新規の抗精神薬として開発された選択的迅速解離性ドパミンD2受容体拮抗薬であるJNJ-37822681。ベルギー・ヤンセン・ファーマスーティカ社のEef Hoeben氏らは、健常者および統合失調症患者におけるJNJ-37822681の薬物動態を明らかにするために、母集団薬物動態モデルを開発し、最適用量を特定することを目的とした。その結果、5または7.5mgの1日2回投与は影響なし、あるいは最小限の影響にとどまる用量であること、10mgの1日2回投与は有効性と忍容性の最適なバランスを提供しうる用量であると思われたことを報告した。Clinical Pharmacokinetics誌2013年11月号の掲載報告。　　3件の第I相試験と2件の第II相試験に登録された被験者378例よりデータを収集した。非線形混合効果モデルNONMEMを用い、母集団薬物動態パラメータおよびこれらパラメータに及ぼす共変量の影響を推定した。第IIb相試験における各被験者の定常状態での分布をシミュレーションした。第IIb相以降の試験における用量設定の助けとして、過去に実施された[(11)C]raclopride positron emission tomography（PET）試験で確立されたシグモイドmaximumエフェクトモデルから得られた薬力学パラメータと模擬曝露を合わせてD2受容体占拠状況をシミュレーションした。　主な結果は以下のとおり。・2-コンパートメントモデルにより、ベストフィットなデータが得られた。 ・有意な共変量は、性別、見かけのクリアランスに対するバイオアベイラビリティ、吸収速度定数に対する食事の影響であった。・女性は男性と比べ、クリアランスが11％高かった。・第IIb相試験で推定された薬物動態パラメータは、第IIa相試験で観察されたものと同様であった。・10mg、1日2回投与時のD2受容体占拠率は65～80％の範囲と推定された。また、20および30mg、1日2回投与時の占拠率は部分的または完全に80％に達した。・母集団薬物動態モデルによりJNJ-37822681の薬物動態が明らかとなり、第IIb相試験において信頼のおける用量を特定できた。・JNJ-37822681の5または7.5mgの1日2回投与は影響なし、あるいは最小限の影響にとどまる用量と思われた。10mg、1日2回投与は、有効性と忍容性の最適なバランスを提供しうるようであった。関連医療ニュース ドパミンD2受容体占有率が服薬に影響？：慶應義塾大学 統合失調症のドパミンD2/3レセプター占有率治療域、高齢患者は若年患者よりも低値 維持期統合失調症でどの程度のD2ブロックが必要か

　降圧治療の心血管系への効果について、慢性腎臓病（CKD）の有無別で検証したメタ解析の結果が報告された。オーストラリア・シドニー大学のV Perkovic氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaborationによる解析報告で、腎機能レベルを問わず、収縮期血圧（SBP）5mmHg低下につき主要心血管イベントが6分の１抑制されることが示された。これまでガイドラインでは、CKD患者への降圧も推奨はされていたが、エビデンスは限定的であった。今回の解析の結果を踏まえて著者は「わずかでも推定糸球体濾過量（eGFR）が低下した人への降圧治療は心血管イベントを予防する有効な戦略である」と結論している。また、降圧薬のクラスエフェクトの解析も行われたが、エビデンスが示されず、「CKD患者の心血管イベント予防について、特定クラスの薬を優先的に選択することを支持するエビデンスは少しもない」とも結論している。BMJ誌オンライン版2013年10月3日号掲載の報告より。CKD 3万295例のデータを含む26試験のデータをメタ解析　研究グループは、CKD有無別でみた降圧と主要心血管イベントとの関連について無作為化試験を対象としたメタ解析を行った。解析は、プラセボまたはその他の降圧薬とで降圧について比較した試験、あるいは異なる降圧目標を比較した試験で、割り付け群それぞれが1,000人年以上であった試験を適格とした。　主要評価項目は、複合および個別の主要心血管イベント（脳卒中・心筋梗塞・心不全または心血管死）と全死因死亡とした。　解析には26本の試験が組み込まれた。被験者総数は15万2,290例であり、そのうち3万295例が腎機能低下例（eGFR値＜60mL/分/1.73m2で定義）であった。　メタ解析は、ベースライン時の腎機能に即して行われ、ランダム効果モデルを用いて、5mmHg降圧当たりのハザード比を算出して検討した。腎機能を問わず5mmHg降圧につき約6分の1イベントを抑制　その結果、プラセボと比較して、降圧治療は、CKDの有無に関係なく主要心血管イベントを抑制した。すなわち、非CKD群（eGFR値≧60mL/分/1.73m2）のハザード比（HR）は0.83（95％信頼区間[CI]：0.76～0.90）であり、SBPの5mmHg降圧につきイベントを約6分の1抑制する効果が認められ、CKD群でも同程度であった（HR：0.83、95％CI：0.79～0.88）。効果の差についてのエビデンスは得られなかった（均一性のp＝1.00）。　またこの結果は、降圧が、ACE阻害薬、Ca拮抗薬、もしくは利尿薬、βブロッカーのいずれのレジメンによって図られたかを問わず同程度であった。eGFR値が異なる患者の主要心血管イベントは、クラスエフェクトが異なる降圧薬によって変化するというエビデンスは得られなかった（均一性についてすべてのp＞0.60）。

　初回化学療法後に増悪が認められた進行・再発の胃・胃食道接合部腺がん患者に対して、抗VEGFR-2抗体薬ラムシルマブ（Ramucirumab）単剤投与に生存ベネフィットがあることが報告された。米国・ハーバードメディカルスクールのCharles S Fuchs氏らが行ったプラセボ対照の無作為化二重盲検第3相国際共同試験「REGARD」の結果で、全生存期間（OS）の改善および無増悪生存期間（PFS）の延長がいずれも有意に認められたという。Lancet誌オンライン版2013年10月1日号掲載の報告より。初回化学療法後の進行例に単剤投与　胃がんの発症および進行には、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）と、VEGF受容体-2（VEGFR-2）を介したシグナル伝達および血管新生が関与している可能性がある。研究グループは、モノクローナル抗体VGEFR-2拮抗薬であるラムシルマブが、進行性胃がん患者の生存を延長するかを評価することを目的とした。　REGARD試験は、2009年10月6日～2012年1月26日に、29ヵ国119医療施設で行われ、24～87歳の胃がんまたは胃食道接合部腺がんで、初回化学療法（プラチナ製剤もしくはフッ化ピリミジン系薬剤）後に疾患進行が認められた患者を対象とした。　患者は、至適支持ケア＋ラムシルマブ8mg/kgまたはプラセボを2週に1回静注で受けるよう、2対1の割合で無作為に割り付けられた。なお治療割り付けについて、試験スポンサー、参加者および研究者はマスキングされた。　主要エンドポイントは、全生存期間（OS）であった。また副次エンドポイントには無増悪生存期間（PFS）などが含まれた。ラムシルマブ群の全生存期間5.2ヵ月で、プラセボ群に対し有意に延長　355例の患者が無作為化を受けた（ラムシルマブ群238例、プラセボ群117例）。　OS中央値は、ラムシルマブ群5.2ヵ月（IQR：2.3～9.9）、プラセボ群3.8ヵ月（同：1.7～7.1）で、ラムシルマブ群の有意な延長が認められた（ハザード比[HR]：0.776、95％信頼区間[CI]：0.603～0.998、p＝0.047）。ラムシルマブによる生存ベネフィットは、その他の予後因子（原発部位の違い、腹膜転移有無など）による多変量補正後も変化しなかった（多変量HR：0.774、95％CI：0.605～0.991、p＝0.042）。　PFSも、ラムシルマブ群2.1ヵ月、プラセボ群1.3ヵ月と、ラムシルマブ群で有意な延長が認められた（HR：0.483、95％CI：0.376～0.620、p＜0.0001）。　有害事象については、ラムシルマブ群で高血圧症の割合が高かったが（16％対8％）、その他の有害事象については、ほとんど同程度であった（94％対88％）。　死亡例のうち試験薬に関連があるとみなされたのはラムシルマブ群5例（2％）、プラセボ群2例（2％）であった。　以上の結果を踏まえて著者は、「ラムシルマブは、初回化学療法後に進行した胃がん・胃食道接合部腺がん患者において単剤投与でも生存ベネフィットがある、初の分子標的薬である。今回の結果は、進行した胃がんにおいて、VEGFR-2は重要な治療ターゲットであることが確認された」と結論している。

高齢者の水分制限（とくに夜間）をどの程度すべきでしょうか？高齢者であっても、水分、アルコール、カフェインの摂取は控えたほうがよいでしょう。高齢者の中には、飲水による「血液さらさら」効果を期待して過度の飲水をされる方がいますが、実際には、過度の飲水をしても血液粘調度は生理的な範囲内に留まり、いわゆる「血液さらさら」効果は認められないと報告されています1）。このことからも、虚血性心疾患や脳梗塞のリスクが無い限り、睡眠前に水分をたくさん摂取する必要はないと考えます。就寝前の摂取はもちろんですが、夕食後にも摂取を制限することも有用です。高齢者では、お茶を飲まれる方も多いものです。「お茶を飲むなら夕方までにしてください」などと伝えることも有効です。水分摂取量の目安ですが体重の2～2.5％程度とされています。体重60kgの方であれば1日1200～1500mLとなります。ある程度、目安を示しながら水分制限を試みてください。1）Sugaya K,et al.Int J Urol 2007;14:470-472.夜間多尿が原因の夜間頻尿が最も困ります。実際に保険適応の薬もなく、ガイドラインの内容では対応できない症例が多いです。診療のコツを教えてください。『夜間頻尿診療ガイドライン』には、はじめに排尿日誌を記載いただき、尿量を把握したうえで診断を行うアルゴリズムが示されています。しかし、一般医家では、まず投薬してみて、効果があるかないかで判断するケースもあるのではないでしょうか。難治例には排尿日誌をつけていただくという方針でも結構かと思います。そのうえで、「夜間多尿」と診断された場合の対応ですが、水分、カフェイン、アルコールの過剰摂取が原因となっていることもあるため、まずは問診などで病因把握を行ってみてください。とくに就寝前の水分摂取が原因となる場合が多いので、その場合は水分制限が重要です。また利尿作用を有する薬剤を就寝前に服用しているケースもあります。とりわけ、利尿薬やCa拮抗薬は、服用者も多いので注意が必要です。その場合、薬剤を就寝直前に服用しないことはもちろん、逆に夕方までに服用していただき、就寝までに排尿してしまうなどの工夫で、就寝後の利尿を少なくすることができると期待できます。夜間頻尿については、本サイトの症例検討会でも取り上げていますので、そちらも参考にしていただきたいと思います。夜間頻尿で睡眠障害がある方に対して、睡眠薬を使用する場合に、どのような睡眠薬を推奨されますか？まず、患者さんの睡眠障害のタイプを把握することが大切です。寝入りばなにトイレに行きたくなる人やトイレが気になって寝付けないといった方は入眠障害に効く超短時間型が適切ですし、中途覚醒がある場合には短時間～中時間型でゆっくり眠らせることが重要になります。患者さんの不眠症のタイプに応じて適切な睡眠薬を選択することが望ましいといえます。ただし、最近、睡眠時無呼吸症候群（SAS）が原因で頻尿になっている方もみられます。気道の狭い方に睡眠薬を投与することで、SASの症状を悪化させてしまう可能性もありますので、いびきがひどく、無呼吸になることがあるなどSASの可能性が疑われる場合には、SASの専門医に一度受診を勧めてみてはいかがでしょうか。過活動膀胱の薬物投与における、効果判定と薬剤の追加や変更のタイミングについて教えてください。効果判定は、I‐PSSやOABSSなどの質問票を用いるもよいかと思いますが、過活動膀胱は患者さんのQOLを向上させることが重要なため、患者さんに直接質問し、QOLの向上を効果判定基準にすることが重要だと思います。次に、判定の時期ですが、排尿障害治療薬の効果は一般的に3～4ヵ月程度で安定してくるため、その時点で一度効果を判定するのがよいでしょう。薬剤の追加や変更ですが、同じカテゴリーの薬剤であってもそれぞれ特徴があります。たとえば主要なα1遮断薬としてタムスロシン、ナフトピジル、シロドシンの3剤がありますが、各薬剤に特徴があります。具体的には、ナフトピジルは蓄尿障害に効果がある、シロドシンは排尿障害に効果がある、タムスロシンはその中間、などです。そこで、シロドシンで夜間頻尿が改善しない場合、ナフトピジルに変更する、タムスロシンで排尿障害が改善しない場合にはシロドシンに変更する、など患者さんの症状に応じて薬剤を変更することも有用と考えています。ミラベクロンの男性への投与は解禁と考えていいのでしょうか？また、ミラベクロンと抗コリン剤の併用について、適応や注意点などを教えてください。これまでもミラベクロンの男性への投与は禁止されていませんでしたが、警告欄に「生殖可能な年齢の患者には投与を出来る限り避ける」と注意喚起されていることから、投与を躊躇していた方も多いと思います。これは、生殖機能があるときの投与が推奨されない、ということですので、患者さんが子供を作る予定がないのであれば第一選択薬としてもよいでしょう。ただし、ミラベクロンも排出障害をまったく起こさないわけではありません。尿閉も報告されていますので、個人的には、単独投与よりはα1遮断薬と併用しながら慎重に使っていただきたいと思います。ミラベクロンと抗コリン薬の併用については、エビデンスが確立するまでは、まだ待っていただきたいと思います。現在、日本で臨床試験を実施中ですので、2剤の併用については試験結果の発表を待って判断すべきと考えています。

　近年発売された抗凝固薬と抗血小板薬は、プラセボや経過観察と比較して静脈血栓症（VTE）の二次予防効果が認められることが、カナダ・オタワ大学のLana A Castellucci氏らによる、12試験・被験者総数1万例超のシステマティックレビューとメタ解析の結果、明らかになった。同解析において効果が最も高かったのは標準補正用量ビタミンK拮抗薬だったが、一方で重大出血リスクも最も高かった。また、効果が最も低かったのはアセチルサリチル酸であったという。これまで抗凝固薬・抗血小板薬の静脈血栓症二次予防効果については、意見が分かれていた。BMJ誌オンライン版2013年8月30日号掲載の報告より。抗凝固薬4種と抗血小板薬1種の無作為化試験をメタ解析　研究グループはMedline、Embase、Cochrane Register of Controlled Trialsなどをデータソースに、抗凝固薬のダビガトラン（商品名：プラザキサ）、リバーロキサバン（同：イグザレルト）、アピキサバン（同：エリキュース）、ビタミンK拮抗薬（ワルファリン）と、抗血小板薬のアセチルサリチル酸（アスピリン）の、VTEの二次予防効果に関する試験（プラセボか経過観察で比較検討）を検索した。そのうち、採択基準を満たした12の無作為化比較試験について解析を行った。　主要アウトカムは、VTEの再発と重大出血の発生とした。　試験全体で、有効性の評価に関わる被験者総数は1万1,999例、安全性の評価では1万2,167例のデータが解析に組み込まれた。すべての抗凝固薬群と抗血小板薬群でVTEの再発リスクが減少　解析の結果、プラセボ群または経過観察群と比較して、すべての抗凝固薬群と抗血小板薬群においてVTEの再発リスク減少が認められた。　プラセボ群や経過観察群に比べ、同リスク減少が最大だったのは、標準補正用量（目標国際標準化比[INR]：2.0～3.0）のビタミンK拮抗薬だった（オッズ比[OR]：0.07、95％確信区間[CI]：0.03～0.15）。反対に同減少が最小だったのは、アセチルサリチル酸だった（同：0.65、0.39～1.03）。　また重大出血リスクも、標準補正用量ビタミンK拮抗薬が、プラセボ群・経過観察群に比べ高かった（OR：5.24、95％CI：1.78～18.25）。致死的VTEの再発はいずれもまれだった。　これらの結果を踏まえて著者は、「VTE二次予防について異なる治療戦略の有効性と安全性を評価する際は、VTE再発と重大出血イベントの割合を考慮すべきである。そして抗凝固薬治療を患者に適応する際は、患者個々のリスク因子、死亡症例、コスト、ライフスタイルの修正、検査モニタリングの負担、患者の価値観と選択なども考慮すべきである」とまとめている。

【第3回】ドライアイスを飲み込んだらどうなる？まだ早朝にクマゼミがジージーと鳴いている地域もあるでしょうか、残暑が続きますね。まだまだアイスクリームがおいしい季節です。60kcal程度のアイスクリームなら…と毎日のようにアイスクリームをむさぼっている最近です。さて今回は少し涼しくなるような医学論文を2つ紹介します。といっても、テーマはアイスクリームではなくドライアイスですが。ドライアイスはマイナス79℃の二酸化炭素の固体であり、触ると粘膜に熱傷のような表皮剥離を来して痛くなることは、誰しもご存じと思います。氷と違ってドライアイスは固体から気化するため、水分が無いから痛いのだろうと思います。そんなドライアイスを飲み込んでしまったらいったいどうなるのか、想像したことはあるでしょうか。救急医だとドライアイスを飲み込んだ症例を経験したことがあるかもしれませんが、実際に医学論文として報告されている例は多くないようです。検索した限りで、ドライアイスを飲み込んだ症例報告が過去に2例あったのでご紹介します。Shirkey BL, et alFrostbite of the esophagus.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Sep;45:361-2.この論文は15歳の男の子の症例で、高校の化学の実験の最中にドライアイス入りの水を飲んだようです。ドライアイスが溶けきっていなかったため、飲んだ直後に強い咽頭痛を訴えました。H2受容体拮抗薬などが投与され、20時間後に上部消化管内視鏡検査が行われました。その結果、食道には出血を伴う粘膜病変が観察されました。幸いにも胃粘膜には異常はみられませんでした。彼の症状は次第に改善し、ステロイドと抗菌薬を投与された後退院することができたそうです。この病変は食道異所性胃粘膜 (inlet patch)ではないかという指摘もあったようですが、その後の著者の回答によって臨床的にはドライアイスによる消化管の粘膜障害と結論づけられています（J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Apr;46:472-3; author reply 473.）。Li WC, et al.Gastric hypothermic injury caused by accidental ingestion of dry ice: endoscopic features.Gastrointest Endosc. 2004 May;59737-8.一方、16歳の女の子が誤ってドライアイスを飲み込んでしまったという症例報告もあります。ドライアイスによって、胃粘膜にはびらんを伴う発赤と線状の多発出血性病変がみられ、多発性の潰瘍も観察されました。この症例報告は、ドライアイスによって胃粘膜に障害を来すことを明らかにしました。そういえば子どものころ、ドライアイスを水に入れて、出てきた煙（二酸化炭素）に手をかざして絵本に登場する“魔法使い”のようなことをして遊んでいた記憶があります。昔のテレビのCMでも、ドライアイスが頻繁に使われていたような気がします。ドライアイスは一見すると氷と間違えそうになるので、子どもは誤って飲み込まないよう注意したいですね。多くの場合、口にひっつくので飲み込むことすらできないと思いますが、小さいものだと今回紹介した症例のように水と一緒に飲み込める可能性もあります。飲料にドライアイスを入れて炭酸水を作っている人を見たことがありますが、そもそもドライアイスは食品として作られることはありませんので、衛生上の観点からも避けた方がよいと思います。最近は、吸水ポリマーが原料の保冷剤が普及してきているため、ドライアイスを見かけることは少なくなりましたね。昔は、魚屋さんの裏手にたくさん転がっていたものですが。

　経口第Xa因子阻害薬エドキサバン（商品名：リクシアナ）は、症候性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療において、有効性がワルファリンに非劣性で、安全性は優れていることが、オランダ・アムステルダム大学のHarry R Buller氏らが行ったHokusai-VTE試験で示された。VTEは、心筋梗塞や脳卒中後にみられる心血管疾患として3番目に頻度が高く、北米では年間70万人以上が罹患しているという。従来の標準治療は低分子量ヘパリン＋ビタミンK拮抗薬だが、ヘパリンの前投与の有無にかかわらず、新規経口抗凝固薬の有効性が確立されている。本研究は、2013年9月1日、アムステルダム市で開催された欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日付けのNEJM誌オンライン版に掲載された。最大1年投与の有用性を非劣性試験で評価　Hokusai-VTE試験は、ヘパリンを投与された急性VTE患者の治療において、エドキサバンのワルファリンに対する非劣性を評価する二重盲検無作為化試験。対象は、年齢18歳以上で、膝窩静脈、大腿静脈、腸骨静脈の急性症候性深部静脈血栓症（DVT）または急性症候性肺塞栓症（PE）の患者とした。　被験者は、非盲検下にエノキサパリンまたは未分画ヘパリンを5日以上投与された後、二重盲検、ダブルダミー下にエドキサバンまたはワルファリンを投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンの投与量は60mg/日とし、腎機能障害（Ccr：30～50mL/分）、低体重（≦60kg）、P糖蛋白阻害薬を併用している患者には30mg/日が投与された。投与期間は3～12ヵ月で、治験担当医が患者の臨床的特徴や意向に応じて決定した。　有効性の主要評価項目は症候性VTEの発症率、安全性の主要評価項目は大出血または臨床的に重大な出血の発症率であり、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値が1.5未満の場合に非劣性と判定することとした。重症PE患者ではVTE発症が48％低減　2010年1月～2012年10月までに日本を含む37ヵ国439施設から8,292例が登録され、エドキサバン群に4,143例、ワルファリン群には4,149例が割り付けられた。治療を受けなかった患者を除く、それぞれ4,118例（DVT 2,468例、PE 1,650例、平均年齢55.7歳、男性57.3％、体重≦60kg 12.7％、Ccr 30～50mL/分 6.5％）、4,122例（2,453例、1,669例、55.9歳、57.2％、12.6％、6.6％）がmodified intention-to-treat集団として解析の対象となった。　12ヵ月間の治療が施行されたのは40％であった。エドキサバン群の服薬遵守率は80％であり、ワルファリン群の治療域（INR：2.0～3.0）達成時間の割合は63.5％だった。　有効性の主要評価項目は、エドキサバン群が3.2％（130例）、ワルファリン群は3.5％（146例）で、HRは0.89、95％CIは0.70～1.13であり、非劣性マージンが満たされた（非劣性のp＜0.001）。安全性の主要評価項目は、エドキサバン群が8.5％（349例）、ワルファリン群は10.3％（423例）で、HRは0.81、95％CIは0.71～0.94と、有意な差が認められた（優越性のp＝0.004）。他の有害事象の発症率は両群で同等であった。　PE患者のうち938例が右室機能不全（NT-proBNP≧500pg/mL）と判定された。この重症PEのサブグループにおける主要評価項目の発症率はエドキサバン群が3.3％と、ワルファリン群の6.2％に比べ有意に低値であった（HR：0.52、95％CI：0.28～0.98）。　著者は、「重症PEを含むVTE患者に対し、ヘパリン投与後のエドキサバン1日1回経口投与は、有効性が標準治療に劣らず、出血が有意に少なかった」とまとめ、「本試験では、有効性の評価は治療期間の長さにかかわらず12ヵ月時に行われており、実臨床で予測されるアウトカムをよりよく理解できるデザインとなっている」と指摘している。

　2013年9月7～12日、スペインのバルセロナで行われたERS（European Respiratory Society:欧州呼吸器学会）Annual Congressにて、標題テーマが議論された。　簡便な評価ツールや新たな薬剤の登場などにもかかわらず、コントロール不良の喘息（Uncontrolled asthma）の頻度は50％以上といまだ高い1)。デンマークUniversity of Southern DenmarkのSoren Pedersen氏は、「10年前と比較するとわずかに改善しているものの、依然として状況は変わらない。また、これは多くの国で同じ状況である」と述べた。同氏はまた「このようなケースでは、吸入ステロイド（以下ICS）や吸入ステロイド・長時間作用性β2刺激薬合剤（以下ICS/LABA）を吸入していてもコントロール不良であり、これを補う薬物療法として現在の選択肢以外にも有効な手段が望まれる」と述べた。　そのような中、新たな治療選択肢として、COPD治療薬として広く用いられている抗コリン薬チオトロピウム（商品名：スピリーバ2.5μレスピマット）の喘息に対する有効性が注目されている。チオトロピウムの喘息への使用については、重症例のICS/LABAや軽症・中等症例でのICSへのアドオンなど、いくつかの試験でその有効性が示されてきた2)3)。なかでもICS/LABAコントロール不良の重症持続型喘息でのチオトロピウムの有効性を示す大規模二重盲検試験PrimoTinATMの結果が昨年（2012年）発表されているが4)（http://www.carenet.com/news/journal/carenet/31588）、今回のERSでは、中用量のICSでコントロールが得られない中等症持続型喘息に対する第3相試験Mezzo-TinATMの結果が、オランダUniversity of GroningenのHuib Kerstjens氏から発表された。　MezzoTinA-asthma 試験は、チオトロピウムレスピマット5μg群（以下チオトロピウム5μg群）、チオトロピウムレスピマット2.5μg群（以下チオトロピウム2.5μg群）、それにLABAであるサルメテロール（商品名：セレベント）50μg（50μgx2回/日投与）群を合わせた3つのActive treatment群とプラセボ群間で行われた。試験はダブルブラインド、ダブルダミーの並行群間比較で、中用量ICSの維持療法を継続しながら、24週にわたり各群の薬剤を追加投与し、その後3週間フォローアップするというものだ。プライマリエンドポイントは呼吸機能改善評価として24週後のピークFEV1*、同時期のトラフFEV1、そして臨床的評価として同時期のACQ*（asthma controlled questionnaire：喘息管理質問表）スコアの改善で、Trial1および2の2つの試験結果から解析されている。　患者条件は　・中等量ICS（ブデソニド換算400～800mg）単独、またはICS/LABAの使用にもかかわらずコントロール不良の中等症持続型喘息（LABAは試験期間中は中止）　・年齢18歳～75歳の男女　・非喫煙者または過去に喫煙歴（10pack-years以下）がある非喫煙者　・サルブタモール（短時間作用性β2刺激薬）400mg投与前の％FEV1*60％～90%　・気道可逆性（サルブタモール400mg投与後のFEV1の改善）12％以上かつ200mL以上など。試験期間中のロイコトリエン受容体拮抗薬、去痰剤、抗アレルギー薬などの使用は許可された。呼吸器疾患、心血管疾患を含む喘息以外の明らかな併存症のあるもの、試験開始前に内服ステロイド治療を受けた患者は除外された。　試験患者数は、Trial1 1,070例、Trial2 1,030例の総計2,100例。4群間の患者バックグラウンドは同様で、平均年齢43.1歳、平均ACQスコア2.18、気道可逆性22.4％、1秒率*（FEV1/FVC）65.8％、罹病期間は21.8年と長期にわたっていた。使用薬剤は、ICS以外ではLABAが60％と最も多く、その他はロイコトリエン受容体拮抗薬が10％、テオフィリンが4％であった。　試験結果は、　・24週後のピークFEV1：チオトロピウム5μg群247mL、同2.5μg群285mL、サルメテロール群258mL、プラセボ群62mL。プラセボからの増加はそれぞれ、185mL、223mL、196mLで、対プラセボp値はいずれの群とも＜0.0001と有意に増加していた。　・24週後のトラフFEV1：チオトロピウム5μg群119mL、同2.5μg群152mL、サルメテロール群87mL、プラセボ群 －27mL。プラセボからの増加はそれぞれ、146mL、182mL、114mLで、対プラセボp値はいずれの群とも＜0.0001と有意に増加していた。　・ACQスコアの改善：ACQレスポンダー（ACQスコア0.5点以上改善）の割合は、チオトロピウム5μg群64.3％、同2.5μg群64.5％、サルメテロール群66.5％、プラセボ群 57.7％。対プラセボORはそれぞれ1.32、1.33、1.46で、p値はそれぞれ0.035、0.031、0.039といずれの群ともプラセボに比べ有意に改善していた。　・有害事象発現率は、チオトロピウム5μg群57.3％、同2.5μg群58.2％、サルメテロール群54.3％、プラセボ群59.1％。重篤な有害事象の発現はそれぞれ2.1％、2.3％、2.0％、2.7％と各群ともプラセボと同等であった。　Kerstjens氏は、「チオトロピウムについてのわれわれの疑問は、喘息に対する効果は重症持続型に限られるか？LABAとの効果比較は？などであった。今回の試験で、チオトロピウムレスピマットは、プラセボと比較し、両用量ともピークFEV1、トラフFEV1を有意に増加させ、ACQレスポンダーを有意に増加させていた。この結果から、チオトロピウムレスピマットは、ICS/LABAおよび高用量ICSの適応である重症持続型だけではなく、中等量ICS単独の適応である中等症持続型喘息への追加投与も効果的であることが示された。また、以前の試験結果と同じく、われわれの試験データでもチオトロピウムレスピマットの効果はサルメテロールと同等であることが示された。今回の試験結果は、チオトロピウムの追加投与によって、ガイドラインに則った治療をしても症状が改善しない多くの喘息患者にとって、意義ある結果だといえる」と述べた。※チオトロピウムの効能・効果は、「慢性閉塞性肺疾患（COPD）に基づく諸症状の緩解」であり、気管支喘息は承認外ですのでご注意ください。*FEV1：最大努力呼気の際に呼出開始から最初の1秒で呼出される肺気量。ピークFEV1は薬剤投与後、最も呼吸機能が上がった時点での数値、トラフFEV1は最も呼吸機能の下がった時点での数値。*ACQ：喘息管理質問表スコアasthma control questionnaire。7つの質問から構成され、0～6点の7段階で評価される（0をトータルコントロール、0.75未満をウェルコントロール）。治療後に1.5以上上昇した場合を“著明改善”、1.0以上を“中等度改善”、0.5以上を“やや改善”と定義した。スコアが大きいほど重症となる。*1秒率（FEV1/FVC）：FEV1と努力肺活量（FVC）の比率。閉塞性喚気障害の診断指標。FEV1/FVC＜70％が閉塞性喚気障害の基準となる。*％FEV：FEV1実測値/FEV1予測値（FEV1予測値＝性別、身長、年齢から算出）1) Demoly P et al. Eur Respir Rev. 2012;21:66-74.2) Perters SP et al. N Engl J Med. 2010;363:1715-1725.3) Kerstjens HA et al. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:308-314.4) Kerstjens HA et al. N Engl J Med. 2012;367:1198-1207.

1 疾患概要■ 概念・定義クッシング症候群は、副腎からの慢性的高コルチゾール血症に伴い、特異的・非特異的な症候を示す病態である。高コルチゾール血症の原因に副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が関与するか否かで、ACTH依存性と非依存性とに大別される。ACTH非依存性クッシング症候群では、ACTHとは無関係に副腎（腺腫、がん、過形成など）からコルチゾールが過剰産生される。ACTH依存性クッシング症候群のうち、異所（非下垂体）性ACTH産生腫瘍（肺小細胞がんやカルチノイドなど）からACTHが過剰分泌されるものを異所性ACTH症候群、ACTH産生下垂体腺腫からACTHが過剰分泌されるものをクッシング病（Cushing's disease：CD）と呼ぶ。■ 疫学わが国のクッシング症候群患者数は1,100～1,400人程度と推定されているが、その中で、CD患者は約40％程度を占めると考えられている。発症年齢は40～50代で、男女比は1：4程度である。■ 病因ACTH産生下垂体腺腫によるが、大部分（90％以上）は腫瘍径1 cm未満の微小腺腫である。ごくまれに、下垂体がんによる場合もある。■ 症状高コルチゾール血症に伴う特異的な症候としては、満月様顔貌、中心性肥満・水牛様脂肪沈着、皮膚線条、皮膚のひ薄化・皮下溢血や近位筋萎縮による筋力低下などがある。非特異的な徴候としては、高血圧、月経異常、ざ瘡（にきび）、多毛、浮腫、耐糖能異常や骨粗鬆症などが挙げられる（表）。一般検査では、好中球増多、リンパ球・好酸球減少、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、高カルシウム尿症、高血糖、脂質異常症などを認める。■ 分類概念・定義の項を参照。■ 予後治療の項を参照。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）高コルチゾール血症に伴う主症候が存在し、早朝安静（30分）空腹時採血時の血中コルチゾール（および尿中遊離コルチゾール）が正常～高値を示す際に、クッシング症候群が疑われる。さらに、同時採血時の血中ACTHが正常～高値（おおむね10 pg/mL以上）の場合は、ACTH依存性クッシング症候群が疑われる（表）。次にACTH依存性を証明するためのスクリーニング検査を行う。（1）一晩少量（0.5 mg）デキサメタゾン抑制試験にて翌朝の血中コルチゾール値が5μg/dL以上を示し、さらに、（2）血中コルチゾール日内変動の欠如（深夜睡眠時の血中コルチゾール値が5μg/dL以上）、（3）DDAVP試験に対するACTH反応性（前値の1.5倍以上）の存在（例外：異所性ACTH症候群でも陽性例あり）、（4）深夜唾液中コルチゾール値（わが国ではあまり普及していない）高値（1）は必須で、さらに（2）～（4）のいずれかを満たす場合は、ACTH依存性クッシング症候群と考えられる。ここで、偽性クッシング症候群（うつ病・アルコール多飲）は除外される。次に、CDと異所性ACTH症候群との鑑別のための以下の確定診断検査を行う。（1）CRH試験に対するACTH反応性（前値の1.5倍以上）の存在（例外：下垂体がんや巨大腺腫の場合は反応性欠如例あり、一方、カルチノイドによる異所性ACTH症候群の場合は反応例あり）（2）一晩大量（8mg）デキサメタゾン抑制試験にて、翌朝の血中コルチゾール値の前値との比較で半分以下の抑制（例外：巨大腺腫や著明な高コルチゾール血症の場合は非抑制例あり、一方、カルチノイドによる異所性ACTH症候群の場合は抑制例あり）（3）MRI検査にて下垂体腫瘍の存在以上の3点が満たされれば、ほぼ確実であると診断される。しかしながら、CDは微小腺腫が多いことからMRIにて腫瘍が描出されない症例が少なからず存在する。その一方で、健常者でも約10％で下垂体偶発腫瘍が認められることから、CDの確実な診断のためにさらに次の検査も行う。（4）選択的静脈洞血サンプリング（海綿静脈洞または下錐体静脈洞）を施行する。血中ACTH値の中枢・末梢比が2以上（CRH刺激後は3以上）の場合は、CDと診断される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 外科的療法CD治療の第一選択は、経蝶形骨洞下垂体腺腫摘出術（trans-sphenoidal surgery：TSS）であるが、手術による寛解率は60～90％と報告されている。完全に腫瘍が摘出されれば術後の血中ACTH・コルチゾール値は測定感度以下となり、ヒドロコルチゾンの補充が6ヵ月～2年間必要となる。術後の血中ACTH・コルチゾール値が高値の場合は腫瘍の残存が疑われ、正常範囲内の場合でも再燃する場合が多いために注意が必要である。術後の非寛解例・再発例は、各々10％程度存在すると考えられている。手術不能例や術後の残存腫瘍に対しては、ガンマナイフやサイバーナイフを用いた定位放射線照射を行う。効果発現までには長期間かかるため、薬物療法との併用が必要である。また、従来の通常分割外照射ほどではないが、長期的には下垂体機能低下症のリスクが存在する。■ 薬物療法薬物療法は、下垂体に作用するものと副腎に作用するものに大別される。1）下垂体に作用する薬剤下垂体腺腫に作用してACTH分泌を抑制する薬剤としては、ドパミン受容体作動薬［ブロモクリプチン（商品名：パーロデル）やカベルゴリン（同：カバサール）］、セロトニン受容体拮抗薬［シプロヘプタジン（同：ペリアクチン）］、持続性ソマトスタチンアナログ［オクトレオチド（同：サンドスタチンほか）］やバルプロ酸ナトリウム（同：デパケンほか）などが使用されるが、有効例は20％未満と少ない。2）副腎に作用する薬剤副腎に作用する薬剤としてはメチラポン（同：メトピロン）やミトタン（同：オペプリム）が用いられる。とくに11β‐水酸化酵素阻害薬であるメチラポンは、高コルチゾール血症を短時間で確実に低下させることから、術前例も含めて頻用される。以前、同薬剤は、診断薬としてのみ認可されていたが、2011年からは治療薬としても認可されている。ミトタンは80％以上の有効性が報告されているが、効果発現までの期間が長く、副腎皮質を不可逆的に破壊することから、使用には注意が必要である。初回のTSSで寛解した場合の予後は良好であるが、腫瘍残存例や再発例は、高コルチゾール血症に伴う感染症、高血圧、糖尿病、心血管イベントなどのため、長期予後は不良である。4 今後の展望CD患者の長期予後改善のためには、下垂体に作用する新規薬剤の開発・実用化が急務と考えられる。近年、5型ソマトスタチン受容体に親和性の高い新規ソマトスタチンアナログSOM230（pasireotide）が開発されたが、わが国では治験中であり、まだ使用開始となっていない。また、最近では、レチノイン酸の有効性も報告されており、今後の臨床応用が期待される。5 主たる診療科内分泌代謝内科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 間脳下垂体機能障害に関する調査研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター クッシング病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）

　肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療において、マシテンタン（国内未承認）はイベント発生および死亡を有意に抑制することが、メキシコ・Ignacio Chavez国立心臓研究所のTomas Pulido氏らが行ったSERAPHIN試験で示された。現行のPAH治療薬（エンドセリン[ET]受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5[PDE5]阻害薬、プロスタサイクリンなど）は、運動耐容能を主要評価項目とする短期的な試験（12～16週）に基づいて臨床導入されているという。デュアルET受容体拮抗薬マシテンタンは、ET受容体拮抗薬ボセンタンの化学構造を改良して有効性と安全性を向上させた新規薬剤で、受容体結合時間の延長と組織透過性の増強を特徴とする。NEJM誌2013年8月29日号掲載の報告。長期投与の有用性を、イベント発生を指標に無作為化試験で評価　SERAPHIN試験は、症候性PAH患者の治療におけるマシテンタン長期投与の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢12歳以上で、特発性または遺伝性PAH、結合組織疾患関連PAH、先天性全身肺シャントに伴うPAH、薬物・毒物に起因するPAHであった。　被験者は、プラセボ、マシテンタン3mg、同10mgをそれぞれ1日1回経口投与する群のいずれかに無作為に割り付けられた。試験登録時に、PAH治療としてET受容体拮抗薬を除く経口薬または吸入薬を安定的に使用していた患者は、併用してよいこととした。　主要評価項目は、治療開始から複合エンドポイント［死亡、心房中隔裂開術、肺移植、プロスタノイド（静注または皮下投与）の開始、PAH増悪］の初回発生までの期間であった。既治療例、未治療例の双方に有効　2008年5月～2009年12月までに39ヵ国151施設から742例が登録され、プラセボ群に250例、マシテンタン 3mg群に250例、同10mg群に242例が割り付けられた。平均治療期間は、それぞれ85.3週、99.5週、103.9週であった。　ベースライン時の全体の平均年齢は45.6歳、女性76.5％、PAH診断後の期間2.7年、特発性PAH 55.0％、結合組織疾患関連PAH 30.5％、6分間歩行距離360m、PDE5阻害薬の使用61.4％、経口または吸入プロスタノイドの使用5.4％、抗凝固療法51.2％であった。　複合エンドポイントの発生率は、プラセボ群が46.4％、3mg群が38.0％、10mg群は31.4％であった。プラセボ群に対する3mg群のハザード比（HR）は0.70（97.5％信頼区間[CI]：0.52～0.96、p＝0.01）、10mg群のHRは0.55（97.5％CI：0.39～0.76、p＜0.001）であり、いずれも有意な差が認められた。複合エンドポイントのうち、PAH増悪の頻度が最も高かった（プラセボ群：37.2％、3mg群：28.8％、10mg群：24.4％）。　6ヵ月時の6分間歩行距離は、プラセボ群が平均9.4m短縮したのに対し、3mg群は7.4m（p＝0.01）、10mg群は12.5m（p＝0.008）有意に延長した。また、6ヵ月時のWHO機能分類はプラセボ群が平均13％改善したのに比べ、3mg群は20％（p＝0.04）、10mg群は22％（p＝0.006）有意に改善した。　有害事象の発症率はプラセボ群が96.4％、3mg群が96.0％、10mg群は94.6％で、重篤な有害事象の発症率はそれぞれ55.0％、52.0％、45.0％であった。マシテンタン群で頻度の高い有害事象として、頭痛、鼻咽頭炎、貧血が認められた。　著者は、「このイベント主導型試験では、マシテンタンによる長期的な治療はPAH患者のイベント発生および死亡を有意に抑制した」とまとめ、「マシテンタンの効果は、ベースライン時のPAH治療の有無にかかわらず認められた」としている。

小田倉 弘典 氏土橋内科医院1. はじめに本章で扱う「超高齢者」についての学会や行政上の明確な定義は現時点でない。老年医学の成書などを参考にすると「85歳以上または90歳以上から超高齢者と呼ぶ」ことが妥当であると思われる。2. 超高齢者の心房細動管理をする上で、まず押さえるべきこと筆者は、循環器専門医からプライマリーケア医に転身して8年になる。プライマリーケアの現場では、病院の循環器外来では決して遭うことのできないさまざまな高齢者を診ることが多い。患者の症状は全身の多岐にわたり、高齢者の場合、自覚・他覚とも症状の発現には個人差があり多様性が大きい。さらに高齢者では、複数の健康問題を併せ持ちそれらが複雑に関係しあっていることが多い。「心房細動は心臓だけを見ていてもダメ」とはよくいわれる言葉であるが、高齢者こそ、このような多様性と複雑性を踏まえた上での包括的な視点が求められる。では具体的にどのような視点を持てばよいのか？高齢者の多様性を理解する場合、「自立高齢者」「虚弱高齢者」「要介護高齢者」の3つに分けると、理解しやすい1）。自立高齢者とは、何らかの疾患を持っているが、壮年期とほぼ同様の生活を行える人たちを指す。虚弱高齢者（frail elderly）とは、要介護の状態ではないが、心身機能の低下や疾患のために日常生活の一部に介助を必要とする高齢者である。要介護高齢者とは、寝たきり・介護を要する認知症などのため、日常生活の一部に介護を必要とする高齢者を指す。自立高齢者においては、壮年者と同様に、予後とQOLの改善という視点から心房細動の適切な管理を行うべきである。しかし超高齢者の場合、虚弱高齢者または要介護高齢者がほとんどであり、むしろ生活機能やQOLの維持の視点を優先すべき例が多いであろう。しかしながら、実際には自立高齢者から虚弱高齢者への移行は緩徐に進行することが多く、その区別をつけることは困難な場合も多い。両者の錯綜する部分を明らかにし、高齢者の持つ複雑性を“見える化”する上で役に立つのが、高齢者総合的機能評価（compre-hensive geriatric assessment : CGA）2）である。CGAにはさまざまなものがあるが、当院では簡便さから日本老年医学会によるCGA7（本誌p20表1を参照）を用いてスクリーニングを行っている。このとき、高齢者に立ちはだかる代表的な問題であるgeriatric giant（老年医学の巨人）、すなわち転倒、うつ、物忘れ、尿失禁、移動困難などについて注意深く評価するようにしている。特に心房細動の場合は服薬管理が重要であり、うつや物忘れの評価は必須である。また転倒リスクの評価は抗凝固薬投与の意思決定や管理においても有用な情報となる。超高齢者においては、このように全身を包括的に評価し、構造的に把握することが、心房細動管理を成功に導く第一歩である。3. 超高齢者の心房細動の診断超高齢者は、自覚症状に乏しく心房細動に気づかないことも多い。毎月受診しているにもかかわらず、ずっと前から心房細動だったことに気づかず、脳塞栓症を発症してしまったケースを経験している医師も少なくないと思われる。最近発表された欧州心臓学会の心房細動管理ガイドライン3）では、「65歳以上の患者における時々の脈拍触診と、脈不整の場合それに続く心電図記録は、初回脳卒中に先立って心房細動を同定するので重要（推奨度Ⅰ／エビデンスレベルB）」であると強調されている。抗凝固療法も抗不整脈処方も、まず診断することから始まる。脈は3秒で測定可能である。「3秒で救える命がある」と考え、厭わずに脈を取ることを、まずお勧めしたい。4. 超高齢者の抗凝固療法抗凝固療法の意思決定は、以下の式（表）が成り立つ場合になされると考えられる。表　抗凝固療法における意思決定1）リスク／ベネフィットまずX、Yを知るにはクリニカルエビデンスを紐解く必要がある。抗凝固療法においては、塞栓予防のベネフィットが大きい場合ほど出血リスクも大きいというジレンマがあり、高齢者においては特に顕著である。また超高齢者を対象とした研究は大変少ない。デンマークの大規模コホート研究では、CHADS2スコアの各因子の中で、75歳以上が他の因子より著明に大きいことが示された（本誌p23図1を参照）4）。この研究は欧州心臓学会のガイドラインにも反映され、同学会で推奨しているCHA2DS2-VAScスコアでは75歳以上を2点と、他より重い危険因子として評価している。また75歳以上の973人（平均81歳）を対象としたBAFTA研究5）では、アスピリン群の年間塞栓率3.8％に比べ、ワルファリンが1.8％と有意に減少しており、出血率は同等で塞栓率を下回った。一方で人工弁、心筋梗塞後などの高齢者4,202人を対象とした研究6）では、80歳を超えた人のワルファリン投与による血栓塞栓症発症率は、60歳未満の2.7倍であったのに対し、出血率は2.9倍だった。スウェーデンの大規模研究7）では、抗凝固薬服用患者において出血率は年齢とともに増加したが、血栓塞栓率は変化がなかった。また80歳以上でCHADS2スコア1点以上の人を対象にしたワルファリンの出血リスクと忍容性の検討8）では、80歳未満の人に比べ、2.8倍の大出血を認め、CHADS2スコア3点以上の人でより高率であった。最近、80歳以上の非弁膜症性心房細動の人のみを対象とした前向きコホート研究9）が報告されたが、それによると平均年齢83～84歳、CHADS2スコア2.2～2.6点という高リスクな集団において、PT-INR2.0～3.0を目標としたワルファリン治療群は、非治療群に比べ塞栓症、死亡率ともに有意に減少し、大出血の出現に有意差はなかった。このように、高齢者では出血率が懸念される一方、抗凝固薬の有効性を示す報告もあり、判断に迷うところである。ひとつの判断材料として、出血を規定する因子がある。80歳以上の退院後の心房細動患者323人を29か月追跡した研究10）によると、出血を増加させる因子として、（1）抗凝固薬に対する不十分な教育（オッズ比8.8）（2）7種類以上の併用薬（オッズ比6.1）（3）INR3.0を超えた管理（オッズ比1.08）が挙げられた。ワルファリン服用下で頭蓋内出血を起こした症例と、各因子をマッチさせた対照とを比較した研究11）では、平均年齢75～78歳の心房細動例でINRを2.0～3.0にコントロールした群に比べ、3.5～3.9の値を示した群は頭蓋内出血が4.6倍であったが、2.0未満で管理した群では同等のリスクであった。さらにEPICA研究12）では、80歳以上のワルファリン患者（平均84歳、最高102歳）において、大出血率は1.87/100人年と、従来の報告よりかなり低いことが示された。この研究は、抗凝固療法専門クリニックに通院し、ワルファリンのtime to therapeutic range（TTR）が平均62％と良好な症例を対象としていることが注目される。ただし85歳以上の人は、それ以外に比べ1.3倍出血が多いことも指摘されている。HAS-BLEDスコア（本誌p24表3を参照）は、抗凝固療法下での大出血の予測スコアとして近年注目されており13）、同スコアが3点以上から出血が顕著に増加することが知られている。このようにINRを2.0～3.0に厳格に管理すること、出血リスクを適切に把握することがリスク／ベネフィットを考える上でポイントとなる。2）負担（Burden）超高齢者においては、上記のような抗凝固薬のリスクとベネフィット以外のγの要素、すなわち抗凝固薬を服薬する上で生じる各種の負担（＝burden）を十分考慮する必要がある。（1）ワルファリンに対する感受性　高齢者ほどワルファリンの抗凝固作用に対する感受性が高いことはよく知られている。ワルファリン導入期における大出血を比べた研究8）では、80歳以上の例では、80歳未満に比べはるかに高い大出血率を認めている（本誌p25図2を参照）。また、高齢者ではワルファリン投与量の変更に伴うINRの変動が大きく、若年者に比べワルファリンの至適用量は少ないことが多い。前述のスウェーデンにおける大規模研究7）では、50歳代のワルファリン至適用量は5.6mg/日であったのに対し、80歳代は3.4mg/日、90歳代は3mg/日であった。（2）併用薬剤　ワルファリンは、各種併用薬剤の影響を大きく受けることが知られているが、その傾向は高齢者において特に顕著である。抗菌薬14）、抗血小板薬15）をワルファリンと併用した高齢者での出血リスク増加の報告もある。（3）転倒リスク　高齢者の転倒リスクは高く、転倒に伴う急性硬膜下血腫などへの懸念から、抗凝固薬投与を控える医師も多いかもしれない。しかし抗凝固療法中の高齢者における転倒と出血リスクの関係について述べた総説16）によると、転倒例と非転倒例で比較しても出血イベントに差がなかったとするコホート研究17）などの結果から、高齢者における転倒リスクはワルファリン開始の禁忌とはならないとしている。また最近の観察研究18）でも、転倒の高リスクを有する人は、低リスク例と比較して特に大出血が多くないことが報告された。エビデンスレベルはいずれも高くはないが、懸念されるほどのリスクはない可能性が示唆される。（4）服薬アドヒアランス　ときに、INRが毎回のように目標域を逸脱する例を経験する。INRの変動を規定する因子として遺伝的要因、併用薬剤、食物などが挙げられるが、最も大きく影響するのは服薬アドヒアランスである。高齢者でINR変動の大きい人を診たら、まず服薬管理状況を詳しく問診すべきである。ワルファリン管理に影響する未知の因子を検討した報告19）では、認知機能低下、うつ気分、不適切な健康リテラシーが、ワルファリンによる出血リスクを増加させた。　はじめに述べたように、超高齢者では特にアドヒアランスを維持するにあたって、認知機能低下およびうつの有無と程度をしっかり把握する必要がある。その結果からアドヒアランスの低下が懸念される場合には、家族や他の医療スタッフなどと連携を密に取り、飲み忘れや過剰服薬をできる限り避けるような体制づくりをすべきである。また、認知機能低下のない場合の飲み忘れに関しては、抗凝固薬に対する重要性の認識が低いことが考えられる。服薬開始時に、抗凝固薬の必要性と不適切な服薬の危険性について、患者、家族、医療者間で共通認識をしっかり作っておくことが第一である。3）新規抗凝固薬新規抗凝固薬は、超高齢者に対する経験の蓄積がほとんどないため大規模試験のデータに頼らなければならない。RE-LY試験20）では平均年齢は63～64歳であり、75歳を超えるとダビガトランの塞栓症リスクはワルファリンと同等にもかかわらず、大出血リスクはむしろ増加傾向を認めた21）。一方、リバーロキサバンに関するROCKET-AF試験22）は、CHADS2スコア2点以上であるため、年齢の中央値は73歳であり、1/4が78歳以上であった。ただし超高齢者対象のサブ解析は明らかにされていない。4）まとめと推奨これまで見たように、80歳以上を対象にしたエビデンスは散見されるが85歳以上に関する情報は非常に少なく、一定のエビデンス、コンセンサスはない。筆者は開業後8年間、原則として虚弱高齢者にも抗凝固療法を施行し、85歳以上の方にも13例に新規導入と維持療法を行ってきたが、大出血は1例も経験していない。こうした経験や前述の知見を総合し、超高齢者における抗凝固療法に関しての私見をまとめておく。■自立高齢者では、壮年者と同じように抗凝固療法を適応する■虚弱高齢者でもなるべく抗凝固療法を考えるが、以下の点を考慮する現時点ではワルファリンを用いるINRの変動状況、服薬アドヒアランスを適切に把握し、INRの厳格な管理を心がける併用薬剤は可能な限り少なくする導入初期に、家族を交えた患者教育を行い、服薬の意義を十分理解してもらう導入初期は、通院を頻回にし、きめ細かいINR管理を行う転倒リスクも患者さんごとに、適切に把握するHAS-BLEDスコア3点以上の例は特に出血に注意し、場合により抗凝固療法は控える5. 超高齢者のリズムコントロールとレートコントロール超高齢者においては、発作性心房細動の症状が強く、直流除細動やカテーテルアブレーションを考慮する場合はほとんどない。また発作予防のための長期抗不整脈薬投与は、永続性心房細動が多い、薬物の催不整脈作用に対する感受性が強い、などの理由で勧められていない23）。したがって超高齢者においては、心拍数調節治療、いわゆるレートコントロールを第一に考えてよいと思われる。レートコントロールの目標については、近年RACEII試験24,25）において目標心拍数を110/分未満にした緩徐コントロール群と、80/分未満にした厳格コントロール群とで予後やQOLに差がないことが示され注目されている。同試験の対象は80歳以下であるが、薬剤の併用や高用量投与を避ける点から考えると、超高齢者にも適応して問題ないと思われる。レートコントロールに用いる薬剤としてはβ遮断薬、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬のどちらも有効である。β遮断薬は、半減期が長い、COPD患者には慎重投与が必要である、などの理由から、超高齢者には半減期の短いベラパミルが使用されることが多い。使用に際しては、潜在化していた洞不全症候群、心不全が症候性になる可能性があるため、投与初期のホルター心電図等による心拍数確認や心不全徴候に十分注意する。6. 超高齢者の心房細動有病率米国の一般人口における有病率については、4つの疫学調査をまとめた報告26）によると、80歳以上では約10％とされており、85歳以上の人では男9.1％、女11.1％と報告されている27）。日本においては、日本循環器学会の2003年の健康診断症例による研究28）によると、80歳以上の有病率は男4.4％、女2.2％であった。また、2012年に報告された最新の久山町研究29）では、2007年時80歳以上の有病率は6.1％であった。今後高齢化に伴い、超高齢者の有病率は増加するものと思われる。7. おわりにこれまで見てきたように、超高齢者の心房細動管理に関してはエビデンスが非常に少なく、特に抗凝固療法においてはリスク、ベネフィットともに大きいというジレンマがある。一方、そうしたリスク、ベネフィット以外にさまざまな「負担」を加味し、包括的に状態を評価し意思決定につなげていく必要に迫られる。このような状況では、その意思決定に特有の「不確実性」がつきまとうことは避けられないことである。その際、「正しい意思決定」をすることよりももっと大切なことは、患者さん、家族、医療者間で、問題点、目標、それぞれの役割を明確にし、それを共有し合うこと。いわゆる信頼関係に基づいた共通基盤を構築すること1）であると考える。そしてそれこそが超高齢者医療の最終目標であると考える。文献1）井上真智子. 高齢者ケアにおける家庭医の役割. 新・総合診療医学(家庭医療学編) . 藤沼康樹編, カイ書林, 東京, 2012.2）鳥羽研二ら. 高齢者総合的機能評価簡易版CGA7の開発. 日本老年医学会雑誌2010; 41: 124.3）Camm J et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed withthe special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; doi: 10.1093/eurheartj/ehs253.4）Olesen JB et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011; 342: d124. doi: 10.1136/bmj.d124.5）Mant JW et al. Protocol for Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged study(BAFTA): a randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in the management of atrial fibrillation in an elderly primary care population [ISRCTN89345269]. BMC Cardiovasc Disord 2003; 3: 9.6）Torn M et al. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005; 165(13): 1527-1532.7）Wieloch M et al. Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry AuriculA. Eur Heart J 2011; 32(18): 2282-2289.8）Hylek EM et al. 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CareNet.comでは認知症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方から認知症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、大阪大学 数井裕光先生にご回答いただきました。今回は、抗認知症薬の投与をやめる時期、症状による抗認知症薬の使い分け、独居患者や認認介護の場合の服薬指導方法、レビー小体型認知症に対する治療薬、開発中の抗認知症薬についての質問です。Part1(Q1～Q5)はこちら6　抗認知症薬の投与をやめる時期について教えてください。これは多くの先生方が悩む難しい問題です。現在の抗認知症薬は根本治療薬ではありませんので、これらの薬を投与する目的は、症状の進行抑制によって患者さんの生活の質を少しでもよい状態に維持することです。したがって、生活の質がよくなる可能性が非常に低い状態なら中止を検討します。たとえば、非常に進行して、自発運動や発語がなく、食事やアイコンタクトもとれない状態です。実臨床場面において、薬の中止を提案するのは、ご家族からであることがほとんどだと思います。したがって、私たち医師は、そのときの患者さんの状態を見て、薬が有用かどうかを考えます。それと同時に、ご家族がどうしてそのように思ったのか、ご家族は薬の中止について実際はどう思っているのか、ご家族の中で意見が分かれてはいないか、経済的な問題があるのかなどについて確認します。これらの情報も勘案して中止するか否かを決めます。また実際に中止するときには、まず2～3週間中止し様子を見て、もしも悪くなれば再投与するという方法もあります。この方法はご家族にも安心感を持っていただきやすいです。薬の中止の話題が出るときは、進行期であることが多く、ご家族は薬の中止以外にも、どんな準備をしておけばよいのか、どんなことに気を付けなければいけないのか、などについて悩んでいることが多いです。したがって、このような進行期の患者さんに対するご家族の心情、悩みなどを受け止めてあげることも重要です。また逆に、医師の側から食事がとれなくなった場合に胃瘻をどうするのか、もしも命が危うくなったときにどこまで治療をするのか、たとえば人工呼吸器の使用を希望するのか、などについてご家族で相談し始めておいてはどうかと提案することも大切だと思います。このような場面は、私たち専門医よりもかかりつけ医の先生の方が遭遇しやすいので、かかりつけ医の先生からお話しいただけたらと思います。7　症状による抗認知症薬の使い分けを教えてください。現在のところ、コリンエステラーゼ阻害薬3種類の認知機能低下の進行抑制効果については差がないとされています。したがって、これらの薬の使い分けは、服用回数、合併症、剤形、価格、行動・心理症状（Behavioral and Psychological symptoms of dementia： BPSD）などで決めることが多いと思います。さて、アルツハイマー病治療薬にはアルツハイマー病のBPSDに対する効果も報告されています。それぞれの薬剤のメタアナリシスによると、ドネペジルは抑うつ、不安、アパシーを軽減し、リバスチグミンは、幻覚と興奮を軽減します。ガランタミンは不安を軽減し、脱抑制の悪化を抑制します。メマンチンは妄想、興奮を軽減し、易刺激性の悪化を抑制します。Part1のQ3で説明したように、どの薬剤でも著効したときに目立つ症状は意欲や活動性、注意・集中力の改善です。すなわち精神機能が賦活される方向です。この賦活が焦燥や興奮という症状として現れる可能性もあります。したがって、焦燥や興奮が出現した患者さんは薬剤が大きく作用したと考えることもできますので、中止や減量をした後に、投薬量を調整したり環境を調整したりして治療薬の再投与ができないかと模索することも必要だと思います。8　独居患者や認認介護の場合の服薬指導方法について教えてください。近年、独居の認知症患者さんや認認介護の患者さんが増えてきました。認知症患者さんの多くは、軽症でも物忘れのために毎日正しく薬を服用することが困難になります。そのため、患者さん本人に対する服薬指導は非常に制限されます。たとえば、十分な病識のない患者さんに対しては、「ご本人さんは感じておられないかもしれませんが、少し物忘れがあるようです。そのために薬を飲みましょう」「物忘れがひどくならないように薬を飲みましょう」「ご家族も心配されていますので、薬に関してはご家族の手助けを借りましょう」などと診察のたびに繰り返しお願いする程度でしょうか。それよりは、服薬を支援してくれる人を設定することが重要です。たとえば、同居していなくても近くにご家族が住んでいれば、ご家族に支援してもらえないか検討します。また、介護保険サービスを利用してヘルパーさんに自宅に来てもらったり、デイケア中に職員から手渡しでもらったりできないか検討します。一方、医師としては、可能な限り、薬の量、種類、服薬回数、服薬方法、服薬のタイミング（食後服用、食間服用など）を減らしたり単純化したりするよう心がけます。このとき、ご家族やケア職員の都合に合わせて服薬のタイミングを工夫できないかも検討します。そして、たとえば、月・水・金曜日はデイケアに行き、昼食後に職員から薬を手渡してもらう、火・木曜日は昼食時にヘルパーさんに来ていただき、服薬を支援してもらう、土・日曜日はご家族が手渡す、というような予定を立てていただきます（ケアマネジャーが立ててくれることもあります）。内服時に毎回、誰かが付き添わなくても、朝に誰かが薬をセッティングすれば翌日までは間違えずに服用できるレベルの患者さんの場合は、たとえば、朝・昼・夜・寝る前それぞれの薬を入れる4つの箱からなるピルケースを用いて対応します。またカレンダーに1週間分、あるいは1ヵ月分の薬を貼っておけば、間違いなく服用できる患者さんの場合は、適当な間隔で誰かがチェックすることで対応できるかもしれません。抗認知症薬の中では、リバスチグミン貼付薬は、独居や認認介護の患者さんに使いやすいかもしれません。あらかじめ支援者が薬に日付を書いたり、正しく貼付するための指示をしたりすることは必要ですが、貼られている間は薬を服用しているということになり、確認がしやすいからです。9　レビー小体型認知症に対する治療薬の選択について教えてください。レビー小体型認知症（DLB）はアルツハイマー病、血管性認知症に次いで頻度の多い疾患であること、さまざまなBPSDを高頻度に呈すること、介護負担が大きいことなどから重要な疾患ですが、現時点では、保険適用のある治療薬はありません。しかし、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチンには、DLB患者さんの認知機能、とくに注意機能に対する改善効果が示されています。これらの薬はDLB患者さんのBPSDに対しても有効で、コリンエステラーゼ阻害薬には、幻覚、妄想、アパシー、抑うつ、認知機能の変動に対する効果が報告されています。メマンチンには、幻覚、妄想、睡眠障害、食行動異常に対する効果が報告されています。わが国では、DLB患者さんに対しては、まずコリンエステラーゼ阻害薬を使用し、次にメマンチンの使用を検討することが多いと思います。しかし、これらの抗認知症薬では改善しなかったり、一時的に改善しても、疾患の進行に伴い再度悪化したりすることがあります。このような場合は抗精神病薬や漢方薬などを使用します。たとえば、非定型抗精神病薬であるクエチアピンには興奮、幻覚、妄想に対する効果が、オランザピンには幻覚、妄想に対する効果が、リスペリドンには興奮、妄想、猜疑心、幻覚に対する効果が示されています。抑肝散にも幻覚を軽減する効果が報告されています。また、レム睡眠行動障害にはクロナゼパムの眠前投与がしばしば有効です。DLBのパーキンソニズムに対してはレボドパが推奨されています。ただし、レボドパの反応はパーキンソン病と比較すると劣ります。また、レボドパで精神症状が出現したり悪化したりする可能性があります。以上の薬の投与は、少量から開始し、有害事象が生じていないかどうかをご家族に十分観察していただきながらゆっくり増量し、必要最低限の量を心がけます。抗コリン薬は認知機能を悪化させる可能性があるため、使用を避けるのが一般的です。10　認知症予防の薬剤を含めて、現在、開発中の抗認知症薬について教えてください。2013年1月のNATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY誌によると、現在、102のアルツハイマー病治療薬の臨床研究が行われています。内訳は、第1相試験が43、第2相試験が52、第3相試験が７です。これらの新しい薬剤は作用機序によっていくつかに分類されますが、その一つは、現在使用可能な薬剤と同様の神経伝達物質に作用する治療薬です。これにはニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、5-HT4受容体作動薬、5-HT6受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬が含まれます。タウ蛋白凝集阻害薬も第3相試験が開始されています。アミロイドβ（Aβ）をターゲットとした薬剤については31の試験が行われています。その中の9個はアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：APP）をターゲットにしたαセクレターゼ促進薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬または調整薬です。また能動免疫や受動免疫を利用してAβの重合、凝集を阻害したり、排泄を促進したりする免疫療法の試験も行われています。Aβ能動免疫療法としてはAβワクチンが、受動免疫療法としては、ヒトAβ抗体治療があります。しかし、現在までのところ、Aβをターゲットとした治療薬の中で認知機能や生活機能に対する効果が認められた薬はありません。この結果を受けて、アルツハイマー病の臨床症状が明らかになる前の早期の段階に髄液バイオマーカーやアミロイドPETを用いて診断し、これらの薬を投与する必要があるのではないかと考えられ始めています。アルツハイマー病以外の認知症に対する薬については、レビー小体型認知症に対するドネペジルの第3相試験が最近、わが国で行われました。結果についてはまだ報告されていませんが、ドネペジルがレビー小体型認知症に対して保険適用となる可能性があります。また、中年期の高血圧、糖尿病、脂質異常症は、血管性認知症、アルツハイマー病の危険因子です。したがって、これらの疾患を有する患者さんにとっては、これらの治療薬も認知症予防薬と呼べるでしょう。※2012年10月の認知症特集におけるQ&Aも併せてご覧ください。認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part1）認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part2）

　統合失調症患者に対する5-HT3受容体拮抗薬による治療成績は、それぞれの無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験の結果により異なっている。藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、5-HT3受容体拮抗薬は統合失調症治療に有効であると仮説を立て、検証を行った。Neuromolecular medicine誌オンライン版2013年7月30日号の報告。　PubMed、コクランライブラリー、PsycINFOから2013年6月15日までに公開された研究を検索した。5-HT3受容体拮抗薬の追加療法とプラセボの追加とを比較したランダム化比較試験から得られた患者データより、系統的レビューとメタ分析を行った。また、ランダム効果モデルを用い、リスク比（RR）、95％信頼区間（95%CI）、標準化平均差（SMD）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・6試験、311例が抽出された。・5-HT3受容体拮抗薬の追加はプラセボと比較しPANSS総スコア（SMD＝－1.03、95％CI：－1.70～－0.36、p＝0.003、I2＝82％、5試験、261例）、陰性症状尺度（SMD＝－1.10、95％CI：－1.82～－0.39、p＝0.002、I2＝84％、5試験、261例）、総合精神病理尺度（SMD＝－0.70、95％CI：－1.23～－0.17、p＝0.01、I2＝73％、5試験、261例）の有意な改善が認められた。しかし、陽性症状尺度では改善が認められなかった（SMD＝－0.12、p＝0.33）。・全原因による中止（RR＝0.80、p＝0.50）、無効（RR＝0.76、p＝0.65）、有害事象（RR＝0.84、p＝0.75）は両群間で同等であった。・便秘は5-HT3受容体拮抗薬追加により有意に増加した（RR＝2.05、95%CI：1.07～3.91、p＝0.03、NNH＝11、p＝0.02）。・統合失調症患者に対する5-HT3受容体拮抗薬追加療法は精神症状（とくに陰性症状）改善に有効であり、忍容性も良好であると考えられる。関連医療ニュース 陰性症状改善に！5-HT3拮抗薬トロピセトロンの効果は？ 統合失調症患者にNaSSA増強療法は有用か：藤田保健衛生大学 統合失調症患者へのセロトニン作動薬のアドオン、臨床効果と認知機能を増大

受診ごとの血圧変動が大きい高齢者は、認知機能が低下しており、MRIで海馬の萎縮や皮質梗塞が多いという臨床研究である。　本試験はPROSPER試験という、高齢者に対するプラバスタチンの心血管合併症予防効果を検討した試験の後付解析として行われたものである。　日常、高齢者の高血圧患者を診療する場合、受診ごとに血圧が変動したり、家庭血圧でも測定ごとの血圧変動が大きい症例はよく見かけるが、多くはすでに冠動脈疾患、脳血管障害などの動脈硬化性合併症を併発しているという印象をもっている臨床医は多いと思う。実際そのことはいくつかの観察研究でも確認されている1,2)。しかし、本試験では認知機能の障害を示唆し、かつ海馬というアルツハイマー型認知症と関連の深い部位の萎縮を認めたという点で興味深い。　本試験は、血圧変動が、血管障害や認知機能障害の、原因であるのかあるいは結果であるのかを示すものではない。本試験で示された認知機能マーカやMRIは、3.2年間の試験終了時のデータであり、追跡前後の比較は示していない。そのため血圧変動が認知機能障害を低下させたのか、あるいは血管障害や海馬病変の結果として血圧変動が大きいのかは確認できない。　高齢者では収縮期血圧の絶対値が大きいほど、また脈圧が大きいほど予後が不良であることはすでに知られているが、本試験はさらに受診ごとの血圧変動が大きいことも予後不良のサインであることを示唆している。　また本試験には明記されていないが、多くは降圧薬を服用していると思われる。降圧薬自体にも血圧変動、すなわち降圧効果の安定性が異なるという報告もみられる。Ca拮抗薬やクロルタリドンなどの非ループ利尿薬などは受診ごとの血圧変動が少なく、ARBやβ遮断薬などは血圧変動が多いという3）。　高齢者高血圧を診療する場合、安定した降圧が得られるような降圧薬を選択することが重要である。

CareNet.comでは認知症特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方から認知症診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、大阪大学　数井裕光先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。今回は、認知症とうつの鑑別方法、抗認知症薬の投与開始時期と効果の判定方法、増量のタイミング、コリンエステラーゼ阻害薬にメマンチンを併用する場合のタイミングについての質問です。Part2（Q6～Q10）はこちら1　認知症とうつ病の鑑別方法を教えてください。うつ病は高齢者に多く、患者さんやご家族が物忘れを訴えることもしばしばです。また注意力や集中力の低下のために、認知機能検査の得点が初期の認知症の患者さんと同程度に低下することもあります。このため、認知症とうつ病との鑑別は臨床的に重要です。うつ病と比べて認知症（とくにアルツハイマー病）で認められやすい症状を列挙すると、初発症状が物忘れである（うつ病では気分の落ち込みや意欲低下）記憶検査で自由再生も再認も障害される（たとえば、3単語を用いた記憶検査などで、覚えた単語をヒントなしに患者さんに思い出してもらう想起法を「自由再生」と呼ぶ。一方、答えの単語とそうでない単語をランダムに提示し、あったかなかったかを答えてもらう想起法を「再認」と呼ぶ。うつ病では自由再生は障害されても再認は障害されにくい）物忘れの自覚と深刻味が乏しい（うつ病では過剰に訴えることが多い）見当識障害を伴う（うつ病では見当識は保たれる）うつ病の既往がないなどです。頭部MRIや脳血流検査などの神経画像検査が鑑別に必要な場合もあります。とくに、早発性のアルツハイマー病患者さんでは上記の認知症の特徴が明らかにならず、MRIでも明瞭な萎縮を認めないことがあるので、脳血流検査が必要となることがあります。うつ病と診断していても、抗うつ薬などの治療の効果が乏しかったり、認知障害が進行したりする場合には、専門医への紹介を検討してください。アルツハイマー病患者さんの40～50％に抑うつ気分を認めるともいわれているため、認知症にうつ症状が合併しているかもしれないという視点も重要です。認知症に伴ううつ症状は、悲哀感、罪責感、低い自己評価のような古典的なうつ症状よりも、喜びの欠如、身体的不調感などの非特異的な症状が目立ちやすいという特徴があります。また、認知症患者さんに高頻度に認めるアパシーをうつ症状と混同しないことも重要です。アパシーでは、趣味や家事などの日常の活動や身の回りのことに興味を示さない、意欲が低下するなどの症状を認めますが、悲哀感、罪責感、低い自己評価、喜びの欠如、身体的不調感は認めません。2　抗認知症薬の投与開始時期について教えてください。抗認知症薬を早期から投与したほうがよいのでしょうか？ わが国で使用可能な抗認知症薬は、アルツハイマー病に対するコリンエステラーゼ阻害薬3種類（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）とNMDA受容体拮抗薬１種類（メマンチン）です。コリンエステラーゼ阻害薬は軽度の状態から使用可能なので、薬の投与開始時期はアルツハイマー病と診断した時ということになります。また、これらの薬剤の主たる効能は、症状の進行抑制なので、アルツハイマー病の診断が確かであれば、早期から投与して、良い状態を少しでも長く維持させることを目指します。実際、早期に治療開始した患者さんのほうが、その後の全般的機能や認知機能の悪化が少ないという報告もあります。最近の研究では、アルツハイマー病患者さんが認知症の段階になった時、あるいはその前段階の軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment: MCI）の段階でも、脳内のアルツハイマー病の病理過程はかなり進行していることが明らかになっています。したがって、症状が軽くても疾患としてはある程度進行していると考えるべきです。また、コリンエステラーゼ阻害薬にはアルツハイマー病患者さんの海馬や全脳の萎縮の進行を遅延させる効果も報告されており、神経保護作用を有する可能性もあるからです。留意点としては、MCIの基準を満たす患者さんの原因疾患はアルツハイマー病だけでなく、うつ病などもあるため、すべてのMCI患者さんにコリンエステラーゼ阻害薬を投与してよいわけではなく、アルツハイマー病の診断を正確に行うことが前提です。3　抗認知症薬の効果の判定方法について、判定するまでの期間など、具体的に教えてください。効果判定の時期や方法について、わが国でとくに推奨されているものはありません。海外のガイドラインでは6ヵ月後に評価するとされていますが、評価法については明確に記載されていません。逆に認知機能検査に関して、Mini Mental State Examination（MMSE）のような簡易なものでは不十分であると記載されています。しかし実臨床場面では、複数のご家族やデイケアなどのスタッフからの情報とMMSEのような認知機能検査の結果などをもとに効果を判定することになると思います。ご家族が最も期待するのは記憶障害の改善なのですが、ご家族が記憶障害の改善を実感できる患者さんは少ないと思います。どの抗認知症薬においても改善を認めやすい症状は、意欲低下、注意・集中力の障害です。したがって、まず効果の判定には、これら症状の改善の有無を患者さんの周囲の複数の人に確認してもらうのがよいと思います。ご家族に聞くときは、具体的には、「言葉数が増えましたか」「何かをしようとすることが多くなりましたか」「表情が明るくなりましたか」などというように質問しましょう。しかしながら、アルツハイマー病は進行性の疾患なので、大きな変化がないというのも、効果があると考えてよいと思います。実際、前述の海外のガイドラインでは、投与前と同様に投与後も悪化している場合に、他剤への変更を検討するということになっています。ただし投与後に不変であっても、患者さん自身やご家族が、よりよい改善を期待して他剤への変更を希望する場合には変更してよいと思います。4　抗認知症薬の増量のタイミング（症状の目安など）を教えてください。ドネペジルは軽度から重度まで、すべての段階のアルツハイマー病に適応があります。これに対してガランタミン、リバスチグミンは軽度と中等度の患者さんに、メマンチンは、中等度と重度の患者さんに適応を有しています。したがって、保険適用の観点からは、中等度になったらメマンチンを併用し、重度になったらドネペジル10mgに増量、あるいは変更します。軽度認知症レベルとは、銀行などの手続きも含めた財産管理ができない、買い物で必要な物を必要な量だけ買うことができない、パーティーの段取りのような複雑な作業はできないが、家庭内の日常生活には支障が生じていない段階です。中等度認知症レベルとは、時期や場面にあった服を選べない、入浴を時々忘れるなどが生じ、日常生活にある程度の介護が必要な状態です。重度認知症レベルとは、服を着ることができない、入浴に介助が必要、トイレがうまく使えないなど、日常生活に多大な介助が必要な状態です。しかし、アルツハイマー病は緩徐に連続的に進行していく疾患なので、どこからが中等度でどこからが重度かの線引きをすることは困難ですし、境界には幅があります。そこで実臨床場面では、患者さんやご家族から日常生活上の障害に関する情報を聴取し、中等度、重度への移行をおおまかに判断しますが、同時に、患者さんやご家族の進行に対する不安、増量に対する意向なども聞いて、総合的に判断します。たとえば、ご家族が明らかに進行したと感じ、これに対して何とかしてほしいという気持ちが強い場合は、日常生活のごく一部のみで次の段階に移行した可能性がある程度でも、追加や増量を検討します。5　コリンエステラーゼ阻害薬にメマンチンを併用する場合のタイミングと、併用する際の増量や追加の順番を教えてください。アルツハイマー病患者さんにコリンエステラーゼ阻害薬を使用していても、症状が進行し、中等度認知症レベル（Q4参照）に至った時にコリンエステラーゼ阻害薬にメマンチンを併用します。メマンチンの増量は規定に従い、5mgから開始し、1週間ごとに5mgずつ増量していき、20mgの維持量まで持っていきます。しかしわが国での発売後の調査で、めまいや眠気などの副作用を認める例が少なくないことが明らかになりました。そこでこの副作用を防止するために、2～4週間ごとに増量する先生もいらっしゃいます。中等度の段階で初めてアルツハイマー病と診断した患者さんの場合は、コリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンのどちらを先に処方するかという選択に迫られます。これまでの研究報告からは、コリンエステラーゼ阻害薬のほうがメマンチンよりも、認知機能に対する効果が大きいようなので、コリンエステラーゼ阻害薬を先に処方するほうがよいでしょう。ただし、患者さんの身体的既往症、合併症、精神行動障害によってはメマンチンを先に投与する場合もあります。しかし単独処方よりも両薬剤を併用することによって進行抑制効果が増すため、基本的には併用処方を目指します。したがって、どちらか一方のみを処方する期間は短いでしょうから、どちらが先かについてはあまり神経質にならなくてもよいと思います。※2012年10月の認知症特集におけるQ&Aも併せてご覧ください。認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part1）認知症のエキスパートドクターが先生方からの質問に回答！（Part2）

　米国・カリフォルニア大学のMichael S. Rafii氏は、アルツハイマー病（AD）治療のアップデートを目的に文献レビューを行った。その結果、米国食品医薬品局（FDA）によるAD治療の新薬承認は2003年のNMDA受容体拮抗薬以降は行われておらず、近年の疾患修飾を狙った開発薬はいずれも有効性を示すことができなかったこと、その失敗を踏まえて現在はAD発症メカニズムに着目した新薬開発が積極的に進められていることを報告した。Reviews on Recent Clinical Trials誌オンライン版2013年7月17日号の掲載報告。　ADは世界的な認知症の主因であり、臨床的特徴として進行性の認知障害および神経精神病学的障害が認められる。Rafii氏は、AD治療に関する文献レビューを行い、AD治療薬の開発および最近の動向について次のように報告した。・ADの病理学的特徴は、細胞外のアミロイドプラークの蓄積、ニューロン内神経原線維変化であり、広範な神経変性を伴う。前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの喪失などが認められ、コリン作動性の神経伝達の低下や記憶障害に結びつくことが明らかとなっている（Bartus et al, 1982; Whitehouse et al, 1982）。・そこで現在、AD型認知症の症状に対しては、コリン作動性ニューロンの喪失をターゲットにしたアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）による治療が行われている（Birks J, 2006）。しかしAChEI治療は、一時的に症状を緩和するだけで、疾患の進行を遅らせたり改善したりはしない。承認されているAChEIとしては、ドネペジル（商品名：アリセプトほか）、リバスチグミン（同：イクセロン、 リバスタッチ）、ガランタミン（同：レミニール）がある。・また、過剰なグルタミン酸作動性神経伝達（ニューロンの興奮毒性として示される）も、ADの病理に関与しているのではないかと仮定された。・そこで開発されたのが、低親和性の非競合的電位依存性NMDA受容体拮抗薬メマンチン（同：メマリー）である（Chen HV, 1992）。メマンチンは中等度～重度のAD治療薬として承認された。・しかし、米国FDAは、2003年にこのメマンチンをAD治療薬として承認して以降、新薬の承認をしていない。唯一の承認は、2011年のドネペジルの高用量の経口剤（23mg錠）と、2012年のリバスチグミンの経皮パッチ剤（13.3mg）であった。・近年、疾患修正を狙った多くの新薬候補が、大規模無作為化対照試験に臨んだが、AD治療における有効性を示すことはできなかった。・ADの原因究明については、いまだ熱心に研究されているが、その領域はAD早期診断および早期治療に向かっている。そこはまた、これまで数多くの臨床試験失敗の主な原因とも考えられている領域である。・現在、積極的な開発が進められている新たなAD治療薬およびそのメインとする機序として、次の4つがある。すなわち、（1）Aβ産生の減少（とくにセクレターゼ抑制）を狙ったもの、（2）Aβプラークの沈着を抑制または断絶しその負荷を減じることを狙ったもの、（3）積極的あるいは受動的な免疫療法でAβのクリアランス促進を狙ったもの、そして（4）タウ蛋白のリン酸化または線維化を阻止することを狙ったものである。・本レビューにおいて、上記の“カテゴリー”に属するそれぞれの臨床試験および前臨床試験から、最新の知見が検討されていること、またこれらの“カテゴリー”は「その他の治療薬」として括られていることが伺えた。このカテゴリーには、単一の作用機序としてはまとめられないが、アルツハイマー病の基礎病理に合理的な介入であることを示す治療が含まれていた。関連医療ニュース 抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か？ アルツハイマー病の早期ステージに対し、抗Aβ治療は支持されるか？ たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能

　コーヒー摂取と4大上部消化管疾患（胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症）との間に有意な関連は認められないことが、亀田メディカルセンター幕張 消化器内科の島本 武嗣氏らによる横断的研究で明らかになった。PLoS One誌オンライン版2013年6月12日号の報告。　コーヒーに含有されるカフェインは、胃酸の分泌を促す性質がある。そのため、十分な疫学的根拠がないにもかかわらず、さまざまな上部消化管疾患と関連があると考えられてきた。本研究では、4大上部消化管疾患である胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症とコーヒー消費量の関連について、大規模な多変量解析に基づいて評価した。　対象は、人間ドックを受診した健常人9,517人のうち、胃の手術を受けた人、プロトンポンプ阻害薬やヒスタミンH2受容体拮抗薬を服用している人、ヘリコバクター・ピロリ（HP）除菌したことがある人を除いた8,013人（20～84歳；男性4,670人、女性3,343人；日頃コーヒーを飲んでいる群5,451人、コーヒーを飲まない群2,562人）。そのうち、2,164人が胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症と診断された。コーヒー摂取と4大疾患との関連は、ペプシノーゲンI/II比、喫煙、飲酒、年齢、性別、BMI、HP感染状況をもとに多変量解析を行い、評価した。さらに、コーヒー摂取と胃潰瘍および十二指腸潰瘍との関連を再定義するために、ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・単変量解析の結果、日頃コーヒーを飲んでいる群と飲んでいない群で有意差を認めた因子は、年齢、BMI、ペプシノーゲンI/II比、喫煙、飲酒であった。・多重ロジスティック回帰分析の結果、各疾患と有意な正の相関を認めた因子は以下のとおり。胃潰瘍：HP感染、現在の喫煙、BMI高値、ペプシノーゲンI/II比高値十二指腸潰瘍：HP感染、現在の喫煙、ペプシノーゲンI/II比高値逆流性食道炎：HP非感染、男性、現在（または過去）の喫煙、BMI高値、ペプシノーゲンI/II比高値、加齢、飲酒非びらん性胃食道逆流症：若年齢、女性、現在（または過去）の喫煙、BMI高値・メタ解析の結果、胃潰瘍と十二指腸潰瘍のいずれにおいても、コーヒー摂取とのいかなる関連を認めなかった。・以上の結果より、コーヒーの摂取と4大上部消化管疾患の間には有意な関連は認められないことが明らかになった。

　リオシグアト（本邦では承認申請中）は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者の運動能を改善し、肺血管抵抗やN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）などの改善をもたらすことが、ドイツ・ギーセン大学のHossein-Ardeschir Ghofrani氏らが行ったPATENT-1試験で示された。リオシグアトは可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬と呼ばれる新たなクラスの薬剤で、内因性の一酸化窒素（NO）に対するsGCの反応性を高める作用、およびNOの刺激がない状態での直接的なsGC刺激作用という2つの作用機序を持ち、第1相、第2相試験でPAH患者の血行動態や運動能の改善効果が確認されていた。NEJM誌2013年7月25日号掲載の報告。症候性PAHに対する効果をプラセボ対照試験で評価　PATENT-1試験は、症候性PAH患者に対するリオシグアトの有用性を評価する第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験。対象は、肺血管抵抗＞肺血管抵抗＞300dyne・sec・cm-5、肺動脈圧＞25mmHg、6分歩行距離150～450mの症候性PAH（特発性PAH、家族性PAH、結合組織病・先天性心疾患・肝硬変症状のある門脈圧亢進症に伴うPAH、食欲抑制薬やアンフェタミンの使用によるPAH）患者であった。　参加者は、プラセボ群、リオシグアトを最大2.5mg（1日3回、経口投与）まで投与する群、最大1.5mg（同）まで投与する群の3群に無作為に割り付けられた。1.5mg群には探索的検討を目的とする患者が含まれ、有効性の解析からは除外された。PAHに対する治療のみを受けている患者や、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタノイド（非静脈内投与）の投与を受けている患者の参加は可とした。　主要評価項目は、ベースラインから12週までの6分間歩行距離の変化とした。副次的評価項目は、肺血管抵抗、NT-proBNP、WHO肺高血圧症機能分類などであった。6分間歩行距離が30m延長　2008年12月～2012年2月までに443例が登録され、プラセボ群に126例、リオシグアトの最大用量2.5mg群に254例、最大用量1.5mg群には63例が割り付けられた。全体の平均年齢は51歳、女性が79％、特発性PAHが61％と最も多く、WHO機能分類クラスII/IIIが95％を占めた。38例が12週の治療を完遂できなかった。　12週後の6分間歩行距離は2.5mg群が平均30m延長し、プラセボ群は平均6m短縮した（最小二乗平均差：36m、95％信頼区間[CI]：20～52、p＜0.001）。リオシグアトにより、PAH以外の治療は受けていない患者や、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタノイドの投与を受けている患者においても、6分間歩行距離が改善された。　肺血管抵抗（p＜0.001）、NT-proBNP（p＜0.001）、WHO機能分類クラス（p＝0.003）、臨床的増悪までの期間（p＝0.005）、Borg呼吸困難スコア（p＝0.002）も、2.5mg群で有意に改善したが、QOLには有意な差を認めなかった（p＝0.07）。　最も頻度の高い重篤な有害事象として、失神がプラセボ群の4％、2.5mg群の1％に認められた。　著者は、「リオシグアトにより、6分間歩行距離や肺血管抵抗のほか、有効性に関する副次評価項目のほとんどが改善された。一方、HIV感染症、住血吸虫症、慢性溶血性貧血に伴うPAHや、ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害薬、静脈内プロスタノイドの投与を受けている患者は除外されているため、これらの患者に対する効果は不明である」としている。

　統合失調症の陰性症状である動機づけ障害は、努力コスト（effort cost）の算出機能の障害と関連している可能性を、米国・メリーランド大学のJames M. Gold氏らが報告した。結果を踏まえて著者は「努力コストは、徐々に意欲を蝕む可能性があるようだ」と結論している。Biological Psychiatry誌2013年7月15日号の掲載報告。　意思決定の研究において、「努力コスト」が影響する反応では、選択的な反応が認められることが示されている。努力コストは、前帯状皮質やドパミンニューロンの皮質下ターゲットなどの分散処理神経回路を介して算出されていると考えられているという。研究グループは、統合失調症ではこれらシステムが障害されているというエビデンスに基づき、努力コストの算出機能が、統合失調症患者では障害されていること、およびその障害が陰性症状と関連しているかについて調べる、努力コストの意思決定評価を行った。統合失調症患者と人口統計学的に適合した対照被験者について、コンピュータタスクの試験を行った。連続30試験を提示し、20ボタンを押せば1ドルを、100ボタン以上を押せば3ドルから7ドルを得られる選択肢が与えられた。また、報酬レシートの確実性という試験で、確実（100％）または非確実（50％）な報酬が努力コストという発想に基づく意思決定に影響を与えたかどうかについても評価を行った。　主な結果は、以下のとおり。・患者群44例、対照群36例を対象とした。・患者群は対照群と比較し、報酬が100％確実であるという環境下において、高い努力コストの選択肢を選ぶことが少なかった。とくに支払対価が高い選択肢（6ドル、7ドルなど）で少なかった。・報酬が50％確実であるという環境下においても、同様の結果が得られた。・さらに、これらの努力コスト算出の障害は、陰性症状が高い患者において、最も大きかった。・ハロペリドールの投与量との関連はみられなかった。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状有病率、脳波や睡眠状態が関連か 陰性症状改善に！5-HT3拮抗薬トロピセトロンの効果は？ 統合失調症では前頭葉の血流低下による認知障害が起きている：東京大学

　抗精神病薬治療中の統合失調症患者に対し、選択的セロトニン5-HT6受容体拮抗薬の追加併用療法は、抗精神病効果および一部の認知機能（注意力）を増大することが、ロシア医科学アカデミー国立精神保健センターのMorozova MA氏らによるパイロット試験の結果、報告された。CNS Spectrums誌オンライン版2013年6月17日号の掲載報告。　統合失調症患者へのアドオン治療として、セロトニン作動薬は有望視されている。研究グループは、抗精神病薬治療により症状が安定している統合失調症患者において、選択的セロトニン5-HT6受容体拮抗薬のAVN-211（CD-008-0173）が、臨床的および認知機能的効果を増大するかを明らかにすることを目的に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験のパイロット試験を4週（4r-week）にわたって行った。治療効果は、臨床的評価スケールと注意力テストにて測定した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は47例（試験薬追加併用群21例、プラセボ併用群26例）であり、そのうち併用群17例、プラセボ群25例が試験を完了した。・陽性・陰性症状スケール（PANSS）について、ベースラインでは両群に差はみられなかったが、試験終了時点では陽性サブスケールスコアについて有意差が認められ（p＝0.058）、試験薬併用群の症状がより改善していた。・PANSS陽性サブスコア（p＝0.0068）、臨床上の医師の印象による重症度（CGI-S）スコア（p＝0.048）は、治療群のみにおいて有意な変化がみられた。・プラセボ群だけでみられた有意な変化は、カルガリー抑うつ評価スケール（CDRS）総スコアであった。・注意力テストの結果は試験終了時においても両群間の差を認めなかった。ただし、ウェクスラー成人知能検査（WAIS）のサブテストVIIIの結果は例外であり、試験薬群において有意に変化が大きかった（p＝0.02）。・試験薬併用群内のみにおいて、選択的および持続的注意力の有意な変化が認められた。標準注意検査法（CAT）において、総正解率（p＝0.0038）、反応時間（p＝0.058）で有意な変化がみられた。関連医療ニュース 精神科薬物治療で注目される5-HT1A受容体 統合失調症患者に対するフルボキサミン併用療法は有用か？：藤田保健衛生大学 抗精神病薬へのNSAIDs追加投与、ベネフィットはあるのか？