三日熱マラリア原虫（P.vivax）マラリアの患者に対し、tafenoquineの単回投与は、再発予防に関して、プリマキン14日間投与に対する非劣性は示されなかった。グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）活性が正常値の患者において、ヘモグロビン値低下の有意差は認められなかった。ペルー・Peruana Cayetano Heredia大学のA. Llanos-Cuentas氏らが行った、第III相二重盲検ダブルダミー無作為化試験の結果で、著者は「tafenoquineはP.vivaxマラリアの根治治療（radical cure）に有効ではあるが、プリマキンに対する非劣性は示されなかった」とまとめている。tafenoquineの単回投与は、“根治治療”と称されるP.vivax血症と休眠体の消失により、再発予防と関連することが示されていた。NEJM誌2019年1月17日号掲載の報告。tafenoquine単回投与vs.プリマキン14日間投与　研究グループは、2015年4月30日～2016年11月4日に、ペルー、ブラジル、コロンビア、ベトナム、タイの病院または診療所7施設を通じて、P.vivax血症が確認された患者251例を対象に試験を行った。被験者は、G6PD活性が正常値、または中等度G6PD欠損症が認められた女性患者だった。　被験者を無作為に2対1の2群に分け、一方にはtafenoquine 300mg単回投与、もう一方にはプリマキン15mgを1日1回14日間投与した。被験者全員に、クロロキンを治療初日から3日間投与した。追跡期間は180日。　主要安全性評価項目は、プロトコールで規定したヘモグロビン値の低下（ベースラインから3.0g/dL超または30％以上の低下、または6.0g/dL未満への低下）とした。　主要有効性評価項目は、6ヵ月時点でP.vivax血症再発が認められないこととした。同評価は、本試験とtafenoquineとプリマキンを検討したその他の第III相試験を含むper-protocol集団で計画された患者レベルのメタ解析（治験実施計画書に適合した対象集団についての解析）において評価し、非劣性マージンは再発のオッズ比1.45（tafenoquine vs.プリマキン）とした。tafenoquine vs.プリマキンの再発オッズ比は1.81　プロトコール定義によるヘモグロビン値の低下が認められたのは、tafenoquine群166例中4例（2.4％、95％信頼区間[CI]：0.9～6.0）、プリマキン群85例中1例（1.2％、同：0.2～6.4）で、群間差は1.2ポイント（95％CI：－4.2～5.0）だった。　患者レベルのメタ解析の結果で、6ヵ月時点での無再発患者の割合は、tafenoquine群（426例）は67.0％（95％CI：61.0～72.3）、プリマキン群（214例）は72.8％（同：65.6～78.8）だった。tafenoquine vs.プリマキンの再発オッズ比は、1.81（95％CI：0.82～3.96）で、tafenoquineのプリマキンに対する非劣性は示されなかった。　なお著者は、本試験では中等度G6PD欠損症の適格患者が1例のみだったため、安全性の評価は限定的であると述べている。

　アキレス腱断裂の手術療法は、非手術療法に比べ、再断裂のリスクが有意に低いもののその差は小さく（リスク差：1.6％）、他の合併症のリスクが高い（リスク差：3.3％）ことが、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのYassine Ochen氏らの検討で示された。アキレス腱断裂は遭遇する頻度が高く、最近の研究では発生率の増加が報告されている。観察研究を含まない無作為化対照比較試験のみのメタ解析では、手術療法は非手術療法に比べ、再断裂リスクが有意に低い（リスク差：5～7％）が、他の合併症のリスクは16～21％高いとされる。BMJ誌2019年1月7日号（クリスマス特集号）掲載の報告。観察研究を加えたメタ解析　研究グループは、アキレス腱断裂の手術療法と非手術療法における再断裂、合併症、機能的アウトカムを比較する目的で、文献を系統的レビューし、メタ解析を行った（研究助成は受けていない）。　手術療法には低侵襲修復術、観血的修復術が、非手術療法にはキャスト固定、機能装具が含まれた。アキレス腱断裂以外の合併症は、創感染、腓腹神経損傷、深部静脈血栓症、肺塞栓症などであった。　医学関連データベース（2018年4月25日現在）を用いて、アキレス腱断裂の手術療法と非手術療法を比較した無作為化対照比較試験および観察研究を選出した。データの抽出は、4人のレビュアーが2人1組で、所定のデータ抽出ファイルを用いて別個に行った。アウトカムは変量効果モデルを用いて統合し、リスク差、リスク比、平均差と、その95％信頼区間（CI）を算出した。再断裂率：全体重負荷では手術が良好、加速的リハビリでは差なし　29件の研究に参加した1万5,862例が解析に含まれた。無作為化対照比較試験が10件（944例［6％］）、観察研究が19件（1万4,918［94％］）で、手術療法が9,375例、非手術療法は6,487例であった。全体の加重平均年齢は41歳（範囲：17～86）、男性が74％で、フォローアップ期間の範囲は10～95ヵ月だった。　再断裂率（29件［100％］で検討）は、手術群が2.3％と、非手術群の3.9％に比べ有意に低かった（リスク差：1.6％、リスク比：0.43、95％CI：0.31～0.60、p＜0.001、I2＝22％）。　合併症の発生率（26件［90％］で検討）は、手術群は4.9％であり、非手術群の1.6％に比し有意に高かった（リスク差：3.3％、リスク比：2.76、95％CI：1.84～4.13、p＜0.001、I2＝45％）。合併症発生率の差の主な原因は、手術群で創傷/皮膚感染症の発生率が2.8％と高いことであった（非手術群は0.02％）。非手術群で最も頻度の高い合併症は深部静脈血栓症（1.2％）だった（手術群は1.0％）。　スポーツ復帰までの平均期間（4件［14％］で検討）にはばらつきがみられ、手術群で6～9ヵ月、非手術群では6～8ヵ月の幅があり、メタ解析におけるデータの統合はできなかった。また、仕事復帰までの期間（9件［31％］で検討、そのうち6件は情報が不十分のため3件のデータを統合）にも、両群間に差を認めなかった。　全体重負荷による再断裂率は、早期（4週以内、9件［31％］で検討、リスク比：0.49、95％CI：0.26～0.93、p＝0.03、I2＝9％）および後期（5週以降、15件［52％］で検討、0.33、0.21～0.50、p＜0.001、I2＝0％）のいずれもが、手術群で有意に良好であった。　早期可動域訓練による加速的リハビリテーション時の再断裂率（6件［21％］で検討）は、手術群と非手術群に差を認めなかった（リスク比：0.60、95％CI：0.26～1.37、p＝0.23、I2＝0％）。　統合効果推定値に関して、無作為化対照比較試験と観察研究の間に差はみられなかった。　著者は、「アキレス腱断裂の管理の最終的な決定は、個々の患者に特異的な因子および共同意思決定（shared decision making）に基づいて行う必要がある」と指摘し、「本レビューは、手術療法後の客観的アウトカムの評価のメタ解析では、質の高い観察研究を加えることの潜在的な便益を強調するものである」としている。

　消化器領域のがんでは感染症である肝がんと胃がんによる死亡者が激減し、著明な増加を示していた大腸がん死亡者数も肺がんと同様にプラトーに達し減少に転じている。その中で早期発見が困難でかつ発見時には手術不能例が多い膵がんによる死亡者数のみが年間3万人を超えて増加の一途をたどっている。膵がん死を防ぐ方法としては、完治できる外科的手術が理想的であるが、早期に発見された切除可能膵がんでも手術単独の5年生存率はわずか10％とされており、生存率の向上を目的として、術前・術後の補助療法が模索されているが、とくに局所病変が切除可能で転移に乏しい患者に対する術後の補助療法は必須となっている。　このたび、フランスとカナダで施行された第III相試験（RCT）の結果として、切除可能膵がん患者に対する術後補助療法として、毒性の強いFOLFIRINOX（フルオロウラシル/ロイコボリン＋イリノテカン＋オキサリプラチン併用）の用量を調整したmodified FOLFIRINOXと欧米における標準治療であるゲムシタビン（GEM）を比較した結果、前者がより有効であることがNEJM誌に報告された。mFOLFIRINOX群の無病3年生存率39.7％がGEM群の21.4％に比べて有意に延長した結果は今後に期待を持てる数字といえる。一方、日本では欧米の評価と異なりGEMとともに標準治療とされているS-1の評価が必要であると考えられる。　いずれにせよ、わが国における今後の膵がん対策として、実地医家など第一線の診療現場と専門医を有する中核施設の協力体制による早期発見システム（尾道方式など）の構築が必要であり、一方、補助化学療法としては、GEMとS-1を標準治療として有効性を示す新規薬剤の模索が進行中であるが、今後、MSI-highの膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有用性が早急に検討されることが期待される。

　医療関連感染の中で、水を介した感染症を生じる微生物として、レジオネラや緑膿菌が有名である。しかしながらこの他にもアシネトバクターやステノトロホモナスといったブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌や非結核性抗酸菌が知られており、院内・施設内の水道・水系を介してこれらが集団発生した例も報告されている。今回、11年にわたり単一施設で分離され続けていたブドウ糖非発酵菌Sphingomonas koreensisが、院内の水系を介していたことが、全ゲノム解析を含む詳細な分子疫学的解析によって明らかにされた。なおSphingomonasは細胞壁にスフィンゴ脂質を含むことから本邦の薮内 英子らによって属として提唱されたもので、現在127菌種が含まれる1）。またS. koreensisは2001年に新種として発表されたが、これまで感染例として報告されたのは髄膜炎などごく少数にすぎない2,3）。　本検討では最終的に、患者の血液などから分離された菌株と、病室の流しの蛇口・水から採取した菌株が、きわめて近縁であることが明らかになった。さらには、シンクを分解して内部のバイオフィルムと汚れをぬぐい、その中の本菌のメタゲノム解析を行ったところ、同一のシンクであっても、本菌の複数のクローンの構成割合は、経時的に変化していることが判明した。病院に供給されている水道水からは本菌は検出されず、院内の水系・配管設備内の汚染が原因と判断し、院内供給水の塩素濃度を上げ、さらに温水の水温管理を行ったところ、本菌による感染症の発生と、臨床検体からの分離は認められなくなった。　新築した病院であっても、配管を介した水系感染は生じうる。一方で塩素濃度の低下と温水設備での水温の低下が、院内のレジオネラ感染症の発生と、病室の手洗い水からの分離に相関したという報告もある4）。ただし病院の配管は複雑であり、水系感染の究明と対策実行、実際の効果の確認までには相当の時間と非常に大きな手間がかかっていた。配管延長は長距離にわたり、その中のどこが汚染されているのかを把握するのは容易でないうえ、現実として、配管を広く交換するなど、病院の設備自体をどの程度まで改変できるかという課題も大きい。　本報告でさらに強調されるべきことは、Sphingomonas属のような環境水系に存在しやすい菌が多年にわたって臨床検体から検出されていたことを受けて（造血幹細胞移植患者が12例中9例を占めた）、環境分離株・過去の分離株まで含むゲノム解析の必要性に気付き、さらに環境中のメタゲノム解析までうまくなしえたことであろう。本研究で得られた知見は、感染症診断や治療そのものに直結するものとは異なり、また水系感染症の制御に有効な新たな感染対策の手法を提示するものではないが、われわれが日常気付きにくい現実の中にこのような事象が存在し、それがどのように医療関連感染に関与してくるかについて、重要性を垣間見せてくれたように思える。■参考文献はこちら1）LPSN：Genus Sphingomonas（2019年1月9日閲覧）2）Lee JS, et al. Int J Syst Evol Microbiol. 2001;51:1491-1498.3）Marbjerg LH, et al. J Clin Microbiol. 2015;53:1028-1030. 4）中村 麻子ほか. 日本環境感染学会誌. 2018;33:193-202.

【第13回】全医師必携少し昔話をしましょう。私は洛和会音羽病院というところで初期研修を受けたのですが、総合診療科や救急が非常に活発で、抗菌薬の勉強についても、良い意味でとても厳格でした。私たちは毎日のように救命センターの端でGram染色をして、お気に入りのスライドは検査科で固定してもらって自分のデスクにコレクションしていました※。スライドを入れるケースまで買ったりして、昆虫標本を集める子供のような目をしていました。私の医師人生で、一番感染症にアツかったのがあの頃かもしれません。青春。※…あれって今やったら怒られるんじゃないかな、知らんけど。『抗菌薬の考え方、使い方 ver.4』岩田 健太郎/著. 中外医学社. 2018私がレジデントの頃、感染症といえば岩田 健太郎先生でした（今でも圧倒的にそうなのですが）。岩田先生の『Dr.岩田の感染症アップグレード－抗菌薬シリーズ－』（ケアネットDVD）はレジデント同士で奪い合いながら全部見ました。岩田先生の素晴らしいところは、医学書を教科書ではなく読み物にしたところなのです。それまでの医学書は堅苦しくて読みづらいものばかりでした。しかし岩田先生の本は、レジデントにとって親しみやすい口語体で書かれており、研修医時代は『抗菌薬の考え方、使い方』の第1版と第2版を非常に重宝しました。隅々まで読んで、ボロボロにしました。今や、『抗菌薬の考え方、使い方』も第4版（ver.4）になりました。ひえー、私も歳を取りました。Gram染色なんて、もうほとんどしていませんし（技師さんがテキパキやってくれるので…）、感染症診療も呼吸器感染症に偏っており、他臓器感染症の診療とはやや疎遠になりつつあります。それでも、感染症診療のベーシックな部分は忘れたくないと思い、『抗菌薬の考え方、使い方』は毎版読ませていただいているのです。読むたびに新しい発見があります。私のような「岩田感染症」で育った中堅医師は多いでしょう。そして、このシリーズのおかげで、現在の日本の感染症診療があると言っても過言ではないのです。逆にこの本がなかったら、日本の感染症診療はどうなっていたことか！手に取るとわかりますが、第4版（ver.4）はものすごく分厚いです。だって500ページ以上あるんですから。すべての医師が読むべき一冊ですよ。『抗菌薬の考え方、使い方 ver.4』岩田 健太郎/著出版社名中外医学社定価本体4,000円＋税サイズA5判刊行年2018年

　スフィンゴモナス・コリエンシス（Sphingomonas koreensis）は、米国国立衛生研究所（NIH）臨床センターのインフラに時間と空間を超えて持続的に存在し、医療関連感染症を引き起こすヒト日和見病原体であることを、米国・国立ヒトゲノム研究所のRyan C. Johnson氏らがゲノム疫学調査で突き止めた。病院内の配管システムは、頻度は低いものの入院患者が感染する可能性がある日和見感染病原体の温床として知られている。今回の調査は、2016年に発生したスフィンゴモナス種細菌の集団感染を受けて行われた。NEJM誌2018年12月27日号掲載の報告。臨床分離株の全ゲノムDNAシークエンス解析を実施　研究グループは、2006～16年にNIH臨床センターにおいて同定された多剤耐性S. koreensisの臨床分離株について、全ゲノムDNAシークエンス解析を行った。　病院のインフラ内の定着場所を特定する目的で、病室の流し台から得たS. koreensisを培養して全ゲノムシークエンス解析およびショットガンメタゲノミクスシークエンス解析を実施し、他の施設で得た臨床分離株ならびに環境分離株と比較した。集団感染で同定された分離株6株中4株は、99.92％の遺伝子相同性　2016年の集団感染で同定された患者6例から得たS. koreensis分離株のうち、2株は関連がなかったが、4株は99.92％を超える遺伝子相同性が認められ、抗菌薬に対する多剤耐性が示された。また、保存されていたNIH臨床センターにおけるスフィンゴモナス臨床分離株を後ろ向きに解析した結果、過去10年間にクローン株が断続的に出現していたことが明らかとなった。さらに、S. koreensis分離株で同定された固有の一塩基変異から、院内の配管における定着場所が特定された。　他施設のS. koreensis臨床分離株は、NIH分離株とは遺伝的に異なっていたことから、微生物培養ならびに詳細なゲノム解析の結果に基づき院内の改善戦略が進められた。

　フルオロキノロン系抗菌薬の添付文書について、2019年1月10日、厚生労働省より使用上の注意の改訂指示が発出された。フルオロキノロン系抗菌薬と大動脈瘤および大動脈解離との関連性を示唆する疫学研究や非臨床試験の文献が報告されたことによるもので、改訂の概要は以下のとおり。1.「慎重投与」の項に、「大動脈瘤又は大動脈解離を合併している患者、大動脈瘤又は大動脈解離の既往、家族歴若しくはリスク因子（マルファン症候群等）を有する患者」を追記する。2.「重要な基本的注意」の項に、観察を十分に行うとともに、腹部、胸部又は背部に痛み等の症状があらわれた場合には直ちに医師の診察を受けるよう患者に指導する旨、上記 1.にて追記する患者では、必要に応じて画像検査の実施も考慮する旨を追記する。3.「重大な副作用」の項に「大動脈瘤、大動脈解離」を追記する。■該当薬剤の一般名（商品名：承認取得会社）・モキシフロキサシン塩酸塩（アベロックス：バイエル薬品）・トスフロキサシントシル酸塩水和物（オゼックス：富士フイルム富山化学、トスキサシン：マイラン EPD、ほか）・レボフロキサシン水和物（クラビット：第一三共、ほか）・シタフロキサシン水和物（グレースビット：第一三共、ほか）・シプロフロキサシン塩酸塩水和物（シプロキサン：バイエル薬品、ほか）・シプロフロキサシン（シプロキサン：バイエル薬品、ほか）・メシル酸ガレノキサシン水和物（ジェニナック：富士フイルム富山化学）・プルリフロキサシン（スオード：MeijiSeika ファルマ）・オフロキサシン（タリビッド：第一三共、ほか）・ノルフロキサシン（バクシダール：杏林製薬、ほか）・塩酸ロメフロキサシン（バレオン：マイラン EPD）・パズフロキサシンメシル酸塩（パシル：富士フイルム富山化学、パズクロス：田辺三菱製薬）

講師2018年、大都市を中心に風疹が流行し、感染者は2,586人（12月12日現在）と報告されています。前回の流行が始まった2012年の2,386人をはるかに超え、2013年は14,344人であったことから、今回の流行も2019年にはさらに拡大することが予測されています。感染者の多くは、風疹ワクチンを受けていない30～50代の男性となっており、予防接種歴は「なし」（648人：25％）あるいは「不明」（1,765人:68％）が93％を占めています1)。現在の風疹の感染拡大を防止するためには、30～50 代の男性に多い感受性者（風疹にかかったことがなく、風疹含有ワクチンを受けていない者）を早急に減らす必要があり、厚生労働省は 2019年度から3年をかけて、これまで風疹のワクチンを受ける機会がなかった1962年（昭和 37 年） 4 月 2 日～1979年（昭和 54 年） 4 月 1 日生まれの男性（現在 39～56 歳）を対象に、風疹の抗体検査を前置きしたうえで、定期接種を行うことを発表しました。なぜワクチン接種にばらつきがあるのか大人に必要なワクチンは、その理由によって表のように分類できます。風疹はこの（4）「ワクチンはあったが、当時の定期接種スケジュールによって、現在の必要な回数に満たないもの」に該当します。風疹ワクチンの定期接種の歴史は、まず、1977年8月～1995年3月までは中学生の女子のみが対象となり、1989年4月～1993年4月までは、麻疹ワクチンの定期接種の際に、麻疹・おたふくかぜ・風疹混合（MMR）ワクチンが選択可能となりました（対象は生後12ヵ月以上72ヵ月未満の男女）。1995年4月からは生後12ヵ月以上90ヵ月未満の男女（対象は生後12ヵ月～36ヵ月以下）に変更され、経過措置として12歳以上～16歳未満の中学生男女も定期接種の対象となりました。2001年11月7日～2003年9月30日までの期間に限って、1979年4月2日～1987年10月1日生まれの男女は経過措置分として定期接種可能に。2006年度からは麻疹・風疹混合（MR）ワクチンが定期接種に導入され、1歳と小学校入学前1年間の2回接種となり、2008～12年度に中学1年生あるいは高校3年生相当年齢を対象に、2回目の定期接種がMRワクチンで行われました。現在は男女共に定期接種2回となっています（図）。今、風疹の予防にはワクチンの2回接種が必要ですが、上記のように、過去の定期接種のスケジュールによって、ワクチン未接種または1回接種のみのために感受性者が多く残っています。これが感染の原因となっているため、感染予防には感受性者を減らすために成人へのワクチンが必要となります。具体例で検討してみると前述の表の例を挙げます。（2）「幼少期にはワクチンがなくて、打つ機会がなかったもの」たとえば破傷風ワクチンが該当します。破傷風ワクチンは1969年4月に定期接種を開始しており、1968年以前の生まれの人は定期接種の機会がなかった世代であり、最近、高齢者の破傷風感染が報告されています。とくに土から感染するため、ガーデニングや水害などで罹患者が増加します。土に触れる機会がある場合は接種推奨が必要です。（3）「幼少期にワクチンがあり、接種の機会もあったが、現在の必要な回数に満たないもの」この例では麻疹ワクチンがあります。ワクチン接種率が上昇して麻疹の罹患者が減ると、ワクチンによってできた免疫が刺激されなくなります。そのため、免疫は徐々に低下し、麻疹の罹患者が増えていきます。2007年の麻疹の流行はこれが原因でした。その結果、定期接種回数が1回から2回に変更されています。風疹も同じ理由のため、接種回数が1回から2回に増えています。（5）「成人のある年齢になってから接種するワクチン」この例では成人肺炎球菌ワクチン（PPSV23）、インフルエンザワクチンが定期接種になっています。また、定期接種にはなっていませんが、50歳以降に帯状疱疹予防のため水痘ワクチンが推奨されています。ワクチンがとくに必要な人ワクチン接種の記録である母子手帳を持っている成人は多くなく、過去の接種歴を確認することは容易ではありません。しかし、定期接種の歴史からみて不足しているワクチンについては、下記の参考サイトをご参照のうえ、必要な人には接種を推奨していただきたいと思います2,3）。とくに妊婦（妊娠を希望する女性）、基礎疾患のある人、医療従事者、海外渡航前などは、ワクチン接種歴を必ず確認する必要があります。不足しているものがあれば接種を推奨し、感染を予防することが肝要です。日本から風疹を排除するためにはじめにも書いたとおり、風疹の感染拡大を防止するためには、30～50代の男性に多い感受性者を早急に減らす必要があり、この世代へのワクチンを徹底するしかありません。政府はこの世代を定期接種にすることを決めましたが、対象者が確実に接種する環境が必要です。今年感染した人のほとんどが会社員でしたが、定期接種で無料になっても、勤務中に抗体検査やワクチンを打ちにいく時間が取れなかったり、MRワクチンは小児の定期接種のため、かかりつけの内科にワクチンが常備されていなくて接種しにくいことが考えられます。そのため、会社の中で接種できたり、仕事中にワクチンを受けにいけたりといった受けやすい環境整備のために企業の協力が必要ですし、内科のような成人を対象とする診療科でもMRワクチンを接種しやすくすることが大事です。ワクチン接種を希望する大人が接種しやすい環境を作ることは、VPD（Vaccine Preventable Diseases：ワクチンで防げる病気）を減らすために、今後ますます必要になってきます。●参考1）国立感染症研究所ホームページ「風疹流行に関する緊急情報:2018年12月12日現在」2）こどもとおとなのワクチンサイト「年齢でみる不足している可能性があるワクチン」3）こどもとおとなのワクチンサイト「全年齢（0歳～成人）ワクチン接種スケジュール」●予告来春より、ワクチン接種に関するコンテンツがスタートします。将来の疾病を防ぐために接種しておくべきワクチンの必要性を、家庭医、感染症専門医など、多彩なエキスパートを執筆陣に迎えお届けします。コンテンツでは、次のサイトと連動して情報をお伝えしていきます。ぜひ、ご参照ください。こどもとおとなのワクチンサイト

　植込み型の医療機器の感染は重大な結果へとつながりうる。心調律デバイスの場合、術前のセファゾリンが標準的な予防的抗菌薬であるが、デバイス感染症によくみられるメチシリン耐性グラム陽性球菌には有効でない。また、術中よく行われる抗菌薬によるポケット内の洗浄についても明確なエビデンスはない。この研究は、標準的なセファゾリンに加えて、周術期に抗菌薬を追加投与することの有効性を評価することを目的として行われた。なお、本研究のユニークな点は患者ではなく、施設ごとに無作為化を行っている点である。　Andrew D. Krahn氏らによるカナダとオランダで行われた多施設研究で、Journal of American College of Cardiology誌2018年12月号掲載の報告。クラスター無作為化クロスオーバー試験で抗菌薬追加投与の有効性を検討　筆者らは各施設を6ヵ月ごと、4つの群に割り当てるクラスター無作為化クロスオーバー試験を行った。期間中、各施設ではすべての植込み型心臓デバイス手技に対して標準的な抗菌薬もしくは周術期の抗菌薬の追加投与が行われた。標準的治療（セファゾリン術前投与） vs.追加抗菌薬の周術期投与　標準的治療群では術前にセファゾリンが投与され、 追加投与群では術前のセファゾリンに加えバンコマイシン、術中にバシトラシンによるポケット内洗浄、そして術後2日間の経口セファレキシンが投与された。主要評価項目は、ハイリスク患者群の1年間のデバイス感染に伴う入院で、階層ロジスティック回帰モデルにより評価され、無作為化クラスターとクラスター期間の影響が調整された。追加投与により感染症減少傾向がみられたが、有意な差ではなかった　デバイス手技は28施設で1万9,603例の患者に行われ、そのうち1万2,842例はハイリスク患者であった。感染は標準的治療群で99例（1.03%）、追加投与群の78例（0.78%）で発生した （オッズ比: 0.77、95%信頼区間[CI]: 0.56～1.05、p＝0.10） 。ハイリスク患者において、入院を伴う感染は標準的治療群で77例（1.23%）、追加投与群では66例（1.01%）で発生した（オッズ比: 0.82、95% CI: 0.59～1.15、p＝0.26） 。サブグループ解析でも追加投与により有意に恩恵を受ける患者や施設の特徴は明らかにならなかった。想定よりも感染症発生率が低く、有意差に結びつかず　追加投与群で感染の減少傾向がみられたが、全体の感染症発生率が想定していたよりも低く、統計的な有意差には結びつかなかった。 クラスタークロスオーバーデザインを用いることで、効率的に抗菌薬の追加投与の有効性を調べることが可能であった。　術前に投与するセファゾリンに追加して抗菌薬を投与することによる心調律デバイス感染症の有意な減少は認められなかったが、感染の減少傾向は認められた。しかしながら、抗菌薬の追加投与による心調律デバイス感染症が20%減少したとしても、全体の発生率が低いため、追加投与により防ぐことのできる感染症は500例に1例である。どのような症例が追加投与の恩恵を受けるかを、引き続き調べていく必要があると考えられる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　11月26日、アストラゼネカ株式会社と小野薬品工業株式会社は、アメリカ心臓協会（AHA）でDECLARE‐TIMI 58 試験（以下「本試験」と略す）の発表が行われたのを期し、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、糖尿病領域と循環器領域の2つの視点から試験結果に対し説明が行われた。DECLARE‐TIMI 58 試験概要　複数の心血管リスク因子、心血管疾患の既往歴を有する患者を含む、CVイベントリスクが高い成人2型糖尿病患者を対象に、ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）の治療が及ぼす影響をプラセボとの比較で評価した試験。患者登録では、日本を含む世界33ヵ国882施設から1万7千例超の患者が参加。無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験。実施はアストラゼネカ株式会社。高血糖の人は心不全リスクが高い　糖尿病領域では、門脇 孝氏（一般社団法人 日本糖尿病学会 理事長、東京大学大学院医学系研究科 特任教授、帝京大学医学部附属溝口病院 常勤客員教授）を講師に迎え、本試験の意義を確認した。　最近の調査から糖尿病患者と一般の健康な人との間では、平均寿命の差に約8～11年の隔たりがあること（2001～10年）、心不全合併症の糖尿病患者は心不全の既往がない糖尿病患者と比較して生存率が低いこと1）などを指摘、糖尿病患者の心血管イベントリスクへ警鐘を鳴らした。　本試験では、対象に2型糖尿病で「40歳以上および虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患のいずれか1つ以上を有するもの」（2次予防）または「男性55歳以上、女性60歳以上で脂質異常、高血圧、喫煙のいずれか1つ以上のリスク因子を有するもの」（1次予防）を組み入れ、最長6年、平均追跡期間4.2年と長いスパンでみたものであると解説。なかでも「対象者に複数のリスク因子保有者が組み入れられている点は、臨床での実患者像に近い」と同氏は試験の意義を強調した。　本試験の結果につき、48ヵ月経過後プラセボ群のHbA1cが8.3％→8.1％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.3％→7.7％（最小二乗平均の差における95％CI 0.40～0.45）と有意に低下し、体重も同期間でプラセボ群が91kg→89kgだったのに対し、ダパグリフロジン群は91kg→87kg（最小二乗平均の差における95％CI 1.7～2.0）と有意に減少していた。　有効性に関し、主要心血管イベント（MACE）のイベント発生率ではプラセボ群が9.4％だったのに対し、ダパグリフロジン群は8.8％で有意差は認められなかった（HR 0.93［信頼区間0.84～1.03］）一方で、心不全による入院と心血管死では、プラセボ群が5.8％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.9％と有意な減少（HR 0.83［信頼区間0.73～0.95］）を認め、腎複合評価項目ではプラセボ群が5.6％だったのに対し、ダパグリフロジン群は4.3％と同じく有意な減少（HR 0.76［信頼区間0.67～0.87］）を認めた2）。　安全性では、重篤な有害事象、重症低血糖、急性腎障害、膀胱がんでプラセボに非劣性だったのに対し、投与中止の有害事象、糖尿病性ケトアシドーシス、性器感染症はプラセボよりも高い数値だった。　以上の本試験の結果から同氏は「高血糖とリスクファクターを持つ人は症状こそ見えないが、心不全、腎不全の病態が進行していることが示唆された。また、心血管イベントの既往がない患者さんに対して、心不全・腎イベントの発症を抑制できることが初めて示唆され、今後は、健康な人と変わらないQOLの確保と寿命の維持のためにも、患者個々の背景と合ったエビデンスを持つ薬剤を使用していくべきと考える」と展望を語り、レクチャーを終えた。糖尿病患者は心不全の際に立っている　続いて小室 一成氏（一般社団法人日本循環器学会 代表理事、東京大学大学院医学系研究科 循環器内科学 教授）を講師に迎え、循環器領域から本試験結果への考察を説明した。　循環器疾患では、「心不全」が増加傾向にあり、重要な疾患と位置づけられている。心不全は、徐々に悪化するので早期から急性イベントや入院を防止することが大切だが、糖尿病患者では主要な合併症であることが知られている。糖尿病患者の生存率は、前述の講演の内容通りだが、「糖尿病患者は、心不全を起こす際に立っているようなものであり、いかに進行の傾斜を緩やかにするのかが重要だ」と指摘する。そのため、糖尿病患者では心不全を発症させないことが大事であり、予防では、糖尿病発症、左室リモデリング、左室機能障害、心不全の診断の4つの予防機会があるという。　その他、本試験のほかEMPA-REG OUTCOME、CANVAS Programの3試験の解析から本試験の対象者のハザード比が低いことも報告された。　実際、これらの試験成績を受けて小室氏は、「SGLT2阻害薬には、心血管既往歴のある2型糖尿病患者の心不全予防に有効だとしながらも、一次予防症例や後期高齢者などへの有効性についてはこれからの課題」である。「今後、治療に関するガイドラインなども議論が活発になると考えている」と述べ、講演を終えた。※ダパグリフロジンは2型糖尿病のみ承認取得した薬剤であり、心不全や心血管死などへ効能効果はない。また、わが国での開始使用量は5mg/日で、効果不十分などの場合は最大10mg/日まで増量可能。■関連記事CV高リスク2型DMへのSGLT2iのCV死・MI・脳卒中はプラセボに非劣性：DECLARE-TIMI58／AHA

　2018年第50週（12月10～16日）のインフルエンザ報告数が、21日、厚生労働省より発表された。全国約5,000の定点当たり報告数は3.35（患者報告数1万6,589人）となり、前週（1.70）のほぼ2倍となった。　都道府県別では、北海道（9.59）が最も多く、愛知県（8.41）、香川県（7.13）、奈良県（5.20）、三重県（5.04）と続き、46都道府県で前週の報告数より増加した。警報レベルを超えている保健所がある都道府県は3府県（北海道、兵庫県、大分県）であった。　定点医療機関の報告を基に全国の医療機関を受診した患者数を推計すると約11.8万人となった（前週は約6.3万人）。年齢別では、5～9歳が約3.5万人と最も多く、0～4歳が約1.4万人、10～14歳が約2.1万人、15～19歳が約0.5万人、20代が約0.8万人、30代が約0.9万人、40代が約1.1万人、50代が約0.6万人、60代が約0.4万人、70代以上が約0.3万人。　基幹定点からのインフルエンザ患者の入院報告数も、147例と前週（88例）から大幅に増加した。　直近の5週間（2018年11月12日～12月16日）に国内で検出されたインフルエンザウイルスは、AH1pdm09、AH3亜型、B型の順に多かった。■参考国立感染症研究所：インフルエンザ流行レベルマップ

前編 Q1患児の保護者に確認することは？Q2疑義照会しますか？Q3　抗菌薬について説明することは？今は必要ないかもしれないが、必要になる可能性もあると説明 中堅薬剤師さん（薬局）提示された情報から、ウイルス性感冒（ヘルパンギーナ、咽頭結膜炎など）の可能性は高いと思われますが、溶連菌感染症の可能性もあり、フロモックス®の必要性は否定できません。医師との関係性を壊したくない思いを尊重し、フロモックス®を服用するかどうかの選択も残したいと思います。「今は必要ないかもしれないが、今後、必要になる可能性もある」と説明し、調剤は受けてもらい、フロモックス®以外の対症療法薬で経過観察をするよう助言します。対症療法薬で軽快しないようであれば、溶連菌感染症の可能性があるので、耳鼻咽喉科に相談することを勧めます（小児科には行きにくいでしょうから･･･）。そして、フロモックス®は使わずに残してあることを伝えた上で、今後の対処を相談してもらいます。鑑別が難しいこと、重症化のリスク 奥村雪男さん（薬局）処方医と患児家族の関係を損なわぬよう、「ウイルスが原因となる初期の風邪だと思うが、患児は2歳未満であり、今後咳がひどくなって細気管支炎になると重症化するリスクがある。その場合、ウイルス性か細菌性か明確に鑑別するのが難しいので、効率は良くないが、慣行として抗菌薬をあらかじめ処方することがある」と説明します。低血糖の危険性 中西剛明さん（薬局）未熟児で生まれた子は、筋肉量が少ないことが多く、健常児より低血糖を起こしやすいと言われています。フロモックス®はピボキシル基を有する抗菌薬なので、低血糖の危険があります。出生時体重を参考に、未熟児であれば低血糖の危険について説明します。散剤の与薬の仕方 わらび餅さん（病院）小児病棟で、赤ちゃんへうまく薬を飲ませられない母親を何人も見てきました。理論通りではうまくいかない、赤ちゃんの機嫌に合わせた工夫も必要です。赤ちゃんが9カ月なら、母親の与薬経験が未熟な可能性があるので、薬を飲ませられるか聞いて、それに応じて散剤の与薬の仕方を説明します。フロモックス®は、マクロライドなどに比べるとひどい味ではないですが、飲み残しがないように食前に飲ませていいこと、たくさんの水で溶かないことなどです。鼻水や痰を除去すること JITHURYOUさん（病院）本人が苦しいばかりでなく、細菌の二次感染の引き金になる可能性があるので、鼻水や痰などはできるだけ取るように説明します。Q4　その他、気付いたことは？医療関係者でも知識に乏しいことがある ふな3さん（薬局）発熱（のおそれ）＋咽頭炎ということで、溶連菌の疑いがあっての抗菌薬投与なのか、額面通り「二次感染予防」なのか微妙です。それ故、飲ませないという保護者の希望を後押しするかどうか悩ましいところです。「医療関係者」という言葉の範囲には、医師、看護師、薬剤師などの専門職から、受付事務まで非常に幅広く含む場合があります。たとえ医師でも、専門分野以外については知識が浅い場合もあります。こちらが「これくらいは知っているだろう。説明しなくてもいいな」と考えていても、実は相手は、説明を聞きたい、相談したい、と思っている可能性もあります。会話をしながらその辺りの「雰囲気」をくみ取ることは、さじ加減が難しいですが大切だと思います。また「医療関係者」である場合に、「薬歴管理料を算定するか？」という問題も同時に発生します。その医師と完全にツーカーの間柄で、飲み方の指示などを受けているようなら薬歴料は算定しませんし、前述のような「相談したい」というような雰囲気であれば、算定すると思います（今回のケースは患者負担はゼロなので、お会計には影響ないのですが･･･）。フォローアップがあるとすれば、さり気なく保護者に「どちらの病院にお勤めですか？」とか、医師との面会時に「○○さんとは、親しいんですね！」などと、お互いの関係性に"探り"を入れておくと、今後の展開が違うかも･･･と思います。薬剤師も同じ「医療関係者」です。「医師との信頼関係」と同時に、「薬剤師との信頼関係」が築けたらいいな、と思います。Von Harnack表を活用 奥村雪男さん（薬局）フロモックス®の1日量は9mg/kg、ムコダイン®の1日量は30mg/kgで、いずれも体重に比してやや少ないように思います。その他の薬剤は、Von Harnack表※より、6カ月で成人量の1/5、1歳で成人量の1/4なので、概ね妥当な用量だと思います。※成人量を1としたとき、それぞれの年齢での用量の目安。になっている。未熟児新生児6カ月1歳3歳7歳半12歳1／101／81／51／41／31／22／3VON HARNACK GA. Monatsschr Kinderheilkd 1956; 104(2): 55-56.ペリアクチンの副作用 柏木紀久さん（薬局）9カ月というとハイハイやつかまり立ちをする頃なので、ペリアクチンの傾眠によるケガなども心配です。痙攣の閾値も下がるので、鼻水や発赤疹がなければペリアクチンが疑義の対象になると思います。薬剤師も一般への啓発を 荒川隆之さん（病院）私は学校薬剤師として、何度か保護者に「風邪に抗菌薬は不要」という話をしております。北欧やオランダなど薬剤耐性菌の少ない国では、耐性菌に関する国民の知識がしっかりしていると聞きます。日本においても薬剤耐性（AMR）対策アクションプランなど国がようやく動き出したところですから、我々薬剤師もそれぞれにできることを少しずつやっていくことが大切なのでは、と考えます。1回で飲ませきれない量では 中西剛明さん（薬局）ペリアクチンが処方されていることが気になります。抗ヒスタミン薬を使うと痙攣の閾値が下がるので、発熱している場合は熱性けいれんも含め、痙攣の危険が高まります。数ある抗ヒスタミン薬の中でペリアクチンを選んだ意図がわかりません。加えて、近隣の小児科医は「抗ヒスタミン薬で鼻水が固くなって、鼻づまりが解消しにくくなり困る」と言っていました。あと、7種類の薬剤は出しすぎでは？1回で飲ませ切れない「かさ」になってしまっています。症状に合わせて用量を調節 児玉暁人さん（病院）ムコダインDSの量が少ないですが、症状に合わせているのだろうと考え、これに関しては疑義照会しません。医師の処方意図を理解しておくべき JITHURYOUさん（病院）医師に処方意図の確認が必要だと感じます。抗菌薬が必要ならば薬剤の処方の必要性を患者家族にもきちんと説明しなければいけません。服用しないならば、症状が悪化するリスクもあります。さまざまな可能性のリスク回避をしておきたいという医師の考えがあるのかもしれません。なぜ抗菌薬処方をしたのか、その医師の処方傾向をできれば把握したいです。調剤するだけではなく患者さんと向き合うこと 中堅薬剤師さん（薬局）私は「医師の治療方針に同意していない患者さん」には調剤をしない方針です。ただ、簡単に「調剤をしない」としてしまうと、後で治療する機会を奪うことにもなるので、十分な説明の上、患者さんの意向を尊重して調剤するかどうか決定します。私の経験ですが、「喘息ではないのに吸入を強要された」と言う患者さんがいました。医師法第二十三条に基づいて考えると、処方医は患者が納得する十分な医学的指導をしていない可能性があり、その結果、治療に対して強い拒否を示していると推察しました。ただ、咳喘息の可能性は否定できないので、「使ってみて改善しなければ、呼吸器科以外の医師に相談することをお勧めしたい」と助言しました。治療前から否定するのではなく、治療をしてから継続の可否を判断する方がよいのではないか、と患者さんに話したのです。その後、患者さんから感謝の言葉をいただきました。「医師よりも私の治療に向き合ってくれた気がする」と。同時に、医師はどうして患者側に寄り添って治療を考えてくれないのか、という不満も打ち明けてくれました。ですから、今回の症例は薬剤師はただ調剤すればいいというものではないと、考えさせられる症例だと感じました。医師法第二十三条･･･医師は、診療をしたときは、本人又はその保護者に対し、療養の方法その他保健の向上に必要な事項の指導をしなければならない。担当した薬剤師の対応フロモックス®の量が少ないことを疑義照会し、添付文書上の用量まで増量した。また、患児の保護者から、処方箋提出時に「抗菌薬だけ別包にしてほしい」と言われたので、別包にて調剤した。[PharmaTribune 2017年9月号掲載]

　世界中で、医師の燃え尽き症候群（バーンアウト）の罹患率は高いことが報告されている。余暇活動は健康で安心して暮らせる環境をもたらすが、医師の余暇活動の現況はよくわかっていないという。米国・ハーバード大学医学大学院のGal Koplewitz氏らは、今回、ゴルフの普及状況を調査し、米国の男性医師は一般的にゴルフに興じており、とくに外科医が多いことを明らかにした。ゴルフは、多くの医師にとってステレオタイプの娯楽だが、これまで専門科別の普及率や腕前、男女差については検討されておらず不明であった。BMJ誌2018年12月10日号（クリスマス特集号）掲載の報告。米国医師のゴルフパターンを調査　研究グループは、米国の医師がゴルフを行うパターンの調査を目的に観察研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　米国の医師の包括的なデータベースを、米国ゴルフ協会のアマチュアゴルファーのデータベースと関連付けた。2018年8月1日の時点で、米国ゴルフ協会のデータベースに、実際にゴルフのラウンドの記録があった医師を解析の対象とした。　主要評価項目は、ゴルフを行う医師の割合、技量（ゴルフハンディキャップ指数で評価、数値が低いほど技量が高い）、頻度（過去6ヵ月のゴルフのゲーム数）であった。　102万9,088人の医師のうち、米国ゴルフ協会のアマチュアゴルファーデータベースに、実際にゴルフのスコアの記載があったのは4万1,692人（4.1％）であった。女性は約1割、整形外科医が多く、血管外科医の技量が高い　医師ゴルファーの89.5％が男性で、女性医師は10.5％であった。全男性医師の5.5％（3万7,309/68万3,297人）がゴルフをしていたのに比べ、全女性医師に占めるゴルファーの割合は1.3％（4,383/34万5,489人）と少なかった。　医師ゴルファーは、61～70歳の男性（6.9％）が最も多く、31～35歳の女性（0.8％）が最も少なかった。男性医師ゴルファーの平均年齢は55.2歳（中央値56歳、IQR：46～64）だった。　専門科別のゴルフ普及率および技量にはばらつきがみられた。医師ゴルファーの割合が最も高かった専門科は整形外科（8.8％）で、次いで泌尿器科（8.1％）、形成外科（7.5％）、耳鼻咽喉科（7.1％）、血管外科（6.9％）、眼科（6.7％）の順であり、最も低かったのは内科（2.9％）および感染症科（2.9％）であった。　平均ハンディキャップは、全体では16.0であり、男性医師は15.0、女性医師は25.2であった。専門科別では、血管外科（14.7）が最も低く、技量が最も高いと判定された。次いで、胸部外科（14.8）、整形外科（14.9）、麻酔科（15.0）、救急医療科（15.0）の順であった。最も技量が低かった専門科は内分泌科（18.1）で、次いで皮膚科（17.2）および腫瘍科（17.2）であった。上位の3科は、下位3科に比べ約15％技量が優れた。　専門科別のゴルファーの割合とハンディキャップには負の相関が認められ、技量が高い専門科ほどゴルファーが多かった（p＝0.002）。　2018年の前半6ヵ月で、男性医師ゴルファーは平均14.8回ゲームをしていた。女性医師ゴルファーは12.1回であった。医師レベルでは、ゲーム数とハンディキャップには負の相関がみられ、技量の高い医師ほど、頻回にゴルフをしていた（p＝0.004）。　著者は、「今後、医師のゴルフと患者アウトカム、治療費、医師の安寧（wellbeing）との関連を検討する必要がある」としている。

　二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）を伴わない維持血液透析患者において、経口ビタミンD受容体作動薬（VDRA）アルファカルシドールは、心血管イベントのリスクを低減しないことが、大阪市立大学大学院医学研究科の庄司 哲雄氏らが行った「J-DAVID試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年12月11日号に掲載された。慢性腎臓病患者は、ビタミンD活性化が障害されるため心血管リスクが増大する。血液透析患者の観察研究では、活性型ビタミンDステロールは、副甲状腺ホルモン（PTH）値にかかわらず、全死因死亡のリスクを抑制することが報告されている。VDRAの有効性を評価する日本の無作為化試験　J-DAVIDは、維持血液透析を受けているSHPTを伴わない患者における、VDRAの心血管イベントおよび総死亡の改善効果の評価を目的とする日本の多施設共同非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験である（日本腎臓財団の助成による）。　対象は、年齢20～80歳の維持血液透析を受けている患者であった。血清インタクトPTH値は180pg/mL以下とした。　被験者は、アルファカルシドール0.5μgを毎日経口投与する介入群または非投与（対照）群に無作為に割り付けられた。全例が、診療ガイドラインで推奨される標準的な薬物療法を受けた。　主要アウトカムは、48ヵ月のフォローアップ期間中に発生した、（1）致死的または非致死的心血管イベント（心筋梗塞、うっ血性心不全による入院、脳卒中、大動脈解離/破裂、虚血による下肢切断、心臓突然死）、（2）冠動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術、（3）下肢動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術の複合とした。副次アウトカムは全死因死亡であった。心血管イベント、全死因死亡とも有意差なし　2008年8月18日～2011年1月26日の期間に、全国の108の透析施設で976例が登録された。964例（年齢中央値65歳、女性386例［40.0％］）がintention-to-treat解析に含まれ、944例（97.9％）が試験を完遂した。フォローアップ期間中央値は4.0年だった。　心血管イベントの主要複合アウトカムは、介入群では488例中103例（21.1％）に発生し、対照群の476例中85例（17.9％）に比べむしろ高率であったが、両群間に有意な差は認めなかった（絶対差：3.25％、95％信頼区間[CI]：－1.75～8.24％、ハザード比[HR]：1.25、95％CI：0.94～1.67、p＝0.13）。　全死因死亡の発生率は、介入群が18.2％と、対照群の16.8％よりも高かったが、有意差はみられなかった（HR：1.12、95％CI：0.83～1.52、p＝0.46）。　主要複合アウトカムのうち、心血管イベント（HR：1.26、95％CI：0.88～1.79）、冠動脈血行再建/バイパス移植術（1.20、0.64～2.25）、下肢動脈血行再建/バイパス移植術（1.40、0.64～3.05）のいずれにも有意な差はなかった。また、主要複合アウトカムのHRは、per-protocol解析では1.32（0.96～1.82、p＝0.09）、修正per-protocol解析では1.34（0.97～1.83、0.07）に上昇したが、いずれも有意差はなかった。　重篤な有害事象は、介入群では心血管関連が199例（40.8％）、感染症関連が64例（13.1％）、悪性腫瘍関連が22例（4.5％）に、対照群ではそれぞれ191例（40.1％）、63例（13.2％）、21例（4.4％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、SHPTを伴わない維持血液透析患者におけるVDRAの使用を支持しない」と結論したうえで、既報の観察研究と異なる結果となった理由の1つとして、副甲状腺機能や骨代謝回転がVDRAの心血管作用を修飾する可能性に言及し、「VDRAは副甲状腺機能亢進症や骨代謝回転が亢進した患者に処方されるのに対し、本研究ではインタクトPTH≦180pg/mLの患者を対象としていることから、VDRAは骨からのリン/カルシウムの動員を抑制することでSHPTの患者にのみ便益をもたらしている可能性がある」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）は、抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性となる中小型血管炎である。欧米と比べ、わが国ではプロテイナーゼ3（proteinase3：PR3）ANCA陽性患者が少なく、ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO）陽性患者が多く、欧米よりも高齢患者が多いのが特徴である1,2）。多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧ウェゲナー肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA、旧チャーグ・ストラウス症候群）とともに、ANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）に分類される。■ 疫学平成28年度の指定難病受給者は9,610人であった。Fujimotoらは、AAV発症の地理的な相違を明らかにするために、日本と英国でのAAV罹患率の比較を行った。AAVとしては、100万人当たりの年間罹患率は、日本22.6、英国21.8で同等であったが、日本ではAAVの約80％をMPAが占める一方で、英国では6.5％のみであり、GPAが最も多く約65％であった3）。男女比は1:1～1:1.2とされている。■ 病因1）遺伝的背景日本人のMPAでは、HLA-DRB1*09:01陽性例が50％にみられ、健康対照群に比べて有意に多いことが報告されている1,4）。このHLA-DRB1*09:01は日本人の29％に認められるなどアジア系集団で高頻度に認められるが、欧州系集団やアフリカ系集団にはほとんど存在しない1,4,5）。このことが、日本でMPAやMPO-ANCA陽性例が多い遺伝的背景の1つと考えられる。さらにその後、DRB1*09:01とDQB1*03:03の間に強い連鎖不平衡が認められ、この両者がMPAと関連すること、逆に、DRB1*13:02はMPAとMPO-ANCA陽性血管炎の発症に対し抵抗性に関与している（MPO-ANCA陽性血管炎群に有意に減少している）ことが明らかとなった5,6）。2）血管炎発症のメカニズムBrinkmannらは、phorbol myristate acetate（PMA）で刺激された好中球が細胞死に至る際に、DNAを網状の構造にし、MPOやPR3などの抗菌タンパクやヒストンとともに放出する現象を見出し、その構造物を好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）と呼んだ7,8）。NETsは細菌などを殺し、自然免疫に関与しているが、その後ANCA関連血管炎患者の糸球体の半月体の部分に存在することが確認された8,9）。Nakazawaらは、プロピルチオウラシル（抗甲状腺剤）添加により生成されたNETsが、NETsの分解酵素であるDNase Iで分解されにくいこと、さらにこれを投与したラットがMPO-ANCA陽性の細胞増殖性糸球体腎炎を発症することを報告した8,10）。さらに、MPO-ANCAを有するMPA患者のIgGは、全身性エリテマトーデス患者や健常者よりも強くNETsを誘導すること、NETs誘導の強さは疾患活動性やMPO-ANCAのMPOへの結合性と相関していること、MPA患者血清のDNase I活性が低下していることが報告された8,11）。これらをまとめ、岩崎らは、MPA患者はDNase I活性低下などNETsを分解しにくい素因があり、感染や薬剤（プロピルチオウラシル、ミノサイクリン、ヒドラジンなど）1）が加わり、NETsの分解障害が起こり、NETsの構成成分であるMPOに対する抗体（MPO-ANCA）が産生されること、さらにANCAがサイトカインや補体第2経路によりプライミングされた好中球表面のMPOに強固に結合し、Fcγ受容体を介してさらに好中球を活性化させてNETsを放出し、血管壁を壊死させるメカニズムを提唱している8）。■ 分類腎型、肺腎型、全身型に分類されるが、わが国では、肺病変のみの症例も多数認められる。■ 症状発熱、食思不振などの全身症状、紫斑などの皮膚症状、関節痛、間質性肺炎、急速進行性糸球体腎炎などを来す。わが国では、欧米に比べ間質性肺炎の合併頻度が高い12）。EGPAほど頻度は高くないが、神経障害も認められる。■ 予後初回治療時の寛解率は90％以上で、24ヵ月時点での生存率も80％以上である。わが国では高齢患者が多いため、感染症死が多く、治療では免疫抑制をどこまで強くかけるかというのが常に問題になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見としては、炎症所見、血尿、蛋白尿、円柱尿、血清クレアチニン上昇、MPO-ANCA陽性などを認める。診断には、厚生労働省の診断基準（1998年）が使用される（表）。表　MPAの診断基準〈診断基準〉確実、疑い例を対象とする【主要項目】1） 主要症候（1）急速進行性糸球体腎炎（2）肺出血、もしくは間質性肺炎（3）腎・肺以外の臓器症状：紫斑、皮下出血、消化管出血、多発性単神経炎など2） 主要組織所見細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死、血管周囲の炎症性細胞浸潤3） 主要検査所見（1）MPO-ANCA陽性（2）CRP陽性（3）蛋白尿・血尿、BUN、血清クレアチニン値の上昇（4）胸部X線所見：浸潤陰影（肺胞出血）、間質性肺炎4） 判定（1）確実（definite）（a）主要症候の2項目以上を満たし、組織所見が陽性の例（b）主要症候の（1）および（2）を含め2 項目以上を満たし、MPO-ANCAが陽性の例（2）疑い（probable）（a）主要症候の3項目以上を満たす例（b）主要症候の1項目とMPO-ANCA陽性の例5） 鑑別診断（1）結節性多発動脈炎（2）多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）（3）好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎/チャーグ・ストラウス症候群）（4）川崎動脈炎（5）膠原病（SLE、RAなど）（6）IgA血管炎（旧称：紫斑病血管炎）【参考事項】1）主要症候の出現する1～2週間前に先行感染（多くは上気道感染）を認める例が多い。2）主要症候（1）、（2）は約半数例で同時に、その他の例ではいずれか一方が先行する。3）多くの例でMPO-ANCAの力価は疾患活動性と平行して変動する。4）治療を早期に中止すると、再発する例がある。5）除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。（吉田雅治ほか. 中・小型血管炎の臨床に関する小委員会報告.厚生省特定疾患免疫疾患調査研究班難治性血管炎分科会.平成10年度研究報告書.1999:239-246.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）わが国では厚生労働省の血管炎に関わる3研究班合同のAAV診療ガイドラインと13,14）、腎障害を伴うAAVについての厚生労働省難治性腎疾患研究班によるエビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドがあり15）、欧米では、英国リウマチ学会（BSR）によるAAV診療ガイドラインがある16,17）。その後、3研究班合同のAAV診療ガイドライン18）が改訂された。■ 寛解導入療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでのMPAの治療アルゴリズムを図に示す。基本的には、ステロイド（GC）とシクロホスファミド（CY、［商品名：エンドキサン］）の併用療法であるが、経口CYよりも静注CY（IVCY）が推奨されている。CYは年齢、腎機能などで減量を考慮する。欧米では、リツキシマブ（RTX、［同：リツキサン］）がIVCYと同じポジションであるが、わが国では高齢患者が多いためにIVCYが推奨された。また、患者の状態によりメトトレキサート（MTX、［同：リウマトレックス］）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、［同：セルセプト］）、血漿交換なども推奨されている。GCの減量速度はAAVの再発に大きく関わっており、あまりに急速な減量は避けるべきである19）。図　MPA治療アルゴリズム（厚生労働省3班AAV診療ガイドライン）画像を拡大する*1GC＋IVCYがGC＋POCYよりも優先される。*2ANCA関連血管炎の治療に対して十分な知識・経験をもつ医師のもとで、RTXの使用が適切と判断される症例においては、GC＋CYの代替として、GC＋RTXを用いてもよい。*3GC＋IVCY/POCYがGC＋RTXよりも優先される。*4POCYではなくIVCYが用いられる場合がある。*5AZA以外の薬剤として、RTX、MTX＊、MMF＊が選択肢となりうる。＊保険適用外■ 寛解維持療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでは、GC＋アザチオプリン（AZA、［同：イムラン、アザニン］）を推奨しており、そのほかの免疫抑制薬としてRTX、MTX、MMFが推奨されている。一方、難治性腎疾患研究班のRPGNガイドラインではRTXのかわりにミゾリビン（MZR、［同：ブレディニン］）が推奨されている。やはりわが国のAAVは高齢者が多いこと、腎機能が低下するとMZRの血中濃度が上昇し、よい効果が得られることなどがその理由として考えられる。4 今後の展望2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインによる治療の変化（とくにアバコパンについて）補体活性化の最終段階で産生される C5aRを選択的に阻害する経口薬アバコパン（商品名：タブネオス）は、ADVOCATE試験20）によりAAVに対する有効性および安全性を確認し、「顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症」を適応症として2022年6月に発売された。その後、2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインにおいて、MPA/GPAの寛解導入治療でCYまたはRTXを用いる場合、高用量GCよりもアバコパンの併用を提案することが明記された。その他の薬剤ではMPA/GPAの寛解導入治療として、GC単独よりもGC+IVCYまたは経口CYを、GC+経口CYよりもGC+IVCYを、GC+CYと同列にGC+RTXを、GC+CYまたはRTXを用いる場合はGCの通常レジメンよりも減量レジメンを提案することが明記された18）。なお、アバコパンの添付文書には重大な副作用として肝機能障害が記載されている。その多くは投与開始から3ヵ月以内の発現であるが、それ以降に発現しているケースも報告されていることから、定期的なモニタリングが必要である。5 主たる診療科膠原病内科、リウマチ科、腎臓内科、呼吸器内科、皮膚科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　顕微鏡的多発血管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本循環器学会. 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）. 2018;54-60.2）佐田憲映.ANCA関連血管炎　顕微鏡的多発血管炎.日本リウマチ財団 教育研修委員会編. リウマチ病学テキスト 改訂第2版. 診断と治療社;2016.p.265-267.3）Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:1916-1920.4）Tsuchiya N, et al. J Rheumatol. 2003;30:1534-1540.5）川崎 綾.顕微鏡的多発血管炎（1）疫学・遺伝疫学.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.215-219.6）Kawasaki A, et al. PLoS ONE. 2016;11:e0154393.7）Brinkmann V, et al. Science. 2004;303:1532-1535.8）岩崎沙理ほか.小型血管炎（2）顕微鏡的多発血管炎の病理・病態.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.220-225.9）Kessenbrock k, et al. Nat Med. 2009;15:623-625.10）Nakazawa D, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:3779-3787.11）Nakazawa D, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:990-997.12）Sada KE, et al. Arthritis Res Ther. 2014;16:R101.13）有村義宏ほか 編. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2017. 診断と治療社;2017.14）Nagasaka K, et al. Mod Rheumatol. 2018 Sep 25.[Epub ahead of print]15）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性腎疾患に関する調査研究班 編. エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン2017. 東京医学社;2017.16）Ntatsaki E, et al. Rheumatology. 2014;53:2306-2309.17）駒形嘉紀.顕微鏡的多発血管炎（4）治療.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―.日本臨牀社;2018.p.232-237.18）針谷正祥、ほか. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023.診断と治療社:2023.19）Hara A, et al. J Rheumatol. 2018;45:521-528.20）Jayne DRW, et al. N Eng J Med. 2021;384:599-609.公開履歴初回2018年12月25日更新2024年7月11日

Q1　患児の保護者に確認することは？熱の有無や熱性けいれんの既往など ふな3さん（薬局）発熱の有無は、アセトアミノフェン坐剤の処方意図（すぐに使用するか予備か）やペリアクチン®による熱性けいれん誘発リスクの推測にも利用できるため、必ず確認します。他に、熱性けいれんやてんかんの既往、副作用歴、併用薬、発疹の有無も確認したいです。検査したかどうか 清水直明さん（病院）アレルギー歴は必ず確認します。もしA群β溶血性連鎖球菌（溶連菌、S.pyogenes ）だったら抗菌薬が必要だと思うので、「何か検査はされましたか」と確認します。セフェム系抗菌薬のアレルギーや過去1カ月以内に抗菌薬を使用したか 奥村雪男さん（薬局）患児の性別や、特にセフェム系抗菌薬に対してアレルギーはないかを確認します。他にも過去1カ月以内に抗菌薬を使用したか、いつから症状があったか、全身状態はどうか、咳や鼻水などの症状、アデノウイルスなどの迅速検査や血液検査を行っているかも確認します。可能なら検査結果や白血球数やCRPなどの検査値、肺炎球菌、ヒブなどのワクチンを接種しているかも聞きます。Q2　疑義照会しますかする･･･7人フロモックス®の用量 キャンプ人さん（病院）フロモックス®細粒は1日9mg/kgですので、少し量が少ないのでは？ と照会します。そのときに、抗菌薬の処方を望まれていないことを「母親が伝え忘れた」として医師へ伝えます。もちろん母親にそのように照会してよいか確認しておきます。普段から風邪に抗菌薬は不要と医師に示し続ける 荒川隆之さん（病院）保護者がなぜ抗菌薬の処方を望んでいないのか、よく聴き取りを行います。風邪に抗菌薬は不要ということで望んでいないのならば、疑義照会を行ってよいか、保護者と話をします。そして、フロモックス®の投与量がやや少ないことで疑義照会するついでに、風邪に抗菌薬は不要ではないか確認します。最初は、保護者がそのように希望していると言わず、医師から保護者の意志を聞かれた場合に回答します。ただし、この疑義照会は、医師と薬剤師のそれまでの関係も大きく関係すると思います。普段から風邪に抗菌薬は不要というスタンスを医師に示し続ける必要があります。抗菌薬は必要？ 柏木紀久さん（薬局）患児の主症状が発熱と咽喉頭炎なので、あまり抗菌薬の必要性を感じません。3日後の再診時に抗菌薬の投与を考慮してもいいのではないかと思います。体重9kgでアセトアミノフェン坐剤が処方されており、発熱の期間が長い、または日内変動が強い状態でぐずったり、食欲がなかったりして状態がよくないことも考えられます。この場合、説明通り二次感染が考えられ抗菌薬処方の妥当性を感じますが、食欲や水分摂取が少なくなっている場合は、低カルニチン血症も気になります。保護者が医師に言えなかったことを薬剤師に打ち明けているので、照会してみると思います。溶連菌の可能性も 児玉暁人さん（病院）フロモックス®の投与量が少ないので確認します。ウイルス性の単なる風邪では抗菌薬は不要です。ただトランサミン®散の処方、のどの発赤から溶連菌の可能性も捨てきれず、その場合は抗菌薬が必要です。溶連菌の合併症予防を風邪の二次予防と受け取ってしまったなど、知識があるだけにややこしくしている可能性もありえます。保護者には、投与量と処方意図の再確認をしたい旨を伝え、納得と了承を頂いてから疑義照会します。あとは、疑義照会への返答内容にもよりますが、抗菌薬を服用する／しない場合のメリット・デメリットを伝えて、服用するかどうかを保護者に判断してもらうかと思います。ですので、疑義照会時に「服用を保護者の判断に任せてよいか」と確認しておきます。容態が悪化したら飲ませるつもりなら、疑義照会する ふな3さん（薬局）処方を望んでいないという意味では、疑義照会しません。医師との関係を気にしているなら、あえて蒸し返す必要はないと考えます。また、調剤の際に下記のように3種に分包して、フロモックス®だけ（もしくはラックビー®Rも）は服用しなくて済むようにできます。（1）フロモックス®（2）ラックビー®R（3）トランサミン® ／ペリアクチン® ／アスベリン® ／ムコダイン®　混合この患者さんに限らず、普段から対症療法用の薬剤（症状改善したら中止）と、抗菌薬・整腸剤（処方日数飲みきり）は別包にしています。これらの対応をした上で、「望んではいない」と言いながらも、「容態が悪化したら飲ませるかも」と考えている場合、フロモックス®の添付文書上用量（3mg/kg）に満たないため、0.81g（～0.9g程度）/日への増量を提案するため疑義照会をします。保護者自身の風邪であれば「抗菌薬は飲まずに治せる」と簡単に割り切れると思いますが、発話できない乳児で急な発熱であれば、「この子のためにできることは？」「やっぱり抗菌薬を飲ませるべきかも」と頭をよぎるのが親心だと思います（だからこそ、小児科医も抗菌薬処方を簡単には止められないのでしょうが...）。その意味合いも含めて、抗菌薬は適切な量に修正した上で、「飲み始めたら飲みきる」の条件の下、お渡ししておきたいと思います。抗菌薬は感染が起きたと推定されるときに服用する JITHURYOUさん（病院）当然、医師の指示通りに調剤しなければならないのですが、その話をしてもなお服薬拒否ということになるのならば、医師に確認したいですね。連鎖球菌による咽頭炎でも、フロモックス®ではなくペニシリンが第一選択なので、この場合処方変更の必要性があるのではと考えます。二次感染予防目的の抗菌薬処方だとしても、臨床経過を勘案して疑義照会したいところです（遷延していたら細菌による二次感染の可能性＝抗菌薬適応）。となると、症状の変化などで感染が起きたと推定されるときに服用する方がベストのような感じがします。フロモックス®はそういう場合に服用していただく方が耐性菌を増やさないという観点でも必要ではないかと考えます。よって、調剤は別包装にすべきではないでしょうか。母親の気持ちを聞き取った上で わらび餅さん（病院）フロモックス®が1日量9mg/kgではないので、疑義照会はします。また、母親からどうして抗菌薬を希望しないのかを聞きます。二次感染予防の必要性を感じてない、風邪という診断に納得してない、赤ちゃんだからあまり薬を飲ませたくないなど、理由によって対応も変わってきます。しない･･･4人処方医は不要なリスクを避けたいと考える 奥村雪男さん（薬局）抗菌薬以外の処方内容からは、典型的なウイルス性の上気道炎に見えます。全身状態が悪くないのであれば、抗菌薬なしで数日の経過観察後、悪化した場合に細菌性肺炎などの診断がついた時点で、それに応じた抗菌薬を選択するのが理想的だと思います。ただ、実際には疑義照会しないと思います。ウイルス性上気道炎に第三世代セフェムを処方するのは現在の日本の慣行であり、慣行と異なる行為はリスクを伴います。仮に抗菌薬なしの経過観察中に細菌性肺炎を発症すれば、最悪の場合、訴訟問題に発展するかもしれません。処方医は不要なリスクを負うことは避けたいと考えるはずです。遠回りのようですが、ウイルス性上気道炎に抗菌薬を処方した場合の治療必要数※などのエビデンスを国民に提示し、抗菌薬の二次感染予防は効率の悪い治療行為であることを一般常識とすることが、疑義照会に優る方法だと思います。※治療必要数NNT（number needed to treat）のこと。死亡や病気の発症などのイベント発生を1人減らすために、何人の患者を治療する必要があるか、という疫学の指標。例えばNNTが100なら、1人の患者のイベント発生を減らすためには100人に治療を行う、ということになる。フロモックス®は別包に 清水直明さん（病院）抗菌薬をどうしても持ち帰りたくないと言うのであれば、そのことを説明して取り消してもらうことも可能でしょうが、医師が必要としたものを不要と説得するだけの材料が弱いかなと思います。風邪との診断であるならば、それほど重症感はなさそうです。抗菌薬を服用させたくないのであれば、親の責任の範囲でそれでもいいと思います。フロモックス®は別包とします。そもそも、このぐらいの年齢から保育園・幼稚園ぐらいまでのお子さんは、よく風邪をひきます。これからも外界と接する機会が増えるにつれて、いろいろな感染症を拾ってくることでしょう。もし、本当に抗菌薬が必要な感染症に罹ったとき、ちゃんと効いてくれないと大変です。風邪をひくたびに予防的に抗菌薬を飲んでいたら、耐性菌のリスクは上がってしまうと思います。フロモックス®など多くの抗菌薬には二次感染予防という適応はないし、そのことがよく分かっている親御さんであるならば、飲ませるか飲ませないかの判断は任せていいと思います。ただし、薬剤師の指導としては微妙ですが･･･後編では、抗菌薬について患者さんに説明することは？その他気付いたことを聞きます。

　薬剤耐性（AMR）の問題は、これに起因する死亡者数が2050年には1,000万人に上ると推定されている喫緊の課題だ。2018年12月8日、国立国際医療研究センター病院AMR臨床リファレンスセンターは抗菌薬の適正使用を目指し「かぜ診療ブラッシュアップコース」を都内で開催した。患者は抗菌薬ではなく、症状を緩和する薬を求めている　「適切なかぜ診療を行う際に知っておきたいこと」と題し、藤友結実子氏（国立国際医療センター病院 AMR臨床リファレンスセンター）が、一般市民の抗菌薬に関する意識調査の結果を紹介した。抗菌薬・抗生物質という言葉を聞いたことがある割合は94.2％だが、効果に関しては、71.9％が「細菌が増えるのを抑える」と正しく認識している一方、40.9％「熱を下げる」、39.9％が「痛みを抑える」とも回答している。　抗菌薬がどのような病気に有用か尋ねた質問には、49.9％が「かぜ」、49.2％が「インフルエンザ」と回答しており、ウイルス性疾患に抗菌薬が効くと誤解している一般市民は多いことが伺える。その一方で、かぜで受診したときに処方してほしい薬は、咳止め（61.9％）、解熱剤（59.8％）、鼻水を抑える薬（53.0％）が上位に挙がり、抗菌薬は30.1％であった。　また、2018年2月に実施したアンケート調査では、一般市民の57.6％は不必要に抗菌薬を飲んではいけないという情報を知らなかったが、59.4％が情報提供によって抗菌薬の使用可否についての考えが変わったと回答した。これらの結果から、患者が求めているのは抗菌薬ではなく症状を緩和する薬剤であるということを踏まえた正しい情報提供の重要性を強調した。「かぜ」は急性気道感染症の4つに分けるが、ほとんどの場合に抗菌薬不要　黒田 浩一氏（亀田総合病院 感染症科）は、抗菌薬使用を減らすために「かぜ」と訴える患者の中から細菌感染症を見分け、必要な人にのみ処方することが肝要であると述べ、「急性気道感染症の診断」について抗微生物薬適正使用の手引き第1版に則って解説を行った。　患者が申告する 「かぜ」は急性気道感染症だが、その90％以上はウイルス感染症であり、基本的に抗菌薬は不要だ。抗菌薬が必要なのは、中等症または重症の急性副鼻腔炎、A群連鎖球菌が検出された急性咽頭炎のみ。これらを確実に見つけるために、急性気道感染症の4病型‐感冒・急性副鼻腔炎・急性咽頭炎・急性気管支炎それぞれについて、特徴や対応を解説。ピットフォールとして、高齢者はかぜをひきにくく、かぜをひいたと言って受診した場合、細菌感染の可能性が高いという点にも触れた。抗菌薬の第1選択はアモキシシリン。第3世代セファロスポリンは極力避けて　では抗菌薬が必要となった場合にどの薬を選択すべきなのか、山本 舜悟氏（京都大学医学部附属病院 臨床研究教育・研修部）が、細菌性副鼻腔炎、細菌性咽頭炎いずれも原則としてアモキシシリンが推奨される点を解説。その理由として腸管からの吸収に優れ、中耳や副鼻腔などへの移行性が良好であるなどの根拠を提示した。注意点として経口第3世代セファロスポリンはバイオアベイラビリティが低く、薬剤耐性菌を増加させる可能性があるため、原則として使用しないよう注意喚起を行った。手引きでは抗菌薬以外の対症療法薬について豊富な情報が記載されており、こちらも参考になるだろう。抗菌薬の代わりに説明の処方を　第1部で紹介されたように正しい情報提供によって患者の行動は変わりうるという点を踏まえて、かぜ受診で抗菌薬を求める患者に対する説明のロールプレイが行われた。実際に説明をしてみると患者が納得するように説明するのは難しいとの感想が会場から上がった。説明する際のポイントとして、患者の解釈・気になっていること・医療機関への期待を確認することが新規処方薬の少なさと関連する点に言及し、「抗菌薬の代わりに説明の処方を」と呼びかけセミナーは終了した。　同センターではセミナーを全国各地で行っており、来年も継続予定とのこと。■参考抗微生物薬適正使用の手引き第一版薬剤耐性AMR情報サイト各種啓発用ツールAMR臨床リファレンスセンター■関連記事Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャー

　アトピー性皮膚炎（AD）は、皮膚への細菌定着や感染の増加、皮膚以外の感染症の多数のリスク因子に関連している。しかし、ADが皮膚以外の感染症の増加と関連しているかどうかについては、これまでの研究では相反する結果が得られていた。米国・ノースウェスタン大学のLinda Serrano氏らはシステマティックレビューおよびメタ解析を実施。その結果、AD患者は、皮膚以外の感染症リスクが高いことが明らかとなった。著者は「今後、これらの関連を確認し、その機序を明らかにする必要がある」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年11月21日号掲載の報告。　研究グループは、ADにおいて、皮膚以外での細菌感染およびマイコバクテリア感染が増加するかどうかを検討した。　MEDLINE、EMBASE、GREAT、CochraneおよびWeb of Scienceにおいて、AD患者に対する皮膚以外の感染症に関する、すべての比較対照試験を特定し、システマティックレビューを行うとともに、ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った。ただし、個々の情報は入手できなかった。　主な結果は以下のとおり。・7件の研究が選択基準を満たし、解析に組み込まれた。・7件すべてにおいて、ADで1つ以上の皮膚以外の感染症（心内膜炎、髄膜炎、脳炎、骨・関節の感染症、敗血症）の可能性が高まることが認められた。・メタ解析の結果、小児および成人のADは、耳感染症（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.16～1.43）、レンサ球菌咽頭炎（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）、尿路感染症（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）の発症と関連していた。・肺炎（OR：1.72、95％CI：0.75～3.98）とは、関連していなかった。・出版バイアスは検出されなかった。

　中咽頭がんは頭頸部がんの1つで、日本では年間の罹患者数が数千人であるのに対して、米国では毎年5万人が罹患し1万人が死亡する疾患である。生命予後とともに嚥下や発生などの機能の温存が重要で、手術療法とともに放射線化学療法が用いられる機会が多いのが特徴的である。　近年、中咽頭がんの原因の1つとしてヒトパピローマウイルス（HPV）が同定された後、HPV関連（p16陽性）がんと非関連（p16陰性）がんに大別され、前者は後者に比べて若年者に多く、予後が良いのが特徴であり、罹患者が急増していることで注目されている。　HPV関連の中咽頭がんに対する低侵襲治療法の代表として、放射線治療＋シスプラチンを用いる放射線化学療法が標準治療とされている。最近、EGFR阻害薬セツキシマブがシスプラチンと比較して副作用が少ない治療として注目されている折、2018年11月15日のLancet誌にHPV陽性中咽頭がんを対象とした放射線化学療法に関する同じ内容の多施設共同RCTの結果が報告された。研究された場所は北米（米国とカナダ）と欧州（英国、アイルランドとオランダ）で異なっているが、得られた研究結果はほぼ同様である。「放射線療法＋セツキシマブは放射線療法＋シスプラチンに比べて重度の有害事象リスクには差がなく、生存率や再発率の延長に寄与しない」、すなわち「現時点では、HPV陽性中咽頭がんに対する放射線化学療法としては放射線療法＋シスプラチンが標準レジメンである」との結論であった。　欧州と北米の異なる2つのグループが同時期に同様の臨床試験を行い、同じ結果を得た訳であるが、私が専門としているピロリ菌と胃がんの関連に関する世界初の疫学研究報告も、1991年の同じ号のNEJM誌に「ピロリ菌は胃がんの発生に関与している」との結果がスタンフォード大学とハワイ大学から同時に掲載された。さらに、低悪性度の胃MALTリンパ腫がピロリ菌の除菌により消退する研究結果が、1993年のLancet誌に英国とドイツから同時に報告されたことを思い出した。「世界には、同時期に同じアイデアを持って研究しているグループが最低でも3組ある」と言われた恩師の言葉が懐かしく思われた。　最後に、上部消化管内視鏡検査の際に、機器の発達に伴って咽頭や食道の観察精度が向上して、内視鏡的切除の対象となる上皮内がんとして発見される症例が劇的に増加していることは、日本独自の保険診療体制によることを強調したい。

1日1回1錠で他の抗HIV薬を併用する必要がない「オデフシィ配合錠」今回は、「リルピビリン塩酸塩/テノホビル アラフェナミドフマル酸塩/エムトリシタビン配合錠（商品名：オデフシィ配合錠）」を紹介します。本剤は、3剤の抗ウイルス薬を配合した1日1回服用のヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染症治療薬であり、服薬率が治療の成否に関わるHIV治療において良好なアドヒアランスを維持することが期待されています。＜効能・効果＞本剤はHIV-1感染症の適応で、2018年8月21日に承認され、2018年9月20日より販売されています。HIV-1の逆転写酵素活性を阻害することで、ウイルスの増殖を抑制します。＜用法・用量＞通常、成人および小児（12歳以上かつ体重35kg以上）には、1回1錠を1日1回食事中または食直後に経口投与します。本剤は、空腹時に服用すると、リルピビリンの血中濃度が低下する恐れがあるなどの理由により、「食事中または食直後」となっているので、監査・投薬時には注意が必要です。＜副作用＞他剤によってウイルス学的に抑制されているHIV-1患者を対象として本剤に切り替えた海外第III相試験では、6.3～12.8％に臨床検査値異常を含む副作用が認められ、主な副作用は下痢、悪心、頭痛、鼓腸、不眠症、異常な夢でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.3種類の抗ウイルス薬でHIVの増殖を抑え、AIDS（後天性免疫不全症候群）の発症・進行を防ぐ薬です。2.飲み合わせに注意すべき薬や食品が多くあるため、現在服用している薬やサプリメントがある場合は、医師・薬剤師にお伝えください。また、新たに薬を飲み始める場合は、あらかじめ相談してください。3.抗HIV薬は、飲み忘れが繰り返されると、HIVが耐性を獲得して治療に失敗する可能性が高くなりますので、医師の指示どおりに毎日きちんと服用してください。4.抗HIV薬はHIV感染症を根本的に治す薬ではなく、ほぼ生涯にわたって治療を継続する必要があります。5.本剤服用後に、むくみ、尿量減少、全身倦怠感、過呼吸、手足の震え、意識障害などが現れた場合は、ただちに受診してください。6.母乳中に移行することが報告されているため、本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞HIV感染症は抗ウイルス薬を3～4種類併用する抗レトロウイルス療法（ART）が標準治療となっており、強力にHIVを抑制する「キードラッグ」1剤と、キードラッグを補足してウイルス抑制効果を高める「バックボーン」2剤を組み合わせるのが一般的です。本剤は、キードラッグとしてリルピビリン、バックボーンとしてテノホビル アラフェナミドフマル酸（TAF）とエムトリシタビンの3剤が含有されており、1日1回1錠の服用で他の抗HIV薬を併用する必要はありません。本剤は、既存のリルピビリン塩酸塩/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩/エムトリシタビン配合錠（商品名：コムプレラ配合錠）に含まれるテノホビル ジソプロキシルフマル酸（TDF）をTAFに置換した製剤です。TDFとTAFは、どちらもテノホビルのプロドラッグですが、TDFが血漿中で活性体であるテノホビルに変換されるのに対し、TAFは細胞内で変換されるため、テノホビルを効率的に感染細胞内へ送達できます。そのため、TAFは低用量でTDFと同等の抗HIV効果を示すことができると考えられています。TDFを含む抗HIV治療薬では、腎機能障害や骨密度低下について安全性の懸念がありますが、TDFをTAFに置き換えた本剤では、体内への暴露量が減ることなどにより、これらの副作用の軽減が期待されています。相互作用に気を付けるべき薬は複数あり、とくに注意が必要なのはプロトンポンプ阻害薬（PPI）です。PPIの胃酸分泌抑制作用によって胃内pHが上昇すると、リルピビリンの血中濃度が低下する恐れがあるため、併用禁忌となっています。同様の理由から、H2ブロッカーや制酸剤も時間をずらして投与する必要があり、他科からの処方薬やOTC薬にも念入りなチェックが必要です。近年HIV感染症の薬物療法は格段に進化し、適切な治療さえ行っていれば、もはや死の病とは言えなくなりました。しかし、アドヒアランスが非常に重要で、飲み忘れなく続けることが治療の成否に関わることを患者さんに十分に理解してもらうことが大切です。ガイドラインでもアドヒアランスの観点から、新規に治療を開始する患者さんでは1日1回投与の薬剤を積極的に選択するように記載されています。1日1回投与で他の抗HIV薬を併用する必要がない配合剤はすでに4剤発売されていますが、本剤はそれらよりも小さい薬剤であり、患者さんの負担の少ない選択肢が増えたことはHIV感染症の患者さんにとって大きな意義があるでしょう。