第11回　陰部・肛門部の痛み陰部や肛門部の痛みを訴えられる難治性の患者さんも、少なからず見られます。しかも、座位などを取ることで、常に圧迫刺激が加わるため、仕事に影響を及ぼすことも多くなります。そのため、愁訴が複雑になることもありますので、治療に苦労することも珍しくありません。今回は、この陰部・肛門部痛を取り上げたいと思います。陰部・肛門部の痛みを5分類で考える陰部・肛門部の痛みは、感染症に伴う痛み、がんに由来する痛み、不対神経節に由来する痛み、仙骨硬膜外癒着に由来する痛み、身体表現型疼痛障害に由来する痛みに分類されます。１）感染症に伴う痛み痔ろうなどの感染によって生じる炎症痛が挙げられます。臀部の圧迫などによって生じた、褥瘡の炎症症状に由来する陰部・肛門部の痛みも存在します。２）がんに由来する痛み直腸がんや、大腸がんなどの悪性腫瘍による皮膚浸潤転移、Douglas窩転移、仙骨転移などの由来によって生じる陰部・肛門部の痛みが代表的なものです。手術歴や、再発所見があれば診断できます。３）不対神経節に由来する痛み不対神経節は、人体の交感神経節の中で最も尾側に位置しており、仙骨と尾骨の接合部の前面正中の後腹膜腔に存在しています。上位から連なって、腰仙骨の前面へと左右に走行してきた交感神経幹が、ほぼ仙尾関節の前面の高さで1つになるため、不対神経節という名称が付いています。この神経節由来の痛みとして考えられるのは、痔疾や、直腸がん手術後および同部位の外傷後に持続する陰部・肛門部の痛みです。肛門からの内診によって、仙骨部に痛みを再現できることがあります。４）仙骨硬膜外癒着に由来する痛みその他、気を付けなければならない陰部・肛門部の痛みとしては、仙骨硬膜外癒着に由来する痛みがあります。スケートなどで尻もちを着くなどして、陰部・肛門部・臀部の痛みが生じ、2～3ヵ月経過しても痛みが緩和されない場合に、仙骨硬膜外腔組織の癒着が原因となることがあります。５）身体表現型疼痛障害に由来する痛み陰部や肛門部の痛みを訴える患者さんの中には、精神的ストレスが原因になることがあります。特別な器質的な原因もなく、座位での保持が困難で、一般のベッドではうまくフィットしないため、睡眠障害も認められます。このような場合には、心理社会的な要因が存在する、身体表現型疼痛障害に由来する痛みが認められることがありますので注意が必要です。次回は、痛みの治療について述べます。1）花岡一雄ほか監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:Ｓ148-149

　国立感染症研究所が9月6日付でまとめた感染症週報（8月19～25日）によると、全国の指定された医療機関（定点）約5,000ヵ所から報告されたインフルエンザおよび伝染性紅斑（リンゴ病）の報告数が、過去5年の同時期（前週、当該週、後週）と比較して「かなり多い」数値となっており、注意が必要だ。　インフルエンザは、全国総数では定点当たりで0.24（報告数：1,157）となり、都道府県別に見ると、前週に引き続き、沖縄県で突出して多く（定点当たり：13.21）、次いで大分県（同：0.47）、三重県（同：0.39）などとなっている。学校では新学期が始まって間もないが、患者数が急増している沖縄県をはじめ、東京都や埼玉県などの首都圏、九州地方などで学級閉鎖や学年閉鎖が報告されている。　伝染性紅斑は、小児科定点報告疾患だが、滋賀県（定点当たり：1.88）、長野県（同1.53）、福岡県（同1.43）などで多くなっている。　このほか、RSウイルス、咽頭結膜熱、A群溶血性レンサ球菌咽頭炎、感染性胃腸炎、ヘルパンギーナ、流行性耳下腺炎などの小児科定点報告疾患における定点当たり報告数が増加している。手足口病については、依然定点当たり報告数が多い状態で推移しているものの、減少傾向にある。

　昨年発売された抗インフルエンザウイルス薬のバロキサビル（商品名：ゾフルーザ）は、臨床試験において、本剤に対する感受性が低下したPA/I38アミノ酸変異株の発現が報告されたことから、各国でその影響について検証が進められている。　2019年9月2日、塩野義製薬は、バロキサビルの特定使用成績調査におけるPA/I38アミノ酸変異株に関する結果を公表した。この内容は8月28日～9月1日にシンガポールで開催されたOptions X for the Control of Influenza（OPTIONS X）にて発表された。同学会では、1 歳以上12 歳未満の小児インフルエンザ患者に対するグローバル第III相試験、インフルエンザ発症抑制効果を検証した国内第III相試験の結果も報告された。わが国の特定使用成績調査におけるPA/I38アミノ酸変異株　OPTIONS Xでは、2018-2019シーズンに実施されたバロキサビルの特定使用成績調査における、PA/I38アミノ酸変異株に関する結果を、齋藤 玲子氏（新潟大学大学院 医歯学総合研究科 教授）が発表した。本調査の対象は、国内6医療施設を受診しバロキサビルの投与を受けた20歳以下のA型インフルエンザ患者96例で、A/H1N1pdm型が32例、A/H3N2型が64例だった。　主な結果は以下のとおり。・バロキサビル投与3～6日後（再診時）におけるPA/I38Tアミノ酸変異株は、A/H1N1pdm型感染患者の6.3％（2/32例）、A/H3N2型感染患者の10.9％（7/64例）で検出された。同様に、PAタンパク質のどこかに変異の入った株の出現頻度は、それぞれ12.5％（4/32例）および14.1％（9/64例）だった。・解熱までの平均時間は、再診時にPA/I38Tアミノ酸変異株が検出された患者（9例）では0.99±1.21日、変異のないウイルス株が検出された患者（21例）では1.02±1.06日、インフルエンザウイルスが検出限界以下であった患者（62例）では0.76±0.86日で、PA/I38Tの変異による差は認められなかった。・患者より単離したPA/I38変異株は、バロキサビルに対する感受性がおよそ1/50～1/250に低下していたが、これらの患者個別の解熱までの時間はいずれも1日程度だった。小児における有害事象と有効性　同学会では、適応追加に向けた第III相試験の結果も報告された。1つは、1歳以上12歳未満の小児インフルエンザ患者を対象とするMINISTONE-2試験で、本試験はRocheグループによる多施設共同、無作為化、二重盲検比較のグローバル第III相試験である。　主要評価項目として、被験薬投与後29日目までに有害事象（重篤な有害事象を含む）を示した被験者の割合が検討された。その結果、1つ以上の有害事象を示した被験者の割合は、バロキサビル群で46.1％、オセルタミビル群で53.4％だった。本試験で示された小児における安全性プロファイルに、これまでに実施された成人・青少年における試験結果との矛盾はなかった。　さらに、副次評価項目としてバロキサビルの有効性をオセルタミビルと比較した結果、インフルエンザ罹病期間の中央値は、バロキサビル群で138.1時間、オセルタミビル群で 150.0時間だった。一方、体内からのウイルス排出期間の中央値は、バロキサビル群24.2時間、オセルタミビル群75.8時間で、バロキサビルはウイルス排出期間を短縮した。国内予防投与試験の結果、インフルエンザ発症が86％減少　日本でバロキサビルの予防効果を検討したBLOCKSTONE試験の結果も報告された。本試験は、インフルエンザ患者（初発）の同居家族または共同生活者750例を対象に実施した、多施設共同、無作為化、プラセボ対照二重盲検比較の第III相試験である。　主要評価項目として、被験薬を予防投与後10日間でインフルエンザを発症した被験者の割合が検討された。その結果、インフルエンザウイルスに感染し、発熱かつ呼吸器症状を発現した被験者の割合は、バロキサビル群1.9％（7/374例）、プラセボ群13.6％（51/375例）であり、バロキサビルの投与により、インフルエンザの発症割合はプラセボ群に対し86％減少した（p＜0.0001）。　また、サブグループ解析により、重症化および合併症を起こしやすいリスク要因を持つ被験者および12歳未満の小児においても、バロキサビルはプラセボに対し発症抑制効果を示し、ウイルスの亜型やワクチン接種の有無にかかわらず有効だった。　有害事象の発現率は、バロキサビル群22.2％、プラセボ群20.5％で、バロキサビル群において重篤な有害事象の発現は認められなかった。

　国立感染症研究所が8月30日付でまとめた感染症週報（8月12～18日）によると、全国の指定された医療機関（定点）約5,000ヵ所から報告されたインフルエンザの報告数が3週連続で増加しており、過去5年の同時期（前週、当該週、後週）と比較して「かなり多い」数値だった。　全国総数では定点当たりで0.23（報告数：1,075）となり、都道府県別に見ると、沖縄県で突出して多く（定点当たり：12.26）、次いで愛媛県（同：0.38）、福島県（同：0.28）となっている。　このほか、今夏各地で流行した手足口病やRSウイルスなどの主な小児科定点報告疾患については、軒並み減少傾向。一方で、マイコプラズマ肺炎の定点当たり報告数が2週連続で増加している。都道府県別では、北海道（定点当たり：0.65）、大阪府（同：0.50）、栃木県（0.43）で報告数が多かった。

9月13日から3日間、名古屋国際会議場で、第67回日本心臓病学会学術集会が開催される。心臓病の実臨床に重点を置く同学会。大会長の三重大学循環器・腎臓内科学教授の伊藤正明氏は「循環器科の先生はもちろん、他科の先生、開業医、コメディカルの方々を含めた幅広い学びの場を提供したい」と語る。循環器科は心臓だけを診ていてはいけない第67回の日本心臓病学会学術集会では、「原点を学び、未来を創る」「全身を診る、心臓をみる」という2つのテーマを掲げました。「原点」というのは、身体診察で理学的所見を取る、問診で患者さんの訴えを聞く、といういわば医師の基本のこと。若い先生方は、血液検査や心エコーやCTといった画像診断に頼り過ぎ、脈を取る、心臓の音を聞く、といった循環器医の基本をともすればおろそかにしがちです。心臓病学会は、歴史的に実臨床に重きを置いてきた学会なので、今回改めて、そのことを強調させていただきました。一方で、心エコー、CT、MRIといった画像検査が現在の心臓病診療に不可欠なのは言うまでもありません。さらに、それらから得られた情報をIoTなどを使ってより質の高い治療につなげていく、AI、遠隔診療、ロボット手術といったものが「未来」です。これらについては、私のたちの世代のほうがむしろしっかり勉強して、追いついていかなければならない。これからの心臓病の臨床には両方とも大切だと考え、多数のプログラムを用意しました。もう1つ「全身を診る、心臓を診る」というテーマを打ち出したのは、心臓病を全身から捉えるという視点が近年ますます重要になっているためです。心臓病はそれ単独で発症するというわけではなく、全身疾患の一病態として起こるケースが多い。糖尿病や脂質異常症が心筋梗塞の危険因子になるといったことはもちろんですが、肺高血圧症は呼吸器症状として現れ、アミロイドーシスやサルコイドーシスなどは、全身に出る症状や所見を理解していなければ診断できません。こうした観点から考えると、循環器医はもはや心臓だけを診ていてはいけない。心臓をきちんと診られるのは当たり前ですが、全身疾患の中でそれを評価し治療していかなければならないのです。逆に言うと、他科の先生にも心臓病にもっと関心を持って、理解してほしいと思います。循環器とがんが重なる領域であるオンコカーディオロジーが昨今注目されていますが、これなども典型的な流れと言えます。本学会でも「会長特別企画」の1つとして、オンコカーディオロジーのほか、感染症、膠原病、透析、周産期などの境界領域でのプログラムを設けています。心不全パンデミックを防ぐ地域での医療ケア連携現在、私たちの研究室で最も力を入れているは、心不全です。私自身はもともと基礎研究を中心にやってきましたが、今地域に目を向けると、心不全パンデミックとも言われる、高齢化に伴う心不全患者の急増への対応が喫緊の課題だと感じます。しかし、心不全診療は、循環器専門医だけのものではありません。急性期は大学病院をはじめとする大病院で対応しますが、その後の慢性期は地域で継続的にフォローしていただかなければならない。地域の開業医の先生方との連携は不可欠ですし、さらに在宅、施設でケアに携わる多職種のコメディカルスタッフとチームで、社会の中で患者さん一人ひとりを診ていく必要があります。日本心臓病学会の伝統として、ケースを大切にするということがあります。「地域医療/実地医家活動委員会」の企画で、今回は全国9チームでJCCケースカンファレンスを行ってもらいます。「症例から深く学ぶ」と題したシンポジウムも、1例1例を大事にする心臓病学会らしい企画だと思います。地域医療のケースも多数扱いますので、開業医の先生方やコメディカルの方々にも、多岐にわたる最新の心臓病の実臨床を学んでほしいですね。また今回、ACC Asia ConferenceがCourse Directorの福田 恵一氏（慶應義塾大学）とAaron D. Kugelmass氏（米国・タフツ大学）の下、同時開催されます。過去2回は中国で開かれており、日本開催は初めてです。ACC（American College of Cardiology）は教育中心の学会で、欧米タイプの学びを身近で体験する良い機会になると思います。メッセージ（動画）

　インフルエンザワクチンの接種は、インフルエンザの発症予防や発症後の重症化の予防に一定の効果があるとされている。今回、東北大学の國吉 保孝氏らが、地域の小中学生における季節性不活化インフルエンザワクチン接種（IIV）の有効性について2シーズンで評価した結果が報告された。Human Vaccines & Immunotherapeutics誌オンライン版2019年8月19日号に掲載。　本研究は、公立小中学校の生徒における2012/13年および2014/15年シーズンのデータでの横断調査。調査地域における対象学年の全員にアンケートを配布し、得られた7,945人の回答を分析した。予防接種状況とインフルエンザ発症は、両親または保護者による自己申告式アンケートにより判断した。一般化線形混合モデルを用いて、学校および個人の共変量におけるクラスタリングを調整し、予防接種状況とインフルエンザ発症との関連についてオッズ比および95％信頼区間（CI）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・予防接種率は2シーズンで同程度であったが、2015年のインフルエンザ発症率は2013年の調査よりも高かった（25％ vs.17％）。・未接種群に対する、1回もしくは2回の予防接種を受けた群におけるオッズ比は、2013年では0.77（95％CI：0.65～0.92）、2015年では0.88（95％CI：0.75～1.02）であった。・必要な回数の接種を完了した群におけるオッズ比は、2013年では0.75（95％CI：0.62～0.89）、2015年では0.86（95％CI：0.74～1.00）であった。　これらの結果から、地域社会のリアルワールドにおいて、季節性IIVが日本の小中学生のインフルエンザを予防したことが示された。なお、2シーズン間の臨床効果の差については、「おそらく流行株とワクチン株の抗原性のミスマッチが原因」と著者らは考察している。

　中等症～重症の乾癬の治療において、インターロイキン（IL）-23p19阻害薬グセルクマブはIL-17A阻害薬セクキヌマブに比べ、約1年の長期的な症状の改善効果が良好であることが、ドイツ・ハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのKristian Reich氏らが行ったECLIPSE試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年8月8日号に掲載された。乾癬治療薬の臨床試験では、最長でも12週または16週という短期的な有効性の評価に重点が置かれてきたが、乾癬は慢性疾患であるため、長期的なエンドポイントの評価が求められていた。2剤を直接比較する無作為化第III相試験　本研究は、グセルクマブとセクキヌマブを直接比較する二重盲検無作為化第III相試験であり、2017年4月27日～2018年9月20日の期間に、9ヵ国（オーストラリア、カナダ、チェコ、フランス、ドイツ、ハンガリー、ポーランド、スペイン、米国）の142施設で実施された（Janssen Research & Developmentの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、中等症～重症の局面型皮疹を有する乾癬と診断され、光線療法または全身療法の適応とされた患者であった。中等症～重症は、乾癬面積重症度指数（Psoriasis Area and Severity Index：PASI、0～72、点数が高いほど重症）≧12、医師による全般的評価（Investigator's Global Assessment：IGA）≧3、6ヵ月以上持続するbody surface area involvement（BSA）≧10％と定義された。　被験者は、グセルクマブ（100mg、0、4週、その後は8週ごと）またはセクキヌマブ（300mg、0、1、2、3、4週、その後は4週ごと）を皮下投与する群に無作為に割り付けられ、44週の治療が行われた。フォローアップは56週まで実施された。　主要エンドポイントは、intention-to-treat集団における48週時のベースラインから90％以上のPASIの改善（PASI 90）の達成割合とした。副次エンドポイントは、12週および48週時のPASI 75、12週時のPASI 90、12週時のPASI 75、48週時のPASI 100、48週時のIGAスコア0（皮膚病変なし）、48週時のIGAスコア0または1（軽度）の達成割合であった。安全性の評価は、0～56週に1回以上の投与を受けた患者で行った。48週時PASI 90達成割合 84％ vs.70％、12/48週時PASI 75達成割合は非劣性　1,048例が登録され、グセルクマブ群に534例、セクキヌマブ群には514例が割り付けられた。全体の年齢中央値は46.0歳（IQR：36.0～55.0）、女性が33％含まれた。平均罹患期間は18.4（SD 12.4）年、平均BSAは24.1（13.7）％、IGAは3（中等度）が76％、4（重度）が24％、PASIは平均値20.0（7.5）、中央値18.0（15.1～22.3）であった。　48週時のPASI 90達成割合は、グセルクマブ群が84％（451例）と、セクキヌマブ群の70％（360例）に比べ有意に優れた（差：14.2ポイント、95％信頼区間[CI]：9.2～19.2、p＜0.0001）。　主要な副次エンドポイントである12週および48週時のPASI 75の達成割合は、グセルクマブ群のセクキヌマブ群に対する非劣性（マージンは10ポイント）が確認された（85％［452例］ vs.80％［412例］、p＜0.0001）が、優越性は認めなかった（p＝0.0616）。　そのため、他の副次エンドポイントの統計学的な検定は実施されなかった（12週時のPASI 90はグセルクマブ群69％ vs.セクキヌマブ群76％、12週時のPASI 75は89％ vs.92％、48週時のPASI 100は58％ vs.48％、48週時のIGAスコア0は62％ vs.50％、48週時のIGAスコア0または1は85％ vs.75％）。　全Gradeの有害事象（グセルクマブ群78％ vs.セクキヌマブ群82％）、重篤な有害事象（6％ vs.7％）、感染症（59％ vs.65％）の頻度は両群でほぼ同等であった。頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎（22％ vs.24％）と上気道炎（16％ vs.18％）がみられた。活動性の結核や日和見感染は認めなかった。セクキヌマブ群でクローン病が3例報告された。　著者は「これらの知見は、乾癬治療の生物学的製剤の選択において、医療従事者の意思決定に役立つ可能性がある」としている。

　大腸手術において、機械的腸管前処置と経口抗菌薬の併用による腸管前処置（MOABP）は、腸管前処置なし（NBP）と比較して、手術部位感染（SSI）や術後合併症は低下しないことが示された。フィンランド・ヘルシンキ大学のLaura Koskenvuo氏らが、現在推奨されているMOABPの日常的な使用について検証した前向き多施設共同無作為化単盲検並行群間試験「Mechanical and oral antibiotic bowel preparation versus no bowel preparation for elective colectomy：MOBILE試験」の結果を報告した。これまで行われたいくつかの大規模後ろ向き研究において、MOABPによりNBPと比較しSSIと術後合併症が減少することが報告されている。米国ではそれらのデータに基づいてMOABPの実施が推奨されているが、著者は今回の結果を受けて、「結腸切除術でSSIや合併症を減らすために、MOABPを推奨することは再考されるべきであると提案したい」とまとめている。Lancet誌オンライン版2019年8月8日号掲載の報告。前向き無作為化試験でMOABPとNBPを比較　研究グループは、フィンランドの病院4施設にて結腸切除術を受ける患者をMOABP群またはNBP群のいずれかに、施設で層別化し1対1の割合で無作為に割り付けた。治験募集担当者、担当医、執刀医、データ収集者および分析者は、治療の割り付けに関して盲検化された。また、緊急手術、腸閉塞、手術中に大腸内視鏡の使用が予定されている患者、ポリエチレングリコール・ネオマイシン・メトロニダゾールに対するアレルギーを有する患者、18歳未満および96歳以上の患者は除外された。　治験コーディネーターの看護師が患者の割り付けに関する封筒を開封し、割り付けに従って患者に指示を出し、MOABP群の患者には、術前日の午後6時前にポリエチレングリコール2Lと清澄水（脂肪や果肉などを含まない水やお茶など）1Lを飲んでもらい、午後7時に経口ネオマイシン2gを、午後11時に経口メトロニダゾール2gを服用してもらった。　主要評価項目は、術後30日以内のSSIで、修正intention-to-treat集団（無作為割り付けされ、吻合を伴う待機的結腸切除術を受けた全患者）を対象として解析するとともに、安全性についても評価した。手術部位感染症や合併症の発生は、MOABPとNBPで有意差を認めず　2016年3月17日～2018年8月20日の期間に417例が無作為割り付けされた（MOABP群209例、NBP群208例）。このうち、MOABP群13例とNBP群8例が手術前に除外され、修正intention-to-treat集団は396例（MOABP群196例、NBP群200例）である。　SSIは、MOABP群で13例（7％）、NBP群で21例（11％）に確認され（オッズ比：1.65、95％信頼区間[CI]：0.80～3.40、p＝0.17）、吻合部離開はMOABP群で7例（4％）、NBP群で8例（4％）報告された。　再手術を要した症例は、MOABP群16例（8％）、NBP群13例（7％）であった。術後30日以内の死亡はNBP群で2例認められ、MOABP群では確認されなかった。　なお、著者は検出力不足であったこと、処置の特性上、盲検化が困難であったこと、吻合部離開はCT検査ではなく臨床所見や症状に基づいた評価であったことなどを挙げて、試験結果は限定的だとしている。

　HIV感染症治療で、4剤併用療法と3剤併用療法のどちらが効果があるかを比較したRCTに関するsystematic review and meta-analysisである。　1987年初めて開発された抗HIV薬がAZTであった。当然単剤治療であり、その治療効果は半年しか持たなかった。1990年代に入り、AZT＋ddIやAZT＋3TCなどの核酸系逆転写酵素阻害薬2剤による併用療法が可能になった。しかし、やはりその効果は長く続かなかった。薬剤耐性ウイルスが原因であった。ところが、1996年後半からプロテアーゼ阻害薬もしくは非核酸系逆転写酵素阻害薬が追加され3剤併用療法になった途端、HIV感染者の予後は劇的に改善した。耐性ウイルスが出にくくなったからである。しかし、当時の3剤併用療法も現在のものに比べれば治療効果は劣り、治療失敗例も少なからずあった。このため、4剤併用療法にしてさらなる改善を目指したのであろう。解析された論文の多くは2010年以前のものである。多くのプロトコールが考えられたのは2000年以前であろう。今では考えられないような、いやむしろ禁忌といえるような組み合わせの併用療法が散見される。当然結果は3剤併用療法を上回ることはなかった。もし、もっと続けていれば、重篤な副作用が多発したであろう。過ぎたるは猶及ばざるが如し、である。　現在の治療薬の進歩は著しく、1日1回1錠で治療は完結する。もちろん、3つの薬剤の成分が合剤となっているのである。毎日服用してくれさえすれば、ほぼ治療失敗のことを考える必要もなくなっている。むしろ、この強力な薬剤を背景に2剤でも治療が可能ではないかという研究が、盛んに行われるようになっている。再び2剤併用療法の時代へ先祖返りするかもしれない。　なぜ、この時代に、このようなsystematic review and meta-analysisを行ったのか？ それが問題だ。

　U＝U（undetectable equals untransmittable）を科学的に証明した論文である。　ずっと昔は、HIV感染者は、性行為をしてはいけない雰囲気があった（実際には、黙ってしていた）。治療が良くなり感染リスクが下がっても、万が一のため、コンドームはしよう、というsafer sexキャンペーンが長らく行われていた（いや、今も多くの国と地域でそう思われている）。HIV感染者からすると、いつまで経っても、性行為に関する制限から逃れられることができず、抑うつ気分が長年にわたり続いてきた。近医に行っても、告知しないといけないという思いはあるが、告知すると診療拒否に遭ったりしていた。やむなく、無告知での治療を受けざるを得なかったが罪悪感にさいなまれていた。この差別感は、非常に大きく、しかも生涯続くのである。このため、うつ状態からメンタルヘルスの異常を来し、自殺するようなケースも増えつつある。近年、死亡原因の最も重要な因子は、エイズからメンタルヘルス関連に移りつつある。　HIVに感染しても死ぬことはなくなったが、なんとなくまだ心の内面では気持ちの悪さが残っている。これは、今度は自分が病気をうつしてしまうかもしれないという不安から、無意識に自分自身に制限をかけているからである。これらのすべての制限を取り払ってくれるのがこの論文の結果である。治療で血漿中のHIVさえ抑えればコンドームですら不要である。仕事も性行為も、日常生活に制限をかける必要がないのである。　世界では、この論文を契機に予防対策が大きく変わっていくであろう。コンドームキャンペーン（制限）ではなく、検査の拡大による早期診断、早期治療こそが予防の王道である。インパクトのある論文である。

レポーター紹介ASCO会場のメインの通りに掲げられたテーマ2019年度のASCOが、2019年5月31日～6月4日の5日間、今年もシカゴのマコーミックプレイスにて開催された。毎年同じ開催場所である。今年のテーマは「Caring for Every Patient, Learning from Every Patient」で、患者のためのケア、患者から学ぶことを重要視した学会であった。そして、今年の肝胆膵領域の発表はOral presentationも多く、Plenary sessionで採択された演題もあり、非常に興味深い発表が多かった年で、いわゆる豊作の年となった。膵がんPOLO試験今回のASCOで、肝胆膵領域の最も注目すべき演題は、膵がんに対するPARP阻害薬であるオラパリブのPOLO試験であろう。生殖細胞系（Germline）BRCA1またはBRCA2の変異を有する転移性膵がん患者に対して、1次治療としてプラチナ製剤を含む化学療法を16週以上行い、抗腫瘍効果でCR、PRまたはSDが得られ、増悪を認めていない患者を、オラパリブ300mgを1日2回内服する群と、プラセボを内服する群に3：2にランダムに割り付けて、がんの増悪または忍容できない有害事象を認めるまで治療を継続した。主要評価項目は、RECIST v1.1での中央判定による無増悪生存期間であった。オラパリブ群に92例、プラセボ群に62例がランダム割り付けされた。主要評価項目である無増悪生存期間（中央値）はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月で、ハザード比は0.53（95％信頼区間[CI]：0.35～0.82）であり、有意に良好な結果（p＝0.0038）が示された。生存期間はまだ十分に経過観察しえた結果ではないが、中央値でオラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月であり、ハザード比も0.91（95％CI：0.56～1.46）と有意な差は認めなかった（p＝0.68）。有意差を認めなかった理由として、プラセボ群の後治療でPARP阻害薬を投与された患者が14.5％存在するなどの後治療の影響や十分な経過観察ができていないことが指摘されていた。有害事象は、疲労、悪心、下痢、腹痛、貧血、食欲低下などで、Grade 3以上の有害事象は貧血と疲労であり、忍容性は良好と判断された。また、プラチナ製剤に特有の末梢神経障害はあまり認めないことが、プラチナ製剤投与後の維持療法として使用するうえで好ましい点のように思われた。今後、BRCA1または2の遺伝子変異を有する膵がん患者には、まずプラチナ製剤を含むレジメン、たとえば、FOLFIRINOXやゲムシタビン＋シスプラチンなどによる治療を開始し、4ヵ月以降でSD以上の抗腫瘍効果が得られていたら、維持療法としてオラパリブを投与することが標準治療になるものと思われる。本試験の結果は、日本では明日からの診療につながる話ではないが、その体制整備をしておく必要がある。まず、germline BRCA1/2を調べることから始まる。初回治療開始前にgermline BRCA1/2の変異の有無を調べてから結果が戻ってくるまでの時間を考慮すると、診断の早い段階で同意を取ったうえで、採血の検査をオーダーする必要がある。また、生殖細胞系変異を見つけることは、すなわち遺伝カウンセリングの体制整備が重要になる。日本は本試験に参加しておらず、われわれ肝胆膵領域の臨床腫瘍医にPARP阻害薬の経験が乏しいことが問題点であり、十分にPARP阻害薬のマネジメントに精通しておく必要がある。また、germline BRCA1/2の変異は膵がん患者の4～7％と言われており、プラチナ製剤とオラパリブが有効な対象はまだまだ限られた対象であることも理解しておくことが必要である。Plenary sessionの会場の光景：全部でモニターが12台、演者がかなり遠くに見える。このASCOのPlenary sessionは何千人入るかわからないほどの巨大な会場で行われた。今回も、巨大なモニターが会場内に12台設置され、椅子も所狭しと並んで、聴衆が間を開けることなくぎっしり座っていた。そこに、Prof Kindlerのゆっくりと丁寧な言葉で発表が進んだ。そんな巨大な会場で発表が行われている最中に、メールの配信で、New England Journal of MedicineからPOLO試験の論文掲載の案内が届き、まさに学会と論文の同時発表であり、ここまでタイムリーな対応に驚きを隠せない状況であった。発表が終わってからは拍手喝采が鳴りやまず、まさに圧巻で、一見の価値のある光景であった。APACT試験膵がんにおけるもうひとつの注目演題は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の補助化学療法であるAPACT試験である。膵がん切除後の補助療法としては、日本ではS-1による補助療法が主流であるが、海外ではゲムシタビンが汎用され、近年、ゲムシタビン＋カペシタビンやmodified FOLFIRINOXなども使用されている。進行膵がんにおいて、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセルの高い有効性が示されていることから、膵がん切除後の補助療法としても期待され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法を比較した第III相試験が計画された。R0または1の切除後の膵がん患者をゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法とゲムシタビン単独療法に1：1にランダムに割り付けて行われた。主要評価項目は無病生存期間、副次評価項目は全生存期間、安全性であった。全世界から866例が登録され、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法に432例、ゲムシタビン単独療法に434例がランダムに割り付けされた。主要評価項目である中央判定による無病生存期間（中央値）は、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が18.8ヵ月であり、ハザード比0.88（95％CI：0.729～1.063）、p＝0.1824と有意差が示されなかった。しかし、担当医判断の無病生存期間（中央値）で、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が19.4ヵ月、ゲムシタビン単独群が16.6ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.694～0.965）、p＝0.0168と有意差が示された。また、副次評価項目である全生存期間（中央値）もゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法群が40.5ヵ月、ゲムシタビン単独群が36.2ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.680～0.996）、p＝0.045と有意差が示された。ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の安全性はこれまでの報告と違いはなかった。本試験はプラセボコントロールの試験ではないため、中央判定の無病生存期間が主要評価項目に用いられたが、膵がん切除後の再発判定は非常に難しく、担当医は全身状態や腫瘍マーカーなどから総合的に判断できるため、中央判定よりも担当医のほうが早期に再発を指摘しえたのかもしれない。プラセボコントロールで、担当医判断の無病生存期間が主要評価項目であったら、Positiveな結果であっただけに非常に惜しい試験である。肝細胞がん肝細胞がんにおいて注目された演題は、肝切除とラジオ波焼灼術（RFA）を比較したSURF試験、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がんに対する2次治療としてペムブロリズマブとプラセボを比較したKEYNOTE-240試験である。ともに有意な結果は示されなかったが、日常診療に大きなインパクトを与える試験であった。また、進行がんに対する有望な薬物療法として、ニボルマブ＋イピリムマブの併用療法の結果が報告された。SURF試験3cm、3個以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAのどちらが良いかは長年のClinical questionであった。これまでも4試験ほど、ランダム化比較試験の結果が報告されているが、切除が良好という結果や両者変わりないという結果など、一定の見解は得られていない。今回、日本から301例という症例数も多く、質も良好な試験の結果が報告された。初回の肝細胞がんで腫瘍径3cm以下、腫瘍数3個以下で、Child-Pugh 7点以下の20～79歳までの患者600例を目標に肝切除とRFAにランダムに割り付けた比較試験が行われた。主要評価項目は無再発生存期間、全生存期間であり、RFAに比べて肝切除の優越性を検証する試験デザインであった。2009年4月より登録を開始したが、2016年2月の段階で300例しか登録ができておらず、データモニタリング委員会から中止勧告が出され、登録は中止となった。最終的には、切除群150例、RFA群151例が適格で、解析対象となった。両群の患者背景に有意差は認めなかった。無再発生存期間（中央値）は、肝切除群2.98年、RFA群2.76年、ハザード比0.96（95％CI：0.72～1.28）で、p＝0.793であり、肝切除の優位性は示されなかった。また、両群ともに死亡例は認めなかったが、入院期間や治療時間はRFA群が有意に良好であった。3cm以下の小肝細胞がんに対して、肝切除とRFAの無再発生存期間はほぼ同等であったと結論された。この発表のDiscussantは、これまでにランダム化比較試験が5試験行われたが、3cm以下、単発の腫瘍に関しては、ほぼRFAの非劣性が示されたと考えてよいだろうと。3cm以上や多発する場合には肝切除が選択肢になるであろうと。そして、患者登録も困難になることから、今後、同様のランダム化比較試験を行うべきではないだろうとまとめていた。長年、論争になっていた肝切除とRFAの比較にひとつの区切りがつけられたように思われた。KEYNOTE-240ソラフェニブ不応/不耐の肝細胞がん患者に対するペムブロリズマブとプラセボを比較した第III相試験の結果が報告された。肝細胞がんに対して初めての免疫チェックポイント阻害薬の第III相試験の結果であり、非常に注目された。対象は、ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者で、Child-Pugh Aで測定可能病変を諭旨、門脈本幹腫瘍栓のない患者で、ペムブロリズマブ200mg/回を3週ごとの投与とプラセボに2：1に割り付けて投与する第III相試験である。主要評価項目は全生存期間と無増悪生存期間の2つであり、全生存期間はp値が0.0174未満で有意に、無増悪生存期間はp値が0.0020で有意になる設定であり、通常のp値が0.05未満よりは厳しい設定であった。ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群に135例が登録された。主要評価項目の全生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で10.6ヵ月、プラセボ群で10.6ヵ月、ハザード比は0.781（95％CI：0.611～0.998）で、p値は0.0238と当初設定した0.0174を下回らず、有意な結果は得られなかった。また、無増悪生存期間（中央値）は、ペムブロリズマブ群で3.0ヵ月、プラセボ群で2.8ヵ月、ハザード比は0.718（95％CI：0.570～0.904）で、p値は0.0022と当初設定した0.0020を下回らず、こちらも有意な結果は得られなかった。奏効割合はペムブロリズマブ群で18.3％、プラセボ群で4.4％であり、第II相試験（KEYNOTE-224）と同様に有意差が認められ（p＝0.0007）、奏効期間（中央値）も13.8ヵ月とともに良好であった。有害事象はこれまでの報告と同様であった。本療法の後治療として、プラセボ群で47.4％と非常に高率で、抗PD-1/PD-L1抗体による治療が10.4％も含まれていた。本試験は、統計学的に有意差がついていそうな試験結果であったが、主要評価項目は達成しておらずNegativeな結果となった。この発表のDiscussantは、試験としてはNegativeであったが、マルチキナーゼ阻害薬に忍容性がないような患者に、2次治療の日常診療で抗PD-1抗体を継続することは問題ないであろうとコメントしており、有効性は評価していた。今後、中国を中心に行っているペムブロリズマブとプラセボの比較試験（KEYNOTE-394）の結果も参考にして、今後の本薬剤の承認までの方向性を検討することが必要であろうと結論づけた。また、今後の開発の方向性として、VEGF阻害薬との併用療法であるベバシズマブ＋アテゾリズマブ、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法も期待されており、定位放射線やRadioembolization、肝動脈化学塞栓療法との併用療法の可能性なども示唆していた。会場入り口の階段にはWelcomeの文字がこの結果を受けて、1次治療としてのニボルマブとソラフェニブを比較した第III相試験の結果が期待されたが、2019年6月24日に本第III相試験も主要評価項目を達成しなかったことがプレスリリースされ、残念ながら免疫チェックポイント阻害薬単剤の結果は肝細胞がんにおいては厳しいものとなった。CheckMate-040ソラフェニブに不応/不耐の肝細胞がん患者を対象として、ニボルマブとイピリムマブの推奨投与量を決定する第I/II相試験が発表された。A群はニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続し、B群はニボルマブ3mg/kg＋イピリムマブ1mg/kgを3週ごとに4回投与後、ニボルマブ240mg/bodyの固定用量にて2週ごとの投与を継続、C群はニボルマブ3mg/kgにて2週ごと、イピリムマブ1mg/kgにて6週ごとに投与を継続した。どの群もがんの増悪または忍容できない有害事象が出現するまで、投与を継続した。奏効割合はA群32％、B群31％、C群31％であり差は認めなかったが、生存期間（中央値）は、A群22.8ヵ月、B群12.5ヵ月、C群12.7ヵ月と、A群で良好であった。主な有害事象は、掻痒、皮疹、下痢、AST上昇などであり、免疫関連有害事象は、皮疹、肝障害、副腎不全、下痢、肺炎などであった。A群の有害事象はやや高率に認めていたが、忍容性は十分と判断され、A群（ニボルマブ1mg/kg＋イピリムマブ3mg/kg）が推奨投与量と考えられた。ソラフェニブに不応/不耐の患者に対する良好な治療レジメンの登場により、今後、本レジメンの開発の動向が気になるところである。胆道がん胆道がんにおいて最も注目された演題は、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法の2次治療として、mFOLFOXと症状コントロールのみを比較したABC-06試験である。この結果は、長らく胆道がんにおける2次治療は確立していなかったのだが、mFOLFOXが2次治療の標準治療として確立することになった。ABC-06対象は、GC療法後に増悪を認めた進行胆道がん患者で、増悪を認めてから6週以内でPSが0または1で、臓器機能が保たれている患者を、A群：積極的な症状コントロールを行う群とB群：積極的な症状コントロールに加えて、mFOLFOXを行う群にランダム割り付けされた。主要評価項目は全生存期間であり、層別化因子は、1次治療のGC療法のプラチナ感受性があったかどうか、アルブミンが35g/L以上か未満か、局所進行か転移性か、であった。主要評価項目である全生存期間において、B群：mFOLFOX群は有意に良好な生存期間を示した（生存期間中央値、6ヵ月と12ヵ月生存割合：A群 5.3ヵ月、35.5％、11.4％、B群 6.2ヵ月、50.6％、25.9％、ハザード比0.69、95％CI：0.50～0.97、p＝0.031）。1次治療のGC療法のプラチナ感受性別に検討したサブグループ解析では、プラチナ製剤に感受性がある群のみならず、プラチナ抵抗性のグループでも有意な差が認められ、プラチナ感受性にかかわらず、mFOLFOXは有用であることも示された。mFOLFOXの奏効割合は5％、病勢制御割合は33％、無増悪生存期間（中央値）は4.0ヵ月であった。また、主なGrade 3以上の有害事象は疲労、好中球減少、感染症などであり、忍容性は良好と判断された。GC療法後の2次治療として初めて延命効果を示した治療法であり、今後、標準治療として位置付けられることになるであろうと結論づけられた。Discussantも治療効果が高いわけではないが、新しい標準治療になるであろうと結論づけている。ただし、胆道がんではさまざまな治験や臨床試験が進行中である。1次治療として、化学療法＋/－免疫チェックポイント阻害薬の併用療法や、GCにナブパクリタキセルの併用療法、mFOLFIRINOX療法などの3剤併用療法の開発が進行中であり、また、IDH1やFGFR、homologous Recombination Deficiencyなど遺伝子異常に基づいた分子標的治療薬の開発などが進行中であり、これらの動向にも注目する必要がある。まとめASCO2019では、膵がんに対してのゲムシタビン＋ナブパクリタキセル療法が補助療法としてはNegativeな結果であったが、PARP阻害薬が登場した。肝細胞がんでは、ペムブロリズマブの残念な結果が報告されたが、ニボルマブ＋イピリムマブにおいて有望な結果が報告され、期待されている。また、切除とRFAは同等の治療成績であることが明らかになり、よりRFAが選択されるようになるかもしれない。そして、胆道がんではmFOLFOXが2次治療における標準治療として位置付けられており、日本もmFOLFOXを承認してもらうような準備が必要である。そのほかにも有望な治療法の開発が進行中であり、肝胆膵領域の化学療法の開発も活気づいており、海外に遅れをとらないように開発を進めていく必要がある。

第11回　高齢者でも！注射剤の活用法高齢者は個人差が大きく、ひとくくりに高齢者といっても、認知機能が保たれており、予後が10年以上見込まれる75歳の方と、認知症など多くの並存疾患があり、予後不良が予想される65歳の方では治療方針が異なります。注射剤の使用で問題となるのは自己管理が困難な高齢者だと思いますので、そうした方々を念頭に、私が普段の診療で行っていることを中心に記述します。なお、インスリン依存状態や、注射製剤（とくにインスリン）の導入や中止の判断に迷う場合には専門医への紹介をぜひご検討ください。また、GLP-1受容体作動薬とインスリンは同じ注射薬ではありますが、効果や使用目的が根本的に異なるため、分けて考える必要があります。Q1 高齢者でのインスリン注射のはじめどきは？高齢者でも、インスリン注射の適応は非高齢者と同様です1)。（1） インスリン分泌能の低下、（2）抗GAD抗体陽性あるいは抗IA-2抗体陽性、（3） 経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（4） 重度の肝障害、腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（5） ステロイドの使用、（6）感染症などの急性期、（7）高血糖が持続し、積極的に糖毒性の解除を行うときなどの場合に、インスリン注射を検討します。インスリン療法では、超即効型製剤を各食前と持効型製剤による強化インスリン療法が血糖管理のうえでは理想的ですが、インスリン分泌能や本人・介護者の能力・実行力に応じて、注射回数を決定し、それに応じたインスリン製剤を選択します。頻回注射は難しいことが多く、持効型製剤を1回、介護者が可能な時間帯に打つか、本人の注射手技を確認してもらいます。インスリン グラルギン（商品名：ランタスXR）では±3時間、インスリン デグルデク（商品名：トレシーバ）では±8時間の注射時刻のずれは効果・安全性に影響しないことが示されており、日による注射時刻の変動は許容できます。Q2 高齢者でのGLP-1受容体作動薬のはじめどきは？（1）インスリン分泌は保たれているが、経口血糖降下薬3剤でも血糖コントロール不良、（2）高齢者でも減量のメリットが得られる場合、（3）腎症4期以降で使用できる経口血糖降下薬が少なく、血糖コントロール不良、（4）認知機能障害などで服薬アドヒアランス不良、かつサポート不足があるなどの場合に、GLP-1受容体作動薬を検討します。とくに（4）の場合はアドヒアランスを重視し、週1回製剤を選択することが多いです。週1回の注射を介護者あるいは訪問看護師、デイケアなどの施設看護師が打つようにすると打ち忘れることもなく、複数回の経口薬と比べ、アドヒアランスが上がる場合があり、独居で注射手技の獲得が困難な高齢者でも使用できます。Q3 インスリンの注射の減量・中止を考えるとき注射製剤の中止を考える場合は、良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となった場合や、患者あるいは家族の強い希望があった場合などです。インスリンを中止する場合には、たとえ少量のインスリン使用で良好なコントロールが得られている場合でも、インスリン分泌能や抗GAD抗体を測定したうえで、中止を検討します。インスリン分泌能が保持されている場合は、経口薬を調整しながらインスリンを漸減し、インスリンの中止を試みます。一方、インスリン分泌能が高度に低下している場合には、インスリンを中止することは難しいため、介護サービスなどを利用し、持効型製剤1回でもどうにか注射できる体制を構築する必要がありますが、実際には外来診療ではなかなか時間がとれず、入院していただき環境調整を行うことも多くあります。入院ではまず、強化インスリン療法で糖毒性を解除します。インスリン依存状態でなければインスリンの中止、あるいは持効型1回打ちへの変更を目標として、忍容性があれば入院早期からメトホルミンを投与し、経過に応じてDPP-4阻害薬あるいはGLP-1受容体作動薬を検討します。GLP-1受容体作動薬を追加しても食後血糖がコントロールできない場合はグリニド薬やαグルコシダーゼ阻害薬（α‐GI）を考慮します。外来でのインスリン治療の簡略化は米国糖尿病学会のposition statementが参考になります（図）2)。強化インスリン療法を行っている場合には基礎インスリン（持効型・中間型インスリン）は継続し、空腹時血糖値が目標内（90～150mg/dL、個々の症例に応じて要調整）に入るように調整。SMBGにおける空腹時血糖値の半数が150mg/dL以上の場合は基礎インスリンを2単位増加し、血糖が80mg/dL以下の場合は2単位減量。食前インスリン（速攻型・超速効型インスリン）については、経口薬を追加し、10単位以下であればそのまま中止、10単位より多い場合は半量とするとされています。画像を拡大する本邦では、３単位以下ぐらいが追加インスリン中止の目安であろうと思います。追加する経口薬は、eGFR≧45mL/minで忍容性があればメトホルミン500mg分2を、すでにメトホルミンが投与されているか使用できない場合にはDPP-4阻害薬などを使用し、追加インスリンの中止を検討。混合型インスリンを使用している場合には総インスリン投与量の7割の持効型製剤に変更し、インスリン量、経口薬を調整するようにしています。Q4 GLP-1受容体作動薬の中止を考えるときGLP-1受容体作動薬もインスリンと同様に良好なコントロールが持続し、かつ注射管理が困難となったときに、DPP-4阻害薬等に変更し、中止を検討します。週1回のGLP-1受容体作動薬を使用している場合にはかえってアドヒアランスが落ちる場合もありますので、経口薬の管理が可能かを介護者や、場合によってはケアマネージャーに確認して中止しています。本人が自己管理困難になってきた場合には、連日投与から週1回製剤への切り替えを行います。また、GLP-1受容体作動薬の作用である食欲低下作用が強く出過ぎてしまい、過度の体重減少をきたし、サルコペニアが懸念される場合にも中止します。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2018-2019.文光堂;2018.2）American Diabetes Association.Diabetes Care.2019;42:S139-147.

　片頭痛急性期の治療として、低分子カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬rimegepantの口腔内崩壊錠75mg単回投与は、プラセボよりも有効で、忍容性は同等であり安全性の懸念はないことが、米国・Biohaven PharmaceuticalsのRobert Croop氏らによる、第III相の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。先行研究により、標準的な錠剤のrimegepantについて、片頭痛急性期治療における有効性が示されていた。Lancet誌オンライン版2019年7月13日号掲載の報告。約1,400例で、rimegepant口腔内崩壊錠の有効性および安全性をプラセボと比較　研究グループは、米国の69施設において1年以上の片頭痛既往歴がある18歳以上の成人患者を登録し、rimegepant（口腔内崩壊錠75mg投与）群またはプラセボ群に、予防薬使用の有無で層別して無作為に割り付け、中等度または重度の1回の片頭痛発作を治療した。患者、評価者、スポンサーのすべてが、治療の割り付けに関して盲検化された。　主要評価項目は、投与後2時間における頭痛消失および最も煩わしい症状（most bothersome symptom[MBS]：音過敏、羞明、吐き気）の消失であった。有効性解析対象は、中等度～重度の片頭痛発作があり治験薬を服用し、投与後最低1回は有効性の評価を受けた、無作為化されたすべての患者（修正intention-to-treat集団）、安全性解析対象集団は、1回以上治験薬の投与を受けた無作為化された全患者とした。　2018年2月27日～8月28日の期間で、1,811例が適格性を評価され、1,466例がrimegepant群（732例）またはプラセボ群（734例）に無作為に割り付けられた。このうち1,375例が治療を受け（rimegepant群682例、プラセボ群693例）、1,351例が有効性の解析対象となった（rimegepant群669例、プラセボ群682例）。2時間後の頭痛消失率は21％、MBS消失率35％で、プラセボより優れる　投与後2時間時点における頭痛の消失率はrimegepant群21％、プラセボ群11％（p＜0.0001、リスク差：10、95％信頼区間[CI]：6～14）、MBSの消失率はそれぞれ35％および27％（p＝0.0009、8、3～13）で、いずれもrimegepant口腔内崩壊錠がプラセボと比較して有意に優れていた。　主な有害事象は、吐き気（rimegepant群11例［2％］、プラセボ群3例［＜1％］）ならびに尿路感染症（rimegepant群10例［1％］、プラセボ群4例［1％］）であった。両群1例ずつで、トランスアミナーゼ値が基準値上限の3倍を超えたが、いずれも治験薬との関連は確認されなかった。また、ビリルビン値が基準値上限の2倍超に増加した症例はなく、肝毒性の徴候はないことが示された。重篤な有害事象の報告はなかった。

　がん化学療法では、疼痛管理や副作用の予防などさまざまな支持療法を行うため、それぞれのレジメンに特徴的な処方があります。代表的な副作用である悪心・嘔吐に関しては、日本癌治療学会による制吐薬適正使用ガイドラインや、ASCO、NCCN、MASCC/ESMOなどの各学会ガイドライン1）に制吐療法がまとめられていますので、概要を把握しておくと患者さんへの説明やレジメンの理解に有用です。悪心・嘔吐は大きく、化学療法から24時間以内に出現する急性悪心・嘔吐、25～120時間に出現する遅発性悪心・嘔吐、予防薬を使用しても出現する突出性悪心・嘔吐、化学療法を意識しただけでも出現する予期性悪心・嘔吐に分けられ、化学療法の催吐リスクに応じて制吐薬が決められます。今回は主な制吐薬である5-HT3受容体拮抗薬のパロノセトロン、NK1受容体拮抗薬のアプレピタント、MARTAのオランザピンのエビデンスを紹介します。パロノセトロンまずは、2010年に承認された第2世代5-HT3受容体拮抗薬であるパロノセトロンを紹介します。本剤は従来のグラニセトロンやオンダンセトロンとは異なる構造であり、5-HT3受容体への結合占有率、親和性、選択性が高く、半減期も約40時間と長いことから遅発性の悪心・嘔吐にも有効性が高いとされています。2018年版のNCCNガイドラインでは、パロノセトロンを指定しているレジメンもあります1）。パロノセトロンとグラニセトロンの比較試験では、CR（Coplete Response）率、すなわち悪心・嘔吐がなくレスキュー薬が不要な状態が、急性に関しては75.3％ vs.73.3％と非劣性ですが、遅発性に関しては56.8％ vs.44.5％（p＜0.0001、NNT 9）とパロノセトロンの有効性が示されています2）。また、同薬剤によりデキサメタゾンの使用頻度を減らすことができる可能性も示唆されています3）。添付文書によると、便秘（16.5％）、頭痛（3.9％）のほか、QT延長や肝機能値上昇が比較的高頻度で報告されているため注意が必要ですが、悪心の頻度が多いと予期性の悪心・嘔吐を招きやすくなるため、体力維持や治療継続の点でも重要な薬剤です。院内の化学療法時に静注される薬剤ですので院外では見落とされることもありますが、アプレピタント＋デキサメタゾンの処方があれば、5-HT3受容体拮抗薬の内容を確認するとよいでしょう。アプレピタント2009年に承認されたアプレピタントは、中枢性（脳内）の悪心・嘔吐の発現に関与するNK1受容体に選択的に結合することで、悪心・嘔吐を抑制します。一例として、NK1受容体拮抗薬を投与された計8,740例を含む17試験のメタアナリシスを紹介します4）。高度または中等度の催吐性化学療法に対して、それまで標準的だった制吐療法（5-HT3拮抗薬、副腎皮質ステロイド併用）に加えてNK1受容体拮抗薬を追加することで、CR率が全発現期において54％から72％（OR＝0.51、95％信頼区間[CI]＝0.46～0.57、p＜0.001）に増加しています。急性/遅発性の両方で改善効果があり、なおかつ、この高い奏効率ですので、本剤が標準的に用いられるようになったのも納得です。一方で、因果関係は定かではありませんが、重度感染症が2％から6％に増えています（1,480例を含む3つのRCT：OR＝3.10、95％CI＝1.69～5.67、p＜0.001）。また、CYP3A4の基質薬剤なので相互作用には注意です。オランザピンMARTAのオランザピンは、D2受容体拮抗作用および5-HT3受容体拮抗作用によって有意な制吐作用を示すと考えられており、2017年に制吐薬としての適応が追加されました。直近のASCOやNCCNのガイドラインの制吐レジメンにも記載があります1）。従来の5-HT3受容体拮抗薬＋NK1受容体拮抗薬＋デキサメタゾンの3剤併用と、同レジメンにオランザピンまたはプラセボを上乗せして比較した第3相試験5）では、シスプラチンまたはシクロホスファミド、およびドキソルビシンで治療を受けている乳がんや肺がんなどの患者を中心に約400例が組み入れられました。併用の5-HT3受容体拮抗薬はパロノセトロンが約75％で、次いでオンダンセトロンが24％でした。ベースの制吐薬3剤は、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬に加えて、デキサメタゾンが1日目に12mg、2～4日目は8mg経口投与でガイドラインのとおりです。エンドポイントである悪心なしの状態は0～10のビジュアルアナログスケールで0のスコアとして定義され、化学療法後0～24時間、25～120時間、0～120時間（全体）で分けて解析されました。いずれの時点においてもオランザピン併用群で悪心の発生率が低く、化学療法後24時間以内で悪心がなかった割合はオランザピン群74％ vs.プラセボ群45％、25～120時間では42％ vs.25％、0～120時間の5日間全体では37％ vs.22％でした。嘔吐やレスキューの制吐薬を追加する頻度もオランザピン群で少なく、CR率もすべての時点で有意に改善しています。なお、忍容性は良好でした。論文内にあるグラフからは、2日目に過度の疲労感や鎮静傾向が現れていますが、服用を継続していても後日回復しています。うち5％は重度の鎮静作用でしたが、鎮静を理由として中止に至った患者はいませんでした。服用最終日およびその前日には眠気は軽快しています。以上、それぞれの試験から読み取れる制吐薬の効果や有害事象を紹介しました。特徴を把握して、患者さんへの説明にお役立ていただければ幸いです。1）Razvi Y, et al. Support Care Cancer. 2019;27:87-95.2）Saito M, et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124.3）Aapro M, et al. Ann Oncol. 2010;21:1083-1088.4）dos Santos LV, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104:1280-1292.5）Navari RM, et al. N Engl J Med. 2016;375:134-142.

　妊娠中に受けた2009年パンデミックH1N1（pH1N1）インフルエンザワクチン接種と、出生児の5歳までの健康アウトカムについて、ほとんど関連性は認められないことが、カナダ・オタワ大学のLaura K. Walsh氏らにより報告された。10万例超の出生児を対象に行った後ろ向きコホート試験の結果で、若干の関連性として、喘息の増加と消化器感染症の低下が観察されたが、著者は「これらのアウトカムは、さらなる検討で評価する必要がある」と述べている。BMJ誌2019年7月10日号掲載の報告。感染症、喘息、腫瘍、感覚障害、入院などのリスクを検証　研究グループは、カナダ・オンタリオ州の住民ベースの出生レジストリと健康管理データベースを結び付けて、2009年11月～2010年10月の出生児10万4,249例について、母親が妊娠中に受けたpH1N1インフルエンザワクチン接種と、5歳までのアウトカムとの関連を検証した。　主要アウトカムは、免疫関連疾患（感染症、喘息）、免疫に関連しない疾患（腫瘍、感覚障害）、非特異的疾患アウトカム（救急または入院医療サービス利用、小児の複合的な慢性疾患）の割合だった。5歳までの死亡率についても評価を行った。　傾向スコア重み付け法を用いて交絡因子を補正し、ハザード比、罹患率比、リスク比を算出した。ほとんど関連なし、わずかに喘息リスクが1.05倍、消化器感染症が0.94倍　10万4,249例のうち、子宮内でpH1N1インフルエンザワクチンの曝露を受けたのは3万1,295例（30％）だった。　解析の結果、上気道・下気道感染、中耳炎、感染症、腫瘍、感覚障害、救急または入院医療サービス利用、小児複合慢性疾患、死亡のいずれについても、有意な関連は見つからなかった。　ただしわずかな関連性として、喘息リスクの増加（補正後ハザード比：1.05、95％信頼区間：1.02～1.09）、消化器感染症の低下（補正後罹患率比：0.94、同：0.91～0.98）が認められた。これらの関連性は、受療行動や医療サービスへのアクセスについて潜在的格差を反映して行った感度分析でも、同様に認められた。

　抗レトロウイルス薬療法（ART）によりウイルス量が抑制されているHIV陽性の男性同性愛者が、HIV陰性の同性パートナーとコンドームを使用せずに性行為を行っても、陰性パートナーへのHIV伝播リスクはゼロであることが示唆されたという。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのAlison J. Rodger氏らが行った「PARTNER」試験の結果で、Lancet誌2019年6月15日号で発表した。これまでの試験で、異性間カップルでは同リスクがゼロであることは明らかになっていた。著者は「今回の結果は、“U＝U（undetectable equals untransmittable）キャンペーン”のメッセージを支持するものであり、HIVの早期検査と治療のベネフィットを裏付けるものである」と述べている。コンドーム不使用の性行為をした同性カップルを追跡　PARTNER試験は、ヨーロッパ14ヵ国、75ヵ所の医療機関を通じて行われた前向き観察試験。2010年9月15日～2014年5月31日に行った「PARTNER1」試験では、パートナーがHIV陽性でARTを受けウイルスが抑制されている異性愛者カップルおよび男性同性愛者のカップルで、コンドーム不使用の性行為を報告したカップルを対象に追跡を行った。その後延長して行われた「PARTNER2」試験（追跡終了2018年4月30日）では、男性同性愛者カップルのみを追跡した。　追跡中の受診時に、性行為に関する質問、HIV陰性パートナーに対するHIV検査、HIV陽性パートナーに対するHIV-1ウイルス量測定検査を行った。HIV陰性パートナーに抗体陽転が見つかった場合には、匿名で系統学的検査を行い、HIV-1のpolとenvの遺伝子配列を比較してパートナーからの感染可能性を検証した。　解析対象（カップル追跡年）には、コンドーム不使用の性行為を報告したカップルで、HIV陰性パートナーから性行為前・後の予防投与の報告がなく、HIV陽性パートナーのウイルス量が抑制されていた（直近1年以内の検査で血中HIV-1 RNA＜200コピー/mL）場合のみを適格として組み入れた。カップル782組を中央値2.0年追跡　2010年9月15日～2017年7月31日にかけて、972組の男性同性愛カップルが試験に登録された。カップル追跡年数は1,593（782組）カップル年、追跡期間中央値は2.0年（IQR：1.1～3.5）だった。ベースラインのHIV陽性パートナーの年齢中央値は40歳（同：33～46）、コンドーム不使用の性行為の期間中央値は1.0年（同：0.4～2.9）だった。　解析対象としたカップル追跡年における、コンドーム不使用の肛門性行為の報告回数は7万6,088回だった。また、HIV陰性男性777例のうち、288例（37％）がパートナー以外とのコンドーム不使用の性行為を報告した。　カップル追跡年において、新規HIV感染の発生は15例だった。しかし、いずれも系統学的にパートナーから伝播ではなく、ARTを受けるHIV陽性パートナーからのHIV伝播率はゼロと認められた（95％信頼区間上限値：0.23/100カップル追跡年）。

　全米521施設での、経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）のstroke発生率の経時的推移を見た論文である。対象は2011年11月～2017年5月まで5年余の間の10万1,430例（年齢中央値83歳、女性47％）で、20％に中等度以上の弁逆流があり、三尖以外の形態の弁が10％、透析患者が4％含まれていた。塞栓防止フィルターの使用については、本文中には詳細な記述がない。　全調査期間のstroke発生率は2.3％（うち約5％が出血性梗塞）、一過性脳虚血は0.4％で、イベント発生はTAVR当日が半数、中央値は2日だった。発生率は調査期間を通じて不変で、リスク因子は、有意ではあるが年齢も84歳vs.82歳。そのほか、女性、stroke既往、PAD合併、頸動脈狭窄合併、STSスコア高値などが挙がっていて、n数が大きいので有意差はついたが、臨床の現場でselectionに資するほどの違いはない。施設ごとの経験症例数（カットオフ100例）や、いかにも関係ありそうな糖尿病や心筋梗塞既往、腎障害や心房細動の有無もstroke発生率に有意差はなかった。過日、問題となった血栓弁と抗凝固療法についても、観察期間が30日とごく短いこともあってstrokeと無関係だった。　塞栓防止フィルター関連の論文だと、MRIでの新規病変を検討したりするのでstroke発生率は10％内外となるが、臨床的に問題となるdisabling strokeについては、大抵1～2％程度である。本論文の著者らは、stroke発生頻度に目立った減少傾向がないことを「残念な現状」というニュアンスで書いているが、外科的大動脈弁置換を行う立場からすると、あんなゴリゴリに石灰化した弁を強引にへし折るようなまねをして、この程度しかstrokeが起きないことのほうが驚きであり、ご立派としか言いようがない。　外科的弁置換では石灰化病変を破砕・露出させるうえ、必ずしも健常でない大動脈に遮断鉗子をかけ、切開し、縫合する。近年は上行大動脈の性状が悪い患者が増えていることもあり、同程度にstrokeが発生する。コマゴマした破片も神経質につまみ出し、こぼれ落ちたかもしれない破片を排除すべく、祈りを込めて何度も洗浄している私たち外科医って一体何やってるんだろう、と、TAVRの2％内外という成績に技術革新の波動を体感する思いがする。TAVRという治療の荒っぽさを思えばおのずと限界はあるはずで、すでにその限界近くに到達している気もするが、2％を容認せずさらなる低下を目指す「飽くことなき向上心」をたたえ、今後の展開に期待したい。　本邦では本稿執筆時点で170弱のTAVR実施施設が認定されており、極端な施設や地域では外科的大動脈弁置換という術式がほぼ消滅したとも聞く。感染症例は言うに及ばず、二尖弁では塊状の石灰化がまれでないためかstrokeは多少増えるようだし、機械弁が適している症例も少なくないはずで、医者側も患者側も、そこまでの傾倒はいかがなものかと思う。先行する欧米もそんな状況にはなっていない。弁輪破裂などの重大事故のほか、いまだ高率な房室ブロックやリークなどの課題、デバイスがきわめて高額なこと（しかも最新鋭ではない！）など、TAVRも良いことずくめではないが、低侵襲性は議論の余地もない。急ピッチのデバイス改良が続き、今やターゲットはintermediate surgical riskからlow riskの患者へと移りつつある。スムーズな治療経過が次の症例を呼び込むわけなので、TAVRが導入されないままの循環器部門は、今後、施設集約化の波にのみ込まれてゆく可能性が高いと思われる。

関節リウマチに対する3剤目の経口JAK阻害薬「スマイラフ錠50mg/100mg」今回は、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬「ペフィシチニブ臭化水素酸塩（商品名：スマイラフ錠50mg/100mg）」を紹介します。本剤は、1日1回の服用でJAKファミリーの各酵素（JAK1/2/3、チロシンキナーゼ2[TYK2]）を阻害し、関節リウマチによる関節の炎症や破壊を抑制します。＜効能・効果＞本剤は、既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年7月10日より発売されています。なお、過去の治療において、メトトレキサート（MTX）をはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬などによる適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与します。＜用法・用量＞通常、成人はペフィシチニブとして150mg（状態に応じて100mg）を1日1回食後に投与します。なお、中等度の肝機能障害がある場合は、50mg/日を投与します。＜副作用＞後期第II相試験、第III相臨床試験2件および継続投与試験の4試験における安全性併合解析において、本剤が投与された患者1,052例中810例（77.0％）に副作用が認められました。主な副作用は、上咽頭炎296例（28.1％）、帯状疱疹136例（12.9％）、血中CK増加98例（9.3％）などでした（承認時）。なお、重大な副作用として、帯状疱疹（12.9％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎などを含む）（4.7％）、敗血症（0.2％）などの重篤な感染症、好中球減少症（0.5％）、リンパ球減少症（5.9％）、ヘモグロビン減少（2.7％）、消化管穿孔（0.3％）、AST（0.6％）・ALT（0.8％）の上昇などを伴う肝機能障害、黄疸（5.0％）、間質性肺炎（0.3％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ヤヌスキナーゼという酵素を阻害することにより、関節の炎症や腫れ、痛みなどの関節リウマチによる症状を軽減します。2.持続する発熱やのどの痛み、息切れ、咳、倦怠感などの症状が現れた場合はすぐにご連絡ください。3.痛みを伴う発疹や皮膚の違和感、局所の激しい痛み、神経痛などが現れた場合は速やかに受診してください。4.この薬を服用している間は、生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）の接種ができません。接種の必要がある場合には主治医に相談してください。5.（妊娠可能年齢の女性の場合）この薬を服用中および服用終了後少なくとも1月経周期は、適切な避妊を行ってください。6.本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞関節リウマチの薬物療法は近年大きく進展しています。関節破壊の進行抑制を含めた病態コントロールのため、発症初期にはMTXをはじめとする従来型疾患修飾性抗リウマチ薬（cDMARDs）が使用されます。MTXなどを十分量で用いても効果不十分な場合には、生物学的製剤であるTNF阻害薬（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブなど）やIL-6阻害薬（トシリズマブなど）、T細胞活性抑制薬（アバタセプト）、もしくは低分子標的薬であるJAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブ）が使用されます。本剤は、関節リウマチに用いる3剤目のJAK阻害薬で、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を阻害し、関節の炎症や破壊を抑制します。生物学的製剤は点滴または皮下注射での投与となりますが、しばしば発疹などの投与時反応や注射部位疼痛が問題となることがあります。JAK阻害薬は経口投与のため、非侵襲性の治療を望む患者さんや自己注射が困難な患者さんであっても、好みや生活環境に合わせた治療を選択することができると期待されています。また、本剤は相互作用も少なく、1日1回投与であるため、高齢者でも使用しやすいと考えられます。留意点としては、中等度の肝機能障害を有する患者については投与量の制限があることが挙げられます。また、本剤は免疫反応に関与するJAK経路の阻害により、結核、肺炎、敗血症などの感染症リスクが増大する懸念があることから、既存のJAK阻害薬2剤と同様に、生物学的製剤や他のJAK阻害薬などの免疫を抑制する薬剤との併用はできません。承認時の臨床試験では、副作用として12.9％で帯状疱疹が報告されているので、とくに高齢の患者さんでは、使用前に帯状疱疹ワクチン接種の有無などについて確認し、服用後に帯状疱疹が現れる可能性について注意喚起をしておく必要があるでしょう。

　亜鉛は1,000の酵素反応、2万以上の転写反応に必要な必須微量元素であり、発生、分化、増殖といった幅広い生体活動に関与する。しかし、その役割の多くは明らかされていない。2019年7月13～14日、日本men’s health医学会のスポンサードシンポジウム3において、小川 陽一氏（山梨大学皮膚科学部内講師）が「亜鉛と皮膚疾患」について講演した（ノーベルファーマ株式会社共催）。亜鉛が欠乏すると脱毛などの症状が出現　亜鉛はすべての生物に不可欠であり、継続的に欠乏すると死に至る。必須微量元素としての生体内含有量は鉄に次いで2番目に多く、体内で常時2～3gに維持されている。しかし、「亜鉛欠乏患者は発展途上国を中心に世界で13億人も存在し、全世界人口の17％に相当する」と小川氏はコメント。亜鉛が欠乏すると、味覚異常をはじめ、皮膚炎や口内炎のほか、脱毛や傷が治りにくいなどの症状が出現する。また、亜鉛濃度は日内変動と加齢変化を起こすことから、後者により50歳以上で潜在的な亜鉛欠乏に陥っている可能性が高い1）。欠乏の可能性がある場合は、亜鉛欠乏症の診断基準に該当すれば治療が必要となる。　2017年3月、酢酸亜鉛水和物製剤（商品名：ノベルジン錠）が低亜鉛血症治療剤としての効能追加一部変更承認を取得した。これまで治療に難渋していた例についても「既存薬と比較し、この製剤は血清亜鉛濃度が早く上昇する」と有用性について解説した。難渋する皮膚炎や脱毛は亜鉛欠乏かも　亜鉛不足による皮膚疾患として、ペラグラやビオチン欠乏症などが挙げられるが、同氏は「一次刺激性接触性皮膚炎」と「脱毛」それぞれに着目した研究結果を報告。はじめに、前者の研究結果として、亜鉛トランスポーターの遺伝子ZIP4の異常による疾患、腸性肢端性皮膚炎（AE）を提示。AE表皮ではランゲルハンス細胞が消失していることを踏まえ、亜鉛欠乏モデルマウスの実験において、AEは外界物質との接触が頻繁に起きる部位に分布していることを仮説立て、ヒト亜鉛欠乏性皮膚炎の本態が“一次刺激性接触性皮膚炎”であることを立証した。さらに、このモデルマウス実験より、亜鉛が継続的に欠乏することでAE患者の表皮内ランゲルハンス細胞が消失し、炎症が増強することも明らかにした。このことから、肛門周囲や陰部、口や眼の周辺など刺激物質にさらされる部位が頑固な皮膚炎の場合、「真菌感染症の否定を行ったうえで亜鉛欠乏を疑う」など、臨床応用時のポイントを説明した。　また、亜鉛欠乏マウスの実験により、亜鉛欠乏による脱毛は、真皮乳頭が萎縮し毛包幹細胞が減少することで毛周期・再生の異常をきたすことが原因であることを明らかにし、この臨床応用として、11歳女児の症例を報告。脱毛の原因として、トリコチロマニア（抜毛癖）や膠原病、甲状腺機能低下症などを否定し、亜鉛濃度が69 μg/ｄLであったことから酢酸亜鉛水和物製剤を開始した結果、良好な結果が得られた。　最後に同氏は「亜鉛欠乏は思っているよりもcommonな疾患・状態である。血清亜鉛が80 μg/dL以下であれば酢酸亜鉛水和物製剤の投与を推奨する。また、採血のタイミングは早朝空腹時の測定が望ましいが、朝ごはんを食べたとしても午前中に採血できれば問題ない」と述べた。