レムデシビルの投与を受けている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、中和モノクローナル抗体LY-CoV555（bamlanivimab）の単回投与はプラセボと比較して、5日目までの有効性に差はないことが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJens D. Lundgren氏らが実施した「ACTIV-3/TICO LY-CoV555試験」で明らかとなった。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2020年12月22日号に掲載された。抗ウイルス薬レムデシビルは、COVID-19入院患者の回復までの期間を短縮することが示されているが、有効な追加治療が早急に求められている。また、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対する受動免疫を活用して、感染に対する液性免疫応答を増強することは、COVID-19患者の臨床評価における優先事項とされる。LY-CoV555は、COVID-19外来患者においてウイルス負荷および入院・救急診療部受診の頻度を低減することが知られている。3ヵ国31施設が参加したプラセボ対照無作為化試験　本研究は、COVID-19入院患者の治療における中和モノクローナル抗体と抗ウイルス薬の役割を解明する目的で、米国国立衛生研究所（NIH）によって設立されたACTIV-3/TICO（Therapeutics for Inpatients with COVID-19）プラットフォームに基づく最初の臨床試験であり、31施設（米国23施設、デンマーク7施設、シンガポール1施設）が参加し、2020年8月5日～10月13日の期間に患者登録が行われた（米国Operation Warp Speedなどの助成による）。　対象は、SARS-CoV-2に感染した成人入院患者で、COVID-19による症状発現から12日以内であり、末梢臓器不全（昇圧療法、新規腎代替療法、侵襲的機械換気、体外式膜型人工肺、機械的循環補助）がないこととされた。　被験者は、LY-CoV555（7,000mg）またはプラセボを1時間で静脈内注入する群（単回投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。加えて、全例が基礎治療として、レムデシビルと、適応がある場合は酸素補給やグルココルチコイドを含む質の高い支持療法を受けた。　主要アウトカムは90日の期間中における持続的回復（自宅退院し、少なくとも14日間自宅にいることと定義）とし、time-to-event解析で評価された。また、5日目の肺機能に関する7段階の順序尺度（カテゴリー1「症状が最小限またはまったくない状態で、通常の活動を自立的に行うことができる」～カテゴリー7「死亡」）に基づき、無益性（futility）の中間解析が実施された。5日目のカテゴリー1＋2達成率：50％ vs.54％　2020年10月26日、データ・安全性監視委員会は、314例（LY-CoV555群163例［年齢中央値63歳、女性40％］、プラセボ群151例［59歳、47％］）が無作為化され投与を受けた時点で、無益性のため患者登録を中止するよう推奨した。　無作為化前または無作為化の日に、298例（95％）がレムデシビルの投与を開始しており、49％がグルココルチコイドの投与を受けていた。症状発現からの期間中央値は7日（IQR：5～9）だった。　5日目の時点で、肺アウトカムの上位2カテゴリー（カテゴリー1と2）を達成したのは、LY-CoV555群が161例中81例（50％）、プラセボ群は150例中81例（54％）であった。また、5日目までに退院した患者は、それぞれ90例（55％）および85例（56％）であった。7段階のカテゴリーに関して、LY-CoV555群がプラセボ群よりも良好なカテゴリーに属するオッズ比（OR）は0.85（95％信頼区間[CI]：0.56～1.29）であり、両群間に有意な差は認められなかった（p＝0.45）。　10月26日の時点における持続的回復（少なくとも28日間追跡されるか、この間に死亡した患者が対象）は、LY-CoV555群が87例中71例（82％）、プラセボ群は81例中64例（79％）で達成された（率比[RR]：1.06、95％CI：0.77～1.47）。また、全患者における退院は、LY-CoV555群が163例中143例（88％）、プラセボ群は151例中136例（90％）で達成された（RR：0.97、95％CI：0.78～1.20）。　安全性の主要アウトカム（死亡、重篤な有害事象、Grade3/4の有害事象の複合）は、5日目の時点でLY-CoV555群が163例中31例（19％）、プラセボ群は151例中21例（14％）で発生した（OR：1.56、95％CI：0.78～3.10、p＝0.20）。また、28日目の時点で、安全性主要アウトカムまたは臓器不全、重篤な重複感染症を発症した患者は、それぞれ163例中49例（30％）および151例中37例（25％）（HR：1.25、95％CI：0.81～1.93）であり、10月26日の時点における死亡は9例（6％）および5例（3％）であった（HR：2.00、95％CI：0.67～5.99）。死亡例14例のうち12例はCOVID-19の悪化、2例は心肺停止によるものだった。　著者は、「TICOプラットフォームは、今後も、新規モノクローナル抗体製剤を含め、COVID-19の追加治療の評価を進める予定である」としている。

　季節性インフルエンザ入院患者と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者は肺外臓器障害・死亡リスクの上昇（死亡リスクは約5倍）、および医療資源使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間など）の増加と関連していることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究で明らかとなった。研究グループは、先行研究での季節性インフルエンザとCOVID-19の臨床症状や死亡率の比較は、それぞれ異なるデータおよび統計的手法を用いて行われ、「リンゴとリンゴ」での比較ではなかったとして、米国退役軍人省の入院データを用いて評価を行ったという。結果を踏まえて著者は、「本調査結果は、COVID-19と季節性インフルエンザの比較リスクに関する世界的な議論への情報提供になるとともに、COVID-19パンデミックへの継続的な対策に役立つ可能性があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。米国退役軍人の医療データを用いて違いを検証　研究グループは、米国退役軍人省の電子医療データベース（1,255のヘルスケア組織［170の医療センター、1,074の外来クリニックなど］を含む）を用いて、コホート研究を行った。　2020年2月1日～6月17日にCOVID-19で入院した患者（3,641例）と、2017～19年に季節性インフルエンザで入院した患者（1万2,676例）に関するデータを用いて、両者の臨床症状と死亡のリスクの違いを比較した。　主要評価項目は、臨床症状、医療資源の使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間）、死亡のリスクで、doubly robust法を用いて傾向スコアを構築し、また、共変量を用いてアウトカムモデルを補正して評価を行った。死亡率の違いは、CKDまたは認知症の75歳以上、黒人の肥満、糖尿病、CKDで顕著　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、急性腎障害（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.37～1.69）、腎代替療法（4.11、3.13～5.40）、インスリン使用（1.86、1.62～2.14）、重度の敗血症性ショック（4.04、3.38～4.83）、昇圧薬使用（3.95、3.46～4.51）、肺塞栓症（1.50、1.18～1.90）、深部静脈血栓症（1.50、1.20～1.88）、脳卒中（1.62、1.17～2.24）、急性心筋炎（7.82、3.53～17.36）、不整脈および心突然死（1.76、1.40～2.20）、トロポニン値上昇（1.75、1.50～2.05）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値上昇（3.16、2.91～3.43）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（2.65、2.43～2.88）、横紋筋融解症（1.84、1.54～2.18）のリスクが高かった。　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、死亡（ハザード比[HR]：4.97、95％CI：4.42～5.58）、人工呼吸器の使用（4.01、3.53～4.54）、ICU入室（2.41、2.25～2.59）および入院日数の増加（3.00、2.20～3.80）のリスクも高かった。　COVID-19入院患者と季節性インフルエンザ入院患者100人当たりの死亡率の違いは、慢性腎臓病または認知症の75歳以上の高齢者と、黒人種の肥満、糖尿病または慢性腎臓病で最も顕著だった。

　急性腎障害を伴う重症患者への持続的腎代替療法施行時の抗凝固療法において、局所クエン酸は全身ヘパリンと比較して、透析フィルター寿命が長く、出血性合併症は少ないが、新規感染症が多いことが、ドイツ・ミュンスター大学病院のAlexander Zarbock氏らが行った「RICH試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行ガイドラインでは、重症患者への持続的腎代替療法時の抗凝固療法では局所クエン酸が推奨されているが、この推奨のエビデンスとなる臨床試験やメタ解析は少ないという。ドイツの26施設が参加、試験は早期中止に　研究グループは、持続的腎代替療法施行時の局所クエン酸投与が透析フィルター寿命および死亡に及ぼす影響を、全身ヘパリンと比較する目的で、多施設共同無作為化試験を実施した（ドイツ研究振興協会の助成による）。本試験はドイツの26施設が参加し、2016年3月～2018年12月に行われた。　対象は、年齢18～90歳、KDIGOステージ3の急性腎障害または持続的腎代替療法の絶対適応とされ、重症敗血症/敗血症性ショック、昇圧薬の使用、難治性の体液量過剰のうち1つ以上がみられる患者であった。　被験者は、持続的腎代替療法施行時に、局所クエン酸（イオン化カルシウムの目標値1.0～1.40mg/dL）または全身ヘパリン（活性化部分トロンボプラスチン時間の目標値45～60秒）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　フィルター寿命と90日死亡率を複合主要アウトカムとした。副次エンドポイントには出血性合併症や新規感染症が含まれた。　本試験は、596例が登録された時点で、中間解析の結果がプロトコールで事前に規定された試験終了に達したため、早期中止となった。フィルター寿命が15時間延長、死亡への影響の検出力は低い　638例が無作為化の対象となり、596例（93.4％、平均年齢67.5歳、183例［30.7％］が女性）が試験を終了した。局所クエン酸群が300例、全身ヘパリン群は296例だった。　フィルター寿命中央値は、局所クエン酸群が47時間（IQR：19～70）、全身ヘパリン群は26時間（12～51）であり、有意な差が認められた（群間差：15時間、95％信頼区間[CI]：11～20、p＜0.001）。90日の時点での全死因死亡は、局所クエン酸群が300例中150例、全身ヘパリン群は296例中156例でみられ、Kaplan-Meier法による推定死亡率はそれぞれ51.2％および53.6％であり、両群間に有意な差はなかった（補正後群間差：－6.1％、95％CI：－12.6～0.4、ハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.63～1.004、p＝0.054）。　38項目の副次エンドポイントのうち34項目には有意差がなかった。局所クエン酸群は全身ヘパリン群に比べ、出血性合併症（15/300例［5.1％］ vs.49/296例［16.9％］、群間差：－11.8％、95％CI：－16.8～－6.8、p＜0.001）が少なく、新規感染症（204/300例［68.0％］ vs.164/296例［55.4％］、12.6％、4.9～20.3、p＝0.002）が多かった。　局所クエン酸群は、重度アルカローシス（2.4％ vs.0.3％）および低リン血症（15.4％ vs.6.2％）の頻度が高く、全身ヘパリン群は、高カリウム血症（0.0％ vs.1.4％）および消化器合併症（0.7％ vs.3.4％）の頻度が高かった。これら以外の有害事象の頻度は両群間に差はなかった。　著者は、「本試験は早期中止となったため、抗凝固療法戦略が死亡に及ぼす影響に関して、結論に至るに十分な検出力はない」としている。

　手術も終わりに近づくころ、何だか麻酔科の先生がせわしない。聞けば酸素化が悪いとかで、レントゲンを撮ったら見事に真っ白。「抜管どうする？」と、その場に微妙な空気が流れて…なんていうシナリオは、誰しも経験がおありだろう。とはいえ、しっかり換気し過ぎて気胸になったら、それこそ一大事。そんなわけで、周術期呼吸管理については数多くの先行研究があるが、術式や体格をはじめ多くの患者要因があるうえ、呼吸管理と言っても気道内圧、呼気終末圧（PEEP）、1回換気量、リクルートメントなどさまざまな要因が入り乱れて、一筋縄ではいかない。　本研究は、オーストラリアの単一施設における成人の全身麻酔手術患者1,206例の、術中1回換気量に関する無作為化試験である。年齢63歳、男性が6割で、開胸術、開心術、開頭術は除外され、主に腹部手術と整形外科手術の患者が対象で、手術時間中央値は180分台であった。対象を2群に分け、PEEP 5cmH2O維持とリクルートメントの回避は統一し、吸気酸素濃度・呼吸回数は任意として、predicted body weight（PBW：いわゆる標準体重とは異なる）を基に、1回換気量を少量群は6mL/kg PBW、標準群は10mL/kg PBWと設定した、と書いてもイメージできないので具体的に記すと、実体重は82kg台、PBWは63kg台で、1回換気量の中央値は少量群395mL、標準群は620mLだった。　動脈血ガスサンプリングは麻酔導入後15分、覚醒・抜管前15分、手術室退室後15分の3回チェックし、7日以内の諸種肺合併症を1次エンドポイントに、入院中の死亡、肺合併症をはじめとする臨床事象を2次エンドポイントと定義して比較した。結果は、麻酔中の気道内圧などの生理学的パラメーターと血ガス（PaCO2など）に、換気量の差に基づく当然の有意差があったが、抜管後はデータも臨床経過も何ら差がなく、両群とも無気肺が24％台、胸水11％台、肺炎3％台の発生で、気道攣縮と気胸は1％未満なので、どちらの換気量も同等でほぼ安全と結論された。なお、腹腔鏡手術の患者（少量群158例、標準群170例）に限定すると、ボーダーライン程度の有意差で肺合併症はむしろ標準換気群に多い、という結果になったが、納得に足る根拠は示されていない。　上述の術式では、仮に気胸や無気肺が起きていても目に見えないので、今回のような研究が成立する。一方、胸骨正中切開下の開心術では換気状態の不良は左も右もマルわかりで、明白な気胸でも無気肺でも介入しないというプロトコルには無理がある。肺の動きが悪いと見るや、大半の外科医は麻酔科医に、手術の進捗を妨げない範囲でばっちり換気するよう、また結構な圧をかけたリクルートメントもお願いするのではなかろうか。有益に違いないと信じ、時には内胸動脈グラフトを神経質なほどガードしながらでもやってもらっている。開心術では脱気目的でガンガン加圧したりもするので、結果的に多くの開心術では本研究の標準群よりはるかに盛大な呼吸のはずだが、術後無気肺の頻度などは似たようなものであろう。　「人工心肺下の手術だと呼吸を止めるから、きっとその間に気道が閉塞してしまうのだ。じゃあ心停止中もPEEP 8cmH2Oかけて弱く換気も続け、人工心肺前後もPEEPを高く維持して、リクルートメントも定期的にやれば、きっと肺合併症が減るだろう」というコンセプトに基づく、フランスの5つの大学病院における無作為化試験（PROVECS試験）1）では、ほぼ何も便益がなかった。もちろん、この呼吸設定は手術の進捗をかなり妨げるから、よほどのメリットがない限り、心臓外科医には耐え難い。　「いやいや、手術室では大丈夫でも、翌日になると無気肺になっている症例が多いから、術後早期の呼吸管理こそが重要だ。予防的に陽圧をかけて気道を開存させておくと、きっとよいだろう」というわけで、諸々の非侵襲的陽圧呼吸補助も考慮されるが、開心術後の陽圧呼吸補助に関する無作為化試験10本のメタ解析2）では肺合併症、それも無気肺の予防効果さえ意外にイマイチで、有用性が証明されなかった。術後早期の陽圧換気も、少なくとも大いに期待できるほど「霊験あらたか」ではなさそうである。　また、PEEPやリクルートメントの実施自体は、心臓外科手術に限らず広く支持されているが、それをどの程度行うかについてはかなり温度差があり、高めのPEEPや気合の入ったリクルートメントなんて昇圧剤のニーズを増やすだけだ、という手厳しい意見もある。そもそもリクルートメントの手法にも、流儀とでも言うべきことがいろいろあるそうで、どうもずいぶん深遠なうえ、圧による損傷のリスクも考えると、「何せしっかりやればよい」という話では済まないようである。　総じて、周術期の呼吸管理について、われわれの直感はあまり正しくない、のかもしれない。

第20回　「ウテメリン」の名称の由来は？販売名ウテメリン錠®5mg※注射剤は錠剤のインタビューフォームと異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください一般名（和名［命名法］）リトドリン塩酸塩（JAN）効能又は効果切迫流・早産用法及び用量通常、1回1錠（リトドリン塩酸塩として5mg）を1日3回食後経口投与する。なお、症状により適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.強度の子宮出血、子かん、前期破水例のうち子宮内感染を合併する症例、常位胎盤早期はく離、子宮内胎児死亡、その他妊娠の継続が危険と判断される患者［妊娠継続が危険と判断される。］2.重篤な甲状腺機能亢進症の患者［症状が増悪するおそれがある。］3.重篤な高血圧症の患者［過度の昇圧が起こるおそれがある。］4.重篤な心疾患の患者［心拍数増加等により症状が増悪するおそれがある。］5.重篤な糖尿病の患者［過度の血糖上昇が起こるおそれがある。また、糖尿病性ケトアシドーシスがあらわれることもある。］6.重篤な肺高血圧症の患者［肺水腫が起こるおそれがある。］7.妊娠16週未満の妊婦8.本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者※本内容は2020年10月7日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2016年2月（改訂第5版）医薬品インタビューフォーム「ウテメリン®錠5mg」2）キッセイ薬品：製品情報

　米国や日本では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の若年者における感染が拡大している。しかし、COVID-19は高齢者に影響を及ぼす疾患として説明されることが多く、若年患者の臨床転帰に関する報告は限られる。米国・ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のJonathan W. Cunningham氏らは、COVID-19により入院した18～34歳の患者約3,000例の臨床プロファイルと転帰について、JAMA Internal Medicine誌オンライン版2020年9月9日号リサーチレターで報告した。　2020年4月1日から6月30日に、米国の1,030病院を含む病院ベースのPremier Healthcare DatabaseでICD-10に基づきCOVID-19による入院が記録された18～34歳の患者が対象。COVID-19による最初の入院のみが含まれた。対象者のうち、妊婦（1,644例）は除外された。併存症および入院中の転帰については、診断、診療行為、ICD-10の請求コードにより定義された。集中治療の有無は、集中治療室の利用あるいは人工呼吸管理の請求コードにより定義された。　死亡または機械的換気の複合アウトカムに関連する独立因子は、多変量ロジスティック回帰分析を用いて特定した。両側検定p＜0.05で有意と設定された。　　主な結果は以下の通り。・2020年4月1日～6月30日の間に退院した78万969例のうち、6万3,103例（8.1％）がCOVID-19のICD-10コードを保有しており、そのうち3,222例（5％）が妊娠していない若年患者（18～34歳）で、米国の419病院に入院していた。・平均（SD）年齢は28.3（4.4）歳。1,849例（57.6％）は男性で、1,838例（57.0％）は黒人またはヒスパニック系であった。・1,187例（36.8％）は肥満（BMI≧30）、789例（24.5％）は高度肥満（BMI≧40）、588例（18.2％）は糖尿病、519例（16.1％）は高血圧を有していた。・入院中、684例（21％）が集中治療を、331例（10％）が機械的換気を必要とし、88例（2.7％）が死亡した。・217例（7％）で昇圧薬または強心薬、283例（9％）で中心静脈カテーテル、192人（6％）で動脈カテーテルが使用された。・入院期間中央値は4日（四分位範囲：2～7日）。・生存例のうち、99例（3％）が急性期後、ケア施設に退院した。・高度肥満（調整オッズ比[OR]：2.30、95％信頼区間[CI]：1.77～2.98、vs. 肥満なし；p＜0.001）および高血圧（調整OR：2.36、95％CI：1.79～3.12、p＜0.001）の患者のほか、男性（調整OR：1.53、95％CI：1.20～1.95、p＝0.001）患者は、死亡または機械的換気を要するリスクが高かった。・死亡または機械的換気のオッズは、人種や民族によって大きく変化しなかった。・死亡または機械的換気を必要とした患者のうち140例（41％）に高度肥満があった。・糖尿病患者は、単変量解析で死亡または機械的換気を要するリスクが高かった（OR：1.82、95％CI：1.41～2.36、p＜0.001）が、調整後に統計学的有意差に達しなかった（調整OR：1.31、95％CI：0.99～1.73、p＝0.06）。・複数の因子（高度肥満、高血圧、糖尿病）のある患者は、これらのない8,862例のCOVID-19中高年（35～64歳）患者（非妊娠）と同等の死亡または機械的換気を要するリスクを有していた。　著者らは、2.7％という院内死亡率は、COVID-19の高齢患者と比較すれば低いが、急性心筋梗塞の若年者の約2倍であるとし、この年齢層のCOVID-19感染者の増加率を考慮すれば、若年者における感染防止対策の重要性を強調する結果だとしている。

　大手術を受ける成人患者において、術中の低容量換気（low-tidal-volume ventilation）は従来の1回換気量と比較し、同一の呼気終末陽圧（PEEP）下では、術後7日以内の肺合併症の有意な減少は認められなかった。オーストラリア・オースティン病院のDharshi Karalapillai氏らが、単施設での評価者盲検無作為化臨床試験の結果を報告した。手術中の人工換気は旧来、超生理学的1回換気量が適用されてきたが、低容量換気に比べ有害で術後合併症を引き起こす懸念が高まっている。しかし、手術中に人工呼吸器を使用する患者における理想的な1回換気量は不明であった。JAMA誌2020年9月1日号掲載の報告。手術予定患者1,236例で手術中の低容量換気と従来の1回換気量の有効性を比較　研究グループは、2015年2月～2019年2月にオーストラリア・メルボルンの三次医療機関において、2時間以上の全身麻酔下で大手術（心臓胸部手術、頭蓋内手術を除く）を受ける予定の40歳以上の患者1,236例を登録し、低容量換気群（1回換気量が予測体重1kg当たり6mL）または従来換気群（1回換気量が予測体重1kg当たり10mL）に無作為に割り付け、2019年2月17日まで追跡調査した。両群とも、すべての患者でPEEPは5cmH2Oとした。　主要評価項目は、肺炎、気管支痙攣、無気肺、肺うっ血、呼吸不全、胸水、気胸、予定外の術後の侵襲的/非侵襲的人工換気などを含む術後7日以内の術後肺合併症である。副次評価項目は、入院中の肺塞栓症、急性呼吸促迫症候群を含む術後肺合併症、全身性炎症反応症候群、敗血症、急性腎障害、創傷感染（表層部/深部）、術中昇圧剤の必要率、予定外の集中治療室（ICU）入室、院内迅速対応チーム呼び出し、ICU在室期間、入院日数、院内死亡率とした。術後7日以内の術後肺合併症の発生は両群とも38～39％で有意差なし　無作為化された患者1,236例のうち、1,206例（低容量換気群614例、従来換気群592例）が試験を完遂した。平均年齢は63.5歳、女性が494例（40.9％）、腹部外科手術が681例（56.4％）であった。　主要評価項目である術後7日以内の術後肺合併症は、低容量換気群で608例中231例（38％）、従来換気群で590例中232例（39％）に発生した（群間差：－1.3％［95％信頼区間[CI]：－6.8～4.2％］、リスク比：0.97［95％CI：0.84～1.11］、p＝0.64）。また、いずれの副次評価項目も、両群間に有意差は確認されなかった。　なお、著者は研究の限界として、単施設の試験で、治療の特性上盲検化できなかったこと、両群の患者数がわずかに不均衡であったこと、胸部X線画像が体系的に評価されていないことなどを挙げている。

　集中治療室（ICU）での重症COVID-19患者の治療において、ヒドロコルチゾンの使用は、これを使用しない場合に比べ、呼吸器系および循環器系の臓器補助を要さない日数を増加させる可能性が高いものの、統計学的な優越性の基準は満たさなかったとの研究結果が、米国・ピッツバーグ大学のDerek C. Angus氏らの検討「REMAP-CAP試験」によって示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年9月2日号に掲載された。コルチコステロイドは、実臨床でCOVID-19患者にさまざまな方法で投与されており、観察研究では有益性と有害性の双方が報告されている。この不確実性を軽減するために、いくつかの研究グループが無作為化臨床試験を開始しているという。8ヵ国121施設が参加した進行中の無作為化試験　本研究は、アダプティブプラットフォーム臨床試験と実臨床のポイントオブケア臨床試験の特徴を併せ持つ進行中の非盲検無作為化試験であり、重症肺炎患者における最良の治療戦略の検証を目的に開始された（Platform for European Preparedness Against［Re-］emerging Epidemics［PREPARE］consortiumなどの助成による）。アダプティブプラットフォームでは、複数の治療ドメイン（たとえば抗菌薬、コルチコステロイド、免疫グロブリンなど）で複数の介入の効果の評価が可能である。　2020年3月9日～6月17日の期間に、8ヵ国121施設で、呼吸器系または循環器系の臓器補助のためにICUに入室した成人重症COVID-19の疑い例と確定例が登録された（614例）。このうち403例がコルチコステロイドによる治療ドメインに含まれ、非盲検下に介入が行われた。フォローアップは、2020年8月12日に終了した。　コルチコステロイド治療ドメインの患者は、次の3つの群のいずれかに無作為に割付けられた。参加施設の担当医は、事前に、3つのうち2つ以上の治療群を選択した。（1）固定用量ヒドロコルチゾンの7日間静脈内投与（50mgまたは100mg、6時間ごと）、（2）ショック時ヒドロコルチゾン静脈内投与（臨床的にショックが明白な場合にのみ、50mgを6時間ごと）、（3）ヒドロコルチゾン非投与。　主要エンドポイントは、21日以内の非臓器補助日数（患者が生存し、ICUで呼吸器系または循環器系の臓器補助を行わない日数）であり、患者が死亡した場合は－1日とした。呼吸補助は、侵襲的・非侵襲的機械換気または高流量式鼻カニュラで、循環補助は、昇圧薬または強心薬の静脈内注入とした。解析には、ベイジアン累積ロジスティックモデルを用いた。優越性は、オッズ比（OR）＞1（非臓器補助日数が非投与に比べて多い）の事後確率（優越性確率の閾値は＞99％）と定義した。　本研究は、他の試験（RECOVERY試験）の結果を受けて、2020年6月17日、運営委員会により患者登録の早期中止が決定された。非投与群より非補助日数が優れる確率は93％と80％　403例のうち同意を撤回した19例を除く384例（平均年齢60歳、女性29％）が登録され、固定用量群に137例、ショック時投与群に146例、非投与群に101例が割り付けられた。379例（99％）が試験を完遂し、解析に含まれた。　3群の平均年齢の幅は59.5～60.4歳、男性が70.6～71.5％と多くを占め、平均BMIは29.7～30.9、機械的換気施行例は50.0～63.5％であった。ベースラインで全例が呼吸補助または循環補助を受けていた。　非臓器補助日数中央値は、固定用量群が0日（IQR：－1～15）、ショック時投与群が0日（－1～13）、非投与群が0日（－1～11）であった。院内死亡率はそれぞれ30％、26％、33％で、生存例の非臓器補助日数中央値は、11.5日（0～17）、9.5日（0～16）、6日（0～12）だった。　非投与群と比較した固定用量群の補正後OR中央値は1.43（95％信用区間[CrI]：0.91～2.27）、ベイズ解析による優越性確率（bayesian probability of superiority）は93％であり、ショック時投与群はそれぞれ1.22（0.76～1.94）および80％であった。　重篤な有害事象は、固定用量群4例（3％）、ショック時投与群5例（3％）、非投与群1例（1％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、重症COVID-19患者の治療におけるヒドロコルチゾン投与の有益性を示唆するが、本試験は早期中止となり、どの治療戦略も事前に規定された統計学的な優越性の基準を満たしておらず、確定的な結論には至っていない」としている。

　米国ニューヨーク州では5月上旬時点で、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）への感染が認められた小児発症性多系統炎症症候群（MIS-C）は95例に上ったことが、米国・ニューヨーク州保健局（New York State Department of Health：NYSDOH）のElizabeth M. Dufort氏らによる調査により明らかにされた。そのほとんどで、C反応性蛋白（CRP）値、Dダイマー値、トロポニン値が上昇し、心機能障害との関連が認められたという。MIS-Cは、皮膚・皮膚粘膜症状、消化器系症状を伴うhyperinflammatory syndromeで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）との関連が示唆されており、NYSDOHでは、同症状を呈した入院患者の記述的サーベイランスを州全体で強化していたという。NEJM誌オンライン版2020年6月29日号掲載の報告。川崎病、MIS-C疑い例など21歳未満の入院患者を対象に調査　研究グループは、2020年3月1日～5月10日にNYSDOHに報告された川崎病、毒素性ショック症候群、心筋炎、およびMIS-Cが疑われる21歳未満の入院患者を対象に調査を行った。　NYSDOHのMIS-C症例基準に適合した患者について、臨床症状、合併症、アウトカムを要約した記述的分析を行った。ICU治療は80％、昇圧剤サポートは62％　2020年5月10日時点で191例の症例がNYSDOHに報告された。　このうち、MIS-Cと診断（急性または最近のSARS-CoV-2感染が検査で確認）されたのは95例、また臨床・疫学的基準に適合しMIS-Cの疑いがあると判断された症例が4例で、54％（53例）が男性だった。人種別では、31/78例（40％）が黒人、31/85例（36％）がヒスパニック系だった。年齢別では、0～5歳が31例（31％）、6～12歳が42例（42％）、13～20歳が26例（26％）だった。　全例で主観的な発熱または寒気があり、頻拍は97％、消化器系症状は80％、発疹は60％、結膜充血は56％、粘膜変化は27％にそれぞれ認められた。　CRP値、Dダイマー値、トロポニン値の上昇は、それぞれ100％、91％、71％で認められた。昇圧剤サポートを要したのは62％、心筋炎のエビデンスが認められたのは53％、集中治療室（ICU）での治療を要したのは80％、死亡は2例だった。　入院期間の中央値は6日だった。

　検査で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が確認され、米国・ニューヨーク市内2ヵ所の病院に入院した重症患者257例について前向きコホート試験を行った結果、高年齢、慢性肺疾患、慢性心臓病などが入院死亡リスク増加の独立リスク因子であることが確認された。米国・コロンビア大学アービング医療センターのMatthew J. Cummings氏らが行った試験の結果で、年齢の因子では10歳増加ごとに死亡リスクは1.31倍に、慢性肺疾患は死亡リスクを2.94倍に増加することが示されたという。また、侵襲的機械換気の実施率は重症患者の79％に上っていた。2020年4月28日現在、ニューヨーク市におけるCOVID-19入院患者は4万人を超えている。現況下でのCOVID-19患者の疫学、臨床経過、および重症転帰のデータの必要性から本検討は行われた。Lancet誌オンライン版2020年5月19日号掲載の報告。臨床的リスク因子やバイオマーカーと、院内死亡率の関連を検証　研究グループは2020年3月2日～4月1日に、検査でCOVID-19が確認され、2ヵ所のニューヨーク・プレスビテリアン病院（マンハッタン区北部、コロンビア大学アービング医療センターの関連病院）に入院し、急性低酸素呼吸不全が認められた18歳以上の重症患者を対象に前向き観察試験を行った。被験者について、臨床情報やバイオマーカー、治療データを集め、死亡リスクとの関連を分析した。　主要アウトカムは、入院死亡率だった。副次アウトカムは、侵襲的機械換気の実施率と期間、昇圧薬の使用や腎代替療法の頻度、入院後の院内臨床的増悪までの期間などだった。　Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、臨床的リスク因子やバイオマーカーと、院内死亡率との関連を検証した。追跡期間は全被験者28日以上で、4月28日で追跡を打ち切った。慢性心臓病で死亡リスク1.76倍、高IL-6・高D-dimer値もリスク因子　試験対象期間中に、COVID-19が確認され2ヵ所の病院に入院した成人は1,150例で、うち重症患者は257例（22％）だった。被験者の年齢中央値は62歳（IQR：51～72）で、うち男性は67％（171例）だった。重症患者のうち82％（212例）に1つ以上の慢性疾患があり、最も多くみられたのは高血圧症（63％、162例）、次いで糖尿病（36％、92例）だった。また、46％（119例）が肥満だった。　4月28日時点で、死亡は39％（101例）、入院継続は37％（94例）だった。侵襲的機械換気を実施したのは79％（203例）で、その期間中央値は18日（IQR：9～28）、昇圧薬を使用したのは66％（170例）、腎代替療法の実施は31％（79例）だった。入院後の院内臨床的増悪までの期間中央値は、3日（IQR：1～6）だった。　多変量Coxモデル解析の結果、入院死亡に関連した独立リスク因子は、高年齢（10歳増加ごとの補正後ハザード比[HR]：1.31、95％信頼区間[CI]：1.09～1.57）、慢性心臓病（補正後HR：1.76、95％CI：1.08～2.86）、慢性肺疾患（同：2.94、1.48～5.84）、高IL-6値（十分位増加ごとの補正後HR：1.11、95％CI：1.02～1.20）、高D-dimer値（同：1.10、1.01～1.19）だった。

1 疾患概要■ 概念・定義イソ吉草酸血症（isovaleric aciduria：IVA）は、ミトコンドリアマトリックスに存在するロイシンの中間代謝過程におけるイソバレリルCoA脱水素酵素（IVDH）の障害によって生じる有機酸代謝異常症であり、常染色体劣性の遺伝性疾患である。■ 疫学わが国における罹患頻度は約65万出生に1人と推定されている。非常にまれだと思われていたが、新生児マススクリーニング（タンデムマススクリーニング）が開始されてから無症状の患児や母体が見つかっている。欧米では新生児スクリーニングで診断された患者の約2/3でc.932C>T（p.A282V）変異を認めており、この変異とのホモ接合体もしくは複合へテロ接合体を持つ場合、無症候性が多い。■ 病因遺伝性疾患であり原因遺伝子はIVD（isovaleryl-CoA dehydrogenase）であり、15q14-15にコードされている。この変異によってIVDH活性が低下することに起因する。IVDHはイソバレリルCoAから3-メチルクロトニルCoAが生成する反応を触媒している。この代謝経路は、飢餓やストレスによりエネルギー需要が高まるとロイシン異化によりクエン酸回路へアセチルCoAを供給してエネルギー産生を行うが、本症ではIVDH活性が低下しているためイソ吉草酸などの急激な蓄積とエネルギー産生低下を来し、尿素サイクル機能不全による高アンモニア血症や骨髄抑制を伴う代謝性アシドーシスを引き起こす。■ 症状1）特有の臭い急性期に「足が蒸れた」とか「汗臭い」と表現される強烈な体臭がある。2）呼吸障害急性期に見られ多呼吸や努力性呼吸、無呼吸を呈する。3）中枢神経症状意識障害、無呼吸、筋緊張低下、けいれんなどで発症する。急性期以降、もしくは慢性進行性に発達遅滞を認めることがある。4）消化器症状、食癖哺乳不良や嘔吐を急性期に呈することは多い。また、しばしば高タンパク食品を嫌う傾向がある。5）骨髄抑制汎血球減少、好中球減少、血小板減少がしばしばみられる。6）その他急性膵炎や不整脈の報告がある。■ 分類臨床病型は主に3つ（発症前型、急性発症型、慢性進行型）に分かれる。1）発症前型新生児マススクリーニングや、家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す。発作の重症度はさまざまである。2）急性発症型出生後、通常2週間以内に嘔吐や哺乳不良、意識障害、けいれん、低体温などで発症し、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高アンモニア血症、低血糖、高乳酸血症などの検査異常を呈する。有症状例の約3/4を占めたとする報告がある。また、生後1年以内に感染やタンパクの過剰摂取などを契機に発症する症例もある。3）慢性進行型発達遅滞や体重増加不良を契機に診断される症例を指す。経過中に急性発症型の症状を呈することもある。■ 予後新生児・乳児の高アンモニア血症、代謝性アシドーシスをうまく予防・治療できればその後の神経学的予後は良好である。本症発症の女性の出産例も知られている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 一般検査急性発症時にはアニオンギャップの開大する代謝性アシドーシス、高アンモニア血症、高血糖、低血糖、低カルシウム血症を認める。高アンモニア血症の程度で他の有機酸血症や尿素サイクル異常症と区別をすることはできない。汎血球減少、好中球減少、血小板減少もしばしば見られる。高アンモニア血症は、細胞内のアセチル－CoAの減少によりN-アセチルグルタミン酸合成酵素活性が阻害され、尿素サイクルを障害するためと考えられている。■ 血中アシルカルニチン分析（タンデムマス法）イソバレリルカルニチン（C5）の上昇が特徴的である。■ 尿中有機酸分析イソバレリルグリシン、3-ヒドロキシイソ吉草酸の著明な排泄増加が見られる。■ 酵素活性末梢血リンパ球や皮膚線維芽細胞などを用いた酵素活性測定による診断が可能であるが、国内で実際に施行できる施設はほぼない。■ 遺伝子解析原因遺伝子のIVDの解析を行う。日本人患者8例のIVD解析では15アレルに点変異、1アレルにスプライス変異が同定されているが、同一変異はない。欧米におけるp.A282Vのような高頻度変異は報告されていない。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 急性期の治療診断を行いつつ、下記の治療を進め代謝クライシスを脱する。1）状態の安定化（1）気管挿管を含めた呼吸管理、（2）血液浄化療法を見据えた静脈ルート確保、（3）血圧の維持（昇圧剤の使用）、（4）生食などボリュームの確保2）タンパク摂取の中止最初の24時間はすべてのタンパク摂取を中止する。24～48時間以内にタンパク摂取を開始。3）異化亢進の抑制十分なカロリーを投与する（80kcal/kg/日）。糖利用を進めるためにインスリンを使用することもある。脂肪製剤の投与も行う（2.0g/kg/日まで可）。4）L-カルニチンの投与有機酸の排泄を図る。100mg/kgをボーラスで投与後、維持量として100～200mg/kg/日で投与。5）グリシンの投与イソ吉草酸とグリシン抱合させ、排泄を促す。150～250mg/kg/日分3。6）高アンモニア血症の治療迷わずカルグルミン酸（商品名：カーバグル）の投与を開始する（100mg/kgを初回投与し、その後100～250mg/kg/日で維持。経口、分2-4）。フェニル酪酸Naや安息香酸Naを100～250mg/kg/日で使用しても良い。7）代謝性アシドーシスの補正炭酸水素ナトリウム（同：メイロン）で行い、改善しない場合は血液浄化療法も行う。8）血液浄化療法上記治療を数時間行っても代謝性アシドーシスや高アンモニア血症が改善しない場合は躊躇なく行う。■ 未発症期・慢性期の治療ロイシンを制限することでイソバレリルCoAの蓄積を防ぐことを目的とするが、食事制限の効果は不定である。1）自然タンパクの制限：1.0～2.0g/kg/日程度にする。2）L-カルニチン内服：100～200mg/kg/日分3で投与。3）グリシンの投与：150～250mg/kg/日分3で投与。4）シック・デイの対応：感染症などの際に早めに医療機関を受診させ、ブドウ糖などの投与を行い異化の亢進を抑制させる。本疾患は急性期に適切な診断・治療がなされれば、比較的予後は良好であり思春期以降に代謝クライシスを起こすことは非常にまれである。急性期を乗り切った後（または未発症期）に、本疾患児をフォローしていく際は、一般に精神運動発達の評価と成長の評価が中心となる。■ 成人期の課題1）食事療法一般に小児期よりはタンパク制限の必要性は低いと思われるが、十分なエビデンスがない。2）飲酒・運動体調悪化の誘因となり得るため、アルコール摂取や過度な運動は避けた方が良い。3）妊娠・出産ほとんどエビデンスがない。今後の症例の積み重ねが必要である。4）医療費の問題カルニチンの内服は続けていく必要がある。2015年から指定難病の対象疾患となり、公的助成を受けられるようになった。4 今後の展望本症はタンデムマススクリーニングの対象疾患に入っている。一例一例を確実に積み重ねることにより、今後わが国での臨床型や重症度と遺伝子型などの関連が明らかになってくると思われる。5 主たる診療科代謝科、新生児科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本先天代謝異常学会ホームページ（新生児マススクリーニング診療ガイドラインは有用）公開履歴初回2020年05月26日

　生命を脅かす合併症がない重症の急性腎障害（AKI）患者への腎代替療法（RRT）の開始時期については、活発な議論が続いている。フランス・AP-HP Avicenne HospitalのStephane Gaudry氏らは、RRTの緊急適応のない重症AKI患者において、RRTを待機的に開始する遅延的戦略は、早期開始戦略と比較して生存への影響に差はなく、緊密な患者モニタリングの下で安全に延期が可能であることを示した。研究の詳細は、Lancet誌2020年5月9日号に掲載された。RRTの早期開始により、代謝異常や、死亡増加に関連する他の合併症のコントロールが改善する可能性があるが、医原性の合併症（低血圧症、出血、感染症、低体温症）をもたらす可能性がある。一方、RRTの開始を意図的に遅らせることで、腎機能が自然に回復するまでの時間を確保でき、RRTの必要性を除去する可能性があるという。2つのRRT開始戦略の28日死亡率を評価するメタ解析　研究グループは、重症AKIを有する重篤な病態の成人患者において、RRTの開始時期の違いが28日死亡に及ぼす影響を評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　MEDLINE（PubMed経由）、EmbaseおよびCochrane Central Register of Controlled Trialsを用い、2008年4月1日～2019年12月20日の期間に報告された文献を検索した。対象は、年齢18歳以上の重症AKIを有する患者において遅延（delayed）と早期（early）のRRT開始戦略を比較した無作為化試験とした。　AKIは、Kidney Disease: Improving Global Outcomes（KDIGO）のステージが2または3とし、KDIGOが使用できない場合はSequential Organ Failure Assessment（SOFA）の腎機能スコアが3点以上と定義された。　各試験の主任研究者に連絡を取り、個々の患者のデータの提供を求めた。AKIのない患者や無作為割り付けされなかった患者はメタ解析から除外された。　主要アウトカムは、無作為割り付けから28日までの全死因死亡とした。28日死亡率：44％ vs.43％、医療資源節約の可能性　10件（欧州5件、アジア4件、北米1件）の試験（2,143例）が解析に含まれた。個々の患者データは9件の試験（2,083例）から得られ、このうち1,879例が重症AKIであった。遅延群が946例（平均年齢64.3［SD 15.9］歳、男性64％）、早期群は933例（63.5［15.4］歳、63％）だった。　データが得られなかった215例を除く1,664例で主要アウトカムの解析が行われた。28日までに死亡した患者の割合は、遅延群が44％（366/837例）、早期群は43％（355/827例）であり、両群間に有意な差は認められず（リスク比：1.01、95％信頼区間[CI]：0.91～1.13、p＝0.80）、全体のリスク差は0.01（95％CI：－0.04～0.06）であった。Kaplan-Meier法による28日死亡の解析では、統合ハザード比（HR）は1.01（95％CI：0.87～1.17）だった。　全試験で異質性はみられなかった（I2＝0％、τ2＝0）。また、バイアスのリスクは、ほとんどの試験で低かった。　60日および90日の死亡率、院内死亡率、入院期間、退院時RRT依存、退院時血清クレアチニン値、機械的換気が不要な日数、昇圧薬が不要な日数には、両群間に有意差はなかった。　有害事象にも両群間に差はなく、高カリウム血症が、遅延群5％、早期群3％にみられ、重症心臓調律異常がそれぞれ9％および8％、重症出血イベントが14％および12％で発現した。　著者は、「緊密な患者モニタリングの下でRRTの開始を延期することで、RRTの使用が削減され、医療資源の節約につながる可能性がある」としている。

　2020年5月8日、ギリアド・サイエンシズ社（以下、ギリアド社、本社：米カリフォルニア州）は、特例承認制度の下、レムデシビル（商品名：ベクルリー）が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬として承認されたことを発表した。現時点では供給量が限られているため、ギリアド社より無償提供され、公的医療保険との併用が可能である。　本治療薬は5月1日に米国食品医薬品局（FDA）よりCOVID-19治療薬としての緊急時使用許可を受け、日本では5月4日にギリアド社の日本法人から厚生労働省へ承認申請が出されていた。レムデシビル投与、対象者の選定に注意　レムデシビルはエボラウイルス、マールブルグウイルス、MERSウイルス、SARSウイルスなど、複数種類の新興感染症病原体に対し、in vitroと動物モデルを用いた試験の両方で広範な抗ウイルス活性が認められている核酸アナログである。　添付文書に記載されている主なポイントは以下のとおり。・投与対象者は、酸素飽和度（SpO2）が94％（室内気）以下、酸素吸入を要する、体外式膜型人工肺（ECMO）導入または侵襲的人工呼吸器管理を要する重症患者。・警告には急性腎障害、肝機能障害の出現について記載されており、投与前及び投与中は毎日腎機能・肝機能検査を行い、患者状態を十分に観察する。・臨床検査値（白血球数、白血球分画、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、AST、ALT、ALP、プロトロンビン時間など）について、適切なモニタリングを行う。・Infusion Reaction（低血圧、嘔気、嘔吐、発汗、振戦など）が現れることがある。・用法・用量は、通常、成人及び体重40kg以上の小児にはレムデシビルとして、投与初日に200mgを、投与2日目以降は100mgを1日1回点滴静注する。通常、体重3.5kg以上40kg未満の小児にはレムデシビルとして、投与初日に5mg/kgを、投与2日目以降は2.5mg/kgを1日1回点滴静注する。なお、総投与期間は10日までとする。ただし、これに関連する注意として、「本剤の最適な投与期間は確立していないが、目安としてECMO又は侵襲的人工呼吸器管理が導入されている患者では総投与期間は10日間までとし、ECMO又は侵襲的人工呼吸器管理が導入されていない患者では5日目まで、症状の改善が認められない場合には10日目まで投与する」「体重3.5kg以上40kg未満の小児には、点滴静注液は推奨されない」との記載があり、投与期間や体重制限などに注意が必要である。・小児や妊婦への投与は治療上の有益性などを考慮する。・主な有害事象は、呼吸不全（10例、6%）、急性呼吸窮迫症候群（3例、1.8%）、呼吸窮迫（2例、1.2%）、敗血症性ショック（3例、1.8%）、肺炎（2例、1.2%）、敗血症（2例、1.2%）、急性腎障害（6例、3.7%）、腎不全（4例、2.5%）、低血圧（6例、3.7%）など。　このほか、厚生労働省が発出した留意事項には、適応患者の選定について、以下を参考にするよう記載されている。■■■＜適格基準＞ ･PCR検査においてSARS-CoV-2が陽性 ･酸素飽和度が94%以下、酸素吸入又はNEWS2スコア４以上･入院中 ＜除外基準＞・多臓器不全の症状を呈する患者 ・継続的に昇圧剤が必要な患者 ・ALTが基準値上限の５倍超 ・クレアチニンクリアランス30mL/min未満又は透析患者 ・妊婦■■■　また、本剤を投与する医療機関において迅速なデータ提供を求めており、「本剤には承認条件として可能な限り全症例を対象とした調査が課せられているが、本剤については安全性及び有効性に関するデータをとくに速やかに収集する必要がある」としている。2つの臨床試験と人道的見地に基づき承認へ　今回の承認は、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）が主導するプラセボ対象第III相臨床試験（ACTT：Adaptive COVID-19 Treatment Trial、COVID-19による中等度から重度の症状を呈する患者［極めて重症の患者を含む］を対象）、ならびにギリアド社が実施中のCOVID-19重症患者を対象とするグローバル第III相試験（SIMPLE Study：重症例を対象にレムデシビルの5日間投与と10日間投与を評価）の臨床データ、そして、日本で治療された患者を含むギリアド社の人道的見地から行われた投与経験データに基づくもの。　ギリアド社によると、2020年10月までに50万人分、12月までに100万人分、必要であれば2021年には数百万人分の生産量を目標としている（各患者が10日間投与を受けると想定して計算）。

　世界88ヵ国の同じ1日における集中治療室（ICU）入室患者の感染症有病率は54％と高く、その後の院内死亡率は30％に達し、死亡リスクも実質的に高率であることが、ベルギー・エラスム病院のJean-Louis Vincent氏らが行った点有病率調査「EPIC III試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年3月24日号に掲載された。ICU入室患者は感染症の頻度が高い。感染症の種類、原因となる病原菌、アウトカムに関する情報は、予防や診断、治療、医療資源配分の施策の策定に役立ち、介入試験のデザインの一助となる可能性があるという。同氏らは、これまでに、同様のデザインに基づく研究（EPIC試験［1995年］、EPIC II試験［2009年］）の結果を報告している。88ヵ国1,150施設で、24時間の点有病率を調査　研究グループは、88ヵ国1,150施設の参加の下、世界中のICUにおける感染症の発生とそのアウトカム、および利用可能な医療資源に関する情報を得る目的で、24時間の点有病率を調査する観察横断研究を行った。　解析には、2017年9月13日午前8時（現地時間）から24時間の期間に、ICUで治療を受けたすべての成人（年齢18歳以上）患者が含まれた。患者の除外基準は設けなかった。最終フォローアップ日は2017年11月13日だった。　主要アウトカムは、感染症有病率、抗菌薬投与（横断的デザイン）、院内全死因死亡（縦断的デザイン）とした。抗菌薬投与率は70％、VREは死亡率が2倍以上　1万5,202例（平均年齢61.1［SD 17.3］歳、男性9,181例［60.4％］）が解析の対象となった。試験当日に、44％が侵襲的機械換気、28％が昇圧薬治療、11％は腎代替療法を要した。試験開始前のICU入室期間中央値は3日（IQR：1～10）、総ICU入室期間中央値は10日（3～28）だった。　感染症のデータは1万5,165例（99.8％）で得られた。ICU感染1,760例（22％）を含め、感染症疑い/確定例は8,135例（54％）であった。1万640例（70％）が1つ以上の抗菌薬の投与を受けた。このうち28％が予防的投与、51％は治療的投与で、それぞれセファロスポリン系（51％）およびペニシリン系（36％）の抗菌薬が最も多かった。　地域別の感染症疑い/確定例の割合には、オーストララシアの43％（141/328例）からアジア/中東地域の60％（1,892/3,150例）までの幅が認められた。また、感染症疑い/確定例8,135例のうち、5,259例（65％）が少なくとも1回の微生物培養で陽性を示した。このうち3,540例（67％）がグラム陰性菌、1,946例（37％）がグラム陽性菌、864例（16％）は真菌であった。　感染症疑い/確定例の院内死亡率は30％（2,404/7,936例）であった。ICU感染は、市中感染に比べ院内死亡リスクが高かった（オッズ比[OR]：1.32、95％信頼区間[CI]：1.10～1.60、p＝0.003）。　また、抗菌薬耐性菌のうち、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）（2.41、1.43～4.06、p＝0.001）、第3世代セファロスポリン系およびカルバペネム系抗菌薬を含むβ-ラクタム系抗菌薬に耐性のクレブシエラ属（1.29、1.02～1.63、p＝0.03）、カルバペネム系抗菌薬耐性アシネトバクター属（1.40、1.08～1.81、p＝0.01）は、他の菌による感染症と比較して死亡リスクが高かった。　著者は、「今回の感染症疑い/確定例の割合（54％）は、EPIC試験（45％、1992年に評価）およびEPIC II試験（51％、2007年に評価）に比べ高かった。プロトコルの変更や技術的な改善による検出率向上への影響は除外できないが、培養陽性例の割合はEPIC II試験よりも低かった（65％ vs.70％）。ICU感染例の割合（22％）はEPIC試験（21％）と同等だった」としている。

　血管拡張性の低血圧で昇圧薬の投与を受けている65歳以上の集中治療室（ICU）患者では、低血圧の許容（permissive hypotension）は通常治療と比較して、昇圧薬の曝露量を減少させるものの、90日死亡率は改善しないことが、カナダ・シャーブルック大学のFrancois Lamontagne氏らが行った無作為化試験で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2020年2月12日号に掲載された。ICU患者では、心筋や腎臓の障害、死亡と関連する低血圧を回避するために、昇圧薬が一般的に使用されるが、収縮した血管床では血流が低下する可能性があり、心臓や代謝、微生物叢、免疫の機能に影響を及ぼすという。そのため、とくに高齢患者では、低血圧のリスクと昇圧薬のリスクの均衡を図ることが課題となっている。MAP目標値60～65mmHgを許容　本研究は、英国の65ヵ所のICUが参加した実用的な無作為化臨床試験であり、2017年7月～2019年3月の期間に実施された（英国国立健康研究機構［NIHR］医療技術評価プログラムなどの助成による）。　対象は、年齢65歳以上、ICUで血管拡張性低血圧（治療医判定）の治療として昇圧薬の注入が開始されてから6時間以内で、適切な輸液が行われている患者であった。　被験者は、平均動脈圧（MAP）の目標値（60～65mmHg）となるように昇圧薬を減量あるいは中止する群（低血圧許容群）、または治療医の裁量で、より個別的なアプローチで昇圧薬を投与する群（通常治療群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要な臨床アウトカムは、90日時の全死因死亡とした。ICU退室時と退院時の死亡率にも差はない　2,463例（平均年齢75［SD 7］歳、1,387例［57％］が男性）が、主要アウトカムの解析の対象となった。低血圧許容群が1,221例、通常治療群は1,242例であった。　ベースラインの背景因子は、日常の活動に支援を要する患者の割合（低血圧許容群34.4％、通常治療群30.9％）を除き、バランスが取れていた。無作為化直後のMAPは、低血圧許容群が69.9mmHg、通常治療群は71.1mmHgだった。　昇圧薬曝露時間は、低血圧許容群が通常治療群に比べ短かった（曝露時間中央値：33時間vs.38時間、中央値の群間差：－5.0時間、95％信頼区間[CI]：－7.8～－2.2、ノルエピネフリン当量の総投与量中央値：17.7mg vs.26.4mg、中央値の群間差：－8.7mg、95％CI：－12.8～－4.6）。　90日時に、低血圧許容群は1,221例中500例（41.0％）が死亡し、通常治療群は1,242例中544例（43.8％）が死亡した（絶対リスク差：－2.85％、95％CI：－6.75～1.05、p＝0.15、補正前相対リスク：0.93、95％CI：0.85～1.03）。事前に規定されたベースラインの変量で補正した90日死亡率の補正後オッズ比は0.82（95％CI：0.68～0.98）であった。　ICU退室時の死亡率（29.9％ vs.30.7％、絶対リスク差：－0.85、95％CI：－4.49～2.79、p＝0.66）および救急病院退院時の死亡率（39.3％ vs.41.5％、－2.23、－6.09～1.63、p＝0.27）にも、有意な差は認められなかった。また、全体の生存期間にも差はなかった（補正後ハザード比：0.94、95％CI：0.84～1.05）。　重篤な有害事象として、低血圧許容群の79例（6.2％）と、通常治療群の75例（5.8％）が報告された。最も頻度の高い重篤な有害事象は、急性腎不全（41例［3.2％］ vs.33例［2.5％］）と、上室心臓不整脈（12例［0.9％］ vs.13例［1.0％］）であった。　著者は、「この試験の臨床的重要性を解釈する際は、主要アウトカムの点推定の信頼区間を考慮する必要がある。絶対リスク差と補正した解析の信頼区間は、高齢患者における昇圧薬への曝露の最小化が、有害ではなく、むしろ有益となる可能性があることを示唆する」としている。

　本試験は、高血圧合併発作性心房細動症例に対して、発作性心房細動に対するカテーテルアブレーション単独治療と、アブレーション治療に腎交感神経除神経術を加えた併用治療のいずれが介入後の発作性心房細動再発抑制に有用であるかを検証したmulticenter、single-blind、randomized clinical trialである。　主評価項目は、介入後12ヵ月の心房性頻脈再発率と降圧度である。登録された302例中、283例にて試験が遂行された。12ヵ月後に心房性頻脈を認めない症例数は、アブレーション治療単独では148例中84例（56.5％）、アブレーション治療＋腎交感神経除神経術併用では154例中111例（72.1％）であった（ハザード比0.57、p＜0.01）。さらに降圧の度合いも併用群で有意に大きかった（両群の収縮期血圧降圧の差13mmHg）。　本試験の背景は、心房細動発症には血圧上昇や自律神経機能異常が関与し、腎交感神経除神経術は降圧および交感神経機能異常改善に有用なことである。1.本試験の臨床的意義　現在、アブレーション治療後の心房細動再発率は10～30％とされ、さらなる治療法の発展が望まれている。本研究は、心房細動アブレーション治療と腎交感神経除神経術の併用が術後心房性頻脈再発率改善に有用であることを示唆する。2.本試験の限界　2-1：高血圧のスクリーニングと血圧評価　本試験で高血圧合併の定義は、“収縮期血圧130mmHg以上、拡張期血圧80mmHg以上、またはその両方で、少なくとも1つの降圧薬を服用していた”と記載されている。しかし、変動する血圧の評価は慎重を要する。現在、腎交感神経除神経術の降圧効果を検証する臨床研究が多数実施されている。それらの研究では、血圧評価は血圧変動性や白衣現象の影響を除外するため24時間血圧測定などが実施されている。しかし、本研究では、こうした血圧評価方法が実施されておらず、介入前後の血圧評価が十分でない。　2-2：腎交感神経除神経の確実性　これまで実施された腎交感神経除神経術の降圧効果を検証する臨床研究では、除神経の確実性検証の必要性が指摘されていた。本試験において、腎交感神経除神経術後の腎交感神経電気刺激による昇圧反応を評価することより除神経の確実性が検証されたのは腎交感神経除神経術施行例全体の57％であった。　2-3：アブレーション治療後の心房性頻脈再発率　通常、アブレーション治療後の心房性頻脈の再発率は30％未満である。本研究では再発率が40％を越えており、その背景を確認する必要がある（アブレーション単独施行群で血圧コントロールが不十分であったことなど）。3.今後の方向性　3-1：併用療法は侵襲的で高額である。上述のごとく、本試験は血圧の評価および治療が十分でない症例が含まれていた可能性がある。今後、発作性心房細動合併高血圧症例において、アブレーション治療単独実施後に、高血圧専門医による家庭血圧や24時間血圧測定を用いた確実な血圧をコントロールが腎交感神経除神経術併用と同等に心房性頻脈の再発率を抑制するかを検証する必要がある。　3-2：上述のごとく、血圧だけでなく交感神経機能異常自体が心房細動発症に関連する。本試験の結果は、正常血圧例でもアブレーション治療と腎交感神経除神経術の併用が再発予防に有用である可能性がある。（2月6日　記事タイトルを変更いたしました）

　敗血症は異質性の高い症候群だという。米国・ピッツバーグ大学のChristopher W. Seymour氏らは、患者データを後ろ向きに解析し、宿主反応パターンや臨床アウトカムと相関する敗血症の4つの新たな臨床病型を同定した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2019年5月19日号に掲載された。明確に分類された臨床病型が確立されれば、より精確な治療が可能となり、敗血症の治療法の改善に結び付く可能性があるため、検討が進められていた。敗血症の4つの臨床病型の頻度、臨床アウトカムとの相関、死亡率などを評価　研究グループは、臨床データから敗血症の臨床病型を導出し、その再現性と、宿主反応バイオマーカーや臨床アウトカムとの相関を検討し、無作為化臨床試験（RCT）の結果との潜在的な因果関係を評価する目的で、後ろ向きにデータ解析を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　敗血症の臨床病型は、ペンシルベニア州の12の病院（2010～12年）を受診し、6時間以内にSepsis-3の判定基準を満たした2万189例（1万6,552例のunique patientを含む）のデータから導出した。　再現性と、生物学的パラメータおよび臨床アウトカムとの相関性の解析には、2次データベース（2013～14年、全4万3,086例、3万1,160例のunique patientを含む）、肺炎に起因する敗血症の前向きコホート研究（583例）および3件の敗血症のRCT（4,737例）のデータを用いた。　評価項目は、導出された臨床病型（α、β、γ、δ）の頻度、宿主反応バイオマーカー、28日および365日時点の死亡率、RCTのシミュレーション出力とした。敗血症の臨床病型の実臨床における効用性確立には、新たな研究が必要　解析コホートには、敗血症患者2万189例（平均年齢64［SD 17］歳、男性1万22例［50％］、SOFAスコアの最長24時間平均値3.9［2.4］点）が含まれた。検証コホートは、4万3,086例（67［17］歳、男性2万1,993例［51％］、3.6［2.0］点）であった。　導出された敗血症の4つの臨床病型のうち、α型の頻度が最も高く（6,625例、33％）、この型は入院中の昇圧薬の投与日数が最も短かった。β型（5,512例、27％）は高齢で慢性疾患や腎不全の罹患者が多く、γ型（5,385例、27％）は炎症の測定値が上昇した患者や肺機能不全の患者が多く、δ型（2,667例、13％）は肝不全や敗血症性ショックの頻度が高かった。　検証コホートでも、敗血症の臨床病型の分布はほぼ同様であった。また、臨床病型によるバイオマーカーのパターンには、一貫した違いが認められた。　解析コホートの累積28日死亡率は、α型が5％（unique patient、287/5,691例）、β型が13％（561/4,420例）、γ型が24％（1,031/4,318例）、δ型は40％（897/2,223例）であった。すべてのコホートと試験における28日および365日死亡率は、δ型が他の3つの型に比べ有意に高かった（p＜0.001）。　シミュレーションモデルでは、治療に関連するアウトカム（有益、有害、影響なし）は、これら敗血症の臨床病型の分布の変化と強く関連した（たとえば、早期目標指向型治療［EGDT］のRCTで臨床病型の頻度を変化させると、＞33％の有益性から＞60％の有害性まで、結果の可能性が変動した）。　著者は、「実臨床におけるこれら臨床病型の有用性を確定し、試験デザインやデータの解釈に有益な情報をもたらすには、さらなる研究を要する」としている。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──3家族の到着後、医師・訪問看護師、施設の職員とあなたは、家族とよく相談して、近隣の救急病院に救急搬送することにしました。その晩、帰宅したあなたは、SIRSと敗血症について調べてみました。「サーズ、サーズっと。あら？SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome；重症急性呼吸器症候群）とは違うのね？」教科書を読むと、細菌毒素などにより様々なサイトカインや血管拡張物質が放出されて末梢血管抵抗が低下し、相対的に循環血液量が減少することで血圧が低下、臓器への低灌流や臓器障害を来すことが書かれていました。臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は重症敗血症（severe sepsis）」と呼ばれ、適切な補液を行っても改善しない血圧低下があること、血圧を維持するためにドパミンやノルアドレナリンなどの昇圧薬を必要とする場合には「敗血症性ショック（septic shock）」といわれること、さらに循環動態を安定化させるための初期治療（Early Goal Directed Therapy; EGDT）について学びました。「すぐに点滴を始めたのは、このためだったのね」敗血症診療ガイドライン2016（J-SSCG2016）と新しい敗血症の定義つい最近、敗血症診療ガイドラインが新しくなったのをご存知ですか？新しいガイドラインでは敗血症の定義は「感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態」と変更されました。敗血症の病態について、「感染症による全身性炎症反応症候群」という考え方から、「感染症による臓器障害」に視点が移されたわけです（図2）。本文の「経過3」には「臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は『重症敗血症』と呼れ・・・」とありますが、この以前の重症敗血症が今回の敗血症になりました。また、敗血症性ショックの診断基準は、「適切な輸液にもかかわらず血圧を維持するために循環作動薬を必要とし、『かつ血清乳酸値>2mmol/Lを認める』」となりました。そこで何か感じませんか？そうなんです、敗血症の定義からSIRSがなくなったんです。SIRSは体温・脈拍数・呼吸数・白血球数から診断できますね。新しい敗血症はバイタルサインからその徴候に気付くことができるのでしょうか・・・。敗血症の診断「感染症によって臓器障害が引き起こされた状態」が新しい敗血症の定義でしたね。そこで、どうしたら臓器障害がわかるんだろうという疑問が出てきます。臓器障害は「SOFA（sequential organ failure assessment）スコア」によって判断します（表4）。感染症があり、SOFAスコアが以前と比べて２点以上上昇していた場合に臓器障害があると判断して、敗血症と診断します。この表をみるとすぐに点数を付けるのは難しいな・・・と思いますよね。そこで、救急外来などではqSOFA（quick SOFA）を使用します（表5）。意識の変容・呼吸数（≧22回/分）・収縮期血圧（≦100mmHg）の3項目のうち2項目以上を満たすときに敗血症を疑います。ガイドラインが新しくなったといっても、やはりバイタルサインによって敗血症かどうか疑うことができますね。敗血症が疑われたら、その次にSOFAスコアを評価して、敗血症と診断するわけです。具体的な診断の流れを図に示します（図3）。スライドを拡大するスライドを拡大するEGDT（Early Goal Directed Therapy）についてEGDTは、中心静脈圧・平均動脈圧などを指標にしながら、補液・循環作動薬などを使用して、尿量・血中乳酸値などを早期に改善しようとする治療法ですが、近年の臨床試験ではEGDTを遵守しても有益性は見いだせなかったという結果が得られました。ただ、敗血症性ショックに対する初期治療の一つは補液であることにかわりはありません。時の流れでガイドラインが変わっても患者さんを診るときにバイタルサインが重要なことは変わっていないようですね。エピローグ救急搬送先の病院で細菌学的検査、抗菌薬の投与、およびドブタミン、ノルアドレナリンによる治療が行われました。敗血症性ショックでした。約3週間が経ち、退院後にあなたが訪問すると、その91歳の女性は以前と同じようにベッドの上に寝ていました。以前と同じように寝たきりの状態で、以前と同じように職員の介助で何とか食事をしていました。本人の家族（長男）に新しく処方された薬について説明する機会がありました。ベッドサイドで長男と話をしていると、普段無表情な本人が、長男が来ているところを見て少しニコッと微笑んだように見えました。五感を駆使して、患者さんの状態を感じとる今回のポイントは、敗血症とSIRSの概念を知り、急を要する発熱を見極めることができるようになることでした。それともう1つ、今回のあなたは五感を駆使して患者さんの状態を知ろうとしました。ぐったりしているところや呼吸の状態を"視て"、呼吸が速い様子（息づかい）を耳で"聴き"ながら、手や手首を"触れて"体温や脈の状態を確認しました（味覚と嗅覚が入っていないなんて言わないでくださいね）。緊急度を素早く察知する手段のひとつですから、バイタルサインと併せて患者さんを注意して観察するとよいと思います。

ニ百六十八の段　延命治療のお話外来診療をしていると、たまに延命治療の話になることがあります。主として高齢女性の場合です。「体が不自由になってまで生きたくない」「頭がボケてまで生きたくない」「だから、延命治療はやめて欲しい」だいたいこんな感じ。こういう話が出たら、ちょうどいいタイミングなのでご本人の意思を確認します。こういったイメージでしょうか。「皆さん、そうおっしゃいますよ」「線を引くとしたら、自分で食べて自分でトイレに行けるかどうか、その辺ですかね」ここは個人個人で違うので、本人の意思確認が必要です。四肢麻痺の寝たきり状態になっても生きたいという人もいるのは事実。さらに必要な確認があります。DNR（Do Not Resuscitate：蘇生処置拒否）とか、そんな大げさな話ではありません。何をもって延命治療と称するのか、です。痛いこと、苦しいこと。それがキーワードだと私は思います。「回復して自立できる見込みが高ければ、つらい治療でも耐える」「寝たきりの可能性が高ければ痛い治療は勘弁して欲しい」「奇跡的に回復するかもしれないので、苦しくない治療は続けて欲しい」その辺が最も多いようです。よく、「挿管はどうしましょう、心臓マッサージはどうしましょう、昇圧剤はどうしましょう」と尋ねる先生がいますが、そもそも挿管の何たるか、心臓マッサージの何たるかから説明しなくてはなりません。忙しい外来でできたモンじゃないし、何か違和感があります。どの程度まで回復したら意味があると思うのか痛いこと、苦しいこと、も我慢するのかその辺だけ確認しておきます。確認するだけでなく、カルテにも書きます。後は、自分が意思表示できなくなったら誰に意思決定を頼むか？それも大切です。とはいえ、いざ重大な局面になると何も決められない人が多いのが現実。だから、本人の意思を確認してカルテに書いておきます。そうそう、1つ大切な事を忘れていました。「いよいよの時は苦しみだけはとって欲しい」これを言う人もすごく多いですね。最も大切なことかもしれません。ということで最後に1句幕引きも　準備が大切　心せよ

　ブラックジャックなど昔の医療マンガやドラマで、よく緊急事態にカンフル！と医師が叫ぶ場面があった。このカンフルというのは、筆者も使ったことはないのだが、ものの本によると「カンフルとはいわゆる樟脳（しょうのう）であり、分子式C10H16Oで表される二環性モノテルペンケトンの一種」ということで、かつて強心剤や昇圧薬としてよく用いられたとのことである。　現在はエピネフリン（Epinephrine：エピ）の大量生産が可能となったため、このカンフルが用いられることはなくなった。そして、現代のカンフルであるこのエピは四半世紀ほど前からACLSによってその使用法が細かく規定されており、心肺蘇生の現場においては、だいたい1A（1mg）を3～5分ごとに静注投与することとなっている。エピの用量や投与間隔については、実はイヌの実験データを基にして設定されたものなのではあるが、その昇圧効果は目に見えて明らかであったので（血圧はすぐ上がる）、今のところほぼ唯一ACLSに必須の薬剤として幅広く使用されている。　今回のこのPARAMEDIC2試験は、院外での心肺停止例に対する早期の（蘇生現場での）エピ投与の効果を二重盲検（！）ランダム化デザイン（RCT）で検討したものである。この研究は英国で行われたものであるが、いつもながらこうした「究極の状況」であったとしてもRCTを組んでいこうという欧米の姿勢には、絶対に「予後を改善させる！」という強い意志を感じる。　この試験では2014～17年の間に8,014例が登録され、エピ群に4,015例、プラセボ群には3,999例が割り付けられた。その結果は記事にあるとおりだが、●入院までの生存率は、エピネフリン群が23.8％と、プラセボ群の8.0％に比し有意に高かった●が、退院時に良好な神経学的アウトカムを有する生存例の割合は、エピネフリン群が2.2％、プラセボ群は1.9％であり、両群間に有意な差を認めなかった●さらに、退院時に重度神経障害（修正Rankinスケール4～5点）を有する生存例の割合は、エピネフリン群が31.0％と、プラセボ群の17.8％よりも多かったということになる。この解釈は難しいが、筆者にはアミオダロンを巡る一連の臨床試験の結果が想起される。アミオダロンは21世紀初頭の臨床試験で、病院にたどり着くまでの生存率を伸ばしたが（比較対象はリドカイン：ALIVE試験）、その後数年前に行われた臨床試験で、そのことが「良好な神経学的なアウトカムを有する生存」の上昇に明確にはつながらないことが示された（CLEAR!ジャーナル四天王「アミオダロンは効く？効かない？よくわからない？」）。　エピに関しては、おそらく今後院内での使用に関してRCTが行われることは（さすがに）ないかと思うが、やはり使い過ぎということには注意を要する薬剤だということはいえるだろう。このPARAMEDICS2で使用されたエピの量は平均で5mg程度であったとのことだが、このあたりが妥当なセンであり、今後の課題としてはどの程度までSafety Marginを下げずに、エピの投与量を下げられるかということに移っていくのではないだろうか？