吐血や下血を主訴とする急性上部消化管出血の死亡率および外科的手術を減少するために、発症から24時間以内の緊急内視鏡検査が推奨されている。日本の臨床現場でも緊急内視鏡の施行が早ければ早いほど救命率が増加すると考えられているものの、緊急内視鏡検査をいつでも施行できる診療体制を有する施設は限られていることも事実である。　最近、重篤な急性上部消化管出血症例を対象として緊急内視鏡検査の適正な時期を検証する目的で、消化器科へ紹介された後６時間以内に検査する緊急施行群と６時間から24時間以内の早期施行群に分けたRCTが行われた結果、検査施行時期が生命予後や再出血率に影響しないことがNEJM誌に発表された。緊急群に比べて早期施行群では薬剤による酸分泌抑制の時間が長いため、検査施行時には露出血管を伴い内視鏡治療を必要とする重篤な潰瘍病変が減少して、技術的にも内視鏡治療が奏効する割合が上昇したために緊急群と早期群が同等の結果となったことが推察されている。　なお、薬剤の有用性を比較する場合と違って、内視鏡診療に関する最適な方法を検討した結果を日本の臨床に適用しようとすると、内視鏡技術の格差が問題となることが多い。今回の臨床研究が実施された中文大学は香港で最も内視鏡診療のレベルが高く、十分なマンパワーを有し、高度な医療機器が整備された施設であり、内視鏡治療法も日本と同様の止血クリップまたは接触熱凝固のいずれかを用いており、出血性の食道静脈瘤と胃静脈瘤にはそれぞれバンド結紮とシアノアクリレート注入を行っていることから、わが国の内視鏡診療にとっても重要な知見である。　『非静脈瘤性上部消化管出血における内視鏡診療ガイドライン2015』（日本消化器内視鏡学会）に緊急内視鏡の適正な施行時期に関する記載がなく、今回の研究結果から緊急内視鏡検査を急ぐより、患者の全身状態を把握するとともに、当該施設における体制を十分に考慮した対応を事前に考えておくことが肝要であり、さらには消化器内科への紹介前の酸分泌抑制薬投与が重要であることが示唆された。

　下肢血行再建術を受けた末梢動脈疾患（PAD）患者において、リバーロキサバン＋アスピリン併用療法はアスピリン単独療法と比較して、急性下肢虚血・血管疾患による大切断・心筋梗塞・虚血性脳卒中・心血管死の複合エンドポイントの発生率を有意に抑制したことが報告された。ただし、Thrombolysis in Myocardial Infarction（TIMI）分類による大出血の発生率は両群間で有意差はなく、国際血栓止血学会（ISTH）分類による大出血の発生率は、アスピリン単独療法と比較してリバーロキサバン＋アスピリン併用療法で有意に上昇した。米国・Colorado Prevention Center（CPC）Clinical ResearchのMarc P. Bonaca氏らが、日本を含む世界34ヵ国の542施設で実施した第III相二重盲検比較試験「VOYAGER PAD試験」の結果を報告した。下肢血行再建術を受けたPAD患者は主要有害下肢/心血管イベントのリスクが高いが、このような患者におけるリバーロキサバンの有効性と安全性は不明であった。NEJM誌オンライン版2020年3月28日号掲載の報告。主要有害下肢/心血管イベントと大出血の発生を比較　研究グループは2015年8月～2018年1月の期間に、50歳以上で症状があり画像所見および血行動態的に下肢PADと診断され、過去10日以内に下肢血行再建術が成功した患者6,564例を、リバーロキサバン（2.5mg 1日2回）＋アスピリン（100mg 1日1回）群（リバーロキサバン併用群：3,286例）またはプラセボ＋アスピリン（100mg 1日1回）群（アスピリン単独群：3,278例）に無作為に割り付け追跡評価した。　有効性の主要評価項目は、急性下肢虚血・血管疾患による大切断・心筋梗塞・虚血性脳卒中・心血管死の複合エンドポイント。安全性の主要評価項目はTIMI分類による大出血、副次評価項目はISTH分類による大出血であった。リバーロキサバン併用で、主要有害下肢/心血管イベントリスクは有意に低下　追跡期間中央値28ヵ月において、有効性の主要評価項目であるイベントはリバーロキサバン併用群で508例、アスピリン単独群で584例に確認され、3年時の複合エンドポイント発生率（Kaplan-Meier推定値）はそれぞれ17.3％および19.9％であった（ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.76～0.96、p＝0.009）。　TIMI分類による大出血は、リバーロキサバン併用群で62例、アスピリン単独群で44例に発生した（3年時の発生率［Kaplan-Meier推定値］：2.65％、1.87％）（HR：1.43、95％CI：0.97～2.10、p＝0.07）。また、ISTH分類による大出血は、リバーロキサバン併用群140例、アスピリン単独群100例に確認された（3年時の発生率［Kaplan-Meier推定値］：5.94％、4.06％）（HR：1.42、95％CI：1.10～1.84、p＝0.007）。　なお、リバーロキサバン併用群で1,080例（33.2％）、アスピリン単独群で1,011例（31.1％）が早期に治療を中止した。著者は、早期治療中止例の割合が両群間でバランスは取れていたものの、予想より高かったことを研究の限界として挙げている。

　急性上部消化管出血を発症し、再出血または死亡のリスクが高い患者では、消化器科コンサルテーション後6時間以内の内視鏡検査は、6～24時間の検査と比較して、30日死亡率を抑制しないことが、中国・香港中文大学のJames Y.W. Lau氏らの検討で示された。研究の詳細は、NEJM誌2020年4月2日号に掲載された。International Consensus Groupのガイドラインでは、急性上部消化管出血患者には、受診後24時間以内に内視鏡検査を行うよう推奨されている。一方、24時間より短い時間枠内に施行される内視鏡検査の役割は、十分に明らかではないという。緊急と早期施行で、30日死亡率を比較する無作為化試験　研究グループは、再出血や死亡のリスクが高いと予測される急性上部消化管出血患者では、コンサルテーション後6時間以内の内視鏡検査は、6～24時間の検査に比べ、再出血を未然に防ぎ、転帰を改善するとの仮説を立て、これを検証する目的で無作為化試験を実施した（香港特別行政区食品衛生局保健医療基金の助成による）。　対象は、上部消化管の急性の顕性出血（吐血、下血、これら双方）が認められ、Glasgow-Blatchfordスコア（0～23点、点数が高いほど、再出血または死亡のリスクが高い）が12点以上の患者であった。　被験者は、消化器科コンサルテーション後6時間以内に内視鏡検査を受ける群（緊急内視鏡群）、または6～24時間に検査を受ける群（早期内視鏡群）に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、無作為化から30日以内の全死因死亡とした。30日死亡と再出血の双方が、緊急施行で多い傾向　2012年7月～2018年10月の期間に516例が登録され、緊急内視鏡群に258例（平均年齢69.6±16.0歳、男性60.9％）、早期内視鏡群にも258例（71.4±14.9歳、65.1％）が割り付けられた。消化性潰瘍が出血源の患者は、緊急内視鏡群61.2％（158例）、早期内視鏡群61.6％（159例）で、食道胃静脈瘤が出血源の患者はそれぞれ9.7％（25例）および7.3％（19例）であった。　救急診療部受診から消化器科コンサルテーションまでの平均時間は、緊急内視鏡群7.4±6.2時間、早期内視鏡群8.0±7.1時間であり、コンサルテーションから内視鏡検査施行までの平均時間は、それぞれ2.5±1.7時間および16.8±6.8時間であった。したがって、受診から内視鏡検査施行までの平均時間は、緊急内視鏡群9.9±6.1時間、早期内視鏡群24.7±9.0時間となった。　30日死亡率は、緊急内視鏡群8.9％（23/258例）、早期内視鏡群6.6％（17/258例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.35［95％信頼区間[CI]：0.72～2.54］、p＝0.34、群間差2.3ポイント［95％CI：－2.3～6.9］）。　30日以内の再出血率は、緊急内視鏡群10.9％（28例）、早期内視鏡群7.8％（20例）であり、有意差はなかった（HR：1.46［95％CI：0.83～2.58］、群間差：3.1ポイント［95％CI：－1.9～8.1］）。　消化性潰瘍患者では、活動性出血または露出血管を伴う潰瘍は、緊急内視鏡群の66.4％（105/158例）と早期内視鏡群の47.8％（76/159例）で認められた。また、内視鏡的止血術は、緊急内視鏡群の60.1％（155例）と早期内視鏡群の48.4％（125例）で行われた。　著者は、「緊急内視鏡群では、活動性出血や大きな出血斑を伴う潰瘍が多かったため、内視鏡治療の頻度が高かったが、これは再出血や死亡の抑制には結び付かなかった。一方、早期内視鏡群は1晩の酸分泌抑制薬治療を受けており、内視鏡検査までの期間が長く投薬期間が長いほど、活動性出血や大きな出血斑を伴う潰瘍が少なかった。内視鏡検査前の酸分泌抑制薬治療は、内視鏡治療を必要とする患者を減少させる可能性がある」としている。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響により、今春開催の多くの学術集会が延期または開催方式の変更を余儀なくされている。COVID-19終息の道筋が見えない状況の中、夏以降に開催が予定されている学術集会も軌道修正が余儀なくされ、会合方式の変更からWEB開催に移行した学術集会もある。CareNet.com編集部では、主要な臨床系医療学会の学術集会をピックアップ。現在の各学術集会の開催概要をまとめた。今後、参加予定の学会などがあれば参考にしてもらいたい（内容は7月3日現在）。主要な学術集会の開催予定第117回　日本内科学会会期　8月7日（金）～9日（日）会場　東京国際フォーラム　ホールA第60回　日本呼吸器学会学術講演会会期　9月20日（日）～22日（火）会場　神戸コンベンションセンター第84回　日本循環器学会学術集会会期　7月27日（月）～8月2日（日）（オンライン開催）第50回　日本心臓血管外科学会学術総会会期　8月17日（月）～19日（水）（オンライン開催）第106回　日本消化器病学会総会会期　8月11日（火）～13日（木）（オンライン開催）第63回　日本腎臓学会学術総会会期　8月19日（水）～21日（金）会場　パシフィコ横浜アネックスホール・ノースおよびオンライン開催の併用第63回　日本糖尿病学会年次学術集会会期　10月5日（月）～16日（金）（オンライン開催）第54回　糖尿病学の進歩会期　9月2日（水）～3日（木）（オンライン開催）第93回　日本内分泌学会学術総会会期　7月20日（月）～8月31日（月）（オンライン開催）第82回　日本血液学会学術集会会期　10月9日（金）～11日（日）（オンライン開催）第42回　日本血栓止血学会学術総会会期　6月18日（木）～20日（土）（オンライン開催）第94回　日本感染症学会学術講演会会期　8月19日（水）～21日（金）会場　グランドニッコー東京（台場）ほかオンライン開催と併用第18回　日本臨床腫瘍学会学術集会会期　2021年2月18日（木）～20日（土）会場　国立京都国際会館ほか※2020年は開催予定なし第58回　日本癌治療学会学術集会会期　10月22日（木）～24日（土）会場　国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都第69回　日本アレルギー学会学術大会会期　9月17日（木）～20日（日）会場　国立京都国際会館第64回　日本リウマチ学会総会・学術集会会期　8月17日（月）～9月15日（火）（オンライン開催）第61回　日本神経学会学術大会会期　8月31日（月）～9月2日（水）岡山コンベンションセンターほかオンライン開催と併用第116回　日本精神神経学会学術総会会期　9月28日（月）～30日（水）会場　仙台国際センターほかオンライン開催と併用第25回　日本心療内科学会総会・学術大会2020年は開催せず、2021年に下記にて開催会期　2021年10月23日（土）・10月24日（日）会場　東北大学大学院医学系研究科星陵オーディトリウム緩和・支持・心のケア合同学術大会2020会期　8月9日（日）・10日（月）（WEB開催のみ）日本脳神経外科学会 第79回学術総会会期会場開催　10月15日（木）～17日（土）Web開催　10月15日（木）～11月末予定会場　岡山コンベンションセンターほかとオンライン開催の併用第120回　日本外科学会定期学術集会会期　8月13日（木）～15日（土）（オンライン開催）第28回　日本乳癌学会学術総会会期　10月13日（火）～15日（木）会場　Aichi Sky Expo（愛知県国際展示場）第93回　日本整形外科学会学術総会会期　6月11日（木）～8月31日（月）（オンライン開催）第108回　日本泌尿器科学会総会会期　12月22日（火）～25日（金）会場　神戸ポートピアホテルほか第123回　日本小児科学会学術集会会期　8月21日（金）～23日（日）会場　神戸コンベンションセンターほかオンライン開催と併用第121回　日本耳鼻咽喉科学会総会・学術講演会会期　10月6日（火）・7日（水）会場　岡山コンベンションセンターほか第67回　日本麻酔科学会年次学術集会会期　7月1日（水）～8月末日（WEB開催、詳細は検討中）第48回　日本救急医学会総会・学術集会会期　11月18日（水）～20日（金）会場　長良川国際会議場ほか第57回　日本リハビリテーション医学会学術集会会期　8月19日（水）～22日（土）会場　国立京都国際会館第11回　日本プライマリ・ケア連合学会学術大会会期　7月23日（木・祝）〜　8月31日（月）オンデマンド配信　7月23日（木・祝）〜8月31日（月）ライブ配信　8月29日（土）・30日（日）第20回　日本抗加齢医学会総会会期　9月25日（金）〜9月27日（日）会場　浜松町コンベンションホールおよびオンライン開催

　ワルファリンはあまりにも有名な抗凝固薬であり、直接経口抗凝固薬（DOAC）もワルファリンとの非劣性試験を行っており、血栓塞栓症の予防薬としてのベンチマークとなっています。多くの薬剤師がその説明に慣れているのではないかと思いますが、スタンダードとされるその効果はどの程度で、なぜPT-INRを2.0～3.0くらいで管理する必要があるのか根拠を示しながら服薬指導できているでしょうか。今回は、意外に正確に即答するのが難しいワルファリンに関するエビデンスを紹介します。ワルファリンは脳卒中リスクを対照群に比べて60％、抗血小板薬に比べて40％低下ワルファリンの血栓塞栓症予防効果は、数多くの試験で示唆されています。非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防効果についてまとめたメタ解析がありますので、押さえておくとよいでしょう1）。この解析には29試験、合計2万8,044例の被験者が含まれており、その平均年齢は71歳で、平均フォローアップ期間は1.5年です。6試験、2,900例の解析によるワルファリン服用群の脳卒中の相対リスクは、抗血栓薬を服用していない対照群と比べて64％低下（95％信頼区間[CI]：49％～74％）、死亡率は26％低下しています。一方、8試験、4,876例の解析による抗血小板薬服用群の脳卒中の相対リスクは、対照群と比べて22％低下（95％CI：6％～35％）しています。また、12試験、1万2,963例の解析によるワルファリン群の脳卒中の相対リスクは、抗血小板薬群と比べて39％低下（95％CI：22％～52％）しています。対照群と比べて約60％、抗血小板薬群と比べて約40％の脳卒中リスク低減というのはとても大きな効果で、DOACが出るまでスタンダードとされていた理由もうなずけます。ただし、試験の前提としてワルファリンの用量が調整されていたことは留意しておくべきで、現実においても当然同様に必要です。上記解析では、抗血小板薬はワルファリンより小さいとはいえ、一定の脳卒中予防効果を示しています。しかし、日本人の非弁膜症性心房細動患者において、アスピリン150～200mg/日投与群と抗血小板薬や抗凝固薬を服用しないプラセボ群を比較した試験（JAST）では、アスピリンは脳卒中予防に対して有効でなかったうえに、中間解析で重篤な出血が増加して試験中止になっているため、推奨されているわけではありません2）。不整脈により生じる脳卒中予防でワルファリンがよく用いられるのにそういった背景があることを知っていると、説明で役に立つかもしれません。PT-INR 2.0～3.0管理群は1.5～1.9管理群よりも有意に深部静脈血栓塞栓症再発が少ないワルファリンの薬効評価では、血液の凝固速度を表すPT-INRの数値をみます。日本血栓止血学会によれば、ワルファリンによる一般的な抗凝固療法では2.0～3.0に管理するとあります。通常の標準値は1.0前後で、それより数値が大きいほど血が止まりにくくなるため、内出血や鼻血、歯茎からの出血などが生じやすくなります。なぜ2.0～3.0がよいのかについては、静脈血栓塞栓症予防におけるINRコントロールの最適値を検討した研究があります3）。ワルファリン治療を3ヵ月以上行っている静脈血栓塞栓症患者738例を、INR 1.5～1.9の低強度管理群とINR 2.0～3.0の通常強度管理群に1：1に割り付け、有効性と安全性を比較しています。主要アウトカムは静脈血栓塞栓症再発および出血です。その結果、深部静脈血栓塞栓症の再発は、INR 1.5～1.9管理群では16回（1.9/100人・年）、INR 2.0～3.0管理群では6回（0.7/100人・年）と有意差があり、ハザード比は2.8（95％CI：1.1～7.0）でした。一方で、重大な出血、全出血発生頻度はともに両群間に有意差はありませんでした。管理が不十分だと塞栓症リスクが3倍近く上昇することは知っておくとよいでしょう。さらに、PT-INRの目標値1.5～2.0と2.0～3.0で比較した別の研究においても、一貫性のある結果が得られており、目標値の妥当性がよくわかります。逆に3.0を超えても予防効果が用量依存的に上がるわけではなく、出血性リスクが高くなるのであくまでも基準値を目指すのがよいということになります4）。抗凝固療法などの予防薬は患者さん自身に治療効果が見えづらくてアドヒアランスが低下しがちです。どの程度の出血傾向があれば注意すべきなのかという目安を伝えることはもちろん重要ですが、治療しない場合と比べてどの程度の効果が期待できて、どのくらいの目標値で管理するとそれがリスクを避けながら最大化されるのかをしっかりと説明できるとよいと思います。そのようなときに、これらの知見をお役立ていただければ幸いです。1）Hart RG, et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867. 2）Sato H, et al. Stroke. 2006;37:447-451. 3）Kearon C, et al. N Engl J Med. 2003;349:631-639. 4）Crowther MA, et al. N Engl J Med. 2003;349:1133-1138.

　中国・武漢大学中南医院のDawei Wang氏らは、2019年新型コロナウイルス（2019-nCoV）肺炎（NCIP）の臨床的特徴（特に重症例）を明らかにするため、自院の入院患者138例について調査した。その結果、重症例では年齢が高く、高血圧や糖尿病といった併存疾患を有する割合が高く、呼吸困難や食欲不振を訴える患者が多かった。また、138例中57例（41.3％）で院内感染が疑われるという。JAMA誌オンライン版2020年2月7日号に掲載。　著者らは、2020年1月1～28日に同院で2019-nCoVが確認された全症例について後ろ向き調査を実施した。症例はRT-PCRで確認し、疫学的、人口統計学的、臨床的、放射線学的特徴および検査データを解析した。アウトカムは2020年2月3日まで追跡された。　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は56歳（22～92歳）で、75例（54.3％）が男性であった。・一般的症状として、発熱136例（98.6％）、倦怠感96例（69.6％）、から咳82例（59.4％）が報告された。・リンパ球減少症（リンパ球数：0.8×109/L[四分位範囲：0.6～1.1]）が97例（70.3％）、プロトロンビン時間延長（13.0秒[同：12.3～13.7]）が80例（58％）、LDH上昇（261U/L [同：182～403]）が55例（39.9％）で認められた。・胸部CTは、全症例で両肺の斑状あるいはすりガラス状の陰影が認められた。・抗ウイルス薬治療（オセルタミビル）を124例（89.9％）が受け、抗菌薬治療を多くの患者が受けた（モキシフロキサシン：89例[64.4％]、セフトリアキソン：34例[24.6％]、アジスロマイシン：25例[18.1％]）。また、グルココルチコイド療法を62例（44.9％）が受けた。・36例（26.1％）がICUに移された。理由は急性呼吸促迫症候群（ARDS）22例（61.1％）、不整脈16例（44.4％）、およびショック11例（30.6％）を含む合併症のため。・最初の症状から呼吸困難までの時間の中央値は5.0日、入院までは7.0日、ARDSまでは8.0日であった。・ICUで治療された患者（36例）は、ICUで治療されなかった患者（102例）と比較して、年齢が高く（中央値：66歳 vs.51歳）、併存疾患を有する割合が高かった（26例[72.2％] vs.38例[37.3％]）。主な併存疾患は高血圧（21例[58.3%] vs.22例[21.6%]）、糖尿病（8例[22.2%] vs.6例[5.9%]）、心血管疾患（9例[25.0%] vs.11例[10.8%]）など。また、呼吸困難（23例[63.9％] vs.20例[19.6％]）、食欲不振（24例[66.7％] vs.1例[30.4％]）が多くみられた。・ICUの36例のうち、4例（11.1％）が高流量酸素療法、15例（41.7％）が非侵襲的換気療法、17例（47.2％）が侵襲的換気療法を受けた（うち4例は体外式膜型人工肺に切り替え）。・2月3日時点で、47例（34.1％）が退院し、6例が死亡（全体の死亡率：4.3％）、残りの患者は入院中。・退院した患者47例において、入院期間の中央値は10日間であった（四分位範囲：7.0～14.0）。・57例（41.3％）が院内で感染したと推定され、その中にはすでに他の理由で入院していた17例の患者（12.3％）と40例の医療従事者（29％）が含まれる。・感染した患者のうち、7例は外科部門、5例は内科部門、5例は腫瘍科部門に入院していた。感染した医療従事者のうち、31例（77.5％）が一般病棟で、7例（17.5％）が救急部門で、2例（5％）がICUで勤務していた。

1 疾患概要■ 概念・定義本態性血小板血症（essential thrombocythemia: ET）は、多能性造血幹細胞の腫瘍性増殖により、骨髄巨核球の過形成を来し、血小板増加をもたらす疾患である。WHO分類では、慢性骨髄増殖性腫瘍に分類されている。■ 疫学正確な発症頻度は不明であるが、ETの発症率は10万人あたり1～2.5人/年程度と推定されている。平均年齢は50～60歳。年齢の第1のピークは60歳にあり、性差はないが、第2のピークは30歳で、女性に多い1）。■ 病因ET症例の骨髄細胞において、トロンボポエチンのシグナル伝達を担うJAK2キナーゼの遺伝子変異（JAK2V617F）が約50％の症例で認められ、JAK2キナーゼが恒常的に活性化していることが、病因の1つと考えられている2）。また、約1％の症例でトロンボポエチン受容体をコードする遺伝子c-MPL遺伝子に変異がみられ（MPLW515L/K）、受容体の下流シグナルの恒常的な活性化が認められることも、病因の1つと考えられている3）。そのほか20％程度の症例でCALR遺伝子exon 9に挿入または欠失を認めるとの報告もある4）。■ 症状約半数の症例では無症状である。主な症状1）は以下のとおりである。（1）脾腫：約10％の症例で中等度の脾腫を認める（2）血管運動性症状：約20％の症例に微小循環不全によるものと考えられる、頭痛、失神、めまい、耳鳴、一過性視覚異常が認められる（3）血栓症：約17％の症例で認められる。血栓症は、静脈血栓より動脈血栓が多く、冠動脈血栓や四肢末端虚血の肢端紅痛症（erythromelalgia）がある（4）出血症状：約4％の症例で認められ、消化管や気道粘膜の出血が多い■ 分類ETは骨髄増殖性腫瘍に分類される。2次性骨髄線維症へ病型移行することがある。■ 予後ET の予後を規定するのは、血栓症や出血の合併である。また、一部の症例で骨髄線維症への移行や急性骨髄性白血病（AML）への移行が認められる。通常、ETの5年生存率は74～93％、10年生存率は61～84％と報告されている。骨髄線維症への移行は5年で2.7％、10年で8.3％、15年で15.3％と報告されている。AMLや骨髄異形成症候群（MDS）への移行は、発症後1.7～16年で認められると報告されており、頻度は0.6～5％と報告されている。ヒドロキシカルバミド（HU）〔商品名：ハイドレア〕単独投与例では、AMLやMDSへの移行率は低い。AML/MDSへの移行症例は化学療法抵抗性であることが多く、生存期間中央値は2～7ヵ月で、きわめて予後不良である。ETの主な死因は血栓症であり、とくに心血管系合併症である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）持続する45万/μL以上の血小板増加を認めた際に本疾患を疑う。本疾患は除外診断が重要であり、反応性血小板増加症、および他の骨髄増殖性腫瘍（真性多血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病など）を除外することにより診断する。ETの診断基準はさまざまなものがあるが、現在WHO（2016）の診断基準が多く使用されている（表1）。鑑別診断を含めた診断のアプローチを図1に示す4）。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ETの予後に大きく影響するのは、血栓症や出血の合併である。そのため、血栓症や出血をいかに予防するかが重要となってくる。そのため、治療は血栓症の既往、年齢などにより血栓症のリスク分類がなされ、血栓症のリスクとJAK2遺伝子変異の有無に応じた治療法が選択される（図2）5）。画像を拡大する■ 血栓症のリスク分類低リスク群： 年齢5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本血栓止血学会（医療従事者向けのまとまった情報）日本血液学会　造血器腫瘍診療ガイドライン（2018年度版）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Dan K, et al. Int J Hematol. 2006;83:443-449.2）Campbell PJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:2452-2466.3）Beer PA, et al. Blood. 2008;112:141-149.4）Rumi E, et al. Blood. 2016;128:2403-2414.5）日本血液学会. 造血器腫瘍診療ガイドライン2018年度版. 金原出版株式会社;2018.6）Harrison CN, et al. N Engl J Med.2005;353:33-45.7）Gisslinger H, et al. Blood.2013;121:1720-1728.公開履歴初回2013年05月09日更新2019年12月24日

　今回は、抗菌薬の処方提案について紹介します。抗菌薬の処方提案においては、（1）感染臓器、（2）想定される起炎菌（ターゲット）、（3）感受性良好な抗菌薬の理解が必要不可欠です。また、医師に提案する際は、上記の擦り合わせや治療方針の確認を心掛けましょう。患者情報40歳、男性（会社員）現 病 歴 ：高血圧血圧推移：130/70台既 往 歴 ：15歳時に虫垂炎にて手術主　　訴：咽頭痛、発熱、頸部リンパ節の腫脹処方内容1.アムロジピン錠2.5mg 1錠 分1 朝食後2.レボフロキサシン錠500mg 1錠 分1 朝食後3.トラネキサム酸錠500mg 3錠 分3 毎食後4.ポビドンヨード含嗽剤7％ 30mL 1日数回含嗽症例のポイントこの患者さんは、2日前より咽頭痛と発熱が生じたため、かかりつけの診療所を受診しました。来院時の発熱は38℃後半で、圧痛を伴う頸部リンパ節の腫脹から急性咽頭炎と診断され、上記の薬剤が処方されました。薬局でのインタビューでは、とくに咽頭の症状が強く、唾をのみ込むときに口の中や咽頭に強い痛みを感じていましたが、鼻汁や咳嗽はないということを聞き取りました。まず気になったのは、急性咽頭炎に対してレボフロキサシンが処方されていたことです。急性咽頭炎の大多数はウイルス性であり、細菌性の割合は10％程度と低めですので、抗菌薬が必要ないことも多くあります。この患者さんは下表のように細菌性も十分疑われますが、細菌性の場合に主にターゲットとなりうる起炎菌はA群β溶血性連鎖球菌（group A β-hemolytic streptococcus：GAS）です。レボフロキサシンは広域スペクトラムかつ肺結核をマスクするリスクなどもありますので、本症例においては特別な理由がなければ第1選択には挙がらない抗菌薬ではないかと考えました。咽頭感染かつGASがターゲットであればペニシリン系抗菌薬のアモキシシリンが第1選択薬となります。そこで、患者さんにペニシリンやほかのβラクタム系抗菌薬によるアレルギーがないことを確認したうえで、医師に疑義照会することにしました。＜細菌性咽頭炎を疑うためのツール＞（文献2より改変）処方提案と経過電話にて、本症例における処方医の考えるターゲットと治療方針を確認したところ、GAS迅速抗原検査は陽性であり、細菌性咽頭炎の診断はついているということがわかりました。そして、「GAS陽性＝レボフロキサシン」という認識で薬剤選択をしたと回答がありました。確かにレボフロキサシンも感受性はありますが、今回の症例のように症状が咽頭に限局しているGASをターゲットとして治療する場合、アモキシシリンのほうがより狭域で感受性が高いことを提案しました。医師は、アモキシシリンはあまり使ったことがないからそれでよいのか判断に迷われていましたが、処方提案の承認を得ることができました。薬剤変更の結果、アモキシシリン錠250mg 4錠 分2 朝夕食後で10日間投与することとなりました。その後、患者さんは10日間のアモキシシリンの治療を終了し、咽頭炎は軽快しました。1）厚生労働省健康局結核感染症課 編. 抗微生物薬適正使用の手引き 第一版. 厚生労働省健康局結核感染症課;2017.2）岸田直樹. 総合診療医が教える よくある気になるその症状 レッドフラッグサインを見逃すな！. じほう;2015.3）Gilbert DNほか編. 菊池賢ほか日本語版監修. ＜日本語版＞サンフォード 感染症治療ガイド2019. 第49版. ライフサイエンス出版;2019.

　東京2020オリンピック・パラリンピックの開催まで300日を切った。この開催を迎える上で医学的に重要なのは、熱中症やインバウンド感染症、そしてテロへの対策ではないだろうか。そこで、医学系学会のうち25団体（2019年10月現在）が“2020年東京オリンピック・パラリンピックに係る救急・災害医療体制を検討する学術連合体（コンソーシアム）”を結成。リスクを想定し、対策に取り組んでいる。　この構成団体の中のうち、日本救急医学会ほか5学会（日本臨床救急医学会、日本感染症学会、日本外傷学会、日本災害医学会、日本集中治療医学会）と東京都医師会の担当委員が、2019年10月2～4日に開催された第47回日本救急医学会総会・学術集会のパネルディスカッション8「2020年東京オリンピック・パラリンピックに関わる救急・災害医療体制を検討する学術連合体の活動現状と今後の展開について」にて、各学会の委員会活動の進捗を報告した。オリンピックは特別な状況　日本臨床救急医学会の溝端 康光氏（大阪市立大学大学院医学研究科 救急医学）は、日本臨床救急医学会が昨年12月に『熱中症』ガイドラインと『訪日外国人医療』ガイドラインを発刊したことを報告。現在、熱中症に関する診療には日本救急医学会が作成した『熱中症診療ガイドライン2015』の利用が推奨されているが、新たに発刊された両ガイドラインは初期対応や救急外来受診時間の傾向、外国人対応医療機関の検索、医療通訳、宗教背景、帰国時手続きなど、オリンピックが終了した後でも問題になりうる内容も踏まえ、経験豊富な学会員によって執筆されたという。　日本感染症学会の佐々木 淳一氏（慶應義塾大学医学部 救急医学）は、過去の夏季オリンピックから実際の患者数を疾患別に分析し、「胃腸炎患者が最も多かった」と報告。感染症対策として、“救急外来部門における感染対策チェックリスト”やインバウンド感染症対応のための“感染症クイック・リファレンス”作成について説明した。銃創・爆傷患者が運ばれてきたら…　オリンピックではテロの危険性も高まる。テロによる銃創や爆傷は1分1秒を争う状況を要するため初動がとくに重要である。日本外傷学会/日本災害医学会代表の大友 康裕氏（東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 救急災害医学）は、「地震などを想定して策定したBCP（事業継続計画）では不十分」とし、銃創におけるレントゲン活用の有用性、爆傷で生じる爆傷肺や眼の損傷への対処法を解説。国際的に使用されているタニケットによる止血法については、「病院での受入体制が遅れている」と危機感をあらわにした。また、災害やテロ被害時には「“重傷者が軽症者の後に運ばれてくる”ことを念頭に置くことが多くの救命につながる」ともコメントした。　そのほか、日本集中治療学会、日本麻酔学会や東京都医師会担当者からは、院内ICUを救急ICUと統合する拡張運用など、患者数増加を見込んだ措置を検討しているとの報告が挙がった。　なお、本コンソーシアムでは2016年の開設以降、現在35のマニュアルやガイドライン、提言などをホームページで発信し、各関連学会が作成したe-learningでの個人学習も推奨している。このサイトから関連学会のみならず官公庁にもアクセス可能なので、とっさの時の情報収集に有用かもしれない。

　血行再建術後1年以上が経過した心房細動を合併する安定冠動脈疾患患者の治療において、リバーロキサバン単剤による抗血栓療法は、心血管イベントおよび全死因死亡に関してリバーロキサバン＋抗血小板薬の2剤併用療法に対し非劣性であり、大出血のリスクは有意に低いことが、国立循環器病研究センターの安田 聡氏らが行ったAFIRE試験で示された。研究の成果は2019年9月2日、欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日のNEJM誌オンライン版に掲載された。心房細動と安定冠動脈疾患が併存する患者における最も効果的な抗血栓治療の選択は、個々の患者の虚血と出血のリスクの注意深い評価が求められる臨床的な課題とされている。日本の294施設が参加、単剤の非劣性を検証する無作為化試験　本研究は、日本の294施設が参加した多施設共同非盲検無作為化試験であり、2015年2月23日～2017年9月30日の期間に患者登録が行われた（バイエル薬品との契約を介して循環器病研究振興財団の助成を受けた）。　対象は、年齢20歳以上、心房細動と診断され、登録の1年以上前に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス手術（CABG）を受けた患者、または冠動脈造影で血行再建術の必要がない冠動脈疾患（狭窄≧50％）と判定された患者であった。　被験者は、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬であるリバーロキサバン（クレアチニンクリアランス15～49mL/分の患者は10mgを1日1回、同≧50mL/分の患者は15mgを1日1回）の単剤療法を受ける群、またはリバーロキサバン＋抗血小板薬（治療医の裁量でアスピリンまたはP2Y12阻害薬から選択）の2剤併用療法を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血行再建術を要する不安定狭心症、全死因死亡の複合とし、非劣性の評価が行われた（非劣性マージンは1.46）。安全性の主要エンドポイントは、国際血栓止血学会（ISTH）基準による大出血とし、優越性の評価が行われた。　なお、本研究は、併用群で全死因死亡のリスクが高かったため、独立データ安全性監視委員会の勧告により2018年7月、早期中止となった。事後解析では有効性の優越性を確認　2,215例（修正intention-to-treat集団）が登録され、単剤群に1,107例が、併用群には1,108例が割り付けられた。全体の平均年齢は74歳、男性が79％であった。1,564例（70.6％）がPCI、252例（11.4％）がCABGを受けていた。　ベースラインのCHADS2スコア中央値は2、CHA2DS2-VAScスコア中央値は4、HAS-BLEDスコア中央値は2であった。併用群の778例（70.2％）がアスピリン、297例（26.8％）はP2Y12阻害薬の投与を受けていた。治療期間中央値は23.0ヵ月（IQR：15.8～31.0）、フォローアップ期間中央値は24.1ヵ月（17.3～31.5）だった。　有効性の主要エンドポイントは、単剤群が89例、併用群は121例で発生し、人年当たり発生率はそれぞれ4.14％および5.75％であり、単剤群の併用群に対する非劣性が確認された（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95、非劣性のp＜0.001）。　また、安全性の主要エンドポイントの人年当たり発生率は、単剤群が1.62％（35例）と、併用群の2.76％（58例）に比べ有意に優れ（HR：0.59、95％CI：0.39～0.89、p＝0.01）、単剤群の優越性が確証された。　副次エンドポイントである全死因死亡の人年当たりの発生率は、単剤群は1.85％であり、併用群の3.37％と比較して有意に良好であった（HR：0.55、95％CI：0.38～0.81）。このうち、心血管死（1.17％ vs.1.99％、0.59、0.36～0.96）および非心血管死（0.68％ vs.1.39％、0.49、0.27～0.92）のいずれにおいても、単剤群が有意に優れた。　事前に規定されたサブグループ（性別、年齢、脳卒中リスク、出血リスク、腎機能など）の解析では、有効性の主要エンドポイントは全般に単剤群で一致して良好な傾向が認められ、大出血イベントに関しても、同様の効果が観察された。　著者は、「事前に規定されていない解析では、有効性の主要エンドポイントに関して、単剤群の併用群に対する優越性が確認された」としている。

　明らかな原因が見当たらない脳梗塞である塞栓源不明脳塞栓症（Embolic Stroke of Undetermined Source：ESUS）に対する、ダビガトランの再発予防効果を検証する国際共同臨床試験RE-SPECT ESUS試験が発表された。さらに日本脳卒中学会2019で、RE-SPECT ESUS日本人サブグループ解析も発表され、この分野は大変注目されている。ESUSを巡る経緯　脳梗塞は世界各国の死因の上位を占める重篤な疾患である。とくに日本を含めた東アジアでの罹患率が高く、わが国の死因順位第４位が脳血管疾患である。脳梗塞の最も重要な問題点は、脳梗塞後遺症のため介護が必要となる可能性が高いことであり、超高齢社会を迎えるわが国の最重要疾患と位置付けられる。　脳卒中の4分の3は脳梗塞であり、内訳はラクナ梗塞が25％、アテローム血栓性脳梗塞が25％、心原性脳塞栓症が20％であり、そのほか動脈解離、血管炎など特定の原因による脳梗塞が5％に認められる。一方、原因疾患の明らかでない脳梗塞が全体の25％程度あり、潜因性脳卒中（Cryptogenic Stroke）と呼ばれてきたが、2014年Hart氏らは潜因性脳卒中のうちの原因不明な塞栓性梗塞をESUSと称することを提唱した。　ESUSに対する有効な薬物治療法は現在確立していないが、2006年に発表されたアスピリンとワルファリンで比較したWARSS試験のESUSに関するサブ解析で、有効性に差がなく、ワルファリンに重大な出血性合併症が多かった結果から、アスピリンが推奨されてきた。近年の研究から、ESUSの原因として最も頻度が高く重要と考えられるのが潜在性発作性心房細動であることから、心原性脳血栓塞栓症予防に用いられる直接トロンビン阻害薬や第Xa因子阻害薬などの直接経口抗凝固薬が有効かもしれないとの仮説が立てられ、検証されることとなった。RE-SPECT ESUS試験の結果　ESUS患者の多施設共同無作為化二重盲検試験で、ダビガトラン150mgまたは110mgの1日2回投与と、アスピリン100mgの1日1回投与とを比較。主要転帰は脳梗塞の再発、主要安全性転帰は大出血。564施設で5,390例が登録され、ダビガトラン群（ダビ群：2,695例）とアスピリン群（ASA群：2,695例）に無作為に割り付けられた。中央値19ヵ月の追跡期間中に、脳梗塞の再発はダビ群177例（6.6％、4.1％/年）とASA群207例（7.7％、4.8％/年）に発生し、ダビガトランのアスピリンに対する優越性は示せなかった（HR：0.85、95％CI：0.69～1.03、p=0.10）。また大出血は、ダビ群77例（1.7％/年）とASA群64例（1.4％/年）に発生し、ダビ群とASA群は同等であった（HR：1.19、95％CI：0.85～1.66）。RE-SPECT ESUS試験の意義　本試験は、一見すると失敗と思える。しかし、昨年発表されたリバーロキサバンのNAVIGATE ESUSでは、脳梗塞の再発予防についてはダビガトランと同様にリバーロキサバンでも優越性は認められなかったが（リバーロキサバン群（リバ群）172例：5.1％/年、ASA群160例：4.8％/年、HR：1.07、95％CI：0.87-1.33、p=0.52）、大出血発症率はダビガトランと異なりリバ群のほうがASA群より有意に高かった（リバ群62例：1.8％/年、ASA群23例：0.7％/年、HR：2.72、95％CI：1.68-4.39、p＜0.001）。　ダビガトランとリバーロキサバンの大出血発症率の違いは、両薬剤の性質で理解できるが、なぜ両剤ともアスピリンに対してESUSの再発予防で優越性を示せなかったのか？ その一因がRE-SPECT ESUSの日本人サブグループ解析で明らかとなった。　RE-SPECT ESUSには、わが国からは594例（11％）が登録されている。この日本人データを解析したものが日本人サブグループ解析である。解析の結果、脳梗塞の再発はダビ群294例中20例（4.3％/年）とASA群300例中38例（8.3％/年）に発生し、試験全体の解析結果と異なり、ダビ群で有意に低い結果であった（HR：0.55、95％CI：0.32～0.94）。一方、大出血はダビ群294例中10例（2.5％/年）、ASA群300例中15例（3.8％/年）で同等という全体の解析と一貫した結果であった（HR：0.73、95％CI：0.32～1.62）。　試験全体で有意差のない大規模試験において、n数を約10分の1にして有意差が出ることは通常期待できないものであるが、なぜ日本人サブグループ解析で有効性が証明されたのか？ この要因として、日本人という均一性と、わが国の脳卒中治療に携わる医師がESUSの定義をかなり厳密に考える国民性にある。ESUSは、頭部CTまたはMRI、12誘導心電図、経胸壁心エコー、心電図モニター（24時間以上）、頭蓋内外動脈の画像検査などを用いて、（1）ラクナ梗塞でない病巣の検出、（2）虚血病巣を灌流する頭蓋内外の血管に50％以上の狭窄性病変がない、（3）高リスク塞栓源心疾患がない、（4）脳梗塞を来す他の特異的な疾患（血管炎、動脈解離など）がない、の4項目すべてに該当する場合をESUSと定義する。したがって、ESUSが基本的には原因疾患が明らかな脳梗塞を除外する必要性のある診断である以上、種々のモダリティーを用いて除外診断を丁寧に行い、いかに登録患者を純化したのかにかかっている。これらの検査をきちんと行ってESUSと診断できた患者だけを登録する国民性は、世界に誇れるものである。最後に　これまでの大規模試験でも、世界全体の結果と日本人だけを集めた結果とが大きく異なっていることは多々あった。これには、人種差、日本人集団という均一性だけでなく、試験医師の国民性も影響することを知るべきである。RE-SPECT ESUS試験から、ESUSと診断した患者に対するダビガトラン投与は、今後わが国でのESUSの標準治療となる。ダビガトランのESUS適応拡大に導く朗報であり、早急な適応拡大を望む。

1 疾患概要■ 概念・定義意識障害には脳機能障害以外に多くの原因があるが、肝機能低下に伴う意識障害が肝性脳症とされている。肝性脳症は多くの場合、肝硬変や劇症肝炎患者などの肝障害が進行した状況において発生する。傾眠傾向といった軽度のものから、重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す合併症で、肝不全の特徴的徴候の1つである。顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態を「ミニマル脳症」と呼ぶ。■ 疫学わが国では数十万人の肝硬変患者が存在するとされており、病状の悪化に伴い、いずれの患者においても肝性脳症を発症しうる。ミニマル脳症については、肝硬変患者の1/3が有しているとの報告もあり、ミニマル脳症患者のうち約20％が半年以内に顕性脳症に移行するとされている。急性型の劇症肝炎の発症数は減少しているものの、肝硬変を基礎疾患として急性増悪を来す“Acute-on chronic liver failure（ACLF）”がアルコールを原因とするものとして近年増加している。■ 病因急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。最近では肝硬変などの慢性肝疾患が急性増悪して、急激に肝不全症状を呈した場合を“Acute on chronic”と呼ぶことが提唱されている。慢性型では肝硬変によるものが臨床的に最も多い。肝硬変では、門脈大循環短絡路を形成していることが多く、その程度により治療反応性と予後が異なることから、短絡路の評価を行ったうえで治療法を決定する。頻度は高くないものの、先天性尿素サイクル異常症も、念頭において診療に当たることが必要である。アンモニア高値のみを示す成人では、オルニチントランスカルバミラーゼ （OTC）欠損症とシトルリン血症などの可能性が考えられる。■ 症状肝性脳症は、傾眠傾向といった軽度のものから重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す。わが国で広く使用されている犬山シンポジウムの分類を表1に示す。先に述べたミニマル脳症は、臨床的には診断できないためナンバーコネクション（数字追跡）試験などの精神神経学的テストで判断する。なお、このテストはiPadなどにダウンロードして使用でき、日本肝臓学会のホームページから無料でダウンロードできるようになっている。表1　肝性脳症の犬山分類画像を拡大する■ 分類顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態をミニマル脳症と呼ぶ（表2）。欧米での肝性脳症の分類を表3に示す。表2　臨床病型分類画像を拡大する表3　欧米における肝性脳症の分類画像を拡大する表3に示したように、肝性脳症は大きく（A）急性型、（B）バイパス型、（C）肝硬変型に分けられる。型別頻度は、急性型28％、慢性型のうち再発型54％、末期昏睡型18％といわれており、初回脳症時の生存率は慢性再発型で76％であるのに対し、末期昏睡型では23％と報告されている。救急外来を受診した意識障害患者において、肝性脳症の頻度は約2％とされており、頻度が高いものではないが常に念頭に置くべき疾患の1つである。急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。■ 予後肝性脳症が出現した患者の予後は悪いことが知られている。海外の報告では脳症出現後の1年生存率は約35％、2年で30％、3年で20％、5年で15％とされている。慢性型では肝硬変によるものが最も多いが、脳症の出現は予後を悪化させる合併症であり、脳症の出現した肝硬変患者の生存率は30～40％と考えられる。また、ACLFに関しても、脳症出現が重症度分類に加えられていることから、脳症の出現は肝疾患全体に関する予後決定因子の1つと考えられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床症状に加えて検体検査、画像検査、精神神経機能検査などを行って総合的に診断する。身体所見としては肝不全に伴う皮膚黄染（黄疸）、浮腫、腹部膨隆（腹水貯留）を認める場合が多い。羽ばたき振戦や、肝性口臭などは急性型、慢性型のいずれにもみられるが、手掌紅斑、くも状血管腫、腹壁静脈怒張などは慢性型を疑う所見となる。ミニマル脳症は臨床的所見による診断が困難である。わが国では顕性脳症の昏睡度分類として主に表1の犬山分類が用いられる。脳症の昏睡度I度は臨床的には判定困難なことが多く、振り返って初めて診断できることも少なくない。II度になると、羽ばたき振戦など診断は比較的容易であるが、羽ばたき振戦は尿毒症や低血糖症でも出現することがあるので鑑別が必要である。1）検体検査肝不全を判定するため、一般肝機能検査、肝予備能（アルブミン、プロトロンビン時間、コリンエステラーゼなど）とともにアンモニア値を測定する。シトルリン血症などの尿素サイクル異常症では、アンモニア以外の肝機能は正常であることが多い。BCAA/AAAモル比（フィッシャー比）の低下を認めるが、最近では簡便な指標としてBCAA/チロシン比であるBTRが用いられることが多い。また、脱水や消化管出血が誘因となっている場合は、BUN（血液尿素窒素）/Cr（血中クレアチニン）比の上昇がみられ、利尿剤使用による低カリウム血症などの電解質異常を認める場合も多い。2）画像検査腹部超音波、CT検査などで慢性肝疾患や脾腫、短絡路の有無などを検索する。また、頭部MRI検査などで中枢神経系の疾患を除外する。深昏睡では脳浮腫の有無も評価する。慢性再発型ではMRI T1強調検査で淡蒼球の高信号が特徴的とされている。3）精神神経機能検査症状に乏しいミニマル脳症を疑う患者に対しては数字追跡試験、WAIS（Wechsler Adult Intelligence Scale）式成人知能検査などによる評価を行う。脳波は三相波が出現し、進行とともに低振幅徐波となっていく。意識障害を伴っている患者の場合、頭部CT、MRI検査や髄液検査などの検査を行い、中枢神経系の疾患を除外することが大切である。さらに、糖尿病性ケトアシドーシスや低血糖症など代謝性疾患の除外のため、血糖、尿中ケトン体、血液ガス検査なども行う。肝性脳症初期の症状は、睡眠パターン変化、人格変化、被刺激性、精神反応の鈍化など軽微で非特異的な症状であり、臨床的診断は困難である。必要に応じて、定量的精神神経機能検査（数字追跡試験、WAIS式成人知能検査など）や電気生理学的神経検査（脳波[三相波がみられる]、大脳誘発電位など）を組み合わせて診断を試みる。アンモニア値が低いからといって肝性昏睡を否定できないことに注意が必要である。逆にアンモニア値が高くても意識障害を認めない症例も多数あるため、肝性脳症の診断には家人を含めた詳細な問診が必要となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝性脳症の治療は、誘因の除去および食事療法による一般療法と薬物療法に分けられる。1）誘因の除去タンパク質の過剰摂取、便秘、下痢などの便通異常、脱水、感染症、利尿剤や睡眠剤、安定剤の過剰投与などは、非代償性肝硬変患者において容易に肝性脳症を誘発するため、普段より生活指導を行うことが重要である。2）食事療法肝性脳症時の食事療法は、低タンパク食（0.4～0.6kg/標準体重）が基本であるが、長期間のタンパク制限は栄養不良を助長し、予後に悪影響を及ぼすことが懸念されるため、漫然と継続しないことに注意する。3）薬物療法アンモニアの生成および吸収抑制のため（1）合成二糖類、（2）難吸収性抗生物質を用いる。（2）に関して、これまではカナマイシンや硫酸ポリミキシンBが使われてきたが、いずれも保険適用外であり、長期投与による聴力障害や腎機能障害を生じるなどの問題があった。2016年に、海外では30年以上前から使用されていたリファキシミン（商品名：リフキシマ）が、肝性脳症に対してわが国でも使用が認可された。海外のガイドラインでは難吸収性抗生物質は、合成二糖類に併用投与が推奨されている。リファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類や分岐鎖アミノ酸（BCAA）製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの報告がある。亜鉛補充は、これまで各施設で硫酸亜鉛などを調剤していたが、ウイルソン病治療薬である酢酸亜鉛（同：ノベルジン）が肝疾患の低亜鉛血症に対して適応拡大となった。4 今後の展望最新の認知症ガイドラインにおいて、早期認知症との鑑別すべき疾患の1つとして肝性脳症が挙げられている。最近問題となっている車の運転における逆走などは、ミニマル脳症の患者も同様のハイリスクを有していることから、ミニマル脳症を含めた早期治療介入の重要性が今後注目されると思われる。さらにリファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから、第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類やBCAA製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの複数の報告もなされている。肝性脳症を含めて肝硬変領域においては、この数年間で多くの新薬が上市された。2019年には非代償期のC型肝硬変患者に対する直接的抗ウイルス治療薬（DAA）製剤も認可されており、今後肝硬変診療は新たなパラダイムシフトに向かっていくと思われる。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本消化器病学会ガイドライン閲覧サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肝臓学会肝性脳症診断ツールダウンロード（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2019年6月11日

第1回　耳鼻科の手技今回の耳鼻科編では、「耳道の診察と耳垢・異物のクリーニング」と「鼻出血の止血処置」の2つの手技を学習します。「耳道の診察と耳垢・異物のクリーニング」では、おなじみの耳の解剖図をもとに診察時にどのように、どこを診るか、処置するときに気を付けるポイント、処置時のコツなど臨床の最前線で活躍する医師の知恵満載でお届けします。一見簡単そうな「鼻出血の止血処置」では、世間で言われている間違った方法に警鐘を鳴らし、本当に止血できる処置の手技をコンパクトに解説します。解説は飯塚 崇氏（高野台いいづか耳鼻咽喉科 院長）、監修はへき地・離島医療の助っ人ゲネプロ。【耳鼻科編2】鼻の診かたと鼻出血止血

第1回　耳鼻科の手技今回の耳鼻科編では、「耳道の診察と耳垢・異物のクリーニング」と「鼻出血の止血処置」の2つの手技を学習します。「耳道の診察と耳垢・異物のクリーニング」では、おなじみの耳の解剖図をもとに診察時にどのように、どこを診るか、処置するときに気を付けるポイント、処置時のコツなど臨床の最前線で活躍する医師の知恵満載でお届けします。一見簡単そうな「鼻出血の止血処置」では、世間で言われている間違った方法に警鐘を鳴らし、本当に止血できる処置の手技をコンパクトに解説します。解説は飯塚 崇氏（高野台いいづか耳鼻咽喉科 院長）、監修はへき地・離島医療の助っ人ゲネプロ。【耳鼻科編 1】耳道の診察と耳垢・異物のクリーニング

スーグラ錠25mg/50mg、フォシーガ錠5mg/10mg画像を拡大する＜用法・用量＞【イプラグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはイプラグリフロジンとして50mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mgを1日1回まで増量可能です。【ダパグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはダパグリフロジンとして5mgを1日1回経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら10mgを1日1回まで増量可能です。＜使用上の注意＞1.本剤はインスリン製剤の代替薬ではありません。インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こる恐れがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないでください。2.本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討します。ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意してください。なお、臨床試験では、インスリン製剤の1日投与量の減量は、イプラグリフロジン錠では15％、ダパグリフロジン錠では20％以内とすることが推奨されました。＜Shimo's eyes＞選択的SGLT2阻害薬であるイプラグリフロジン錠（商品名：スーグラ）とダパグリフロジン錠（同：フォシーガ）の効能・効果に、1型糖尿病が追加されました。これまで、成人1型糖尿病患者で、インスリン療法を行っても血糖コントロールが不十分な場合に使用できる経口薬はα-グルコシダーゼ阻害薬のみでしたが、今回の適応追加で、イプラグリフロジン錠またはダパグリフロジン錠による良好な血糖コントロールの維持や合併症の予防ができると期待されています。SGLT2阻害薬は、インスリン非依存的な血糖降下作用を示しますが、併用にあたっては低血糖やケトアシドーシスの発現に注意しましょう。ゾフルーザ錠10mg/20mg、タミフルカプセル75/タミフルドライシロップ3％画像を拡大する＜重要な基本的注意＞出血が現れることがあるので、患者およびその家族に以下を説明してください。1.血便、鼻出血、血尿、吐血、不正子宮出血などが現れた場合には医師に連絡すること。2.投与数日後にも現れることがあること。＜併用注意（併用に注意すること）＞ワルファリン：併用後にプロトロンビン時間が延長した報告があります。併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意しましょう。＜Shimo's eyes＞抗インフルエンザ治療薬のオセルタミビル（商品名：タミフル）とバロキサビル（同：ゾフルーザ）において、これらとの因果関係が否定できない出血に関する副作用が複数報告されたことを受け、厚生労働省医薬・生活衛生局が「使用上の注意」改訂の指示を出しました。また、「併用注意」としてワルファリンが追記されたため、抗凝固療法を行っている患者さんでは、慎重な観察が必要となります。セロクエル錠25mg/100mg/200mg、細粒50％、ビプレッソ徐放錠50mg/150mg、タケキャブ錠10mg/20mgほか画像を拡大する＜重大な副作用＞中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（SJS）、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。＜Shimo's eyes＞薬疹の中では最も重症であるTENの死亡率は20～30％と考えられています。TENとSJSは重症多形滲出性紅斑と呼ばれる1つの疾患群に含まれ、水疱、びらんなどで皮膚がむけた部分が体表面積の10％未満の場合はSJS、10％以上の場合はTENと称されています。原因となる薬剤は多種多様で、ラモトリギン、ゾニサミド、カルバマゼピン、フェノバルビタールなどの抗てんかん薬やアロプリノール、各種解熱鎮痛薬などが挙げられます。発熱（38℃以上）を伴う皮膚や口唇、眼球結膜、外陰部などの皮膚粘膜移行部における発疹やただれ、破れやすい水ぶくれのような症状が現れた場合、ただちに医師または薬剤師に相談するように指導しましょう。

　エドキサバンはFXa（活性化血液凝固第X因子）を選択的に阻害することにより、心房細動患者において脳梗塞を予防する。心房細動アブレーションを受ける患者に対するエドキサバンの継続療法に関しては、これまで試験が行われていない。　ELIMINATE-AF試験は、多国籍、多施設共同、オープンラベルの無作為化並行群間比較試験。カテーテルアブレーションを受ける心房細動患者における、ワルファリンと比較したエドキサバン（1日1回60mg、減量投与が必要な患者には30mg）の安全性と有効性を評価するために行われた。ドイツのStefan H. Hohnloser氏、チェコのJosef Kautzner氏らヨーロッパのグループによる、European Heart Journal誌オンライン版4月11日号への報告。プライマリーエンドポイントは全死亡、脳卒中、大出血イベント　患者は２：１の割合でエドキサバン群とワルファリン群に無作為に割り付けられた。プライマリーエンドポイントは、アブレーション終了から治療終了まで（90日）の、全死亡、脳卒中、国際血栓止血学会が定めた大出血の最初の発生までの期間とされた。ヨーロッパ、アジア、カナダの11ヵ国の58施設から全体で632例が組み入れられ、614例が無作為化された。553例が割り当てられた薬剤を投与され、アブレーションを受けた。そのうち177例は、無症候性の脳梗塞を評価するために頭部MRIを受けている。プロトコールを遵守して最終的な解析（パー・プロトコール解析）を受けたのは417例（エドキサバン316例、ワルファリン101例）であった。　アブレーション前の抗凝固療法は、ガイドラインに準じて21～28日間行われた。また、アブレーション前に経食道エコーが行われ心内血栓が見つかった場合、手技は中止された。内因性のXa因子の阻害を保つため、最後のエドキサバン投与からアブレーションまでの時間は最大で18時間とした。プライマリーエンドポイントの発生はエドキサバン群2.7%、ワルファリン群1.7%　プライマリーエンドポイント（大出血のみ発生）は、エドキサバン群で0.3%（1例）、ワルファリン群で2.0%（2例）であった（ハザード比：0.16、95%信頼区間：0.02～1.73）。アブレーションを受けた患者において（アブレーション患者を含む修正intention-to-treat[ITT]解析集団）、プライマリーエンドポイントは、アブレーション開始から治療終了時までの間にエドキサバン群で2.7%（10例）、ワルファリン群で1.7%（3例）に発生した。虚血性脳梗塞、脳出血による脳梗塞が1例ずつ発生し、ともにエドキサバン群であった。微小脳梗塞はエドキサバン群で13.8%（16例）、ワルファリン群で9.6%（5例）に認められた（名目上のp=0.62）。　全期間を通しての大出血イベントはエドキサバン群（1日1回60mg）2.5%であり、これはRE-CIRCUIT試験におけるダビガトラン（1日2回150mg）での1.6%、とAXAFA試験におけるアピキサバン（1日2回5mg）での3.1%と同様であったとしている。　また、ワルファリン群とエドキサバン群の間で大出血に統計学的な有意差は認められなかったが、臨床経過中に認められた非大出血はエドキサバン群で多い傾向にあり、これらのほとんどが術後48時間以内に起こったものであった。エドキサバンとワルファリン、プライマリーエンドポイントで有意差は認められず　結論として筆者らは、心房細動アブレーションを受ける患者においてエドキサバンの継続はワルファリンの継続の代替となりうるとしている。また、これまでの研究結果と同様、DOAC投与群で術後のMRIで無症候性の微小脳梗塞が高頻度で認められていたことも重要であろう。

　チカグレロルの特異的中和薬であるPB2452について、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らは、健常ボランティアにおいて、チカグレロルの抗血小板作用を迅速かつ持続的に中和し、毒性は軽度であることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年3月17日号に掲載された。チカグレロルは経口P2Y12阻害薬で、急性冠症候群の患者や心筋梗塞の既往のある患者において、虚血性イベントのリスクを抑制するために、アスピリンとの併用で使用される。しかし他の抗血小板薬と同様、チカグレロルも大出血や緊急の侵襲的手技に伴う出血が懸念され、その抗血小板作用には、血小板輸血による可逆性はなく、出血の抑制には速効型の中和薬が有用とされる。複数の検査法で血小板機能を評価するプラセボ対照第I相試験　本研究は、健常ボランティアを対象に、単施設で行われた二重盲検プラセボ対照無作為化第I相試験であり、2018年4月3日～8月23日に参加者の登録が行われた（PhaseBio Pharmaceuticalsの助成による）。　PB2452は、チカグレロル中和薬として、チカグレロルに高い結合親和性を有するモノクローナル抗体フラグメントである。健常ボランティア（年齢18～50歳、体重50～120kg、BMI 18～35）において、48時間のチカグレロルによる治療の前後およびPB2452またはプラセボを投与後に血小板機能の評価を行った。　血小板機能の評価には、透過光血小板凝集検査法、P2Y12血小板反応性のポイント・オブ・ケア検査、血管拡張因子刺激リン酸化タンパク質検査が用いられた。中和作用は投与開始5分以内に発現、20時間以上持続　64例が登録され、PB2452群に48例（平均年齢30.5歳、男性48％）、プラセボ群には16例（34.0歳、69％）が割り付けられた。　PB2452群では、17例に27件の有害事象が認められた。主なものは注射部位内出血（4件）、医療機器部位反応（3件）、血管穿刺部位出血（2件）、注入部位血管外漏出（2件）であった。用量制限毒性や輸注反応はみられず、死亡や試験薬中止を要する有害事象、および入院を要する有害事象もみられなかった。　48時間のチカグレロル治療後には、血小板凝集能が約80％抑制された。迅速な中和を得るためにPB2452を静脈内ボーラス投与後、中和を持続させるために注入時間を8、12、16時間と延長すると、3つの測定法のすべてで、血小板機能がプラセボ群に比べ有意に上昇した。　チカグレロルの中和作用は、PB2452の投与開始から5分以内に発現し、20時間以上持続した（3つの測定法のすべての測定時点の値をBonferroni法で調整後のp＜0.001）。薬剤投与終了後の血小板活性には、リバウンドの証拠はなかった。　著者は、「PB2452によるチカグレロルの抗血小板作用の中和は、出血患者に対し、より迅速な止血をもたらすか、また緊急の侵襲的手技を施行された患者において、出血を予防するかについては、まだ不明である」としている。

事例29　肝硬変で同時施行の検査が査定肝硬変で、「プロトロンビン時間（PT）」と「トロンボテスト」の検査を請求した。●査定点「トロンボテスト」が査定された。解説を見る●解説点数表の解釈では、「プロトロンビン時間（PT）とトロンボテストを同時に施行した場合は、主たるもののみ算定する」となっています。併用での2検査の請求はできないので注意が必要です。事例30　脳性Na利尿ペプチド検査の回数制限心不全の診断目的で、脳性Na利尿ペプチド（BNP）を月2回で請求した。●査定点脳性Na利尿ペプチド（BNP）1回分が査定された。解説を見る●解説点数表の解釈では、「脳性Na利尿ペプチド（BNP）は、心不全の診断又は病態把握のために実施した場合に月1回に限り算定する」となっています。なお、心不全の診断目的時には、他の検査として心電図や胸部画像診断も行われていないと査定の対象になります。事例31　アムロジンの添付文書外処方で査定高血圧症で、アムロジピン（商品名：アムロジン錠）10mg 1日2錠（朝・夕）で請求した。●査定点アムロジン錠10mg 1日1錠が査定された。解説を見る●解説添付文書の「用法・用量」には、「通常、成人にはアムロジピンとして2.5～5mgを1日1回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には1日1回10mgまで増量することができる」となっています。アムロジン錠10mg 1日2錠は、過剰投与として査定されました。事例32　筋筋膜性腰痛症の治療で査定筋筋膜性腰痛症で、「消炎鎮痛等処置（1日につき）マッサージ等の手技による療法」と「腰部又は胸部固定帯固定（1日につき）」を請求した。●査定点「腰部又は胸部固定帯固定（1日につき）」が査定された。解説を見る●解説点数表の解釈では、「腰部又は胸部固定帯固定」に、「同一患者につき同一日において、腰部又は胸部固定帯固定に併せて消炎鎮痛等処置、低出力レーザー照射又は肛門処置を行った場合は、主たるものにより算定する」となっています。同日に、両処置の請求はできませんので注意が必要です。

今回は脈拍と血圧の異常について考えてみます。脈拍と血圧の異常からは循環の異常を察知します。バイタルサインに加え、患者さんを観察することにより循環の異常に気付くことがあるでしょう。循環の異常がある時、患者さんにはどのような変化が起こるのでしょうか。症例を通して考えたいと思います。患者さんBの場合経過──4「特に具合が悪くなったのは、今朝からでしたね」ショックと判断したあなたは、バイタルサインを記したメモを片手に、直ちに医師に連絡しました。連絡し終わった後、CRTを測定してみると、約3秒にまで延長していました。到着した訪問医師・看護師は、家族から今回の病歴を聴取し、バイタルサインを測定し、短時間で診察を終えた後、家族に説明し同意を得て救急車を要請しました。「循環」の3要素 プラス 「心臓外」の1要素ところで、循環に影響する要素は3つあります。それは「心臓」と「血液」と「血管」です。これらの3つは循環の3要素といわれていますが、さらにもう1つ「心臓外」の要素を加えると、ショックを4つに分類することができます。これら4つのいずれかまたは複数に異常を来すとショックとなるわけです。心臓：心原性ショック心臓のポンプ機能に何らかの異常があれば、循環動態は悪くなります。例：急性心筋梗塞血液：循環血液量減少性ショック心臓から送られる血液量が高度に減少すれば、いくら心臓のポンプ機能がよくても重要臓器には血液が行き渡りません。例：外傷による出血、消化管出血、熱中症による脱水血管：血液分布異常性ショック何らかの原因で血管が病的に拡張すると血圧は低下します。また、血管透過性が亢進して血管内にある水分が血管外に出てしまえば循環血液量が減少して循環不全となります。例：敗血症、アナフィラキシー心臓外：心外閉塞・拘束性ショック（閉塞性ショックともいわれます）心タンポナーデ※1など心臓の外から心臓の拡張が障害されたり、緊張性気胸※2など肺の異常により静脈灌流が障害されたりすると、循環動態が悪くなります。※1 心タンポナーデ心膜炎や急性心筋梗塞後の心破裂、外傷などにより心臓と心臓を覆う心外膜の間に体液・血液が貯留して心臓を圧迫し、血液を送り出す心機能が損なわれる状態。血圧低下、心拍動微弱、呼吸困難などの症状が現れる。※2 緊張性気胸肺胞の一部が破れて呼気が胸腔に漏れ出し、反対側の肺や心臓を圧迫している状態。呼吸しても息が吸えない。血圧低下、閉塞性ショックなどの重篤な状態に陥る。私たち（医師ら）は、一見して重症そうな患者さんを前にした時、バイタルサインのチェックとともにショックの徴候がないかをまず確認します。そして目の前の患者さんがショックであると察知した時、循環の3要素プラス心臓外の1要素（すなわちショックの分類です）を考えながらショックの原因を探り、ショックの状態から脱するように直ちに治療を開始します。経過──51週間後、訪問診療の医師と話をする機会がありました。「出血性胃潰瘍による、出血性ショック（循環血液量減少性ショック）でしたよ」あの日、救急車内で吐血したそうです。救急病院への搬送後、緊急内視鏡検査で大きな胃潰瘍から多量の出血が認められ、内視鏡を用いた止血術が行われました。いったんは集中治療室に入室しましたが、現在は一般病棟で落ち着いているそうです。みぞおちのあたりの痛みは胃潰瘍によるものだったのでしょう。黒色便は消化管出血の時にみられる所見です。抗血小板薬を内服中だったので、自然には出血が止まりにくかったと考えられました。エピローグ2週間後、退院の知らせを聞いてあなたが訪問すると、顔色の良くなった患者さんが笑顔で迎えてくれました。嬉しいひとときでした。ショックの徴候かも？と思ったら直ちに医師・看護師に連絡しましょう。とにかく、一人で判断しないこと、待たないことです。

　血液凝固、血栓の非専門医は、Xa阻害はトロンビン阻害の上流程度の認識をしている。Xa阻害薬とトロンビン阻害薬が商業的にNOAC、DOACなどと包括されたことも誤解を増した。実際にはトロンビン阻害薬とXa阻害薬には本質的な差異がある。Xaは活性化血小板などの細胞膜上にて、他の凝固因子、リン脂質とプロトロンビナーゼ複合体を形成してトロンビン産生速度を上昇させる。トロンビン阻害薬の効果を阻害するためには、液相のトロンビンの酵素阻害作用を解除させればよかった。Xaは、液相に存在するものよりも、細胞膜上にてプロトロンビナーゼ複合体を構成している役割のほうが大きい。トロンビン阻害薬の効果は抗体により阻害できた。Xa阻害薬では、細胞膜上のプロトロンビナーゼ複合体中のXaの機能も阻害されているため液相のXa阻害の中和に加えて細胞膜上のXa阻害の中和の工夫が必要である。　andexanet alfaはXa阻害薬の効果を中和する薬剤であるが、トロンビン阻害薬の効果を阻害する抗体とはまったく異なる。トロンビン阻害薬の中和薬の効果は凝固マーカーの計測により臨床効果を予測できた。しかし、Xa阻害薬の中和薬であるandexanet alfaの出血イベント予防効果は血液凝固マーカーにより予測できないことが本研究により示唆された。Xa阻害薬の中和薬としてXaのおとりを使用するとのコンセプトは科学的に革新的であった。しかし、血液凝固マーカーにより臨床イベント予測ができないことは当初から懸念された。本研究は当初の懸念が事実であることを示唆した。凝固マーカーにより臨床イベントを予測できないとなると、イベント発症率を比較するランダム化比較試験が必要となる。　本研究は重要である。血液凝固における「cell based coagulation」まで考慮すると薬剤の効果予測が困難となる。andexanet alfaの臨床開発が困難との解釈もできるし、これまで血液凝固マーカーを指標に薬剤スクリーニングを行ってきたが、意外なところに血栓イベントを予防可能な「cell based coagulation」阻害薬が隠れている可能性も示唆している。比較的単純な生体現象である「血液凝固の難しいところ」を示す貴重な研究であった。