米国の民間保険加入の成人患者では、約5例に1例が経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与を処方されており、主要有害事象である敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折のリスクが、非投与例の自然発生率の約2～5倍に高まることが、米国・退役軍人省臨床管理研究センターのAkbar K Waljee氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年4月12日号に掲載された。経口副腎皮質ステロイド薬の慢性的な使用は、心血管、筋骨格、消化器、内分泌、眼疾患、皮膚、神経系への広範な作用などの合併症をもたらす。一方、その短期的な使用と関連するリスクの特徴は、十分には知られていないという。3年間に約150万例の約20％に処方、有害事象をSCCSで評価　本研究は、米国における経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与の処方状況を調査し、主要有害事象（敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折）との関連をレトロスペクティブに評価するコホート試験および自己対照ケースシリーズ（SCCS）である（米国退役軍人省などの助成による）。　民間の保険金請求の全国的なデータセットを用いて、2012～14年に登録された成人（18～64歳）のデータを収集した。30日未満を短期投与と定義し、経口副腎皮質ステロイド薬の投与例と非投与例の有害事象の罹患率を調べた。さらに、薬剤導入後30日以内および31～90日の有害事象の罹患率比の解析を行った。　154万8,945例が調査の対象となり、このうち32万7,452例（21.1％）が、3年間に1回以上の短期投与の外来処方を受けていた。ベースラインの平均年齢は、投与群が非投与群に比べ高齢で（45.5[SD 11.6] vs.44.1[SD 12.2]歳）、女性（51.3 vs.44.0％）、白人（73.1 vs.69.1％）、合併症数が多かった（すべてp＜0.001）。また、使用率は太平洋側地域（12.4％）が最も低く、東南中部（29.4％）や西南中部（27.6％）が高かった。20mg、6日投与で、30日時の敗血症リスクが5倍以上に　投与群の投与日数中央値は6日（IQR：6～12日）で、7日以上の投与を受けたのは47.4％（15万5,171例）だった。プレドニゾン換算1日用量中央値は20mg/日（IQR：17.5～36.8mg/日）で、40mg/日以上の投与を受けたのは23.4％（7万6,701例）だった。70.5％が1コース、20.7％が2コース、8.8％が3コース以上の投与を受けた。　投与群の最も頻度の高い症状は、上気道感染症、椎間板障害、アレルギー、気管支炎、（気管支炎を除く）下気道疾患で、これら5症状が全体の約半分を占めた。また、処方を行った医師は、家庭医と一般内科医が最も多く、救急救命医、耳鼻咽喉科医、整形外科医による処方も多かった。投与群で1,000人年当たりの発生頻度が最も高かったのは骨折（21.4件）で、次いで静脈血栓塞栓症（4.6件）、敗血症による入院（1.8件）の順であった。　SCCSの結果、非投与群と比較して、すべての用量の投与開始から5～30日に、敗血症による入院が5.3倍に増加し（プレドニゾン換算用量中央値：20mg/日、投与日数中央値：6日、罹患率比：5.30、95％信頼区間[CI]：3.80～7.41）、静脈血栓塞栓症は3.33倍（17.5mg、6日、3.33、2.78～3.99）、骨折は1.87倍（19mg、6日、1.87、1.69～2.07）に増加し、いずれも統計学的に有意な差が認められた（すべてp＜0.001）。また、3つの有害事象はいずれも31～90日に罹患率比が低下したが、有意差は保持されていた（敗血症による入院：2.91、2.05～4.14、静脈血栓塞栓症：1.44、1.19～1.74、骨折：1.40、1.29～1.53）（すべてp＜0.001）。　プレドニゾン換算用量が＜20mg/日、20～39mg/日、40mg/日以上の場合（投与日数中央値：5～7日）も、投与開始5～30日には、3つの有害事象はいずれも有意に頻度が高く（罹患率比：1.77～7.10、40mg/日以上の敗血症[p＝0.004]を除きp＜0.001）、31～90日の罹患率比は40mg/日以上の敗血症（5～30日の4.98[p＝0.004]から31～90日に5.20[p＝0.003]へ上昇）を除き低下した（罹患率比：1.40～5.20）が、＜20mg/日の静脈血栓塞栓症（p＝0.10）を除き有意差は保たれていた。　著者は、「低用量（＜20mg/日）でもほぼ同等のリスクがみられ、至適な使用法を同定するためにさらなる検討を要する」とし、「これらの薬剤の処方および有害事象のモニタリングにいっそう注意を払うことで、患者の安全性が改善される可能性がある」と指摘している。

　予防接種後、まれに眼炎症が観察されることがあるが、ほとんどは永続的な視覚障害を生じることなく回復する。今回、近畿大学医学部眼科学教室の國吉一樹氏らは、インフルエンザ菌b型（Hib）ワクチン、肺炎球菌結合型ワクチンならびに麻疹風疹混合（MR）ワクチン接種後に、両眼の急性失明を来した生後13ヵ月の日本人の健康な男児について報告した。後ろ向きの調査の結果、感染により滲出性網膜剥離とともに重篤な脈絡網膜炎が誘発されてリカバリンに対する自己抗体が産生され、自己抗体が急速に光受容体の機能を変化させたものと推察された。著者らは、「初期の感染はMRワクチン接種に起因した可能性がある」との見解を示したうえで、「われわれの知る限り過去に報告例はないので、ワクチン接種後の失明は偶然の一致によるものかもしれないし、ワクチン接種に関連しているのかもしれない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年3月30日号掲載の報告。MRワクチン接種24日後に両眼の急性失明　研究グループは、急性失明を来した生後13ヵ月の日本人の健康な男児のカルテを後ろ向きに調査し、眼底およびフルオレセイン血管造影所見、超音波検査および光干渉断層計（OCT）所見、網膜電図検査所見について検討した。　ワクチン接種後に両眼の急性失明を来した男児のデータを検討した主な結果は以下のとおり。・男児が両眼の急性失明を来したのは、Hibワクチンと肺炎球菌結合型ワクチン接種31日後であり、MRワクチン接種24日後であった。・男児は、失明する10日前に風邪を呈していた。・視力低下発症1日後、超音波検査で滲出性網膜剥離が認められたが、4日後、眼底は正常であった。・男児の眼は物体を追わず、瞳孔対光反射はみられなかった。・前部ぶどう膜炎の徴候はなかった。・副腎皮質ステロイドで治療が行われたが、視力は改善しなかった。・網膜血管は次第に減少し、深部網膜にびまん性の小さな白い斑点状病変が現れた。・OCTで、外顆粒層の菲薄化とエリプソイドゾーンの消失が認められた。・網膜電図は記録できなかった。・これらの所見から、とくに外節の光受容体の重篤な機能障害が示唆された。・血清のウェスタンブロット法の結果、光受容体のカルシウム結合タンパク質であるリカバリンの抗体が検出された。

1 疾患概要■ 概念・定義IgG4関連疾患とは、リンパ球とIgG4 陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化により、同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変などを認める原因不明の疾患である。罹患臓器としては膵臓、胆管、涙腺・唾液腺、中枢神経系、甲状腺、肺、肝臓、消化管、腎臓、前立腺、後腹膜、動脈、リンパ節、皮膚、乳腺などが知られている。病変が複数臓器に及び、全身疾患としての特徴を有することが多いが、単一臓器病変の場合もある。臨床的には各臓器病変により異なった症状を呈し、臓器腫大、肥厚による閉塞、圧迫症状や細胞浸潤、線維化に伴う臓器機能不全など、時に重篤な合併症を伴うことがある。治療にはステロイドが有効なことが多い。ステロイド抵抗性・依存性や臓器障害を生じたIgG4関連疾患症例は、2015年7月から難病に指定された。■ 疫学IgG4関連疾患の診療は、種々の診療科にまたがるので、その患者数の推定は困難である。石川県で行われた調査では、年間336～1,300人のIgG4関連疾患の新規発症があり、わが国では2万6,000人の患者がいると推定される。わが国で2016年に行われた自己免疫性膵炎の全国調査では、自己免疫性膵炎の年間推計受療者数は1万3,436人、年間罹患患者数は3,984人、有病率10.1人/10万人と推定され、2011年の調査時の罹患患者数より倍増した。臓器によって異なるが、高齢の男性に多く発症する傾向がある。■ 病因IgG4関連疾患の病因は解明されていないが、免疫遺伝学的背景に自然免疫系、Th2にシフトした獲得免疫系、制御性T細胞などの異常が病態形成に関与する可能性が報告されている。■ 症状臨床症状・徴候は、罹患した臓器によって異なるが、臓器腫大や肥厚による閉塞・圧迫症状が主体となる。自己免疫性膵炎やIgG4関連硬化性胆管炎では膵腫大や胆管閉塞による閉塞性黄疸、IgG4関連涙腺・唾液腺炎では涙腺・唾液腺腫大、後腹膜線維症では尿管圧迫による水腎症や腎機能障害などがみられる。また、病態が持続進行すると、涙腺・唾液腺機能障害による乾燥症状や、膵内外分泌機能低下などが生じうる。■ 分類自己免疫性膵炎以外は、罹患した臓器の前に「IgG4関連」をつけて呼ぶ。IgG4関連疾患はほぼ全身の諸臓器に認められるが、現在IgG4関連疾患として明らかに認知されている疾患・病態を表1に示す。表1　IgG4関連疾患に包括される疾患・病態■ 予後IgG4関連疾患はステロイドが奏効するので、短期的予後は良好であるが、再燃する例が少なからず存在し、長期的予後は不明である。自己免疫性膵炎では、再燃を繰り返す例で、膵石が形成されることがある。また、IgG4関連疾患では、悪性腫瘍を合併しやすいとの報告もあり、注意を要する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IgG4関連疾患包括診断基準いくつかのIgG4関連疾患には、その診断基準があるが、IgG4関連疾患を包括する診断基準が2011年に作られ、2020年に改訂された。この基準は、各臓器病変の専門医以外の臨床医の使用、各臓器の診断基準との併用、簡潔化、病理組織診断の重要視、ステロイドの診断的治療は推奨しないなどを基本的なコンセプトとして作成された。臨床的所見、血液所見、病理所見の組み合わせにより診断する（表2）。表2　2020改訂IgG4関連疾患包括診断基準できる限り組織診断を加えて、各臓器の悪性腫瘍（がんや悪性リンパ腫など）や類似疾患（原発性硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、キャッスルマン病、2次性後腹膜線維症、ウェゲナー肉芽腫、サルコイドーシス、チャーグ・ストラウス症候群など）と鑑別することが大事である。また、この基準で確定診断ができなくても、各臓器の診断基準により診断が可能である。■ 自己免疫性膵炎1型自己免疫性膵炎は、IgG4が関連する1型と、IgG4とは無関係で好中球の膵管上皮内浸潤を特徴とする2型に分かれる。自己免疫性膵炎1型は、自己免疫性膵炎臨床診断基準2018（表3）を用いて診断する。表3-1　自己免疫性膵炎臨床診断基準2018表3-2　自己免疫性膵炎臨床診断基準2018本症の診断においては、膵がんや胆管がんなどの腫瘍性の病変を否定することがきわめて重要である。診断基準では、膵腫大、主膵管の不整狭細像、高IgG4血症、病理所見、膵外病変とオプションとしてのステロイド治療の効果の組み合わせにより診断する。びまん性の膵腫大を呈する典型例では、高IgG4血症、病理所見か膵外病変のどれか1つを満たせば自己免疫性膵炎と診断できる。限局性膵腫大例では、膵がんとの鑑別がしばしば困難であり、ERP（内視鏡的逆行性膵管造影）による主膵管の膵管狭細像が必要であったが、改訂基準ではMRCP、EUS-FNAとステロイド治療の効果で確定診断できるようになった。膵のびまん性腫大は、本症に特異性の高い所見である。腹部ダイナミックCTでは遅延性増強パターンと被膜様構造（capsule-like rim）が特徴的である（図1）。画像を拡大するERPによる主膵管のびまん性不整狭細像も本症に特異的である。狭細像とは閉塞像や狭窄像と異なり、ある程度広い範囲に及んで、膵管径が通常より細くかつ不整を伴っている像を意味する（図2）。画像を拡大する限局性の病変では膵がんとの鑑別がとくに困難であるが、狭細部より上流側の主膵管には著しい拡張を認めない、狭細部からの分枝の派生や非連続性の複数の主膵管狭細像（skip lesions）は、膵がんとの鑑別に有用である。血中IgG4値の上昇は高率に認められるので、その診断的価値は高い。しかし、IgG4値の上昇は他疾患（アトピー性皮膚炎、天疱瘡、喘息など）や一部の膵臓がんや胆管がんでも認められるので注意を要する。病理組織像は、lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis（LPSP）と呼ばれる特徴的な所見で、高度のリンパ球とIgG4陽性の形質細胞の浸潤と、紡錘形細胞が錯綜配列を示す花筵状線維化（storiform fibrosis）と閉塞性静脈炎（obliterative phlebitis）を呈する（図3、4）。画像を拡大する画像を拡大する合併する他のIgG4関連疾患として、膵外胆管の硬化性胆管炎、涙腺・唾液腺炎と後腹膜線維症が取り上げられている。ステロイド治療の効果判定は、画像で評価可能な病変が対象であり、臨床症状や血液所見は対象としない。ステロイド開始2週間後に効果不十分の場合には、再精査が必要である。できる限り病理組織を採取する努力をすべきであり、ステロイドによる安易な診断的治療は厳に慎むべきである。■ IgG4関連硬化性胆管炎IgG4関連硬化性胆管炎の診断は、IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020（表4）に基づいて、胆道画像検査、高IgG4血症、他のIgG4関連疾患（自己免疫性膵炎、IgG4関連涙腺・唾液腺炎、IgG4関連後腹膜線維症）の合併、胆管壁の病理組織所見、オプションとしてのステロイド治療の効果の組み合わせによって診断する。表4-1　IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020表4-2　IgG4関連硬化性胆管炎臨床診断基準2020IgG4関連硬化性胆管炎の胆管像では、下部胆管狭窄を呈することが多いが、上部～肝門部胆管狭窄や肝内胆管狭窄を呈する例では、肝門部胆管がんや原発性硬化性胆管炎（PSC）との鑑別が問題となる。自己免疫性膵炎を合併しないIgG4関連硬化性胆管炎では、診断がとくに困難である。PSCでよくみられる全周性の輪状狭窄（annular stricture）、数珠状変化（beaded appearance）や肝内胆管の減少（pruned-tree appearance）などはIgG4関連硬化性胆管炎ではほとんど認められない（図5）。画像を拡大するIgG4関連硬化性胆管炎では、CTやUSなどにおいて、胆管狭窄部だけでなく狭窄のない部位の胆管にも壁肥厚が高頻度に認められ、この所見は胆管がんとの鑑別に有用である。経乳頭的胆管生検では採取検体が小さいため、IgG4関連硬化性胆管炎と診断できるだけの材料を採取できる例が少ない。肝内胆管に病変が及ぶIgG4関連硬化性胆管炎では、肝生検がPSCとの鑑別に有効なこともある。ステロイドへの良好な反応性は、IgG4関連硬化性胆管炎の診断をより確実なものとするので、ステロイドトライアルも診断の一手段となる。しかし、診断目的の安易なステロイド投与は慎むべきである。■ IgG4関連涙腺・唾液腺炎従来ミクリッツ病やキュットナー腫瘍と呼ばれていた疾患で、診断にはIgG4関連ミクリッツ病の診断基準が用いられる。涙腺、耳下腺、顎下腺の持続性（3ヵ月）、対称性の2対以上の腫脹を基本として、高IgG4血症か、涙腺・唾液腺組織に著明なIgG4陽性形質細胞浸潤（強拡大5視野でIgG4陽性/IgG4陽性細胞が50％以上）のいずれかを満たした場合に診断される。多くは対称性に涙腺、耳下腺、顎下腺、舌下腺、小唾液腺のいずれかが腫脹する。シェーグレン症候群との鑑別が問題となるが、シェーグレン症候群に比べて、抗SS-A/SS-B抗体が陰性であり、乾燥性角結膜炎や唾液腺分泌障害が軽度である。■ IgG4関連腎臓病IgG4関連腎臓病診断基準（表5）により診断される。表5　IgG4関連腎臓病診断基準IgG4関連腎臓病では、びまん性腎腫大、腎実質の多発性造影不良域、腎腫瘤、腎盂壁肥厚などの特徴的な画像所見を呈することが多い。腎組織は間質性腎炎が主体であるが、膜性腎症などの糸球体病変を伴う場合もある。■ IgG4関連後腹膜線維症腹部大動脈周囲や尿管周囲の軟部組織の肥厚が特徴で、腫瘤を形成したり水腎症を起こしたりする。生検困難例も多く、悪性疾患や感染症などによる2次性後腹膜線維症との鑑別が問題となる。■ IgG4関連呼吸器病変画像上、肺門縦隔リンパ節腫大、気管支壁/気管支血管束の肥厚、小葉間隔壁の肥厚、結節影、浸潤影、胸膜病変などの胸郭内病変を呈する。また、病理組織学的には、気管支血管束周囲、小葉間隔壁、胸膜などの間質に、著明なリンパ球とIgG4陽性細胞の浸潤と線維化を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）経口ステロイド治療が、IgG4関連疾患の標準治療法である。経口プレドニゾロン0.6mg/kg/日の初期投与量を2～4週間投与し、その後画像検査や血液検査所見などを参考に約2週間の間隔で5mgずつ漸減し、3～6ヵ月ぐらいで維持量まで減らす。治療への反応が悪い例では悪性腫瘍などを疑診して、再検査を行う必要がある。IgG4関連疾患では、ステロイド中止後にしばしば再燃が起こるので、再燃予防に少量のプレドニゾロン（5mg/日程度）の維持療法を1年前後行うことが多い。ただし、IgG4関連疾患は基本的に予後良好な疾患であることに加え、高齢者発症が多いので、ステロイド長期投与の副作用（腰椎圧迫骨折、大腿骨頭壊死、耐糖能異常など）を考慮して、画像診断および血液検査で十分な改善が得られた症例では、ステロイド投与の早期中止が望まれる。ステロイドを中止する際には、個々の症例における活動性を見極め、できるだけ少量投与に切り替えて中止するほうが安全である。また、ステロイド治療中止後も慎重な経過観察が必要である。ステロイド治療後に再燃を来しやすい因子として、治療後の画像上の改善が不十分、治療後も血中IgG4高値が続く、治療前の血中IgG4値が著しく高値である、などが挙げられる。再燃例では、ステロイドの再投与や増量により寛解が得られることが多い。欧米では、再燃例に対して、免疫抑制薬やリツキシマブを投与して、良好な成績が報告されている。2017年に作成された自己免疫性膵炎の治療に関する国際コンセンサスでは、ステロイドに抵抗性または副作用でステロイドが投与できない症例では、リツキシマブを第1選択とすると記載された。4 今後の展望IgG4の病因の解明と確実性のより高い血清学的マーカーの開発が望まれる。治療に関しては、Bリンパ球の表面免疫グロブリンのCD20抗原に対する抗体であるリツキシマブ（キメラ型抗CD20抗体、商品名：リツキサン）が、ステロイドや免疫抑制薬使用後に再燃したIgG4関連疾患に有効であったと海外で報告されている。しかし、リツキシマブは高価な薬剤であり、また、わが国ではIgG4関連疾患に対する投与は保険適用になっていない。5 主たる診療科消化器内科、リウマチ科、内分泌科、耳鼻咽喉科、腎臓内科、呼吸器内科、泌尿器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報がん・感染症センター 都立駒込病院 IgG4関連疾患センター（世界で初めての専門外来センター）日本膵臓学会ホームページ さまざまなガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　IgG4関連疾患（一般利用者向け、医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省難治性疾患等政策研究事業 IgG4関連疾患の診断基準ならびに診療指針の確立を目指す研究班. 日内誌. 2021;110:962-969.2）日本膵臓学会 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業） IgG4関連疾患の診断基準ならびに診療指針の確立を目指す研究班. 膵臓. 2018;33:902-913.3）中沢貴宏ほか. 胆道. 2021;35:593-601.4）IgG4関連腎臓病ワーキンググループ.日腎会誌.2011;53:1062-1073.公開履歴初回2015年10月20日更新2017年04月18日更新2022年07月28日

【第9回】SGLT2阻害薬による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 健康成人では、1日に約180gのグルコースが腎臓の糸球体でろ過され、一旦、尿中に排泄されますが、尿中に排泄されたグルコースは、近位尿細管の細胞膜上に発現しているトランスポーター（共輸送体）であるSGLTを介して再吸収され、血液中に運ばれます。SGLTには1～5の5つのサブタイプがあり、腎臓にはSGLT1およびSGLT2が発現していますが、近位尿細管におけるグルコースの再吸収は、約90％はSGLT2が、残りの約10％をSGLT1が担っています1)。 SGLT2阻害薬は、選択的にSGLT2を阻害し、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を阻害して、そのまま尿中に排泄させることで、血糖を低下させます。インスリン分泌を介さずに血糖を低下させるという特徴に加え、血糖低下以外にも、尿糖排泄によるエネルギー漏出の代償として、体重減少が期待できるという特徴があります（約65～80g程度のグルコースが排出され、1日当たり260～360kcalのエネルギー消費に相当2)）。尿糖排泄は血糖依存性で、血糖値が高ければ高いほど尿糖排泄量は増加するため、食後の高血糖改善に適しているように思えますが、尿細管での再吸収阻害による尿糖排泄速度が、食後の腸管からの糖の吸収速度には追いつかないため、どちらかというと食後よりも空腹時に対する効果が期待できます。そのため、空腹時血糖値が高く、肥満があり、高インスリン血症を来しているような患者さんが適しています。 単独、併用、いずれにおいても血糖低下効果は期待できますが、これまでのインスリン分泌やインスリン感受性に働きかけて血糖を低下させる薬剤とまったく異なる作用機序であるため、第1選択薬として用いるよりも、第2、第3の薬剤として用いることで、他の薬剤との併用による上乗せ効果を得やすいという特徴があります。 SGLT2阻害薬は、インスリン分泌を介さずに、尿中への糖の排泄を促進することで、強力、かつ速やかに血糖を低下させるため、糖毒性が軽減できることが明らかになっています3)。他の経口血糖降下薬を使っていても血糖コントロール不良で、高血糖が持続し、糖毒性を来していると考えられる患者さんに上乗せすることで、膵β細胞を休ませながら、速やかに血糖を低下させ、糖毒性を解除するという使い方ができます。 糖毒性が解除されると、それまで使っていた薬剤の効果が増強されます。例えば、DPP-4阻害薬を使っていても血糖コントロール不良な患者さんの場合、高血糖状態の持続により、膵β細胞のGLP-1受容体の発現が低下してしまいます。そのため、DPP-4阻害薬の効果が十分発揮できていない可能性があります。そこにSGLT2阻害薬を上乗せすると、インスリン分泌を介さない速やかかつ強力な血糖低下作用により、急速に糖毒性が解除され、ブドウ糖応答インスリン分泌（食後のインスリン追加分泌）が回復します。加えて、低下していたGLP-1受容体の発現が増加し、それにより、高血糖状態が持続していた時に効きの悪かったDPP-4阻害薬の効果が増強されるようになります。実際に、フロリジンを投与した膵切除高血糖ラットで、膵臓β細胞におけるGLP-1受容体の増加がみられたことが報告されています4)。 糖毒性が解除され、既存の薬剤の効果が増強されると、急激に血糖値が下がってくる恐れがあるため、低血糖を惹起しやすいSU薬などを併用している場合は注意が必要です。高用量のSU薬を使っている場合は、SGLT2阻害薬を併用する際には、減量を検討したほうがよいでしょう。 SGLT2阻害薬については、血糖低下作用以外に、体重減少が期待でき、体重についても、血糖低下と同様、投与初期から効果がみられるため、それを期待して肥満の患者さんに投与することがありますが、前述したように、尿糖排泄により、エネルギーが漏出するため、最初は体重が減少するものの、しばらくするとエネルギーの枯渇により空腹感が増したり、甘いものが食べたくなるなどして、体重が増加してしまうケースがあります。実際に、自由摂餌下でSGLT-2阻害薬を投与した食餌性肥満ラットにおいて、摂餌量の増加が認められたことが報告されています5)。SGLT2阻害薬を投与した患者さんでは、定期的に食事療法をチェックし、問題があれば見直す必要があります。 SGLT2阻害薬を使っていて、体重が増加してしまうような患者さんに対して、食欲抑制効果を有するGLP-1受容体作動薬を併用するのも良い方法です※。実際に、海外で行われた、GLP-1受容体作動薬エキセナチド（商品名：ビデュリオン）と、ダパグリフロジンの併用療法の効果をみたDULATION-8試験で、それぞれの単独療法よりも、血糖低下および体重減少において効果が認められたことが示されています6)。 ※現在、日本でSGLT2阻害薬との併用が認められているのは、1日1回投与のリラグルチド（商品名：ビクトーザ）と週1回投与のデュラグルチド（商品名：トルリシティ）のみ。―各製剤の特徴について教えてください。 2014年に最初のSGLT2阻害薬が発売され、今では6種類7製剤のSGLT2阻害薬が臨床使用できるようになりました（2016年3月現在）。これらSGLT2阻害薬の血糖低下作用はおおむね同等と思っていますが、私は、腎でグルコースの再吸収を担うSGLT2と同じファミリーであるSGLT1に注目しています。 前述したように、腎における糖の再吸収の約90％はSGLT2阻害薬が主にターゲットとしているSGLT2によりますが、残り10％はSGLT1が担っています1)。SGLT1は主に小腸上部に存在し、腸管からの糖の吸収・再吸収という役割を担っています7)。SGLT2に選択性が高いSGLT2阻害薬の場合、腎における糖の再吸収抑制という点ではよいのですが、食直後に消化管から糖が吸収されるスピードに、尿細管での糖の再吸収阻害がどうしても追いつかない、つまり食後の高血糖を十分是正できない、という問題が出てきます。これがSGLT2阻害薬の弱点でもあるのですが、SGLT2阻害薬の中にはSGLT2に対する選択性が低い、つまりSGLT1の阻害作用を持つ薬剤もあり、そのような薬剤では、食後の小腸における糖の吸収遅延による食後高血糖の改善が期待できます。実際に、健康成人を対象に、SGLT2に対する選択性が低いカナグリフロジン（商品名：カナグル）とプラセボを投与した無作為化二重盲検比較試験で、カナグリフロジンで、小腸での糖の吸収を遅らせ、食後の血糖上昇を抑制したという報告があります8)。また、健康成人を対象に、カナグリフロジンと、カナグリフロジンに比べてSGLT2に対する選択性が高いダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の薬力学的効果を比較した無作為化二重盲検クロスオーバー試験で、カナグリフロジンで食事負荷試験後の血糖上昇を抑制したことが報告されています9)。これは、小腸における糖の吸収遅延により食後高血糖を改善するα-GIと同じ作用と考えてよいでしょう。このSGLT1の小腸における糖の吸収・再吸収という作用に着目し、SGLT2とSGLT1の両方を阻害するデュアルインヒビターが現在、海外では開発中です。―尿路感染症や性器感染症が心配です。実際、どのくらいの頻度で発生するのでしょうか。 SGLT2阻害薬では、尿糖排泄作用により、尿中の糖が増えることで、尿路および生殖器が易感染状態となり、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなる可能性があります。発現頻度については、各薬剤の治験および市販後調査の結果が発表されていますので、そちらを参考にしていただければと思います。 SGLT2阻害薬を処方する際には、尿路感染症や性器感染症が発現しやすくなることをあらかじめ患者さんに伝えたうえで、尿意を我慢しないこと、陰部を清潔に保つことを心掛けてもらい、排尿痛や残尿感、陰部のかゆみ、尿の濁りなどがあればすぐに受診するよう、伝えます。また、適宜、問診や検査を行って発見に努めるようにします。―高齢者における安全性はどのように考えればよいのでしょうか。 尿糖排泄を促進するSGLT2阻害薬では、浸透圧利尿作用が働き、頻尿・多尿になり、体液量が減少するために、脱水症状を起こすことがあります。この循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されているため、脱水には十分注意する必要があります。高齢者は特に脱水を起こしやすいため、高齢者への投与は無理をせず、慎重に行います。 日本糖尿病学会による「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation（2016年5月12日改訂）」10)では、高齢者に対するSGLT2阻害薬の使用については、「75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する」としています。 SGLT2阻害薬の尿糖排泄促進作用は、血糖に依存します。つまり、血糖値が高ければ高いほど、尿へ排泄される糖の量が多くなるため、尿量も増加します。そのため、血糖値が高い投与初期は、とくに注意する必要があります。患者さんには、SGLT2阻害薬で脱水を生じる可能性があることを伝えたうえで、意識して水分を多く摂取するよう指導します。尿量が指標になるため、尿量が多いと感じたら、いつもより水分を多めに摂取するように、というのもよいでしょう。また、夜に糖質の多い食事をたくさん食べてしまうと、夜間の尿量が増え、排尿のために睡眠が妨げられてしまうことがあります。快適な睡眠のためにも、夜は糖質の多い食事を控えるのもよいでしょう。発熱や嘔吐・下痢などがあるとき、食欲がなく、食事が十分とれないときには（シックデイ）、脱水の原因にもなりますので、休薬してもらいます。 SGLT2阻害薬を投与しているときは、血液検査所見で脱水がないかどうかを定期的に観察します。脱水の代表的な指標はヘマトクリット（Ht）値ですが、腎に作用するSGLT2阻害薬では、腎から分泌され、赤血球の産生を促すホルモンである、エリスロポエチンに影響を及ぼす可能性が指摘されていますので、合わせてBUNやCreでみるのがよいと思います。1）Fujita Y, et al. J Diabetes Investig. 2014;5:265-275. 2）羽田勝計、門脇孝、荒木栄一編. 糖尿病最新の治療2016-2018. 南江堂;2016.3）Bailey CJ. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:63-71.4）Gang Xu et al. Diabetes 2007; 56: 1551-15585）Devemy J et al. Obesity 2012; 20(8):1645-16526）Frias JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.7）稲垣暢也編. 糖輸送体の基礎を知る. SGLT阻害薬のすべて. 先端医学社;2014.8）Polidori D, et al. Diabetes Care. 2013;36:2154-2161.9）Sha S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:188-197.10）SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation. 日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」

　性行為前にアルコールを摂取すると、無防備な性行為、複数の性行為相手、性感染症の可能性を高める。また、境界性パーソナリティ障害（BPD）は、物質使用障害や性的リスク行動と関連する。BPDは、情緒調節、自己イメージ、対人関係、衝動性制御における広範な不安定性を特徴とする複雑な精神障害である。しかし、米国におけるBPDと性行為前のアルコール摂取との関連についての研究は行われていない。米国・コロンビア大学のRonald G Thompson氏らは、全米の代表的な成人サンプルにおける、BPDと性行為前の定期的なアルコール摂取との関連を調査した。Drug and alcohol review誌オンライン版2017年3月20日号の報告。　対象は、アルコールおよび関連状態に関する全米疫学調査Wave2より、現在性的関係を持っている飲酒者1万7,491例。コントロールにより調整された、性行為前の定期的（大半または常に）なアルコール摂取の可能性をカウントし、BPD診断、特定のボーダーライン診断基準、BPD基準への影響を、ロジスティック回帰モデルで推定した。　主な結果は以下のとおり。・BPD診断は、性行為前の定期的なアルコール摂取の割合を2倍にした（調整OR：2.26、CI：1.63～3.14）。・9つの診断基準のうち、自傷行為における衝動性は、性行為前の定期的なアルコール摂取の有意な予測因子であった（調整OR：1.82、CI：1.42～2.35）。・性行為前の定期的なアルコール摂取のオッズ比は、各推奨基準に対して20％増加していた（調整OR：1.20、CI：1.14～1.27）。　著者らは「本検討は、米国におけるBPDと性行為前の定期的なアルコール摂取との関連を調査した最初の研究である。物質乱用治療では、とくにBPD患者において性行為前の定期的なアルコール摂取を評価すべきである。BPD治療では、衝動性、性行為、物質使用を横断的にリスク評価する必要がある」としている。関連医療ニュース 神経性過食症と境界性パーソナリティ障害との関連 抗精神病薬の性機能障害、プロラクチンへの影響を比較 境界性パーソナリティ障害併発、自殺に対する影響は

第36回：急性副鼻腔炎に対する抗菌薬投与は、発症７～１０日以内で症状改善しない場合に考慮する監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 急性副鼻腔炎とは「急性に発症し、罹病期間が1カ月以内と短く、鼻閉、鼻漏、後鼻漏、咳嗽を認め、頭痛、頬部痛、顔面圧迫感などを伴う疾患」と定義されている1）。原因としてはウイルス性、細菌性が挙げられるが、最近はアレルギー性鼻副鼻腔炎も増加している2）。このため抗菌薬投与が効果を示す細菌性副鼻腔炎か否かを鑑別する必要があるが、実臨床で正確に判断することは難しい。日本鼻科学会からは、重症度スコアと、小児および成人の重症度別治療アルゴリズムが提唱されている3）。 これによると、軽症の場合は小児、成人いずれの場合においても抗菌薬は使用せず、5日間の経過観察を行い、症状が改善しない場合にはAMPCなどの抗菌薬を考慮することになっている。したがって、急性副鼻腔炎に対しては、ルーチンで抗菌薬を処方せず、適正な使用が求められる。 以下、American Family Physician　2016年7月15日号より4）急性副鼻腔炎は、外来診療におけるcommon diseaseの一つである。多くの場合は、ウイルス性上気道炎が原因である。臨床所見だけでは、抗菌薬が効く細菌性副鼻腔炎かどうかの判断は難しい。次の4項目の所見がある場合は、細菌性副鼻腔炎の可能性が高まる。症状の再燃膿性鼻汁血沈１時間値＞10mm鼻腔内の膿汁貯留ガイドラインによって違いはあるものの、7～10日間以内に副鼻腔炎症状が改善しない場合や、症状が増悪する場合は抗菌薬療法を考慮する。抗菌薬療法の第1選択は、AMPC（商品名：サワシリン）500mg 8時間毎、またはAMPC/CVA（同：オーグメンチン）500mg/125mg 8時間毎の5～10日間投与である。レスピラトリーキノロン（LVFX、MFLX）は、βラクタム系抗菌薬と比較して有益性は示されておらず、さまざまな副作用リスクを伴っているため、第1選択として推奨されていない。マクロライド系、ST合剤、第2世代および第3世代セファロスポリン系は、S.pneumoniaeやH. influenzaeに効かないことが多いため、初期治療として推奨されていない。最近のガイドラインでは、上気道症状を認めてから7～10日間の経過観察を推奨している。鎮痛薬、鼻腔内ステロイド投与、生食による鼻腔内洗浄による治療効果のエビデンスは乏しい。また、合併症のない急性副鼻腔炎の診断に対する放射線画像検査は推奨されない。治療反応性が乏しい症例では、合併症や解剖学的異常の有無について単純CTが有用である。十分に内科的治療を行っているにもかかわらず、症状が遷延する場合や、まれな合併症が疑われる場合は、耳鼻科への紹介が必要。専門医にコンサルトすべき一覧閉塞を引き起こすような解剖学的異常眼窩蜂窩織炎や骨膜下膿瘍、眼窩膿瘍、意識障害、髄膜炎、静脈洞血栓症、頭蓋内膿瘍、Pottʼs puffy tumorなどの合併症状を呈している（Pottʼs puffy tumorは1768年にSir Percival Pottが提唱した疾患概念で、前頭骨骨髄炎が原因で骨外に1つ以上の膿瘍を形成した状態をいう）アレルギー性鼻炎に対する免疫療法の評価頻回再発例（年3～4回の再発）真菌性副鼻腔炎、肉芽腫性疾患、悪性新生物の疑い免疫不全患者院内感染39度以上の発熱が続く重症感染症抗菌薬療法を延長投与したにもかかわらず治療効果がみられない場合非典型的な起炎菌、抗菌薬抵抗性起炎菌が検出された場合※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版 2） Suzuki K, Baba S: Local use of antibiotics for paranasal sinusitis. In: Proceedings of the XII international symposium of infection and allergy of the nose. Am J Rhinol 1994; 8: 306-307 3） 日本鼻科学会編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン2010年版(追補版). 4） Aring AM,et al. Am Fam Physician. 2016;94:97-105

　米国では、白人レシピエントの皮膚がんリスクについて特徴づけがされているが、臓器移植待機リストの大半を占める非白人については、皮膚疾患および皮膚がんリスクについてほとんど検討されていなかった。米国・ドレクセル大学のChristina Lee Chung氏らは、レシピエント412例の医療記録をレビューし、白人では悪性疾患が最も多いが非白人では感染症や炎症性疾患が多いこと、日光に曝されている部位での病変が最も多いのは白人とアジア人であること、一方で黒人レシピエントの病変の3分の2は日光に曝されていない部位での発症であることなどを明らかにした。JAMA dermatology誌オンライン版2017年3月8日号掲載の報告。　検討は、2011年11月1日～2016年4月22日の、1大学で治療を受けた412例の臓器移植レシピエントの医療記録をレビューして行われた。　皮膚疾患の有病率および特徴を、白人154例と非白人（アジア人、ヒスパニック、黒人など）258例で比較した。人口統計学的特性、がんの頻度やタイプ、解剖学的な発症部位、経過時間、日光曝露、またリスクに対する認識や予防的行動などを包含し、皮膚疾患とその他診断の臨床的因子についてレシピエント間で評価した。　主要評価項目は、一次診断が、がんまたは前がん病変、感染症、炎症性疾患とした。　主な結果は以下のとおり。・412例は、男性264例（64.1％）、女性148例（35.9％）、平均年齢は60.1歳（範囲32.1～94.3歳）であった。・白人レシピエントについて、初回外来受診で頻度が高かったのは、悪性疾患の診断であった（82例[67.8％]）。一方で、非白人は感染症（63例[37.5％]）と炎症性疾患（82例[48.8％]）が多かった。・皮膚がんの診断は、白人レシピエントでは64例（41.6％）、非白人レシピエントでは15例（5.8％）であった。・白人とアジア人のレシピエントの大半の病変部位が、日光曝露域であった（それぞれ79.5％[294/370例]、83.3％[5/6例]）。・黒人レシピエントでは、日光非曝露域（とくに性器）の病変が多かった（66.7％[6/9例]）。・非白人レシピエントは、白人レシピエントと比較して、定期的な皮膚科検査の受診（11.4％[5例] vs. 36.4％ [8例]）、皮膚がんの兆候への理解（25.0％[11例] vs. 45.4％[10 例]）がともに低かった。　非白人レシピエントの早期治療では、炎症性および感染性の疾患にフォーカスをすること、白人・アジア人・ヒスパニックレシピエントに対しては日焼け予防を強調すること、黒人レシピエントには、ヒトパピローマウイルス感染のサインを見逃さないように助言することが必要であると思われた。　一方で、移植後の皮膚疾患は人種や民族性に依拠している可能性はあるが、ベースラインでは、すべての患者であらゆるスキン評価を行うべきであると著者は述べている。

1 疾患概要■ 概念・定義自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia：AIHA）は、赤血球膜上の抗原と反応する自己抗体が産生され、抗原抗体反応の結果、赤血球が傷害を受け、赤血球の寿命が著しく短縮（溶血）し、貧血を来す。AIHAは、自己抗体の性状によって温式抗体によるものと、冷式抗体によるものに2大別される。温式抗体（warm-type autoantibody）による病型を単に自己免疫性溶血性貧血（AIHA）と呼ぶことが多い。冷式抗体（cold-type autoantibody）による病型には、寒冷凝集素症（cold agglutinin disease：CAD）と発作性寒冷ヘモグロビン尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria：PCH）とがある。温式抗体は体温付近で最大活性を示し、原則としてIgG抗体である。一方、冷式抗体は体温以下の低温で反応し、通常4℃で最大活性を示す。IgM寒冷凝集素とIgG二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が代表的である。時に温式抗体と冷式抗体の両者が検出されることがあり、混合型（mixed type）と呼ばれる。■ 疫学AIHAの推定患者数は100万人対3～10人、年間発症率は100万人対1～5人で、病型別比率は、温式AIHA90.4％、CAD7.7％ 、PCH1.9％とされている。温式AIHAの特発性/続発性は、ほぼ同数に近いと考えられる。特発性温式AIHAは、小児期のピークを除いて二峰性に分布し、若年層（10～30歳で女性が優位）と老年層（50歳以後に増加し70代がピークで性差はない）に多くみられる。全体での男女比は1～2：3で女性にやや多い。CADのうち慢性特発性は40歳以後にほぼ限られ男性に目立つが、続発性は小児ないし若年成人に多い。PCHは、現在そのほとんどは小児期に限ってみられる。■ 病因自己抗体の出現機序として次のように整理されている。1）免疫応答機構は正常だが患者赤血球の抗原が変化して、異物ないし非自己と認識される。2）赤血球抗原に変化はないが、侵入微生物に対して産生された抗体が正常赤血球抗原と交差反応する。3）赤血球抗原に変化はないが、免疫系に内在する異常のために免疫的寛容が破綻する。4）すでに自己抗体産生を決定付けられている細胞が、単または多クローン性に増殖または活性化され、自己抗体が産生される。■ 症状1）温式AIHA臨床像は多様性に富み、発症の仕方も急激から潜行性まで幅広い。とくに急激発症では発熱、全身衰弱、心不全、呼吸困難、意識障害を伴うことがあり、ヘモグロビン尿や乏尿も受診理由となる。急激発症は小児や若年者に多く、高齢者では潜行性が多くなるが例外も多い。受診時の貧血は高度が多く、症状の強さには貧血の進行速度、心肺機能、基礎疾患などが関連する。黄疸もほぼ必発だが、肉眼的には比較的目立たない。特発性でのリンパ節腫大はまれである。脾腫の触知率は32～48％で、サイズも1～2横指程度が多い。温式AIHAの5～10％程度に直接クームス試験が陰性のものがあり、クームス陰性AIHAと呼ばれる。クームス試験が陽性にならない程度のIgG自己抗体が赤血球に結合しており、診断には赤血球結合IgG定量が有用である。クームス陽性AIHAと同様にステロイド反応性は良好である。特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を合併する場合をエヴァンス症候群と呼び、特発性AIHAの10～20％程度を占める。2）寒冷凝集素症（CAD）臨床症状は溶血と末梢循環障害によるものからなる。感染に続発するCAD は、比較的急激に発症し、ヘモグロビン尿を伴い貧血も高度となることが多い。マイコプラズマ感染では、発症から2～3週後の肺炎の回復期に溶血症状を来す。血中には抗マイコプラズマ抗体が出現し、寒冷凝集素価が上昇する時期に一致する。溶血は2～3週で自己限定的に消退する。EBウイルス感染に伴う場合は症状の出現から1～3週後にみられ、溶血の持続は1ヵ月以内である。特発性慢性CADの発症は潜行性が多く慢性溶血が持続するが、寒冷曝露による溶血発作を認めることもある。循環障害の症状として、四肢末端・鼻尖・耳介のチアノーゼ、感覚異常、レイノー現象などがみられる。これは皮膚微小血管内でのスラッジングによる。クリオグロブリンによることもある。皮膚の網状皮斑を認めるが、下腿潰瘍はまれである。脾腫はあっても軽度である。3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）現在ではわずかに小児の感染後性と成人の特発性病型が残っている。以前よくみられた梅毒性の定型例では、寒冷曝露が溶血発作の誘因となり、発作性反復性の血管内溶血とヘモグロビン尿を来す。寒冷曝露から数分～数時間後に、背部痛、四肢痛、腹痛、頭痛、嘔吐、下痢、倦怠感に次いで、悪寒と発熱をみる。はじめの尿は赤色ないしポートワイン色調を示し、数時間続く。遅れて黄疸が出現する。肝脾腫はあっても軽度である。このような定型的臨床像は非梅毒性では少ない。急性ウイルス感染後の小児PCHは5歳以下に多く、男児に優位で、季節性、集簇性を認めることがある。発症が急激で溶血は激しく、腹痛、四肢痛、悪寒戦慄、ショック状態や心不全を来したり、ヘモグロビン尿に伴って急性腎不全を来すこともある。発作性・反復性がなく、寒冷曝露との関連も希薄で、ヘモグロビン尿も必発とはいえない。成人の慢性特発性病型はきわめてまれである。気温の変動とともに消長する血管内溶血が長期間にわたってみられる。■ 分類AIHAは臨床的な観点から、有意な基礎疾患ないし随伴疾患があるか否かによって、続発性（2次性）と特発性（1次性、原発性）に、また臨床経過によって急性と慢性とに区分される。基礎疾患としては全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患とリンパ免疫系疾患が代表的である。マイコプラズマや特定のウイルス感染の場合、卵巣腫瘍や一部の潰瘍性大腸炎に続発する場合などでは、基礎疾患の治癒や病変の切除とともにAIHAも消退し、臨床的な因果関係が認められる。 ■ 予後温式AIHAで基礎疾患のない特発例では、治療により1.5年までに40％の症例でクームス試験の陰性化がみられる。特発性AIHAの生命予後は5年で約80％、10年で約70％の生存率であるが、高齢者では予後不良である。続発性の予後は基礎疾患によって異なり、リンパ系疾患に比べてSLEなどの自己免疫性疾患に続発する場合のほうが良好である。CADは感染後2～3週の経過で消退し、再燃しない。リンパ増殖性疾患に続発するものは基礎疾患によって予後は異なるが、この場合でも溶血が管理の中心となることは少ない。小児の感染後性のPCH は発症から数日ないし数週で消退する。強い溶血による障害や腎不全を克服すれば一般に予後は良好であり、慢性化や再燃をみることはない。梅毒に伴う場合の多くは、駆梅療法によって溶血の軽減や消退をみる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）（図1　AIHAの診断フローチャート）最初に溶血性貧血としての一般的基準を満たすことを確認し、次いで疾患特異的な検査によって病型を確定する。溶血性貧血の診断基準と自己免疫性溶血性貧血の診断基準を表1と表2に示す。画像を拡大する血液検査や臨床症状から溶血性貧血を疑った場合は、直接クームス試験を行い、陽性の場合は特異的クームス試験で赤血球上のIgG と補体成分を確認する。補体のみ陽性の場合は、寒冷凝集素症（CAD）や発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）の鑑別のため、寒冷凝集素価測定とDonath-Landsteiner（DL）試験を行う。寒冷凝集素は、凝集価が1,000 倍以上、または1,000 倍未満でも30℃以上で凝集活性がある場合には病的意義があるとされる。スクリーニング検査として、患者血清（37～40℃下で分離）と生食に懸濁したO型赤血球を混和し、室温（20℃）に30～60分程度放置後、凝集を観察する。凝集が認められない場合は病的意義のない寒冷凝集素と考えられる。凝集がみられた場合には、さらに温度作動域の検討を行う。凝集素価が低値でもアルブミン法などで30℃以上での凝集が認められる場合は低力価寒冷凝集素症とする。DL 抗体の検出は、現在外注で依頼できる検査機関がないことから、自前の検査室で行う必要がある。直接クームス試験が陰性であったり、特異的クームス試験で補体のみ陽性の場合でも、症状などから温式AIHA が疑われる場合やほかの溶血性貧血が否定された場合は、赤血球結合IgG 定量を行うとクームス陰性AIHA と診断できることがある。温式AIHAと寒冷凝集素症が合併している場合は、混合型AIHA の診断となる。表1　溶血性貧血の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）臨床所見として、通常、貧血と黄疸を認め、しばしば脾腫を触知する。ヘモグロビン尿や胆石を伴うことがある。2）以下の検査所見がみられる。（1）へモグロビン濃度低下（2）網赤血球増加（3）血清間接ビリルビン値上昇（4）尿中・便中ウロビリン体増加（5）血清ハプトグロビン値低下（6）骨髄赤芽球増加3）貧血と黄疸を伴うが、溶血を主因としない他の疾患（巨赤芽球性貧血、骨髄異形成症候群、赤白血病、congenital dyserythropoietic anemia、肝胆道疾患、体質性黄疸など）を除外する。4）1)、2)によって溶血性貧血を疑い、3)によって他疾患を除外し、診断の確実性を増す。しかし、溶血性貧血の診断だけでは不十分であり、特異性の高い検査によって病型を確定する。表2　自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の診断基準（厚生労働省 特発性造血障害に関する調査研究班[平成16年度改訂]）1)1）溶血性貧血の診断基準を満たす。2）広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性である。3）同種免疫性溶血性貧血（不適合輸血、新生児溶血性疾患）および薬剤起因性免疫性溶血性貧血を除外する。4）1)～3)によって診断するが、さらに抗赤血球自己抗体の反応至適温度によって、温式（37℃）の（1）と、冷式（4℃）の（2）および（3）に区分する。（1）温式自己免疫性溶血性貧血臨床像は症例差が大きい。特異抗血清による直接クームス試験でIgGのみ、またはIgGと補体成分が検出されるのが原則であるが、抗補体または広スペクトル抗血清でのみ陽性のこともある。診断は（2）、（3）の除外によってもよい。（2）寒冷凝集素症（CAD）血清中に寒冷凝集素価の上昇があり、寒冷曝露による溶血の悪化や慢性溶血がみられる。直接クームス試験では補体成分が検出される。（3）発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）ヘモグロビン尿を特徴とし、血清中に二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体）が検出される。5）以下によって経過分類と病因分類を行う。急性推定発病または診断から6ヵ月までに治癒する。慢性推定発病または診断から6ヵ月以上遷延する。特発性基礎疾患を認めない。続発性先行または随伴する基礎疾患を認める。6）参考（1）診断には赤血球の形態所見（球状赤血球、赤血球凝集など）も参考になる。（2）温式AIHAでは、常用法による直接クームス試験が陰性のことがある（クームス陰性AIHA）。この場合、患者赤血球結合IgGの定量が有用である。（3）特発性温式AIHAに特発性血小板減少性紫斑病（ITP）が合併することがある（エヴァンス症候群）。また、寒冷凝集素価の上昇を伴う混合型もみられる。（4）寒冷凝集素症での溶血は寒冷凝集素価と平行するとは限らず、低力価でも溶血症状を示すことがある（低力価寒冷凝集素症）。（5）自己抗体の性状の判定には抗体遊出法などを行う。（6）基礎疾患には自己免疫疾患、リウマチ性疾患、リンパ増殖性疾患、免疫不全症、腫瘍、感染症（マイコプラズマ、ウイルス）などが含まれる。特発性で経過中にこれらの疾患が顕性化することがある。（7）薬剤起因性免疫性溶血性貧血でも広スペクトル抗血清による直接クームス試験が陽性となるので留意する。診断には臨床経過、薬剤中止の影響、薬剤特異性抗体の検出などが参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 温式AIHAの治療（図2　特発性温式AIHAの治療フローチャート）画像を拡大する特発性の温式AIHAの治療では、副腎皮質ステロイド薬、摘脾術、免疫抑制薬が三本柱であり、そのうち副腎皮質ステロイド薬が第1選択である。特発性の80～90％はステロイド薬単独で管理が可能と考えられる。1）急性期：初期治療（寛解導入療法）ステロイド薬使用に対する重大な禁忌条件がなければ、プレドニゾロン換算で1.0mg/kgの大量（標準量）を連日経口投与する。高齢者や随伴疾患があるときは、減量投与が勧められる。約40％は4週までに血液学的寛解状態に達する。AIHAでは輸血はけっして安易に行わず、できる限り避けるべきとするのが一般的であるが、薬物治療が効果を発揮するまでの救命的な輸血は、機を失することなく行う必要がある。その場合、生命維持に必要なヘモグロビン濃度の維持を目標に行う。安全な輸血のため、輸血用血液の選択についてあらかじめ輸血部門と緊密な連携を取ることが勧められる。2）慢性期：ステロイド減量期ステロイド薬の減量は、状況が許すならば急がず、慎重なほうがよく、はじめの1ヵ月で初期量の約半量（中等量0.5mg/kg/日）とし、その後は溶血の安定度を確認しながら2週に5mgくらいのペースで減量し、10～15mg/日の初期維持量に入る。減量期に約5％で悪化をみるが、その際はいったん中等量（0.5mg/kg/日）まで増量する。3）寛解期：維持療法・治療中止時期ステロイド薬を初期維持量まで減量したら、網赤血球とクームス試験の推移をみて、ゆっくりとさらに減量を試み、平均5mg/日など最少維持量とする。直接クームス試験が陰性化し、数ヵ月以上経過しても再陽性化や溶血の再燃がみられず安定しているなら、維持療法をいったん中止して追跡することも可能となる。4）増悪期：再燃時、ステロイド不応例維持療法中に増悪傾向が明らかならば、早めに中等量まで増量し、寛解を得た後、再度減量する。ステロイド薬の維持量が15mg/日以上の場合、また副作用・合併症の出現があったり、悪化を繰り返すときは、2次・3次選択である摘脾や免疫抑制薬、抗体製剤の採用を積極的に考える。ステロイドによる初期治療に不応な場合は、まず悪性腫瘍などからの続発性AIHAの可能性を検索する。基礎疾患が認められない場合は、特発性温式AIHAとして複数の治療法が考慮されるが、優先順位や適応条件についての明確な基準はなく、患者の個別の状況により選択され、いずれの治療法もAIHAへの保険適用はない。唯一、摘脾とリツキシマブについては短期の有効性が実証されており、摘脾が標準的な2次治療として推奨されている。（1）摘脾脾臓は感作赤血球を処理する主要な臓器であり、自己抗体産生臓器でもある。わが国では特発性AIHAの約15％（欧米では25～57％）で摘脾が行われており、短期の有効性は約60％と高い。ステロイド投与が不要となる症例や20％程度に治癒症例もみられることから、ステロイド不応性AIHAの2次治療として推奨されている。（2）リツキシマブステロイド不応性温式AIHAに対する新たな治療法として注目されている。短期の有効性について多くの報告はあるが、まだ保険適用ではない。標準的治療としては375mg/m2を1週間おきに4回投与する。80％の有効率が報告されている。安全性に関しても大きな問題はない。短期間のステロイド投与を併用した低用量のリツキシマブ（100mg、4週ごと投与）も試みられている。（3）免疫抑制薬ステロイドに次ぐ薬物療法の2次選択として、シクロホスファミドやアザチオプリンなどが用いられる。主な作用は抗体産生抑制で、有効率は35～40％で、ステロイド薬の減量効果が主である。免疫抑制、催奇形性、発がん性、不妊症など副作用に注意が必要であり、有効であったとしても数ヵ月以上の長期投与は避ける。■ 冷式AIHAの治療保温が最も基本的である。室温、着衣、寝具などに十分な注意を払い、身体部分の露出や冷却を避ける。輸血や輸液の際の温度管理も問題となる。CADに対する副腎皮質ステロイド薬の有効性は温式AIHAに比しはるかに劣るが、激しい溶血の時期には短期間用いて有効とされることが多い。貧血が高度であれば、赤血球輸血も止むを得ないが、補体（C3d）を結合した患者赤血球が溶血に抵抗性となっているのに対し、輸注する赤血球はむしろ溶血しやすい点に留意する。摘脾は通常適応とはならない。リンパ腫に伴うときは、原疾患の化学療法が有効である。マイコプラズマ肺炎に伴うCADでは適切な抗菌薬を投与するが、溶血そのものに対する効果とは別であり、経過が自己限定的なので、保存療法によって自然経過を待つのが原則である。特発性慢性CADの治療として、リツキシマブ単独療法やリツキシマブ＋フルダラビン併用療法が報告されている。■ PCHの治療小児で急性発症するPCHは、寒冷曝露との関連が明らかではないが、保温の必要性は同様である。急性溶血期を十分な支持療法で切り抜ける。溶血の抑制に副腎皮質ステロイド薬が用いられ、有効性は高い。小児PCHでは、摘脾を積極的に考慮する状況は少ない。貧血の進行が急速なら赤血球輸血も必要となるが、DL抗体はP特異性を示すことが多く、供血者赤血球は大多数がP陽性なので、溶血の悪化を招く恐れもある。急性腎不全では血液透析も必要となる。4 今後の展望AIHAの治療では、リツキシマブが登場したことで、ステロイド不応例などでの治療選択の幅が広がった。今後、自己抗原反応性T細胞などを対象にした疾患特異的な治療法の開発が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　自己免疫性溶血性貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成26年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班.(参照2015.4.17)2）改訂版作成のためのワーキンググループ(厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業特発性造血障害に関する調査研究). 自己免疫性溶血性貧血 診療の参照ガイド(平成28年度改訂版). 特発性造血障害に関する調査研究班. (参照2017)公開履歴初回2015年05月26日更新2017年04月04日

第19回 点滴に1日数百万円!? 拝金主義にまつわるアメリカのダークサイド先日、1本の電話が薬剤部からかかってきました。「この薬は一晩で数百万以上かかるのですぐにやめてほしい」。日本でもよく使用している薬だったので、まさに寝耳に水でした。その薬とは、イソプロテレノールという点滴です。日本ではプロタノールとして販売されています。事の成り行きはこうです。心拍数30前後の洞不全症候群の患者が入院してきました。心拍数が継続的に30以下になり、めまいを訴えたため、日本でもよく使用していたイソプロテレノールの点滴静脈注射を開始しました。患者の心拍は上昇し、朝まで問題なく経過したのですが、翌日の昼になり薬剤部から上記の苦情が入り、ドパミンに切り替えました。なぜ、そんな値段になるのか半信半疑で計算してみました。イソプロテレノールを、体重50Kgの患者に対し0.2μg/kg/min（最大投与速度）で1日使用したとすると、1時間当たり0.6mg必要となり、0.2mg入りのバイアルが3A必要となります。日本では、１バイアル226円ですから、時間当たり678円となります。これを一晩12時間使用しても8,136円です。ところがアメリカでは、0.2mg/mLの1mLの価格が1,766ドル（20万円!!）で、日本の約1,000倍近い値段です（「UpToDate」記載の価格による）。したがって、12時間使用すると確かに6万3,576ドル （724万円）となります。薬剤部と製薬会社との交渉で多少ディスカウントがあるようですが、それでも数百万はかかります。数年前までは1A当たり 44.5ドルで、現在の日本の価格の4倍程度でした。ところが、Marathon Pharmaceuticals社が権利を買収し、218.3ドルまで値段を釣り上げます。さらに、この会社はValeant Pharmaceuticals社に買収されます。この会社はなんと１A当たりの値段を1,200ドルまで値上げします。つまり、たった数年の間に30倍にまで値段が上昇したわけです。実は、このことは米国不整脈学会（HRS）でも問題視されています。HRSはロビー活動を行い、製薬会社に対し、必要な薬を常識的な価格で供給するよう働きかけています。ご存じかも知れませんが、このようなことは、他の薬でも起きています。少し前の話になりますが、コルヒチンもその一つです。古代ギリシャ時代から3,000年以上も使用されているコルヒチンですが、1ドル10セント程度だったのが、突然5ドルに値段が引き上げられました（詳細は、Aaron Kesselheim医師によるNew England Journal of Medicineの論文をご参照ください）。日本でもニュースになっていましたが、マラリアやトキソプラズマ症などの寄生虫感染症治療薬であるダラプリム（商品名：ピリメタミン）もその一つです。Turing Pharmaceuticalsという2015年に新しく作られた製薬会社は、ダラプリムの権利を買い占めます。その後、1錠当たり13.5ドルだったダラプリムは、一晩で750ドル、50倍以上に釣り上げられました。Martin ShkreliというCEOは批判を浴びますが、「Aston Martinを自転車の値段で売っている会社があれば、その会社を買収し、Toyotaの値段をつける。これが罪になるとは思えない」と主張しています。彼は投資家であり、最初からこのスキームで売り上げを上げるために会社を買収しているわけですから、悪いとも思っていないでしょう。消費者から反感を買ったMartin Shkreliは、結局、証券取引にまつわる詐欺容疑で逮捕され、CEOを辞めることになりました。Turing社も一度は値下げをすると発表しましたが、いまだに1錠750ドルのままです。日本と違い、米国では製薬会社が薬剤の値段を自由に決められます。複数の製薬会社が同じ薬剤を製造しているのなら、競争原理が働くため問題はありませんが、これらの会社はそういった複数の会社を買収することで、その薬の販売権利を独占します。そのようなCEOや会社は、いかにお金を稼ぐかしか考えていませんから、患者や国にどのような負担が増えるかは気にしていません。悲しいことですが、これが米国の拝金主義の現実です。医師としては、使用する前に薬の値段をチェックすればよかったと反省しています。拝金主義者の常識はずれな値段決定と比べると、厚生労働省が価格を決定する日本のような価格統制のほうが好ましいように感じます。【訂正のお知らせ】本文内に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2017年5月23日）。

　母親の過体重や肥満は、早産、新生児仮死関連合併症、先天奇形のリスクを増加させ、これらの病態が新生児の脳性麻痺と関連することが知られているが、母親の過体重、肥満の重症度と子の脳性麻痺の直接的な関連やそのメカニズムは不明とされる。この問題を解明するために、米国・ミシガン大学/スウェーデン・カロリンスカ研究所のEduardo Villamor氏ら研究グループは、地域住民をベースとするレトロスペクティブなコホート研究を実施した。研究の成果は、JAMA誌2017年3月7日号に掲載された。142万例以上の子で、脳性麻痺と母親のBMIの関連を評価　本研究では、妊娠早期のBMI値と、妊娠期間別の脳性麻痺発生率の関連が検討され、媒介因子の評価が行われた。1997～2011年にスウェーデンで単胎児として出生した子と母親の全国的な登録データが用いられた。子の脳性麻痺の追跡調査は2012年まで行われた。　妊娠早期のBMIは、妊娠中の初回受診時に妊婦によって報告された身長と体重から算出した。妊婦の90％は、妊娠14週以内に初回の受診をしていた。WHO基準に従い、低体重（BMI＜18.5）、標準体重（同18.5～24.9）、過体重（同25.0～29.9）、肥満1度（同30.0～34.9）、肥満2度（同35.0～39.9）、肥満3度（同≧40.0）に分類した。妊娠期間は、正期産（≧37週）、中等度早産（32～36週）、超早産（28～31週）、極早産（22～27週）に分けて解析した。　主要評価項目は脳性麻痺の発生とした。妊婦の出産時年齢、出身国、学歴、パートナーとの同居、身長、妊娠中の喫煙、出産年で補正したハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。　142万3,929人の子が解析の対象となった。平均妊娠期間は39.8（SD 1.8）週、51.4％が男児であった。母親の肥満度が上がるほど増加、早産児では関連なし　フォローアップ期間中央値7.8年（IQR：4.3～11.7）の間に、3,029人の子が脳性麻痺と診断された（発生リスク：生児出生1,000人当たり2.13人、発生率：1万人年当たり2.63人）。　母親の脳性麻痺リスク因子として、低学歴、北欧以外の国の出身、パートナーと同居していない、初産および経産回数が4回以上、低身長、妊娠中の喫煙、糖尿病性疾患、高血圧性疾患が挙げられた。　また、子の脳性麻痺リスク因子は、男児、短い在胎週数、器械分娩、分娩時外傷、出生時体重が＜10および＞97パーセンタイル、新生児感染症、新生児仮死関連合併症（胎便吸引、低酸素性虚血性脳症と関連疾患、新生児発作）、Apgarスコアが＜7点、先天奇形（染色体異常、心血管奇形、神経系奇形など）であった。　母親の妊娠早期の平均BMIは24.5（SD 4.4）であった。低体重が2.4％、標準体重が61.8％、過体重が24.8％、肥満1度が7.8％、肥満2度が2.4％、肥満3度は0.8％であった。母親のBMIカテゴリー別の脳性麻痺児の数は、低体重64人、標準体重1,487人、過体重728人、肥満1度239人、2度88人、3度38人であり、1万人年当たりの発生率は、それぞれ2.58、2.35、2.92、3.15、4.00、5.19人だった。　標準体重の母親の子との比較における脳性麻痺の補正HRは、低体重が1.09（95％CI：0.84～1.41）、過体重が1.22（同：1.11～1.33）、肥満1度が1.28（同：1.11～1.47）、2度が1.54（同：1.24～1.93）、3度は2.02（同：1.46～2.79）と、肥満度が上がるほど上昇し、有意な関連が認められた（傾向検定：p＜0.001）。　脳性麻痺児のうち、正期産は71％、中等度早産は13％、超早産は10％、極早産は6％であった。脳性麻痺発生率が、母親の過体重、肥満の重症度が上がるにしたがって上昇したのは、正期産の子のみであり（傾向検定：p＜0.001）、早産児では有意な関連を認めなかった。　媒介分析では、母親の肥満が正期産児の脳性麻痺を引き起こす可能性と最も関連の強い媒介因子は新生児仮死関連合併症（45％）であり、次いで低Apgarスコア（30％）、器械分娩（17％）、神経系奇形（13％）の順であった。　著者は、「母親の過体重、肥満は子の脳性麻痺の発生率と有意に関連するが、これは正期産児に限られ、新生児仮死関連合併症の寄与が大きいと考えられる」とまとめ、「高い肥満有病率と、最も重症度の高い肥満の持続的な増加を考慮すると、母親の肥満と子の脳性麻痺の用量-反応的な関連は、公衆衛生学上の深刻な問題となる可能性がある」と指摘している。

　大腿骨頚部骨折の手術後に再手術となることが多いが、これは骨折部の固定法に関連しているのか。カナダ・マックマスター大学のMohit Bhandari氏らFAITH研究チームが、国際多施設共同無作為化試験にて、再手術のリスクとしてsliding hip screw法 vs.cancellous screws法の比較検討と、その他キーとなるアウトカムについて調べた。その結果、固定法の違いに有意差はなかったが、喫煙・転位または基部骨折の患者群ではsliding hip screw法を用いるほうがよい可能性が示されたという。Lancet誌オンライン版2017年3月2日号掲載の報告。初回手術後24ヵ月以内の再手術を評価　試験は8ヵ国81の医療センターから、50歳以上の加齢性の大腿骨頚部骨折で骨折固定法の施術を必要とした患者を集めて行われた。　被験者は、コンピュータによる最小化無作為法にて、sliding hip screw法（サイドプレート付きの1本の長尺スクリューを用いて固定）を受ける群と、現行標準法とされるcancellous screws法（複数の短尺の海綿骨ねじを用いて固定）を受ける群に割り付けられた。手術担当医と患者は盲検化を受けなかったが、データ解析者は、治療割り付けを知らされなかった。　主要アウトカムは、初回手術後24ヵ月以内の再手術（骨折治癒促進のため）、疼痛減、感染症の治療、機能改善とし、intention-to-treat法にて解析した。主要解析では有意差なし　2008年3月3日～2014年3月31日の間に、1,108例が無作為化を受けた（sliding hip screw群557例、cancellous screws群551例）。被験者は70～80歳代の女性が多く、骨折は転倒によるもの、孤立性、非転位性の患者が大半を占めた。　24ヵ月以内の再手術は、主要解析においては両群に差は認められなかった。sliding hip screw群は107/542例（20％）、cancellous screws群は117/537例（22％）であった（ハザード比[HR]：0.83、95％CI：0.63～1.09、p＝0.18）。　大腿骨頭壊死症（AVN）は、sliding hip screw群がcancellous screws群よりも発生頻度が高かった（50例[9％] vs.28例[5％]、HR：1.91、1.06～3.44、p＝0.0319）。しかしながら、医学的な有害事象の発生件数は、両群で有意差はみられなかった（p＝0.82）。たとえば、肺塞栓症（2例[＜1％] vs.4例[1％]、p＝0.41）、敗血症（7例[1％] vs.6例[1％]、p＝0.79）などで有意差がなかったことが報告されている。　また、サブグループ解析で、現在喫煙者（HR：0.39、p＝0.02）、転位骨折群（0.57、p＝0.04）、基部骨折群（0.24、p＝0.04）でsliding hip screw群の優位性が示された。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。本連載もついに第27回を迎えました。27回も書いてるのに、誰からも「ケアネットの連載、読んでるよ」って言われたことないんですけど、大丈夫でしょうか。まあ、マニアックな疾患について書いてますからね、ダニ脳炎だのクリプトコッカス・ガッティだの…。そんなもん診る機会あるかっつ～の。でも安心してください。今回取り上げる疾患も、今後読者の皆さまが診る可能性が極めて低い「マヤロ熱」ですッ！　と書くと、これ以上読んでいただけないので、なぜそんなマヤロ熱を取り上げたのかという理由も述べたいと思います。近年、蚊媒介性感染症の広がりが世界的な脅威になっています。2014年にはデング熱が日本でアウトブレイクしました。同じころ、チクングニア熱が中南米で大流行し、そして、2015～16年にはジカウイルス感染症の流行が社会問題になったことは、記憶に新しいところです。そして…次に来てしまうのは、今回紹介するマヤロ熱ではないかと個人的には思っているのですッ！日本でも流行が危惧されるマヤロ熱マヤロ熱はマヤロウイルスによる蚊媒介性感染症です。マヤロウイルスは、チクングニアウイルスと同じアルファウイルス属トガウイルス科に属するウイルスで、1954年にトリニダード・トバゴで発見されています。トリニダード・トバゴは南米の国ですね。その後、フランス領ギアナ、スリナム、ベネズエラ、ペルー、ボリビア、ブラジルでもこのウイルスが見つかっており、南米に広がっているウイルスであると考えられていました。典型的には、ジャングルの労働者である成人男性が感染したという孤発例としての報告が多いのですが、これまでに何度か中規模の流行を起こしています。蚊媒介性感染症と言いましたが、蚊の中でもHaemagogusという種類の蚊が主に媒介すると考えられています。蚊媒介性感染症に詳しい方は、もしかしたら「ヤブカ属（Aedes）じゃないんだったら、日本に入ってくる心配はないな」と思われたかもしれませんが、実験ではヤブカ属のうちネッタイシマカも、そして、日本に広く分布するヒトスジシマカも、このマヤロウイルスを媒介することが判明しているのですッ！　つまり…マヤロ熱は南米だけでなく、世界中に広がりうるポテンシャルを秘めているのですッ！現にマヤロウイルスは南米を飛び出し、すでにカリブ海のハイチでの感染例が報告されています。マヤロウイルス、恐るべし！マヤロ熱の症状は何かと似てるマヤロ熱の臨床症状ですが、いわゆる急性発熱疾患であり、高熱に加えて頭痛、関節痛、筋肉痛、皮疹、時に嘔吐などの消化器症状を呈します。さらに関節痛にとどまらず関節炎を起こし、手関節・足関節を中心に腫脹することがあります。発熱などの症状が治まった後も、この関節炎の所見だけは数年にわたって続くことがあります。こう書くとある疾患に似ていることに、気付きませんか？　そう、同じトガウイルス科であるチクングニアウイルスによるチクングニア熱に激似なのですッ！　ちゅ～か、ほぼ一緒ッ！　忘れてしまっている方は、本連載の「チクングニア熱に気を付けろッ！　その1」を読み返してみてください。つまり、チクングニア熱とはほぼ同じ臨床症状で、さらにデング熱とジカウイルス感染症ともよ〜く似ているわけです。この3つの感染症の臨床上の違いを表にまとめました。マヤロ熱の臨床像についてはまだ十分なデータがありませんが、おそらくチクングニア熱の臨床像にクリソツだと考えられています。画像を拡大するこれらの4つの感染症は同じ中南米で今も流行しているのです。現地の臨床医にとって、これらの鑑別は非常に悩ましいところでしょう。われわれにとっても他人事ではありません。すでにマヤロ熱の輸入例は海外で報告されています。今後、このマヤロ熱の流行がさらに大規模になってきた場合、鑑別疾患として外せない蚊媒介性感染症となるでしょう。とか言ってまったく流行せずに、このまま終息したりして…それはそれでいいんですが。マヤロ熱の治療と予防他の蚊媒介性感染症と同様に、マヤロウイルスに有効な治療薬というものはありません。支持療法を行うのみでありますが、これまでにマヤロ熱での死亡例は報告されていません。ただし遷延する関節炎については、チクングニア熱と同様に患者のQOLを下げるいまいましい症状のようです。ワクチンの開発もこれからのようです。予防のために、流行地域に渡航する際には防蚊対策を徹底することが重要です。流行地域で外出するときは、なるべく肌の露出の少ない服装にして、DEETなどの成分を含む防虫剤を使用することが重要です。これも「チクングニア熱に気を付けろッ！　その2」で触れていますので、確認してください。というわけで、もし今後マヤロ熱が世界的に広がった場合は「あ～そういえば忽那がなんか言っていた感染症だな」と思い出してください。このままとくに流行しなければ、どうぞそのまま忘れてください…。次回は、隣国の中国で感染者が激増しているH7N9鳥インフルエンザについて、ご紹介したいと思いますッ！1）Halsey ES, et al. Emerg Infect Dis. 2013;19:1839-1842.2）Lednicky J, et al. Emerg Infect Dis. 2016;22:2000-2002.3）Ioos S, et al. Med Mal Infect. 2014;44:302-307.

　血液凝固因子欠乏の遺伝性疾患である血友病。今回は、近年相次いで新薬が発売され、改めて注目されている血友病Aにフォーカスし、2016年6月にバイエル薬品株式会社（以下、バイエル薬品）により発売された「コバールトリイ（一般名：オクトコグ ベータ）」について広報担当者より話を聞いた。血友病治療の概要とコバールトリイの特徴　血友病は、第VIII因子欠乏である血友病Aと第IX因子欠乏である血友病Bに分類されている。2015年度の全国調査の結果では、血友病A患者の割合は血友病患者全体の約8割を占め、患者数は約5,000人であった1）。　血友病に対する治療は、欠乏した血液凝固因子を補充する「補充療法」で、そのタイミングや目的によって、（1）定期補充療法 （2）予備的補充療法 （3）出血時補充療法の3種類に分類される。なかでも、出血の有無に関わらず血液凝固因子の活性トラフ値が維持できるため、定期的に血液凝固因子を補充する定期補充療法が治療の主流である。　コバールトリイは、バイエル薬品が販売する「コージネイトFS（一般名：オクトコグ アルファ）」の後継品であり、コージネイトFSと同じアミノ酸配列を有した第VIII因子を有効成分とした製剤である。ウイルスろ過膜処理の導入、そして培養工程以降で動物・ヒト由来の原料を使用していない、といった製造工程の改良により、感染症の潜在的なリスクが排除されることが期待される。国際共同臨床試験：LEOPOLDプログラム　コバールトリイは、国内外で実施した複数の国際共同臨床試験（LEOPOLDプログラム）の結果から有効性・安全性を確認した。主な試験結果は以下のとおりである。●LEOPOLD II試験2）　＜対象＞ 12～65歳の治療歴のある重症型血友病A患者80例（日本人8例）　＜投与量＞　　・定期補充療法群（低用量）：20～30IU/kg・週2回　　・定期補充療法群（高用量）：30～40IU/kg・週3回　　・出血時補充療法群：コージネイトFSの用法・用量に準じる　＜主要評価項目＞ 推定年間出血率（ABR）　　・定期補充療法群一人あたりのABR：1.98回/年（中央値）　　・出血時補充療法群一人あたりのABR：59.96回/年（中央値）　＜結果＞ 出血時補充療法群に対する定期補充療法群の優越性を確認●LEOPOLD Kids試験（パートA※）2）　＜対象＞ 12歳以下（小児）の治療歴のある重症型血友病A患者51例　＜投与量＞ 25～50IU/kg・週2回以上　＜主要評価項目＞ 定期補充療法の各投与後48時間以内の全出血のABR　　・0.00回/年（中央値）　＜結果＞ 週2回、週3回または隔日投与の定期補充療法レジメンの有効性を確認※パートB（未治療患者を対象とするLEOPOLD Kids試験）は現在継続中である。 　LEOPOLDプログラムにおいて認められた副作用は193例中10例（5.2％）で、主な副作用はそう痒2例（1.0％）であった。個別化治療の時代へ　現在、治療の主流は定期補充療法であるが、今後はさらに、個々に応じた定期補充療法が提案される時代になるといわれている。これは、生活スタイルや出血傾向が患者ごとに異なり、薬剤の投与量・投与間隔の調整など、個々に応じた治療が求められるためである。　コバールトリイを定期補充療法に使用する場合、成人に対しては「週2回または週3回投与」、12歳以下の小児に対しては「週2回、週3回または隔日投与」することが可能である。バイエル薬品の広報担当者は「コバールトリイは週2回または週3回投与による定期補充療法のエビデンスがあるため、個々の患者さんに合わせた柔軟な治療が1剤で提案できると考えられます」と話す。　新薬登場によって治療法の選択肢が増え、患者によって異なる出血傾向や生活スタイルに応じた治療が必要とされている。個別化治療にも対応できるコバールトリイが、患者のQOL向上をもたらす選択肢の1つとなるかもしれない。（ケアネット 木津 朋也）参考1）血液凝固異常症全国調査平成27年度報告書;2016.p.3.（公益財団法人エイズ予防財団.血液凝固異常症全国調査運営委員会. ）2）News Release 2016年3月28日（バイエル薬品）

　ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：ダーク・コッシャ）は2017年3月7日、マラリア治療薬としてアルテメテル/ルメファントリン（商品名：リアメット配合錠）を発売した。　アルテメテル/ルメファントリンは、ヨモギ属植物（artemisia annua）の抽出化合であるアルテミシニン誘導体と作用機序の異なる薬剤を組み合わせた併用療法（artemisinin-based combination therapy、以下、ACT）の配合剤。WHOのマラリア治療ガイドラインでは、マラリアの治療薬としてACTが推奨されており、とくに重症化しやすい「合併症のない急性熱帯熱マラリア」の治療には第1選択薬に位置付けられている。　アルテメテル/ルメファントリンは代表的なACT薬剤として、米国や英国を含む60以上の国または地域で承認されている。これまで日本においては、熱帯病治療薬研究班が輸入し、本研究班に所属する医療機関で使用されてきた。このような状況において、熱帯病治療薬研究班より「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬」として開発要望があっため、厚生労働省から開発要請を受け、2016年12月19日付でマラリアの治療薬として製造販売承認を取得した。マラリアについて　感染の予防や制御などの対策が進み、感染者数および死亡者数は減少しているものの、マラリアは現在でも世界最大の感染症の1つである。アフリカ、アジア、オセアニア、および中南米など、熱帯、亜熱帯地域を中心に約100の国または地域で流行し、年間2億人以上が新たに感染し、43万8,000人が死亡している。現在、日本で報告されるマラリア患者は、すべて外国に渡航した際の感染者。最近の国内の年間患者数は50～70人で推移している。ノバルティス ファーマ株式会社のプレスリリースはこちら

　わが国で患者数16万人と推定されている潰瘍性大腸炎（UC）の治療に関しては、活動性UCの寛解導入および寛解維持を目的として、5-アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド製剤、免疫調節薬、抗TNF製剤、血球成分除去療法などが使用されているが、最近、「腸内フローラ」の調整を目的とした抗生物質療法や糞便移植療法に関する報告が散見されるようになっている。　糞便移植療法は、再発性のClostridium difficile感染症に対する有用性が確立されているが、今回、活動性UCに対する有効性と安全性を検証した臨床研究結果がLancet誌に掲載された。オーストラリアでの多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験（RCT）の結果、非血縁者複数の糞便移植を、最初は回腸末端から施行し、その後、週に5回、8週間の自己注入した糞便移植群の有効率（41例中11例：27％）がプラセボ群（40例中3例：8％）と比較して有意に高率であった。なお、“有効”とは内視鏡的活動性の低下および症状緩和に対するステロイドの依存率の低下であった。　本邦における糞便移植療法は1回のみの糞便移植であり、数施設で臨床研究が開始されたばかりで薬事承認もされていない。この報告に対して正直にコメントすると、「有効率がもっと高率でなければ、これほど面倒な治療を日本の臨床現場ですぐには使えない」である。　一方、16S rRNA解析による腸内細菌叢の検討から、フゾバクテリウム属種の出現が活動性UCの寛解を阻害する結果が本研究でも得られたが、Ohkusa氏らによるフゾバクテリウムをターゲットとした抗菌薬治療の有用性を示す研究結果を考慮すると、今後、UCの中で腸内フローラに影響を受けるグループの亜分類が存在する可能性が示唆された。　この「腸内フローラ」に関しては、便秘や肥満、糖尿病など代謝に関係する疾患や、うつ病やアレルギーさらには悪性腫瘍との関連についても注目されており、日本における研究の推進が期待される。■「糞便移植」関連記事糞便移植は潰瘍性大腸炎の新たな治療となるか／Lancet

　高齢の市中肺炎患者は、心不全のリスクが高いことが示されているが、他の年齢層や肺炎の重症度との関連は不明とされる。カナダ・アルバータ大学のDean T Eurich氏らは、高齢患者だけでなく、むしろ若年の市中肺炎患者で心不全リスクが高いとの研究結果を、BMJ誌2017年2月13日号で報告した。研究グループは、「これらの知見は、年齢にかかわらず、退院後の治療計画や予防戦略の立案時、また呼吸困難のエピソードを評価する際に考慮すべき」と指摘している。年齢別、重症度別の寄与リスクを評価する前向きコホート試験　本研究は、市中肺炎が心不全の発症に及ぼす寄与リスクを、患者の年齢別、肺炎の重症度別に評価するプロスペクティブなコホート試験である（筆頭著者はカナダ政府拠出の研究助成を受けた）。　2000～02年に、エドモントン市（カナダ、アルバータ州）の6つの病院または7つの救急診療施設で市中肺炎と診断された心不全の既往歴のない成人患者4,988例が登録された。患者1例に対し、年齢、性別、治療状況（入院、外来）をマッチさせた最大5例の肺炎に罹患していない対照群を設定した（2万3,060例）。2012年時の心不全による入院リスクおよび心不全/死亡の複合エンドポイントについて、多変量Cox比例ハザード解析を用いて評価を行った。　ベースラインの平均年齢は肺炎群が55（SD 20）歳、対照群は53（SD 20）歳（p＜0.001）、男性がそれぞれ53.1％、52.7％（p＝0.60）で、外来患者は63.4％、65.5％であった。併存疾患の有病率は全般に肺炎群が高かった。フォローアップ期間中央値は9.9年（IQR：5.9～10.6）だった。入院、外来とも肺炎群が高リスク　心不全の発症率は、肺炎群が11.9％（592例）と、対照群の7.4％（1,712例）に比べ有意に高く、100人年当たりの頻度はそれぞれ1.7、0.9であった（補正ハザード比[HR]：1.61、95％信頼区間[CI]：1.44～1.81、p＜0.001）。また、入院患者（肺炎群：18.3％ vs.対照群：11.0％、1.94、1.64～2.29、p＜0.001）、外来患者（8.2％ vs.5.6％、1.33、1.12～1.57、p＜0.001）とも、肺炎群で心不全発症率が高かった。　90日以内の心不全による入院（1.4％ vs.0.6％、HR：1.52、95％CI：1.08～2.13、p＝0.015）および1年以内の心不全による入院（3.3％ vs.1.4％、1.86、1.50～2.32、p＜0.001）も、肺炎群が高率であった。　65歳以下では、心不全発症率の両群の絶対差は小さかった（4.8％ vs.2.2％）が、相対リスクは高かった（HR：1.98、95％CI：1.55～2.53）のに対し、65歳以上では、両群の絶対差が大きかった（24.8％ vs.18.9％）が、相対リスクは低かった（1.55、1.36～1.77）。この傾向は、入院患者および外来患者にも観察されたが、年齢にかかわらず肺炎群の入院患者は心不全のリスクが高く、とくに若い患者でその傾向が強かった。　全死因死亡率は、肺炎群が38.4％（1,917例）と、対照群の23.9％（5,509例）に比し有意に高く、それぞれ5.2/100人年、2.9/100人年であった（p＜0.001）。心不全と死亡の複合エンドポイントの発生率は、肺炎群が40.8％であり、対照群の26.2％に比べ有意に高かった（補正HR：1.53、95％CI：1.44～1.63、p＜0.001）。また、入院患者（64.5％ vs.39.8％、1.77、1.62～1.93、p＜0.001）、外来患者（27.1％ vs.19.0％、1.34、1.23～1.47、p＜0.001）とも、肺炎群で発生率が高かった。　著者は、「肺炎イベント後の心不全の10年リスクは約12％、対照と比較した心不全の相対リスクの上昇は50％以上であった」とまとめ、「肺炎は、単なる心不全リスクの高い集団のマーカーか、それとも心血管疾患の発症の根本的なメカニズムに関与しているかの議論はともかく、患者と協力してこれらの知見を臨床に生かすべきである」としている。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第26回となる今回は、「リケッチア症に気を付けろッ！　その4」です。前回まではツツガムシ病と日本紅斑熱という、日本でみられるリケッチア症のビッグ2についてご紹介してきました。しかし、まだまだ日本国内には、ほかにもあまり知られていないリケッチア症が存在するのですッ！国内で報告された症例最初にご紹介するのは、2004年に福井県で報告されたR.helvetica感染症の事例です。“Helvetica”といってもフォントの話ではなく、こういうリケッチアの名前なのです。当初、この症例は「福井県初の紅斑熱群リケッチア症」として医学誌に報告されていました1、2)。しかし、もともと日本紅斑熱が出ている地域ではなく北陸、しかも豪雪地帯の山間で発生したことや、国内で日本紅斑熱以外の紅斑熱であるR.helveticaもマダニから見つかっていたことから、ウエスタンブロット法（WB）による精査を行ったところR.helvetica感染症と確定されたのです。しかも、この症例の感染推定地とされる荒島岳のヒトツトゲマダニからもR.helvetica が検出されたのですッ！　熱いッ！　熱すぎるッ！　マダニにかけるほとばしる情熱ッ！　涙を禁じ得ないッ！　というわけで、荒島岳に登山した後に発熱・皮疹を呈した症例ではR.helvetica感染症を疑うべし！　という超マニアックな情報でした。まだまだあります。2008年、宮城県仙台市に住む30代の男性が発熱・皮疹を呈し病院に受診しました。受診時に痂皮が観察されたため生検を行いポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法にかけたところR.heilongjiangensisが陽性になりました3)。「なんだよR.heilongjiangensisって？」って感じですが、これはいわゆる“far eastern spotted fever”と呼ばれる感染症の原因となるリケッチアでして、中国北部や東アジアで報告されています。私としては「極東紅斑熱」という日本語での名前のほうがカッコ良くて好きであります。こんな珍しい感染症にどこでかかったのか不思議に思われるかと思いますが、この30代男性は、とくに登山やら森林浴やらそういったアウトドア活動歴はなく、犬の散歩で仙台市の川沿いを歩いていた程度だったのだそうです。そして、後ほどこの川付近のイスカチマダニ（H.concinna）を収集したところR.heilongjiangensisが見つかったのです。これまた熱い情熱ッ！　自分も一緒にマダニを捕まえたかったッ！　というわけで、仙台在住の皆さま、極東紅斑熱にどうぞご注意ください。さらにさらに、全国の田村さんお待たせしました。田村界注目の感染症、R.tamuraeの登場です。2009年に島根県在住の70代男性が、マダニに咬まれたところが痛いということで病院を受診しました。なお、リケッチア症でよくみられる高熱、皮疹はこの症例ではみられなかったとのことです。それよりもこの男性、マダニを付けたまま受診しておりまして、その写真が論文に掲載されております。フリーで見られますので要チェックです4)。このくっついていたマダニは重症熱性血小板減少症候群（SFTS）を媒介することで有名なタカサゴキララマダニでした。このタカサゴキララマダニからR.tamuraeが検出され、この男性のR.tamurae抗体価も陽転化したとのことで、R.tamurae感染症と確定診断されています。国外で報告された症例いや～、世の中にはまだまだ知られていないリケッチア症がたくさんありますねえ（なんか水野晴郎みたいですが）。しかし、実はこれだけではないのです！　極めつけはCRTです！　最近のマダニ愛好家の間でのトピックスとして、Candidatus Rickettsia tarasevichiae（CRT）による感染例が海外で報告されています。2013年に中国の北東地域で新しい紅斑熱グループリケッチアによる5例の患者が報告5)されたんですが、さらに2016年になって、中国の北東地域の病院をSFTS様の症状で受診した患者のうち56例がCRT感染症であったと報告されました。この報告によりますと、CRT感染症はほかのリケッチア症と同様に、発熱、頭痛、関節痛などの非特異的な症状を呈するようです。しかし、リケッチア症でよくみられる皮疹を呈した患者はわずか2例（3.6％）のみであり、さらには痂皮がみられたのもたった16％だったそうです。われわれがイメージするリケッチア症とは臨床像が異なりますので、リケッチア症として認識することが難しいだろうと想像します。実は、わが国でもこのCRTが生息していることは知られているのですが、ヒトへの感染はまだ報告されていません。もしかしたらすでに発症者はいて、正しく診断されていないだけなのかもしれませんね。というわけで、誰も知らない日本のリケッチア症、についてお話しいたしました。次回は次に来るかもしれない新興感染症「マヤロ熱」について取り上げたいと思いますッ！1）Noji Y, et al. Jpn J Infect Dis. 2005;58:112-114.2）高田伸弘ほか. Infectious Agents Surveillance Rep. 2006;27:40-41.3）Ando S, et al. Emerg Infect Dis. 2010;16:1306-1308.4）Imaoka K, et al. Case Rep Dermatol. 2011;3:68-73.5）Jia N, et al. N Engl J Med. 2013;369:1178-1180.

第1回　手術スタッフは全員女性にしてください！第1回は、日本で最も外国人患者さんの受け入れが多い病院の1つである国立国際医療研究センター国際感染症センター国際診療部の堀 成美氏に、最近増えているムスリム（イスラム教徒）の患者さんへの対応についてお話を伺いました。＜Case1＞先日、ある病院に手術が必要なムスリムの女性患者さんがやってきました。イスラム教といえば、食事や慣習などにさまざまな規律があります。手術に際し、患者さんがまず希望したことは「手術を担当する医師や看護師をすべて女性にしてほしい！」ということでした。さて、同病院ではどのように対応したのでしょうか…。澤田：さて、今回はムスリム患者さんの対応についてですが、堀さんの病院でもムスリム患者さんの受け入れはされていますよね。堀：はい、受け入れを行っています。澤田：受け入れに際しどのような配慮をされていますか？堀：わかりやすいところでは、入院食としてムスリムの方々が食べられるように、豚肉やアルコールを排除した特別食を用意しています。それらの食材が調理中に混入することがないよう注意し、さらに間違って配膳されないよう、栄養士が考案したメニューを患者さんに提供しています。また、礼拝を行うことができる祈祷室も設置しています。画像を拡大する澤田：すごいですね。患者さんの文化を理解し、尊敬し、寄り添うためには、さまざまな体制整備が必要になるのですね。堀：はい、もちろんできること、できないことがありますので、優先順位をつけ、対応していくことが必要だと思います。当院では、外国人患者さんの入院を受け入れるという方針の中で、食事の提供や栄養管理について栄養士が熱意を持って取り組んでくれる素地があったこと、また、祈祷室については、ちょうどランドリースペースがほかに移転したことなど、現実的に検討できた事情がありました。澤田：なるほど。今回の事例についてはどのように考えますか？堀：この事例では、人員の関係上、男性医療者も入らざるを得ない旨伝えたところ、「それならば被っているスカーフを絶対に外したくない」との強い要望があったそうです。前例がなく難しいと思われたものの、オペ担当医師に事情を説明し、スカーフを被ったままオペができないか相談したところ、清潔なスカーフを用いて、毛髪を露出しないようにする形で、この要望は受け入れられたそうです。澤田：患者さんの希望に最大限に応えようとされている病院の努力が伺えますね。堀：そうですね。「習慣やルーチンだから無理」と決めてかからず、「できることもあるかも」と考え、患者さんや関係者と相談することが大事だということを学んだ事例です。当院でも、妊婦健診やお産の際に「全員女性スタッフで対応してくれないと困る」という要望がある場合は、対応が可能な近隣の医療機関を紹介することができるように、情報収集をして備えています。1つの医療機関では対応できないこともあるので、患者さんとよく話あい、スタッフの負担が増えないようにすることも重要だと思います。澤田：持続的な受入れを行う為にも忘れてはならない 視点ですね。多くの外国人患者さんを受け入れてきた経験から、取り組みのポイントを教えていただけますか？堀：優先すべきポイントは文化、言語、支払いだと思います。文化は今回取り上げたような食事や習慣への対応、言語は医療通訳にアクセスできる体制の整備、支払いは未収をなくすための仕組みや対策作りということになるかと思います。澤田：勉強になります！ 堀さんにはまたお話を伺うことになると思いますので、引き続きよろしくお願いします。＜本事例からの学び＞「ルーチンだから無理」と決めてかからず「文化」、「言語」、「支払い」から体制整備を！