人工心肺装置（CPB）を使用する心臓手術を受けた生後12ヵ月以下の乳児において、術中のデキサメタゾン投与はプラセボと比較して、30日以内の重度合併症や死亡のリスクを低減しないことが、ロシア・E. N. Meshalkin国立医療研究センターのVladimir Lomivorotov氏らが実施した「DECISION試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年6月23日号に掲載された。米国のデータでは、1998年以降、CPBを伴う心臓手術を受けた先天性心疾患小児の死亡率は約3％まで低下しているが、重度合併症の発生率は30～40％と、高率のままとされる。CPBによって引き起こされる全身性の炎症反応が臓器機能を低下させ、長期の集中治療室（ICU）入室や、入院の長期化をもたらすことが知られている。この全身性炎症反応や合併症の低減を目的に、コルチコステロイドが広く用いられているが、その臨床的有効性は確実ではないという。デキサメタゾンまたはプラセボに小児患者を1対1で割り付け　本研究は、小児の心臓手術における、術中デキサメタゾン投与による重度合併症や死亡の抑制効果を評価する医師主導の二重盲検無作為化試験であり、3ヵ国（中国、ブラジル、ロシア）の4施設の参加の下、2015年12月～2018年10月の期間に患者登録が行われた（各参加施設の研究助成のみで実施）。　対象は、生後12ヵ月以下で、CPBを伴う待機的心臓手術が予定されている患児であった。これらの患児は、麻酔導入後にデキサメタゾン（1mg/kg）またはプラセボ（0.9％塩化ナトリウム水溶液）の静脈内投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、術後30日以内の死亡、非致死的心筋梗塞、体外式膜型人工肺の必要性、心肺蘇生法の必要性、急性腎障害、長期の機械的換気、神経学的合併症の複合とした。副次エンドポイントは、主要エンドポイントの個々の構成要素のほか、機械的換気の期間、変力指標、ICU入室期間、ICU再入室、入院期間など17項目であった。デキサメタゾンとプラセボは副次エンドポイントのすべてで有意差なし　小児患者394例（月齢中央値6ヵ月、男児47.2％）が登録され、全例が試験を完遂した。デキサメタゾン群に194例、プラセボ群には200例が割り付けられた。CPB時間中央値は、デキサメタゾン群が50分、プラセボ群は46分だった。　主要複合エンドポイントの発生は、デキサメタゾン群が74例（38.1％）、プラセボ群は91例（45.5％）であり、両群間に有意な差は認められなかった（絶対リスク減少：7.4％、95％信頼区間[CI]：－0.8～15.3、ハザード比[HR]：0.82、95％CI：0.60～1.10、p＝0.20）。事前に規定されたすべてのサブグループで、両群間に治療効果の差はみられなかった。　主要エンドポイントの個々の構成要素を含む副次エンドポイントのすべてで、両群間に有意差はなかった。デキサメタゾン群で2例（1.0％）、プラセボ群で4例（2.0％）の小児患者が死亡した。急性腎障害はそれぞれ10例（5.1％）および14例（7.0％）で発生し、長時間の換気（24時間以上）は70例（36.1％）および84例（42.0％）で認められ、神経学的イベントは6例（3.1％）および13例（6.5％）で発現した。　感染症は、デキサメタゾン群が4例（2.0％）、プラセボ群は3例（1.5％）で発生した。デキサメタゾン群の3例で肺炎、1例で縦隔炎がみられ、プラセボ群の2例で肺炎（1例は創感染を伴う）、1例で深部胸骨感染が発生した。敗血症は認めなかった。　著者は、「本試験は、治療効果を過大評価している可能性があり、主要エンドポイントの群間差の95％CIの範囲内に、臨床的に意義のある最小変化量（15％）が含まれていることから、検出力が十分でない可能性がある」としている。

　未治療の転移を有する切除不能大腸がん（mCRC）に対する有効な治療法が明らかにされた。1次治療でFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BEV）療法を行い2次治療も同療法を再導入する治療法は、1次治療でmFOLFOX＋BEV療法→2次治療でFOLFIRI＋BEV療法を逐次投与する治療法と比較して、良好な治療成績が得られることが認められたという。イタリア・ピサ大学のChiara Cremolini氏らが、イタリア国内58施設で実施した、無作為化非盲検第III相試験「TRIBE2試験」の最新解析結果を報告した。Lancet Oncology誌2020年4月号掲載の報告。　研究グループは、2015年2月26日～2017年5月15日に未治療mCRC患者679例を、対照群（340例）と試験群（339例）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　対照群では、1次治療でmFOLFOX6＋BEV療法（オキサリプラチン［OX］85mg/m2 /ロイコボリン［LV］200mg/m2の2時間静注、フルオロウラシル［5-FU］400mg/m2ボーラス静注、5-FU 2,400mg/m2の48時間持続静注＋BEV 5mg/kgの30分静注）→2次治療でFOLFIRI＋BEV療法（イリノテカン［IRI］180mg/m2 /LV 200mg/m2の2時間静注、5-FU 400mg/m2のボーラス静注、5-FU 2,400mg/m2の48時間持続静注＋BEV 5mg/kgの30分静注）を投与した。　試験群では、1次治療および2次治療ともにFOLFOXIRI＋BEV療法（IRI 165mg/m2の1時間静注、OX 85mg/m2 /LV 200mg/m2の2時間静注、5-FU 3,200mg/m2を48時間持続静注＋BEV 5mg/kgの30分静注）を投与した。　主要評価項目は、無作為化から2次治療における増悪（PD）または死亡までの期間（無増悪生存期間［PFS］2）とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値35.9ヵ月（四分位範囲：30.1～41.4）（データカットオフ日：2019年7月30日）において、PFS2は試験群19.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.3～21.4）、対照群16.4ヵ月（95％CI：15.1～17.5）であった（ハザード比：0.74、95％CI：0.63～0.88、p＝0.0005）。・1次治療の期間中に認められた主なGrade3/4の有害事象（発現率：試験群vs.対照群）は、下痢（17％ vs.5％）、好中球減少症（50％ vs.21％）、動脈性高血圧症（7％ vs.10％）であった。・重篤な有害事象は、試験群で84例（25％）、対照群で56例（17％）に認められた。・治療関連死亡は試験群で8例（腸閉塞、腸穿孔および敗血症各2例、心筋梗塞および出血各1例）、対照群で4例（閉塞2例、穿孔および肺塞栓症各1例）報告された。・最初の増悪後、神経毒性を除き、対照群と試験群でGrade3/4の有害事象の発現率に差は認められなかった。神経毒性は試験群でのみ報告された（132例中6例、5％）。・増悪後の重篤な有害事象は、試験群で20例（15％）、対照群で25例（12％）に認められた。・最初の増悪後の治療関連死亡は、試験群で3例（腸閉塞2例、敗血症1例）、対照群で4例（腸閉塞、腸穿孔、脳血管イベントおよび敗血症各1例）報告された。

　合併症のないグラム陰性菌血症の成人患者において、抗菌薬の投与期間をC反応性蛋白（CRP）に基づいて個別に設定した場合および7日間固定とした場合のいずれも、30日臨床的失敗率は14日間固定に対して非劣性であることが示された。スイス・ジュネーブ大学病院のElodie von Dach氏らが、スイスの3次医療機関3施設において実施した無作為化非劣性臨床試験の結果を報告した。抗菌薬の過度の使用は抗菌薬耐性を引き起こす。グラム陰性菌血症は一般的な感染症で、十分な抗菌薬使用を必要とするが、投与期間で有効性に差があるかは十分に解明されていなかった。JAMA誌2020年6月2日号掲載の報告。CRPによる個別設定投与、7日間投与、14日間投与の3群に無作為化　研究グループは、2017年4月～2019年5月にグラム陰性菌血症で入院した成人患者を登録し、2019年8月まで追跡した。適格基準は18歳以上、24時間以内の発熱および複雑性感染症（膿瘍など）または重度の免疫抑制の所見がなく、血液培養で発酵性グラム陰性細菌が検出され微生物学的に有効な抗菌薬が投与されている患者であった。　有効な抗菌薬が投与されて5日（±1日）目に、投与期間をCRPに基づき設定する群（CRPがピークから75％低下で中止）（以下、CRP群）、7日間固定群（7日群）、14日間固定群（14日群）に、1対1対1の割合で無作為化した。患者および医師は、無作為化から抗菌薬投与中止まで盲検化された。投与開始後30日、60日、90日時に電話で追跡調査を行った。　主要評価項目は、30日以内の臨床的失敗（菌血症の再発、局所の化膿性合併症、最初の菌血症と同じ菌種による遠隔部位の合併症、臨床的悪化によるグラム陰性菌に対する抗菌薬の再投与、全死因死亡のいずれか1つ以上）で、非劣性マージンは10％とした。副次評価項目は、90日以内の臨床的失敗などであった。30日以内の臨床的失敗、14日間投与に対し個別設定および7日間投与は非劣性　2,345例がスクリーニングされ、504例（年齢中央値79歳、四分位範囲：68～86歳）が無作為化された。このうち、493例（98％）が30日間、448例（89％）が90日間の追跡調査を完遂した。CRP群（170例）は、投与期間中央値が7日（四分位範囲：6～10、範囲：5～28）で、30日間の追跡調査を完遂した164例のうち34例（21％）はプロトコール違反（CRP低下前の退院など）があった。　主要評価項目である30日以内の臨床的失敗は、CRP群で164例中4例（2.4％）、7日群で166例中11例（6.6％）、14日群で163例中9例（5.5％）に確認された（CRP群vs.14日群の差：－3.1％［片側97.5％信頼区間[CI]：－∞～1.1、p＜0.001］、7日群vs.14日群の差：1.1％［片側97.5％CI：－∞～6.3、p＜0.001］）。また、90日以内の臨床的失敗は、CRP群143例中10例（7.0％）、7日群151例中16例（10.6％）、14日群153例中16例（10.5％）であった。　なお、著者は、盲検化が無作為化から抗菌薬中止までに限られたことなどを研究の限界として挙げたうえで、「発生したイベントが少ないのに対して非劣性マージンが広く、CRP群でのアドヒアランスの低さや投与期間の幅広さなどから、結果の解釈には限界がある」とまとめている。

新生児の結核予防にほぼ100年も前から使われてきたワクチンがほかの感染症も防ぐという裏付けに触発され、フランスの微生物学者の名にちなんで名付けられたそのワクチン・カルメットゲラン桿菌（BCG）で、目下の新型コロナウイルス感染（COVID-19）流行を防ぐことができるのか、研究者が調べ始めています。BCGワクチンの成分は結核を引き起こす細菌の類縁菌・Mycobacterium bovisを弱毒化したものです。これまでに40億人以上に接種されており、世界で最も広く投与されているワクチンの一つとなっています1）。BCGは結核に対する特異的な効果のみならず、幅広く、多くの感染症に対し非特異的に防御する効果を免疫系に備わせる働きがあります2）。たとえば、新生児の死亡率が高いギニアビサウでの3試験のメタ解析の結果、低体重出生児へのBCG-Denmark（BCGワクチンの1つ）接種は生後28日間の死亡率の38％低下と関連し、その効果は主に肺炎や敗血症による死亡の減少によってもたらされました3）。12～17歳の若者が参加した南アフリカでの無作為化試験ではBCG-Denmark接種で上気道感染症発現率がプラセボ群に比べて73%（2.1％ vs 7.9％）低下しました2,4）。オランダのMihai Netea氏等による試験では、ウイルスへの効果も示唆されています。健康な成人にBCG-Denmarkを接種してしばらくしてからあえて弱毒化黄熱病ウイルスを投与したところ、血中ウイルス量がプラセボ投与に比べて有意に減少しました5）。そのような試験や研究成果を背景にして、COVID-19への効果の緒を掴むべく、BCG接種義務国とそうでない国を比較した結果が報告されるようになっています。たとえば査読前報告掲載サイトmedRxivに今月初めに掲載された報告によると、BCG接種が義務であることは流行最初の30日間のCOVID-19症例数や死亡数の増加がより緩やかであることと関連しました6）。3月末にmedRxivに掲載された別の報告ではイタリア、米国、オランダ等のBCGワクチンが広まっていない国はワクチンが広く接種されている国に比べて流行の被害がより大きいことが示されています7）。ただしそれらの報告は因果関係を示すものではありません。また、個々のヒト単位の比較ではなく国と国の比較には結果を偏らせる多くの要因が存在し、それらをすべて差し引いて解析することは不可能です。BCGワクチンをかれこれ20年調べているデンマークの疫学者Christine Stabell Benn氏は、COVID-19に関するそれらの最近のBCGワクチンの検討データは裏付けの重みとしては最底辺の類のものだが、長年に渡って蓄積された裏付けによると、BCGワクチンのCOVID-19予防効果にかけてみるのは悪くないと科学ニュースThe Scientistに話しています。Benn氏はすでに動きだしており、COVID-19のリスクが最も高い人々、すなわちその対処にあたる医療従事者1,500人を募る試験を始めています。BCGで欠勤が減るかどうかやCOVID-19発現が減るかどうか等が調べられます。デンマークでは1980年代までBCGワクチンが使われており、学校でかつてBCGワクチン接種経験がある医療従事者も試験には混じるでしょう。Benn氏は過去にBCG接種経験がある人への更なる接種は接種経験がない人より有効だろうと想定しています。Benn氏と協力関係にある上述のNetea氏はオランダで同様の試験を開始しています。また、オーストラリア出身のメディア王マードック氏の母親Dame Elisabeth Murdoch（エリザベス マードック）氏の支援を受けて30年前の1986年に設立された同国の小児健康研究所Murdock Children’s Research Institute（MCRI）は、Netea氏も協力する国際試験BRACEを3月27日に始めています。医療従事者を対象としたそれらの試験結果は待ち遠しいですが、無作為化試験以外で先走ってCOVID-19予防にBCGを接種してはいけないと世界保健機関（WHO）は釘を刺しています。あまり当てにならない最近の査読前報告を高品質な裏付けと勘違いしてBCGに群がると、すでに不足気味となっているBCGワクチンがそれを必要としている乳幼児に行き渡らなくなる恐れがあります。実際、アフリカの一部では小児向けのワクチンが医療従事者に横流しされていると上述のBRACE試験を率いるNigel Curtis氏は聞いており、「軽はずみにワクチンを使い始めると幼い子にツケが回る。いまあるワクチンは赤ちゃんの結核を予防するものだ」とThe Scientistに話しています。試験外での不適切な使用を注意しつつCurtis氏が進めているBRACE試験を支援する動きは広がっており、最近になってその被験者数はゲイツ財団（Bill & Melinda Gates Foundation）からの1,000万ドル支援を受けて4,000人から1万人へと大幅に増えています。5月5日の発表によると、試験にはすでに医療従事者2,500人が組み入れられています8）。感染症に広く効きうるBCGワクチン等が病因狙い撃ちワクチン完成までの橋渡しの役割を担うことは、目下のCOVID-19流行や将来の感染流行への対処に大いに貢献するだろうとCurtis氏等はLancet誌に記しています2）。参考1）An Old TB Vaccine Finds New Life in Coronavirus Trials / TheScientist2）Curtis N,et al. Lancet. 2020 Apr 30.3）Biering-Sørensen S,et al. Clin Infect Dis. 2017 Oct 1;65:1183-1190. 4）Nemes E,et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379:138-149.5）Arts RJW,et al. Cell Host Microbe. 2018 Jan 10;23:89-100.6）Mandated Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the spread of COVID-19. medRxiv. May 04, 20207）Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study. medRxiv. March 28, 20208）10M grant enables MCRI’s BCG vaccine trial to expand internationally, enrol 10,000 healthcare workers / Murdoch Children’s Research Institute’s (MCRI)

　2020年5月8日、ギリアド・サイエンシズ社（以下、ギリアド社、本社：米カリフォルニア州）は、特例承認制度の下、レムデシビル（商品名：ベクルリー）が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬として承認されたことを発表した。現時点では供給量が限られているため、ギリアド社より無償提供され、公的医療保険との併用が可能である。　本治療薬は5月1日に米国食品医薬品局（FDA）よりCOVID-19治療薬としての緊急時使用許可を受け、日本では5月4日にギリアド社の日本法人から厚生労働省へ承認申請が出されていた。レムデシビル投与、対象者の選定に注意　レムデシビルはエボラウイルス、マールブルグウイルス、MERSウイルス、SARSウイルスなど、複数種類の新興感染症病原体に対し、in vitroと動物モデルを用いた試験の両方で広範な抗ウイルス活性が認められている核酸アナログである。　添付文書に記載されている主なポイントは以下のとおり。・投与対象者は、酸素飽和度（SpO2）が94％（室内気）以下、酸素吸入を要する、体外式膜型人工肺（ECMO）導入または侵襲的人工呼吸器管理を要する重症患者。・警告には急性腎障害、肝機能障害の出現について記載されており、投与前及び投与中は毎日腎機能・肝機能検査を行い、患者状態を十分に観察する。・臨床検査値（白血球数、白血球分画、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、クレアチニン、グルコース、総ビリルビン、AST、ALT、ALP、プロトロンビン時間など）について、適切なモニタリングを行う。・Infusion Reaction（低血圧、嘔気、嘔吐、発汗、振戦など）が現れることがある。・用法・用量は、通常、成人及び体重40kg以上の小児にはレムデシビルとして、投与初日に200mgを、投与2日目以降は100mgを1日1回点滴静注する。通常、体重3.5kg以上40kg未満の小児にはレムデシビルとして、投与初日に5mg/kgを、投与2日目以降は2.5mg/kgを1日1回点滴静注する。なお、総投与期間は10日までとする。ただし、これに関連する注意として、「本剤の最適な投与期間は確立していないが、目安としてECMO又は侵襲的人工呼吸器管理が導入されている患者では総投与期間は10日間までとし、ECMO又は侵襲的人工呼吸器管理が導入されていない患者では5日目まで、症状の改善が認められない場合には10日目まで投与する」「体重3.5kg以上40kg未満の小児には、点滴静注液は推奨されない」との記載があり、投与期間や体重制限などに注意が必要である。・小児や妊婦への投与は治療上の有益性などを考慮する。・主な有害事象は、呼吸不全（10例、6%）、急性呼吸窮迫症候群（3例、1.8%）、呼吸窮迫（2例、1.2%）、敗血症性ショック（3例、1.8%）、肺炎（2例、1.2%）、敗血症（2例、1.2%）、急性腎障害（6例、3.7%）、腎不全（4例、2.5%）、低血圧（6例、3.7%）など。　このほか、厚生労働省が発出した留意事項には、適応患者の選定について、以下を参考にするよう記載されている。■■■＜適格基準＞ ･PCR検査においてSARS-CoV-2が陽性 ･酸素飽和度が94%以下、酸素吸入又はNEWS2スコア４以上･入院中 ＜除外基準＞・多臓器不全の症状を呈する患者 ・継続的に昇圧剤が必要な患者 ・ALTが基準値上限の５倍超 ・クレアチニンクリアランス30mL/min未満又は透析患者 ・妊婦■■■　また、本剤を投与する医療機関において迅速なデータ提供を求めており、「本剤には承認条件として可能な限り全症例を対象とした調査が課せられているが、本剤については安全性及び有効性に関するデータをとくに速やかに収集する必要がある」としている。2つの臨床試験と人道的見地に基づき承認へ　今回の承認は、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）が主導するプラセボ対象第III相臨床試験（ACTT：Adaptive COVID-19 Treatment Trial、COVID-19による中等度から重度の症状を呈する患者［極めて重症の患者を含む］を対象）、ならびにギリアド社が実施中のCOVID-19重症患者を対象とするグローバル第III相試験（SIMPLE Study：重症例を対象にレムデシビルの5日間投与と10日間投与を評価）の臨床データ、そして、日本で治療された患者を含むギリアド社の人道的見地から行われた投与経験データに基づくもの。　ギリアド社によると、2020年10月までに50万人分、12月までに100万人分、必要であれば2021年には数百万人分の生産量を目標としている（各患者が10日間投与を受けると想定して計算）。

　敗血症または敗血症性ショックにおける頻脈性不整脈に対して、従来治療にランジオロールを加えた治療が従来治療に比べ24時間後の心拍数60～94bpm達成率を有意に高め、168時間までの新規不整脈発生率を有意に低下することが、鹿児島大学の垣花 泰之氏らによるJ-Land 3Sで示された。詳細は、Lancet Respiratory Medicine誌オンライン版2020年3月31日号に掲載された。　敗血症関連頻脈性不整脈は、発症頻度が高く予後が悪い疾患である。しかし、現在のところ効果的な治療法は存在していない。そこで、垣花氏らは、超短時間作用型β遮断薬ランジオロールの本病態に対する有効性・安全性を検討した。従来の敗血症治療へのランジオロール追加試験に、日本の54施設が参加　本試験は、日本の54病院で多施設非盲検無作為化比較試験として実施された。対象は、集中治療室で敗血症管理のため臨床ガイドラインに従った従来の敗血症治療を受けた後に頻脈性不整脈を発症した患者で、従来の敗血症治療にランジオロール治療を追加する群（ランジオロール群）と従来の敗血症治療のみを受ける群（対照群）にオープンラベルで無作為に割り付けられた。ランジオロール群では、無作為化後2時間以内にランジオロール塩酸塩として毎分1μg/kgの初期用量で静脈内注入が行われ、最大20μg/kg/分まで増加可能とされた。　主要アウトカム項目は、無作為化後24時間における心拍数60〜94bpmを達成した患者割合であった。24時間後の心拍数60～94bpm達成率、168時間までの新規不整脈発生率を有意に改善　151例が登録され、ランジオロール群に76例、対照群に75例が割り付けられた。　主要アウトカム項目は、ランジオロール群55％（41/75例）、対照群33％（25/75例）となり、ランジオロール群で有意に高かった（p＝0.0031）。　有害事象は、ランジオロール群、対照群において、それぞれ64％（49/77例）、59％（44/74例）で認められ、重篤な有害事象（死に至る有害事象を含む）は、12％（9/77例）、11％（8/74例）であった。ランジオロールに関連した重篤な有害事象は、血圧低下（3例）、心停止、心拍数低下、および駆出率低下（各1例）であった。　また、副次評価項目である168時間までの新規不整脈発生率は、ランジオロール群、対照群でそれぞれ9％（7/75例）、25％（19/75例）となり、ランジオロール群で有意に低く（p＝0.015）、28日までの死亡率は、それぞれ12％（9/75例）、20％（15/75例）であった（p＝0.22）。　垣花氏らは、「ランジオロールは敗血症関連頻脈性不整脈において、投与24時間後における心拍数60〜94bpm達成患者を有意に増やし、新規の不整脈発生率も有意に低減させ、許容性も高い薬剤であるが、低血圧リスクが存在するために血圧と心拍数の適切な監視の下で使用する必要がある」としている。

オリジナルニュース重症COVID-19へのremdesivir、68%で臨床的改善か／NEJM　現在、COVID-19に対する有効な治療薬はない。そこでSpO2 94％以下の低酸素症を伴うCOVID-19患者61例にremdesivirを使用した。しかし、結果の不明な7例と薬物使用量の不適切だった1例を除外し53例で解析が成された。投与開始中央値18日（IQR：12～23日）において53例中36例（68％）で酸素投与法の改善をみた。一方、有害事象として60％に肝臓酵素の上昇、下痢、発疹、腎機能障害、低血圧を認めた。23％に多臓器不全、敗血症性ショック、急性腎障害、低血圧を、人工換気をしている患者に認めた。　SARS-CoV-2はRNAウイルスであり、remdesivirのRNAポリメラーゼ阻害作用に期待しての人道的使用によるデータを集めての報告である。データを解釈するうえで気になった点は以下の4つである。1.　除外された8例の詳細がない2.　アウトカム評価の方法が事前に決められていない3.　有害事象が多い4.　製薬会社（Gilead Sciences）主導の研究である　結論にも記載があるように、現在ランダム化プラセボ比較試験が進行中であり、その結果が待たれるところである。　SARSにおいてHIV治療薬の１つであるロピナビル・リトナビルを41例に投与したところ21日以内に呼吸窮迫症候群ないし死亡したケースは1例のみであった（2.4％）。一方、ロピナビル・リトナビルを投与しない過去のSARS 111例では、同アウトカムが32例（28.8％）に発生した1）。この研究デザインはhistorical controlであるが、今回のCOVID-19に対して非盲検ランダム化プラセボ比較試験が実施された2）。199例のCOVID-19患者を対象としたが、臨床症状の改善までの日数、死亡率ともに両群で有意差を認めなかった。　第II相試験で比較的良好な結果であり、第III相試験に進んでも効果が実証されないことは多い。米国の大規模臨床腫瘍グループの実施した第III相試験では、わずか28％（26/94試験）のみが、主要評価項目で既存治療に対する優越性を示したと報告した3）。　remdesivirのCOVID-19に関してもランダム化プラセボ比較試験の結果が待たれるところである。1）Chu CM, et al. Thorax. 2004;59:252-256.2）Cao B, et al. N Engl J Med. 2020 Mar 18. [Epub ahead of print]3）Unger JM, et al. JAMA Oncol. 2016;2:875-881.

　抗ウイルス薬remdesivirを、重症新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者53例（日本からの症例9例を含む）に投与したところ、36例（68％）で臨床的改善がみられた。米国・シダーズ・サイナイ医療センターのJonathan Grein氏らが、remdesivirの人道的使用によるコホート分析データを、NEJM誌オンライン版2020年4月10日号で発表した。＜試験概要＞・対象：COVID-19感染による重度急性呼吸器症状を呈する入院患者で、酸素飽和度≦ 94％もしくは酸素補充を受けている患者・治療概要： remdesivirの10日間投与（1日目に負荷投与量として200mg、その後 9 日間は100mgを1日1回静脈内投与）・観察期間：投与開始から28日間　本研究では、評価項目は事前に設定されていない。しかし分析の一環として、酸素補充の必要レベルの変更、退院、remdesivirの投与中止につながった有害事象（報告ベース）、死亡など、主要な臨床的事象の発生率を定量分析。本研究での臨床的改善を、WHOの「R＆Dブループリント（戦略対策計画）」の推奨に従い、（1）退院、（2）入院や酸素補充の必要レベルなどで評価する6段階の評価基準でベースラインから2段階以上の改善の、少なくともどちらかを満たす場合と定義している。　主な結果は以下のとおり。・2020年1月25日～3月7日に少なくとも1回remdesivirを投与された61例のうち、8例のデータが除外された（7例で治療後のデータがなく、1例は投与エラーのため）。・データが分析された53例のうち、22例が米国、22例がヨーロッパまたはカナダ、9例が日本の症例。年齢中央値は64歳（四分位範囲：48～71）、40例（75％）が男性であった。・remdesivir投与開始前の症状持続期間の中央値は12日間。ベースライン時に30例（57％）が人工呼吸器、4例（8％）が体外式膜型人工肺（ECMO）を使用していた。・40例（75％）で10日間のフルコースの投与が実施され、10例（19％）は 5～9日間、3例（6％）は5日未満であった。・追跡期間中央値は18日間。この間、36例（68％）で酸素補充の必要レベルが改善し、人工呼吸器使用者30例のうち17例（57％）が抜管した。・Kaplan-Meier分析の結果、観察期間中に認められた臨床的改善の累積出現率は84％（95％信頼区間[CI]：70～99）。臨床的改善がみられた症例の割合は、侵襲的換気療法実施例（非侵襲的換気療法実施例に対するハザード比[HR]：0.33、95％CI：0.16～0.68）、70歳以上で低かった（50歳未満に対するHR：0.29、95％CI：0.11～0.74）。・25例（47％）が退院し、7例（13％）が死亡。死亡リスクは、70歳以上（70歳未満に対するHR：11.34、95％CI：1.36～94.17）、ベースライン時の血清クレアチニン値が相対的に高い症例（mg/dL ごとのHR：1.91、95％CI：1.22～2.99）、侵襲的換気療法実施例（非侵襲的換気療法実施例に対するHR：2.78、95％CI：0.33～23.19）で高い傾向がみられた。・32例（60％）がフォローアップ中に有害事象を報告した。最も一般的な有害事象は、肝酵素値の上昇、下痢、発疹、腎障害、低血圧。12例（23％）で多臓器不全症候群、敗血症性ショック、急性腎障害、低血圧等の深刻な有害事象が発生し、これらはベースライン時に侵襲的換気を受けていた症例で報告された。・4例が治療途中で投与が中止され、その理由は既存の腎機能障害の悪化が1例、多臓器不全が1例、肝酵素値の上昇が2例（うち1例は斑状丘疹状皮疹発現）であった。　著者らは、コホートサイズの小ささ、フォローアップ期間の短さ、無作為化対照群がないこと等の本研究の限界に触れ、支持療法の種類や施設での治療プロトコル、入院のしきい値の違いなどが、結果に寄与している可能性を指摘。そのうえで、今回の分析からはremdesivirが重症Covid-19患者に臨床的利益をもたらす可能性が示唆されたとし、進行中の無作為化プラセボ対照試験の結果が待たれるとしている。（ケアネット　遊佐 なつみ）専門家はこう見る：CLEAR!ジャーナル四天王

●今回のPoint1）鑑別すべき疾患を知ろう！2）まず、エコーをしよう！3）感染症の合併には要注意！【症例】28歳女性。来院当日の昼食時に左下腹部痛を自覚した。生理痛に対して使用していた市販の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を内服し様子をみていたが、症状が改善しないため救急外来を受診した。特記既往はなく、定期的な内服薬はない。●搬送時のバイタルサイン意識清明血圧128/75mmHg脈拍100回/分（整）呼吸20回/分　SpO299％（RA）体温36.3℃瞳孔2.5/2.5mm +/+既往歴、内服薬：定期内服薬なし尿路結石の診断尿路結石は頻度が高く、誰もが診たことがあるでしょう。自身で罹ったことがある人もいるかもしれません。痛みが強く救急外来を受診するケースも多く、楽な姿勢がないのでのたうち回っているのが典型的です。指圧が有効なこともあり、痛い部分をぐっと親指で圧迫していることもよくありますね。尿路結石の診断は、CTで検査すればつきますが、疑い症例全例に検査するのはお勧めできません。被曝の影響は常に考えておく必要があり、また、鑑別疾患が想起されていなければ、単純もしくは造影CTを検査するべきかは判断できません。CTを検査しないと診断できないのでは、クリニックなどそもそも検査ができない場所では診断ができなくなってしまいます。STONE score（表）表　STONE score　-目の前の患者は尿路結石か-画像を拡大する尿路結石症例は複数回経験すれば、“らしさ”を見積もることができるようになるでしょう。実際に診たことがない、または経験が少ない場合には“STONE score”は頭に入れておきましょう（表）。絶対的なものではありませんが、急性発症の痛みを訴える男性が嘔気・嘔吐や血尿を伴う場合にはらしいことがわかります。腹痛に加えて嘔気・嘔吐を認めると、どうしても消化器疾患を考えがちですが、尿路結石も評価することを忘れないようにしましょう。尿路結石の鑑別疾患は？尿路結石の鑑別疾患は多岐に渡りますが、50歳以上では腹部大動脈瘤切迫破裂を、女性では卵巣茎捻転、異所性妊娠を、右側の痛みであれば虫垂炎や胆石、胆管・胆嚢炎は、必ず意識するようにしましょう。腎梗塞など他の疾患も鑑別に挙がりますが、重症度や緊急度の問題から、前述したものを考え初療にあたることをお勧めします。必要な検査は？：尿検査も大切だが、エコーは超大事尿潜血陽性は、尿路結石を確定させるものではありません。切迫破裂や虫垂炎でも陽性になることはあります。STONE scoreにも含まれており、“らしさ”を見積もる根拠とはなりますが、いかなる検査も検査前確率が重要であって、検査の陽性・陰性のみを理由に疾患を確定・除外できるものではありません。尿路結石らしさを裏付ける検査と共に、鑑別すべき疾患を除外することが必要です。腹部大動脈瘤は破裂してしまうと判断は難しいですが、大動脈瘤を検出するにはエコーが有用です。また、手術が必要な異所性妊娠や卵巣茎捻転ではモリソン窩の液体貯留などをFAST※を施行し確認することが大切です。エコーは非侵襲的かつ迅速に施行可能な検査であり、腹痛患者では必須の検査といえるでしょう。尿路結石の場合には、石自体をエコーで確認することは難しいですが、水腎症を認めることは少なくありません。疼痛部位に一致した側の水腎症を認める場合には、尿路結石らしさが非常に増します。尿路結石？　と思ったら鑑別疾患を意識してエコーをあてましょう。※FAST：focused assessment with sonography for trauma尿検査でわかることも多い尿検査は潜血の有無だけでなく、確認すべきことがあります。鑑別疾患を意識すればわかると思いますが、女性では妊娠の可能性を考えておく必要があります。妊娠反応が陽性か否かで、鑑別疾患は異なり、対応も変わるため常に意識しておきましょう。全例に妊娠反応を検査する必要はありませんが、否定できない場合には行うべきでしょう。もう1点、意識しておくべきこととして、感染の関与があげられます。腎盂腎炎は抗菌薬のみで治療可能なことが多いですが、尿路結石など閉塞機転が存在する場合には、いくら広域な抗菌薬を選択しても状態は悪化します。感染の関与を示唆する発熱や呼吸数の増加、悪寒戦慄などを伴う場合には泌尿器科医などと連携し、外科的介入も考慮することを忘れないようにしましょう。CTは尿路結石の既往がある非高齢者では、上記のような合併症がなければ撮影する必要はありません。しかし、エコーでその他の疾患が疑わしく、エコーで確定できない場合には撮影します。また、初発で結石の位置や大きさの把握が必要な場合には撮影も考慮します。常に検査をオーダーするときには、なんのために施行するのかを意識することが重要です。さいごに尿路結石は救急外来など外来診療において非常に頻度の高い疾患です。多くはNSAIDsで症状は改善し、事なきを得ることが多いですが、尿路結石のようでそうではない重篤な疾患であることや、敗血症を伴うことも少なくありません。根拠をもって対応できるように今一度整理しておきましょう。尿路結石の既往がある非高齢者では、発熱などの合併症がなければCTは検査するべきではありません。1）Moore CL, et al. BMJ.2014;348:g2191.

三百十六の段　プレゼンを鍛える総理大臣ごっこ中島「報告を聴く相手は忙しいのだから、要領よくやってくれ」若者「いつも中島先生にそう言われているので、心掛けてはいるのですけど」中島「そういえば先生は、ちょうど救急外来の発表することになっとったんやな」若者「そうなんですよ」中島「ちょうどいい機会なんで、僕を安倍総理と思ってプレゼンしてみよか」若者「なんですか、それ？」中島「相手を総理大臣と思ったら、要領よく適度な緊張感でしゃべれるやろ」若者「それはそうかもしれませんけど」中島「〇〇先生。総理大臣の安倍です。救急外来について教えてください」若者「い、いきなり総理大臣になっちゃうんですか！」やってみてわかりましたが、総理大臣ごっこというのは、意外に効果があります。中島「2次救急ではどのように患者さんを診ているのですか？」若者「患者さんがやってきたらですね、まずは最初に救急隊のほうからその方の倒れていた状況とか聴いて、もし御家族がついて来ていたら外で待ってもらって、できたらその間に、初診の人だったら受診手続きを」中島「相手は総理大臣や、そんな長い話は聴かんぞ。なんでも5秒以内や！」若者「救急隊から引き継いで、僕らは検査とか病歴とか問診とか」中島「順番が無茶苦茶や。それに病歴と問診は同じやないか」5秒以内というのは、長ったらしい内容を早口で言え、ということではありません。結論を先に言って、相手を飽きさせないことが大切です。中島「『まずは病歴と身体診察をした後に検査を行います』やろ！」若者「さすが中島先生、うまいですね」中島「中島先生やなくて安倍総理大臣や、今は」若者「わかりました、総理大臣。問診、診察、検査の順です」中島「検査とはどのようなものですか。総理大臣にもわかるように教えてください」若者「たとえば発熱の患者さんだったら、いろいろ感染症とか肺炎とか髄膜炎とかが疑われるので、血液培養とか、それと炎症の程度をみるために、白血球数とかCRPという血液中の……」中島「何っ！　プーチン大統領から電話が？　ちょっと席を外させてもらうよ」若者「総理、待ってください！　プーチンさんは後でいいです！」中島「君が言いたいのは、血液・尿検査と心電図と画像検査ですか？」若者「そ、そうです」中島「なぜ私のほうが良く知っているんですかね」若者「総理、すみません」中島「それに『とか』をたくさん使うと、プレゼンのピントがぼけますよ」若者「気を付けます」ごっこ遊びをすると、いつの間にか役に没入してしまいます、不思議なことに。中島「では画像検査とは具体的にどのようなものですか」若者「頭部外傷の患者さんだったら、頭部CTとか、胸部レントゲンも肺炎を疑った場合には必要になってきて、時にはMRIもですね、どうしても撮らなくてはならない時は上の先生と相談した上で」中島「おや、トランプ大統領が来たみたいなんで、今日はこの辺で」若者「ちょ、ちょっと待ってください、総理。いきなりトランプ大統領ですか！」中島「端的に単純レントゲン、CT、MRIということですか？」若者「そうです。総理、ありがとうございます」中島「『画像検査は大きくわけて3つあります』と最初に言うと、相手の注意をひきつけることができますね」若者「仰る通りです、総理！」もう若者にとっての中島は、総理大臣以外の何者でもないようです。中島「それでは治療の事についてお聞きします」若者「ぜひお願いします」中島「胃がんがあったら、手術して胃をとってしまうのですか？」若者「いやいや、そんなことまでは救急室ではやりません。というか、できません」中島「そうすると主に簡単な創傷処置とか投薬とかですか？」若者「その通りです」中島「急ぐ投薬にはどのようなものがありますか？」若者「急ぐ投薬ですか。それは例えば、血圧の下がっている人は脱水とか敗血症とか考えてですね、輸液とか血圧を上げるお薬を使うために、まず静脈ルートというか、薬を入れるために腕の静脈から……」中島「習近平国家主席から至急の電話が来たみたいです」若者「ちょ、ちょっと待ってください。国家主席は待たせておきましょう」中島「あの人を待たせると後がややこしいからな。皆そうだけど」若者「5秒、5秒だけでいいです」中島「じゃあ疾患と治療をセットで言ってください。〇〇には△△とか」若者「あの肺炎だったらCTRXとかですね、感染症には抗菌薬をいって」中島「肺炎も感染症のうちではないのですか？」若者「そ、そうです」中島「じゃあ私が疾患を言うから、先生の治療を教えてください。低血糖には？」若者「グルコースです」中島「アナフィラキシーには？」若者「アドレナリンです」中島「痙攣発作には？」若者「ジアゼパムです」中島「やればできるじゃないですか」若者「ありがとうございます。総理！」アホらしい「ごっこ遊び」ですが、効果は抜群！読者の皆さんも、ぜひ試してみて下さい。最後に1句　5秒だけ　5秒ください　安倍総理！

1 疾患概要■ 概念・定義若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis:JIA）は、滑膜炎による関節の炎症が長期間繰り返す結果、関節軟骨および骨破壊が進行し関節拘縮や障害を引き起こすいまだ原因不明の慢性の炎症性疾患であり、小児期リウマチ性疾患の中で最も頻度が多い。「16歳未満で発症し、6週間以上持続する原因不明の関節炎で、他の病因によるものを除外したもの」と定義されている1）（表）。表　JIAの分類基準（ILAR分類表、2001、Edmonton改訂）画像を拡大する■ 疫学本疾患の頻度は、わが国では海外の報告と同程度の小児人口10万人対10〜15人といわれ、関節リウマチの1/50～1/100程度である。■ 病因、発症病理各病型により病態が大きく異なることが知られている。全身型は、自己免疫よりも自己炎症の要素が強い。関節型に包含される少関節型やリウマトイド因子（rheumatoid factor:RF）陽性多関節型は、自己抗体の頻度が高く液性免疫の関与が強い。RF陰性多関節型や腱付着部炎関連型ではHLA遺伝子多型の関与が示されている。いずれも活性化したT細胞やマクロファージが病態に深く関わっていると推測されている。また、家族歴が参考となる病型を除き、通常家族性発症は認めない。近年、炎症のメカニズムについての知見が集積し、関節炎の炎症病態形成における炎症性サイトカインの関与が認識されるようになった。全身型ではインターロイキン（interleukin:IL）-1βとIL-6が、関節型では腫瘍壊死因子（tumornecrosis factor:TNF）-α、IL-1β、IL-6のいずれもが、炎症の惹起・維持に主要な役割を果たしている。現在治療として重要な地位を占める生物学的製剤の臨床応用が、全身炎症と関節炎症における個々のサイトカインの役割について重要な示唆を与えている。■ 症状1）全身型発熱、関節痛・関節腫脹、リウマトイド疹、筋肉痛や咽頭痛などの症状を呈する。3割は発症時に関節症状を欠く。マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome:MAS）（8％）、播種性血管内凝固症候群（5％）などの重篤な合併症に注意を要する。2）関節型（1）少関節型関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりなどに加え、ぶどう膜炎の合併が見られる。少関節型に伴うぶどう膜炎は女児、抗核抗体（antinuclear antibody:ANA）陽性例に多く無症候性で前部に起こり、放置すれば失明率が高い（15～20％）。5〜10年の経過では、3割が無治療、5割が無症状であった。ぶどう膜炎は10〜20％に認め、関節炎発症後5年以内に発病することが多い。関節機能は正常～軽度障害が98％で、最も関節予後はよい。（2）多関節型（RF陰性）関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりに加え、4割で発熱を認める。5〜10年の経過では、3割が無治療で4割が無症状であった。関節可動域制限や変形を認める例があるものの、95％が関節機能正常～軽度障害と、少関節型に次いで関節予後はよい。（3）多関節型（RF陽性）この病型は関節リウマチに近い病態である。関節痛・関節腫脹・可動域制限・朝のこわばりが著明で、初期にすでに変形を来たしている例もある。皮下結節は2.5％と欧米の報告（30％）に比べ少ない。5〜10年の経過では、無治療はわずか8％で、無症状は3割とほとんどの患者が治療継続し、症状も持続していた。可動域制限を7割、変形を2割で認め、16％に中等度～重度の関節機能障害を認める。■ 分類疾患は、原因不明の慢性関節炎を網羅するため7病型に分けられているが、病型ごとの頻度は図1に示した通りである2）。ここでは、わが国の小児リウマチ診療の実情に合わせ、本疾患群を病態の異なる「全身型」（弛張熱、発疹、関節症状などの全身症状を主徴とし、症候の1つとして慢性関節炎を生じる）、「関節型」（関節炎が病態の中心となり、関節滑膜の炎症による関節の腫脹・破壊・変形を引き起こし機能不全に陥る）の2群に大別して考えていくことにする。また、乾癬や潰瘍性大腸炎などに併発して、二次的に慢性関節炎を呈するものは「症候性」と別に分類する。図1　JIA発症病型の割合画像を拡大する■ 予後全身型、関節型JIAとも、生物学的製剤が出現する以前は全患者の75％に程度の差はあるが身体機能障害が存在していたものの、普及した後は頻度が明らかに減少した。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）日本小児リウマチ学会と日本リウマチ学会は、共同でJIAの適切な診断と標単的な治療について、わが国の一般小児診療に関わる医師のために「初期診療の手引き2015年版」3）を作成しているので、詳細は成書にてご確認願いたい。1）全身型JIA全身型JIAではIL-6とIL-6受容体が病態形成の核となっていることが判明しており、高サイトカイン血症を呈する代表的疾患である。症状としては、とくに弛張熱が特徴的で、毎日あるいは2日毎に定まった時間帯に38～40℃に及ぶ発熱が生じ、数時間すると発汗とともに解熱する。発熱時は体全体にリウマトイド疹という発疹が出現し、倦怠感が強く認められる。本病型は、敗血症、悪性腫瘍、特殊な感染症あるいは感染症に対するアレルギー性反応などを除外した上で診断される。検査所見では、左方移動を伴わない好中球優位（全分画の80～90％以上）の白血球数の著増を認め、血小板増多、貧血の進行などが特徴である。赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate:ESR）、CRP値、血清アミロイドA値が高値となる。凝固線溶系の亢進があり、D-ダイマーなどが高値となる。炎症が数ヵ月以上にわたり慢性化すると、血清IgG値も高値となる。フェリチン値の著増例では、MASへの移行に注意が必要である。IL-6/IL-6Rの他に、IL-18も病態形成に重要であることが判明しており、血清IL-18値の著増も特徴的である。関節炎の診断には前述の通り、血清MMP-3値が有用である。鑑別診断として、深部膿瘍や腫瘍性病変が挙げられるが、これらの疾患に対して通常治療薬として使用するグルココルチコイド（glucocorticoid:GC）は疾患活動性を修飾し原疾患の悪化などを来す可能性がある。これらの鑑別のため、画像検査としては18F-FDG-positron emission tomography（PET）やガリウムシンチグラフィーが有用である。全身炎症の強く生じている全身型の急性期には骨髄（脊椎、骨盤、長管骨など）や脾臓への集積が目立つことが多い。2）関節型JIA関節炎が長期に及ぶと関節の変形（骨びらん、関節脱臼/亜脱臼、骨性強直）や成長障害が出現し、患児のQOLは著しく障害される。また、関節変形による変形性関節症様の病態が出現することもある。少関節炎では下肢の関節が罹患しやすく、多関節炎では左右対称に大関節・小関節全体に見られる。関節炎症の詳細な臨床的把握（四肢・顎関節計70関節＋頸椎関節の診察）、血液検査による炎症所見の評価（赤沈値、CRP）、血清反応による関節炎の評価（MMP-3、ヒアルロン酸、FDP-E）、病型の判断（RF、ANA）を行う。また、抗CCP抗体は関節型で特異的に検出されるため、診断的意義と予後推定に有用である。関節部位の単純X線検査では、発症後数ヵ月の間は一般的には異常所見は得られないため、有意な所見がなくても本症を否定できない。関節炎が長期間持続した例では、X線検査で関節裂隙の狭小化や骨の辺縁不整などを認める。また、罹患関節の造影MRIにより、関節滑液の貯留と増殖性滑膜炎の存在を確認することも重要である。関節の炎症を検出し得る検査法として、MRIに加え超音波検査が有用である。ただし、発達段階の小児の画像評価を行う際は、成人と異なり、関節軟骨の厚さや不完全骨化に多様性があるため注意して評価する。鑑別疾患として、感染性関節炎、他の膠原病に伴う関節炎、整形外科的疾患（とくに十字靭帯障害）、小児白血病が挙げられる。外来診療で多いのは「成長痛」で、夕方から夜にかけて膝や足関節の痛みを訴えるところがJIAとの相違点である。関節型では関節炎が診察により明確に認められる対称性関節炎であり、関節症状は早朝から午前中に悪化する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 全身型（図2）図2　全身型に対する治療画像を拡大する1）初期対応全身型JIAにおいて非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）で対応が可能な例は確かに存在するが一部の症例に限られる。したがってGCが全身型JIA治療の中心であるが、これまでしばしば大量GCが漫然と長期にわたり投薬されたり、種々の免疫抑制薬も併用され続けたが不応である患児、MASへ病態移行した患児などを診療する機会も多く見受けられた。NSAIDs不応例にはプレドニゾロン（prednisolone:PSL）1～2mg/kg/日が適用される。メチルプレドニゾロン・パルス療法を行い、後療法としてPSL0.5～0.7mg/kg/日を用いると入院期間の著しい短縮に繋がる場合もある。免疫抑制薬としてシクロスポリン、メトトレキサート（methotrexate:MTX）が加えられることもあるが、少なくとも単独で活動期にある全身型の炎症抑制はできず、また併用効果も疑問である。また、関節炎に対しMTXの効果が期待されるが、一般に有効ではない。このことは、関節型JIAと全身型JIAとでは関節炎発症の機序が異なることを示唆している。本病型は、基本的には大量GCだけが炎症抑制効果をもつと考えられてきた。GCは他の薬剤と異なり、副腎という器官が生成する生理的活性物質そのものである。GCの薬理作用はすでに身体に備わっている受容体、細胞内代謝機構などを介して発現するので、一定量投与の後に減量に入ると、安定していたこれらの生体内機構の機能縮小が過剰に生じるため、直ちに再燃が起こることがある。したがってGCの減量はごく微量ずつ漸減するのが原則となる。2）生物学的製剤（抗IL-6レセプター抗体:トシリズマブ〔商品名:アクテムラ〕）の投与難治性JIAの場合、以下の条件を満たしたら、速やかに専門医に相談し、トシリズマブ（tocilizumab:TCZ）の投与を検討すべきである。（1）治療経過でGCの減量が困難である場合（2）MASへの病態転換が考えられる場合（3）治療経過が思わしくなく、次の段階の治療を要すると判断された場合TCZによる全身型JIAに対する治療は、臨床治験を経てわが国で世界に先駆けて認可され、使用経験が増加することで、有効性が極めて高く、副作用は軽微である薬剤であることが現在判明している。エタネルセプトなどの抗TNF治療薬の散発的な報告によると効果は10～30％程度といわれている。また、IL-1レセプターアンタゴニストは本症に有効であるとの報告が海外であるが、わが国でもカナキヌマブ（同:イラリス）が臨床試験を経て2018年7月に適用を取得することができた。■ 関節型（図3）図3　関節型への治療画像を拡大する1）診断確定まで臨床所見、関節所見、検査所見から診断が確定するまで1～2週間は要する。この間、NSAIDsであるナプロキセン（同: ナイキサン）、イブプロフェン（同: ブルフェンほか）を用いる。鎮痛効果は得られることが多く、一部の例では関節炎そのものも鎮静化するが、鎮痛に成功しても炎症反応が持続していることが多く、2〜3週間の内服経過で炎症血液マーカーが正常化しない場合は、次のステップに移る。NSAIDsにより鎮痛および炎症反応の正常化がみられる例ではそのまま維持する。2）MTXを中心とした多剤併用療法RF陽性型、ANA陽性型およびRF/ANA陰性型のうち多関節型の症例は、できるだけ早くMTX少量パルス療法に切り替える。当初スタートしたNSAIDsの効果が不十分であると判断された場合にも、MTX少量パルス療法へ変更する。MTXの効果発現までには少なくとも8週間程度の期間が必要で、この期間を過ぎて効果が不十分と考えられた例では、嘔気や肝機能障害が許容範囲内であるならば、小児最大量（10mg/m2）まで増量を試みる。また、即効性を期待して治療の初めからPSL5～10mg/日を加える方法も行われている。この方法では効果の発現は2～4週間と比較的早い。MTX効果が認められる時期（4～8週間）になれば、PSLは漸減し、維持量（3～5mg/日）とする。PSLによる成長障害や骨粗鬆症などの副作用の心配は少なく、かえって炎症を充分に抑制するため骨・軟骨破壊は多くない。3）生物学的製剤治療前述のMTXを中核におく併用療法にても改善がみられない症例では、生物学的製剤の導入を図る。生物学的製剤の導入の時期は、MTX投与後3〜6ヵ月が適当で、以下の場合が該当する。（1）「初期診療の手引き」に沿って3ヵ月間以上治療を行っても、関節炎をはじめとする臨床症状および血液炎症所見に改善がなく治療が奏効しない場合（2）MTX少量パルス療法およびその併用療法によってもGCの減量が困難またはステロイド依存状態にあると考えられる場合（3）MTX基準量にても忍容性不良（嘔気、肝機能障害など）である場合わが国では2008年にヒト化抗IL-6レセプター抗体トシリズマブ、2009年にはTNF結合蛋白であるエタネルセプト（同:同名）、2011年にはヒト化TNF抗体アダリムマブ（同:ヒュミラ）に加え、2018年にはCD28共刺激シグナル阻害薬アパタセプト（同: オレンシア）がいずれも臨床試験の優れた安全性および有効性の結果をもって、関節型JIAの症例に対して適応拡大を取得した。安全性についても、重篤な副作用はいずれの薬剤についてもみられていない。4 今後の展望上述の通り、わが国では、JIA治療に関わる生物学的製剤（全身型：トシリズマブ、カナキヌマブ、関節型：エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、アバタセプト）が適用を取得したことで、小児リウマチ診療は大きく変貌し、“CARE”から“CURE”の時代が到来したと、多くの診療医が実感できるようになっている。今後もさまざまな生物学的製剤の開発が予定されており、その薬剤の開発、承認および臨床現場への早期実用化を目指すために、わが国での小児リウマチ薬の開発から承認までの問題点を可視化し、将来に向けての提案を行っている。5 主たる診療科小児科、（膠原病リウマチ内科、整形外科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）患者会情報若年性特発性関節炎（JIA）親の会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Fink CW. J Rheumatol. 1995;22:1566-1569.2）武井修治. 小児慢性特定疾患治療研究事業を利活用した若年性特発性関節炎JIAの二次調査.小児慢性特定疾患治療研究事業.平成19年度総括・分担研究報告書. 2008;102～113.3）日本リウマチ学会小児リウマチ調査検討小委員会. 若年性特発性関節炎初期診療の手引き（2015年）. メデイカルレビュー社:2015.公開履歴初回2020年03月09日

　4万4,000例を超える新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の疫学的調査結果が報告された。2020年2月11日時点で、中国で診断された全症例の記述的、探索的分析の結果が示されている。CCDC（中国疾病管理予防センター）のYanping Zhang氏らによるChinese journal of Epidemiology誌オンライン版2020年2月17日号掲載の報告。COVID-19症例の年齢分布や致命率を分析　著者らは、2020年2月11日までに報告されたすべてのCOVID-19症例を、中国の感染症情報システムから抽出。以下の6つの観点で分析を実施した：（1）患者特性の要約、（2）年齢分布と性比の分析、（3）致命率（死亡例数/確定例数、％で表す）と死亡率（死亡例数/総観察時間、per 10 person-days[PD]で表す）の算出、（4）ウイルスの広がりの地理的時間的分析、（5）流行曲線の構築、（6）サブグループ解析。　患者特性はベースライン時に収集され、併存疾患は自己申告による病歴に基づく。症例は、確定（咽頭スワブでのウイルス核酸増幅検査陽性）、疑い（症状と暴露状況に基づき臨床的に診断された症例）、臨床診断（湖北省のみ、COVID-19と一致する肺造影像疑いの症例）、無症候（検査陽性だが、発熱やから咳などの症状がみられない症例）に分類された。　流行曲線における発症日は、本調査中に患者が発熱または咳の発症を自己申告した日付として定義。重症度は、軽度（非肺炎および軽度肺炎の症例が含まれる）、中等度（呼吸困難[呼吸数≧30/分、血中酸素飽和度≦93％、PaO2/FiO2比＜300、および/または24～48時間以内に＞50％の肺浸潤]）、重度（呼吸不全、敗血症性ショック、および/または多臓器障害）に分類された。COVID-19の致命率は2.3％　COVID-19症例の年齢分布や致命率を分析した主な結果は以下のとおり。・計7万2,314例の患者記録が分析された。内訳は、確定が4万4,672例（61.8％）、疑いが1万6,186例（22.4％）、臨床診断が1万567例（14.6％）、無症候が889例（1.2％）。以下のデータはすべて確定例での分析結果。・年齢構成は、9歳以下が416例（0.9％）、10～19歳が549例（1.2％）、20～29歳が3,619例（8.1％）、30～39歳が7,600例（17.0％）、40～49歳が8,571例（19.2％）、50～59歳が1万8例（22.4％）、60～69歳が8,583例（19.2％）、70～79歳が3,918例（8.8％）、80歳以上が1,408例（3.2％）。・男性が51.4％、湖北省で診断された症例が74.7％を占め、85.8％で武漢市と関連する暴露が報告された。・重症度は、軽度が3万6,160例（80.9％）、中等度が6,168例（13.8％）、重度が2,087例（4.7％）、不明が257例（0.6％）。・併存疾患は、高血圧が2,683例（12.8％）、 糖尿病1,102例（5.3％）、心血管疾患874例（4.2％）、慢性呼吸器疾患511例（2.4％）、がん107例（0.5％）であった。・1,023例が死亡し、全体の致命率は2.3％。・年齢層別の死亡数（致命率、死亡率[per 10 PD]）は、9歳以下はなし、10～19歳が1例（0.2％、0.002）、20～29歳が7例（0.2％、0.001）、30～39歳が18例（0.2％、0.002）、40～49歳が38例（0.4％、0.003）、50～59歳が130例（1.3％、0.009）、60～69歳が309例（3.6％、0.024）、70～79歳が312例（8.0％、0.056）、80歳以上が208例（14.8％、0.111）。・併存疾患別の死亡数は、致命率および死亡率が高い順に、心血管疾患92例（10.5％、0.068）＞糖尿病80例（7.3％、0.045）＞慢性呼吸器疾患32例（6.3％、0.040）＞高血圧161例（6.0％、0.038）＞がん6例（5.6％、0.036）。なお、併存疾患のない患者で死亡は133例発生し、致命率は0.9％、死亡率は0.005 per 10 PDであった。・発症の流行曲線は1月23～26日頃および2月1日にピークに達し、その後減少傾向にある。・COVID-19は、2019年12月以降に湖北省から外部に広がり、2020年2月11日までに、31省すべてに広がった。・1,716例の医療従事者が確定例に含まれ、5例が死亡している。　著者らは、COVID-19は確定例の約81％で軽度であり、致命率は2.3％と非常に低いとしている。1,023例の死亡のうち、過半数が60歳以上および/または併存疾患を有しており、軽度または中等度の患者では死亡は発生していない。しかし、COVID-19が急速に広がったことは明らかで、湖北省から中国本土の残りの地域に広がるまでたった30日しかかからなかったと指摘。多くの人が春節の長い休暇から戻った現在、流行のリバウンドに備える必要があるとしている。

　capivasertibは、セリン/スレオニンキナーゼAKTの3つのアイソフォームすべてを強力に阻害するAKT阻害薬である。本剤の無作為化二重盲検プラセボ対照第II相試験（FAKTION試験）において、アロマターゼ阻害薬（AI）に耐性の進行乳がん患者に対し、フルベストラントにcapivasertibを追加することで無増悪生存期間（PFS）が有意に延長することを、英国・カーディフ大学のRobert H. Jones氏らが報告した。Lancet Oncology誌オンライン版2020年2月5日号に掲載。　本試験の対象は、英国の19病院において、18歳以上、ECOG PS 0〜2、エストロゲン受容体（ER）陽性、HER2陰性で、AIで再発/進行した手術不能の転移/局所進行乳がんの閉経後女性。登録された参加者は無作為に1対1に割り付けられ、病勢進行、許容できない毒性、追跡不能、同意の撤回まで、フルベストラント500mg（1日目）を28日ごとに投与（1サイクル目の15日目に負荷用量を追加）、capivasertib 400mgまたはプラセボを4日間投与3日間休薬の週間スケジュール（1サイクル目の15日目から開始）で1日2回経口投与した。主要評価項目はPFS（片側α：0.20）。参加者募集は終了し、試験は追跡期間中である。　主な結果は以下のとおり。・2015年3月16日～2018年3月6日にスクリーニングされた183例中140例（76％）が適格基準を満たし、フルベストラント＋capivasertib（capivasertib 群、69例）またはフルベストラント+プラセボ（プラセボ群、71例）に無作為に割り付けられた。・PFSの追跡期間中央値は4.9ヵ月であった（IQR：1.6〜11.6）。・PFSの初回解析時（2019年1月30日）までにPFSイベントが112例に発生し、capivasertib群は69例中49例（71％）、プラセボ群は71例中63例（89%）であった。・PFS中央値はcapivasertib群が10.3ヵ月（95％CI：5.0～13.2）、プラセボ群が4.8ヵ月（同：3.1～7.7）で、未調整のハザード比（HR）は0.58（95％CI： 0.39～0.84）でcapivasertib群が優位であった（両側p＝0.0044、片側log rank検定p＝0.0018）。・Grade3/4の主な有害事象は、高血圧（capivasertib群69例中22例［32%］vs.プラセボ群71例中17例［24％］、下痢（10例［14％］vs.3例［4％］）、発疹（14例［20％］vs. 0例）、感染症（4例［6％］vs. 2例［3％］）、疲労（1例［1％］vs.3例［4％］）であった。・重篤な有害事象はcapivasertib群でのみ発生し、急性腎障害（2例）、下痢（3例）、発疹（2例）、高血糖（1例）、意識喪失（1例）、敗血症（1例）、嘔吐（1例）であった。・非定型肺炎による死亡1例は、capivasertibの治療関連と評価された。・capivasertib群のもう1例の死亡原因は不明で、それ以外の両群における死亡（capivasertib群19例、プラセボ群31例）はすべて疾患関連であった。

　低リスク単胎妊娠において、妊娠第3期にルーチンで超音波検査を行うことで重度有害周産期アウトカムを減少できるかどうかをみたRCTである。研究理解のためにはまず日本との違いを押さえることが必要だ。本研究の通常診療群では毎回子宮底長測定のみを行い、臨床的に必要と判断された場合のみ超音波検査を行い、介入群では28～30週、34～36週の間に1回ずつ計2回の超音波検査を追加している。一方日本では28～36週まで2週間ごと、37週以降は1週間ごとに健診を行う。健診ごとに毎回超音波検査を行う施設も多い。健診回数や毎回超音波検査が有害アウトカムを減らす確固たるエビデンスはないが、4回を下回る健診回数では周産期死亡率が増えるとコクランのSystematic Reviewでは報告されている。　結果は介入群では出産前の在胎不当過小（SGA）胎児の検出率は高いが、重度有害周産期アウトカムの発生減少には結び付かなかった。著者らは考察で今回の結果を説明しうる可能性について複数挙げているが、なかでもSGA胎児の中で健康な小さいだけの胎児と病的な発育不全を見分ける方法が確立されていないことは大きいだろう。もちろん、低リスク患者ではそもそも病的な発育不全の頻度が低いことも有害アウトカムの減少を認めなかった一因である。10パーセンタイルを下回る/上回ることのない限り胎児推定体重によって分娩時のマネジメントはさほど変わらない。今回の研究結果で認めた分娩誘発やSGAの診断（周産期アウトカムの改善を伴わない）の増加による母体へのストレスを考えれば、妊娠第3期でのルーチン超音波検査は不要とする考えもあるだろう。　一方日本の現状に照らしてみれば、今回の研究結果を活かすにはいくつか問題がある。まず外的妥当性の問題がある。参加者の平均年齢が31歳であるため、より高齢妊娠の割合が高い施設には適応し難い。さらに日本は欧米と比べ出生体重が小さいため、より低出生体重児の検出が求められる可能性もある。次に、実務上の問題として現在日本ではほぼ毎回か、隔週で超音波検査を行う施設がほとんどであるため、他施設と比較されることになる超音波検査をルーチンで使用しないという方針は実質取りえない。　本研究の結果を日本で活かすとすれば、健診の一部を助産師による外来とする、超音波検査での評価を毎回でなく1回おきにするなどで健診による医療者負担を軽減することが挙げられる。有害な周産期アウトカムを増やさず、医療者負担を軽減できればハイリスク症例へ割く時間を増やすことや持続可能な周産期医療の達成にもつながる。さらに、今後分娩施設の集約化に伴い地域によっては助産師が主体的に分娩を管理する必要が出てくる可能性もあるが、その際の安全性を支持した論文ともいえるだろう。しかし、本研究は自宅や助産施設での分娩がほとんどを占めるオランダからの論文であり、あくまで訓練を受けた助産師による管理、そして必要があれば超音波検査を行うという前提があることに注意が必要だ。

　微小粒子状物質（PM2.5）への短期曝露は、これまでほとんど知られていなかった敗血症、体液・電解質異常、急性・非特定腎不全による入院リスクや入院日数、入院・急性期後治療費の大幅な増加と関連していることが判明した。すでに知られている、同曝露と心血管・呼吸器疾患、糖尿病、パーキンソン病などとの関連もあらためて確認され、それらの関連はPM2.5濃度が、世界保健機関（WHO）がガイドラインで規定する24時間平均曝露濃度未満の場合であっても一貫して認められたという。米国・ハーバード大学医学大学院のYaguang Wei氏らが、米国のメディケアに加入する高齢者約9,500万例のデータを解析した結果で、著者は「PM2.5への短期曝露が、経済的負担を少なからず増加していた」と述べ、WHOのガイドライン更新について言及した。BMJ誌2019年11月27日号掲載の報告。相互排他的214疾患群の入院リスク・コストとの関連を検証　研究グループは、2000～12年のメディケアにおける入院患者の支払請求データを基に、相互排他的214疾患群について、入院リスク・コストとPM2.5短期曝露との関連を調べる時間層別化ケースクロスオーバー解析を行った。対象は、出来高払い（fee-for-service）プランで入院医療を受けた65歳以上の9,527万7,169例。気象変数の非線形交絡作用を補正した条件付きロジスティック回帰分析で評価した。　主要アウトカムは、214疾患群の入院リスク、入院数、入院日数、入院・急性期後治療費、入院中の死亡により失われた統計的生命価値（＝死亡を回避するためのコストを評価するために用いられる経済的価値）だった。敗血症、体液・電解質異常、急性・非特定腎不全とも関連　PM2.5への短期曝露と入院リスクとの正の関連が、敗血症、体液・電解質異常、急性・非特定腎不全といった、これまでに一般的だがほとんど検討がされていなかった疾患でも見つかった。　そのような正の関連は、心血管・呼吸器疾患、パーキンソン病、糖尿病、静脈炎、血栓性静脈炎、血栓塞栓症でも認められ、これまでの研究結果が再確認された。さらにこれらの関連は、WHOがガイドラインで規定するPM2.5の24時間平均曝露濃度を下回っている場合でも一貫して認められた。　これまでほとんど検討されていなかった疾患については、PM2.5への短期曝露1μg/m3増加が年間の、入院数2,050件（95％信頼区間[CI]：1,914～2,187）増、入院日数1万2,216日（1万1,358～1万3,075）増、入院・急性期後治療費3,100万ドル（2,400万ユーロ、2,800万ポンド）（ドルの95％CI：2,900万～3,400万）増、失われた統計的生命価値25億ドル（20億～29億）増とそれぞれ関連していた。　すでに知られていた疾患との関連については、PM2.5への短期曝露1μg/m3増加が年間の、入院数3,642件（95％CI：3,434～3,851）増、入院日数2万98日（1万8,950～2万1,247）増、入院・急性期後治療費6,900万ドル（6,500万～7,300万）増、失われた統計的生命価値41億ドル（35億～47億）増とそれぞれ関連していた。■「敗血症」関連記事敗血症、新規の臨床病型4つを導出／JAMA

　12歳の男児が敗血症で死亡したことを受け、ニューヨーク州は2013年に「Rory’s Regulations」を定めた。この規則はすべての急性期病院に対し、敗血症の早期診断と治療開始に関するプロトコールを導入し（たとえば抗菌薬ならば3時間以内に開始）、診療にあたること、ならびにその順守に関して職員の教育を行うとともに、順守割合と臨床的転帰について報告を求めたものである。　本研究はプロトコール導入が実際に成人の院内死亡の減少に寄与したかを、本規則が定められていない対照４州と比較して明らかにしようとした。プライマリーアウトカムは30日院内死亡率で、ニューヨーク州では規則導入の前後で26.3％から22.0％であったのに対し、対照4州では該当期間の変化は22.0％が19.1％となっており、ニューヨーク州では患者・病院特性と規則導入前からの傾向を調整しても、対照州に比べその減少幅は有意に大きかった。ただしセカンダリーアウトカムでは対照州に比較し、ICU入室率の減少幅は差がなく、入院期間の短縮幅とC. difficile発症率の減少幅はやや大きく、CVカテーテル使用率の減少幅は少なかった。　本研究は509ヵ所の病院を含む、合計101万の敗血症入院を解析した非常に大規模な試験である。ニューヨーク州の敗血症死亡率はもともと対照州より高かったが、対照州と比較して、病院の特徴が異なり（100床以下の医療機関や、規模の小さなICUが多い一方、教育病院の割合が高いなど）、ICU入室率やCVカテーテル使用率も低かった。つまり対照州のほうが、もともと規模の大きな病院でICUに入室させやすく、CVカテーテル使用率も高かったといえるであろう。また本研究では患者・病院特性の調整が行われたとはいえ、ニューヨーク州ではほかに患者背景、重症度、合併症、受診までの時間や経緯、医療保険などに、複雑かつ多様な要因があることも否めない。したがってニューヨーク州独自の事情が強く影響している下での、敗血症死亡率の低下、ICU滞在期間短縮を目指した努力が行われた結果をみていると考えたほうがよいと思われる。　複雑かつ多様な要因が影響している中、規則による介入が現場の診療の向上に寄与したかどうか、本論文のようにポジティブに関連付けることには、議論があるかもしれない。ニューヨーク州でのプロトコールの順守状況については情報がなく、さらにアウトカム指標としては5個のみで介入の効果をみているに過ぎない。現場での向上のプロセスの詳細は含まれていないが、介入によって実際のプロセスが具体的にどう変わり、どのように定着したか、読み手としてはそこが知りたいところではないだろうか。現在プロトコール導入を行う州が増えているとのことであるが、各州で行われているプロセス改善を目的とした現場での状況について、詳細な報告がまとめられることに期待したい。

　糞便微生物移植（FMT）の臨床試験に参加した被験者で、死亡1例を含む4例のグラム陰性菌血症が発生していたことが明らかにされた。米国・ハーバード大学医学大学院のZachariah DeFilipp氏らによる報告で、そのうち術後にESBL産生大腸菌（Escherichia coli）血症を発症した2例（1例は死亡）は、別々の臨床試験に参加していた被験者であったが、ゲノムシークエンスで同一ドナーのFMTカプセルが使用されていたことが判明したという。著者は、「有害感染症イベントを招く微生物伝播を限定するためにもドナースクリーニングを強化するとともに、異なる患者集団でのFMTのベネフィットとリスクを明らかにするための警戒を怠らない重要性が示された」と述べている。FMTは、再発性/難知性クロストリジウム・ディフィシル感染症の新たな治療法で、その有効性・安全性は無作為化試験で支持されている。他の病態への研究が活発に行われており、ClinicalTrials.govを検索すると300超の評価試験がリストアップされるという。NEJM誌オンライン版2019年10月30日号掲載の報告。使用されていたのは検査強化前の冷凍FMTカプセル　研究グループは、術後にESBL産生大腸菌血症を発症した2例（1例は死亡）について詳細な調査報告を行った。　まずドナースクリーニングと、カプセル製剤手順を検証したところ、ドナースクリーニングは施設内レビューボードと米国食品医薬品局（FDA）による承認の下で行われており、集められたドナー便はブレンダーでの液化や遠心分離などの処置を経て懸濁化され、熱処理などを受けて製剤化が行われていた。ただし、2019年1月にFDAの規制レビューを受けてドナースクリーニングを強化していたが、件の2例に使用されたFMTカプセルは2018年11月に製造されたものであったという。この時に強化された内容は、ESBL産生菌、ノロウイルス、アデノウイルス、ヒトTリンパ親和性ウイルス タイプ1およびタイプ2抗体を検査するというものであった。規制レビューを受けた後も、それ以前に製剤化・冷凍保存されていたFMTカプセルについて、追加の検査や廃棄はせず試験に使用されていた。FMT前の被験者の便検体からはESBL産生菌は未検出　患者（1）は、C型肝炎ウイルス感染症による肝硬変の69歳男性で、難治性肝性脳症の経口カプセルFMT治療に関する非盲検試験に参加した被験者であった。2019年3月～4月に、15個のFMTカプセルを3週間に5回にわたって移植。術後17日（2019年5月）までは有害事象は認められなかったが、発熱（38.9度）と咳を呈し、胸部X線で肺浸潤を認めレボフロキサシンによる肺炎治療が行われた。しかし、臨床的改善が認められず2日後に再受診。患者（1）は、その際に前回受診時での採血の血液培養の結果でグラム陰性桿菌が確認されたことを指摘され、ピペラシリン・タゾバクタムによる治療を開始し入院した。培養されたグラム陰性桿菌を調べた結果、ESBL産生大腸菌であると同定された。患者（1）の治療はその後カルバペネムに切り替えられ、さらに14日間のメロペネム投与（入院治療）、さらにertapenem投与（外来治療）を完了後、臨床的安定性を維持している。フォローアップ便検体のスクリーニングでは、ESBL産生菌は検出されなかった。　患者（2）は、骨髄異形成症候群の73歳男性で、同種異系造血幹細胞移植の前後に経口カプセルFMTを行う第II相試験に参加していた。15個のFMTカプセルを、造血幹細胞移植の4日前と3日前に移植。造血幹細胞移植の前日に、グラム陰性菌血症リスクを最小化するためのセフポドキシム予防投与を開始した。しかし、造血幹細胞移植後5日目（最終FMT後8日目）に発熱（39.7度）、悪寒、精神症状の異変を呈した。血液培養の採血後、ただちに発熱性好中球減少症のためのセフェピム治療を開始したが、その晩にICU入室、人工呼吸器装着となる。予備血液培養の結果、グラム陰性桿菌の存在が示され、メロペネムなど広域抗菌薬を投与するが、患者の状態はさらに悪化し、2日後に重篤な敗血症で死亡した。最終血液培養の結果、ESBL産生大腸菌が検出された。　なお患者（1）（2）とも、FMT前の便検体からESBL産生菌は検出されなかったという。

　2019年10月2～4日に行われた第47回日本救急医学会総会・学術集会において、2020年夏に向け2回目の改訂作業が進む「日本版敗血症治療ガイドライン2020（J-SSCG2020）」の編集方針と改訂ポイントをテーマにしたパネルディスカッションが行われた。日本版敗血症治療ガイドライン2020改訂のポイント　冒頭に、2016年の日本版敗血症治療ガイドライン（J-SSCG2016）の作成委員会委員長を務めた藤田医科大学教授の西田 修氏が前回改訂を振り返った。「敗血症のガイドラインとしては『敗血症診療国際ガイドライン（SSCG）』があり、2004年に初版が刊行され、2020年には4回目の改訂が予定される同ガイドラインは国際的評価も高い。作成当初はこれを訳せばいいのでは、という声も多かった」と振り返った。敢えて日本版敗血症治療ガイドラインを作成した意義については、「日本独自の視点も大切にしながら、国際ガイドラインに劣らない質を追求し、それを人材育成につなげることを目指した」と述べた。日本版敗血症治療ガイドラインは当初は日本集中治療医学会が作成し、1回目の改訂にあたる日本版敗血症治療ガイドライン2016からは、同学会と日本救急医学会の合同作成となっている。　続いて、日本版敗血症治療ガイドライン2020作成委員会共同委員長を務める大阪大学准教授の小倉 裕司氏が、今回の改訂のポイントを述べた。「J-SSCG2016から委員は4割が入れ替わり、一般臨床の場で役立つ、SSCGにはない斬新な内容を取り入れる、時間的要素を取り入れ見せ方を工夫する、若手医師の積極的な参加を促して次世代育成を目指す、という4点を重視した」と述べた。　日本版敗血症治療ガイドライン2020の作成における特徴は以下のとおり。日本版敗血症治療ガイドライン2016から引き継がれた点も多い。・広い普及を目指す…一般の臨床家に使いやすく、質の高いガイドラインとする・適切な判断をサポート…臨床上必要なクリニカルクエスチョン（CQ）であれば、質の高いエビデンスの有無にかかわらず、すべてを取り上げる・質の担保／透明性の向上…若手メンバー中心に各領域を横断してサポートや査読を行う独立組織「アカデミックガイドライン推進班」を設置／パブリックコメントを複数回募集敗血症治療ガイドライン日本版独自の内容　日本版敗血症治療ガイドライン2020から新たに加わった内容・変更点は以下のとおり。・CQが89→117（予定）と約1.5倍に・神経集中治療・ストレス潰瘍・Patient-and family-centered care・Sepsis Treatment Systemの４領域を新たに追加・８領域の作成に多職種のワーキング・グループが参加・CQを24のバックグラウンドクエスチョン（BQ）と92のフォアグラウンドクエスチョン（FQ）に分け、FQはさらにエビデンスの強固さによって3つのグレードに分類　体温管理・ICU-AW、PICS、小児、神経集中治療の領域は、敗血症診療国際ガイドラインに含まれない日本版独自の内容となる。改訂ごとに増える内容を臨床の現場で有効に使ってもらうため、ダイジェスト版・電子版の発行とあわせ、今回新たにアプリ開発を進めるなど、多様な手段で新ガイドラインを提供する計画だ。また、ガイドライン策定にあたってのシステマティックレビューから複数の論文が生まれる、診療報酬改定に影響を与えるなど、副次的な効果も出ているという。また、敗血症に世間の関心が高まる中、日本集中治療医学会、日本救急医学会、日本感染症学会の３学会合同で一般向け情報サイト「敗血症.com」を設置・運営し、積極的な情報提供も行っている。　日本版敗血症治療ガイドライン2020は2020年春の公開、夏の刊行が予定されており、ダイジェスト版、英語版も続いて出版される。

　ストレス関連障害は、その後の命に関わる感染症のリスクと関連することが、アイスランド大学のHuan Song氏らによるスウェーデンの住民を対象とした同胞・適合対照コホート研究で明らかにされた。関連性は家族的背景や身体的・精神的並存疾患を調整後に確認されている。精神的ストレスは、免疫力を低下し感染症への罹病性を増す可能性があり、ヒトおよびその他の動物における一連の実験的研究で、精神的ストレスと急性呼吸器感染症との関連性が示唆されている。しかしながら、髄膜炎や敗血症のような命に関わる重症感染症との関連についてはデータが限定的であった。BMJ誌2019年10月23日号掲載の報告。敗血症、心内膜炎、髄膜炎など死亡率が高い感染症のリスクを検証　検討はスウェーデン住民を対象に、1987～2013年にストレス関連障害（外傷後ストレス障害［PTSD］、急性ストレス反応、適応障害、その他のストレス反応）を有した14万4,919例を特定し、ストレス関連障害と診断されていない同胞18万4,612例および一般住民からの適合対照144万9,190例と比較した。　主要評価項目は、高死亡率の重症感染症（敗血症、心内膜炎、髄膜炎またはその他の中枢神経系感染症など）であった初発入院または外来受診の1次診断（Swedish National Patient Registerで確認）、およびそれらの感染症またはあらゆる原因の感染症による死亡（Cause of Death Registerで確認）とした。　複合交絡因子について調整後、Coxモデルを用いてこれら命に関わる感染症のハザード比を推算した。発生増大リスクは同胞ベース解析で1.47倍、住民ベース解析で1.58倍　ストレス関連障害診断時の平均年齢は37歳（5万5,541例、男性38.3％）であった。　平均追跡期間8年の間に、命に関わる感染症の発生（1,000人当たり）は、ストレス関連障害群2.9、同診断のない同胞群1.7、同診断のない適合対照群1.3であった。　同診断のない同胞群と比較して、ストレス関連障害群は命に関わる感染症リスクの増大が認められた。ハザード比は、あらゆるストレス関連障害については1.47（95％信頼区間[CI]：1.37～1.58）、PTSDは1.92（1.46～2.52）であった。　同様の増大リスクは、住民ベースの適合対照との比較でも認められた。ハザード比は、あらゆるストレス関連障害については1.58（95％CI：1.51～1.65、同胞ベース解析における増大リスクとの差に関するp＝0.09）、PTSDは1.95（1.66～2.28、p＝0.92）。　ストレス関連障害は、検証したすべての重症感染症と関連していた。最も相対リスクが高かったのは髄膜炎（同胞ベース解析で1.63［95％CI：1.23～2.16］）、次いで心内膜炎（1.57［1.08～2.30］）であった。また、「ストレス関連障害診断時の年齢が若い」および「精神科合併障害の併存」、とくに「薬物使用障害」においてハザード比が高かった。一方で、ストレス関連障害の診断後最初の年にSSRI薬を使用していた場合は、ハザード比が減弱されていた。

　低リスク単胎妊娠において、妊娠第3期に超音波検査をルーチンに行うことは通常ケアと比較して、出産前の在胎不当過小（SGA）胎児の検出率を高めるが、重度有害周産期アウトカムの発生減少には結びつかないことが明らかにされた。オランダ・アムステルダム大学医療センターのJens Henrichs氏らが、1万3,046例の妊婦を対象に行った無作為化比較試験の結果で、著者は「妊娠第3期に超音波検査をルーチンに行うことを支持しない結果であった」とまとめている。BMJ誌2019年10月15日号掲載の報告。妊娠28～30週、34～36週に超音波検査を提供し通常ケアと比較　研究グループは2015年2月1日～2016年2月29日にかけて、オランダ国内の助産施設60ヵ所を通じて登録した、16歳以上の低リスク単胎妊娠の妊婦を対象に無作為化比較試験を行った。　施設では通常のケアとして、定期的な子宮底長測定と、臨床的に必要な超音波検査を行った。試験開始3、7、10ヵ月の各時点で、被験者の3分の1をコントロール群から介入群に割り付け、介入群に対しては、通常ケアに加え、妊娠28～30週、34～36週に2回のルーチン超音波検査を提供した。両群に対して同様の多専門的アプローチを行い、胎児発育の特定とケアを行った。　主要アウトカムは、複合重度有害周産期アウトカム（周産期死亡、Apgarスコア4未満、意識障害、仮死、てんかん発作、補助呼吸、敗血症、髄膜炎、気管支肺異形成症、脳室内出血、脳室周囲白質軟化症、壊死性腸炎と規定）だった。副次アウトカムは、母体の重篤な病的状態、自然分娩・出生だった。重度有害周産期アウトカム発生、介入群32％、コントロール群19％　試験には1万3,520例（平均妊娠22.8週）が登録され、解析には、オランダ全国周産期レジストリまたは病院記録のデータがある1万3,046例（介入群7,067例、コントロール群5,979例）が包含された。　SGA胎児の検出率は、コントロール群19％（78/407例）に対し、介入群は32％（179/556例）と有意に高率だった（p＜0.001）。　一方で、主要アウトカム発生率は、介入群1.7％（118例）、コントロール群1.8％（106例）だった。交絡因子を補正後、両群には有意差は認められなかった（オッズ比[OR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.70～1.20）。　なお、介入群ではコントロール群に比べ、誘発分娩の発生率が高く（OR：1.16、95％CI：1.04～1.30）、陣痛促進の発生率は低かった（0.78、0.71～0.85）。母体のアウトカムとその他の産科学的介入について有意な差はなかった。