年齢12～18歳の入院患者のうち、BNT162b2ワクチン（mRNAワクチン、Pfizer-BioNTech製）の2回接種を受けた患者は非接種例と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による入院の回避に関する有効率が高く、集中治療室（ICU）入室や生命維持介入の回避割合も優れることが、米国疾病予防管理センター（CDC）のSamantha M. Olson氏らが実施したOvercoming COVID-19試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年1月12日号に掲載された。米国31施設のtest-negative designによる症例対照研究　研究グループは、青少年入院患者におけるBNT162b2ワクチンの有効性の評価を目的に、診断陰性デザイン（test-negative design）を用いた症例対照研究を行った（米国CDCの助成による）。　症例群は、年齢12～18歳、2021年7月1日～10月25日の期間に、米国23州の31の病院にCOVID-19で入院した患者であった。症状発現から10日以内または入院後72時間以内に、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）法または抗原検査法で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）陽性と判定された場合に、COVID-19と診断された。　対照群は、同年齢層で、COVID-19様症状がみられるがSARS-CoV-2陰性の入院患者（陰性群）と、COVID-19様症状のない入院患者（無症状群）であった。　BNT162b2ワクチン接種が1回、または2回目の接種から症状発現までの期間が14日未満の場合は「部分接種」、症状発現の14日以上前に2回の接種を受けた場合は「完全接種」とされた。接種が1回のみで、症状発現までの期間が14日未満の患者は除外された。　主要アウトカムは、COVID-19による入院、ICU入室、生命維持のための介入、死亡とされた。生命維持介入は、非侵襲的または侵襲的な機械換気、昇圧薬投与、体外式膜型人工肺の装着と定義された。COVID-19入院の有効率94％、死亡7例はすべて非接種例　主解析には1,222例が含まれ、症例群が445例（年齢中央値16歳、肥満を含む1つ以上の基礎疾患あり74％、対面授業出席者70％）、対照群は777例（15歳、70％、70％）であった。対照群のうち、SARS-CoV-2陰性例が383例（49％）、無症状例は394例（51％）だった。　症例群のうち、完全接種は17例（4％）、部分接種は1例（＜1％）、非接種は427例（96％）であり、対照群はそれぞれ282例（36％）、54例（7％）、441例（57％）であった。　症例群では、180例（40％）がICUに入室し、127例（29％）が入院中に生命維持介入を要するまでに重症化し、このうち13例（3％）が体外式膜型人工肺を装着、7例（2％）が死亡した。ICU入室例のうち完全接種は2例のみで、残りの178例（生命維持介入を受けた127例中126例と、死亡した7例を含む）は非接種例だった。症例群の入院日数中央値は、非接種例が5日（IQR：2～7）、完全接種/部分接種例は4日（1～5）だった。　COVID-19による入院に対するBNT162b2ワクチンの全体の有効率は94％（95％信頼区間[CI]：90～96）で、陰性例では95％（91～97）、無症状例では94％（89～96）であった。また、ICU入室に対する有効率は98％（93～99）、生命維持介入に対する有効率も98％（92～100）と高率だった。　部分接種例の有効率は97％（95％CI：86～100）と高かったが、最終接種からCOVID-19様症状の発現までの期間中央値が、部分接種例は30日であったのに対し、完全接種例では90日（IQR：53～126）と長かった。SARS-CoV-2陽性で、入院の主な原因がCOVID-19ではなかった患者における入院に対する有効率は78％（48～91）だった。　著者は、「デルタ変異株が主流の時期に、重症化のリスク因子を有する患者を含む青少年において、BNT162b2ワクチンはCOVID-19による入院に対し高い有効率を示し、生命を脅かすCOVID-19の多くが回避された」とまとめている。

　人工呼吸器を要する重症患者において、プロバイオティクスであるLactobacillus rhamnosus GGの投与はプラセボと比較して、集中治療室（ICU）における人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発生に関して有意な改善効果はなく、有害事象の頻度は高いことが、カナダ・トロント大学のJennie Johnstone氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年9月21日号で報告された。3ヵ国の44のICUの無作為化プラセボ対照比較試験　本研究は、ICUにおけるVAPや新たな感染症、その他の臨床的に重要なアウトカムの予防におけるL. rhamnosus GG投与の有効性の評価を目的とする無作為化プラセボ対照比較試験であり、2013年10月～2019年3月の期間にカナダと米国、サウジアラビアの44のICUで患者登録が行われた（カナダ健康研究所［CIHR］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ICUの治療チームによって72時間以上の機械的換気を要すると予測された患者であった。被験者は、ICUで1日2回、L. rhamnosus GG（1×1010コロニー形成単位）を投与する群またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、二重盲検下の中央判定によるVAPの発生とされた。VAPは、2日以上の機械的換気の後に、胸部X線上で新たな進行性または持続性の浸潤所見がみられ、次の3項目のうち2つ以上を満たした場合とされた。（1）発熱（中核体温＞38℃）または低体温（体温＜36℃）、（2）白血球数＜3.0×106/Lまたは＞10×106/L、（3）膿性痰。感染症、死亡、ICU入室日数などにも差はない　2,650例（平均年齢［SD］59.8［16.5］歳、女性40.1％）が登録され、プロバイオティクス群に1,318例、プラセボ群に1,332例が割り付けられた。平均APACHE IIスコア（ICU入室の指標0～71点、点数が高いほど重症度および死亡リスクが高い）は22.0（SD 7.8）点で、61.2％が強心薬または昇圧薬を投与され、8.1％は腎代替療法を受けていた。82.5％が、無作為化の日に抗菌薬を処方または投与されていた。試験薬の投与期間中央値は9日（IQR：5～15）だった。　VAPの発生率は、プロバイオティクス群が21.9％（289/1,318例）、プラセボ群は21.3％（284/1,332例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.87～1.22、p＝0.73、絶対群間差：0.6％、95％CI：－2.5～3.7）。　約20項目の副次アウトカム（ICU関連感染症、下痢、死亡、ICU入室日数など）のうち、統計学的に有意な差がみられたものはなかった。　また、有害事象（無菌部位の培養でのL. rhamnosus単離、非無菌部位の培養での単独または優勢な微生物）は、プロバイオティクス群が15例（1.1％）、プラセボ群は1例（0.1％）で発現した（オッズ比：14.02、95％CI：1.79～109.58、p＜0.001）。　著者は、「今回の結果は、機械的換気を要する重篤な病態の患者における、VAPの予防を目的とするL. rhamnosus GGの使用を支持しない。これらの知見は、日常診療や施策に影響を及ぼすもので、重篤な病態へのプロバイオティクスの処方には慎重さが求められることが示唆される」としている。

　ショックとは「生体に対する侵襲あるいは侵襲に対する生体反応の結果、重要臓器の血流が維持できなくなり、細胞の代謝障害や臓器障害が起こり、生命の危機に至る急性の症候群」と定義される。ショックの分類については、近年は循環障害の要因による新しい分類が用いられることが多く、次のように分類される。（1）循環血液量減少性ショック（hypovolemic shock）　　　出血、脱水、腹膜炎、熱傷など（2）血液分布異常性ショック（distributive shock）　　　アナフィラキシー、脊髄損傷、敗血症など（3）心原性ショック（cardiogenic shock）　　　心筋梗塞、弁膜症、重症不整脈、心筋症、心筋炎など（4）心外閉塞・拘束性ショック（obstructive shock）　　　肺塞栓、心タンポナーデ、緊張性気胸など　ここで注意すべきなのは、どの型のショックにおいても例外なく血圧の低下を伴うことで、実際臨床で最大の指標にされるのは血圧である。ちなみにショックの五大兆候とは、蒼白・虚脱・冷汗・脈拍触知不能・呼吸不全をいう。　心原性ショックについて言えば、血液を送り出せない場合だけではなく、心臓に戻ってきた血液を受け止めきれないために生じる場合も含んでいることに注意する必要がある。心原性ショックは心筋性（心筋梗塞、拡張型心筋症など）、機械性（大動脈弁狭窄症、心室瘤など）、不整脈性の3つに分類される。　ミルリノン（商品名：ミルリーラなど）はホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase：PDE）III阻害薬に分類される薬剤で、β受容体を介さずに細胞内cAMPをAMPに分解する酵素であるPDE IIIを抑制することによって細胞内cAMP濃度を高めると同時に血管平滑筋も弛緩させるため、inodilatorと呼ばれる。一般にドブタミンなどによる通常の治療に反応が不良であるケースに使用されるが、高度腎機能低下例（SCR≧3.0mg/dL）、重篤な頻脈性不整脈、カテコラミンを用いても血圧＜90mmHgの症例には使用を避けるべきであるとされる。　本論文ではどのような患者に対して、どのような併用薬を用いて、どのような状態でドブタミンまたはミルリノンが使用されたかについての記載がまったくない。これは使用に当たって厳しい制限が課されている薬剤の研究発表としては、不適切と言わなければならないだろう。最大の問題点は血圧についての言及がないことで、では血圧が50mmHgを割っている患者に対して昇圧剤も使用せずにミルリノンを使用したのか、という単純な疑問に答えられていない。また、心室頻拍や心室細動に伴う心原性ショックに対してミルリノンが使用されることはないはずである。一連の研究について説明不足と言うべきだろう。　評者が一番の問題点、疑問点と考えるのはend pointの設定である。本研究においては院内死亡、蘇生された心停止、心移植、機械的循環補助の実施、非致死性の心筋梗塞、一過性脳虚血発作または脳梗塞、腎代替療法の開始が複合end pointとして設定されている。しかし本来、心原性ショックの治療成績は一にかかって、救命できたか・できなかったかであるはずである。重症不整脈によるショックの治療過程において、一時的に心停止を起こすことはとくに珍しいことではない。心移植や補助循環は方法であって結果ではない。また心移植というが、ショック状態の患者に対して心移植の適応はあるのだろうか（そもそも都合よくドナーがいるのかがまず問題であるが）。心筋梗塞は原因であって結果ではない。きわめてまれなことではあるが、蘇生の合併症として心筋梗塞が起こったとしても、それは合併症であって救命と直接関係した結果ではない。脳神経合併症は蘇生措置において生じた合併症であっても結果ではない。腎代替療法も補助的方法であって結果ではない。このように考えてみると、筆者らの設定したend pointはきわめて不適切であると言わざるを得ない。　現在の心原性ショックの治療の核は、原因の除去と左室を休ませることにあると言ってよい。たとえば、冠動脈閉塞が原因ならば可及的速やかに再開通を図るべきである。その際、血行動態が破綻しているならインペラ、ECMO、VADなど、あらゆる手段を用いることを躊躇するべきではない。また左室を休ませるという観点からもこれらの補助手段は大変に有効で、しかもできるだけ早期に実施することが望ましい。追加的補助として持続透析なども使用することをためらうべきではない。そこで強心薬を使用することは例外的な場合を除いてむしろ有害であり、それはドブタミンでもミルリノンでも同じではないかと考えられている。　論文という点から見ると、何点か問題があるだけでなく、シングルセンターの比較的少数の症例数であるにもかかわらずNEJM誌が掲載したことに驚いているというのが正直な感想である。見方を変えると、大変皮肉な言い方になるが、強心薬の時代は終わりを告げ、インペラ、VADなどのメカニカルサポートの時代が来ているのだと、とどめを刺すような印象を受けたことを申し添えたい。

　重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の治療において、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法は通常の血栓予防治療と比較して、生存退院の確率を向上させず、心血管系および呼吸器系の臓器補助なしの日数も増加させないことが、カナダ・トロント大学のEwan C. Goligher氏らが行った、3つのプラットフォーム（REMAP-CAP試験、ACTIV-4a試験、ATTACC試験）の統合解析で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2021年8月4日号に掲載された。重症ICU入室患者の適応的マルチプラットフォーム試験　本研究は、治療量の抗凝固療法は重症COVID-19患者の転帰を改善するとの仮説の検証を目的とする非盲検適応的マルチプラットフォーム無作為化対照比較試験であり、2020年4月21日～12月19日の期間に10ヵ国393施設で参加者が募集された（REMAP-CAP試験は欧州連合［EU］など、ACTIV-4a試験は米国国立心臓・肺・血液研究所［NHLBI］など、ATTACC試験はカナダ保健研究機構［CIHR］などの助成を受けた）。　対象は、重症のCOVID-19患者（疑い例、確定例）で、重症の定義は集中治療室（ICU）で呼吸器系または心血管系の臓器補助（高流量鼻カニュラによる酸素補給、非侵襲的/侵襲的機械換気、体外式生命維持装置、昇圧薬、強心薬）を要する場合とされた。被験者は、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法を受ける群、または各施設の通常治療に準拠した血栓予防薬の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは臓器補助離脱日数とされ、院内死亡（−1点）と最長で21日までの生存退院における心血管系または呼吸器系の臓器補助なしの日数（0～21点）を合わせた順序尺度で評価された。　本研究は、適応的中間解析で治療量抗凝固療法群が事前に規定された無益性の判定基準を満たしたため、2020年12月19日に患者登録が中止された。離脱日数は95.0％、生存退院は89.2％の確率で、通常治療より劣る　1,103例が登録され、治療量抗凝固療法群に536例（平均年齢［±SD］60.4±13.1歳、男性72.2％）、通常血栓予防薬群に567例（61.7±12.5歳、67.9％）が割り付けられた。主要アウトカムのデータは1,098例（534例、564例）で得られた。　臓器補助離脱日数中央値は、治療量抗凝固療法群が1点（IQR：－1～16）、通常血栓予防薬群は4点（－1～16）で、補正後オッズ比（OR）は0.83（95％信用区間[CrI]：0.67～1.03）であり、無益性（OR＜1.2と定義）の事後確率は99.9％、劣性（OR＜1と定義）の事後確率は95.0％、優越性（OR＞1と定義）の事後確率は5.0％であった。　また、生存退院の割合は両群で同程度だった（治療量抗凝固療法群：62.7％、通常血栓予防薬群：64.5％、補正後OR：0.84［95％CrI：0.64～1.11］、無益性の事後確率：99.6％、劣性の事後確率：89.2％）。　大血栓イベント（肺塞栓症、心筋梗塞、虚血性脳血管イベント、全身性動脈血栓塞栓症）の割合は、治療量抗凝固療法群で少なかった（6.4％ vs.10.4％）が、大血栓イベント/死亡（大血栓イベント＋院内死亡の複合）の割合は両群で同程度であった（40.1％ vs.41.1％）。また、大出血は、治療量抗凝固療法群で3.8％、通常血栓予防薬群で2.3％に発現した。　著者は、「今回の共同研究は、個々の独立プラットフォームではありえないほど迅速に、有害な可能性のある無益性の結論に到達することを可能にした」とし、「重症COVID-19患者では、複数の臓器系で凝固活性の亢進が示されているが、重症COVID-19の発症後に治療量の抗凝固療法を開始しても、確立された疾患過程の結果を改善するには遅過ぎる可能性がある。また、肺に著明な炎症がある場合、治療量の抗凝固療法は肺胞出血の増悪をもたらし、転帰の悪化につながる可能性がある」と指摘している。

　いつも成功体験を紹介していますが、実際にはすべてのケースがうまくいっているわけではありません。介入が失敗することもあり、事例を振り返っては知識のアップデート不足や提案のタイミングミスなどを反省しています。今回は、その失敗事例を共有いたします。己の過信は禁物です！患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患慢性心不全、心房細動、腎不全、前立腺がん、パーキンソン症候群介護度要介護1服薬管理施設職員が管理処方内容1.アゾセミド錠30mg 1錠 分1 朝食後2.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後3.トリクロルメチアジド錠1mg 1錠 分1 朝食後4.カルベジロール錠2.5mg 3錠 分1 朝食後5.アピキサバン錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後6.ピモベンダン錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後7.酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後8.エソメプラゾールカプセル20mg 1カプセル 分1 朝食後9.レボドパ・ベンセラジド塩酸錠 2.5錠（1-0.5-1） 分3 朝昼夕食後10.セレギリン塩酸塩口腔内崩壊錠2.5mg 2錠 分1 朝食後本症例のポイントこの患者さんは、前立腺生検と治療調整を目的として入院し、院内採用薬の都合でセレギリンがラサギリンに変更となりました。退院後の処方は訪問診療医が引き継ぎ、変更となっていたラサギリンはセレギリンに戻りました。ここに落とし穴があったのですが、気付かずスルーしてしまいました。【反省ポイント1：MAO阻害薬をスイッチする際の休薬期間】ラサギリンはセレギリンなどのMAO阻害薬とは併用禁忌であり、スイッチの際には少なくとも14日間の休薬期間が必要です。ラサギリンを他のMAO阻害薬と併用した場合、MAO-B選択性が低下し、MAO-A 阻害作用によって脳内のモノアミン濃度が上昇することで、高血圧クリーゼ、セロトニン症候群などの重篤な副作用が発現する恐れがあります。このMAO-B阻害作用は、消失までに14日間2）かかります。同効薬のスイッチだからこそ注意事項をよく確認し、患者さんに最終内服日を確認して医師へ情報提供することが必要でした。直近の新薬であるサフィナミドメシル酸塩も同様の対応が必要です。退院から1週間後に患者さんが転倒し、バイタルは血圧：77/59、脈拍：87で気分不快が出現しました。すぐに医師より昇圧薬のミドドリン塩酸塩4mg/日が処方され、経過観察となりました。私は、低血圧は基礎疾患の心不全や腎不全による循環血漿量の低下などが影響しているのではないかと考え、この時もスイッチの問題点に気付くことはできませんでした。その後の経過ミドドリン塩酸塩4mg/日を開始しても血圧は上がらず、その後8mg/日まで増量となりましたが状態は変わらず、食欲不振なども出現しました。メンタル面を考慮して、医師よりデュロキセチンとスルピリド開始の指示がありました。しかし、服用開始後も食欲不振・気分不快は変わらず、食事摂取もほとんどできなくなったため点滴治療が開始となりました。お気付きでしょうか。なんとここで併用禁忌を見落とすというさらなるミスがありました。【反省ポイント2：併用禁忌】セレギリンとデュロキセチン（SNRI）は併用禁忌です。両剤の併用により、脳内のノルアドレナリンなどのモノアミン濃度が上昇し、高血圧クリーゼやセロトニン症候群など重篤な副作用が発現する恐れがあります3）。SNRIを開始する場合は、ラサギリンのスイッチ時同様に14日間の休薬期間が必要です。今回、セレギリンとラサギリンのスイッチ休薬期間がなかったことから、デュロキセチン併用によるリスクが助長され、おそらくセロトニン症候群やモノアミン濃度上昇による影響が生じた状態になったと考えられます。その翌日、精査加療のため、前立腺生検を行った病院へ入院することになりました。病院薬剤師との引き継ぎ連絡の際に、ラサギリンとセレギリンのスイッチに休薬期間がなかったことが発覚しました。また、状況をお互いに整理していたところ、セレギリンとデュロキセチンは併用禁忌であったことも発覚しました。振り返ってみると、セレギリン→ラサギリン→セレギリンのスイッチがうまくいかなかったことから、セレギリンを一旦中止して状態を確認する必要があったと考えます。なお、スルピリドは原疾患のパーキンソン症候群を悪化させる懸念があるため、食欲不振についても別薬剤の検討をすべきでした。患者さんに苦しい想いをさせてしまい、自身のスキルを過信していたが故の確認不足だったと猛省しています。1）日本医療機能評価機構. 薬局ヒヤリ・ハット事例収集・分析事業. 共有すべき事例 2020年No.32）アジレクト錠インタビューフォーム3）エフピーOD錠インタビューフォーム

　COVID-19入院患者において、レニン-アンジオテンシン（RA）系阻害薬の継続有無による転帰の差はないことが、米国・ペンシルベニア大学のJordana B. Cohen氏によって明らかにされた。RA系阻害薬は、COVID-19入院患者でも安全に継続できるという。The Lancet. Respiratory Medicine誌2021年3月号の報告。　RA系阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の服用は、COVID-19の重症度に影響を与える可能性が示唆されている。世界7ヵ国20の大規模な委託病院において、前向き無作為化非盲検試験REPLACE COVID試験（ClinicalTrials.gov：NCT04338009）を実施し、RA系阻害薬の継続と中止がCOVID-19入院患者の転帰に影響を与えるかどうか、検証した。　2020年3月31日～8月20日の期間、COVID-19で入院し、入院以前にRA系阻害薬を服用していた18歳以上の152例を登録し、RA系阻害薬による治療の継続群または中止群のいずれかにランダムに割り付けた（継続群75例、中止群77例）。主要評価項目は、4項目（死亡までの期間、人工呼吸器の持続時間、腎代替療法または昇圧剤療法の時間、および入院中の多臓器不全）のランク付けによる総合ランクスコア。intention-to-treat集団にて、1次分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・試験対象は、平均年齢62歳（SD12）、女性45％、平均BMI 33kg/m2（SD8）で、52％は糖尿病患者だった。・RA系阻害薬中止群と比較して、継続群は総合ランクスコアに影響を与えなかった（継続群：ランクスコア中央値73［IQR：40～110］、中止群：81［38～117］、β係数8［95％CI：－13～29］）。・中止群の77例中14例（18％）に対して、継続群の75例中16例（21％）が集中治療室での治療または侵襲的人工呼吸を必要とした。・中止群の77例中10例（13％）に対して、継続群の75例中11例（15％）が死亡した。・中止群の28例（36％）と継続群の29例（39％）に、少なくとも1件の有害事象（各治療群間における有害事象のカイ二乗検定 p＝0.77）があった。・フォローアップ中、2群間の血圧値、血清カリウム値、血清クレアチニン値に差は認められなかった。

　重症患者への気管挿管後の主要有害イベント発生率は、45.2％と頻繁にみられることが、29ヵ国、197ヵ所の医療機関、約3,000例を対象に行った観察試験で示された。とくに多くみられたのは心血管系の不安定化で、緊急挿管を受けた患者の42.6％で発生がみられたという。イタリア・ミラノ・ビコッカ大学のVincenzo Russotto氏らによる、International Observational Study to Understand the Impact and Best Practices of Airway Management in Critically Ill Patients（INTUBE）試験の結果で、JAMA誌2021年3月23日号で発表された。重症患者への気管挿管は最も頻繁に行われる行為であると同時にリスクの高い手技でもあるが、これまで挿管時の有害イベントに関する情報は限定的であった。挿管開始30分以内の有害イベントを評価　研究グループは、2018年10月1日～2019年7月31日に、5大陸にわたる世界29ヵ国、197ヵ所の集中治療室（ICU）や救急外来および病棟で、気管挿管を行う重症患者を連続的に被験者として前向きコホート試験を行い、2019年8月28日まで追跡した。　主要アウトカムは、挿管に伴う主要有害イベントで、挿管開始30分以内に発生した心血管不安定化（収縮期血圧65mmHg未満が1回以上、同90mmHg未満が30分超、昇圧薬の投与または増量、または15mL/kg超の輸液ボーラス投与）、重度低酸素血症（末梢酸素飽和度80％未満）、心停止のいずれか1つ以上の発生と定義した。　副次的アウトカムは、ICU死亡率などだった。心血管系の不安定化が約43％、重度低酸素血症は約9％、心停止約3％　3,659例をスクリーニングし、うち2,964例について試験を行った。被験者の年齢中央値は63歳（IQR：49～74）で、男性は62.6％だった。気管挿管実施の主な理由は、呼吸不全（52.3％）、神経障害（30.5％）、心血管系の不安定化（9.4％）だった。　全患者について、主要アウトカムのデータを入手できた。被験者のうち、45.2％で1つ以上の主要有害イベントが発生した。そのうち高頻度で発生したのは、心血管系の不安定化で、緊急挿管を受けた患者の42.6％で観察された。次いで、重度低酸素血症（9.3％）、心停止（3.1％）が観察された。　ICU全死亡率は32.8％だった。

　医療従事者は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染リスクが高いが、感染後の転帰不良リスクはあるのか。北米の医療者127例を対象として後ろ向き観察コホート研究の結果が発表された。JAMA Network Open誌2021年1月28日号掲載の報告。　2020年4月15日～6月5日までに北米の36施設で確認された、1,992例のCOVID-19成人患者が対象に含まれた。データ解析は2020年9月10日～10月1日に行われ、患者のベースライン時の特性、併存疾患、症状、治療法および転帰に関するデータが収集された。 主要評価項目は人工呼吸器の利用または死亡の複合エンドポイントだった。　主な結果は以下のとおり。・解析されたのは1,790例で、内訳は医療従事者127例と非医療従事者1,663例だった。3：1の傾向スコアマッチングが行われ、122例の医療従事者と366例の非医療従事者がマッチングされた。・女性は医療従事者で71例（58.2％）、非医療従事者で214例（58.5％）、平均年齢（SD）は医療従事者で52（13）歳、非医療従事者で57（17）歳だった。・複合エンドポイントについて、両者の間に有意差はなかった（補正後オッズ比：0.60、95％信頼区間：0.34～1.04）。・医療従事者は集中治療室への入院を必要とする可能性が低く（0.56、0.34～0.92）、7日以上の入院を必要とする可能性も低かった（0.53、0.34～0.83）。・人工呼吸器の利用（0.66、0.37～1.17）、死亡（0.47、0.18～1.27）、昇圧薬の利用（0.68、0.37～1.24）についても、両者の間に有意差はなかった。

　入院前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の投与を受けていた軽度～中等度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者では、これらの薬剤を中止した患者と継続した患者とで、30日後の平均生存・退院日数に有意な差はないことが、米国・デューク大学臨床研究所のRenato D. Lopes氏らが実施した「BRACE CORONA試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年1月19日号で報告された。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、COVID-19の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の機能的な受容体である。また、RAAS阻害薬（ACEI、ARB）は、ACE2をアップレギュレートすることが、前臨床試験で確認されている。そのためCOVID-19患者におけるACEI、ARBの安全性に対する懸念が高まっているが、これらの薬剤が軽度～中等度のCOVID-19入院患者の臨床転帰に及ぼす影響（改善、中間的、悪化）は知られていないという。ブラジルの29施設が参加した無作為化試験　本研究は、軽度～中等度のCOVID-19入院患者において、ACEIまたはARBの中止と継続で、30日までの生存・退院日数に違いがあるかを検証する無作為化試験であり、2020年4月9日～6月26日の期間にブラジルの29の施設で患者登録が行われた。最終フォローアップ日は2020年7月26日であった。　対象は、年齢18歳以上、軽度～中等度のCOVID-19と診断され、入院前にACEIまたはARBの投与を受けていた入院患者であった。被験者は、ACEI/ARBを中止する群、またはこれを継続する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、無作為化から30日までの期間における生存・退院日数（入院日数と、死亡からフォローアップ終了までの日数の合計を、30日から差し引いた日数）とした。副次アウトカムには、全死亡、心血管死、COVID-19の進行などが含まれた。全死亡、心血管死、COVID-19の進行にも差はない　659例が登録され、ACEI/ARB中止群に334例、継続群には325例が割り付けられた。100％が試験を完了した。全体の年齢中央値は55.1歳（IQR：46.1～65.0）、このうち14.7％が70歳以上で、40.4％が女性であり、52.2％が肥満、100％が高血圧、1.4％が心不全であった。無作為化前に中央値で5年間（IQR：3～8）、16.7％がACEI、83.3％がARBの投与を受けていた。β遮断薬は14.6％、利尿薬は31.3％、カルシウム拮抗薬は18.4％で投与されていた。　入院時に最も頻度が高かった症状は、咳、発熱、息切れであった。発症から入院までの期間中央値は6日（IQR：4～9）で、27.2％の患者が酸素飽和度（室内気）94％未満であった。入院時のCOVID-19の臨床的重症度は、57.1％が軽度、42.9％は中等度だった。　30日までの生存・退院日数の平均値は、中止群が21.9（SD 8）日、継続群は22.9（7.1）日であり、平均値の比は0.95（95％信頼区間[CI]：0.90～1.01）と、両群間に有意な差は認められなかった（p＝0.09）。また、30日時の生存・退院の割合は、中止群91.9％、継続群94.8％であり、生存・退院日数が0日の割合は、それぞれ7.5％および4.6％だった。　全死亡（中止群2.7％ vs.継続群2.8％、オッズ比[OR]：0.97、95％CI：0.38～2.52）、心血管死（0.6％ vs.0.3％、1.95、0.19～42.12）、COVID-19の進行（38.3％ vs.32.3％、1.30、0.95～1.80）についても、両群間に有意な差はみられなかった。　最も頻度が高い有害事象は、侵襲的人工呼吸器を要する呼吸不全（中止群9.6％ vs.継続群7.7％）、昇圧薬を要するショック（8.4％ vs.7.1％）、急性心筋梗塞（7.5％ vs.4.6％）、心不全の新規発症または悪化（4.2％ vs.4.9％）、血液透析を要する急性腎不全（3.3％ vs.2.8％）であった。　著者は、「これらの知見は、軽度～中等度のCOVID-19入院患者では、ACEI/ARBの適応がある場合に、これらの薬剤をルーチンに中止するアプローチを支持しない」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の皮膚症状に関する報告が寄せられた。これまで皮膚粘膜疾患とCOVID-19の臨床経過との関連についての情報は限定的であったが、米国・Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/NorthwellのSergey Rekhtman氏らが、COVID-19入院成人患者296例における発疹症状と関連する臨床経過との関連を調べた結果、同患者で明らかな皮膚粘膜疾患のパターンが認められ、皮膚粘膜疾患があるとより重症の臨床経過をたどる可能性が示されたという。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年12月24日号掲載の報告。COVID-19入院成人患者296例のうち35例が少なくとも1つの疾患関連の発疹　研究グループは2020年5月11日～6月15日に、HMO組織Northwell Health傘下の2つの3次医療機能病院で前向きコホート研究を行い、COVID-19入院成人患者における、皮膚粘膜疾患の有病率を推算し、形態学的パターンを特徴付け、臨床経過との関連を描出した。ただし本検討では、皮膚生検は行われていない。　COVID-19入院成人患者の発疹症状と臨床経過との関連を調べた主な結果は以下のとおり。・COVID-19入院成人患者296例のうち、35例（11.8％）が少なくとも1つの疾患関連の発疹を呈した。・形態学的パターンとして、潰瘍（13/35例、37.1％）、紫斑（9/35例、25.7％）、壊死（5/35例、14.3％）、非特異的紅斑（4/35例、11.4％）、麻疹様発疹（4/35例、11.4％）、紫斑様病変（4/35例、11.4％）、小水疱（1/35例、2.9％）などが認められた。・解剖学的部位特異性も認められ、潰瘍（13例）は顔・口唇または舌に、紫斑病変（9例）は四肢に、壊死（5例）は爪先に認められた。・皮膚粘膜症状を有する患者は有さない患者と比較して、人工呼吸器使用（61％ vs.30％）、昇圧薬使用（77％ vs.33％）、透析導入（31％ vs.9％）、血栓症あり（17％ vs.11％）、院内死亡（34％ vs.12％）において、より割合が高かった。・皮膚粘膜疾患を有する患者は、人工呼吸器使用率が有意に高率であった（補正後有病率比[PR]：1.98、95％信頼区間[CI]：1.37～2.86、p＜0.001）。・その他のアウトカムに関する差異は、共変量補正後は減弱し、統計的有意性は認められなかった。

　レムデシビルの投与を受けている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、中和モノクローナル抗体LY-CoV555（bamlanivimab）の単回投与はプラセボと比較して、5日目までの有効性に差はないことが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJens D. Lundgren氏らが実施した「ACTIV-3/TICO LY-CoV555試験」で明らかとなった。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2020年12月22日号に掲載された。抗ウイルス薬レムデシビルは、COVID-19入院患者の回復までの期間を短縮することが示されているが、有効な追加治療が早急に求められている。また、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対する受動免疫を活用して、感染に対する液性免疫応答を増強することは、COVID-19患者の臨床評価における優先事項とされる。LY-CoV555は、COVID-19外来患者においてウイルス負荷および入院・救急診療部受診の頻度を低減することが知られている。3ヵ国31施設が参加したプラセボ対照無作為化試験　本研究は、COVID-19入院患者の治療における中和モノクローナル抗体と抗ウイルス薬の役割を解明する目的で、米国国立衛生研究所（NIH）によって設立されたACTIV-3/TICO（Therapeutics for Inpatients with COVID-19）プラットフォームに基づく最初の臨床試験であり、31施設（米国23施設、デンマーク7施設、シンガポール1施設）が参加し、2020年8月5日～10月13日の期間に患者登録が行われた（米国Operation Warp Speedなどの助成による）。　対象は、SARS-CoV-2に感染した成人入院患者で、COVID-19による症状発現から12日以内であり、末梢臓器不全（昇圧療法、新規腎代替療法、侵襲的機械換気、体外式膜型人工肺、機械的循環補助）がないこととされた。　被験者は、LY-CoV555（7,000mg）またはプラセボを1時間で静脈内注入する群（単回投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。加えて、全例が基礎治療として、レムデシビルと、適応がある場合は酸素補給やグルココルチコイドを含む質の高い支持療法を受けた。　主要アウトカムは90日の期間中における持続的回復（自宅退院し、少なくとも14日間自宅にいることと定義）とし、time-to-event解析で評価された。また、5日目の肺機能に関する7段階の順序尺度（カテゴリー1「症状が最小限またはまったくない状態で、通常の活動を自立的に行うことができる」～カテゴリー7「死亡」）に基づき、無益性（futility）の中間解析が実施された。5日目のカテゴリー1＋2達成率：50％ vs.54％　2020年10月26日、データ・安全性監視委員会は、314例（LY-CoV555群163例［年齢中央値63歳、女性40％］、プラセボ群151例［59歳、47％］）が無作為化され投与を受けた時点で、無益性のため患者登録を中止するよう推奨した。　無作為化前または無作為化の日に、298例（95％）がレムデシビルの投与を開始しており、49％がグルココルチコイドの投与を受けていた。症状発現からの期間中央値は7日（IQR：5～9）だった。　5日目の時点で、肺アウトカムの上位2カテゴリー（カテゴリー1と2）を達成したのは、LY-CoV555群が161例中81例（50％）、プラセボ群は150例中81例（54％）であった。また、5日目までに退院した患者は、それぞれ90例（55％）および85例（56％）であった。7段階のカテゴリーに関して、LY-CoV555群がプラセボ群よりも良好なカテゴリーに属するオッズ比（OR）は0.85（95％信頼区間[CI]：0.56～1.29）であり、両群間に有意な差は認められなかった（p＝0.45）。　10月26日の時点における持続的回復（少なくとも28日間追跡されるか、この間に死亡した患者が対象）は、LY-CoV555群が87例中71例（82％）、プラセボ群は81例中64例（79％）で達成された（率比[RR]：1.06、95％CI：0.77～1.47）。また、全患者における退院は、LY-CoV555群が163例中143例（88％）、プラセボ群は151例中136例（90％）で達成された（RR：0.97、95％CI：0.78～1.20）。　安全性の主要アウトカム（死亡、重篤な有害事象、Grade3/4の有害事象の複合）は、5日目の時点でLY-CoV555群が163例中31例（19％）、プラセボ群は151例中21例（14％）で発生した（OR：1.56、95％CI：0.78～3.10、p＝0.20）。また、28日目の時点で、安全性主要アウトカムまたは臓器不全、重篤な重複感染症を発症した患者は、それぞれ163例中49例（30％）および151例中37例（25％）（HR：1.25、95％CI：0.81～1.93）であり、10月26日の時点における死亡は9例（6％）および5例（3％）であった（HR：2.00、95％CI：0.67～5.99）。死亡例14例のうち12例はCOVID-19の悪化、2例は心肺停止によるものだった。　著者は、「TICOプラットフォームは、今後も、新規モノクローナル抗体製剤を含め、COVID-19の追加治療の評価を進める予定である」としている。

　季節性インフルエンザ入院患者と比較して、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者は肺外臓器障害・死亡リスクの上昇（死亡リスクは約5倍）、および医療資源使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間など）の増加と関連していることが、米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによるコホート研究で明らかとなった。研究グループは、先行研究での季節性インフルエンザとCOVID-19の臨床症状や死亡率の比較は、それぞれ異なるデータおよび統計的手法を用いて行われ、「リンゴとリンゴ」での比較ではなかったとして、米国退役軍人省の入院データを用いて評価を行ったという。結果を踏まえて著者は、「本調査結果は、COVID-19と季節性インフルエンザの比較リスクに関する世界的な議論への情報提供になるとともに、COVID-19パンデミックへの継続的な対策に役立つ可能性があるだろう」と述べている。BMJ誌2020年12月15日号掲載の報告。米国退役軍人の医療データを用いて違いを検証　研究グループは、米国退役軍人省の電子医療データベース（1,255のヘルスケア組織［170の医療センター、1,074の外来クリニックなど］を含む）を用いて、コホート研究を行った。　2020年2月1日～6月17日にCOVID-19で入院した患者（3,641例）と、2017～19年に季節性インフルエンザで入院した患者（1万2,676例）に関するデータを用いて、両者の臨床症状と死亡のリスクの違いを比較した。　主要評価項目は、臨床症状、医療資源の使用（人工呼吸器装着、ICU入室、入院期間）、死亡のリスクで、doubly robust法を用いて傾向スコアを構築し、また、共変量を用いてアウトカムモデルを補正して評価を行った。死亡率の違いは、CKDまたは認知症の75歳以上、黒人の肥満、糖尿病、CKDで顕著　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、急性腎障害（オッズ比[OR]：1.52、95％信頼区間[CI]：1.37～1.69）、腎代替療法（4.11、3.13～5.40）、インスリン使用（1.86、1.62～2.14）、重度の敗血症性ショック（4.04、3.38～4.83）、昇圧薬使用（3.95、3.46～4.51）、肺塞栓症（1.50、1.18～1.90）、深部静脈血栓症（1.50、1.20～1.88）、脳卒中（1.62、1.17～2.24）、急性心筋炎（7.82、3.53～17.36）、不整脈および心突然死（1.76、1.40～2.20）、トロポニン値上昇（1.75、1.50～2.05）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値上昇（3.16、2.91～3.43）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値上昇（2.65、2.43～2.88）、横紋筋融解症（1.84、1.54～2.18）のリスクが高かった。　季節性インフルエンザ入院患者と比較してCOVID-19入院患者は、死亡（ハザード比[HR]：4.97、95％CI：4.42～5.58）、人工呼吸器の使用（4.01、3.53～4.54）、ICU入室（2.41、2.25～2.59）および入院日数の増加（3.00、2.20～3.80）のリスクも高かった。　COVID-19入院患者と季節性インフルエンザ入院患者100人当たりの死亡率の違いは、慢性腎臓病または認知症の75歳以上の高齢者と、黒人種の肥満、糖尿病または慢性腎臓病で最も顕著だった。

　急性腎障害を伴う重症患者への持続的腎代替療法施行時の抗凝固療法において、局所クエン酸は全身ヘパリンと比較して、透析フィルター寿命が長く、出血性合併症は少ないが、新規感染症が多いことが、ドイツ・ミュンスター大学病院のAlexander Zarbock氏らが行った「RICH試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行ガイドラインでは、重症患者への持続的腎代替療法時の抗凝固療法では局所クエン酸が推奨されているが、この推奨のエビデンスとなる臨床試験やメタ解析は少ないという。ドイツの26施設が参加、試験は早期中止に　研究グループは、持続的腎代替療法施行時の局所クエン酸投与が透析フィルター寿命および死亡に及ぼす影響を、全身ヘパリンと比較する目的で、多施設共同無作為化試験を実施した（ドイツ研究振興協会の助成による）。本試験はドイツの26施設が参加し、2016年3月～2018年12月に行われた。　対象は、年齢18～90歳、KDIGOステージ3の急性腎障害または持続的腎代替療法の絶対適応とされ、重症敗血症/敗血症性ショック、昇圧薬の使用、難治性の体液量過剰のうち1つ以上がみられる患者であった。　被験者は、持続的腎代替療法施行時に、局所クエン酸（イオン化カルシウムの目標値1.0～1.40mg/dL）または全身ヘパリン（活性化部分トロンボプラスチン時間の目標値45～60秒）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　フィルター寿命と90日死亡率を複合主要アウトカムとした。副次エンドポイントには出血性合併症や新規感染症が含まれた。　本試験は、596例が登録された時点で、中間解析の結果がプロトコールで事前に規定された試験終了に達したため、早期中止となった。フィルター寿命が15時間延長、死亡への影響の検出力は低い　638例が無作為化の対象となり、596例（93.4％、平均年齢67.5歳、183例［30.7％］が女性）が試験を終了した。局所クエン酸群が300例、全身ヘパリン群は296例だった。　フィルター寿命中央値は、局所クエン酸群が47時間（IQR：19～70）、全身ヘパリン群は26時間（12～51）であり、有意な差が認められた（群間差：15時間、95％信頼区間[CI]：11～20、p＜0.001）。90日の時点での全死因死亡は、局所クエン酸群が300例中150例、全身ヘパリン群は296例中156例でみられ、Kaplan-Meier法による推定死亡率はそれぞれ51.2％および53.6％であり、両群間に有意な差はなかった（補正後群間差：－6.1％、95％CI：－12.6～0.4、ハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.63～1.004、p＝0.054）。　38項目の副次エンドポイントのうち34項目には有意差がなかった。局所クエン酸群は全身ヘパリン群に比べ、出血性合併症（15/300例［5.1％］ vs.49/296例［16.9％］、群間差：－11.8％、95％CI：－16.8～－6.8、p＜0.001）が少なく、新規感染症（204/300例［68.0％］ vs.164/296例［55.4％］、12.6％、4.9～20.3、p＝0.002）が多かった。　局所クエン酸群は、重度アルカローシス（2.4％ vs.0.3％）および低リン血症（15.4％ vs.6.2％）の頻度が高く、全身ヘパリン群は、高カリウム血症（0.0％ vs.1.4％）および消化器合併症（0.7％ vs.3.4％）の頻度が高かった。これら以外の有害事象の頻度は両群間に差はなかった。　著者は、「本試験は早期中止となったため、抗凝固療法戦略が死亡に及ぼす影響に関して、結論に至るに十分な検出力はない」としている。

　手術も終わりに近づくころ、何だか麻酔科の先生がせわしない。聞けば酸素化が悪いとかで、レントゲンを撮ったら見事に真っ白。「抜管どうする？」と、その場に微妙な空気が流れて…なんていうシナリオは、誰しも経験がおありだろう。とはいえ、しっかり換気し過ぎて気胸になったら、それこそ一大事。そんなわけで、周術期呼吸管理については数多くの先行研究があるが、術式や体格をはじめ多くの患者要因があるうえ、呼吸管理と言っても気道内圧、呼気終末圧（PEEP）、1回換気量、リクルートメントなどさまざまな要因が入り乱れて、一筋縄ではいかない。　本研究は、オーストラリアの単一施設における成人の全身麻酔手術患者1,206例の、術中1回換気量に関する無作為化試験である。年齢63歳、男性が6割で、開胸術、開心術、開頭術は除外され、主に腹部手術と整形外科手術の患者が対象で、手術時間中央値は180分台であった。対象を2群に分け、PEEP 5cmH2O維持とリクルートメントの回避は統一し、吸気酸素濃度・呼吸回数は任意として、predicted body weight（PBW：いわゆる標準体重とは異なる）を基に、1回換気量を少量群は6mL/kg PBW、標準群は10mL/kg PBWと設定した、と書いてもイメージできないので具体的に記すと、実体重は82kg台、PBWは63kg台で、1回換気量の中央値は少量群395mL、標準群は620mLだった。　動脈血ガスサンプリングは麻酔導入後15分、覚醒・抜管前15分、手術室退室後15分の3回チェックし、7日以内の諸種肺合併症を1次エンドポイントに、入院中の死亡、肺合併症をはじめとする臨床事象を2次エンドポイントと定義して比較した。結果は、麻酔中の気道内圧などの生理学的パラメーターと血ガス（PaCO2など）に、換気量の差に基づく当然の有意差があったが、抜管後はデータも臨床経過も何ら差がなく、両群とも無気肺が24％台、胸水11％台、肺炎3％台の発生で、気道攣縮と気胸は1％未満なので、どちらの換気量も同等でほぼ安全と結論された。なお、腹腔鏡手術の患者（少量群158例、標準群170例）に限定すると、ボーダーライン程度の有意差で肺合併症はむしろ標準換気群に多い、という結果になったが、納得に足る根拠は示されていない。　上述の術式では、仮に気胸や無気肺が起きていても目に見えないので、今回のような研究が成立する。一方、胸骨正中切開下の開心術では換気状態の不良は左も右もマルわかりで、明白な気胸でも無気肺でも介入しないというプロトコルには無理がある。肺の動きが悪いと見るや、大半の外科医は麻酔科医に、手術の進捗を妨げない範囲でばっちり換気するよう、また結構な圧をかけたリクルートメントもお願いするのではなかろうか。有益に違いないと信じ、時には内胸動脈グラフトを神経質なほどガードしながらでもやってもらっている。開心術では脱気目的でガンガン加圧したりもするので、結果的に多くの開心術では本研究の標準群よりはるかに盛大な呼吸のはずだが、術後無気肺の頻度などは似たようなものであろう。　「人工心肺下の手術だと呼吸を止めるから、きっとその間に気道が閉塞してしまうのだ。じゃあ心停止中もPEEP 8cmH2Oかけて弱く換気も続け、人工心肺前後もPEEPを高く維持して、リクルートメントも定期的にやれば、きっと肺合併症が減るだろう」というコンセプトに基づく、フランスの5つの大学病院における無作為化試験（PROVECS試験）1）では、ほぼ何も便益がなかった。もちろん、この呼吸設定は手術の進捗をかなり妨げるから、よほどのメリットがない限り、心臓外科医には耐え難い。　「いやいや、手術室では大丈夫でも、翌日になると無気肺になっている症例が多いから、術後早期の呼吸管理こそが重要だ。予防的に陽圧をかけて気道を開存させておくと、きっとよいだろう」というわけで、諸々の非侵襲的陽圧呼吸補助も考慮されるが、開心術後の陽圧呼吸補助に関する無作為化試験10本のメタ解析2）では肺合併症、それも無気肺の予防効果さえ意外にイマイチで、有用性が証明されなかった。術後早期の陽圧換気も、少なくとも大いに期待できるほど「霊験あらたか」ではなさそうである。　また、PEEPやリクルートメントの実施自体は、心臓外科手術に限らず広く支持されているが、それをどの程度行うかについてはかなり温度差があり、高めのPEEPや気合の入ったリクルートメントなんて昇圧剤のニーズを増やすだけだ、という手厳しい意見もある。そもそもリクルートメントの手法にも、流儀とでも言うべきことがいろいろあるそうで、どうもずいぶん深遠なうえ、圧による損傷のリスクも考えると、「何せしっかりやればよい」という話では済まないようである。　総じて、周術期の呼吸管理について、われわれの直感はあまり正しくない、のかもしれない。

第20回　「ウテメリン」の名称の由来は？販売名ウテメリン錠®5mg※注射剤は錠剤のインタビューフォームと異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください一般名（和名［命名法］）リトドリン塩酸塩（JAN）効能又は効果切迫流・早産用法及び用量通常、1回1錠（リトドリン塩酸塩として5mg）を1日3回食後経口投与する。なお、症状により適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.強度の子宮出血、子かん、前期破水例のうち子宮内感染を合併する症例、常位胎盤早期はく離、子宮内胎児死亡、その他妊娠の継続が危険と判断される患者［妊娠継続が危険と判断される。］2.重篤な甲状腺機能亢進症の患者［症状が増悪するおそれがある。］3.重篤な高血圧症の患者［過度の昇圧が起こるおそれがある。］4.重篤な心疾患の患者［心拍数増加等により症状が増悪するおそれがある。］5.重篤な糖尿病の患者［過度の血糖上昇が起こるおそれがある。また、糖尿病性ケトアシドーシスがあらわれることもある。］6.重篤な肺高血圧症の患者［肺水腫が起こるおそれがある。］7.妊娠16週未満の妊婦8.本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者※本内容は2020年10月7日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2016年2月（改訂第5版）医薬品インタビューフォーム「ウテメリン®錠5mg」2）キッセイ薬品：製品情報

　米国や日本では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の若年者における感染が拡大している。しかし、COVID-19は高齢者に影響を及ぼす疾患として説明されることが多く、若年患者の臨床転帰に関する報告は限られる。米国・ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のJonathan W. Cunningham氏らは、COVID-19により入院した18～34歳の患者約3,000例の臨床プロファイルと転帰について、JAMA Internal Medicine誌オンライン版2020年9月9日号リサーチレターで報告した。　2020年4月1日から6月30日に、米国の1,030病院を含む病院ベースのPremier Healthcare DatabaseでICD-10に基づきCOVID-19による入院が記録された18～34歳の患者が対象。COVID-19による最初の入院のみが含まれた。対象者のうち、妊婦（1,644例）は除外された。併存症および入院中の転帰については、診断、診療行為、ICD-10の請求コードにより定義された。集中治療の有無は、集中治療室の利用あるいは人工呼吸管理の請求コードにより定義された。　死亡または機械的換気の複合アウトカムに関連する独立因子は、多変量ロジスティック回帰分析を用いて特定した。両側検定p＜0.05で有意と設定された。　　主な結果は以下の通り。・2020年4月1日～6月30日の間に退院した78万969例のうち、6万3,103例（8.1％）がCOVID-19のICD-10コードを保有しており、そのうち3,222例（5％）が妊娠していない若年患者（18～34歳）で、米国の419病院に入院していた。・平均（SD）年齢は28.3（4.4）歳。1,849例（57.6％）は男性で、1,838例（57.0％）は黒人またはヒスパニック系であった。・1,187例（36.8％）は肥満（BMI≧30）、789例（24.5％）は高度肥満（BMI≧40）、588例（18.2％）は糖尿病、519例（16.1％）は高血圧を有していた。・入院中、684例（21％）が集中治療を、331例（10％）が機械的換気を必要とし、88例（2.7％）が死亡した。・217例（7％）で昇圧薬または強心薬、283例（9％）で中心静脈カテーテル、192人（6％）で動脈カテーテルが使用された。・入院期間中央値は4日（四分位範囲：2～7日）。・生存例のうち、99例（3％）が急性期後、ケア施設に退院した。・高度肥満（調整オッズ比[OR]：2.30、95％信頼区間[CI]：1.77～2.98、vs. 肥満なし；p＜0.001）および高血圧（調整OR：2.36、95％CI：1.79～3.12、p＜0.001）の患者のほか、男性（調整OR：1.53、95％CI：1.20～1.95、p＝0.001）患者は、死亡または機械的換気を要するリスクが高かった。・死亡または機械的換気のオッズは、人種や民族によって大きく変化しなかった。・死亡または機械的換気を必要とした患者のうち140例（41％）に高度肥満があった。・糖尿病患者は、単変量解析で死亡または機械的換気を要するリスクが高かった（OR：1.82、95％CI：1.41～2.36、p＜0.001）が、調整後に統計学的有意差に達しなかった（調整OR：1.31、95％CI：0.99～1.73、p＝0.06）。・複数の因子（高度肥満、高血圧、糖尿病）のある患者は、これらのない8,862例のCOVID-19中高年（35～64歳）患者（非妊娠）と同等の死亡または機械的換気を要するリスクを有していた。　著者らは、2.7％という院内死亡率は、COVID-19の高齢患者と比較すれば低いが、急性心筋梗塞の若年者の約2倍であるとし、この年齢層のCOVID-19感染者の増加率を考慮すれば、若年者における感染防止対策の重要性を強調する結果だとしている。

　大手術を受ける成人患者において、術中の低容量換気（low-tidal-volume ventilation）は従来の1回換気量と比較し、同一の呼気終末陽圧（PEEP）下では、術後7日以内の肺合併症の有意な減少は認められなかった。オーストラリア・オースティン病院のDharshi Karalapillai氏らが、単施設での評価者盲検無作為化臨床試験の結果を報告した。手術中の人工換気は旧来、超生理学的1回換気量が適用されてきたが、低容量換気に比べ有害で術後合併症を引き起こす懸念が高まっている。しかし、手術中に人工呼吸器を使用する患者における理想的な1回換気量は不明であった。JAMA誌2020年9月1日号掲載の報告。手術予定患者1,236例で手術中の低容量換気と従来の1回換気量の有効性を比較　研究グループは、2015年2月～2019年2月にオーストラリア・メルボルンの三次医療機関において、2時間以上の全身麻酔下で大手術（心臓胸部手術、頭蓋内手術を除く）を受ける予定の40歳以上の患者1,236例を登録し、低容量換気群（1回換気量が予測体重1kg当たり6mL）または従来換気群（1回換気量が予測体重1kg当たり10mL）に無作為に割り付け、2019年2月17日まで追跡調査した。両群とも、すべての患者でPEEPは5cmH2Oとした。　主要評価項目は、肺炎、気管支痙攣、無気肺、肺うっ血、呼吸不全、胸水、気胸、予定外の術後の侵襲的/非侵襲的人工換気などを含む術後7日以内の術後肺合併症である。副次評価項目は、入院中の肺塞栓症、急性呼吸促迫症候群を含む術後肺合併症、全身性炎症反応症候群、敗血症、急性腎障害、創傷感染（表層部/深部）、術中昇圧剤の必要率、予定外の集中治療室（ICU）入室、院内迅速対応チーム呼び出し、ICU在室期間、入院日数、院内死亡率とした。術後7日以内の術後肺合併症の発生は両群とも38～39％で有意差なし　無作為化された患者1,236例のうち、1,206例（低容量換気群614例、従来換気群592例）が試験を完遂した。平均年齢は63.5歳、女性が494例（40.9％）、腹部外科手術が681例（56.4％）であった。　主要評価項目である術後7日以内の術後肺合併症は、低容量換気群で608例中231例（38％）、従来換気群で590例中232例（39％）に発生した（群間差：－1.3％［95％信頼区間[CI]：－6.8～4.2％］、リスク比：0.97［95％CI：0.84～1.11］、p＝0.64）。また、いずれの副次評価項目も、両群間に有意差は確認されなかった。　なお、著者は研究の限界として、単施設の試験で、治療の特性上盲検化できなかったこと、両群の患者数がわずかに不均衡であったこと、胸部X線画像が体系的に評価されていないことなどを挙げている。

　集中治療室（ICU）での重症COVID-19患者の治療において、ヒドロコルチゾンの使用は、これを使用しない場合に比べ、呼吸器系および循環器系の臓器補助を要さない日数を増加させる可能性が高いものの、統計学的な優越性の基準は満たさなかったとの研究結果が、米国・ピッツバーグ大学のDerek C. Angus氏らの検討「REMAP-CAP試験」によって示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年9月2日号に掲載された。コルチコステロイドは、実臨床でCOVID-19患者にさまざまな方法で投与されており、観察研究では有益性と有害性の双方が報告されている。この不確実性を軽減するために、いくつかの研究グループが無作為化臨床試験を開始しているという。8ヵ国121施設が参加した進行中の無作為化試験　本研究は、アダプティブプラットフォーム臨床試験と実臨床のポイントオブケア臨床試験の特徴を併せ持つ進行中の非盲検無作為化試験であり、重症肺炎患者における最良の治療戦略の検証を目的に開始された（Platform for European Preparedness Against［Re-］emerging Epidemics［PREPARE］consortiumなどの助成による）。アダプティブプラットフォームでは、複数の治療ドメイン（たとえば抗菌薬、コルチコステロイド、免疫グロブリンなど）で複数の介入の効果の評価が可能である。　2020年3月9日～6月17日の期間に、8ヵ国121施設で、呼吸器系または循環器系の臓器補助のためにICUに入室した成人重症COVID-19の疑い例と確定例が登録された（614例）。このうち403例がコルチコステロイドによる治療ドメインに含まれ、非盲検下に介入が行われた。フォローアップは、2020年8月12日に終了した。　コルチコステロイド治療ドメインの患者は、次の3つの群のいずれかに無作為に割付けられた。参加施設の担当医は、事前に、3つのうち2つ以上の治療群を選択した。（1）固定用量ヒドロコルチゾンの7日間静脈内投与（50mgまたは100mg、6時間ごと）、（2）ショック時ヒドロコルチゾン静脈内投与（臨床的にショックが明白な場合にのみ、50mgを6時間ごと）、（3）ヒドロコルチゾン非投与。　主要エンドポイントは、21日以内の非臓器補助日数（患者が生存し、ICUで呼吸器系または循環器系の臓器補助を行わない日数）であり、患者が死亡した場合は－1日とした。呼吸補助は、侵襲的・非侵襲的機械換気または高流量式鼻カニュラで、循環補助は、昇圧薬または強心薬の静脈内注入とした。解析には、ベイジアン累積ロジスティックモデルを用いた。優越性は、オッズ比（OR）＞1（非臓器補助日数が非投与に比べて多い）の事後確率（優越性確率の閾値は＞99％）と定義した。　本研究は、他の試験（RECOVERY試験）の結果を受けて、2020年6月17日、運営委員会により患者登録の早期中止が決定された。非投与群より非補助日数が優れる確率は93％と80％　403例のうち同意を撤回した19例を除く384例（平均年齢60歳、女性29％）が登録され、固定用量群に137例、ショック時投与群に146例、非投与群に101例が割り付けられた。379例（99％）が試験を完遂し、解析に含まれた。　3群の平均年齢の幅は59.5～60.4歳、男性が70.6～71.5％と多くを占め、平均BMIは29.7～30.9、機械的換気施行例は50.0～63.5％であった。ベースラインで全例が呼吸補助または循環補助を受けていた。　非臓器補助日数中央値は、固定用量群が0日（IQR：－1～15）、ショック時投与群が0日（－1～13）、非投与群が0日（－1～11）であった。院内死亡率はそれぞれ30％、26％、33％で、生存例の非臓器補助日数中央値は、11.5日（0～17）、9.5日（0～16）、6日（0～12）だった。　非投与群と比較した固定用量群の補正後OR中央値は1.43（95％信用区間[CrI]：0.91～2.27）、ベイズ解析による優越性確率（bayesian probability of superiority）は93％であり、ショック時投与群はそれぞれ1.22（0.76～1.94）および80％であった。　重篤な有害事象は、固定用量群4例（3％）、ショック時投与群5例（3％）、非投与群1例（1％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、重症COVID-19患者の治療におけるヒドロコルチゾン投与の有益性を示唆するが、本試験は早期中止となり、どの治療戦略も事前に規定された統計学的な優越性の基準を満たしておらず、確定的な結論には至っていない」としている。

　米国ニューヨーク州では5月上旬時点で、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）への感染が認められた小児発症性多系統炎症症候群（MIS-C）は95例に上ったことが、米国・ニューヨーク州保健局（New York State Department of Health：NYSDOH）のElizabeth M. Dufort氏らによる調査により明らかにされた。そのほとんどで、C反応性蛋白（CRP）値、Dダイマー値、トロポニン値が上昇し、心機能障害との関連が認められたという。MIS-Cは、皮膚・皮膚粘膜症状、消化器系症状を伴うhyperinflammatory syndromeで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）との関連が示唆されており、NYSDOHでは、同症状を呈した入院患者の記述的サーベイランスを州全体で強化していたという。NEJM誌オンライン版2020年6月29日号掲載の報告。川崎病、MIS-C疑い例など21歳未満の入院患者を対象に調査　研究グループは、2020年3月1日～5月10日にNYSDOHに報告された川崎病、毒素性ショック症候群、心筋炎、およびMIS-Cが疑われる21歳未満の入院患者を対象に調査を行った。　NYSDOHのMIS-C症例基準に適合した患者について、臨床症状、合併症、アウトカムを要約した記述的分析を行った。ICU治療は80％、昇圧剤サポートは62％　2020年5月10日時点で191例の症例がNYSDOHに報告された。　このうち、MIS-Cと診断（急性または最近のSARS-CoV-2感染が検査で確認）されたのは95例、また臨床・疫学的基準に適合しMIS-Cの疑いがあると判断された症例が4例で、54％（53例）が男性だった。人種別では、31/78例（40％）が黒人、31/85例（36％）がヒスパニック系だった。年齢別では、0～5歳が31例（31％）、6～12歳が42例（42％）、13～20歳が26例（26％）だった。　全例で主観的な発熱または寒気があり、頻拍は97％、消化器系症状は80％、発疹は60％、結膜充血は56％、粘膜変化は27％にそれぞれ認められた。　CRP値、Dダイマー値、トロポニン値の上昇は、それぞれ100％、91％、71％で認められた。昇圧剤サポートを要したのは62％、心筋炎のエビデンスが認められたのは53％、集中治療室（ICU）での治療を要したのは80％、死亡は2例だった。　入院期間の中央値は6日だった。

　検査で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が確認され、米国・ニューヨーク市内2ヵ所の病院に入院した重症患者257例について前向きコホート試験を行った結果、高年齢、慢性肺疾患、慢性心臓病などが入院死亡リスク増加の独立リスク因子であることが確認された。米国・コロンビア大学アービング医療センターのMatthew J. Cummings氏らが行った試験の結果で、年齢の因子では10歳増加ごとに死亡リスクは1.31倍に、慢性肺疾患は死亡リスクを2.94倍に増加することが示されたという。また、侵襲的機械換気の実施率は重症患者の79％に上っていた。2020年4月28日現在、ニューヨーク市におけるCOVID-19入院患者は4万人を超えている。現況下でのCOVID-19患者の疫学、臨床経過、および重症転帰のデータの必要性から本検討は行われた。Lancet誌オンライン版2020年5月19日号掲載の報告。臨床的リスク因子やバイオマーカーと、院内死亡率の関連を検証　研究グループは2020年3月2日～4月1日に、検査でCOVID-19が確認され、2ヵ所のニューヨーク・プレスビテリアン病院（マンハッタン区北部、コロンビア大学アービング医療センターの関連病院）に入院し、急性低酸素呼吸不全が認められた18歳以上の重症患者を対象に前向き観察試験を行った。被験者について、臨床情報やバイオマーカー、治療データを集め、死亡リスクとの関連を分析した。　主要アウトカムは、入院死亡率だった。副次アウトカムは、侵襲的機械換気の実施率と期間、昇圧薬の使用や腎代替療法の頻度、入院後の院内臨床的増悪までの期間などだった。　Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、臨床的リスク因子やバイオマーカーと、院内死亡率との関連を検証した。追跡期間は全被験者28日以上で、4月28日で追跡を打ち切った。慢性心臓病で死亡リスク1.76倍、高IL-6・高D-dimer値もリスク因子　試験対象期間中に、COVID-19が確認され2ヵ所の病院に入院した成人は1,150例で、うち重症患者は257例（22％）だった。被験者の年齢中央値は62歳（IQR：51～72）で、うち男性は67％（171例）だった。重症患者のうち82％（212例）に1つ以上の慢性疾患があり、最も多くみられたのは高血圧症（63％、162例）、次いで糖尿病（36％、92例）だった。また、46％（119例）が肥満だった。　4月28日時点で、死亡は39％（101例）、入院継続は37％（94例）だった。侵襲的機械換気を実施したのは79％（203例）で、その期間中央値は18日（IQR：9～28）、昇圧薬を使用したのは66％（170例）、腎代替療法の実施は31％（79例）だった。入院後の院内臨床的増悪までの期間中央値は、3日（IQR：1～6）だった。　多変量Coxモデル解析の結果、入院死亡に関連した独立リスク因子は、高年齢（10歳増加ごとの補正後ハザード比[HR]：1.31、95％信頼区間[CI]：1.09～1.57）、慢性心臓病（補正後HR：1.76、95％CI：1.08～2.86）、慢性肺疾患（同：2.94、1.48～5.84）、高IL-6値（十分位増加ごとの補正後HR：1.11、95％CI：1.02～1.20）、高D-dimer値（同：1.10、1.01～1.19）だった。