2時間にわたる王者対挑戦者のボクシング・タイトルマッチ。1ラウンド目に挑戦者は王者の軽いジャブの後、アッパーカットをくらいおもむろにダウン。2～4ラウンドは挑戦者のストレートパンチが王者の顔面を捉え、一旦持ち直したかに見えたが、5ラウンド目は王者のジャブが軽く決まりよろける。その後はほぼ王者の一方的な連打がさく裂し、最終12ラウンドまで持ちこたえたものの、3人のジャッジの判定は大差で王者に－。ボクシングにたとえるとそんなところだろうか？何かというと、7月20日に開催された厚生労働省薬事・食品衛生審議会薬事分科会・医薬品第二部会合同会議で行われた塩野義製薬の新型コロナ治療薬候補の3CLプロテアーゼ阻害薬エンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）の緊急承認審議だ。結論から言うと第III相試験を待って議論すべきということで、委員ほぼ全員が一致して継続審議を決定した。過去の連載記事から繰り返しになって恐縮だが、エンシトレルビルに関しては今年5月の薬機法改正で新設された緊急承認制度を使った承認申請が行われている。塩野義製薬が申請に当たって提出したデータは第II/III相試験のうち、軽症/中等症患者を対象とした第IIb相パートの結果。主要評価項目は鼻咽頭ぬぐい検体を用いて採取したウイルス力価のベースラインからの変化量と12症状合計スコア（治験薬投与開始から120時間までの単位時間当たり）の変化量の2つ。前者については低用量（125mg）群、高用量（250mg）群、ともにプラセボ群と比べて有意な減少を示したものの、後者は有意差が認められなかった。ちなみに塩野義製薬側は、後者については現在主流のオミクロン株に特徴的な4症状に限定して解析すると有意差が認められたことを強調している。すでに6月に行われた医薬品第二部会では、緊急承認に否定的な意見が多かったものの、緊急承認制度では薬事分科会の審議も必要になるため、この日に持ち越した。そして今回の審議はやや異例だった。というのも1つの薬を巡る審議がYoutube Liveを通じて全国にリアルタイムで公開されたからである。新薬の承認審議がここまでガラス張りにされたのは初と言って良い。ちなみに私は報道公開枠で会議場にいた。事務方からの一通りの説明とそれを受け、審議の方向性について医薬品第二部会長の清田 浩氏（井口腎泌尿器科・内科新小岩副院長、元東京慈恵会医科大学教授）に意見が求められた。「まず付け加えたいのは、医薬品第二部会の臨時部会が開かれたのは6月22日。ちょうどコロナの患者数が下げ止まっていた時期です。現在の第7波が来ることもある程度予感していたかもしれませんが、現実にこうなるとは予想し得なかった時期なので、多少議論に危機感が欠けていた印象を持っております。その後、追加の有効性として、Long COVIDの率が減る、ウイルスの再拡散を抑えるというデータがあり、そういったポジティブなデータをどう解釈するかも議論の材料としていただければと思います」これに対して医薬品第二部会委員で山梨大学学長の島田 眞路氏から横やりが入った。「6月22日は確かに感染状況はひどくはなかったですが、諸外国でも出てましたし、日本でも来るんじゃないかという危機感を持って私達は審議したと思っております。清田部会長がどう考えたか知りませんが、危機感がなかったとおっしゃっているのにはびっくりしました。先ほどのいくつかの実験データが追加されたとのことですが、これはすでに塩野義さんは提出されてましたよ。（症状の）期間が短くなるんじゃないかとか。Long COVIDだけは出してなかったかもしれませんけど、あとのデータはだいたい示されていました。しかも、これはエンドポイントが修正されたりしたようなものです。たとえば12症状（合計スコア）ではまったく効果が認められなかったわけなので、われわれとしては効果は認められないと判断したのであって、それが呼吸器症状だけ後からピックアップして有意差が少しあったという。要するにエンドポイントを後からいじるのはご法度ですよ。はっきり言って。それをわざわざされて、有効性があるというところをピックアップしてやるのは、臨床試験としてはやっちゃいけないことだと思いますけどね」司会が引き取り、委員ではない独立行政法人・医薬品医療機器総合機構（PMDA）理事長の藤原 康弘氏が補足的な意見を求められた。この状況を収めようとしたのだろう。藤原氏は、公開された審査報告書内の第IIb相試験でのエンシトレルビル125mg、250mg、プラセボ投与後120時間までの12症状スコアのグラフを参照するように呼び掛けて次のように語った。「この推移を見ていただいたらわかりますが、私も元々呼吸器専門医なので普通にパッと見ると、これ差がないんじゃない？ と見えます。PMDAとしても普通の感覚で見たのでしょう。先ほど説明がありましたように確かにRNA量は有意差をもって下がっているものの、臨床効果はこのぐらいかなというのが正直な判断であったと私は類推いたします。また、話題に上がった後付け解析ですが、途中の（事務局の）説明で多重性というお話がありました。今回、塩野義さんが何度も何度も事後解析をしていますが、そうするとby chanceで有意になることはよくあります。p値（統計学的有意差）が0.05ならば、20回に1回は間違った結果になるのは自明の理なので、繰り返し統計解析する時はp値はすごく小さくするとか、事務局が説明した多重性の調整をきちんとやらなければいけないのですが、それをやらずに何度も何度も解析してどこかで有意差が出たから良いんじゃないのと言ってるのが塩野義さんかな、と私は理解しております」さすがにこの発言には驚き、メモを取っていた手を止め、リモート参加していた藤原氏の様子が映し出されたディスプレイを凝視してしまった。周囲を見回すと、数人がやはり目を見開いてディスプレイを見ている。藤原氏は臨床医でありながら、過去には臨床薬理学分野の研究経験もあり、PMDAの前身である国立医薬品食品衛生研究所医薬品医療機器審査センターで新薬の承認審査を担当していたこともある。しかし、そのキャリアはほぼ一貫して国立の研究機関・医療機関に身を置いてきた公務員だ。その意味ではある種退屈な「お役所言葉」を駆使してきた立場であるはずの藤原氏が衆人環視の中でここまで製薬企業をディスる（若者言葉で失礼）とは思いもしなかった。このあとエンシトレルビルの治験調整医師であった日本感染症学会理事長の四柳 宏氏（東京大学医科学研究所附属病院長・先端医療研究センター感染症分野教授）、岩田 敏氏（国立がん研究センター中央病院感染症部長）、大石 和徳氏（富山県衛生研究所長）の3人が参考人として意見陳述。いずれも主要評価項目ではない症状消失までの期間が3日間短縮できたデータなどを援用し、現時点で有効性の推定は可能という立場を取った。しかし、この後、前述の島田氏が再び異議を唱えた。参考人3人のうち2人が塩野義製薬との利益相反があり、なおかつ全員がPMDAの審査に対する塩野義製薬の反論に即した主張をしていると批判し、利益相反なしと申告していた大石氏にも利益相反がないかの確認を求めたのだ。大石氏が「利益相反がない」と伝えると、島田氏は「PMDAが審査した結果に対して、3人が3人、塩野義製薬の意見に同調する方を選ぶのはフェアなやり方ではない」と事務方に要請した。事務方からは「感染症の専門家からのご意見としてこちらからお呼び…」と発言しかけるも、島田氏が遮り、「感染症の専門家なんてごまんといるわけです。にもかかわらず3人中2人が塩野義製薬との利益相反がある方を呼ぶのは。もうちょっとフェアな方を呼んでいただかないと議論がかみ合わない」と苦言を呈した。その後は全体の空気がネガティブになり始める。この空気が完全にネガティブに転換したのは、それまで日本医師会常任理事として薬事分科会委員を務めていた松本 吉郎氏が日本医師会の新会長に就任したことに伴う交代で、今回から薬事分科会委員として出席した日本医師会常任理事の神村 裕子氏の発言だった。過去の本連載でも触れたように、エンシトレルビルには催奇形性があることがすでに報じられており、今回の審議で示された審査報告書にはその詳細が記述されている。それによると、ラットでの胎児の骨格変異、ウサギでの胚・胎児死亡、胎児の軸骨格の奇形・変異、外表に奇形所見で短尾と二分脊椎が認められたという。PMDA側の見解では潜在的な催奇形性リスクがあり、ラットとウサギの無毒性量は、ヒトでの血漿中曝露量基準でそれぞれ約3.8倍と約2.4倍で十分な安全域を有しておらず、承認時には、妊婦または妊娠している可能性のある女性は禁忌とすることが適切というものだった。この点を踏まえて神村氏が次のように述べた。「私は女性の医師ですので、女性の患者さんがたくさんいます。この中でたとえば妊娠の可能性のある患者さんに禁忌という場合、妊娠しているかどうかわからないとなると、とても怖くて使えない。また、錠剤が大きくて飲み難いことはありますが、既に同じような作用機序のニルマトレルビル/リトナビル（同：パキロビッド）があるなかで、なぜそちらではダメなのかと考えている。当然ながら私が臨床の外来で、この程度の呼吸器症状の有効性の差が出たと言われても、『とても使いたくはないな』と、申し訳ないですけれども率直にそう感じました。またCYP3A阻害作用が強いということを考えれば、やはり慢性疾患にかかっていらっしゃる高齢の患者さんたちにも使えない。となると、非常に使える幅が狭くなる。第III相試験ではっきりした結果が出るまで、手を出せないと思っています」この率直な意見は新任委員ならではとも言えるのかもしれない。それ以上に実臨床に携わる医師の意見は非常に臨場感のあるものだった。審議の雰囲気はここで一気に最終結論の方向に傾いたように感じた。神村氏が触れたCYP3A阻害作用については、すでにPMDAから冒頭にニルマトレルビル/リトナビル同様に併用禁忌が多くなる見込みと説明された。かつ、PMDAの審査報告書では、仮に緊急承認するとしても「有効性が示されていない状況で、本剤が承認される場合には、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有する等、治療薬の投与が必要と考えられる患者を対象とし、禁忌等に該当する場合や供給量の関係で入手できない場合等で他の治療薬が使用できない場合に限り本剤を使用することが妥当である」との医薬品第二部会委員の意見が付記されていた。平たく言えば、重症化リスク因子を有し、既存の治療薬が使えない場合のみをエンシトレルビルの適応とすべしというものである。ちなみに今回提出された資料の中で私個人が目を引いたのは、厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策推進本部が提出した資料の中にあった7月19日現在までに使われた新型コロナ治療薬別の患者数である。それによると、モルヌピラビル（同：ラゲブリオ）が23万5,900例、ソトロビマブ（同：ゼビュディ）が15万例、ニルマトレルビル/リトナビル（同：パキロビッド）が1万4,100例という数字である。治療必要数の比較で最も抗ウイルス効果が高いと言われているニルマトレルビル/リトナビルはもともとの供給量が少ないと言われているものの、2月の承認から5ヵ月間でこの程度しか使われていないのである。この背景には当然併用禁忌の多さもあるだろう。となると同じように併用禁忌が多くなる見込みで、既存薬が使えない場合のみにエンシトレルビルを使うならば、必要となる患者は極めて少数ではないだろうか？ しかも、この日、すでにエンシトレルビルの第III相パート結果は11月中に明らかになるという見通しも示された。この点にも委員の質問が相次いだ。最終的に審議時間終了の午後8時直前、ちょっとした動きがあった。厚労省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長の吉田 易範氏が、医薬品第二部会委員で神村氏と同じ日本医師会常任理事である宮川 政昭氏に近づき耳打ちした。その直後、薬事分科会長である和歌山県立医科大学薬学部教授の太田 茂氏が「ほかの委員からどなたかご発言がありますでしょうか？ よろしいようでしたら、本日の議論を取りまとめたいと思いますので、少しお時間をいただければ」と言いかけた瞬間、宮川氏が口を開いた。「今までの議論をお聞きして、先ほどPMDAの方からありましたように第III相試験の組み入れが全部終わったということですから、たぶん第III相試験は、大体時期的に言えば11月初旬（ここで事務方から『11月に総括報告書が提出されるということで聞いております』との声）…。はい。ですからそういうところをしっかりと見定めるということ、つまり緊急承認の枠組みというものが、ここである程度否定されたというわけではないものの、そういうものではないということであれば、第III相試験を待ってしっかりとした薬事としての承認体制を組んでいくというようなことも重要と思いますので、そういうことも含め、お考えいただければと思います」ここで件の島田氏が「宮川先生の意見に賛成です」と発言。これを受けて太田氏が委員に継続審議を打診。オンライン参加の委員も含め次から次に「異議なし」「賛成します」「賛成です」という声が相次ぎ、2時間強の長いようで短い議論は終結した。しかし、あの塩野義製薬を思いっきりディスった藤原氏は、今回の審議公開に同意した塩野義製薬に感謝の意を表していたが、これは私も同感である。ここまで透明性が確保できるならば、医薬品に対する一般人の信頼を勝ち取る一助になるのではないかと改めて感じている。参考薬事分科会・医薬品第二部会 合同会議 資料

定期的な断食の習慣は健康に良いという報告がいくつかあり、たとえば心疾患や2型糖尿病を生じ難くなることやより長生きになることとの関連が示されています。断食の習慣が担いうる効能はどうやらまだ出尽くしてはおらず、米国ユタ州での試験で新型コロナウイルス感染（COVID-19）重症化を防ぐ効果が示唆されました1,2）。毎月最初の日曜日に2食続けて抜く断食（Intermittent fasting）をすることがユタ州の住民の大半（6割超）を占める末日聖徒イエス・キリスト教会教徒の典型的な習慣として知られています。試験ではそのユタ州の医療法人Intermountain HealthcareのCOVID-19患者201人が調べられ、断食の習慣がある人はない人に比べてCOVID-19による入院や死亡をより免れていました。COVID-19入院/死亡率は断食をしていた71人では11％、そうでない人では約28％でした（ハザード比：0.61、95％信頼区間：0.42～0.90）。断食の習慣とCOVID-19の経過が良好なことを関連付ける仕組みは今後調べる必要がありますが、考えられる仕組みが幾つかあります。断食をするとリノール酸を含む脂肪酸が体内で増えることが知られています。リノール酸は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のスパイクタンパク質にきつく結合し、細胞受容体ACE2への親和性を低下させます。断食で増えたリノール酸はそのようにしてSARS-CoV-2感染細胞や細胞内SARS-CoV-2粒子を減らしてCOVID-19重症化を予防するのかもしれません。断食で増える多機能なタンパク質・ガレクチン3がSARS-CoV-2感染抑制に一役買っている可能性もあります。ガレクチン3は数多くの病原体に結合することができ、自然免疫を活性化し、抗ウイルスタンパク質遺伝子の発現を増やし、ウイルス複製を阻害することなどが知られています。また、COVID-19経過不良と関連する糖尿病や冠動脈疾患などの持病が断食で生じ難くなることでCOVID-19重症化が間接的に抑制されている可能性もあります。時々の断食はCOVID-19ワクチンの代役とはなりえませんが、ワクチン接種を補完してCOVID-19重症化を減らす予防や治療の役割を担えるかもしれません。全世界の誰もが数ヵ月に1回のCOVID-19ワクチン接種をいつまでも続けることはおよそ現実的ではなく1）、接種が行き届いていない国は多く存在します。COVID-19流行の目下やこれからの世界での断食のワクチン補完の役割はCOVID-19後遺症への効果も含めて更なる検討の価値があると著者は結論しています。音の鎮痛効果の仕組み約60年前の1960年、歯科処置中に音楽を流すことで患者の痛みが和らぐことを示した報告がScienceに掲載されました3）。難儀な処置を亜酸化窒素や局所麻酔なしでやりおおせた患者もいたほどの効果がありました。以降、モーツァルトの古典音楽やら現代のミュージシャン・マイケル ボルトンの歌やらさまざまな音の鎮痛効果が検討され、実際に効果も認められました。たとえば8年ほど前の2014年の報告ではそのモーツァルトやマイケル ボルトン等の好きな音楽を聴いているときの線維筋痛症患者の痛みが減ることが示されています4）。米国NIHの神経生物学者Yuanyuan Liu氏等が率いるチームがScienceに発表した最新のマウス研究成果によると、そういった音の鎮痛効果はどうやら脳の特定の神経回路を抑制することでもたらされるようです5）。研究でマウスには少なくとも人には心地よいバッハの交響曲Rejouissance（歓喜）を毎日20分聴かせました6）。曲の音の強さは50～60デシベルで、曲なしでの背景音（ambient noise）は45デシベルが保たれました。マウスの足には炎症痛誘発液（complete Freund’s adjuvant；CFA）が注射され、続いて微針（von Frey filament）でその足を突いてどれだけ痛がるかが調べられました。驚いたことに、痛みを緩和する音の強さは決まっているようで、曲が背景音を5デシベル上回る50デシベルのときにマウスの痛みが緩和しました。50デシベルだとマウスは足を刺激されても平気で、それより強い音だと音楽なしのときと同様により痛がりました。人にとって不快なように変化させたRejouissanceやホワイトノイズでどうかを試したところ、それらが背景音を若干上回るデシベルであればやはり痛みを和らげました。つまり音の種類や快不快ではなく強度が鎮痛の鍵を握るようです7）。そういう低強度の音の鎮痛効果を担う脳の神経回路を同定すべく色素を使って脳領域の連結を調べたところ聴覚皮質から視床への経路が見つかり、低強度の音はその経路の神経活動を低下させました。音なしでその経路を光や低分子化合物で止めると低強度の音と同様に痛みを和らげる効果があり、その経路が通るようにすれば痛みが復活しました。すなわち低強度の音は聴覚皮質から視床への神経信号を阻害することで鎮痛効果をもたらしているようです。今後の課題として、鎮痛には背景音を若干上回る低強度の音でないとどうしてだめなのかを解き明かしたいと研究者は考えています。また、音を使った痛み治療の実現に向けて人ではどうなのかも調べる必要があります。たとえばマウスに試したような低強度の音を聞いているときの視床の活動をMRIスキャンで測定する試験は実施する価値がありそうです6）。参考1）Horne BD, et al. BMJ Nutrition Prevention & Health. 2022 Jul 1.2）Study finds people who practice intermittent fasting experience less severe complications from COVID-19 / Eurekalert3）GARDNER WJ,et al. Science 1960 Jul 1;132:32-3.4）Garza-Villarreal EA,et al. Front Psychol. 2014 Feb 11;5:90. 5）Sound induces analgesia through corticothalamic circuits. Science. 2022 Jul 7.6）Soft sounds numb pain. Researchers may now know why / Science7）Researchers discover how sound reduces pain in mice / NIH

いったん下火になっていた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ですが、国内の新規感染者数は6月下旬から増え始め、昨日7月6日は4万5千人を超え、現場は警戒心を持っています。―――とはいえ、BA.2以降、滅多に肺炎を起こすCOVID-19例に遭遇しません。おそらく次の波がやってきたとしても、大きな医療逼迫を招くことはないのでは、と期待しています。「イベルメクチンを処方しない医師は地獄へ落ちろ」さて、私はCOVID-19の診療でいくつかメディア記事を書いたことがあるのですが、当初からイベルメクチンに関してはやや批判的です。疥癬に対してはよい薬だと思っていますが、COVID-19に対しては少なくとも現在上市されている抗ウイルス薬には到底及びません。しかしSNSなどではいまだにイベルメクチン信奉が強く、そういった「派閥」から手紙が届くこともあります。中には、「COVID-19にイベルメクチンを処方しない倉原医師よ、地獄へ落ちろ」といった過激な文面を送ってくる開業医の先生もいました。確かに当初、in vitroでイベルメクチンの有効性が確認されたのは確かです。しかし、かなり初期の段階で、寄生虫で使用するイベルメクチン量の約100倍内服しないと抗ウイルス作用は発揮されないことがわかっており1,2）、副作用のデメリットの方が上回りそうだな…という印象を持っていました。その後の臨床試験の結果が重要だろうと思っていたので、出てくるデータを冷静に見る必要がありました。トップジャーナルでことごとく否定50歳以上で重症化リスクを有するCOVID-19患者への発症7日以内のイベルメクチンの投与を、プラセボと比較したランダム化比較試験があります（I-TECH試験）3）。これによると、重症化リスクのある発症1週間以内のCOVID-19患者に対するイベルメクチンの重症化予防への有効性は示されませんでした。また、1つ以上の重症化リスクを持つCOVID-19患者に対して、イベルメクチンとプラセボの入院率の低下をみたランダム化比較試験があります（TOGETHER試験）4）。この試験でも、入院・臨床的悪化のリスクを減少させませんでした（相対リスク0.90、95％ベイズ確信区間：0.70～1.16）。ITT集団、per protocolのいずれを見ても結果は同じでした。EBMの基本に立ち返って、使用を控えるべき万が一、イベルメクチンの投与量や投与するタイミングを工夫して、何かしら有効性が示せたとして、ではその効果は現在のほかの抗ウイルス薬（表）よりも有効と言えるのでしょうか。塩野義製薬が承認申請中のエンシトレルビルですら、現時点ではウイルス量を減少させる程度の効果しか観察されないということで、緊急承認は見送りとなっています。イベルメクチンについて、まず今後奇跡的なアウトカム達成など、起こらないでしょう。表. 軽症者向け抗ウイルス薬（筆者作成）何より、目の前にしっかりと効果が証明された抗ウイルス薬が複数あるのです。有効な薬剤を敢えて使わずにイベルメクチンを処方するというのは、EBMに背を向けているにすぎません。この行為、場合によっては法的に問われる可能性もあります。現時点では使用を差し控えるべき、と私は考えます。参考文献・参考サイト1）Chaccour C, et al. Ivermectin and COVID-19: Keeping Rigor in Times of Urgency. Am J Trop Med Hyg. 2020;102(6):1156-1157.2）Guzzo CA, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2002;42(10):1122-1133.3）Lim SCL, et al. Efficacy of Ivermectin Treatment on Disease Progression Among Adults With Mild to Moderate COVID-19 and Comorbidities: The I-TECH Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2022 Apr 1;182(4):426-435.4）Reis G, et al. Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2022 May 5;386(18):1721-1731.

オリジナルニュース中等症コロナ肺炎、ファビピラビル＋カモスタット＋シクレソニドで入院期間短縮／国内第III相試験(2022/06/15掲載)　本研究は中等症のCOVID-19肺炎患者におけるファビピラビル、カモスタット、およびシクレソニドの併用療法を評価した論文であり、2020年11月11日から2021年5月31日までに登録された本邦でのCOVID-19罹患患者を対象としている。登録患者は121人で、56人が単独療法、61人が併用療法だった。　本研究では、経口ファビピラビルにカモスタットとシクレソニドを併用することで安全性の懸念なしに入院期間の短縮ができたことが示されたが、本論文の結果が本邦のCOVID-19治療に与える影響は小さいと考えられる。理由を以下に示す。　まず、執筆時点での中等症のCOVID-19肺炎患者に対する治療とそのエビデンスを確認する。本邦ではCOVID-19に対する薬物治療の考え方 第13.1版等にも記載があるように、抗ウイルス薬としてレムデシビルを投与し、臨床病態によっては（酸素投与がある場合に）抗炎症薬としてデキサメタゾンやバリシチニブの投与が行われている。このうち、デキサメタゾンはRECOVERY 試験（Horby P, et al. N Engl J Med. 2021;384:693-704.）で、世界で初めてCOVID-19患者治療で有意な改善を、バリシチニブもレムデシビルとの併用下で臨床的な改善が報告されている（Kalil A, et al. N Engl J Med. 2021;384:795-807.）。レムデシビルに関しては、中等症のCOVID-19に対する単剤治療での有意な臨床的アウトカムは見いだしがたいが、発症早期の患者に投与することで臨床的なアウトカムや死亡率を低下させた報告があり、抗ウイルス効果は期待されるだろう（Gottlieb RL, et al. N Engl J Med. 2022;386:305-315.）。そして、ステロイドを投与する患者に関しては、先行して抗ウイルス薬を投与したほうが臨床症状の改善が早くなり、重症化率を低下させるという報告がある（Shionoya Y, et al. PLoS One. 2021;16:e0256977.）ことを加味すると、COVID-19の酸素需要がある患者には、ステロイドなどの抗炎症薬の投与が望ましく、レムデシビルも抗炎症薬とともに投与することがよいだろう。　さて、本研究に戻る。本研究が開始された時期は、COVID-19に対する確立された治療薬はなく、各国で有効性が期待される薬剤を探っている状況だった。本研究で対象となった薬剤の、ファビピラビル、カモスタットとシクレソニドについて整理する。　ファビピラビルは本邦で開発され、新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する承認があり備蓄されていた抗ウイルス薬である。COVID-19が流行した初期に期待された治療法の1つであったが、本邦で実施された多施設無作為化オープンラベル試験でも早期のCRP陰性化や解熱傾向は見られたものの、有意差には達しておらず（Doi Y, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64:e01897-20.）、現時点でCOVID-19の標準治療に位置づけられてはいない。　シクレソニドもCOVID-19の治療で有効性が期待されていた薬剤である。本研究と患者対象が一致したデータではないが、国内のランダム化比較試験ではシクレソニド投与群で肺炎増悪が多く（https://www.ncgm.go.jp/pressrelease/2020/20201223_1.html）、臨床的な改善を示すことができなかった。カモスタットも臨床的改善までの日数やICU滞在期間の短縮、死亡率などの改善を示すことができず、現時点で臨床的に常用されている薬剤ではない（Gunst JD, et al. EClinicalMedicine. 2021;35:100849）。　本研究は、作用機序の異なる薬剤を組み合わせることで臨床的な効果が向上することを期待していたが、シクレソニドやカモスタットは個々の薬剤としては、明らかなデータの改善を示す研究はなく、併用による相加あるいは相乗効果の薬理学的な背景も記載はない。本文に記載があるように、サンプルサイズも小さく安全性のプロファイルに懸念が残る点、hard clinical primary outcome（臨床的に客観性の高い主要評価項目）が採用されていないという点といった問題があり、これらの併用薬の有効性を示すためには、より大規模の人数で、標準治療群とhard clinical primary outcomeについて比較をすることが望ましいだろう。　本研究結果は、現在のCOVID-19診療に与える影響は小さいと考えるが、本邦における感染症研究という観点からは、同研究が発表された意義は大きいと考える。　パンデミックを起こした感染症の臨床研究は、早期に有効な治療法を見いだすことが望ましく、速やかな臨床研究の実施が望ましいが、臨床研究を実施するには医師だけではなく、多くの職種の協力や適切なモニタリング、参加者の協力などの資金とともに環境整備が必要となる。本研究のようにパンデミック下での前向き研究実施には、労力と研究が遂行できる環境、それらの下準備が求められる。　新規感染症に対する創薬を行う場合は、適切な臨床試験のもとで適正な薬剤の評価が行われることが重要であり、本邦でも新規感染症に対する創薬を行うためには、このような臨床研究ができる環境をさらに整備してゆくべきであろう。　COVID-19診療について振り返ってみると、ワクチン接種や重症化リスクの高い患者に対する治療薬の整備により、重症化率、致死率はこの2年間で大きく減少しているが、未だに終息はしていない。重症化リスクの高くはない患者さんでも、症状の早期緩和、Long COVID罹患率の低下、他者への感染リスクを低下させるなどの社会生活を円滑に進めるための薬剤が期待されており、これらの問題を解決する薬剤が開発されることを期待したい。ただ、本邦ではワクチン接種も進んでおり、オミクロン株流行下でも、重症化率や死亡率は低下し、急性期症状持続期間も短縮していたことを考えると、オミクロン株で抗ウイルス薬の有効性を評価する場合には工夫が必要かもしれない。COVID-19の比較対象にしばしば出されるインフルエンザも抗ウイルス薬があるが、インフルエンザに対する抗ウイルス薬は発症後48時間以内に内服しなければ症状などの有意な改善が望めないように、急性期症状持続期間が短縮しているオミクロン株で治療効果を評価する場合は、速やかな抗ウイルス薬投与ができる環境で評価を行わないと臨床症状の改善で有意差を確認することは難しいかもしれない。　今後は、新型コロナウイルス・オミクロン株に対する抗ウイルス薬の評価が行われることになると考えるが、ウイルスの特徴も踏まえた上で、臨床現場でどのような患者さんに、どのように用いることで、どのような効果を期待するのかを適切に捉えた臨床試験を組み立て、評価を行うことがとくに望まれると考える。

　マスタープロトコルという研究プログラムが、ここ5年くらいで多くみられるようになりました。最初はがん治療においてでした。がん種ごとに治療薬の比較試験を行うのではなく、分子標的マーカーが陽性か陰性かによって、がん種にこだわらず比較試験が行われました。疾患に対して比較試験を行うという従来方式ではなく、バイオマーカー陽性に対して比較試験を行う方式です。そこでは疾患は何でもよいわけです。これがバスケットデザインと呼ばれるマスタープロトコルです。NCI-MATCHの例が挙がっています。　一方、がん種は1つに固定し、その中で数種類のバイオマーカーを取り上げ、バイオマーカーごとに比較試験を組む形の臨床試験です。これをアンブレラデザインと呼んでいます。どのマーカーに反応する治療薬が効果を発揮するかわからないので、どちらかというと探索的目的が強いと思われます。ALCHEMISTの例が挙がっています。　最後のマスタープロトコルの例は、COVID-19で登場したプラットフォームデザインです。COVID-19の治療法開発というプラットフォームを考え、その中でいろんな治療法を評価するプロトコルを次々と増やしていくものです。RECOVERYの例が挙がっています。ホームページもありますが、現時点では5つほどプロジェクトが走っているようです。英国主導で立ち上がったプロジェクトで、国際共同試験が行われています。あのビルゲイツ財団も資金提供しています。COVID-19は残念ながらまだ収束しておりません。いつ強力なウイルスが誕生するとも限りません。抗ウイルス薬のほかにもステロイド薬やモノクローナル抗体薬など、いろんな可能性がこのプラットフォームの中で評価されていくことでしょう。　マスタープロトコルとは、いろんなサブスタディからなる壮大なプログラムです。複数の臨床試験の集合体ともいえます。現在は、マスタープロトコルとして事前登録されていますが、サブスタディごとに事前登録をすべきだというのが結論のようです。私も同感です。RECOVERY試験というのが始まり、日本も加わるべきだと武見参議院議員がテレビ番組で紹介しているのを聞きました。2021年の中ごろだったかと思います。どんな臨床試験かと思い、すぐに調べましたが、まったく理解できませんでした。それも無理はありません。いくつかの臨床試験をまとめたプログラムだったからです。個々の臨床試験、すなわちサブスタディごとに論文も発表されることでしょうから、サブスタディを事前登録すべきというのは当然のことではないでしょうか。

関節リウマチの治療でよく知られる免疫調節薬2つ・J&J社のTNF 阻害薬・インフリキシマブ（infliximab）やBristol Myers Squibb社のCTLA-4活性化薬・アバタセプト（abatacept）が米国国立衛生研究所（NIH）主催のプラセボ対照無作為化試験（ACTIV-1 IM試験）でどちらも新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の死亡を減らしました1）。COVID-19患者の免疫系は炎症を誘発するタンパク質を悪くすると過剰に解き放ち、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、多臓器不全、その他の死に至りうる合併症を招くことがあります。ACTIV-1 IM試験はそういう過度の免疫を抑制しうる薬剤で中等～重度COVID-19入院成人の回復が改善するかどうかや死亡を減らせるかどうかを調べることを目的として実施されました。NIHの舵取りのもとでCOVID-19治療/ワクチンの開発促進を目指す産官学の提携（ACTIV) の一環として2020年10月に始まった2）ACTIV-1 IM試験の被験者はいつもの治療に加えて免疫調節薬幾つかの1つまたはプラセボを投与する群に割り振られました。ほとんどの被験者にはいつもの治療としてステロイド・デキサメタゾンやギリアド社の抗ウイルス薬・レムデシビル（remdesivir）が投与されました。デキサメタゾンはおよそ85％、レムデシビルは約90％の被験者に投与されています。退院を指標とする回復までの期間が主要転帰（プライマリーエンドポイント）で、両剤ともその改善傾向をもたらしたものの残念ながらプラセボとの差は有意ではありませんでした。しかしながらより深刻で究極の転帰・死亡率の低下を両剤のどちらももたらしました。インフリキシマブ投与群518人の死亡率は10％、プラセボ群519人の死亡率は約15％（14.5％）であり、同剤投与群の死亡率はプラセボ群より率にして約41％（40.5％）少なくて済んでいました。アバタセプトも同様で、その投与群509人の死亡率は11％、プラセボ群513人の死亡率は15％であり、同剤投与群の死亡率はプラセボ群に比べて率にして約37％（37.4％）少なくて済んでいました。もう1つの試験薬cenicriviroc（セニクリビロック）は残念ながら無効で、同剤投与群への被験者組み入れは去年9月に打ち切りとなっています。cenicrivirocはAbbVie社の開発段階のCCR2/CCR5阻害薬です。インフリキシマブやアバタセプトと同様にCOVID-19入院患者の死亡を減らすことが試験で示されているEli Lilly社の免疫調節薬・バリシチニブ（baricitinib）は重度以上のCOVID-19患者に使用すべき治療選択肢の一つとすることが世界保健機関（WHO）のガイドラインですでに強く推奨されています3）。レムデシビルやデキサメタゾンなどのいつもの治療に加えて投与することで死亡率のかなりの低下が見込めるインフリキシマブやアバタセプトもCOVID-19入院患者の治療選択肢に仲間入りしうるとACTIV-1 IM試験のリーダーWilliam Powderly氏は言っています1）。参考1）Immune modulator drugs improved survival for people hospitalized with COVID-19 / NIH2）NIH Begins Large Clinical Trial to Test Immune Modulators for Treatment of COVID-19 / NIH3）Agarwal A,et al.. BMJ. 2020 Sep 4;370:m3379

サル痘は動物を出どころとするヒト感染症で、天然痘ウイルスと同じ類のオルソポックスウイルスの一種によって生じます。1970年に中央アフリカで初めて見つかり、世界で最も貧しく、見放された地域でこれまで流行していました1）。しかしここにきていまや高所得国を含む少なくとも20ヵ国でいつにないサル痘感染の増加が認められています2）。サル痘の症状は発熱・発疹・リンパ節の腫れを特徴とし、悪くすると間質性肺炎・脳炎・視力を損ないうる角膜炎・細菌二次感染などを合併する恐れがあります。サル痘による死亡率は症例の見立ての偏りの影響が大きく、報告によってかなり異なります。より強毒らしい一派のウイルスが広まるコンゴ盆地でのサル痘死亡率はおよそ1～10％と報告されています3,4）。一方、ナイジェリアで最近流行した西アフリカのウイルス一派の死亡率はおおむね低くておよそ3％未満です4,5）。これまでのサル痘での死亡例のほとんどは幼い子やHIV感染者です。サル痘のヒトからヒトへの感染はよく知られていますが、どう広がっていくかはよく分かっていません。これまでの報告一揃いによると感染者と接触した家族への伝播率はおよそ8％です。サル痘ウイルス血症や皮膚からのウイルス排出の流行に寄与する臨床的な意義はいまだ不確かです。英国では2018年以降に4人が旅行絡みのサル痘に感染し、それら4人から3人への感染の伝播が認められています1）。感染が伝播した3人のうち1人は医療従事者で、院内でサル痘ウイルスに感染しました。他の2人は感染者の子供と母親です。二次感染も含むのべ7人のそれら英国感染者のうち最初の3人には抗ウイルス薬・brincidofovir（ブリンシドフォビル）、別の1人（母親）にはSIGA Technologies社の抗ウイルス薬tecovirimat（テコビリマット；製品名 TPOXX）が経口投与されました。brincidofovirはどうやら肝毒性があり、投与された3人全員が肝酵素上昇によりその投与を中止しています。一方、合併症予防と入院期間の短縮を目指してtecovirimatが2週間投与された1人は有害事象を被ることなく他の6人に比べて早く退院できました。またウイルス排出期間も短くて済んでいました。7人のうち1人は退院から6週後に軽い再発を経験しています。上気道からのウイルス排出は皮膚病変解消後も長く続きうるらしく、3人の患者の上気道のサル痘ウイルスDNA検出は少なくとも3週間認められています。5人はウイルス検出（PCR検査陽性）が長く続いたため隔離を3週間超（最長39日間）続けました。他のヒトへの感染の伝播しやすさのデータは不十分で今後調べる必要があります。また、サル痘への抗ウイルス薬投与の試験が急務です2）。サル痘がまん延する中央アフリカ共和国ではすでにtecovirimatの試験が進行中です6）。その試験ではサル痘入院患者に同剤を広く提供し、将来の同剤使用や臨床開発に役立つ効果や安全性の情報を揃えることを目指しています。SIGA社は同試験でのtecovirimat一通り投与最大500回分を無償で提供することを去年7月に約束しています7）。その取り組みが功を奏し、やがては同剤が最も必要とされる人に使われて重宝されるようになることを中央アフリカ共和国の試験代表者Emmanuel Nakoune氏等は望んでいます8）。参考1）Adler H,et al. Lancet Infect Dis. 2022 May 24:S1473-3099.00228-6. [Epub ahead of print]2）Disease experts call on WHO, governments for more action on monkeypox / Reuters3）Jezek Z,et al. Bull World Health Organ. 1988; 66: 459-464.4）Beer EM, Rao VB. PLoS Negl Trop Dis. 2019; 13.e0007791. 5）Yinka-Ogunleye A,et al. Lancet Infect Dis. 2019; 19: 872-879. 6）Expanded access protocol for the use of tecovirimat for the treatment of monkeypox infection. ISRCTN433079477）SIGA Announces Collaboration with Oxford University to Support Expanded Access Protocol for Use of TPOXX? (Tecovirimat) To Treat Monkeypox in Central African Republic / GlobeNewswire8）Nakoune E, Olliaro P. BMJ. 2022 May 25;377:o1321.

サル痘とは？患者さんからの質問に答える出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.サル痘とは？ サル痘は、サル痘ウイルス感染による急性発疹性疾患である。 感染症法では4類感染症に位置付けられている。 主にアフリカ中央部から西部にかけて発生しており、自然宿主はアフリカに生息するげっ歯類が疑われているが、現時点では不明である。稀に流行地外でも、流行地からの渡航者等に発生した事例がある。 症状は発熱と発疹を主体とし、多くは2～４週間で自然に回復するが、小児等で重症化、死亡した症例の報告もある。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.サル痘ウイルスの感染経路は？ 動物からヒトへの感染経路は、感染動物に咬まれること、あるいは感染動物の血液・体液・皮膚病変（発疹部位）との接触による感染が確認されている。 ヒトからヒトへの感染は稀であるが、濃厚接触者の感染や、リネン類を介した医療従事者の感染の報告があり、患者の飛沫・体液・皮膚病変（発疹部位）を介した飛沫感染や接触感染があると考えられている。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.サル痘の流行地は？ サル痘は1970年にザイール（現在のコンゴ民主共和国）で初めて報告されて以降、アフリカ中央部から西部にかけて主に発生してきた。 日本国内では感染症発生動向調査において、集計の開始された2003年以降、輸入例を含めサル痘患者の報告はない。 2022年5月、海外渡航歴のないサル痘患者が英国より報告されまた、欧州、米国でも患者の報告が相次いでおり、調査が進められている。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.サル痘の症状・致命率は？ サル痘の潜伏期間は5～21日（通常7～14日）とされる。 潜伏期間の後、発熱、頭痛、リンパ節腫脹、筋肉痛などが1～5日続き、その後発疹が出現する。 発疹は、典型的には顔面から始まり、体幹部へと広がる。 発症から2～4週間で治癒する。 致命率は0～11%と報告され、とくに小児において高い傾向にある。ただし、先進国では死亡例は報告されていない。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.サル痘の治療方法は？ 対症療法が行われる。 一部の抗ウイルス薬について、in vitroおよび動物実験での活性が証明されており、サル痘の治療に利用できる可能性がある。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.家庭・市中での感染対策は？ 発熱、皮疹がありサル痘が疑われる場合、マスク着用を行い、咳エチケットを守り、手指衛生を行う。 患者が使用したリネン類や衣類は、手袋などを着用して直接的な接触を避け、密閉できる袋に入れて洗濯などを行い、その後手洗いを行う。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.病院での感染対策は？ 確定患者および疑い患者に対しては飛沫予防策、接触予防策を取る必要がある。 サル痘の主な感染経路は接触感染や飛沫感染であるが、水痘、麻疹等の空気感染を起こす感染症が鑑別診断に入ること、サル痘に関する知見は限定的であること、他の入院中の免疫不全者における重症化リスク等を考慮し、現時点では、医療機関内では空気予防策を実施することが推奨される。 診療行為に伴うエアロゾル感染の可能性が否定できないため、N95マスクなど空気予防策を取る事を検討する。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.Q.サル痘のワクチンは？ 天然痘のワクチンである痘そうワクチンがサル痘予防にも有効であるが、日本では1976年以降、痘そうワクチンの接種は行われていない。 サル痘ウイルス曝露後4日以内に痘そうワクチンを接種すると感染予防効果があり、曝露後4～14日で接種した場合は重症化予防効果があるとされている。出典：国立感染症研究所ホームページ（2022年5月20日）https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/408-monkeypox-intro.htmlCopyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.

小児の原因不明の肝炎は日本で24例に増え1）、米国では先週18日までに180人が調べられています2）。米国が調査を進めるそれら180例のおよそ9％は肝臓移植が必要となりましたが、死亡したという報告は幸いありません。英国で先週月曜日16日までに確認されている急な肝炎小児197人にも幸いにして死亡例はありません3）。英国ではそれら197人のうち11人（約6％）が肝臓移植を受けています。たいていは対症療法でなんとかなりますが、手遅れにならないように親は子供の皮膚が黄色くなったり目が白っぽくなったらすぐに医者に連れていく必要があります。健康な小児が黄疸を突然呈して急な肝炎を伴う重病に陥る原因はいまだ不明ですが、米国も英国もアデノウイルスを原因とする見方を強めています4）。米国疾病管理センター（CDC）は同国での180例の半数近くに認められているアデノウイルスが引き続きとくに目立つ（strong lead）と言っています。英国でのアデノウイルス検出率はさらに高く、検査した170例中116人（68％）から検出されており、英国保健安全保障庁（UKHSA）もCDCと同様にアデノウイルス感染との関連が引き続き示唆されていると言っています。しかし、アデノウイルスは免疫抑制小児に肝炎を引き起こしうるものの健康な小児をそうすることはこれまで知られておらず、アデノウイルスは主役ではないかもしれないと考える研究者もいます。アデノウイルス原因説を疑う向きによるとアデノウイルス肝炎の典型的な特徴であるアデノウイルス感染細胞が肝炎小児の肝生検で見つかっておらず、もっと目を向けるべき原因候補・新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が見過ごされがちです。SARS-CoV-2感染の数週間後に複数の臓器が傷んで小児多臓器炎症症候群（MIS-C）が生じうることが知られるように、SARS-CoV-2感染からしばらくして肝臓への免疫絡みの攻撃が生じてもおかしくありません4）。SARS-CoV-2が検出された英国の肝炎小児の割合はアデノウイルス検出率よりずっと低い15％です。しかしCDCの最近の報告によると米国の12歳未満の小児の75％がSARS-CoV-2感染を経ていると推定されています5）。また、欧州疾病予防管理センター（European Centre for Disease Prevention and Control）と世界保健機関（WHO）が20日に報告した原因不明肝炎小児の疫学データによると26人の血清検査で大半の19人（73％）がSARS-CoV-2感染歴を裏付ける陽性でした6）。原因を見極めることは患者の治療手段に直結します。もしアデノウイルスが肝臓を害しているなら強力な抗ウイルス薬cidofovir（シドホビル）の出番です4）。しかし免疫反応の持続で肝臓が傷んでいるなら免疫抑制剤が命を救う治療になりえます。仮にSARS-CoV-2が誘発する過度の免疫が肝炎に寄与しているとするならアデノウイルス感染が共謀してその引き金の役割を果たすのかもしれません。小児から検出されているアデノウイルス41F型は胃腸に感染し、SARS-CoV-2は感染後に胃腸に長居しうることが知られており、それらが相まって肝炎を招きうるとの仮説がLancet姉妹誌に最近掲載されました7）。T細胞の見境ない活性化を誘発しうることが知られるSARS-CoV-2スパイクタンパク質がSARS-CoV-2感染小児のMIS-Cで認められる深刻な炎症にどうやら寄与する8）のと同様にスパイクタンパク質の一部がアデノウイルスへの免疫反応を過剰にしてその無法な免疫反応が肝臓を傷めるのかもしれないと著者は示唆しています。仮説の検証のために原因不明肝炎の小児の便を回収して腸に潜むSARS-CoV-2の検出を試みたり免疫系の過剰な活性化の検査が必要です。免疫の過剰が原因と今後の研究で判明したならば免疫抑制が適切な治療となるはずです。原因が判明して治療の方針が定まることは表沙汰となった肝炎の背後で知らずに肝臓を傷めているかもしれない多くの小児の助けにもなる可能性があります。米国のSARS-CoV-2感染小児とSARS-CoV-2以外の呼吸器感染小児（対照群）それぞれ約25万人を比較した最近の試験結果9）によるとSARS-CoV-2はアデノウイルスとの関連はどうあれ小児の肝臓を悪くすると傷めることがあるようです。試験の結果、SARS-CoV-2感染小児の6ヵ月間の肝酵素・ASTやALTの上昇（それぞれ110U/L以上と100U/L以上）は対照群より2.5倍多く認められました。黄疸を引き起こしうる赤血球分解産産物ビリルビンの血清濃度上昇（2mg/dL以上）もSARS-CoV-2小児に3.3倍多く認められました。小児に発生している原因不明の肝炎はSARS-CoV-2感染に伴う数多の肝臓損傷の氷山の一角なのかもしれず4）、そうであるなら肝炎の原因解明はその他多数の肝臓損傷の手当てを見出すことにも役立つでしょう。参考1）小児の原因不明の急性肝炎について / 厚生労働省2）Update on Children with Acute Hepatitis of Unknown Cause / CDC3）Increase in hepatitis (liver inflammation) cases in children under investigation / UK Health Security Agency4）What’s sending kids to hospitals with hepatitis-coronavirus, adenovirus, or both? / Science5）Clarke KEN,et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Apr 29;71:606-608. [Epub ahead of print]6）European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Hepatitis of Unknown Aetiology in Children. Joint Epidemiological overview, 20 May, 2022.7）Brodin P, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S2468-1253.00166-2. [Epub ahead of print] 8）Porritt RA, et al. J Clin Invest. 2021 May 17;131:e146614. [Epub ahead of print]9）Elevated liver enzymes and bilirubin following SARS-CoV-2 infection in children under 10. medRxiv. May 14, 2022.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、流行株の種類により感染力や重症化率、ワクチンの効果が変化していることはニュースでも取り上げられている。これらのほかに、流行株により臨床症状が変わってきたことも医療現場では感じることがあるのではないだろうか？　例えば、2020年にイタリアから報告されたCOVID-19に伴う症状では、味覚・嗅覚障害が新型コロナウイルス感染症の50％以上に認められ、特徴的な症状の1つと考えられていたが、それに比して咽頭痛や鼻汁などの上気道症状は少なかった（Carfi A, et.al. JAMA 2020;324:603-605.）。ところが、2022年4月現在の臨床現場の感覚としては、COVID-19に伴う症状は咽頭痛や声の変化を訴える患者が増えてきており、味覚・嗅覚障害を理由に検査を新型コロナウイルスのPCR検査を受ける人はほとんどいなくなったように思われる。　本研究は、英国において、新型コロナウイルス感染症の検査結果や症状を報告するアプリ「ZOE COVID」の使用者を対象に、オミクロン株とデルタ株の流行時期のデータを比較している。　オミクロン株の症状の特徴としては、下気道症状や嗅覚異常が少なく、咽頭痛がデルタ株より多いことが報告されている（オミクロン株患者の症状報告、喉の痛みや嗅覚障害の割合は？／Lancet）。そして、Supplementary appendixのTbale S2に個々の症状についてワクチン2回接種後と3回接種後（ブースター接種済み）の患者による症状の違いもまとめられている。　デルタ株、オミクロン株の症状を比較すると、発熱は2回接種後で（44.1％ vs.36.7％、[OR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.75～0.9）、3回接種後で（25.8％ vs.39.2％、OR：1.09、95％CI：0.9～1.33）。　嗅覚障害は2回接種後で（41.9％ vs.22.3％、OR：0.53、95％CI：0.48～0.58）、3回接種後で（32.4％ vs.27.7％、OR：0.6、95％CI：0.49～0.73）。味覚障害は2回接種後で（56.7％ vs.17.6％、OR：0.16、95％CI：0.14～0.18）、3回接種後で（38％ vs.13.2％、OR：0.24、95％CI：0.2～0.3）と味覚・嗅覚症状はオミクロン株で減少傾向。鼻水は2回接種後で（80.9％ vs.82.6％、OR：0.66、95％CI：0.59～0.74）、3回接種後で（81.8％ vs.74.9％、OR：1.11、95％CI：0.89～1.39）。　嗄声は2回接種後で（39.6％ vs.42.8％、OR：1.15、95％CI：1.05～1.26）、3回接種後で（31.1％ vs.42％、OR：1.62、95％CI：1.35～1.94）。咽頭痛は2回接種後で（63.4％ vs.71％、OR：1.42、95％CI：1.29～1.57）、3回接種後で（51％ vs.68.4％、OR：2.11、95％CI：1.76～2.53）と咽頭痛や嗄声はオミクロン株で増加傾向だった。　もちろん、デルタ株とオミクロン株を比較することも重要ではあるが、本邦の患者さんやCOVID-19を診療する機会の少ない医療従事者の中には2020年ごろにニュースで取り上げられていた症状をCOVID-19の典型的な症状と捉えている方もおり、昨今の新型コロナウイルス感染症は、いわゆる風邪（急性ウイルス性上気道炎）の症状に合致し、検査を実施する以外に鑑別は困難であることも理解しておく必要があると考える。今回の報告は、オミクロン株では2020年ごろよりも発熱や味覚・嗅覚障害の症状は減少してきており、咽頭痛や鼻水などの上気道症状が多いことを実感することのできるデータであると考える。　急性期症状の持続日数についてもまとめられているが、デルタ株では平均値が8.89で中央値が8.0、95％CI：8.61～9.17に比して、オミクロン株では平均値が6.87、中央値が5.0、95％CI：6.58～7.16とオミクロン株で短縮が認められていた。本邦でも増えてきている3回接種後（ブースター接種済み）の場合では、デルタ株感染で平均7.71日、オミクロン株では4.40日が症状持続期間であった。　入院率はオミクロン変異株流行中の入院率（1.9％）のほうが、デルタ変異株流行中の入院率（2.6％）よりも有意に低下したことを指摘されているが、これも過去の報告や現場の臨床感覚に合致する内容だろう。　本論文は、全体を通して現場の臨床感覚に一致した内容だったと考える。　今回の論文では、オミクロン株では、とくにワクチン接種後では症状持続期間が短くなっていることが確認されている。適切な感染管理を行うために現場と調整する際、新型コロナウイルス感染症で難しさを感じる点に濃厚接触者となった場合や、感染した場合に一定の休業期間を要する点がある。症状持続期間が短くなっていることからは、場合によっては、感染力を有する期間も短くなっているかもしれない。　新型コロナウイルス感染症と診断された場合や、濃厚接触者となった場合でも、感染力を有する期間も短くなっていることが明らかになれば、今後の感染対策が変わりうるだろう。他に、この論文のLimitationsの4つ目に、年齢やワクチン接種状況、性別は一致させたが、他の交絡因子は一致していないことが指摘されている。流行株も変化したが、抗ウイルス薬も臨床現場で使用されることが増えている。これらの抗ウイルス薬による、症状改善時間の短縮や、感染力期間が短縮されることが明らかになれば、新型コロナウイルス感染症に対する公衆衛生上の方針にも影響を及ぼしてゆくかもしれない。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の重症化や死に寄与すると思しき肺マクロファージ絡みの度を越した免疫反応がエール大学の研究者を主とするチームによって同定されて天下のNature誌に掲載されました1,2）。SARS-CoV-2の肺感染は悪くするとサイトカインストームとして知られる厄介な過剰免疫反応を引き起こします。エール大学の研究者等はヒトの免疫系を備えるマウスを使ってSARS-CoV-2感染の肺での成り行きを調べました。驚いたことに肺の内面を覆う上皮細胞のみならず免疫細胞にもSARS-CoV-2のRNAが上皮細胞に比肩する量存在していました。とくに肺マクロファージのSARS-CoV-2感染の印は感染の間絶えず強く認められ、SARS-CoV-2がマクロファージに侵入して増えることがやがてマウスに肺炎を招きうると分かりました。CD16とACE2受容体を介したSARS-CoV-2感染に応じてマクロファージは細胞の苦境や感染を認識しうるタンパク質複合体・インフラマソーム3）を活性化し、サイトカイン・IL-1とIL-18を放ち、細胞死の一種ピロトーシスによって自爆します。その自爆は感染を拡大させないための一種の防衛手段ですが、放出されるサイトカインが血液から肺に炎症誘発細胞を招き入れ、それが仇となって肺は過剰な炎症状態に陥ります。そのようなインフラマソーム活性化が肺の炎症の引き金であることは主に4種類あるインフラマソームの一つ・NLRP3インフラマソーム経路の阻害でマウスの肺炎を解消できたことで裏付けられました。NLRP3経路阻害はSARS-CoV-2感染マクロファージを減らしはしないもののその炎症状態を解き、炎症性サイトカインやケモカインを減らして肺炎を解消しました。NLRP3経路は感染マクロファージのいわば自爆装置です。その阻害の副産物として感染マクロファージはもはや死ねなくなり、そしてなんとウイルスをより放出するようになります。よってNLRP3経路阻害によるCOVID-19肺炎治療ではウイルスそのものを狙う抗ウイルス薬の併用が必要かもしれません2）。承認済みのNLPR3経路阻害薬はまだありませんが幾つかの開発が進行中です。臨床試験登記簿Clinicaltrials.govによると、COVID-19サイトカインストームに有益かもしれないインドZydus Lifesciences社（元Cadila Healthcare社）のNLRP3インフラマソーム阻害経口薬ZYIL1の第I相試験2つが完了しています4,5）。参考1）Sefik E, et al. Nature. 2022 Apr 28. [Epub ahead of print]2）Immune system culprit in severe COVID cases found / Eurekalert3）Pan P, et al.Nat Commun. 2021 Aug 2;12:4664.4）A Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ZYIL1 Following Oral Administration in Healthy Volunteers. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT047313245）Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of ZYIL1 Following Oral Administration in Healthy Volunteers. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04731324

　ソトロビマブ（商品名：ゼビュディ点滴静注液）はSARS-CoV-2に対して抗ウイルス作用を発揮することが期待されている中和抗体薬である。Fc領域にLS改変と呼ばれる修飾が入ることで長い半減期を達成する。今回、重症化リスク因子を1つ以上有する軽症～中等症のCOVID-19患者に対するソトロビマブの有効性と安全性を検討した第III相多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検試験の最終結果がJAMA誌オンライン版に報告された。被験者1,057例を対象とした解析では、無作為化後29日目までに入院または死亡した患者の割合は、プラセボ投与群（529例）が6％（30例）だったのに対し、ソトロビマブ投与群（528例）では1％（6例）であった（相対リスク減少率：79％）。副次評価項目である救急外来受診の割合や致死的な呼吸状態悪化の割合などでもソトロビマブ投与群で有意に減少しており、軽症～中等症のCOVID-19に対して重症化予防効果を示した。　本試験の重要なLimitationとして、変異株に対する有効性が検討されていないことが挙げられる。2020年8月～2021年3月に割り付けが行われた試験であり、その後世界的に流行したオミクロン変異株は含まれていない可能性が高い。オミクロン変異株に対するソトロビマブの中和活性は若干の減弱にとどまり、有効性が期待できると考えられているが、BA.2系統に対してはBA.1系統に対してよりも中和活性が低下する可能性が指摘されている。今後、ソトロビマブの中和活性が低い変異株が出現する可能性は考えられるため、SARS-CoV-2の最新の流行株の情報に注視し、適応を検討する必要がある。　主な有害事象としてソトロビマブ投与群では下痢を2％に認めたものの、ソトロビマブに関連した重篤な有害事象は認めなかった。ただし、まれな有害事象を検出するには症例数が不十分であり、さらなる知見の集積が必要である。　本試験の中間解析の結果を参考に、本邦においても2021年9月27日に特例承認された。COVID-19の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行う。本臨床試験の組み入れ基準等を参考に、重症化リスク因子としては、薬物治療を要する糖尿病、肥満（BMI 30kg/m2以上）、慢性腎障害（eGFR 60mL/分/1.73m2未満）、うっ血性心不全（NYHA心機能分類クラスII以上）、慢性閉塞性肺疾患などが想定される。発症早期に投与することが望ましく、症状出現から7日以内が投与の目安となる。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重篤例では、抗血小板薬による治療はこれを使用しない場合と比較して、集中治療室（ICU）で呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数が延長される可能性は低く、生存退院例の割合も改善されないことが、英国・ブリストル大学のCharlotte A. Bradbury氏らREMAP-CAP Writing Committee for the REMAP-CAP Investigatorsが実施した「REMAP-CAP試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2022年3月22日号で報告された。8ヵ国105施設の適応プラットフォーム試験　本研究は、重度の肺炎患者における最良の治療法を確立するために、複数の介入を反復的に検証する適応プラットフォーム試験で、COVID-19患者ではこれまでにコルチコステロイド、抗凝固薬、抗ウイルス薬、IL-6受容体拮抗薬、回復期患者血漿の研究結果が報告されており、今回は抗血小板療法の有用性について検討が行われた（欧州連合のPlatform for European Preparedness Against［Re-］Emerging Epidemics［PREPARE］などの助成を受けた）。　この試験では、2020年10月30日～2021年6月23日の期間に8ヵ国105施設で患者の登録が行われ、90日間追跡された（最終追跡終了日2021年7月26日）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的にCOVID-19が疑われるか微生物学的に確定され、ICUに入室して呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けている患者であった。呼吸器系臓器補助は侵襲的または非侵襲的な機械的人工換気の導入、心血管系臓器補助は昇圧薬または強心薬の投与と定義された。　被験者は、非盲検下にアスピリン、P2Y12阻害薬、抗血小板療法なし（対照群）の3つの群に無作為に割り付けられた。標準治療として抗凝固薬による血栓予防療法が施行され、これとの併用で最長14日間、院内での介入が行われた。　主要エンドポイントは、21日間における臓器補助不要期間（ICUで呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数）とされた。院内死亡を－1、臓器補助なしでの21日間の生存を22とし、この範囲内で評価が行われた。主解析では、累積ロジスティックモデルのベイズ解析が用いられ、オッズ比が1を超える場合に改善と判定された。無益性により患者登録は中止に　アスピリン群とP2Y12阻害薬群は、適応解析で事前に規定された同等性の基準を満たし、次の段階の解析のために抗血小板薬群として統計学的に統合された。また、事前に規定された無益性による中止基準を満たしたため、2021年6月24日、本試験の患者登録は中止された。　全体で1,549例（年齢中央値57歳、女性521例［33.6％］）が登録され、アスピリン群に565例、P2Y12阻害薬群に455例、対照群に529例が割り付けられた。　臓器補助不要期間中央値は、抗血小板薬群および対照群ともに7（IQR：－1～16）であった。抗血小板薬群の対照群に対する有効性の補正オッズ比中央値は1.02（95％信用区間[CrI]：0.86～1.23）で、無益性の事後確率は95.7％であり、無益性が確認された（オッズ比が1.2未満となる無益性の事後確率が、95％を超える場合に無益性ありと判定）。また、生存例における臓器補助不要期間中央値は、両群とも14だった。　生存退院患者の割合は、抗血小板薬群が71.5％（723/1,011例）、対照群は67.9％（354/521例）であった。補正後オッズ比中央値は1.27（95％CrI：0.99～1.62）、補正後絶対群間差は5％（95％CrI：－0.2～9.5）で、有効性の事後確率は97％であり、有効性は示されなかった（オッズ比が1を超える有効性の事後確率が、99％を超える場合に有効性ありと判定）。　大出血は、抗血小板薬群が2.1％、対照群は0.4％で発生した。補正後オッズ比は2.97（95％CrI：1.23～8.28）、補正後絶対リスク増加は0.8％（95％CrI：0.1～2.7）で、有害性の事後確率は99.4％であった。　著者は、「抗血小板薬は、臓器補助不要期間に関して無益性が確認されたが、生存退院を改善する確率は97％で、死亡を5％低減し、90日間の解析では生存を改善する確率は99.7％であった。本試験に参加した8ヵ国では、抗血小板薬は安価で広範に入手可能で、投与も容易であることから、世界規模での適用が可能かもしれない」と考察している。

ワクチン2回接種後14日以上経ってから新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）した約3,000人（3,090人）を調べたところ、感染後の長引く症状（COVID-19後遺症）の発現率はワクチン非接種感染者に比べて41％低いことが示されました1）。COVID-19後遺症、すなわちCOVID-19以外では説明がつかない4週間を超えて続く症状があったと答えた人の割合はワクチン接種済み群では9.5％、非接種群では14.6％でした。そのようなCOVID-19後の長患いを減らすワクチン以外の手段の検討も始まっています2）。Merck & Coの飲み薬molnupiravir（モルヌピラビル）がCOVID-19患者の入院を阻止したり回復を早めたりできるかどうかの検討を含む英国オックスフォード大学主催のPANORAMIC試験3）では治療後3ヵ月と6ヵ月の経過が調べられます。試験の主眼ではありませんがそれらのデータが集まれば同剤で後遺症が生じ難くなるかどうかを知ることができそうです。Pfizerの飲み薬paxlovid（パクスロビド）の試験2つでも被験者の6ヵ月間の追跡が含まれています。比較的軽症のCOVID-19患者にもっぱら使われるそれらの抗ウイルス薬の検討のみならずCOVID-19入院患者の治療の長期の効果も調べられています。世界保健機関（WHO）主催の国際試験SOLIDARITYのヘルシンキ大学担当部分がその一つで、COVID-19治療の先駆けremdesivir（レムデシビル）で治療されたCOVID-19入院患者の1年間の追跡結果がまもなく揃うと研究者は見込んでいます。SOLIDARITY試験の他の2つの治療の追跡もなされています。1つは免疫抑制を担う抗TNF薬infliximab（インフリキシマブ）、もう1つは血管の炎症を鎮めうるチロシンキナーゼ阻害剤imatinib（イマチニブ）です。退院したCOVID-19患者の長期経過を改善しうる治療を見つけることを目指す英国での大規模試験HEAL-COVID4）では心血管標的薬2つが検討されています。1つは抗凝固薬apixaban（アピキサバン）で、もう1つは血管の炎症を鎮めると考えられているコレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）です。退院間近の患者に試験に参加するかどうかを尋ね、退院後1年間の再入院や死亡がそれら薬剤の使用で減らせるかどうかが調べられています。退院したCOVID-19患者の再入院は少なくなく、退院後半年足らずのうちに3人に1人近い29％は再入院する羽目に陥っており、およそ8人に1人（12％）は命を落としています4,5）。COVID-19患者が入院を終えた後の死亡の最も確からしい原因は心肺系への影響であろうとHEAL-COVID試験を率いるケンブリッジ大学の集中治療医Charlotte Summers氏は述べています。シカゴ大学の呼吸器医師Ayodeji Adegunsoye氏はCOVID-19で入院して酸素投与を必要とした患者の肺に感染後だいぶ経ってから瘢痕病変・線維化組織が増えうることを観察しており、そのような患者への免疫抑制剤sirolimus（シロリムス）の試験を始めています2）。線維化を促す細胞が肺に集まるのをシロリムスが防いでくれることを同氏は期待しています。参考1）Risk of Long Covid in people infected with SARS-CoV-2 after two doses of a COVID-19 vaccine: community-based, matched cohort study. medRxiv. February 24, 20222）Can drugs reduce the risk of long COVID? What scientists know so far / Nature3）PANORAMIC / UNIVERSITY OF OXFORD4）HEAL-COVID / HEAL-COVID5）Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study. medRxiv. January 15, 2021

＜先週の動き＞1.研修医過労自殺に1億円超の賠償命令、安全配慮義務違反／新潟地裁2.大津市民病院の医師大量退職問題、渦中の理事長が辞職3.塩野義コロナ内服薬、承認を前に100万人分調達で合意／厚労省4.働き方改革に向け、全病院で意見交換会の実施を／厚労省5.がん患者5万例の終末期、「苦痛少なく」は半数以下／国がん6.元日本医学会会長の高久 史麿氏が死去、91歳1.研修医過労自殺に1億円超の賠償命令、安全配慮義務違反／新潟地裁新潟市民病院の女性医師が2016年1月に過労自殺したことをめぐり、遺族が病院を運営する新潟市に損害賠償を求めた訴訟の判決が25日、新潟地裁であった。裁判長は病院を運営する新潟市側に安全配慮義務違反があったとして、約1億626万円を遺族に支払う命令を下した。この裁判は、原告の遺族側が裁判所からの求めに応じて和解案を提示したが、被告の新潟市側が応じず、今回の判決となった。裁判長は「研修医の時間外労働は160時間を超えていた月もあった」として、長時間労働と研修医の自殺との間に因果関係があると認めた。（参考）研修医過労自殺、病院側に賠償命令 「労働時間の適切な把握怠る」（朝日新聞）市民病院の研修医自殺 新潟市に賠償命じる判決（NHK）新潟市に1億626万円賠償命令　市民病院の医師過労自殺訴訟（新潟日報）2.大津市民病院の医師大量退職問題、渦中の理事長が辞職今年3月以降、医師の大量退職が報道されている滋賀・大津市民病院の理事長が、大津市長に対して辞意を表明したことが明らかとなった。当病院では京都大から派遣されていた外科、消化器外科、乳腺外科の医師9人のほか、泌尿器科医・脳神経外科医もそれぞれ5人が4月以降に順次退職する意向を示しており、通院患者や市民からは不安の声が上がっている。辞意を表明した理事長による外科医への退職勧告はパワハラと申告され、内部検証では「パワハラは認められない」とされたが、外科医側は納得せず、2月に弁護士による第三者委員会が設置された。今月末までに結論が出される予定で、病院側は京都大学との信頼回復に努めたいとしている。外科・消化器外科・乳腺外科については、医師の退職に伴う影響を最小限にとどめるため、4月1日から新たに派遣される消化器外科医師4名と在籍中の医師による診療体制になることを公表した。（参考）医師の大量退職問題、市民病院理事長が市長に辞意　大津市民病院（読売新聞）パワハラ申告された理事長退任へ　医師大量退職意向の大津市民病院（産経新聞）4月以降の外科等の診療体制について（大津市民病院）3.塩野義コロナ内服薬、承認を前に100万人分調達で合意／厚労省後藤 茂之厚生労働大臣は25日、閣議後の記者会見において、塩野義製薬が開発した新型コロナに対する経口抗ウイルス薬について、承認後に100万人分を購入することについて、同社と基本合意したことを明らかにした。国内の製薬企業が開発した内服治療薬は初めて。同社は2月25日に条件付き承認制度の適用を希望する製造販売承認申請を行っている。また同日、厚労省は新型コロナワクチン4回目接種の準備について、5月から開始できるように自治体に向けて通知を発出した。4回目接種でも、従来と同様にファイザー製とモデルナ製を用いる見通し。接種対象者については、「重症化リスクが高い人などに対象を絞るべきではないか」という意見も出たが、現在のところ対象者は「3回目接種を受けたすべての住民」を想定して準備を進めるよう求めている。（参考）新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬S-217622の 国内供給に向けた厚生労働省との基本合意書の締結について（塩野義）厚労相“塩野義製薬のコロナ飲み薬 承認前提に100万人分購入”（NHK）ワクチン4回目 5月下旬めどに準備完了を 厚労省 自治体に通知（同）4.働き方改革に向け、全病院で意見交換会の実施を／厚労省厚労省は、23日に「第17回 医師の働き方改革の推進に関する検討会」を開催した。働き方改革では、すべての勤務医を対象とした時間外労働の上限規制が2024年4月以降に適用されるため、すべての病院に対して医師だけでなく経営者やメディカルスタッフも交えた「働き方改革に向けた意見交換」の会合開催を求めた。また、医師の時間外労働を削減するため、ガイドラインを用いて医師の労働時間短縮計画を立てるなど、各病院に対して本格的に取り組むよう求めている。一方、日本病院会や全日本病院協会などを含む四病院団体協議会（四病協）は、2024年からの規制強化で産婦人科や救急医療に影響が出るとして、当直時間を時間外労働時間（残業時間）から外せる宿日直許可の基準緩和を求めている。今後、医療現場で働き方改革を見据えたさらなるタスクシフトなどが進んでいくだろう。（参考）「働き方改革に向けた病院内の意見交換会」、すべての病院で実施してほしい―医師働き方改革推進検討会（Gem Med)宿日直許可基準、医師について緩和してほしい―四病協（同)医師労働時間短縮計画作成ガイドライン（案）（厚労省）5.がん患者5万例の終末期、「苦痛少なく」は半数以下／国がんがん患者が死亡前に「体の苦痛が少なく過ごせた」と感じていた割合は42％に過ぎないことが、国立がん研究センターによる国内最大規模の実態調査で明らかとなった。調査では、2017～18年に亡くなったがん患者の遺族を地域別に無作為に選び、19～20年にアンケートを実施。5万4,167人の遺族から回答を得た。また、29％が亡くなる前1週間に強い痛みを感じていたとする結果も公表された。遺族視点での評価ではあるが、この結果から、がん終末期の患者の苦痛を十分に和らげることができていない状況について「改善の余地がある」と専門家は意見している。（参考）がん終末期「苦痛少なく」は4割にとどまる　国がんが遺族5万人調査（朝日新聞）がん終末期3割に強い痛み　遺族調査、緩和ケアに課題（共同通信）がん患者の人生の最終段階の療養生活の実態調査結果　5万人の遺族から見た全体像を公表（国がん）6.元日本医学会会長の高久 史麿氏が死去、91歳高久 史麿元日本医学会会長が24日に死去した。25日、高久氏が会長を務める地域医療振興協会が発表。同氏は東京大学の第三内科教授、医学部長を経て、1996〜2012年まで自治医科大学の学長を務め、名誉学長となったほか、国立国際医療研究センター名誉総長、東京大名誉教授でもあった。04年には日本医学会の第6代会長に就任し、血液学の専門を生かして骨髄バンクの設立に貢献したほか、医師研修制度の見直しのための検討会など多くの公務についた。1971年に論文「血色素合成の調節、その病態生理学的意義」でベルツ賞第1位を受賞。94年に紫綬褒章、2012年には瑞宝大綬章を受章した。（参考）日本医学会 元会長 高久史麿さん死去 91歳（NHK）元日本医学会会長の高久史麿氏が死去　MRの資格制度化に尽力　直前まで認定制度改革の議論に携わる（ミクスonline）

　現在、オミクロン株亜種BA.2は、デンマーク、インド、フィリピンなどの地域において、オミクロン株BA.1系統から置き換わり、主流になっている。近いうちに日本国内でもBA.1からBA.2に置き換わることが予想されている。国立感染症研究所の高下 恵美氏らの研究グループは、オミクロン株BA.2に対し、7種類の抗体薬と3種類の抗ウイルス薬について、in vitroでの有効性を検証した。本研究の結果は、NEJM誌オンライン版2022年3月9日号のCORRESPONDENCEに掲載。　研究対象となった薬剤は、FDA（米国食品医薬品局）で承認済み、日本で承認済みのものが含まれる。日本で承認済みの抗体薬は、イムデビマブとカシリビマブの併用（商品名：ロナプリーブ）、ソトロビマブ（商品名：ゼビュディ）、抗ウイルス薬は、レムデシビル（商品名：ベクルリー）、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、ニルマトレルビル（商品名：パキロビッドパック［リトナビルと併用］）となる。　今回の試験では、7種類の抗体薬（etesevimab、bamlanivimab、イムデビマブ、カシリビマブ、tixagevimab、cilgavimab、ソトロビマブ）の単剤および併用について、オミクロン株BA.2の培養細胞における感染を阻害（中和活性）するかどうかを、FRNT50（ライブウイルス焦点減少中和アッセイで50%のウイルスを中和する血清希釈）を用いて評価した。また、3種類の抗ウイルス薬（レムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビル）について、IC50（50％阻害濃度）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・etesevimab、bamlanivimabの単剤使用では、最も高いFRNT50値（＞5万ng/mL）でも、オミクロン株BA.2に対する中和活性は見られなかった。併用では、最も高いFRNT50値（＞1万ng/mL）でも、中和活性は見られなかった。この結果は、オミクロン株BA.1とその亜種のBA.1.1に対しても同様だった。・イムデビマブの単剤使用では、BA.1とBA.1.1に対する中和活性は見られなかったが、BA.2に対して中和活性があることが確認された。・カシリビマブの単剤使用では、BA.2に対して中和活性があることが確認された。・イムデビマブとカシリビマブの併用では、BA.1とBA.1.1に対する中和活性は見られなかったが、BA.2に対して中和活性があることが確認された。ただし、初期のSARS-CoV-2や、アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株より、FRNT50値が43.0～143.6倍高かった。・tixagevimab、cilgavimabの単剤使用では、BA.2に対して中和活性があることが確認された。・tixagevimabとcilgavimabの併用では、BA.2に対して中和活性があることが確認された。ただし、初期のSARS-CoV-2や、アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株より、FRNT50値が1.4～8.1倍高かった。・ソトロビマブの前駆体では、BA.1とBA.1.1に対する中和活性は低く、BA.2に対する中和活性はそれ以下で、FRNT50値が12.2〜49.7倍高かった。・レムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビルの各抗ウイルス薬では、BA.2に対し、初期のSARS-CoV-2やこれまでの変異株と同等の効果を示した。　研究チームは、本試験の結果から、抗体薬のうちイムデビマブとカシリビマブの併用、tixagevimabとcilgavimabの併用、ソトロビマブは、中和活性は認められるものの、初期の変異株よりも、オミクロン株BA.2に対する効果が劣っていると述べている。また、本試験で使用した抗ウイルス薬がBA.2に対して実際に有効かどうかは、臨床研究が必要であるとしている。

ワクチンで予防できる疾患ロタウイルスは、乳幼児の急性胃腸炎を引き起こす代表的な病原体である。発熱と嘔吐から症状が始まり、水様性下痢を伴うようになる。ほとんどの場合は1週間程度で自然軽快するが、激しい嘔吐や下痢のために脱水症を起こし、点滴治療や入院が必要になる場合もある。5歳未満の急性胃腸炎の入院患者のうち、40〜50％はロタウイルスが原因である。また、脱水症の他にも、けいれん、腎不全、脳症などを起こすことがあり、5歳未満児の急性脳症の起因病原体としては、インフルエンザウイルス、ヒトヘルペスウイルス-6に次いで3番目に多い1）。ロタウイルスは糞口（経口）感染により拡大するが、非常に感染力が強く、衛生状態に関係なく5歳までにほとんどすべての乳幼児が感染すると言われている。重症例は初感染時に起こりやすく、繰り返し感染することで徐々に軽症化するため、年長児以降では不顕性感染になることも多い。わが国でのロタウイルス胃腸炎は冬から春に多く報告されているが、新型コロナウイルス感染症の流行が始まった2020年以降はロタウイルスによる感染性胃腸炎の患者報告数は激減している（図）。図　定点あたり報告数画像を拡大する国立感染症研究所. 感染症発生動向調査2022年第3週より抜粋ロタウイルス感染症には抗ウイルス薬などの特異的な治療方法はなく、対症療法が中心となる。また、感染力が非常に強いため、適切な感染対策を行っても完全に予防することが困難である。そのため、乳児へのワクチン接種によるロタウイルス感染予防および重症化予防が重要となる。ロタウイルスワクチンの概要わが国では、1価ロタウイルスワクチン（商品名：ロタリックス）および5価ロタウイルスワクチン（同：ロタテック）の2種類の経口生ワクチンが認可されている（表）。表　ロタウイルスワクチン接種スケジュール画像を拡大するカバーする血清型は異なるが、1価ワクチンは交差免疫により他の血清型にも効果を発揮するため、同等の有効性が認められている2）。ロタウイルスワクチンは、前述のようにロタウイルス胃腸炎が2回目以降は軽症化するという性質を応用したものであり、その効果は、胃腸炎感染予防74～87％、重症化予防85～98％と非常に高い3）。効果の持続期間も生後2～3年まで確認されている。また、国内においてもワクチン接種による5歳未満児の入院率減少の効果が報告されている4）。ワクチン接種後に易刺激性、下痢、嘔吐などの副反応が国内で報告されているが、いずれも数日以内に回復し、重篤なものはまれである。頻度は非常に低いが（2～10万人に1人3））、初回接種後に腸重積を起こすことがある。第一世代のロタウイルスワクチン（同：RotaShield）が導入された際に、腸重積発症頻度の増加が確認されたため販売中止となった。現在使用されているワクチンは、腸重積発症リスクがRotaShieldの1/5～1/10と低くワクチン接種のメリットがリスクをはるかに上回る4）が、注意深く観察する必要がある。接種のスケジュールロタウイルスワクチンの接種スケジュールを表に示す。1価ロタウイルスワクチンと5価ロタウイルスワクチンでは接種回数が異なるため注意が必要である。原則として同じ種類のワクチンでスケジュールを完遂することが望ましい。しかし、転居後にいずれか一方のワクチンしか実施されていないなどの理由により、原則によることができないやむを得ない事情があると当該市町村長が認めた場合には、他方のワクチンにて接種することが可能である（具体的な接種方法については定期接種実施要領を参照5））。また、月齢3ヵ月以降に腸重積の発症率が増加するため、ワクチンの初回接種はできるだけ早い時期に実施することが必要である。出生15週0日以降の初回接種については安全性が確立されていないため、出生14週6日までに初回接種を完了させることが望ましい。日常診療で役立つ接種ポイントロタウイルスワクチンは経口生ワクチンであり、接種後1週間程度は便中にウイルスが排出されるため、おむつ交換時の手洗いなどの感染対策について説明しておくと良い。また、接種後の吐き出しを避けるために、接種前後は授乳を控えるように説明する。少量でも飲み込んでいれば一定の効果があり、ロタウイルスワクチンは複数回接種することから、万が一吐き出した場合でも1回投与と考え、追加の投与は必要ない5）。ロタリックスについては添付文書上、任意接種としての再投与が可能となっているが推奨はされていない。重篤な副反応として腸重積の可能性についても事前に保護者などに説明しておく必要がある。接種後1週間以内に、激しく泣く、機嫌が良かったり悪かったりを繰り返す、嘔吐を繰り返す、血便が出るなどの症状があった場合には、必ず医療機関を受診するように伝えておく。今後の課題・展望ロタウイルスワクチンは非常に効果の高いワクチンであるが、わが国では長年任意接種のために接種率が上がらなかった。ようやく2020年10月より定期接種化され、今後のロタウイルス胃腸炎および合併症の減少が期待されるところである。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト予防接種Q&A1）国立感染症研究所. IASR. 2019;40:209-210.2）Jonesteller CL, et al. Clin Infect Dis. 2017;65:840-850.3）CDC. The Pink Book. Chapter19:Rotavirus. 4）国立感染症研究所. 日本におけるロタウイルスワクチンの効果. 2019;40:212-213.5）厚生労働省. 定期接種実施要領.講師紹介

　2月28日、厚生労働省は「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第7.0版」を公開し、全国の自治体に通知を行った。　今版の主な改訂点は以下の通り。診療の手引き7.0版の主な改訂点【1　病原体・疫学】・変異株について更新・国内と海外の発生状況を更新【2　臨床像】・（特にオミクロン株の知見に関して）臨床像を更新・重症化リスク因子を更新・ワクチンによる重症化予防効果を追加・国内小児例の臨床的特徴・重症度、小児における家庭内感染率を更新・小児多系統炎症性症候群（MISC）について更新　経過、小児重症COVID19 registryの報告を追加・更新・妊婦例の特徴について更新　日本産婦人科学会の調査を更新、新たな知見およびCOVIREGI JPの結果を追加【3　症例定義・診断・届出】・症例定義を更新、疑似症に関してを追記【4　重症度分類とマネジメント】・重症度別マネジメントのまとめにニルマトレビル/リトナビルを追加・重症につき　国内における体外式膜型人工肺（ECMO）データを更新　透析患者のデータを更新・新たなレベル分類と医療逼迫時の対応を追加【5　薬物療法】・抗ウイルス薬と中和抗体薬の併用について十分な知見がなく現時点で推奨されないことを記載・モルヌピラビルの脱カプセル・（簡易）懸濁投与に関して記載・ニルマトレビル/リトナビルについて追加　研究結果を追加：重症化リスクのある非入院患者において、28日目までの入院または死亡が低下（0.7％ vs.6.5％）　投与方法・投与時の注意点・入手方法について記載・軽症・中等症患者を対象とした治療薬の主な臨床試験を更新・妊婦に対する薬物療法を更新（ニルマトレビル/リトナビルを追加）・国内で開発中の薬剤を整理　PF07321332は削除（ニルマトレビル/リトナビルが認可されたため）【6　院内感染対策】・医療従事者が濃厚接触者となった場合の考え方を更新・妊婦および新生児への対応を更新【7　退院基準・解除基準】・オミクロン株の無症状患者の療養解除基準を追加・早期退院の目安を追加

欧米諸国で感染防止対策を緩める動き続々こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。気温も上がり、急に春めいて来ました。ヨーロッパでは大変なことが起こっていますが、新型コロナウイルス自体は欧米諸国を中心に収束に向かい始めたようです。2月22日付の日本経済新聞によれば、英国のジョンソン首相は21日、人口の大半を占めるイングランドで感染者の隔離を不要とし、法的な規制を全廃するという新型コロナウイルスとの共生策を発表したとのことです。具体的には、2月24日に感染者の隔離の法的な義務がなくなりました。定期的な接触者の追跡を終了するほか、感染者と接触した場合でも7日連続の検査や隔離をする必要もなくなりました。ヨーロッパ各国では規制撤廃の動きが相次いでおり、例えばスウェーデンでは2月9日から国内での規制がほぼ全廃されているとのことです。同じく2月24日付の日本経済新聞は米国の状況も伝えています。2月22日の新規感染者数は1月中旬のピーク時の10分の1になっており、ワクチンの追加接種やマスク着用の義務づけを取り下げるなど、地方政府で感染防止対策を緩める動きが加速していると報じています。さらに2月27日付の朝日新聞は「米疾病対策センター（CDC）は25日、新型コロナ対策のマスク着用の指針を大幅に緩和した」と報じています。CDCは各地域での感染状況を3段階で評価しており、そのうち低レベル、中間レベルにおいて屋内でのマスク着用が求められなくなったとのことです。対象は米国人口の約7割に上るそうです。翻って日本では、病床使用率の高止まりを背景に、一部都府県でまん延防止等重点措置のさらなる延長が検討されています。思い切った緩和、解除に向かえない理由は多々あると思いますが、3回目ワクチン接種の遅れが一つの大きな原因であることは確かでしょう。塩野義製薬に国産の経口抗ウイルス薬の製造販売承認申請を急がせ、条件付き早期承認制度で承認しようというのも、ワクチン接種の遅れのミスを少しでも挽回したい岸田政権のポーズにしか見えません。ポスト・コロナを見据えてのスピード感や決断力の鈍さは、菅政権から岸田政権に代わってもそうは変わっていないな、と感じる今日このごろです。さて、今回は「第82回　わいせつ裁判で逆転有罪の医師、来年上告審弁論へ。性犯罪厳罰化の中、対応模索の医師・医療機関」でも取り上げた、準強制わいせつ罪で逮捕・起訴され、一審無罪、二審有罪となった男性医師に対する上告審判決公判を取り上げます。2月18日、同公判が最高裁第二小法廷で開かれ、懲役2年を命じた二審・東京高裁判決を破棄し、同高裁に差し戻す判決が出ました。有罪判決の二審では「術後せん妄」と「DNA鑑定」が主な争点この事件の経緯は第82回で詳しく書きましたが、簡単におさらいしておきます。事件は2016年5月に起きました。乳腺外科が専門の男性医師（46）は、働いていた東京都足立区の医療法人財団健和会・柳原病院で、女性の右胸から乳腺腫瘍を摘出する手術を実施。術後に、病室で女性にわいせつな行為をしたとして起訴されました。男性は同年8月に逮捕、105日間勾留されました。起訴事実は、手術後で抗拒不能状態にあり、ベッドに横たわる女性患者に対して、診察の一環と誤信させ、着衣をめくり左乳房を露出させた上で、その左乳首を舐めるなどのわいせつ行為をした、というものです。公判では全身麻酔手術を終えた女性の被害証言の信用性、女性の術後せん妄の有無および程度、女性の体の付着物から被告のDNA型が検出されたとする鑑定結果の信用性が争われました。2019年2月20日の一審・東京地裁判決は、被害を受けたと証言する女性が「（麻酔の影響で）性的幻想を体験していた可能性がある」と指摘。付着物の鑑定結果については「会話時の唾液の飛沫や触診で付着した可能性が排斥できない」として無罪（求刑懲役3年）と結論づけました。これに対し、2020年7月13日の二審・東京高裁判決は真逆の判決となりました。二審では「術後せん妄」が主な争点となり、弁護側、検察側双方が推薦する精神科医2人が証言。結果、高裁判決は女性の証言について、「具体的かつ詳細であり、特に、わいせつ被害を受けて不快感、屈辱感を感じる一方で、医師が患者に対してそのようなことをするはずがないとも思って、気持ちが揺れ動く様子を極めて生々しく述べている。上司に送ったLINEのメッセージの内容とも符合する。A（被害者）の証言は、本件犯行の直接証拠として強い証明力を有する」と判断。付着物を巡る一審の判断についても、手術室での位置関係などの実験結果などから不合理だったとして、一審判決を破棄し、「被害者の精神的、肉体的苦痛は大きい」として逆転有罪、懲役2年を言い渡しました。この2審判決の逆転判決は、医療関係者に大きな衝撃を与え、日本医師会、日本医学会は「控訴審判決は学術的にも問題が多い」と強く非難しました。男性医師は上告、最高裁は2022年1月21日に上告審弁論を開き、2月18日の判決に至りました。最高裁、二審の「せん妄および幻覚があった」ことを否定した判断に疑義今回の判決では、問題となった「被害女性のせん妄および幻覚の有無」について、「検察側専門家の見解は医学的に一般的なものでないことが相当程度うかがわれるにもかかわらず、その見解に基づいて、せん妄に伴う幻覚を体験した可能性を否定した原判決の判断は、そのような可能性があり得るものとした第一審判決の判断の不合理性を適切に指摘しているものとは言えない」とし、二審の「せん妄に伴う幻覚を体験した可能性を否定」した判断に疑義を呈しました。さらに「DNA鑑定の妥当性」については、「高裁において検察官、弁護人から取り調べ請求があったにもかかわらず、高裁は全て却下し、取り調べを行わなかったため、疑問点が解消し尽くされておらず、検査結果の信頼性にはなお不明確な部分が残っていると言わざるを得ない」としました。その上で、「A（患者）の証言の信用性判断において重要となる本件定量検査の結果の信頼性については、これを肯定する方向に働く事情も存在するものの、なお未だ明確でない部分があり、それにもかかわらず、この点について審理を尽くすことなく、Aの証言に本件アミラーゼ鑑定及び本件定量検査の結果等の証拠を総合すれば被告人が公訴事実のとおりのわいせつ行為をしたと認められるとした原判決には、審理不尽の違法があり、この違法が判決に影響を及ぼすことは明らかであって、原判決を破棄しなければ著しく正義に反するというべきである」とし、東京高裁判決の破棄と差し戻しを裁判官4人全員一致で決定したのです（判決全文は裁判所ウェブサイトで公開されています1））。「一審無罪判決を是認し、検察官の控訴を棄却すべきであった」と弁護団最高裁判決を受け、男性医師の弁護団は2月18日に会見を開きました。弁護士ドットコムニュース等の報道によれば、主任弁護人の高野 隆氏は「最低限、冤罪が確定することを防げた。このことは素直に弁護団一同喜びたい」としつつ、破棄・差し戻しについて「ありえないと考えていた。あまりに微視的で抽象的な議論しかできないようなところを審理させようとしている。なぜこうなったのか理解できない」と疑問を呈したとのことです。この日、弁護団は声明も発表しました。その中で弁護団は「今日の判決は、東京高裁判決の逆転有罪の最大の根拠となった医師（注：検察側証人）の証言が信頼できないことを明確に指摘した。さらに高裁判決が有罪の根拠にしたDNA定量検査の検査結果の信頼性が不十分であることも指摘している。そうであるならば、検察官が有罪の立証に失敗したことはすでに明白であるから、最高裁は一審無罪判決を是認し、検察官の控訴を棄却すべきであった」と主張しています。なお、診療のため出廷できなかった男性医師について高野氏は、「電話で話したところでは、意気消沈している様子ではなく、無罪に向けてさらに裁判を戦うという意欲は十分にある。ご自身は前向きにとらえ、冤罪を晴らすための前進であるという理解をしている」と話したとのことです。DNA抽出液等を警視庁科学捜査研究所はすでに廃棄裁判の舞台は再び東京高裁に戻ることになります。二審における「せん妄に伴う幻覚を体験した可能性を否定」した判断は最高裁でほぼ覆ったわけで、男性医師の無罪がさらに近づいた、とは言えるでしょう。とはいえ、最高裁が「審理が尽くされていない」と指摘したDNA鑑定については、先行き不透明です。DNA抽出液自体や鑑定に用いた基礎データなどを警視庁科学捜査研究所はすでに廃棄してしまっているからです。最高裁が「無罪」判決ではなく「破棄・差し戻し」にせざるを得なかったのは、「DNA鑑定の妥当性」を判断する材料がなかったためと考えられますが、そもそも鑑定に使った試料等がないのでは、再審に向けて証拠を揃えようにもできません。事件が起きてまもなく6年、長期化の様相も呈してきました。差し戻し審が今後どのような展開をたどるのか、注視していきたいと思います。参考1）裁判例結果詳細

抗ウイルス薬＋ブースターで重症化を防ぐ経口COVID-19治療薬「パキロビッドパック」今回は、抗ウイルス薬「ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッドパック、製造販売元：ファイザー）」を紹介します。本剤は、SARS-CoV-2陽性で重症化リスクを有する軽症～中等症Iの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者において、臨床的回復までの期間を短縮し、重症化や入院・死亡を予防することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2022年2月10日に特例承認されました。なお、重症度の高いSARS-CoV-2による感染症患者に対する有効性は確立していません。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ニルマトレルビルとして1回300mgおよびリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与します。中等度の腎機能障害患者（30mL/min≦eGFR＜60mL/min）の場合には、ニルマトレルビルとして1回150mgおよびリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与します。重度の腎機能障害患者（eGFR＜30mL/min）への投与は推奨されていません。なお、SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに本剤の投与を開始することが望ましく、臨床試験において症状発現から6日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていません。＜安全性＞国際共同第II/III相試験の中間解析時点で認められた副作用は672例中49例（7.3％）で、主なものは味覚不全25例（3.7％）、下痢13例（1.9％）、高血圧（頻度不明）などでした。なお、重大な副作用として中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、肝機能障害（いずれも頻度不明）が設定されています。 ＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、新型コロナウイルスの増殖に必要な酵素を阻害する抗ウイルス薬と、この抗ウイルス薬の分解を抑えて血中濃度を維持する薬の2種類がセットになっています。2.食事の有無にかかわらず、朝と夕の1日2回、12時間ごとに服用してください。症状が改善しても指示どおりに5日分を飲み切ってください。3.飲み合わせに注意が必要な薬剤が多数ありますので、服用している薬剤や健康食品、サプリメント、嗜好品をすべて報告してください。4.服薬開始後、疲れやすい、体がだるい、力が入らない、吐き気、食欲不振などの症状のほか、異常が現れた場合はすぐに相談してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、COVID-19に対する抗ウイルス薬として特例承認されました。経口薬としては、2021年12月に特例承認されたモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオカプセル）に続く2剤目の薬剤となります。セットとなっている2剤のうち、ニルマトレルビルは新型コロナウイルスの増殖に関わるメインプロテアーゼの作用を阻害して抗ウイルス効果を発揮し、リトナビルは抗HIV薬としても用いられている強力なCYP3A阻害薬であり、ニルマトレルビルの濃度を上げるブースター薬として働きます。主な治療対象は、モルヌピラビルと同様に、重症化リスクの高い軽症～中等症Iの患者ですが、本剤は12歳以上（体重40kg以上の場合）から服用できます。ほかに軽症患者を対象とした薬剤としては、中和抗体製剤カシリビマブ/イムデビマブ（同：ロナプリーブ注射液セット）と、ソトロビマブ（同：ゼビュディ点滴静注液）の2剤が承認されています。また、適応外ではありますが、2022年1月よりレムデシビル（同：ベクルリー点滴静注用）も限定された条件下で使用可能です。わが国も参加している国際共同第II/III相EPIC-HR試験の結果において、症状発現から3日以内に本剤の投与を受けた患者では入院・死亡リスクが89％減少し、5日以内に投与を受けた患者では88％減少しました。なお、各変異株に対する臨床試験の有効性データは現時点では得られていませんが、in vitroにおいてはオミクロン株ほか懸念すべき変異株に対する抗ウイルス効果が認められています。用法は、1日2回5日間の経口投与です。シート1枚が1日分となっており、1回にニルマトレルビル錠を2錠およびリトナビル錠を1錠服用します。なお、重度の腎機能障害患者には禁忌となっており、中等度の腎機能障害患者はニルマトレルビル錠を1回1錠に減量して服用します。この場合は薬剤の交付前に朝および夕の服用分それぞれからニルマトレルビル錠1錠を取り除き、取り除いた箇所に専用のシールを貼り付けてから交付します。不要な錠剤を取り除いたことを必ず患者さんに伝えてください。リトナビルはCYP3Aを強く阻害し、またニルマトレルビルおよびリトナビルはCYP3Aの基質となっています。そのため、併用に注意すべき薬剤が多数あり、併用禁忌薬としてはフレカイニド、アミオダロン、ピモジド、ピロキシカム、アゼルニジピン、リバーロキサバン、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、トリアゾラム、ボリコナゾールなど38成分とセイヨウオトギリソウが挙げられています。ほかにも注意すべき薬剤はあると考えられていて、国立国際医療研究センター病院が国内外の資料を基に作成した「パキロビッドパックとの併用に慎重になるべき薬剤リスト」を公開しています。本剤を使用する医療機関は、ファイザーが開設する「パキロビッドパック登録センター」に登録して配分依頼を行います。処方に際しては患者の同意書が必要であり、院外処方に際しては、対応薬局に処方箋とともに記入済みの「投与前チェックシート」を提出する必要があります。処方箋を応需した薬局薬剤師は、とくに併用薬に注意すべきであり、服薬中のすべての薬剤を確認しなければなりません。また、腎機能に応じて適切な投与量になっているかどうかのチェックも行いましょう。参考1）PMDA 添付文書　パキロビッドパック2）ファイザー 新型コロナウイルス『治療薬』医療従事者専用サイト パキロビッドパック