら服用したいと思うヒトはきわめて少ないと私は思うが、いかがだろうか？

　冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患は全身の動脈硬化と血栓性が局所臓器にて症状を発現した疾病である。世界から外来通院中の安定した各種動脈硬化、血栓性疾患6万8千例を登録、観察したREACH registry研究では、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患ともに年間の脳卒中の発症が最大の問題であることを示した。脳卒中の発症率が最も低い冠動脈疾患でも脳卒中発症率は年間1.6％であり、実臨床における新規に診断された心房細動症例の脳卒中発症率と同程度であった。価格の高い新薬を特許期間内に売り切ろうとするのか、年間3％程度に重篤な出血イベントを惹起することが第III相試験にて確認されている経口抗トロンビン薬、抗Xa薬がNOACs、DOACsなど非科学的なネーミングにより非弁膜症性心房細動に広く使用されているのは筆者の驚くところである。非弁膜症性であっても心房細動を合併すれば近未来の脳卒中リスクは増える。しかし、すでに脳卒中を発症した症例の再発率ほど発症リスクが高くなるわけではない。年間3％という重篤な出血合併症というコストに見合う効果を、非弁膜症性心房細動の脳卒中1次予防にて示した臨床研究は過去に施行されていない。同じく年間3％以上の重篤な出血性合併症を惹起する、INR 2～3を標的とした、現実の医療とは乖離した過去の「仮の標準治療」より出血が少ないといっても、年間3％以上の重篤な出血合併症は1次予防にて受け入れられる水準ではない。　心房細動になれば左房内の血流がうっ滞するように「思える」。血流がうっ滞すると左房内に血栓ができる「気」がする。このような「思い」「気」は、科学的に証明されていない。さらに、血流うっ滞部位の血栓には凝固系の寄与が大きい「雰囲気」がある。この「雰囲気」も科学的には証明されていない。むしろ、体内の血栓は血流条件にかかわらず血小板と凝固系の混合血栓であることが科学的事実である。　生体には連続性がある。加齢とともに心房細動の有病率が増加するのは事実であるが、心房細動の発症とともにヒトが激変するわけではない。心筋梗塞後の症例であってもCHADS2スコアが高ければ脳卒中リスクは高い。脳卒中の発症に対するCHADS2スコアと心房細動の寄与を比較して後者が大きいわけではない。さらに、心房細動の症例の脳卒中の多くが心原性脳塞栓であるわけでもない。高齢でCHADS2スコアの高い症例は心房細動の有無にかかわらず脳卒中予防が重要である。　COMPASS試験では冠動脈疾患、末梢血管疾患を対象に1）2.5mg×2/日の極微量のリバーロキサバンとアスピリンの併用、2）5mg×2/日の微量のリバーロキサバン、3）アスピリン単独の3群の比較を行った。2.5mg×2/日の極微量のリバーロキサバンは過去にアスピリン・クロピドグレルとの併用により急性冠症候群の心血管イベントとステント血栓症を低減させた用量である。アスピリンを抜いてクロピドグレル、チカグレロルと併用したときには抗血小板薬に比較した有効性を第II相試験において示せなかった。動脈系における極微量のリバーロキサバン開発試験を素直にみると、極微量のリバーロキサバンは心血管イベント発症予防に有効であるが、出血は増加させる。有効性はアスピリンとの併用時に明確になる。出血合併症は増加するが20mg×1/日に比較すれば少ない。今まで世界では20mg/日、日本では15mg/日を標準用量として心房細動の2次予防中心に販売攻勢をかけた開発企業には方向転換になるが、COMPASS試験はアスピリンとの併用における2.5mg×2/日にリバーロキサバンの有効性を再確認させるインパクトがあった。脳卒中予防効果も確認された。重篤な出血合併症は増加するが、20mg（15mg）×1/日よりは少ない。心血管病の2次予防でもあるため出血イベントリスクも受け入れやすい。出血リスクとの釣り合いが取れなかった非弁膜症性心房細動から、心血管病の再発予防の極微量投与に販売方針を転換してくれれば、わけのわからないうちに重篤な出血リスクに曝露される非弁膜症性心房細動の症例を減らせるかもしれない。重要なことは低リスクにおける脳卒中予防である。COMPASS試験ならば実臨床に投影できる可能性があると筆者は期待している。

　本研究は、抗Xa薬リバーロキサバンの冠動脈疾患患者に対する心血管イベントの2次予防効果を検証した二重盲検試験である。2万7,395例の安定した冠動脈疾患患者を対象とし、リバーロキサバン2.5mg 1日2回＋アスピリン100mgの併用群、リバーロキサバン5mg 1日2回単剤群、アスピリン100mg単剤群の3群に無作為割り付けした。主要評価項目は心血管死、脳卒中、心筋梗塞の複合エンドポイントで、平均23ヵ月の追跡期間である。　結果、主要評価項目の発生は、リバーロキサバン・アスピリン併用群のほうがアスピリン単剤群よりも少なかった（4.1％ vs.5.4％、ハザード比0.76、p＜0.001）。しかし、大出血の頻度はリバーロキサバン・アスピリン併用群のほうがアスピリン単剤群より多かった（3.1％ vs.1.9％、ハザード比1.70、p＜0.001）。ただし、脳出血や致死的な出血の頻度は変わらなかった。リバーロキサバン単剤群とアスピリン単剤群との比較では、主要評価項目は変わらなかったが、大出血はリバーロキサバン単剤群で多かったという。試験は主要評価項目において、リバーロキサバン・アスピリン併用群が一貫して優位であり、早期中止された。　抗Xa薬、抗トロンビン薬といった新規経口抗凝固薬は心房細動や深部静脈血栓症に対する抗凝固療法薬として広く使用されているが、冠動脈疾患に対する効果も検証されている。アピキサバンのAPPRAISE-2、リバーロキサバンのATLAS ACS-TIMI 51や最近報告されたダビガトランのRE-DUAL PCIなどの報告があり、後2者では肯定的な結果が得られている。本研究の特徴は安定した冠動脈疾患が対象で、心房細動の有無を問わないという点で、リバーロキサバン・アスピリン併用群のアスピリン群に対する有用性が明らかとなった。冠動脈疾患に対しても、抗Xa薬は有用と考えていいだろう。ただし、リバーロキサバン単剤群は5mg 1日2回、併用群のリバーロキサバンは2.5mg 1日2回という用法・用量で、これらはいずれも心房細動に対するそれとは異なる。　心房細動に対する用法・用量は、欧米では20mg 1日1回（減量時15mg 1日1回）、本邦では15mg 1日1回（減量時10mg 1日1回）であり、本研究では低用量を分服している。それでも、本研究のリバーロキサバン単剤群はアスピリン群よりも大出血の頻度が高かった。本研究はリバーロキサバン・アスピリン併用群でアスピリン群よりも、心血管死、脳卒中、心筋梗塞の頻度が少なかったが、サブグループ解析の結果では、その優位性は75歳以上の患者、体重60kg以下の患者では認めなかった。ワルファリンとは異なり、用量調節不要というのが新規経口抗凝固薬の利点であるが、用法・用量の設定が大事だということがわかる。　欧米人と日本人を比較すると、平均で約20kgの体重差がある。少なくとも本研究で用いられた用量は本邦で用いることはできないだろうし、本邦における検討が必要であろう。また、本研究では主要エンドポイントに致命的な出血や有症状の主要臓器の出血を加えたネットクリニカルベネフィットも併用群で頻度が少なかったと報告している。通常ネットクリニカルベネフィットの算出には症状によって重み付けし、たとえば脳出血は1.5倍や2倍として計算することがあるが、本研究では単純に頻度が比べられている。高齢者、低体重など出血が危惧される患者で本当にベネフィットがあるかどうか検証が必要である。

　ワルファリン服用者の急性重篤出血時や、重大な出血が予想される手術・処置の際に、出血傾向を迅速に抑制する日本初の保険適用製剤として、乾燥濃縮人プロトロンビン複合体（商品名：ケイセントラ静注用）が9月19日に発売された。発売に先立ち、15日に開催されたCSLベーリング株式会社による記者発表において、矢坂 正弘氏（国立病院機構九州医療センター脳血管センター 部長）が、本剤の開発経緯や臨床成績、位置付けについて講演した。その内容をお届けする。ケイセントラは厚生労働省への早期開発要望により開発　ワルファリンは直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）より適応が広く、腎機能が低下している高齢者など幅広い患者に使用できる。しかし、ワルファリン投与中は頭蓋内出血を発症しやすく、大出血時には休薬などの処置に加え、ビタミンKの投与、新鮮凍結血漿の投与が行われる。これらの投与に関して矢坂氏は、ビタミンKは緊急止血には間に合わず、新鮮凍結血漿は800mL～1Lの投与が必要だが心不全を防ぐためにゆっくり投与せざるを得ず、また輸血による感染症のリスクもあったことを指摘した。　今回発売されたケイセントラは乾燥濃縮人プロトロンビン複合体であり、1996年にドイツで承認されて以降、欧州各国で承認され、2017年1月時点で米国を含む42の国と地域で承認されている。日本では、2011年に厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会」の開発要望募集で日本脳卒中学会が早期開発要望書を提出し、厚生労働省がCSLベーリング社に開発を要請、今年3月に「ビタミンK拮抗薬投与中の患者における、急性重篤出血時、又は重大な出血が予想される緊急を要する手術・処置の施行時の出血傾向の抑制」を効能・効果として承認された。30分以内の速やかなPT-INRの是正効果においてケイセントラの非劣性が確認された　ケイセントラの臨床試験成績について、矢坂氏はまず、海外で実施された2つの第III相試験を紹介した。1つは、ビタミンK拮抗薬投与中に急性重篤出血を来した患者を対象に、全例にビタミンKを静脈内投与し、ケイセントラ投与もしくは血漿投与に無作為に割り付け、止血効果と速やかなPT-INRの是正効果を比較した無作為化非盲検非劣性多施設共同試験である。本試験で、投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下に低下した患者の割合は、ケイセントラ群が62.2％で血漿群の9.6％に対して非劣性が確認された。また、投与開始から24時間までの止血効果が有効であった患者の割合についても、ケイセントラ群が72.4％と血漿群の65.4％に対して非劣性が確認された。　もう1つは、ビタミンK拮抗薬投与中で緊急の外科手術または侵襲的処置を要する患者を対象とした無作為化非盲検非劣性多施設共同試験で、全例にビタミンKを投与し、ケイセントラ投与もしくは血漿投与に無作為に割り付けた。試験の結果、投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下に低下した患者の割合は、ケイセントラ群55.2％、血漿群9.9％、また投与開始から外科手術または侵襲的処置終了までの間に止血効果が有効であった患者の割合は、ケイセントラ群89.7%、血漿群75.3％と、どちらも血漿群に対しケイセントラの非劣性が確認された。　また、日本人を対象とした国内の第III相試験では、ビタミンK拮抗薬療法に起因する抗凝固状態で急性重篤出血を来した、あるいは外科手術または侵襲的処置を要する患者に対して、ビタミンKとケイセントラ投与により、PT-INR中央値はベースラインの3.13から、投与終了後30分で1.15に減少した。　最後に矢坂氏は、「ワルファリンは幅広い適応を持っているので今後も使われていく薬剤だが、注意すべきは出血性合併症」と述べ、ケイセントラの発売で「ワルファリン治療中の大出血時、緊急手術が必要な場合にワルファリン作用の緊急是正に使用できるようになり、非常に期待される」と締め括った。

　手術などの侵襲的介入時におけるヘパリンの抗凝固効果はプロタミンにより中和可能であり、経口抗凝固薬は外来通院中の症例が使用しているので、ワルファリンの抗凝固効果は新鮮凍結血漿により即座に、ビタミンKの追加により緩除に中和できることを知っていても、中和薬の必要性を強く感じる場合は少なかった。止血と血栓は裏腹の関係にあるので、急性期の血栓、止血の両者を管理する必要のある症例の多くは入院症例であり、その多くは調節可能な経静脈的抗凝固療法を受けていた。　モニタリングせずに使用する経口抗トロンビン、抗Xa薬（いわゆるNOACs、DOACs）は、血栓イベントリスクの高い機械弁、僧帽弁狭窄症では使われていない。緊急手術が必要な状態になった場合、重篤な出血が薬剤により惹起されたとき、薬剤投与を中止して止血できるまで、どの程度の時間が必要であるかがわからない。プロトロンビンを濃縮した血液製剤などを使うと直感的に止血を実感できる。本研究ではトロンビンの酵素作用を直接阻害するダビガトランに中和抗体を作用させれば、即座に抗トロンビン効果は消失することを示した。臨床的な止血効果をおそらく医師は現場で実感したと想定するが、臨床試験にて有効性を数値で示すことはできなかった。　血液凝固カスケードは液相の反応が広く知られるが、現実の血液凝固の重要部分は活性化血小板膜上にて起こる。Xaは血小板上のプロトロンビナーゼ複合体の形成に未知の複雑なメカニズムで作用するので、Xaのおとりではプロトロンビン時間が正常化しても血栓イベントは増えるような結果であった。ダビガトランの抗体の作用は、Xa阻害薬の中和薬よりは作用が直線的である。それでも、「抗凝固薬を不必要に多用して、自然歴ではない出血イベントを多発させ、抗凝固薬の中和薬を多用する」のは、マッチポンプ的で患者にも社会にも不利益をもたらす。抗Xa薬の中和薬よりは直線的だがダビガトラン抗体に価値があるのかどうか、現時点では筆者にもわからない。　放置すれば近未来ほぼ確実に血栓イベントが起こる症例に、抗凝固薬を限局的に使用する世界が筆者には効率的に思える。

　イダルシズマブ（商品名：プリズバインド）の、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）の中和薬としての有効性、安全性について検討した臨床試験「RE-VERSE AD」のフルコホート解析の結果が発表された。緊急時においてイダルシズマブは、迅速、完全かつ安全にダビガトランの抗凝固作用を中和することが示されたという。イダルシズマブの有用性は、同試験の登録開始90例の時点で行われた中間解析で示されていたが、今回、米国・トーマス・ジェファーソン大学のCharles V. Pollack氏らが全503例の解析を完了し、NEJM誌オンライン版2017年7月11日号で発表した。39ヵ国173施設で登録された503例について評価　試験は多施設共同前向き非盲検にて行われ、イダルシズマブ5g静注がダビガトランの抗凝固作用を中和可能かについて、重大出血を呈した患者（A群）または緊急手術を要した患者（B群）を対象に検討された。　主要エンドポイントは、イダルシズマブ投与後4時間以内のダビガトラン抗凝固作用の最大中和率（％）で、希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間について確認された。副次エンドポイントは、止血までの時間や安全性評価などが含まれた。　2014年6月～2016年7月に、39ヵ国173施設で503例が登録された。A群は301例、B群は202例であった。95％以上の患者が、心房細動に関連する脳卒中予防の目的でダビガトランを服用しており、年齢中央値は78歳であった。患者報告に基づく、最終ダビガトラン投与から初回イダルシズマブ投与までの時間は、A群14.6時間、B群18.0時間であった。なお被験者の多くが試験登録時に合併症を有していた。A群では、消化官出血が45.5％、頭蓋内出血32.6％、外傷性出血25.9％などが、B群では重大または命を脅かす出血が88.0％、外科的介入に至った出血が20.3％、出血で血行動態が不安定となった患者が37.9％いた。最大中和率は100％（95％CI：100～100）　解析の結果、ダビガトランの最大中和率は、希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間ともに100％（95％信頼区間[CI]：100～100）であった。　A群における止血までの時間中央値は、2.5時間であった。B群では、計画的処置介入の開始までの時間中央値は1.6時間であった。また、B群において、93.4％の患者が周術期止血は正常と評価され、軽度異常は5.1％、中等度異常は1.5％であった。　90日時点で、血栓性イベントが報告されたのはA群6.3％、B群7.4％であった。また死亡率はそれぞれ18.8％、18.9％であった。安全性に関わる重篤有害なシグナルはなかった。　結果を踏まえて著者は、「イダルシズマブは、重大出血を呈した患者や緊急手術を要した患者でダビガトランの中和に有効であった。血栓溶解または血栓摘出は、イダルシズマブによるダビガトラン中和後に安全に実行可能であることを示すケースが報告されているが、さらなる市販後調査によって、引き続きイダルシズマブの有効性をモニタリングし、安全性を評価することが求められる」とまとめている。

　12歳以上の第VIII因子インヒビター保有の血友病A患者に対し、開発中のバイスペシフィック抗体emicizumab（ACE910）の週1回皮下投与は、年間出血イベントリスクを87％低減したことが報告された。ドイツ・ボン大学病院のJohannes Oldenburg氏らが、14ヵ国43ヵ所の医療機関を通じて行った第III相非盲検無作為化試験「HAVEN 1」の結果で、NEJM誌オンライン版2017年7月10日号で発表した。emicizumabは、第IX因子と第X因子を結び付けることで、血友病A患者に不足しており止血に必要な第VIII因子の機能を修復する。小規模ではあったが第I相試験で、インヒビター保有の有無を問わず血友病A患者において、出血の抑制効果が確認されており、今回の第III相試験では、第VIII因子インヒビター保有患者に対する週1回の予防投与を評価した。発症時バイパス止血製剤歴のある患者109例を対象に試験　研究グループは、発症時バイパス止血製剤歴のある12歳以上の第VIII因子インヒビター保有の血友病A患者（男性）109例（年齢中央値28歳）を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2対1に割り付け、一方にはemicizumab（週1回、皮下投与）の予防投与を行い（グループA）、もう一方の群には予防投与を行わなかった（グループB）。　主要評価項目は、グループAとグループBの出血率の群間差だった。　なお被験者のうち、予防的バイパス止血製剤治療の既往者には、emicizumabによる予防投与が行われた（グループC）。週1回予防投与群では出血イベントなしが63％　年間出血率は、グループB（18例）が23.3件/年（95％信頼区間[CI]：12.3～43.9）に対し、グループA（35例）では2.9件/年（95％CI：1.7～5.0）と有意に低率であることが示された（群間差：87％、p＜0.001）。　出血イベントが認められなかった被験者は、グループBでは1例（6％）だったのに対し、グループAでは22例（63％）であった。　また、主要評価の検討に組み入れられなかったグループC（49例）のうち24例の評価において、以前の予防的バイパス止血製剤治療に比べ、emicizumabの予防投与で出血率が79％低減したことが確認された（p＜0.001）。　有害事象は全体で198例が報告された。そのうち103例がemicizumabの投与を受けた被験者で報告されたが、最も頻度の高かったのは注射部位反応（15％）であった。重篤有害事象の報告は9例12件が報告された。血栓性微小血管障害症と血栓症が主要解析で2例ずつ報告されている。いずれも破綻出血を呈し活性型プロトロンビン複合体製剤（PCC）の複数回投与を受けていた。抗薬物抗体の検出は報告されなかった。

1 疾患概要■ 概念と疫学血管新生に重要な役割を持つTGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子異常により、体のいろいろな部位に血管奇形が形成される疾患である。わが国では「オスラー病（Osler disease）」で知られているが、世界的には「遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）」の病名が使われる。常染色体優性遺伝をするため、子供には50％の確率で遺伝するが、世代を超えて遺伝することはない。その頻度は5,000～8,000人に1人とされ、世界中で認められる。性差はなく、年齢が上がるにつれ、ほぼ全例で何らかのHHTの症状を呈するようになる。■ 病状繰り返し、誘因なしに鼻出血が起り、特徴的な皮膚・粘膜の毛細血管拡張病変（telangiectasia）が鼻腔・口唇・舌・口腔・顔面・手指・四肢・体幹などの好発部位に認められ、脳・肺・肝臓の血管奇形による症状を呈することもある。消化管の毛細血管拡張病変から慢性の出血が起こる。鼻出血や慢性の消化管出血による鉄欠乏性貧血が認められる。脳の血管奇形（頻度10％）により、脳出血や痙攣が起こる。肺の動静脈奇形（頻度50％）により呼吸不全、胸腔内出血、喀血、右→左シャントによる奇異性塞栓症で脳膿瘍や脳梗塞が起こる。肝臓の血管奇形（頻度70％）が症候性になることは少ないが、高齢者、とくに後述の2型のHHTの女性では、心不全、胆道系の虚血、門脈圧亢進症を呈することがある。頻度は低いが、脊髄にも血管奇形が起こり（頻度1％）、出血による対麻痺や四肢麻痺を呈する。　原発性肺高血圧症や肝臓の血管奇形による高心拍出量による心不全から二次性の肺高血圧症をまれに合併する。HHTは知識と経験があれば、問診・視診・聴診のような古典的な診療で診断可能な疾患であり、まずはこの疾患を疑うことが肝要である。■ 病因と予後家族内の親子・兄弟に同じ病的遺伝子変異があっても、必ずしも同じ症状を呈するわけではない。現在までにわかっているHHTの原因遺伝子は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の3つであり、これら以外にも未知の遺伝子があるとされる。Endoglin変異によるHHTを1型（HHT1）といい、ACVRL1変異によるHHTを2型（HHT2）という。1型のHHTには、脳病変・肺病変が多く、2型のHHTには肝臓病変が多いが、1型に肝臓病変が、2型に脳病変・肺病変が認められることもある。遺伝子検査を行うと、1型と2型のHHTで約90％を占め、SMAD4遺伝子の変異は1％以下である。1型と2型の割合は地域・国によって異なり、わが国では1型が1.4倍多い。約10％で遺伝子変異を検出できないが、これは遺伝子変異がないという意味ではない。SMAD4遺伝子の変異によりHHTの症状に加え、若年性ポリポーシスを特徴とするため「juvenile polyposis（JP）/HHT複合症候群(JPHT)」と呼ばれる。このポリポーシスは発がん性が高いとされ、定期的な経過観察が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ HHTの臨床的診断基準2000年に提唱された臨床的診断基準（表）には、以下の4項目がある。(1)繰り返す鼻出血(2)粘膜・皮膚の毛細血管拡張病変(3)肺、脳・脊髄、肝臓などにある血管奇形と消化管の毛細血管拡張病変(4)第1度近親者（両親・兄弟姉妹・子供）の1人がHHTと診断されているこれら4項目のうち、3つ以上あると確診（definite）、2つで疑診（probable）、1つ以下では可能性は低い（unlikely）とされる。この診断基準は、16歳以上の患者に関しては、その信頼性は非常に高いが、小児では無症状のことが多いため使えない。画像を拡大する遺伝子検査は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の変異の検査を行う。成人のHHTの確定診断に遺伝子検査は必ずしも必要なく、臨床的診断基準の3～4項目があれば確定する。遺伝子検査では、約10％に遺伝子変異はみつからないが、これによりHHTが否定された訳ではない。家族内で発端者の遺伝子変異がわかっている場合、遺伝子検査は、その家族、とくに無症状の小児の診断に有用である。発端者の既知遺伝子変異がその家族にない場合に、はじめてHHTが否定される。オスラー病の疑いまたは確定した患者に対して、肺、脳、肝臓のスクリーニング検査を行うことが勧められる。通常、消化管と脊髄のスクリーニング検査は行われない。臨床的診断基準で、家族歴と鼻出血または毛細血管拡張症の2項目でHHT疑いの場合、内臓病変のスクリーニング検査を行い、3項目にしてHHTの確診にする場合もある。■ 部位別の特徴1）肺動静脈奇形まず酸素飽和度を検査する。次にバブルを用いた心臓超音波検査で右→左シャントの有無の検査する。同時に肺高血圧のスクリーニングも行う。これで肺動静脈奇形が疑われれば、肺の非造影CT検査（thin slice 3mm以下）を行う。バブルを用いた心臓超音波検査では、6～7％の偽陽性があるため、超音波検査を行わず、最初から非造影CT検査を行う場合も多い。コイル塞栓術後の経過観察には造影CT検査や造影のMR検査を行う場合がある。肺高血圧（平均肺動脈圧＞25mmHg）が疑われれば、心臓カテーテル検査が必要であり、原発性肺高血圧と二次性肺高血圧を鑑別する。2）脳動静脈奇形頭部MR検査（非造影検査と造影検査）を行う。MRアンギオグラフィーも行う。脳動静脈奇形や陳旧性の脳出血・脳梗塞も検査する。T1画像、T2画像、FLAIR画像、T2＊画像を得る。造影T1画像は3方向thin sliceで撮像し、小さな脳動静脈奇形を検出する。通常、小児例では造影検査は行わない。3）脊髄動静脈奇形頻度が1％とされ、スクリーニング検査は行われない。検査をする場合、全脊髄のMR検査になる。4）肝臓血管奇形スクリーニング検査として、腹部超音波検査が勧められる。拡張した肝動脈や門脈、胆道系などを検査する。Dynamic CT検査で、動脈相と静脈相の2相の撮像を行えば、arterio-venous shunt、arterio-portal shuntの検出・鑑別が可能である。シャントがあると太い肝動脈（＞10mm）が認められる。肝動脈を含め腹腔動脈に動脈瘤がしばしば認められる。Porto-venous shuntがあれば、脳MR検査のT1強調画像で、マンガンの沈着による基底核、とくに淡蒼球に左右対称性の高信号域が描出される。5）消化管病変通常、スクリーニング検査は行われない。上部消化管に毛細血管拡張病変が多い。上部消化管と下部消化管の検査にはファイバー内視鏡を用い、小腸の検査はカプセル内視鏡で行う。鼻出血の程度では説明できない高度の貧血がある場合には、消化管病変の検査を行う。中年以降の患者の場合、悪性腫瘍の合併の可能性も念頭において、その検査適応を考える。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では、HHTに対する根治的な治療はなく、種々の症状への対症療法が主となっている。1）鼻出血出血の予防に必ず効く方策はなく、どんな治療も対症療法であることを患者に説明する。エストロゲンやトラネキサム酸の内服、軟膏塗布、点鼻スプレーなどが試みられるが、トラネキサム酸以外の有用性は証明されていない。現実的には、通気による鼻粘膜の外傷をできるだけ減らすために、1日数回、鼻孔にワセリン軟膏を塗布し、湿潤（乾燥させない）が勧められる。抗VEGF薬のベバシズマブは国外で試されているが、その点鼻の効果は、生理的食塩水の点鼻と同じであった。外科的治療には、コブレーターやアルゴンレーザーによる焼灼法、鼻粘膜皮膚置換術、外鼻孔閉塞術が行われるが、どの治療も根治性はない。出血時の対応法として、通常の鼻出血ではボスミンガーゼ挿入が効果的であるが、HHTでは病変の血管が異常なためボスミンガーゼ挿入にはあまり効果がなく、逆にガーゼの抜去時に再出血を惹起するので勧められない。出血側の鼻翼を指で外から圧迫するのが効果的とされ、それでも止血できない場合、サージセルなどを挿入し、止血する。鼻出血による鉄欠乏性貧血には、鉄剤を内服投与し、内服できない場合は静注投与する。鼻出血が継続する限り、データ上、貧血が改善しても、鉄剤投与の継続が必要である。悪心・吐気などの消化器症状の少ない経口鉄剤（商品名：リオナ）が最近認可された。高度貧血には積極的な輸血を行う。心不全があれば、高度の貧血はさらに心不全を悪化させる。定期的な血液検査で貧血のチェックが必要である。2）脳動静脈奇形無症候性の脳動静脈奇形の侵襲的治療に否定的な研究結果（ARUBA study）が報告されて以来、脳動静脈奇形の治療は症例ごとに検討されるようになった。MR検査で、脳動静脈奇形が認められれば、カテーテルによる脳血管撮影が行われ、詳細な検討を行い、治療戦略を練る。治療方法には、開頭による外科的摘出術・カテーテル塞栓術・定位放射線療法がある。HHTにおける脳動静脈奇形の出血率は、非HHTの脳動静脈奇形よりも低いとされ、自然歴やそれぞれの治療に伴うリスクを鑑み、治療方針を立てる。3）肺動静脈奇形栄養動脈が径3.0mm以上の場合、コイルや血管プラグを用いた塞栓術が第1選択となる。3.0mmより小さい病変でも、治療が可能な場合は、塞栓術の対象とされる。塞栓術においてはシャント部の閉塞が必要であり、栄養動脈の近位塞栓を避ける。非常に大きな病変や複雑な構造の病変で、塞栓術に適さない場合は外科的な切除術が選択される。治療後は、5年に1度、CT検査で経過をみる。妊娠する可能性のある女性は、妊娠前のコイル塞栓術が強く勧められる。スキューバ・ダイビングは禁忌とされ、肺動静脈奇形の治療後も勧められない。4）肝臓血管奇形塞栓術は適応とならず、逆にリスクが大きく禁忌である。症候性の心不全・胆道系の虚血・門脈圧亢進症などは、利尿剤など積極的な内科的管理が行われる。内科的治療が、困難な状況では、肝移植が考慮される。5）消化管病変予防的な治療は行わない。出血例では、内視鏡下でアルゴンプラズマ凝固（APC）が行われる。高度貧血には積極的な輸血を行う。4 今後の展望HHTは、その認知度が低いため、診断・治療が遅れることが多い。本症は常染色体優性遺伝し、年齢とともに必ず発症するが、スクリーニングにより脳と肺病変は発症前に対応ができる病変でもある。この疾患の認知度を上げることが重要であり、さらに国内での診療体制の整備、公的助成の拡充が必要とされる。遺伝子検査は、2020年から保険収載されたが、検査が可能な施設は限定されている。将来的には、発症を遅らせる・発症させない治療も期待される。TGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子変異により血管新生に異常が起こる疾患であり、抗血管新生薬のベバシズマブの効果が期待されているが、副作用の中には重篤なものもあり、これらのHHTへの適応が模索されている。同様に抗血管新生のメカニズムの薬剤であるサリドマイドの限定的な投与も考えられる。5 主たる診療科疾患の特殊性から、単一の診療科でHHT診療を行うことは困難である。したがって複数科の専門家による治療チームが担当し、その間にコーディネーターが存在するのが理想的であるが、現実的には少ない診療科による診療が行われることが多い。そのなかでも脳神経外科、放射線科、呼吸器内科、耳鼻咽喉科、循環器内科、小児科、遺伝子カウンセラーなどが窓口になっている施設が多い。HHT JAPAN （日本HHT研究会）では、HHTを診察・加療を行っている国内の47施設をweb上で公開している。HHTの多岐にわたる症状に必ずしも対応できる施設ばかりではないが、その場合は、窓口になっている診療科から、症状に見合う他の診療科・他院へ紹介することになっている。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究情報難病情報センター：オスラー病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾患情報センター：遺伝性出血性末梢血管拡張症（オスラー病）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HHT JAPAN （日本HHT研究会)（医療従事者向けのまとまった情報）脳血管奇形・血管障害・血管腫のホームページ（筆者のホームページ）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）オスラー病のガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本オスラー病患者会（患者とその家族および支援者の会）公開履歴初回2017年07月11日更新2022年01月27日

1 疾患概要■ 概念・定義遺伝性血管性浮腫（HAE）は、顔面や四肢、腸管や喉頭など全身のさまざまな部位に突発性、一過性の浮腫を生じる遺伝性疾患である。気道閉塞や激烈な腹痛を生じて重篤になりうるため希少疾患ではあるが見逃してはならない。従来、C1インヒビター（C1-INH）遺伝子異常によるHAE I型、II型が知られていたが、2000年にC1-INH遺伝子に異常を認めないHAE with normal C1-INH（HAEnC1-INHあるいはHAE III型）が報告された。HAEは常染色体優性遺伝形式をとるが、HAE III型では浸透率が低く、しかも発症するのはほとんど女性である。またHAE I/II型では家族歴のない孤発例も25％で認められる。孤発例はde novoの遺伝子異常症である1）。HAEにみられる突発性浮腫の本態は、これらの遺伝子異常の結果、産生が亢進したブラジキニンなどの炎症メディエーターによって血管透過性が亢進することがある。古くから知られた疾患であるがまれな疾患であり、気付かれにくく診断に難渋することが多い。2010年に「遺伝性血管性浮腫ガイドライン2010」が補体研究会（現 一般社団法人 日本補体学会）から発表され2)、2014年に改訂された3)。HAEの診断、鑑別、症状別の治療方針について系統的に記載されたわが国で初めてのガイドラインである。■ 疫学HAE I/II型は人種を問わず5万人に1人とする報告が多い。HAE III型は10万人に1人程度と考えられている。いずれもすべての人種で報告されている。■ 病因HAEはその病因から3つの型に分類される。I型常染色体優性の遺伝形式をとり、C1-INHの活性、タンパク量ともに低下している。HAE全体の約85％を占める。II型常染色体優性の遺伝形式をとり、C1-INHの活性中心のアミノ酸変異による機能異常である。C1-INH活性は低下するが、タンパク量は低下しない。HAEの約15％を占める。III型遺伝性であるがほとんど女性に発症する。病態の詳細は不明であるが、一部の症例に凝固XII因子の変異を認める。C1-INHの活性、タンパク量ともに正常である。HAEのほとんどを占めるI型、II型の原因は、遺伝子変異によるC1-INHの機能低下である。I型、II型ならびにIII型の中で凝固XII因子の変異がある場合は、最終的にブラジキニンの産生が亢進する。その結果、血管透過性が亢進し、血管外に水分が漏出、貯留して浮腫が生じるが、この浮腫は数日で消失する。III型で凝固XII因子の異常を認めない場合の病因は不明である。■ 症状24時間で最大となり数日で自然に消褪する発作を繰り返す。10～20歳代に初発することが多い。I～III型まで報告されているHAEの特徴を、表に示す4）。いずれの病型も発現する症状はほぼ同じである。風邪、外傷、歯科治療、精神的ストレス、疲労などが誘因になりやすいが、何の誘因もない症例も多い。浮腫発作がないときには、健康人と何ら変わりはない。画像を拡大する1）皮膚症状眼瞼、口唇、四肢に発作性に浮腫を生じやすいが、ほかにもあらゆる場所に生じうる。浮腫を起こした皮膚表面は、赤みをごく軽度に帯びることはあっても蕁麻疹などのように明瞭な皮疹は伴わない。発作初期に罹患部がピリピリすることはあるが痛みやかゆみはない。2）消化器症状嘔気、嘔吐、下痢、腹痛などがあるが、なかでも腹痛は激烈である。炎症性疾患とは異なり、筋性防御はなく腹部エコーやCT所見で浮腫を認める。3）喉頭浮腫嚥下困難、喉の詰まり感、嗄声や声が出ないなどの声の変化、息苦しさを呈するが、進行すると呼吸困難、窒息になる。■ 予後喉頭浮腫を生じているにもかかわらず、適切に治療されなかった場合の致死率は30％とされる。その他の症候は予後良好である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準1）突発性の浮腫2）補体C4の低下、C1-INH活性の低下3）家族歴以上の3つがあればHAE I型あるいはII型（HAE I/II型）と診断できる。C1-INHタンパク質量が低下していればHAE I型、正常または増加していればHAE II型である。1）と3）のみの場合、HAE III型と診断しうる。1）と2）のみの場合HAE I/II型の孤発例か後天性血管性浮腫である。血清C1qタンパク質定量（保険適用外）が低値であれば後天性とされているが、HAEの場合でも低値を示すことがある。4）確定診断のためには遺伝子解析が有用である。確定診断のためにはC1-INH遺伝子（SERPING1）異常の同定が望ましい。HAE III型の一部では凝固XII因子遺伝子異常が報告されているが、わが国での報告はない。HAE III型は今後の研究の進展に伴って疾患概念が変化する可能性がある。5）診断の参考となるアルゴリズムを提示する（図）1）。画像を拡大する■ 検査1）HAEを疑った際にはまず補体C4濃度を測定する。発作時には100％、発作がないときでも98％の検体で基準値を下回る。2）C1-INH活性は発作時であるか否かにかかわらず50％未満となるため診断に最も有用である。保険適用である。3）C1-INHタンパク質定量はHAE I型、II型を区別する場合に施行するが、保険適用ではない。4）HAE I/II型ではSERPING1遺伝子のヘテロ変異を認める。5）HAE III型の一部には凝固XII因子の遺伝子異常を認めるが、それ以外には診断に役立つ検査はない。■ 鑑別診断突発性浮腫を呈するほかの疾患との鑑別が重要である。1）アレルギー性血管性浮腫蕁麻疹を伴い、原因はペニシリンなどの薬剤や卵、小麦などの食物、化学物質に対するIgEを介したアレルギー機序である。2）後天性血管性浮腫思春期発症が多いHAEと異なり40歳以降に初発することが多い。悪性腫瘍、自己免疫によるC1-INHの消費が原因である。3）非アレルギー性薬剤性血管性浮腫アスピリンや非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）では、COX阻害により浮腫を生じる。ACE阻害薬内服患者の0.1～0.5％に生じるとされる。4）物理的刺激による血管性浮腫温熱、寒冷、振動、日光曝露などの物理的刺激で生じる。5）好酸球増多を伴う好酸球性血管性浮腫末梢血の好酸球増多、繰り返す浮腫と発熱、蕁麻疹、体重増加とIgM増加を伴う。まれ。6）特発性浮腫原因不明である。血管性浮腫の半数近くを占め、最も頻度が高い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）発作出現時の治療と発作の予防の2つに分けられる。1）発作時の治療世界的にはC1-INH製剤、ブラジキニンB2受容体拮抗薬、カリクレイン阻害薬の3系統が存在するが、わが国では2017年6月現在ヒト血漿由来C1-INH製剤である乾燥濃縮人C1インアクチベーター製剤（商品名：ベリナートP静注）のみ保険適用である。顔面、頸部、喉頭、腹部の発作には積極的に投与する。2）短期予防あらかじめ処置や手術がわかっているときの発作予防である。ベリナートPが1990年にわが国で承認されて以来、効能・効果は「遺伝性血管性浮腫の急性発作」のみであった。しかしながら、侵襲を伴う処置に対する発作予防の必要性が認められ、2017年3月ベリナートPの効能・効果に「侵襲を伴う処置による遺伝性血管性浮腫の急性発作の発症抑制」が追加された。（1）歯科治療（侵襲が小さい場合）C1-INH製剤の準備のうえならば予防投与は必要ない。（2）歯科治療（侵襲が大きい場合）、外科手術などの大ストレス時手術の1時間前にC1-INH製剤の補充を行う。3）長期予防1ヵ月に1回以上あるいは1ヵ月に5日以上の発作がある場合、または喉頭浮腫の既往がある場合には、次の治療を検討する。（1）トラネキサム酸（同：トランサミン）30～50mg/kg/日を1日2～3回に分けて服用する。そのほか、長期の発作予防には抗プラスミン作用を期待してトラネキサム酸が用いられるが、効果は限定的である。（2）ダナゾール（同：ボンゾール）蛋白同化ホルモンであるダナゾールも用いられる。2.5mg/kg/日（最大200mg/日）を1ヵ月、もし無効ならば300mgを1ヵ月、さらに無効ならば400mg/日を1ヵ月投与する。有効であれば、その後1ヵ月ごとに半量に軽減し50mg/日連日か100mg/日隔日まで減量する。副作用として肝障害、高血糖、多毛、男性化には注意が必要である。ただし保険適用はない。（3）C1-INH製剤（C1エステラーゼ阻害剤）欧米ではヒト血漿由来のCinryzeの予防投与（週2回、静注）が認められているが、わが国では未承認である。4 今後の展望HAEの早期発見、早期治療のためには、関連診療科医師へのさらなる啓発活動が重要である。また、HAEのような希少疾患では、1人でも多くの患者情報を正確に収集し、病態の把握や診断基準の作成に役立てる必要がある。欧米では、すでにいくつかの登録システムが稼働しているように、わが国においても患者レジストリーの構築が不可欠である。現在、NPO法人 血管性浮腫情報センターと、一般社団法人 日本補体学会の協力をもとにレジストリーの構築が進められている。薬剤治療法については、従来から存在するヒト血漿由来C1-INH製剤に加えて、最近の10年間で遺伝子組換えヒトC1-INH製剤、ブラジキニンB2受容体拮抗薬、カリクレイン阻害薬が次々と登場してきた。わが国ではヒト血漿由来C1-INH製剤ベリナートPのみがHAEへの保険適用を認められているに過ぎないが、これらの薬剤のHAEへの承認へ向けた臨床試験が進められている。とくに新しい経口のHAE治療薬開発の進展が期待されている。5 主たる診療科内科、皮膚科、耳鼻咽喉科、小児科、救命救急科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報NPO法人 血管性浮腫情報センター（CREATE）（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人 日本補体学会HAEサイト（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報HAE患者会「くみーむ」（HAE患者と家族への情報）その他の情報腫れ・腹痛ナビ（医療従事者向け）腫れ・腹痛ナビ（患者さん向け）1）堀内孝彦. 遺伝性血管性浮腫（HAE）. In:日本免疫不全症研究会編. 原発性免疫不全症候群 診療の手引き. 診断と治療社; 2017.p.130-135.2）Horiuchi T, et al. Allergol Int. 2012;61:559-562.3）堀内孝彦ほか. 補体. 2014;52:24-30.4）堀内孝彦. 医学のあゆみ. 2016;258:861-866.公開履歴初回2017年6月27日