認知症によくみられる神経精神症状の治療に、さまざまな非定型抗精神病薬が広く用いられているが、これらの薬剤の有効性と安全性に関する無作為化比較試験では矛盾する結果が示されている。中国海洋大学のリン・タン氏らは、この問題に取り組むためシステマティックレビューを行った。結果、アリピプラゾールとリスペリドンは、平均12週で認知症の神経精神症状を改善し認知機能の低下を遅らせると結論付けた。ただし、著者は「認知症患者においては、重度の有害事象が非定型抗精神病薬の有効性を相殺する可能性がある」と指摘している。Alzheimer’s Research &Therapy誌オンライン版2015年4月20日号の掲載報告。　研究グループは、認知症患者の神経精神症状に対する非定型抗精神病薬の有効性と安全性を評価する目的で、PubMed、EMBASE、Cochrane Controlled Trials RegisterおよびCochrane Database of Systematic Reviewsを用い、2014年8月までに発表された論文で精神症状を有する認知症患者を対象とした非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クロザピン）療法の無作為化比較試験を検索した。2人の研究者が独立して試験の質を評価し、情報を得た。　結果は以下のとおり。・検索により、23件の無作為化比較試験（合計5,819例）が確認された。・メタ解析において、非定型抗精神病薬はプラセボと比較して精神症状および認知機能に対する効果が有意に優れることが示された。・精神症状に関するスコアの変化量の加重平均差（WMD、対プラセボ）は、アリピプラゾールが－4.4（95％信頼区間[Cl]：－7.04～－1.77）、リスペリドンが－1.48（同：－2.35～－0.61）であった。・認知機能に関するスコア（Clinical Global Impression-Change：CGI-C）の変化は、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンにおいて有意な改善が認められ、変化量のWMDは、アリピプラゾールの－0.30（95％Cl：－0.59～－0.01）からリスペリドンの－0.43（95％Cl：－0.62～－0.25）にわたった。・非定型抗精神病薬治療群では、外傷または転倒のリスクに差はなかったが（p＞0.05）、傾眠、尿路感染症、浮腫および歩行異常のリスクは有意に高かった（p＜0.05）。・死亡に関して重要な所見は報告されなかった。関連医療ニュース 認知症への抗精神病薬、用量依存的に死亡リスクが増加 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 脳血管性認知症患者に非定型抗精神病薬を使用すべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　麻疹はワクチンで防ぐことができる疾患群（vaccine-preventable diseases）の1つである。皮下注射で行う麻疹ワクチンは安全で効果的であり、世界中で広く使用されている。米国、オーストラリア、韓国などの先進国は、WHOから「麻疹排除国」として認定されており、日本もやっと2015年3月に認定された。一方で、とくに医療資源の乏しい発展途上国ではワクチンの接種率が低く、いまだに麻疹の流行が起こっている。WHOはこの状況を改善する手段の1つとして、注射手技の不要な吸入タイプのワクチンの可能性を追求している。　　本研究は、エアロゾル化した麻疹ワクチンの抗体誘導能を検討したランダム化比較試験である。麻疹ワクチンの初回接種年齢として適切な生後9.0ヵ月～11.9ヵ月の子供を対象に、インドで実施された。麻疹ワクチンを（1）エアロゾル吸入で行う群（1,001例）と、（2）皮下注射で行う群（1,003例）に無作為に割り付けた。主要エンドポイントは、ワクチン接種後91日時点の抗麻疹ウイルス抗体の陽性率と、有害事象とした。非劣性マージンを5パーセントポイントと設定した。　　per-protocol解析では、2,004例中1,560例（77.8％）を評価しえた。91日時点での抗体陽性者は、エアロゾル吸入群で775例中662例（85.4％、95％信頼区間：82.5～88.0）、皮下注射群で785例中743例（94.6％、同：92.7～96.1）であり、両群間差は－9.2パーセントポイント（同：－12.2～－6.3）だった。麻疹ワクチンによる重篤な有害事象は発生しなかった。有害事象として、エアロゾルワクチン群では鼻風邪様の症状が多くみられた。　本研究は、麻疹の皮下注射ワクチンに対するエアロゾルワクチンの非劣性を証明するために計画された臨床試験であったが、両群間差は事前に設定された非劣性の上限である5パーセントポイントよりも大きく、非劣性を証明できなかった。本試験の結果からも、皮下注射ワクチンが普及している先進国では、今後も皮下注射が主流になると思われる。しかしながら、エアロゾル吸入ワクチンは手技的には非医療従事者でも使用可能であり、医療資源が限られている途上国などではワクチン接種率向上に貢献する可能性があると考える。　今後は、エアロゾルワクチンの投与量調節などによる抗体陽転化率の改善、エアロゾル化した麻疹・風疹混合ワクチンの開発に期待したい。

　Clostridium difficile（C.difficile）感染症（CDI）の再発予防に、非毒素産生C.difficile株M3（NTCD-M3、VP20621）芽胞の経口投与による治療が有望であることが示された。米国・エドワード・ハインズJr. 退役軍人病院のDale N. Gerding氏らが、CDI患者でメトロニダゾールもしくは経口バンコマイシンで治療した患者を、3つの用量群とプラセボを含めた4群に割り付けて検討した第II相の無作為化二重盲検プラセボ対照用量範囲探索試験の結果、忍容性、安全性が良好で、NTCD-M3の糞便内コロニー形成がみられ、CDI再発の有意な減少が報告された。米国では、CDIは最も頻度の高い医療関連感染症であり、再発率は25～30％だという。JAMA誌2015年5月5日号掲載の報告より。44施設173例を3つの用量群とプラセボ群に無作為化　検討は、2011年6月～2013年6月に行われた。被験者は18歳以上で、米国、カナダ、ヨーロッパの44施設で、CDI（初回エピソードまたは再発初回）と診断されメトロニダゾールまたは経口バンコマイシン（もしくは両薬）による治療が終了していた（臨床的な回復が認められた）173例であった。　患者は無作為に割り付けられ、次の4つのうち1つの治療を受けた。経口液製剤で（1）NTCD-M3 104芽胞/日を7日間（43例）、（2）同107芽胞/日を7日間（44例）、（3）同107芽胞/日を14日間（42例）、（4）プラセボ14日間（44例）。　主要アウトカムは、治療7日間の安全性と忍容性とした。探索的副次アウトカムとして、試験治療終了後から6週間後までのNTCD-M3の糞便内コロニー形成率、および1日目から6週後までのCDI再発率などだった。CDI再発率、NTCD-M3群のオッズ比0.28　治療を開始したのは168例（各群41例、43例、41例、43例）で、治療を完了したのは157例だった。　1つ以上の治療による有害事象の報告は、NTCD-M3治療群で78％、プラセボ群86％であった。下痢および腹痛の報告は、NTCD-M3群で46％、17％、プラセボ群では60％、33％であった。　治療による重篤な有害事象は、NTCD-M3群で3％、プラセボ群は7％で報告された。　頭痛の報告は、NTCD-M3群10％、プラセボ群は2％であった。　NTCD-M3糞便内コロニー形成率は、69％で報告された。用量群別にみると、104芽胞/日群で63％、107芽胞/日群で71％であった。　CDI再発率は、NTCD-M3群11％（14/125例）に対し、プラセボ群30％（13/43例）であった（オッズ比[OR]：0.28、95％信頼区間[CI]：0.11～0.69、p＝0.006）。最も再発率が低かったのは、107芽胞/日を7日間投与群だった（対プラセボのOR：0.1、95％CI：0.0～0.6、p＝0.01）。再発は、NTCD-M3の糞便内コロニー形成が認められた患者群では2％（2/86例）であったが、認められなかった患者では31％（12/39例）であった（OR：0.01、95％CI：0.00～0.05、p＜0.001）。

　代償性肝硬変を伴うC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型感染者に対し、経口薬のみの3剤配合錠ダクラタスビル（商品名：ダクルインザ）＋アスナプレビル（商品名：スンベプラ）＋ベクラブビル（beclabuvir、国内未承認）の12週間治療は、87～98％と高い割合で持続的ウイルス学的著効率（SVR）を達成可能であることが示された。これまでにインターフェロンや直接作用型抗ウイルス薬（DAA）で治療を受けた人についても、同達成率は高かったという。米国・デューク大学のAndrew J. Muir氏らが、約200例の患者を対象に行った試験UNITY-2の結果、報告した。ダクラタスビルとアスナプレビルは日本で先行発売されている。ベクラブビルは非ヌクレオシド系NS5B阻害薬である。JAMA誌2015年5月5日号掲載の報告より。4ヵ国、49施設で試験を実施　UNITY-2試験は非盲検非対照無作為化試験で、2013年12月～2014年10月にかけて、米国、カナダ、フランス、オーストラリアにある49施設で、代償性肝硬変を伴うHCV遺伝子型1型感染者を対象に行われた。被験者のうち、インターフェロンやDAAで未治療の人は112例、すでに治療を受けたことのある人は90例だった。　同グループは全被験者に対し、ダクラタスビル（30mg）＋アスナプレビル（200mg）＋ベクラブビル（75mg）を1日2回、12週間投与した。　被験者を遺伝子型1aまたは1bで層別化し、無作為にリバビリン（1,000～1,200mg/日）またはプラセボを併用する群に割り付けて評価を行った。　主要評価項目は、治療12週後のSVR（SVR12）だった。リバビリン投与群でSVR12は未治療群98％、既治療群93％　被験者の年齢中央値は、未治療群が58歳、既治療群が60歳で、74％が遺伝子型1a感染者だった。　SVR12は、リバビリン投与群で未治療群が98％（97.5％信頼区間[CI]：88.9～100.0）、既治療群が93％（同：85.0～100.0）だった。プラセボ群では、それぞれ93％（同：85.4～100.0）と87％（同：75.3～98.0）だった。　なお、治療に関連する重度有害事象の発生は3例、有害事象による治療中止は4例だった。　治療により現出したグレード3または4のALT上昇は4例でみられ、総ビリルビン値の上昇がみられたのはそのうち1例だった。

　乾癬患者において、高齢、糖尿病、喫煙、感染症既往歴、インフリキシマブ投与、アダリムマブ投与が重篤な感染症の増加に関係していたことが、Robert E. Kalb氏らによって明らかにされた。JAMA Dermatology誌オンライン版2015年5月13日号の掲載報告。　Kalb氏らは乾癬患者において、重篤な感染症リスクが治療に及ぼす影響について調査を行った。　調査には皮膚科における多施設、縦断的、疾患レジストリのPSOLAR（Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry）が使用された。被験者は成人乾癬患者で、従来の全身的療法または生物学的製剤を投与中/投与可能な患者であった。レジストリは2007年7月20日に運用が開始され、すべてのデータは2013年8月23日まで収集された。　被験者らは標準療法として規定の乾癬治療薬を投与され、最大8年間追跡を受けた。データ収集と重篤な有害事象（重篤な感染症を含む）は定期的に評価された。　コホートの分析はレジストリ開始時の評価に基づいて実施された。重篤な感染症の累積発生率の調査は、ウステキヌマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、非生物学的製剤の治療コホートごとに行われた。なお、メソトレキサートの併用有無は問わなかった。　非メソトレキサート/非生物学的製剤群を対照として、最初の重篤な感染症が発現する時期の予測因子を特定するため、コックス比例ハザード回帰モデルを用いた多変量回帰分析が用いられた。　主な結果は以下のとおり。・乾癬患者1万1,466例から分析された（2万2,311患者年）。・生物学的製剤使用群と非メソトレキサート/非生物学的製剤群では、年齢、性別、BMI、疾患特性など、患者特性に違いがみられた。・インフリキシマブ群では乾癬性関節炎の有病率が高いなど、各生物学的製剤群の間でも患者特性に違いがみられた。・重篤な感染症の累積発生率は100患者年当たり1.45であった（計323例）。・生物学的製剤ごとの重篤な感染症の累積発生率は、ウステキヌマブ0.83、エタネルセプト1.47、アダリムマブ1.97、インフリキシマブ2.49であった。・対照群の重篤な感染症の累積発生率は、非メソトレキサート/非生物学的製剤群1.05、メソトレキサート使用/非生物学的製剤群1.28であった。・最も多く報告された重篤な感染症は、肺炎と蜂窩織炎であった。・高齢、糖尿病、喫煙、重大な感染症既往歴、インフリキシマブ投与、アダリムマブ投与が重篤な感染症の増加に関係していた。

　ギリアド・サイエンシズ株式会社は5月20日、ジェノタイプ2型C型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善の効果・効能で、核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬「ソバルディ錠400mg」を5月25日に発売することを発表した。同社にとっては日本国内で初めての製品販売となる。　ソバルディは、ジェノタイプ2型C型慢性肝炎の治療において、インターフェロンを必要とせず、リバビリンとの併用において、1日1回の12週間投与を可能とする初めての経口薬のみの治療法となる。　日本国内には、C型肝炎ウイルスに感染している患者が150～200万人いると考えられており、20～30％がジェノタイプ2型に罹患している※といわれている。これまでのジェノタイプ2型のC型慢性肝炎に対する治療は、24～48週間に及ぶペグインターフェロンの注射とリバビリンなどによる治療法が主だったが、ソバルディでは経口薬のみ12週間の治療となり、患者の服薬負担が軽減される。※出典：国立国際医療研究センター 肝炎情報センター. C型肝炎. 詳細はギリアド・サイエンシズ株式会社のプレスリリースへ

知ってるつもりの「発熱」について、再度認識を改めたい！発熱は、日々最も普遍的にみられる症状です。しかし、発熱診療はときに困難で、ときに重大な判断を伴うことがあります。そのような場合でも「発熱診療の本質」を誤らなければ、目の前の発熱患者にすべきことは、かすかにほの見えてくるはずです。本書は、各専門領域で発熱診療に奮闘する著者たちが、現場での文脈に沿って発熱原因の探求について語る叙述であります。そして、すべての医師に捧げる、難攻不落の発熱に真正面から取り組むための指針であると考えています。臨床現場で「発熱」と戦う、医師・医療従事者必読の1冊！画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。   Fever発熱について我々が語るべき幾つかの事柄 (第1版) 定価　5,500円 + 税判型　A5判頁数　608頁発行　2015年5月著者　大曲貴夫 / 狩野俊和 / 忽那賢志 / 國松淳和 / 佐田竜一Amazonでご購入の場合はこちら

解説事例では、発熱・咽頭痛を主訴に夜間時間帯に受診され、紅斑を認めたため典型症状の溶連菌感染症と診断、検査を行わずにアモキシシリン（サワシリン®）カプセル250mgを10日分処方したところ、B事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす）にて「過剰」と判断され、7日分に査定となった。「ガイドラインに沿った投与にもかかわらず査定となった理由を教えてほしい」と問い合わせがあった。確かにＡ群溶連菌感染症診断が確定した場合には、「小児呼吸器感染症診療ガイドライン2011」に沿って、基本的に第1選択のペニシリン系薬が10日間投与される。しかし、確認のためのD012[22]Ａ群β溶連菌迅速試験定性の実施がなかった。溶連菌の型式などの確定が行われない段階での10日分投与は、同剤の添付文書にある「耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間（7日間以内：筆者経験則）の投与にとどめる」から考えて、予防的もしくは炎症疾患への投与とみなされ、3日分が査定となったものであろう。典型的症状であっても、検査が必要とされる疾病に対しては、検査の実施もしくは確定診断に至った医学的理由の注記がレセプトに必要なのである。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。読者の皆さまは今年のゴールデンウイークをどのようにお過ごしになられたでしょうか？　私はゴールデンウイークの後半である現在、この原稿を書いて過ごしています（例によって締め切りを過ぎているのですッ！）。さて、この連載は「新興再興感染症の気をつけ方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。前回はSFTSの気を付け方について学んだわけですが、今回は一気にグッとマニアック度を増してBorrelia miyamotoiについて考えたいと思います。Borrelia miyamotoiとは？Borrelia miyamotoiはボレリア属の細菌です。ボレリアは、スピロヘータの一種であり、ちぢれ毛のような形態をしております（図1）。画像を拡大するボレリア属は大きく分けると、ライム病の原因となるグループと回帰熱の原因となるグループの2つに分かれます。Borrelia miyamotoiは、このうち回帰熱ボレリアに属する細菌になります。これらの2つのグループは、それぞれ異なる種類のマダニに媒介されることが知られています（例外的にシラミによって媒介される回帰熱もあります）。しかし、このBorrelia miyamotoiだけは回帰熱グループのボレリアであるにもかかわらず、ライム病グループのマダニに媒介されるという面白い特徴を持つことがわかっています。一般的な回帰熱のイメージ＝中島みゆき皆さんは、回帰熱というと1989年にリリースされた中島みゆきの17作目のアルバム『回帰熱』（図2）を想起される方もいらっしゃるかもしれませんが、ここで言う回帰熱は感染症の回帰熱です。中島みゆき17作目のアルバム『回帰熱』。忽那は未聴ですが、国立国際医療研究センター 総合診療科 國松淳和医師いわく、名作とのことです。なお図はイメージです（編集部注）その名のとおり、無熱期と発熱期を繰り返す、特徴的な熱型の感染症です。輸入感染症としての回帰熱は、日本ではこれまでに2例が報告されています1、2)が、どちらも不肖忽那が診断したものです（捏造ではありません！）。そう、これまで日本で回帰熱といえば輸入感染症と相場が決まっていたのです。しかし……しかし、このBorrelia miyamotoiはこれまでのボレリアとは異なり、日本にいるボレリアなのです。つまり日本でもBorrelia miyamotoiに感染するかもしれないのですッ！　回帰熱が輸入モノの時代は終わったッ！　今は国内の回帰熱が熱いんですッ！おっと……少し興奮しすぎました……。気を取り直してBorrelia miyamotoiの解説を次に続けたいと思います。病原体の由縁このBorrelia miyamotoiという名前をみて「ミヤモトイ？　宮本？」と思われる方もいらっしゃるかと思いますが、そうなんです、このBorrelia miyamotoiの名前は、日本人の宮本健司先生のお名前に由来しており、日本で発見された病原体なのであります。発見された当時はヒトへの病原性はないのではないかと考えられていたそうです。しかし、ロシアで46例のBorrelia miyamotoi感染症の症例が報告され3)、がぜん注目を集め始めました。また、2013年は米国、欧州でも症例が報告され始め、“New England Journal of Medicine”4)や“Lancet”5)といったメジャー医学誌に、免疫不全者の慢性髄膜炎というプレゼンテーションで、受診し、診断に至ったBorrelia miyamotoi感染症の症例報告が掲載されたのは記憶に新しいところです。そして、ついには病原体が発見された地である日本でもBorrelia miyamotoi感染症が報告されるに至ったのです!!盛り上がってきたところで、次回はBorrelia miyamotoi感染症の日本国内の疫学、臨床像や治療に迫りますッ！1）Kutsuna S, et al. Am J Trop Med Hyg. 2013;89:460-461.2）忽那賢志ほか. 感染症誌. 2014;88:713-714.3）Platonov AE, et al. Emerg Infect Dis. 2011;17:1816-1823.4）Gugliotta JL, et al. N Engl J Med. 2013;368:240-245.5）Hovius JW, et al. Lancet. 2013;382:658.

　帯状疱疹ウイルス中のタンパク質gEとAS01Bアジュバントを組み合わせた新規ワクチン「HZ/su」について、50歳以上高齢者への有効率は97％で、70歳以上にも同等の効果があることが報告された。米国・GSK Vaccines社のHimal Lal氏らが、50歳以上成人1万5,411例について行った第III相臨床試験の結果、示された。すでに高齢者を対象に組み込んだ第I-II相臨床試験において、臨床的に許容できる安全性プロファイルおよび高い免疫原性が示されていた。NEJM誌オンライン版2015年4月28日号掲載の報告より。　50歳以上を年齢別に分け、無作為化　著者らは世界18ヵ国で50歳以上の1万5,411例を対象に、プラセボ対照無作為化試験を行い、HZ/suの高齢者における有効性について検討した。　被験者を年齢別に、50～59歳、60～69歳、70歳以上に分類したうえで、それぞれの年齢群で無作為に2群に分けた。一方の群にはHZ/suを2ヵ月間隔で2回接種し、もう一方の群にはプラセボを接種した。帯状疱疹罹患率、HZ/su群0.3/1,000人年、プラセボ群9.1/1,000人年　結果、平均追跡期間3.2年間中に帯状疱疹を発症した人は、プラセボ群210例（罹患率：9.1/1,000人年）に対し、HZ/su群では6例（同：0.3/1,000人年）だった。　全体的な同ワクチン有効率は97.2％（95％信頼区間：93.7～99.0、p＜0.001）と高かった。　また年齢群別のワクチン有効率は、96.6～97.9％と各年齢群で有意な差はなく、70歳以上への有効性も確認された。　副作用については、接種後7日以内の注射部位反応および全身性反応の報告が、ワクチン接種群のほうが高かった。また、グレード3症状の非自発的・自発的報告がプラセボ群では3.2％だったが、ワクチン群では17.0％だった。

　複雑性下部尿路感染症や腎盂腎炎に対し、新規抗菌薬セフトロザン/タゾバクタム配合薬は、高用量レボフロキサシンに比べ高い細菌学的効果をもたらすことが、ドイツ・ユストゥス・リービッヒ大学のFlorian M Wagenlehner氏らが実施したASPECT-cUTI試験で示された。尿路感染症は生命を脅かす感染症の発生源となり、入院患者における敗血症の重要な原因であるが、抗菌薬耐性の増加が治療上の大きな課題となっている。本薬は、新規セファロスポリン系抗菌薬セフトロザンと、βラクタマーゼ阻害薬タゾバクタムの配合薬で、多剤耐性緑膿菌のほか、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌などのグラム陰性菌に対する効果がin vitroで確認されている。Lancet誌オンライン版2015年4月27日号掲載の報告。セフトロザン/タゾバクタム配合薬の有効性を非劣性試験で評価　ASPECT-cUTI試験は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬の高用量レボフロキサシンに対する非劣性を検証する二重盲検ダブルダミー無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、膿尿を認め、複雑性下部尿路感染症または腎盂腎炎と診断され、治療開始前に尿培養検体が採取された入院患者であった。　被験者は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬（1.5g、8時間ごと、静脈内投与）または高用量レボフロキサシン（750mg、1日1回、静脈内投与）を7日間投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、治療終了後5～9日における細菌学的菌消失と臨床的治癒の複合エンドポイントであった。細菌学的菌消失は、治癒判定時の尿培養検査におけるベースラインの尿路病原菌の104コロニー形成単位（CFU）/mL以上の減少と定義した。また、臨床的治癒は、複雑性下部尿路感染症または腎盂腎炎の完全消失、著明改善、感染前の徴候、症状への回復であり、それ以上の抗菌薬治療を必要としない場合とした。　非劣性マージンは10％とし、両側検定による群間差の95％信頼区間（CI）の下限値が－10％より大きい場合に非劣性と判定した。また、95％CIの下限値が0を超える場合は優位性があるとした。セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性を確認　2011年7月～2013年9月に、25ヵ国209施設に1,083例が登録され、800例（73.9％）が解析の対象となった（セフトロザン/タゾバクタム配合薬群：398例、レボフロキサシン群：402例）。　656例（82.0％）が腎盂腎炎で、274例（34.3％）が軽度～中等度の腎機能障害を有し、199例（24.9％）が65歳以上であった。菌血症の62例（7.8％）の原因菌のほとんどは大腸菌で、多くが腎盂腎炎患者であった。また、776例（97.0％）が単一菌感染で、629例（78.6％）が大腸菌、58例（7.3％）が肺炎桿菌、24例（3.0％）がプロテウス・ミラビリス、23例（2.9％）が緑膿菌だった。　複合エンドポイントの達成率は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群が76.9％（306/398例）、レボフロキサシン群は68.4％（275/402例）であった（群間差：8.5％、95％CI：2.3～14.6）。95％CIの下限値が＞0であったことから、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性が確証された。　副次的評価項目であるper-protocol集団における複合エンドポイントの達成率にも、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性が認められた（83.3％ vs. 75.4％、群間差：8.0％、95％CI：2.0～14.0）。セフトロザン/タゾバクタム配合薬の優位性は複雑性尿路感染症でも　セフトロザン/タゾバクタム配合薬群で治癒判定時の複合エンドポイントの優位性がみられたサブグループとして、65歳以上、複雑性尿路感染症、レボフロキサシン耐性菌、ESBL産生菌、非菌血症が挙げられ、他のサブグループもレボフロキサシン群に比べ良好な傾向にあり、いずれも非劣性であった。　有害事象の発現率は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群が34.7％、レボフロキサシン群は34.4％であった。最も頻度の高い有害事象は、両群とも頭痛（5.8％、4.9％）および便秘（3.9％、3.2％）、悪心（2.8％、1.7％）、下痢（1.9％、4.3％）などの消化管症状であった。　重篤な有害事象はそれぞれ15例（2.8％）、18例（3.4％）に認められた。セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の2例（クロストリジウム・ディフィシル感染）は治療関連と判定されたが、いずれも回復した。同群の1例が膀胱がんで死亡したが治療とは関連がなかった。　著者は、「この新規配合薬は、複雑性尿路感染症や腎盂腎炎の薬物療法の有用な手段に加えられるだろう。とくに、治療が困難なレボフロキサシン耐性菌やESBL産生菌の治療に有望と考えられる」としている。

ゴミを扱う仕事で起こった珍しい病気 >足成より使用 ゴミを扱う仕事に従事する人がどういった呼吸器疾患にかかるのかを検証した大規模な研究はありませんが、呼吸器症状や呼吸機能検査には影響を与えないと結論付けた報告があります（Tschopp A. et al. Occup Environ Med. 2011;68:856-859.）。 しかしその一方で、ゴミと関連した感染症やアレルギーを呈する報告もあります。 Allmers H, et al. Two year follow-up of a garbage collector with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Am J Ind Med. 2000;37:438-442. この論文は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）に罹患した29歳のゴミ回収業社員の症例報告です。彼は、ゴミ回収業に従事した夏に、呼吸困難感、発熱、インフルエンザ様症状を呈するようになりました。病院を受診したところ、胸部レントゲン写真では粘液栓（mucoid impaction）を示唆する索状影が観察され、IgE高値、アスペルギルス沈降抗体が陽性であることからABPAを疑われました。Aspergillus fumigatus抽出物を吸入すると、即時型喘息反応がみられました。この症例報告は日本の夏型過敏性肺炎と同様の機序と考えてよいと思いますが、過去にゴミを扱うことで真菌のアレルギー症状を起こすことが報告されています（Hagemeyer O, et al. Adv Exp Med Biol. 2013;788:313-320.）。また、ゴミ捨て場で働く子供において酸化ストレスマーカーが高いことも報告されています（Lahiry G, et al. J Trop Pediatr. 2011;57:472-475.）。日本のように医療制度が充実している国はともかくとして、健康へのリスクを有する職業に就いている人に対する健康診断は、世界的にもまだまだ課題が残されているようです。インデックスページへ戻る

　喫煙は人工股関節全置換術（THA）後にインプラント関連合併症の頻度を増加させる可能性があるとの報告が増えてきている。ドイツ・ハノーバー医科大学のSongsong Teng氏らは、メタ解析にてその関連を調べた。結果、喫煙はTHA後の無菌性のゆるみ、深部感染症および再置換術のリスク増加と関連していることを報告した。PLoS One誌オンライン版2015年4月24日号の掲載報告。　研究グループは、THA後のインプラント関連合併症のリスクと喫煙との関連を定量的に評価する目的で、2014年8月15日までに発表された論文をPubMed、EMBASEおよびCochrane libraryにて検索した。　該当した6件のコホート研究（合計8,181例）についてメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・喫煙歴のない患者と比較して、喫煙者では無菌性のゆるみ（要約リスク比[RR]：3.05、95%信頼区間[CI]：1.42～6.58）、深部感染症（要約RR：3.71、95％CI：1.86～7.41）およびあらゆる原因による再置換術（要約RR：2.58、95％CI：1.27～5.22）のリスクが有意に増加することが認められた。・脱臼のリスク（要約RR：1.27、95％CI：0.77～2.10）、在院期間（加重平均差：0.03、95％CI：－0.65～0.72）については、有意差はみられなかった。

　これまでにデングウイルス（DENV）に自然感染した人において、DENVに対する抗体反応が詳細に調べられたが、DENV特異的メモリーT細胞の機能性と臨床的な疾患重症度との関連は完全に解明されていない。スリランカ・スリ ジャヤワルダナプラ大学のChandima Jeewandara氏らは、DENV特異的メモリーT細胞によって産生されるサイトカインの種類が、臨床的な重症度に影響することを報告した。T細胞応答を用いた新しいアッセイ法により感染血清型を特定できることも示され、免疫疫学的研究やデング熱ワクチンの臨床試験で役立つと期待される。PLOS Neglected Tropical Diseases誌オンライン版2015年4月13日号の掲載報告。　スリランカで得られたDENV自然感染者（デング熱で入院または軽度～不顕性感染）338例の検体について、ex vivoでIFNγ ELISpotアッセイを用いてサイトカイン産生を測定しDENV特異的メモリーT細胞応答を調べた。　主な結果は以下のとおり。・軽度～不顕性感染者または入院歴のある感染者のどちらにおいても、T細胞はDENV-NS3 抗原刺激時に複数のサイトカインを産生した。・しかし、軽度～不顕性感染者のDENV-NS3特異的T細胞はグランザイムBのみを産生する傾向にあったのに対して、入院歴のある感染者ではTNFαおよびIFNγの両方、またはTNFαのみを産生する傾向にあった。・T細胞応答を利用して感染血清型を調べたところ、DENV血清陽性者の92.4％で、1つ以上の血清型が認められた。・DENV血清陰性であるが日本脳炎ワクチンも受けたことのある個人では、感染血清型のアッセイでT細胞応答がみられなかった。したがって、このアッセイに用いた抗原ペプチドは、日本脳炎ウイルスと交差反応しないと考えられる。

　アルコール性肝炎は、重症化すると短期的死亡率が30％を超えるという。英国・インペリアル・カレッジのMark R Thursz氏らSTOPAH試験の研究グループは、本症の治療におけるプレドニゾロンとペントキシフィリン（国内未承認）の有用性について検討した。本症は黄疸と肝障害を特徴とする臨床症候群であり、多量のアルコールを長期間摂取することで発症する。両薬剤とも重症例の治療薬として推奨されているが、そのベネフィットは確立されていない。NEJM誌2015年4月23日号掲載の報告より。4群を無作為化試験で比較　STOPAH試験は、2×2要因デザインを用いた二重盲検無作為化試験で、2011年1月～2014年2月に英国の65施設で患者登録が行われた。　対象は、年齢18歳以上、臨床的にアルコール性肝炎と診断され、平均アルコール摂取量が男性は80g/日以上、女性は60g/日以上であり、血清ビリルビン＞4.7mg/dL、Maddrey判別関数（discriminant function）≧32（発症後の1ヵ月死亡率20～30％、6ヵ月死亡率30～40％と予測される重症例）の患者とした。　被験者は、以下の4つの投与群に無作為に割り付けられ、28日間の治療が行われた。（1）プレドニゾロンにマッチさせたプラセボ＋ペントキシフィリンにマッチさせたプラセボ（プラセボ群）、（2）プレドニゾロン＋ペントキシフィリンにマッチさせたプラセボ（プレドニゾロン群）、（3）ペントキシフィリン＋プレドニゾロンにマッチさせたプラセボ（ペントキシフィリン群）、（4）プレドニゾロン＋ペントキシフィリン（併用群）。　主要評価項目は28日時の死亡とし、副次的評価項目は90日および1年時の死亡または肝移植などであった。　1,103例が登録され、プラセボ群に276例、プレドニゾロン群に277例、ペントキシフィリン群に276例、併用群には274例が割り付けられ、1,092例（272例、274例、273例、273例）が解析の対象となった。プレドニゾロン投与で28日死亡率が改善傾向　ベースライン時の全体の平均年齢は48.7±10.2歳、男性が63％で、アルコール摂取量は男性200.1±125.2g/日、女性149.5±104.3g/日であり、血清ビリルビンが17.6±9.1mg/dL、Maddrey判別関数は62.6±27.2であった。　主要評価項目のデータは1,053例で得られた。28日死亡率は、プラセボ群が17％（45/269例）、プレドニゾロン群が14％（38/266例）、ペントキシフィリン群が19％（50/258例）、併用群は13％（35/260例）であった。　プレドニゾロン投与例（プレドニゾロン群、併用群）の非投与例（プラセボ群、ペントキシフィリン群）に対する28日死亡率のオッズ比（OR）は0.72（95％信頼区間[CI]：0.52～1.01、p＝0.06）であり、有意ではないものの投与例で良好な傾向がみられた。一方、ペントキシフィリン投与例（ペントキシフィリン群、併用群）の非投与群（プラセボ群、プレドニゾロン群）に対するORは1.07（95％CI：0.77～1.49、p＝0.69）と差を認めなかった。　プレドニゾロン投与例とペントキシフィリン投与例のいずれにおいても、90日時の死亡/肝移植率に差はなく（それぞれ、OR：1.02、95％CI：0.77～1.35、p＝0.87、OR：0.97、95％CI：0.73～1.28、p＝0.81）、1年時の死亡/肝移植率もほぼ同等であった（それぞれ、OR：1.01、95％CI：0.76～1.35、p＝0.94、OR：0.99、95％CI：0.74～1.33、p＝0.97）。　年齢や肝性脳症、白血球数などの有意な予後因子で補正後の多変量ロジスティック回帰分析では、28日死亡率に関してプレドニゾロン投与は非投与に比べ有意に良好であった（OR：0.61、95％CI：0.41～0.91、p＝0.02）が、90日死亡率（OR：1.00、95％CI：0.73～1.36、p＝0.98）および1年死亡率（OR：1.01、95％CI：0.74～1.39、p＝0.94）については有意ではなかった。　全体で重篤な有害事象は42％（461/1,092例）に発現し、このうち20％（220/1,092例）が死亡した。4群の重篤な有害事象の頻度は39～47％であり、大きな差はなかった。重篤な感染症は、プレドニゾロン投与例の13％（71/547例）に発現し、非投与例の7％（38/545例）に比べ有意に頻度が高かった（p＝0.002）。　著者は、「ペントキシフィリンは生存率を改善しなかったのに対し、プレドニゾロンは28日死亡率を有意ではないものの抑制する傾向がみられたが、90日および1年時の転帰は改善しなかった」とまとめ、「アルコール性肝炎の転帰には感染症の影響が大きいことから、プレドニゾロンにN-アセチルシステインを併用すると感染症が抑制されるとの報告（Nguyen-Khac E, et al. N Engl J Med 2011;365:1781-1789）は注目に値する」と指摘している。

　4月21日、東京都内において「梅雨から要注意！カビが引き起こす感染症・アレルギー 　－最新の研究成果から導く“梅雨カビ”の対策ポイント－」（主催：株式会社衛生微生物研究センター、協力：ライオン株式会社）と題し、メディアセミナーが開催された。　これから梅雨の季節を迎え、家中のさまざまなところで発生するカビについて、その性質と健康に及ぼす影響を概説し、具体的にどのような疾患を生じさせるかをテーマに講演が行われた。カビを吸い込むことで喘息やアレルギー性疾患を誘発　はじめに「カビ」の研究者である李 憲俊氏（衛生微生物研究センター所長）が、「身の回りのカビと、人体への影響」と題して、家カビの発生とその影響について解説を行った。　カビは、水の溜まるシンク周りや浴室に多く繁殖し、また、湿気のこもる下駄箱、押し入れ、結露する北側の壁、窓枠、浴室天井などに多く発生する。とくに天井のカビは、思いのほか気が付きにくく、掃除も難しい。また、胞子が舞い落ちることで人が吸い込む可能性もある。そして、カビを吸い込むことで、喘息、アレルギー性疾患を誘発、悪化させるほか、肺炎などの感染症の原因ともなる。李氏は「現在のように密封性の高い家屋では、カビの増殖が容易なため、いかにカビを発生させないか対策が大事」とまとめた。原因不明の咳はカビによるアレルギー性疾患の疑い　続いて、「カビが引き起こす感染症・アレルギー」と題して、亀井 克彦氏（千葉大学真菌医学研究センター 臨床感染症分野 教授）が、カビ（真菌）が原因となる呼吸器疾患のレクチャーを行った。　真菌が原因となる病気は、水虫が広く知られているが、その他にも感染症、アレルギー、（食物摂取による）中毒症などがある。そして、私たちは1日に1万個以上の真菌を吸い込んでおり、真菌が原因の疾患で亡くなる方も現在増加中だという。　原因不明の咳などの診療でのポイントとしては、「古い木造一戸建てに引っ越した」「梅雨ごろから症状が始まった」「しつこい乾いた咳」「家の外だと軽快」「次第に息切れする」「中年女性」といったファクターがあった場合、「夏型過敏性肺臓炎」や「カビによるアレルギー性疾患」などが疑われ、早期の検査と治療が必要となる。とくに「夏型過敏性肺臓炎」は、わが国独特の疾患であり、風邪などと区別がつきにくいために見過ごされ、治療が遅れることも散見されるので、注意が肝要とのことである。　また、頻度は少ないが、喫煙者や糖尿病などの慢性疾患を持つ人が罹りやすい「慢性壊死性肺アスペスギルス症」などは治療薬も効果が弱く、進行すると予後不良となるため、定期健診での早期発見が大切だという。　真菌感染症は、容易に感染しないものが多いが、一度感染すると難治性となり、治療薬も効果が弱く副作用も強い。また、再発しやすく、アレルギーなどのさまざまな疾患の原因ともなるので、原因不明の咳などで「前述の疾患を疑ったら呼吸器科の中でもアレルギー疾患領域に明るい専門医の受診が必要」とのことだった。　最後に、患者に指導できる予防策として、肺の老化予防のために「禁煙の実施」、住宅内の「カビの排除」（とくにエアコン、水まわりなど）、原因不明のしつこい咳や息苦しさがあれば「専門医師への受診」を患者に伝えることが重要だと亀井氏は述べ、「カビについて過度に神経質になる必要はないが、適度な心配はしてほしいと患者に指導をお願いしたい」とレクチャーを終えた。

　先行研究の2次医療における研究で、「βラクタム薬に対してアレルギーがある」との申告の85％超が、アレルギー検査で確認されたものではなかったことが示されている。日常診療で、もし患者がβラクタム薬アレルギーありと申告したら、第2選択の抗菌薬を処方せざるを得ないだろう。βラクタム薬アレルギーの過大評価は、狭域抗菌薬の適切な使用を妨げるとともに、医療費の増加や耐性菌の出現を招くことになる。そこでオランダ・Julius Center for Health Sciences and Primary CareのOdette A E Salden氏らは自国の現状について調査し、カルテの記載に基づくβラクタム薬アレルギーの有病率は2％であったが、アレルギーの徴候や症状に関する記載がない患者が多く、診断はほとんどの患者で不確実であることを報告した。著者は、「プライマリケアでは、βラクタム薬アレルギーをスクリーニングするアルゴリズムを用いて、より良い記録を行う必要がある」と提言している。Family Practice誌オンライン版2015年4月7日号の掲載報告。　研究グループは、オランダのプライマリケアにおけるβラクタム薬アレルギーの記録と過剰診断を評価することを目的に、レトロスペクティブ研究を行った。　プライマリケアを受診した8,288例を対象に、プライマリケア国際分類（ICPC）を用いてアレルギーを有する患者を特定し、その患者のカルテからアレルギーの徴候・症状および患者背景などについてデータを得るとともにアンケート用紙を送付した。　アレルギーの可能性については、これらの情報を複合参照基準に照らし合わせ、2人の研究者が独立して判定した。　主な結果は以下のとおり。・カルテに「βラクタム薬アレルギーあり」と記載されていたのは163例（2％）であった。・このうち51.5％の患者では、カルテにアレルギー反応の特徴が何も記載されていなかった。・複合参照基準に基づくと、19例（11.7％）はアレルギーではないと判定された。・βラクタム薬アレルギーありと記載されていた患者の特徴は、女性、年齢が5歳以上、喘息・アレルギー・皮膚疾患の合併であった。

　HIV-1感染症の初回治療としての新規抗HIV薬配合薬エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル-アラフェナミド（E/C/F/TAF、国内承認申請中）の安全性と有効性を、E/C/F/テノホビル-ジソプロキシルフマル酸塩（E/C/F/TDF、商品名：スタリビルド配合錠）と比較検討した2つの第III相二重盲検無作為化非劣性試験の結果が、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul E Sax氏らにより報告された。48週時点で両投与群とも90％超の患者で抗ウイルス効果が認められた一方で、腎臓と骨への影響は、E/C/F/TAF投与群がE/C/F/TDF投与群に比べて有意に低かった。著者は、「いずれの試験も、骨折や腎障害といった臨床的安全性イベントを評価する検出力はなかったが、E/C/F/TAFは、良好で長期的な腎臓および骨の安全性プロファイルを有すると思われる」と結論している。Lancet誌オンライン版2015年4月15日号掲載の報告より。TDF配合薬と比較、国際多施設共同の二重盲検無作為化非劣性試験　テノホビルのプロドラッグである既存のTDFは、血漿中の高いテノホビル濃度に関連した腎臓や骨への毒性作用を引き起こす可能性が指摘されている。TAFはテノホビルの新規プロドラッグで、TDFと比べて血漿中テノホビル濃度を90％低く抑えることを可能とした。第II相の試験において、TAF配合薬はTDF配合薬に比べて、eGFR、尿細管性蛋白尿、骨密度への影響の低下がみられ、腎臓や骨の安全性を改善する可能性が示唆された。同所見を確認するため第III相試験では、腎臓と骨の安全性に関するプロトコルを事前に規定して検討された。　報告された2つの試験は、日本を含む16ヵ国178施設の協力の下で行われ、推定クレアチニンクリアランス50mL/分以上で未治療のHIV感染症患者を対象とした。　被験者は、E/C/F/TAF（各含有量は150mg/150mg/200mg/10mg）またはE/C/F/TDF（TDF含有量300mg）を投与する群に無作為に割り付けられた。無作為化はコンピュータ生成配列法（4ブロック）にて行われ、HIV-1 RNA量、CD4数、参加国（米国とそれ以外）による層別化も行った。　主要アウトカムは、FDA が定義したSnapshot アルゴリズム解析を用いて、48週時点で血漿中HIV-1 RNA値50コピー/mL未満の患者の割合（事前規定の非劣性マージン12％）と、事前規定の48週時点の腎および骨のエンドポイントであった。　有効性と安全性に関する主要解析は、試験薬を1回受けたすべての患者を含んでintention-to-treatにて行われた。抗ウイルス効果は同等、腎臓と骨のエンドポイントはTAF配合薬のほうが良好　2013年1月22日～2013年11月4日に2,175例の患者がスクリーニングを受け、1,744例が無作為に割り付けられ、1,733例が治療を受けた（E/C/F/TAF群866例、E/C/F/TDF群867例）。　結果、48週時点の血漿中HIV-1 RNA値50コピー/mL未満患者の割合は、E/C/F/TAF群800/866例（92％）、E/C/F/TDF群784/867例（90％）、補正後両群差は2.0％（95％信頼区間[CI]：－0.7～4.7％）で、E/C/F/TAFのE/C/F/TDFに対する非劣性が認められた。　また、E/C/F/TAF群のほうが、血清クレアチニンの平均値上昇が有意に少なく（0.08 vs. 0.12mg/dL、p＜0.0001）、蛋白尿（ベースラインからの％変化中央値：－3 vs. 20、p＜0.0001）や、脊椎（同：－1.30 vs. －2.86、p＜0.0001）および腰椎（－0.66 vs. －2.95、p＜0.0001）の骨密度低下が有意に低かった。