2018年7月19日から3日間、都内で日本ペインクリニック学会 第52回大会「あなたの想いが未来のペインクリニックを創る－専門性と多様性への挑戦－」が開催された。本稿では、7月20日のシンポジウム「帯状疱疹関連痛の治療、予防の未来を考える」から、木村 嘉之氏（獨協医科大学 麻酔科学講座 准教授）が発表した「帯状疱疹関連痛の疫学と予防」について、概要を紹介する。PPHNは、痛みの期間が長いと発症リスクが上がる　帯状疱疹は、初感染を経て細胞に潜伏した水痘・帯状疱疹ウイルスが何らかの原因により再燃することで発症し、これに起因した一連の痛みは、帯状疱疹関連痛と呼ばれている。帯状疱疹関連痛は、皮疹による痛み（侵害受容性疼痛）と、帯状疱疹後神経痛（神経障害性疼痛）に分けられ、病期に伴い痛みの性状は変化していく。　帯状疱疹の発症数は近年増加傾向にあり、わが国では、50歳以上で帯状疱疹の罹患率が上昇するという報告がある1）。とくに皮膚症状・疼痛が中等度～重症の患者では、痛みが遷延し、帯状疱疹後神経痛（PHN）に移行することがあり、海外では、50歳以上の帯状疱疹患者の18％がPHNを発症すると報告2）されている。　PHNのリスクは、重症度、年齢、ウイルスの感染部位などによって異なるが、痛み治療の遅れがPHN発症につながる可能性も指摘されている。PHNは、長期に続く痛み・かゆみが患者のQOLを大きく低下させるため、帯状疱疹の予防と適切な治療の早期導入が重要だ。PHNの予防には、帯状疱疹ワクチンが有効　PHNの予防として、木村氏は、まず水痘にならないこと、そして帯状疱疹を発症させないことを強調した。患者に水痘罹患歴がない場合は、水痘ワクチン接種で発症を予防できる。水痘に罹患しなければ、ウイルスの潜伏もなく、将来的な帯状疱疹の発症はないと考えられる。　水痘ワクチンは2014年から定期接種の対象になっているため、近年患者数は激減しているが、成人の90％以上は水痘・帯状疱疹ウイルスへの感染歴がある3）という。よって、この集団における将来的な帯状疱疹発症の予防が急務となる。同氏は、高齢者が水痘患者と接する機会が減ったことで、追加免疫効果を得られず、帯状疱疹ウイルスに対する抗体価が低下している可能性を指摘する。そこで推奨されるのが、帯状疱疹ワクチンだ。水痘の感染歴がある場合でも、ワクチン接種で抗体価をあげることによってウイルスの再活性化を予防できるという。　また、帯状疱疹の予防には、日常生活の中で、免疫力の低下（過度のストレスや体力低下など）を避けることも大切だ。同氏は、「50歳以上の患者さんには、帯状疱疹・PHNの予防策として、水痘・帯状疱疹ワクチンを推奨する必要がある」と強く訴えた。　なお、帯状疱疹が発症してしまった場合、PHNなど痛みの遷延化を防ぐためには、早期診断、抗ウイルス薬の投与とともに、痛みに対する適切な治療を開始することが重要となる。　海外では、ワクチン接種がPHNへの移行を予防する可能性が報告4）されている。わが国では、帯状疱疹ウイルスワクチン（生ワクチン）が発売されており、任意で接種を受けることができる。なお、2018年3月にはサブユニットワクチンが承認されており、発売が待たれる。〔8月13日　記事の一部を修正いたしました〕■参考1）国立感染症研究所 宮崎県の帯状疱疹の疫学（宮崎スタディ）2）Yawn BP, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:1341-1349.3）国立感染症研究所 感染症流行予測調査グラフ 抗体保有状況の年度比較「水痘」4）Izurieta HS, et al. Clin Infect Dis. 2017;64:785-793.日本ペインクリニック学会　第52回大会■関連記事こどもとおとなのワクチンサイトが完成

　塩野義製薬株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：手代木 功）は、重症化および合併症を起こしやすいリスク要因をもつインフルエンザ患者を対象としたバロキサビル マルボキシル（商品名：ゾフルーザ）の第III相臨床試験（CAPSTONE-2）において、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間（インフルエンザ症状が回復するまでの時間）がプラセボに対する優越性を示し、本試験の主要目的を達成したと発表。また、主要副次評価項目である抗ウイルス効果（ウイルス排出期間の短縮や体内ウイルス量の減少効果など）においても、プラセボおよびオセルタミビルに対する優越性を示した。さらに、インフルエンザ関連合併症の発現率をプラセボに対して有意に低下させた。一方，本試験での本薬の忍容性は良好であり、安全性について懸念は示されなかった。本試験の詳細な結果は、今後学会にて発表する予定。　バロキサビル マルボキシルは、新しい作用機序であるキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害作用を有し、これによりインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。すでに実施した、重症化および合併症のリスク要因をもたないインフルエンザ患者を対象とした第III相臨床試験（CAPSTONE-1）においても、インフルエンザ罹病期間がプラセボに対して有意に短縮し、ウイルス排出期間および体内ウイルス量などの抗ウイルス効果においても、プラセボおよびオセルタミビルに対する優越性を示している。　同薬は、2018年2月23日に日本国内で製造販売承認を取得し、成人および小児におけるA型およびB型インフルエンザウイルス感染症を対象に販売されている。米国では、2018年4月24 日に、12歳以上の急性の合併症のないインフルエンザウイルス感染症を適応症として、米国食品医薬品局（FDA）に新薬承認申請を行い、受理されている。■関連記事新規抗インフルエンザ薬「ゾフルーザ」発売

　1980年、天然痘の撲滅が宣言されたが、天然痘ウイルス（VARV）は依然として存在する。米国・SIGA Technologies社のDouglas W. Grosenbach氏らは、天然痘の治療薬として経口tecovirimatの検討を行い、2つの動物モデルにおける有効性と、ヒトでの安全性を確認したことを、NEJM誌2018年7月5日号で報告した。天然痘に対する有効な治療はないため、tecovirimatの開発が進められている。天然痘が自然に発症する状況での臨床試験は実施できないことから、有効性と安全性を評価する他の開発法が必要とされていた。非ヒト霊長類、ウサギ、ヒトで有用性を評価　研究グループは、非ヒト霊長類（サル痘）およびウサギ（ウサギ痘）モデルにおけるtecovirimatの有効性を検討し、ヒトにおける同薬の臨床試験を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　本研究は、専門家諮問委員会が天然痘の治療用に解釈した、米国食品医薬品局（FDA）の動物における有効性の評価規則に従い行われた。また、成人ボランティア449例において、プラセボを対照とした薬物動態と安全性の試験を実施した。天然痘に有効な抗ウイルス薬となる可能性　サル痘モデルで90％以上の生存を達成するのに要するtecovirimatの最低用量は、10mg/kg体重の14日間投与であった。ウサギ痘モデルで同程度の効果を得るのに要する用量は、40mg/kgの14日間投与であった。　体重1kg当たりの有効用量の値はウサギのほうが高かったが、曝露量は低かった。定常状態の最高濃度（Cmax）、最低濃度（Cmin）、平均濃度（Cavg）の平均値は、ウサギではそれぞれ374ng/mL、25ng/mL、138ng/mL、非ヒト霊長類では1,444ng/mL、169ng/mL、598ng/mLであった。また、24時間の濃度-時間曲線下面積（AUC0-24hr）は、ウサギが3,318ng×時間/mL、非ヒト霊長類は14,352ng×時間/mLだった。　これらの知見から、ヒトで必要な薬物曝露量を推定するには、非ヒト霊長類のほうが、より保守的なモデルであることが示唆された。　ヒトでの試験（年齢中央値：39.0歳［範囲：18～80］、男性：41％）には、600mgの1日2回、14日間投与が選択され、非ヒト霊長類を上回る曝露量がもたらされた（定常状態のCmax：2,209ng/mL、Cmin：690ng/mL、Cavg：1,270ng/mL、AUC0-24hr：30,632ng×時間/mL）。　試験期間中に、tecovirimat群の134例（37.3％）に318件の重篤でない有害事象が発現し、このうち71例（19.8％）、176件が試験薬関連であった。試験薬とは関連しない肺塞栓症で1例が死亡した。問題となる有害事象のパターンは認められなかった。　著者は、「これら動物およびヒトに関する試験結果は、全体として、天然痘の抗ウイルス薬としてのtecovirimatの有用性を支持するものである」としている。

　厚生労働省の高齢者医薬品適正使用検討会は 5月7日の会合で、「高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）」について大筋で了承した。本指針では65歳以上の高齢者、とくに平均的な服薬薬剤数が増加する75歳以上に重点をおいて、処方見直しの基本的な考え方や評価・減薬までの流れ、よく使われる薬剤の高齢者における留意点などをまとめている。　早ければ5月中旬を目途に、関連団体や都道府県宛に通知が発出される見通し。また、同検討会では引き続き、主に急性期での対応をまとめた本指針の追補として、外来・在宅などの療養環境別の特徴を踏まえた「高齢者の医薬品適正使用の指針（詳細編）」の作成を開始し、2018年度中のとりまとめを目指す。　本指針は多剤服用やポリファーマシーといった言葉の概念から、処方見直し時のポイントや進め方のフローチャート、減薬する際の注意点などをまとめた本文と、薬効群ごとの薬剤処方における留意点、慎重な投与を要する薬物リストなどの別表から構成される。別表1「高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点」では、A～Lの12の薬効群ごと（下記参照）に薬剤選択や投与量・使用法に関する注意点、他の薬剤との相互作用に関する注意点が一覧化されている。A.催眠鎮静薬・抗不安薬B.抗うつ薬（スルピリド含む）C.BPSD 治療薬D.高血圧治療薬E.糖尿病治療薬F.脂質異常症治療薬G.抗凝固薬H.消化性潰瘍治療薬 I.消炎鎮痛剤J.抗微生物薬（抗菌薬・抗ウイルス薬）K.緩下薬L.抗コリン系薬剤　なお、詳細編では認知症や骨粗鬆症、COPDなどについても取り上げることが検討されている。■参考厚生労働省「高齢者医薬品適正使用検討会」

1 疾患概要■ 概念・定義ミトコンドリア病は、ヒトのエネルギー代謝の中核として働く細胞内小器官ミトコンドリアの機能不全により、十分なATPを生成できずに種々の症状を呈する症候群の総称である。ミトコンドリアの機能不全を来す病因として、電子伝達系酵素、それを修飾する核遺伝子群、ピルビン酸代謝、TCAサイクル関連代謝、脂肪酸代謝、核酸代謝、コエンザイムQ10代謝、ATP転送系、フリーラジカルのスカベンジャー機構、栄養不良による補酵素の欠乏、薬物・毒物による中毒などが挙げられる。■ 疫学ミトコンドリア病の有病率は、小児においては10万人当たり5～15人、成人ではミトコンドリアDNA異常症は10万人当たり9.6人、核DNA異常症は10万人当たり2.9人と推計されている1）。一方、ミトコンドリア脳筋症（MELAS）で報告されたミトコンドリアDNAのA3243G変異の保因者は、健常人口10万人当たり236人という報告があり2）、少なくとも出生10万人当たり20人がミトコンドリア病と推計されている。■ 病因ミトコンドリアは、真核細胞のエネルギー産生を担うのみではなく、脂質、ステロイド、鉄および鉄・硫黄クラスターの合成・代謝などの細胞内代謝やアポトーシス・カルシウムシグナリングなどの細胞応答など、多彩な機能を持つオルガネラであり、核と異なる独自のDNA（ミトコンドリアDNA：mtDNA）を持っている。しかし、このmtDNAにコードされているのは13種類の呼吸鎖サブユニットのみであり、これ以外はすべて核DNA（nDNA）にコードされている。ミトコンドリアに局在する呼吸鎖複合体は、電子伝達系酵素IからIV（電子伝達系酵素）とATPase（複合体V）を指し、複合体IIを除き、mtDNAとnDNAの共同支配である。これらタンパク複合体サブユニットの構造遺伝子以外に、その発現調節に関わる多くの核の因子（アッセンブリー、発現、安定化、転送、ヘム形成、コエンザイムQ10生合成関連）が明らかになってきた。また、ミトコンドリアの形態形成機構が明らかになり、関連するヒトの病気が見つかってきた。ミトコンドリア呼吸鎖と酵素欠損に関連したミトコンドリア病の原因を、ミトコンドリアDNA遺伝子異常（図1）、核DNA遺伝子異常（図2）に分けて示す。図1　ミトコンドリアDNAとミトコンドリア病で報告された遺伝子異常画像を拡大する図2　ミトコンドリア病で報告された核DNAの遺伝子異常画像を拡大する■ 症状本症では、あらゆる遺伝様式、症状、罹患臓器・組織、重症度の組み合わせも取り得る点を認識することが重要である（図3）。エネルギーをたくさん必要とする臓器の症状が出やすい。しかし、本症は多臓器症状が出ることもあれば、単独の臓器障害の場合もあり、しかも、その程度が軽症から重症まで症例ごとに症状が異なる点が、本症の診断を難しくしている。画像を拡大する■ 分類表にミトコンドリア病の分類を示す。ミトコンドリア病の分類は、I 臨床病型による分類、II 生化学的分類、III 遺伝子異常による分類の3種に分かれている。それぞれ、オーバーラップすることが知られているが、歴史的にこの分類が現在も使用されている。表　ミトコンドリア病の分類I　臨床病型による分類1.MELAS：mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes2.CPEO/KSS：chronic progressive external ophthalmoplegia / Kearns Sayre syndrome3.Leigh脳症　　　MILS：maternally inherited Leigh syndrome　　　核遺伝子異常によるLeigh脳症4.MERRF：myoclonus epilepsy with ragged-red fibers5.NARP：Neurogenic atrophy with retinitis pigmentosa6.Leber遺伝性視神経萎縮症7.MNGIE：mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome8.Pearson骨髄膵症候群9.MLASA：mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia10.ミトコンドリアミオパチー11.先天性高乳酸血症12.母系遺伝を示す糖尿病13.Wolfram症候群（DiDmoad症候群）14.autosomal dominant optic atrophy15.Charcot-Marie-Tooth type 2A16.Barth症候群 II　生化学的分類1.基質の転送障害1）carnitine palmitoyltransferase　I、II欠損症2）全身型カルニチン欠乏症3）organic cation transporter2欠損症4）carnitine acylcarnitine translocase欠損症5）DDP1欠損症2.基質の利用障害1）ピルビン酸代謝　　　Pyruvate carboxylase欠損症　　　PDHC欠損症2）脂肪酸β酸化障害3）TCAサイクル関連代謝　　　succinate dehydrogenase欠損症　　　fumarase欠損症　　　α−ketoglutarate dehydrogenase欠損症4）酸化的リン酸化共役の異常　　　Luft病5）電子伝達系酵素の異常　　　複合体I欠損症　　　複合体II欠損症　　　複合体III欠損症　　　複合体IV欠損症　　　複合体V欠損症　　　複数の複合体欠損症6）核酸代謝7）ATP転送8）フリーラジカルのスカベンジャー9）栄養不良による補酵素の欠乏10）薬物・毒物による中毒III　遺伝子異常による分類1.mtDNAの異常1）量的異常（mtDNA欠乏）　　　薬剤性（抗ウイルス剤による2次的減少）　　　γDNApolymerase阻害　　　核酸合成障害　　　遺伝性（以下の項目参照）2）質的異常　　　単一欠失/重複　　　多重欠失（以下の項目参照）　　　ミトコンドリアリボソームRNAの点変異　　　ミトコンドリア転移RNAの点変異　　　ミトコンドリアタンパクコード領域の点変異2.核DNAの異常1）酵素タンパクの構成遺伝子の変異　　　電子伝達系酵素サブユニットの核の遺伝子変異2）分子集合に影響を与える遺伝子の異常　　　（SCO1、SCO2、COX10、COX15、B17.2L、BSL1L、Surf1、LRPPRC、ATPAF2など）3）ミトコンドリアへの転送に関わる遺伝子の異常　　　（DDP1、OCTN2、CPT I、 CPT II、Acyl CoA synthetase）4）mtDNAの維持・複製に関わる遺伝子の異常　　　（TP、dGK、POLG、ANT1、C10ORF2、ECGF1、TK2、SUCLA2など）5）mitochondrial fusion に関わる遺伝子の異常　　　（OPA1、MFN2）6）ミトコンドリアタンパク合成　　　（EFG1）7）鉄恒常性　　　（FRDA、ABC7）8）分子シャペロン　　　（SPG7）9）ミトコンドリアの保全　　　（OPA1、MFN2、G4.5、RMRP）10）ミトコンドリアでの代謝酵素欠損　　　（PDHA1、ETHE1）■ 予後臨床試験で効果が証明された薬物治療は、いまだ存在しない。2012年に発表されたわが国のコホート研究では、一番症例数の多いMELASは、発症して平均7年で死亡している。また、その内訳は、小児型MELASで発症後平均6年、成人型MELASでは発症後平均10年で死亡している。そのほか、小児期に発症するLeigh脳症では、明確な疫学研究はないものの、発症年齢が低ければ低いほど早期に死亡することが知られている。いずれにしても、慢性進行性に経過する難病で、多くは寝たきりとなり、心不全、腎不全、多臓器不全に至り死亡する重篤な疾患である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）従来、用いられてきた診断までの方法を図4に示す。臨床症状からどの病気にも当てはまらない場合は、必ずミトコンドリア病もその鑑別に挙げることが大切である。代謝性アシドーシスも本症でよくみられる所見であり、アニオンギャップが20以上開大すれば、アシドーシスの存在を疑う。乳酸とピルビン酸のモル比（L/P比）が15以上（正常では10）、ケトン体比（3-hydroxybutyrate/acetoacetate：正常では33））が正常より増加していれば、1次的な欠損がミトコンドリアマトリックスの酸化還元電位の異常と推測できる。頭部単純CT検査では、脳の萎縮や大脳基底核の両側対称性石灰化などが判明することが多く、その場合、代謝性アシドーシスの存在を疑う根拠となる。頭部MRI検査では、脳卒中様発作を起こす病型であれば、T1で低吸収域、T2、Flairで高吸収域の異常所見がみられる。MELASでは、異常画像は血管支配領域に合致せず、時間的・空間的に出現・消失を繰り返す。脳卒中様発作のオンセットの判断は、DWI・ADC・T2所見を比較することで推測できる。MRSでの乳酸の解析は、高乳酸髄液症の程度および病巣判断に有用である。また、脳血流を定量的に判定できるSPM-SPECT解析は、機能的脳画像として病巣診断、血管性認知症、脳血流の不均衡分布の判断に有用である。画像を拡大する■ 筋生検最も診断に有用な特殊検査は、筋生検である。筋病理では、Gomori trichrome変法染色で、増生した異常ミトコンドリアが赤ぼろ線維（RRF：ragged-red fiber）として確認でき、ミトコンドリアを特異的に染色するコハク酸脱水素酵素（SDH）の活性染色でも濃染する。RRFがなくても、チトクロームC酸化酵素（COX）染色で染色性を欠く線維やSDHの活性染色で動脈壁の濃染（SSV：SDH reactive vessels）を認めた場合、本症を疑う根拠となる。■ 生化学的検査生検筋、生検肝、もしくは培養皮膚線維芽細胞からミトコンドリアを分離して、酸素消費速度や呼吸鎖活性、blue-native gelによる呼吸鎖酵素タンパクの質および量の推定を行い、生化学的に呼吸鎖異常を検証する。場合によっては、組織内のカルニチン、コエンザイムQ10、脂肪酸の組成分析の必要性も出てくる。大切なことは、ミトコンドリア機能のどの部分の、質的もしくは量的異常かを同定することである。この作業の精度により、その後の遺伝子解析手法への最短の道筋が立てられる。■ 遺伝子検査ミトコンドリア病の遺伝子検索は、mtDNAの検索に加えて新たに判明したnDNAの検索も行わなければいけない。疾患頻度の多いmtDNAの異常症の検出には、体細胞の分布から考え、非侵襲的検査法としては、尿細管剥奪上皮を用いた変異解析が最も有用である。尿での変異率は、骨格筋や心筋、神経組織との相関が非常に高い。一方、ほかの得られやすい臓器としては、血液（白血球）、毛根、爪、口腔内上皮細胞なども有用であるが、尿細管剥奪上皮と比較すると変異率として最大30～40％ほどの低下がみられる。mtDNAの異常症を疑った場合、生涯を通じて再生できない臓器もしくは罹患臓器由来の検体を、遺伝子検査の基本とすることが望ましい。■ 乳酸・ピルビン酸、バイオマーカー（GDF15）の測定従来、乳酸・ピルビン酸がミトコンドリア病のバイオマーカーとして用いられてきた。しかし、これらは常に高値とは限らず、血液では正常でも、髄液で高値をとる場合も多い。さらに、乳幼児期の採血では、採血時の駆血操作で2次的に高乳酸値を呈することもあり（採血条件に由来する高乳酸血症）、その場合は、高アラニン血症の有無で高乳酸血症の存在を鑑別しなければならない。そこで、最近見いだされ、その有用性が検証されたバイオマーカーが「GDF15」である。このマーカーは、感度、特異度ともに98％と、あらゆるMELASの診断に現在最も有用と考えられている3）。最新の診断アルゴリズムを図5に示す4）。従来用いられていた乳酸、ピルビン酸、L/P比、CKと比較しても、最も臨床的に有用である。さらに、GDF15は髄液にも反映しており、この点で髄液には分泌されないFGF21に比較して、より有用性が高い。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対する薬物治療の開発は、多くの国で臨床試験として行われているが、2018年2月1日時点で、臨床試験で有効性を証明された薬剤は世界に存在しない。欧州では、Leber遺伝性視神経萎縮症に対して限定的にidebenone（商品名：Raxone）が、米国では余命3ヵ月と宣告されたLeigh脳症に対するvatiquinone（EPI-743）がcompassionate useとして使用されている。わが国では、MELASに対して、脳卒中様発作時のL-アルギニン（同：アルギU）の静注および発作緩解期の内服が、MELASの生存予後を大きく改善しており、適応症の申請を準備している。4 今後の展望創薬事業として、MELASに対するタウリン療法、Leigh脳症に対する5-ALAおよびEPI-743の臨床試験が終了しており、現在、MELAS/MELA Leigh脳症に対するピルビン酸療法が臨床試験中である。また、創薬シーズとして5-MAやTUDCAなどの候補薬も存在しており、今後有効性を検証するための臨床試験が組まれる予定である。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）本症は臨床的に非常に多様性を有し、発症年齢も小児から成人、罹患臓器も神経、筋、循環器、腎臓、内分泌など広範にわたる。診療科としては、小児科、小児神経科、神経内科、循環器内科、腎臓内科、耳鼻咽喉科、眼科、精神科、老年科、リハビリテーション科など多岐にわたり、最終的には療養、療育施設やリハビリ施設の紹介も必要となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾患情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：障害者手帳［肢体不自由、聴覚、視覚、心臓、腎臓、精神］、介護申請など）患者会情報日本ミトコンドリア学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：ドクター相談室、患者家族の交流の場・談話室など）ミトコンドリア病患者・家族の会（MCM家族の会）（ミトコンドリア病患者とその家族および支援者の会）1）Gorman GS, et al. Ann Neurol. 2015;77:753-759.2）Manwaring N, et al. Mitochondrion. 2007;7:230-233.3）Yatsuga S, et al. Ann Neurol. 2015;78:814-823.4）Gorman GS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080.公開履歴初回2018年3月13日

　肝硬変を伴わないC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型または3型感染患者において、グレカプレビル・ピブレンタスビル合剤（商品名：マヴィレット配合錠）の1日1回8週間治療および12週間治療のいずれについても、高率の持続性ウイルス学的著効（SVR）を達成（それぞれ99％、95％）したことが、ドイツ・フランクフルト大学病院のStefan Zeuzem氏らが行った検討の結果、示された。NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬グレカプレビルとNS5A阻害薬ピブレンタスビルは、すべてのHCV遺伝子型（1～6型）に活性を示し、耐性に対して高いバリアを持つ直接作用型抗ウイルス薬である。両薬合剤の第II相試験では、12週間治療のSVRが全遺伝子型で93％以上を達成し、1/3型のSVRは97％を示していた。NEJM誌2018年1月25日号掲載の報告。グレカプレビル300mg＋ピブレンタスビル120mgを遺伝子型1/3型感染患者に　大半のHCV感染患者への治療レジメンは12週間である。しかし、患者のアドヒアランスは、8週間を過ぎると下がる可能性があり、服薬期間はできるだけ短いほうがアドヒアランスを改善することが示唆されていた。　研究グループは、2件の第III相多施設共同無作為化非盲検試験（ENDURANCE-1試験とENDURANCE-3試験）にて、肝硬変を伴わないHCV遺伝子型1/3型感染患者に対するグレカプレビル300mg＋ピブレンタスビル120mgの、8週間治療および12週間治療の有効性と安全性を評価した。　ENDURANCE-1試験では、1型感染患者を対象にグレカプレビル・ピブレンタスビルの8週間治療と12週間治療の有効性と安全性を比較評価した（割り付け1対1）。ENDURANCE-3試験では、3型感染患者を対象にグレカプレビル・ピブレンタスビルとソホスブビル・ダクラタスビル（SOF＋DCV）の有効性と安全性を比較検討した（治療は12週間、割り付けは2対1）。さらに、3型感染患者を追加登録し、非無作為にてグレカプレビル・ピブレンタスビルの8週間治療を受ける群に割り付けた。　主要評価項目は、治療終了後12週時点のSVR（SVR12）とした。SVR12、95～99.1％　2015年10月21日～2016年5月4日に1,051例が無作為化治療を受けた。その内訳は、1型で8週間治療群351例、1型（352例）/3型（233例）の12週間治療群585例、3型で12週間SOF＋DCV治療群115例であった。また、追加登録（非無作為割り付け）の3型で8週間治療群は157例で、総計1,208例の患者が試験治療を受けた。　SVR12は、1型8週間治療群が99.1％（95％信頼区間[CI]：98～100）、1型12週間治療群は99.7％（95％CI：99～100）であった。3型8週間治療群は95％（95％CI：91～98）（149/157例）。3型12週間治療群は95％（95％CI：93～98）（222/233例）、3型で12週間SOF＋DCV治療群は97％（95％CI：93～99.9）（111/115例）であった。　なお、治療中止に至った有害事象の発生は、いずれの治療群でも1％以下であった。

第42回：水痘/帯状疱疹、50歳以上にワクチン接種勧めますか？監修：表題翻訳プロジェクト監訳チーム 今回のテーマは水痘/帯状疱疹です。日本では2014（平成26）年10月から水痘ワクチンが定期接種化（生後12～36ヵ月）されています。先日も6歳の子が水痘で受診されましたが、接種していなくて未発症の姉は予防接種すべきか、担がん患者の祖母は接種したほうがよいか、非常に迷いました（50歳以上の接種で帯状疱疹を予防するエビデンスあり）。身近な問題ながら、わからないことが多いのが、水痘/帯状疱疹です。 以下、Am Fam Physician.11月15日号1)より帯状疱疹は、水痘ウイルスの再活性化（reactivation）で発症する。米国では年間100万人発症し、その人が生涯発症するリスクは30%程度とされている。家庭医の診療ベースでは、人口1,500人当たりで年間2～3例が発症し、体液性免疫が低下している人に関しては、そのリスクが20～100倍まで跳ね上がる。発疹の2～3日前に、全身倦怠感、頭痛、発熱、腹部の皮膚の違和感があるが、前駆症状だけで診断するのはかなり困難である。発疹は片側性に、1つのデルマトームに限局することが多く、水疱は7～10日で痂皮化する。72時間以内の抗ウイルス薬投与が勧められるが、新しい病変が発生する場合や、眼病変、神経症状が出る場合はその限りではない。アシクロビルにするか、バラシクロビル（商品名：バルトレックス）にするか迷うところである。アシクロビルは安価だが生体利用率が低く、投与回数も多い（3回と5回）。また、6ヵ月後の皮膚病変については差がないが、神経痛の改善はバラシクロビルのほうが早いと言われている2)。帯状疱疹後神経痛は5人に1人の割合で発症し、治療法はリドカイン、カプサイシン、ガバペンチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬がある。50歳以上の人に水痘ワクチンを接種することは、帯状疱疹の減少につながる可能性がある（ちなみに抗体価を測って接種の可否を決める必要はない。年齢要件があれば、既往や抗体価の有無に関わらず適応がある）。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Saguil A, et al. Am Fam Physician. 2017;96:656-663. 2） Beutner KR, et al .Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:1546-1553.

　造血幹細胞移植レシピエントに対する、移植後の抗サイトメガロウイルス（CMV）薬letermovirの予防投与は、プラセボと比較してCMV感染症リスクを有意に減少することが示された。有害事象の発現はプラセボと同程度で、大半が軽度だった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のFrancisco M. Marty氏らが、565例を対象に行った第III相の無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2017年12月6日号で発表した。同種造血幹細胞移植後のCMV感染症は、頻度が高い合併症のままで、letermovirは、CMVテルミナーゼ複合体を阻害する抗ウイルス薬として開発された。移植後14週間、letermovirまたはプラセボを投与　研究グループは、2014年6月～2016年3月にかけて、CMV血清反応陽性の造血幹細胞移植レシピエント565例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、letermovirまたはプラセボを1日1回480mg（シクロスポリン投与患者は1日240mg）投与した。投与は移植を受けてから中央値9日後に開始し14週間行った。投与中に臨床的に重篤なCMV感染症（CMV疾患またはCMV血症で先制治療を要した）を発症した患者は、試験薬投与を中止し抗CMV治療を受けた。　主要エンドポイントは、無作為化時点でCMV-DNAが検出されなかった患者における、移植後24週間以内に臨床的に重篤なCMV感染症を発症した患者の割合とした。途中で試験薬投与を中止した患者や、24週時点でエンドポイントデータが得られなかった患者は、主要エンドポイントが認められたとみなして解析に組み込んだ。　フォローアップは、移植後48週まで行われた。CMV感染症の発症、letermovir群37.5％に対しプラセボ群60.6％で有意な差　無作為化時点でCMV-DNAが検出されなかった患者は495例だった。このうち移植後24週時点でCMV感染症を発症した患者（または主要エンドポイントを発生したとみなされた患者）の割合は、プラセボ群60.6％（103/170例）に対し、letermovir群は37.5％（122/325例）と、有意に低率だった（p＜0.001）。　有害事象の発現頻度や重症度については、両群でおおむね同等だった。嘔吐を認めたのはletermovir群18.5％に対しプラセボ群13.5％、浮腫はそれぞれ14.5％と9.4％、心房細動・心房粗動は4.6％と1.0％だった。骨髄毒性イベントや腎毒性イベント発生率も、両群で同等だった。　移植後48週時点の全死因死亡率は、letermovir群20.9％、プラセボ群25.5％だった（p＝0.12）。

　2017年11月28日、アッヴィ合同会社はメディアセミナー「C型肝炎治療におけるアンメットメディカルニーズと治療のさらなる進歩」を開催した。まず、熊田博光氏（虎の門病院分院長）が「新たなステージに入ったC型肝炎治療」と題した講演を行った。　C型肝炎のジェノタイプの中で、わが国でもっとも多い1型では、1992年にインターフェロン単独療法が保険適用されて以来、2014年には日本初の経口薬のみの治療としてアスナプレビル・ダクラタスビル併用療法が承認され、その後も12週で治療可能な直接作用型抗ウィルス薬（DAA）が複数発売されており、高い治療効果が望めるようになった。しかし従来の薬剤では肝機能障害や循環器系の副作用のリスク、腎機能低下例への投与禁忌、遺伝子変異による効果減弱、併用禁忌薬が多いなど幾つかの問題があった。　また、1型に次いで多い2型でも2015年にソホスブビル・リバビリン併用療法が承認されたことで高い治療効果が得られるようになったが、リバビリン併用による貧血出現や、腎機能低下例には禁忌であるといった課題があった。　以上の課題に加えて、日本で保険適用され一般的に使用されているセロタイプとジェノタイプの不一致が報告されており、その診断に基づき、誤った治療が行われていることもあるため、すべてのジェノタイプに効果があるパンジェノタイプの薬剤が求められていた。　このような中、11月27日にマヴィレット配合錠（一般名：グレカプレビル/ピブレンタスビル、以下マヴィレット）が発売された。マヴィレットは、最短8週間の投与で治療効果を発揮するバンジェノタイプ、リバビリンフリーの治療薬である。　まずは2型におけるリバビリンフリーの達成、そして既存のDAAで効果が得られなかった症例などへの使用が見込まれるが、最短8週間という治療期間の短縮やパンジェノタイプといったマヴィレットの特性は、すべての患者にとって有用であると考えられる。　セミナーの後半で日本肝臓病患者団体協議会 代表理事 米澤敦子氏が、患者の立場から語ったように、治療奏効率が高まってきたからこそ、既存治療で効果が見られなかった患者が、患者仲間と自分を比較して孤立感を深めているという事例もあるという。そのような患者の選択肢を増やすという観点からも、今後のマヴィレットの果たす役割に期待したい。

　アッヴィ合同会社は、すべての主要なジェノタイプ（GT1～6型）のC型肝炎ウイルス（HCV）に感染した成人患者に対して1日1回投与、リバビリンフリーの治療薬であるマヴィレット配合錠（一般名：グレカプレビル/ピブレンタスビル、以下マヴィレット）を11月27日に発売した。マヴィレットは肝硬変を有さない、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）未治療のジェノタイプ1型（GT1）および2型（GT2）のC型慢性肝炎（HCV）感染患者にとって、最初で唯一の最短8週間治療となる。薬価は1錠24,210.40円。　日本は先進国の中でC型肝炎ウイルスの感染率が最も高い国の1つで、感染患者のうちGT1型およびGT2型が97％を占める。また日本は、C型慢性肝炎とその合併症が主な原因となり発症する肝臓がんの罹患率が先進国の中で最も高い。　虎の門病院分院長の熊田 博光氏は、「今回のマヴィレットの発売により、DAA治療は第3世代へと移行し日本のC型肝炎治療は最終章を迎えると考えている。これまでのDAA療法は、ジェノタイプ、ウイルス耐性の有無、過去のDAA治療歴、または透析など、患者さんの状態によりDAA療法を使い分けていたが、マヴィレットの登場により1つの治療レジメンでそのほとんどがカバーされることになる」と述べている。　マヴィレットは今年2月に製造販売承認申請後、3月に優先審査品目に指定され、9月27日に承認された。　マヴィレットは、「肝硬変を有さない、DAA未治療のGT1型およびGT2型のHCVに感染した日本人患者」を対象とした第III相試験（CERTAIN試験）において、8週間の治療で99％（226例/229例）のウイルス学的著効率（SVR12）を達成した。また、他剤DAAで治癒しなかった患者において93.9％（31例/33例）のSVR12の達成となり、患者背景によらず、いずれも高い著効率を示した。副作用（臨床検査異常を含む）は、国内第III相試験において332例中80例（24.1％）に認められ、主な副作用は、そう痒症16例（4.8％）、頭痛14例（4.2％）、倦怠感10例（3.0％）および血中ビリルビン増加8例（2.4％）であった。 ＜効能・効果＞C型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善＜用法・用量＞○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎の場合　通常、成人には1回3錠（グレカプレビルとして300mg及びピブレンタスビルとして120mg）を1日1回、食後に経口投与する。　投与期間は8週間とする。なお、C型慢性肝炎に対する前治療歴に応じて投与期間は12週間とすることができる。○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のC型代償性肝硬変の場合○セログループ1（ジェノタイプ1）又はセログループ2（ジェノタイプ2）のいずれにも該当しないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変の場合　通常、成人には1回3錠（グレカプレビルとして300mg及びピブレンタスビルとして120mg）を1日1回、食後に経口投与する。投与期間は12週間とする。

　2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　塩野義製薬株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：手代木 功）は、自社創製の新規キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬S-033188について、成人および小児におけるA型又はB型インフルエンザウイルス感染症を適応症として、2017年10月25日付で日本国内における製造販売承認申請を行ったと発表。　S-033188は、既存の薬剤とは異なる作用機序でインフルエンザウイルスの増殖を抑制する新規化合物であり、2015年10月に厚生労働省より先駆け審査指定制度の対象品目に指定されている。S-033188は、成人または小児を問わず、経口による1回のみの錠剤の服用で治療が完結するため、利便性が高く、確実なアドヒアランスが期待できるという。　これまでに実施した健常なインフルエンザ患者を対象とした臨床試験（CAPSTONE-1）では、S-033188は、既存薬のオセルタミビルと比較して、抗ウイルス効果が高く、投与翌日には50%以上の患者（小児を含む）でウイルス力価の陰性化が認められている。そのため、家庭内や学校、職場等でのウイルス伝播、飛沫／空気感染拡大に対しても一定の抑制効果を示すことが期待される。また、薬剤との関係性が疑われる有害事象の発現率がオセルタミビルと比較して有意に低く、従来の治療と同等以上の安全性を示すと考えられる。さらに、S-033188は、非臨床試験において、鳥インフルエンザウイルス（H5N1やH7N9）や、既存のインフルエンザ治療薬に耐性を有するウイルス株を含む、さまざまな亜型のA型インフルエンザウイルスに対してもウイルス増殖抑制効果が確認されている。そのため、パンデミックへの備えとしても重要な薬剤になると考えられる。■参考シオノギ製薬株式会社ニュースリリース■関連記事新インフルエンザ治療薬S-033188、第III相試験結果発表／IDWeek2017

【第1回】～【第6回】は こちら【第7回　消化器（消化管）】　全5問消化管領域で最も出題される可能性が高いのは、（1）相次ぐ新薬の上市、（2）胃がんガイドライン改訂に向けた動き、（3）消化器がんの化学療法、である。治療の進歩が著しい炎症性腸疾患、2016年にRome IV基準が発表された過敏性腸症候群と機能性胃腸症については、必ず押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）上部消化管疾患に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）食道粘膜傷害の内視鏡的重症度と自覚症状の間には相関を認める（b）食道アカラシアは高い非同期性収縮を認めることが多い（c）食道静脈瘤出血時にバソプレシン、テルリプレシン、オクトレオチドは有効であるが、ソマトスタチンは無効である（d）好酸球性胃腸炎の診断基準の1つに、「腹水が存在し腹水中に多数の好酸球が存在している」がある（e）ボノプラザンは、ヘリコバクター・ピロリ菌除菌治療には保険適用となっていない例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第8回 消化器（肝胆膵）】　全5問肝臓の領域では、B型肝炎をはじめ、体質性黄疸、肝膿瘍、自己免疫性肝炎などのマイナー疾患からの出題も予想される。膵臓では嚢胞腫瘍、自己免疫性膵炎、膵がんの化学療法などがポイントとなる。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）HBV感染に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）B型慢性肝炎の治療対象は、HBe抗原の陽性・陰性にかかわらずALT 31U/L以上かつHBV DNA 2,000IU/mL以上である（b）本邦におけるB型肝硬変は、代償性/非代償性肝硬変にかかわらずIFN治療が第1選択となる（c）HBV持続感染者に対する抗ウイルス療法の長期目標は、ALT持続正常化・HBe抗原陰性かつHBe抗体陽性・HBV DNA増加抑制の3項目である（d）テノホビルの長期投与では、腎機能障害・高リン血症・骨密度低下に注意する必要があり、定期的に腎機能と血清リンの測定を行うことが推奨される（e）テノホビルアラフェミナド（TAF）はテノホビル（TFV）の新規プロドラッグであり、テノホビルジソプロキシル（TDF）に比べ少ない用量で同等の高い抗ウイルス効果を示すが、TDFと比較して腎機能障害および骨密度低下を来しやすいと報告されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第9回 血液】　全7問血液領域は、認定内科医試験では出題比率が低いものの、総合内科専門医試験では高い傾向がある。本試験の対策としては、個々の薬剤名とその適応をしっかり覚えることがポイントとなる。頻出テーマは、鉄過剰症、悪性リンパ腫の治療前感染症スクリーニング、特発性血小板減少性紫斑病など。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）貧血に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）鉄欠乏性貧血では、生体内鉄制御を担う血中ヘプシジン増加を認めることが報告されている（b）鉄欠乏性貧血の原因として、ヘリコバクター・ピロリ菌感染が関与している可能性が指摘されている（c）鉄欠乏性貧血の診断基準は（1）ヘモグロビン12g/dL未満（2）血清鉄30µg/dL未満（3）血清フェリチン12ng/mL未満である（d）温式自己免疫性溶血性貧血（温式AIHA）は、全例直接クームス試験陽性である（e）特発性温式AIHAの治療は、副腎皮質ステロイドを第1選択とするが、ステロイド無効の場合にはリツキシマブ（ヒト化抗CD20モノクローナル抗体）が保険適用となっている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第10回 神経】 全5問神経領域では、総合内科専門医試験特有のテーマとして、抗NMDA受容体抗体脳炎、多発性硬化症と神経脊髄炎との違い、筋強直性ジストロフィーがある。この3つのテーマは、毎年複数題出題されているので、確実に押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）末梢神経障害に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）膝蓋腱反射とアキレス腱反射の反射中枢は同じである（b）起床時に手首に力が入らず、垂れてしまう。これは睡眠中の尺骨神経麻痺が原因である（c）フローマンサイン陽性は、橈骨神経麻痺の診断に有用である（d）手根管症候群の診断に有用な所見として、ファレンテスト陽性・ティネル様サイン陽性がある（e）足を組んで寝ていたら、翌朝足首（足関節）と足の指（趾）が背屈できなくなり受診。診察所見で下垂足（drop foot）を認める。脛骨神経麻痺が原因である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第11回 循環器】　全7問循環器領域では、心筋梗塞、心不全治療に加えて、心アミロイドーシス、心サルコイドーシス、大動脈炎症候群が、本試験における特徴的なテーマといえる。また、新しいデバイスが登場すると出題される傾向がある。今年要注意なのは、リードレスペースメーカー、最近適応拡大されたループレコーダーなど。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）心不全について正しいものはどれか？1つ選べ（a）NYHA分類I度は「軽度の身体活動の制限があるが、安静時には無症状」の状態である（b）NYHA分類II度はAHA/ACC心不全ステージBに相当する（c）クリニカルシナリオ（CS）は急性心不全患者の入院早期管理に用いられる指標で、CS4は右心不全、CS5は急性冠症候群に分類されている（d）NT-proBNP（N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド）は心筋細胞内のproBNPがBNPに分解される際に産生され、心不全診断の基準値はBNPと同じ値である（e）日本循環器学会/日本心不全学会のステートメント（心不全症例におけるASV適正使用に関するステートメント第2報）に、中枢型有意の睡眠時無呼吸を伴い、安定状態にある左室収縮機能低下に基づく心不全患者に対しては、ASVの導入・継続は禁忌ではないが、慎重を期する必要があると記載されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第12回 総合内科/救急】　全3問総合内科/救急の領域で確実に出題されるのは「意識レベル」。JCSとGCSについては、どちらも確実に解答できるようにしておきたい。また、JMECCに関する問題と脳死判定基準も出題のヤマとなると思われる。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）救急・脳死に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）覚醒しているが、見当識障害を認めればJapan Coma Scale(JCS)は3とする（b）「痛み刺激で開眼・不適当な発語・指示には従えないが痛み刺激から逃避する」でGlasgow Coma Scale(GCS)は8点となる（c）病歴聴取で使用されるSAMPLE historyの「M」は「Meal（最終食事時間）」である（d）脳死判定基準の除外基準では、深昏睡および自発呼吸の消失が「低体温によるもの」「代謝/内分泌障害によるもの」とともに「急性薬物中毒によるもの」が含まれている（e）脳死判定基準の1つに「前庭反射の消失」があり、聴性脳幹誘発反応にて確認することとなっている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第7回～第12回の解答】第7回：（d）、第8回：（a）、第9回：（b）、第10回：（d）、第11回：（e）、第12回：（d）【第1回】～【第6回】は こちら

　2017年8月3日、アッヴィ合同会社は、都内でRSウイルス感染症啓発のプレスセミナーを開催した。例年RSウイルス感染症は秋～早春にかけて流行するが、2017年は春先から初夏にかけて感染者の報告があり、今回、注意喚起のため開催された。　セミナーでは、本症の診療概要などのレクチャーのほか、実子が本症に感染した経験を持つ鈴木 おさむ氏（放送作家・タレント）を迎えてトークセッションも行われた。例年の流行パターンではない2017年　はじめに「子どもを持つ親御さんに知ってほしいこと～子どものRSウイルス感染症～」をテーマに今川 智之氏（神奈川県立こども医療センター感染免疫科 部長）が、疾患の概要とアッヴィ社が実施したアンケート調査の結果について説明を行った。　RSウイルス感染症は、感染動向調査の小児科定点把握であり、5類感染症に指定される小児科領域に多い感染症。従来、晩秋～早春が感染の流行時期だったものが、ここ数年来、流行時期が徐々に早くなっており、本年はすでに感染した患児が報告されている。　潜伏期は2～8日、生後1歳までに50％以上が、2歳までにほぼ100％が初感染をする。風疹のように免疫獲得はなく、成人でも再感染はあるが、症状が比較的軽微であり風邪と間違われやすい。　主な症状として40℃近い発熱、鼻汁、咳嗽など上気道症状が出現し、初回の感染が重症化しやすく、約20～30％で気管支炎や肺炎などの下気道症状へ進展するとされる。乳幼児の肺炎の約50％、細気管支炎の約50～90％がRSウイルス感染症との報告もある。　とくにハイリスク群として新生児、生後6ヵ月以内の乳児、早産児、（月齢24ヵ月以内の）免疫不全児、ダウン症児、高齢者が挙げられ、注意が必要という。　診断は、（小児のみ保険適用の）迅速検査とX線検査で行われ、治療では、抗ウイルス薬がないため、主に諸症状への対症療法となる。なお、ダウン症児などのハイリスク患児を対象にした抗体であるパリビズマブ（商品名:シナジス）もあるが、適応はかなり限定されている。　そこで感染予防が重要となるが、本症の感染は、飛沫感染と接触感染の2つの経路がある。とくに家庭内や保育園、学校など集団内での感染が多く、咳へのマスク使用、手指消毒など、家族で感染対策を行うことが大切だという。　本症の親の認知度は約40％　同社が行った「RSウイルス感染症・子どもの健康に関する意識調査」（実施：2017年6月、対象：2歳未満の子どもを持つ親1,800名）によれば、本症を知っている親は約40％と、百日咳、プール熱（咽頭結膜熱）とほぼ同じ程度だった。また、本症の認知度について保育施設利用者（55.2％）と非利用者（30.1％）では利用者のほうが25.1ポイントも多く、親同士のネットワークにより知識が拡散されていることがうかがわれた。本症の流行時期に関しては、「RSウイルスの流行時期が秋～春だけではなく、夏にもみられる」ことを知らないと答えた割合が半数以上の54.5％と、夏の流行への認識不足も読み取れた。入院を勧める場合の説明法　後半では、「家庭内で知っておくべき知識と予防策」をテーマに、今川氏と鈴木 おさむ氏のトークセッションが行われた。　鈴木氏のお子さんが、昨夏に本症を発症。41℃近い発熱と咳をしたことでRSウイルス検査を受け、本症と確定診断された。そのときの経験から、本症について親として知っておくべきこと、感染予防での子どもへの接し方、医師との付き合い方などを、親の目線から語った。　とくに患児の重症度について両氏は、親が医師に聞きたい場合、「子供が先生のお子さんなら入院させますか？」という尋ね方は、的確な回答がもたらされる良い質問法であり、逆に医師が親に患児の入院を勧める場合、「私の子供なら入院させます」という説明は、親に重症の度合いを理解してもらう良い説明法であると語った。　また、本症の啓発について鈴木氏は「患児を持った親が情報を拡散していくことが大事。親もWEBやSNSで調べる時代なので、経験者の情報が後で役立つ」と述べた。　本症全般について今川氏は、「医師は、本症の流行時期に夏も考慮に入れ、診療時に思いつくことが大事。また、親御さんも風邪だと簡単に片付けず、高熱やひどい咳をお子さんがしていたら診療を受けさせること。その際、感染症などの既往歴、予防接種の有無、普段服用のお薬など、お子さんの情報は診療の参考になるので、お母さんだけでなく、お父さんもきちんと知っていてほしい」と思いを語り、トークセッションを締めた。■参考RSウイルス感染症・子どもの健康に関する意識調査

　国連合同エイズ計画（UNAIDS）が東アフリカで実施した、地域ベースの健診・治療介入について、目標としていたHIV陽性者の診断率90％、HIV陽性診断者への抗ウイルス薬治療（ART）の実施率90％、集団ベースのHIVのウイルス抑制達成73％を、プログラム開始2年以内で達成したと、米国・カリフォルニア大学のMaya Petersen氏らが報告した。JAMA誌2017年6月6日号掲載の報告。地域での健診・治療介入を2年実施　今回の報告は、ケニア6ヵ所、ウガンダ10ヵ所の農村部（計16ヵ所）で行われた集団無作為化試験SEARCH Study（現在も継続中）の中間解析の結果である。試験は15歳以上の地域住民（7万7,774例）を2年（2013～14年、2015～16年）追跡して行われた。　HIV血清および血漿HIV RNAを毎年、さまざまな疾患に関連した健康キャンペーン時に計測、キャンペーンへの非参加者については居宅ベースの健診でフォローした。そしてすべてのHIV陽性者にARTを提供した。その際に構造的な障壁を減じるにあたって、患者と医師の関係性を改善し、HIVに関する知識と向き合う気持ちを強化、具体的には、（1）臨床的に安定した患者については3ヵ月間のフォローアップスケジュールを用意、（2）柔軟な時間と歓迎ムードの創出、（3）臨床医の電話番号提供などを含む、円滑なモデルを用意して行った。　主要アウトカムは、全HIV陽性者におけるウイルス抑制（血漿HIV RNA＜500コピー/mL）で、ベースライン時、1年時、2年時に評価した。副次アウトカムは、HIV診断率、陽性診断者へのART実施率、ART導入者におけるウイルス抑制率などであった。地域のウイルス抑制率、2年で35.5ポイント上昇し80.2％に　住民7万7,774例（男性45.3％、15～24歳35.1％）において、ベースラインでのHIV有病率は10.3％（7,108/6万9,283例）であった。　主要アウトカムのHIV陽性者におけるウイルス抑制率は、ベースライン時44.7％（95％信頼区間[CI]：43.5～45.9、3,464/7,745例）であったが、介入2年時点では80.2％（同79.1～81.2、5,666/7,068例）と35.5ポイント（95％CI：34.4～36.6）上昇した。　また、2年時点で、HIV陽性者の95.9％（95％CI：95.3～96.5、6,780/7,068例）が診断済みとなり、そのうち93.4％（同：92.8～94.0、6,334/6,780例）がARTを受け、さらにそのうち89.5％（同：88.6～90.3、5,666/6,334例）でHIVのウイルス抑制の達成が認められた。

　C型肝炎ウイルス（HCV）慢性感染患者で、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）を含むレジメンで治療を行っても持続的ウイルス学的著効（SVR）が得られない患者に対し、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬ソホスブビル＋NS5A阻害薬velpatasvir＋プロテアーゼ阻害薬voxilaprevirの配合剤を12週間投与することで、9割超のSVRが達成できることが示された。フランス・セントジョセフ病院のMarc Bourliere氏らが、2件の第III相無作為化比較試験を行って明らかにしたもので、NEJM誌2017年6月1日号で発表した。現状では、DAAを含む治療でSVRが達成できない場合には、次の治療選択肢は限られているという。「POLARIS-1」と「POLARIS-4」の2試験で評価　研究グループは2015年11月～2016年5月にかけて、DAAを含むレジメン治療歴のある患者を対象に、2件の第III相試験「POLARIS-1」と「POLARIS-4」を行った。　「POLARIS-1」試験では、HCV遺伝型1型に感染しNS5A阻害薬を含むレジメンの治療歴がある患者を無作為に2群に分け、一方にはソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠を（150例）、もう一方にはプラセボを（150例）、それぞれ1日1回12週間投与した。また、その他のHCV遺伝型の患者については、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠を投与した（114例）。　「POLARIS-4」試験では、HCV遺伝型1型、2型、3型に感染しNS5A阻害薬を含まないDAAレジメンで治療歴のある患者を無作為に2群に分け、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠（163例）、またはソホスブビル＋velpatasvirの配合錠を（151例）、それぞれ12週間投与した。また、HCV遺伝型4型の患者については、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの配合錠を投与した（19例）。　主要エンドポイントは、治療終了12週時点のSVR率とした。ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirでSVR率は96～98％　被験者のうち、実薬を投与した3群では、その46％が代償性肝硬変だった。　POLARIS-1試験では、SVR率はプラセボ群で0％だったのに対し、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの3剤合剤群では96％（95％信頼区間[CI]：93～98）と、事前に規定した効果目標の85％に比べ、有意に高かった（p＜0.001）。　POLARIS-4試験ではまた、ソホスブビル＋velpatasvirの2剤合剤群のSVR率は90％だったのに対し、ソホスブビル＋velpatasvir＋voxilaprevirの3剤合剤群では98％（95％CI：95～99）と、同じく効果目標の85％に比べ有意に高率だった（p＜0.001）。　発生頻度の高かった有害事象は、頭痛、疲労、下痢、悪心などだった。実薬を投与した群で、有害事象により治療を中断した人の割合は1％以下だった。

　HIV患者に対し、HIV CD4結合部位を標的にする広域中和抗体（bNAb）「VRC01」を、抗レトロウイルス療法（ART）の中断前後に投与し受動免疫を試みた結果、中断後の血清ウイルスが再び増殖する（viral rebound）までの経過時間をわずかだが遅らせることができるが、その効果は8週時までは継続しないことが示された。米国・ペンシルベニア大学のKatharine J. Bar氏らが、患者24例を対象に2つの試験を行い明らかにした。HIVの中和抗体の発見は、HIV感染症の予防および治療における受動免疫戦略を可能とするものである。研究グループは、VRC01が安全にウイルス・リバウンドを防止または遅延できるかを調べた。NEJM誌オンライン版2016年11月9日号掲載の報告。VRC01の安全性や抗ウイルス活性などを検証　研究グループは、HIV患者24例を対象に、2つの非盲検試験「A5340」と「NIH 15-I-0140」を行った。ARTを計画的に中断し、その前後にVRC01を投与して、投与の安全性、副作用、薬物動態特性、抗ウイルス活性について検証した。ART中断4週間時点でのウイルス抑制率は有意に高率　結果、ウイルスのリバウンドは、血清VRC01濃度が50μg/mL超でも発生が認められた。ART中断からリバウンドまでの経過時間の中央値は、A5340群が4週間、NIH群が5.6週間だった。　両試験の被験者は、従来療法対照群に比べ、ART中断4週間時点でのウイルス抑制率が高かった。A5340試験では、VRC01群38％ vs.対照群13％（フィッシャー正確両側検定のp＝0.04）、NIH試験では80％ vs.13％（同p＜0.001）だった。しかし、その後ART中断8週間時点の評価では、A5340試験、NIH試験共に対照群との有意差は認められなかった。　ART実施前、ART中断前後のウイルス集団分析では、VRC01がウイルスのリバウンドを抑制し、ウイルス再発を抑制し、既存または新たな中和抵抗性ウイルス抗体の選別を促したことがわかった。　なお、被験者のうち1人が、アルコール関連の重篤な有害事象を発症したが、著者は被験者が少数であり、安全性の懸念をVRC01による受動免疫と関連づけることはできないとしている。

　帯状疱疹の罹患率や、その合併症である帯状疱疹後神経痛の発生率は、年齢とともに増加することが知られている。帯状疱疹を発症した場合、抗ウイルス薬の投与によって罹病期間を短縮することはできるが、帯状疱疹後神経痛の減少効果は示されておらず、ワクチンによる予防効果が期待されてきた。日本や米国では、50歳以上の成人に対して帯状疱疹の予防に生ワクチンが認可されているが、帯状疱疹の予防効果は50％程度とそれほど高くなく、さらに年齢とともに有効性が低下することが指摘されていた。　　2015年に、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖蛋白EとAS01Bアジュバントを組み合わせた帯状疱疹サブユニットワクチン（HZ/su）の有効性が報告された。この試験は、50歳以上を対象としたもの（ZOE-50）であったが、今回は70歳以上の高齢者に対象を限定して、帯状疱疹と帯状疱疹後神経痛へのサブユニットワクチンの有効性を検証するために、プラセボ対照ランダム化比較試験（ZOE-70）が行われた。ZOE-50と足し合わせた解析では、帯状疱疹に対する有効性が91.3％（95％信頼区間：86.8～94.5、p＜0.001）、帯状疱疹後神経痛に対する有効性が88.8％（同：68.7～97.1、p＜0.001）であり、プラセボと比較して高い有効性が示された。また、70～79歳と80歳以上の2群で有効性は同等であり、高齢者では有効性が低下した生ワクチンとは対照的な結果であった。　有効性、有害事象のデータを見る限り、非常に有望なワクチンと思われる。一般的に生ワクチンは免疫不全者では使用できず、高齢者に対しては不活化ワクチンのほうが安全に接種できる。安全性のさらなる確認は必要であるが、サブユニットワクチンの認可、導入が待たれる。　多くのワクチンでみられるように、帯状疱疹サブユニットワクチンの効果も経年的に減弱する傾向があるようである。今後は、どのくらいの期間ワクチンの効果が持続するのか、追加接種の必要性などについても検証する必要があると考える。

1 疾患概要■ 概念・定義亜急性硬化性全脳炎（subacute sclerosing panencephalitis: SSPE）は、1934年Dawsonにより急速進行する脳炎として初めて報告された。この疾患は、麻疹に感染してから数年の潜伏期間を経て発症する。発病後は数ヵ月から数年の経過（亜急性）で神経症状が進行し、病巣の性状はグリオーシス（硬化）であり、全脳を侵すことにより、亜急性硬化性全脳炎と呼ばれる。このように潜伏期間が長く、緩徐に進行するウイルス感染を遅発性ウイルス感染と呼び、ほかにはJCウイルスによる進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy: PML）が知られている。根本的治療法は確立されておらず、現在でも予後不良の疾患である。■ 疫学わが国での発症者は、麻疹ワクチンが普及する以前は年間10～15人程度であったが、麻疹ワクチン普及後は減少し、現在は年間5～10人程度となっている。男女比は2 : 1でやや男性に多く、潜伏期間、症状の発症とも女性と比較すると長く、遅くなっている。SSPEの発症年齢は平均12歳で、20代をピークに10～30歳代で96％を占める。麻疹ワクチンによるSSPEの発症は認められておらず、SSPE発症には直接的な麻疹ウイルス（MV）感染が必要であるため、発症予防には麻疹への感染予防が重要であるが、わが国では他の先進国に比べて麻疹ワクチンの接種率が低く、接種率向上が必要である。■ 病因SSPEの発症のメカニズムは現在まで十分には判明していないが、発症に関与する要因として、ウイルス側のものと宿主側のものが考えられている。1）ウイルス側の要因MVの変異株（SSPEウイルスと呼ぶ）が、中枢神経に持続感染することで起こる。SSPEウイルスは野生のMVと比較すると、M遺伝子やF遺伝子の変異が生じている。M遺伝子は、ウイルス粒子形成とカプシドからの粒子の遊離に重要なMタンパク質をコードし、Mタンパク質機能不全のため、SSPEウイルスは、感染性ウイルス粒子を産生できない。そのため隣接する細胞同士を融合させながら、感染を拡大していく。F遺伝子は、エンベロープ融合に関与するFタンパク質をコードし、一般にはSSPEウイルスはFタンパク質の膜融合が亢進しており、神経親和性が高くなっている。2）宿主側の要因幼少期にMV初感染を受けると免疫系や中枢神経系が十分に発達していないため、MVの脳内での持続感染が起こりやすく、SSPE発症リスクが上がる。ほかにSSPE発症に関わる遺伝的要因として、これまでにIL-4遺伝子多型とMxA遺伝子多型が報告されている。IL-4は、ヘルパーT細胞のTh1/Th2バランスをTh2（抗体産生）側に傾けるサイトカインで、SSPE患者ではIL-4産生が多いタイプの遺伝子多型を持つことが多いために、IL-4産生が亢進してTh2側に傾き、細胞傷害性T細胞の活性が抑えられて、MVの持続感染が起こりやすくなっていると考えられている。また、SSPE患者はインターフェロンによって誘導され、細胞内でのウイルス増殖を抑える機能を持つ、MxAの産生が多くなる遺伝子多型を持つことも知られている。MxA産生が多いと、中枢神経系のMV増殖が抑制され、MVに感染した神経細胞が免疫系から認識されにくくなり、中枢神経系での持続感染が起こりやすくなると考えられている。■ 症状と特徴初発症状として、学校の成績低下、記憶力低下、行動の異常、性格の変化があり、その後、歩行障害、ミオクローヌス、痙攣、自律神経症状、筋固縮を来し、最終的には無言・無動となり、死に至ることが多い。これらの症状の分類には、Jabbourが提唱した臨床病期分類が一般的に用いられる。■ Jabbourの分類第1期精神神経症状性格変化（無関心、反抗的）、学力低下、行動異常など第2期痙攣および運動徴候痙攣のタイプは全身強直発作、失神発作、複雑部分発作など運動徴候として運動機能低下、不随意運動（SSPEに特徴的な四肢の屈曲や進展を反復するミオクローヌス）第3期昏睡に至る意識障害の進行、筋緊張の亢進、球症状の出現による経口摂取困難、自律神経症状など第4期無言無動、ミオクローヌス消失全経過は通常数年だが、数ヵ月以内に死に至る急性型（約10％）、数年以上の経過を示す慢性型（約10％）がある。■ 予後SSPE症例は、無治療の場合は約80％が亜急性の経過をたどり、約1～3年の経過で第1期から第4期の順に進行し死亡する。約10％は発症後急速に進行し、3ヵ月以内に死亡する。また、残り約10％の進行は緩徐で、約4年以上生存する。無治療で寛解する症例や、寛解と増悪を繰り返す症例も報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、臨床症状を軸に血液、髄液、脳波、画像検査を統合して行う。■ 特徴的な検査所見1）麻疹抗体価血清および髄液の麻疹抗体価が上昇する。髄液麻疹抗体価の上昇はSSPEに特異的であり、検出されれば診断的意義が高い。SSPE患者の抗体価は異常高値が特徴とされたが、最近では、軽度上昇にとどまる症例も多く、注意が必要である。また、抗体価の推移と臨床経過は必ずしも一致しない。2）髄液検査多くの場合は細胞数・糖・蛋白とも正常だが、細胞数・蛋白が軽度上昇することもある。また、髄液IgGおよびIgG indexの上昇も認める。3）脳波検査Jabbour2期から3期にかけて、左右同期性または非同期性で3～20秒間隔で出現する周期性同期性高振幅徐波をほとんどの症例で認めるが、Jabbour4期になると消失する（図）。画像を拡大する4）画像検査MRIは、疾患の推移を評価するのに有用である。画像変化は臨床病期とは一致せず、主に罹患期間に依存する。病初期のMRI所見では、正常または後頭葉の皮質・皮質下に非対称なT2強調画像での高信号の病変を認める。病期の進行とともに脳萎縮が進行し、側脳室周囲に対称性の白質病変が出現・拡大する。5）病理病理所見の特徴は、灰白質と白質の両方が障害される全脳炎であることと、線維性グリオーシスにより硬化性変化を示すことである。組織学的には、軟膜と血管周囲の炎症細胞浸潤、グリア細胞の増生、ニューロンの脱落および神経原線維変化の形成、脱髄などの所見がみられる。炎症所見は、発症からの経過が長いほど乏しくなる。麻疹ウイルス感染に関連した所見として、核内および細胞質の封入体を認める。■ 鑑別診断SSPEは急速に進行する認知症、ミオクローヌス、痙攣などを来す疾患の一部であり、ADEM（acute disseminated encephalomyelitis）、亜急性および慢性脳炎、脳腫瘍、多発性硬化症、代謝性白質脳症、進行性ミオクローヌスてんかんなどが鑑別に挙がる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ イノシンプラノベクスイノシンプラノベクス（商品名: イソプリノシン）は、抗ウイルス作用と免疫賦活作用を併せ持つ薬剤で、保険適用薬として認可されている。通常50～100mg/kg/日を3～4回に分割し、経口的に投与する。これにより生存期間の延長が得られるとされている。副作用として、血中および尿中の尿酸値の上昇（18.8％）があり、注意を要する。■ インターフェロン（IFN）インターフェロンは、ウイルス増殖阻害作用を持つ薬剤であり、IFNα、IFNγともに保険適用薬として認可されている。イノシンプラノベクスとの併用により有効であったとの報告例を多数認める。通常100～300万単位を週1～3回、脳室内に直接投与する。副作用として一過性の発熱をほぼ全例で認める。頻度は低いが、アレルギー反応を来す症例も認める。イノシンプラノベクス経口投与とIFN髄腔内または脳室内投与を併用するのが一般的で、有効性は言われているものの進行を阻止した例はまれであり、治療効果として不十分と考えられている。■ リバビリン近年、研究的治療（保険適用外）として、リバビリンの髄腔内または脳室内投与療法が試みられている。リバビリンは、広い抗ウイルススペクトラムを有する薬剤であり、麻疹（SSPE）ウイルスに対しても優れた抗ウイルス効果を示す。直接脳室内に投与することで、髄液中のリバビリン濃度はウイルス増殖を完全に抑制する濃度に維持され、重篤な副作用を認めず、少数例ではあるが臨床的有効性が報告されている。しかし、病初期（Jabbour2期）に投与した症例においては、臨床症状に明らかな改善を認めたとする報告が多く、病期の進行した症例（Jabbour3期）では改善効果に乏しかったとする報告が多い。以上のことから、リバビリン療法は、リバビリンがウイルスの増殖を抑制して病期の進行を抑制する治療法であり、進行した神経障害を改善させるものではないと考えられている。■ 対症療法上記の治療のほかには対症療法として、ミオクローヌスのコントロールや呼吸管理、血圧コントロールなどの対症療法を行っていく必要がある。4 今後の展望SSPEの重症度の評価として、新たにトリプトファン代謝の主要経路であるキヌレニン経路の代謝産物の髄液中濃度について検討されている。SSPE群では対象例と比較し、髄液中のキノリン酸濃度が有意に高値であり、病期の進行とともに増加が認められている。代謝産物であるキノリン酸の増加はキヌレニン経路の活性化が示唆され、その活性化はSSPEにおける変異型麻疹ウイルスの持続感染に関与している可能性がある。さらにキノリン酸は NMDA型グルタミン酸受容体アゴニストとして興奮性神経毒性を持つため、SSPEにおける神経症状との関係が示唆されている。また、前述したが、研究的治療としてリバビリン髄腔内または脳室内投与が有望である可能性が考えられている。具体的な投与方法として、リバビリン1mg/kg/回、1日2回、5日間投与から開始し、1回量、投与回数を調整し、髄液リバビリン濃度を目標濃度（50～200μg/mL）にする。投与量が決定したら、5日間投与・9日間休薬を12クール（6ヵ月）継続するものとなっている。効果としては、国内で詳細に調査された9例において、治療前後の臨床スコアの平均は前が52.9、後が51.0であり、治療前後で有意差は認めなかった。しかし、イノシンプラノベクスとIFNの併用療法を施行された48症例では治療前後の臨床スコアは前が54.3、後が61.1と悪化を認めており、リバビリン脳室内投与群のほうが優る結果となっている。しかしSSPEは、症例により異なる経過をたどり、その経過も長いため、多数例の調査を行ったうえでの慎重な判断が必要である。5 主たる診療科神経内科および小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　亜急性硬化性全脳炎（一般利用者向けと医療従事者むけのまとまった情報）プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班（医療従事者向けの情報）患者会情報SSPE青空の会（SSPE患者とその家族の会）1）厚生労働省難治性疾患克服研究事業 プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班. 亜急性硬化性全脳炎（SSPE）診療ガイドライン（案）2）平成27年度（2015年度）プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班 総括研究報告書3）Gutierrez J, et al. Dev Med Child Neurol.2010;52:901-907.公開履歴初回2014年05月19日更新2016年09月20日

　本論文は、HBe抗原陽性でHBV-DNAが20万IU/mL より高い母親 200例を対象とした治験である。　（1）抗ウイルス療法なしで予防処置を含む通常のケアを受けるか、（2）テノホビル（TDF）を1日300mg経口・妊娠30～32週から産後4週まで内服するかに、ランダムに1対1に割り付けた。　その結果、分娩時にHBV-DNAが20万IU/mLより低かった頻度は、TDF群68％（66例/97例） vs.対照群 2％（2例/100例）と有意な差を認めた（p＜0.001）。さらに、産後28週における母児感染率は、ITT解析では、TDF群5％（5例/97例） vs.対照群18％（18例/100例）（p＝0.007）、per-protocol解析では、TDF群 0％ vs.対照群7％（6例/88例）（p＝0.01）と、どちらも有意な差を認めた。母児の安全性に関しては、児の先天異常の頻度を含めて、TDF群2％（2例/95例）と対照群1％（1例/88例）で差は認められなかった。　一方、TDF中止後に母親の血中ALT値が基準値を超える頻度が、対照群においてALT値が高値となる頻度と比較して高かった［TDF群 45％（44例/97例） vs.対照群 30％（30例/100例）（p＝0.03）］。しかし、母体の血中HBVマーカーに関しては、両群で有意な差を認めなかった。　結論として、妊娠第3期でHBe抗原陽性でHBV-DNAが20万IU/mLより高い母親を対象としたコホートで、母児感染の頻度は、TDF療法を受けた群において、抗ウイルス療法なしで通常のケアを受けた群と比べて、有意に低かった。　本邦では、B型肝炎ウイルス母子感染予防のための指針が2013年に変更され（出生直後にHBグロブリンとHBワクチン、生後1ヵ月・生後6ヵ月にHBワクチン投与を行う。さらに、生後9～12ヵ月を目安にHBs抗原・HBs抗体検査を実施し、結果に応じた対応をとる。）、その指針に基づいた診療が行われている。今後、本論文のTDF療法がさらに母子感染を減少させる1つの方策となる可能性が示唆された。