近位尿細管に発現するナトリウム・グルコース共輸送体の90％がSGLT2であり、10％がSGLT1であるとされる。SGLT2が近位尿細管のS1セグメントに発現しているのに対して、SGLT1はS3セグメントに発現している。このSGLT1は小腸にも発現しており、小腸上皮細胞でのナトリウムとグルコースの吸収に働いている。SGLT1を阻害することで、グルコースやナトリウムの腸管での吸収が抑制される。食事制限と同等の効果を得ることができるのではないか。食生活をはじめとする、生活習慣が成因である糖尿病の治療薬としては、生理的に制御する理想の薬物かもしれない。　sotagliflozinは、SGLT2阻害に加えて、SGLT1を阻害する効果がある。心不全、腎不全への効果が証明されたことで、糖尿病薬としての価値を超え、評価がうなぎ上りのSGLT2阻害薬である。sotagliflozinはSGLT2とSGLT1を阻害する効果があることから、SGLT2阻害薬を凌駕する効果が期待される薬物だと考えられる。　米国のBrigham and Women's HospitalのBhattらが行ったSCORED試験は、2型糖尿病に慢性腎臓病が合併した患者を対象に、sotagliflozinがプラセボと比較して、心血管死を含む複合心血管エンドポイントに対して効果があるかを検討した試験である1）。本試験は残念ながら、研究資金が枯渇したために早期終了（premature cessation）を余儀なくされてしまった。主要評価項目については、実薬がプラセボに比較して、有意差をつけることができた。しかし、sotagliflozin群で性器真菌感染症（p＜0.001）、糖尿病ケトアシドーシス（p＝0.02）、脱水（p＝0.003）ならびに下痢（p＜0.001）の有害事象が多かった。この点に関して、著者らは“but was associated with adverse events”と否定的に結論付けており、有効性と安全性について、さらなる検討が必要としている。既述のように、SGLT1は小腸にも発現している。グルコースの吸収を遅延させるαグルコシダーゼ阻害薬と同様に、腸管レベルでのグルコースの吸収阻害作用には、共通する『蹉跌』があった。

「ワクチン、ようやくここまで来たか」との感慨に浸っている。そう書くと多くの皆さんは新型コロナワクチンのことだと思うだろう。もちろんそれもある。だが、それよりも感慨深いのは、9価のヒトパピロ―マウイルス（HPV）ワクチン「シルガード9」が今月24日に正式に発売となることだ。ご存じのように日本では2013年4月にHPVワクチンが小学校6年生から高校1年生の女子を対象に予防接種法に基づく定期接種化されながら、それからわずか2ヵ月後の同年6月14日の厚生科学審議会（予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会）で一部の接種者が訴えた接種後の疼痛などの報告を審議し、厚生労働省（以下、厚労省）が「積極的な接種勧奨の差し控え」を通達、現在に至っている。日本では定期接種化時点で、180種類以上のジェノタイプがあるHPVのうち、子宮頸がんになりやすいハイリスクな16型、18型への感染を防ぐ2価ワクチン「サーバリックス」と、この２つに加えて性感染症の尖圭コンジローマの原因である6型、11型への感染も防ぐ4価ワクチン「ガーダシル」が承認されていた。一方、海外の状況を見ると、2014年12月に4価のガーダシルに、さらに子宮頸がんハイリスクのジェノタイプである31型、33型、45型、52型、58型への感染を防ぐ9価ワクチン「ガーダシル9」がアメリカで承認され、同ワクチンは2015年6月に欧州連合（EU）とオーストラリアで承認され、現在までに全世界のうち70ヵ国以上で承認されている。今回、発売されることになるシルガード9はご覧のとおり商品名が違うだけで、ガーダシル9と同じものである。従来の2価、4価ワクチンが子宮頸がんの6～7割を防げると言われるのに対し、シルガード9では約9割の子宮頸がんが防げるといわれている。すでに日本同様の定期接種化が行われている国では、この9価ワクチンを接種するのが一般的となっている。しかし、日本での今回の発売に至るまでの道のりは異常なまでに長いものだった。すでに製薬企業側からの承認申請は2015年7月に行われていながら、まったく審議が行われない棚ざらしのまま時間が経過し、審議入りはようやく昨年4月で承認取得は昨年7月。そして発売は今年2月と実に5年7ヵ月も要した。厚労省側は表向きでは無関係と称しているものの、この背景には前述の副反応を訴える人々の一部が製薬企業や国を相手取って民事訴訟を起こしていることと無縁ではないと考えられている。もっともいま現在に至るまで「積極的な接種勧奨の差し控え」ではあっても定期接種対象であることに変わりはないわけで、国民全般への目配りが求められる中央官庁としては多方面に気を遣わねばならないのは分からないではないものの、この間の審議なき棚ざらし状態に対し私はサボタージュに等しいと考えている。さて、ただ正式にシルガード9が発売されたとしても、そこからはまた先の長いことになるかもしれない。まず、現在の積極的な接種勧奨の差し控え状態のまま定期接種のワクチンにシルガード9を加えることできるかどうかが第一関門である。すでにそれに関わる審議は昨年8月の厚生科学審議会（予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会）の「ワクチン評価に関する小委員会」でスタートしている。シルガード9を順調に定期接種へ加えることができたとしても、最大にして最後の難事業である「積極的な接種勧奨の差し控え」の中止、すなわち通常の定期接種に戻すことが残されている。ただ、厚労省関係者に定期接種の正常化に関して水を向けると、「そのためにはHPVワクチンに関して国民の理解がもう一歩進むことが必要」という答えが返ってくることがほとんど。中にはより慎重な「現在進行中の民事訴訟で原告側が副反応と訴えている症状とワクチンの因果関係が否定される判決が出ること」という意見まで出てくることさえある。本連載でも触れたように、この件では副反応を訴える人たちの登場とそれを検証不十分なまま報じたメディアの責任は問われて当然である。しかし、昨今の少なくとも大手の新聞社の報道を見る範囲では、HPVワクチンに関して接種者の一部が訴える症状をワクチンの副反応と捉えて煽るような報道は皆無に等しい。そしてたとえば全国紙4紙で「HPV」で検索し、HPVワクチンに関して直接的に報じている記事を最新から2本あげると次にようになる。＜朝日新聞＞「ＨＰＶワクチン接種、男性も」（2020年12月5日）「子宮頸がん死亡4千人増と推計　阪大、ワクチン接種減で」（2020年11月4日）＜毎日新聞＞「HPVワクチンへの不安を取り除き、女性を守りたい／上」（2021年2月18日）「子宮頸がん予防、拡充目指す　元俳優の三原じゅん子副厚労相」（2020月11月19日）＜読売新聞＞「ＨＰＶワクチン、男性への使用可能に…厚労省部会が了承」（2020年12月5日）「子宮頸がんワクチン ７割前向き…大阪府内の小児科医調査」（2020年11月21日、有料読者のみ閲覧可）＜日本経済新聞＞「子宮頸がんワクチン普及に光明、日本の接種率0.3%」（2020年11月15日）「子宮頸がんワクチン　発症リスク約6割減、スウェーデン」（2020年10月19日）見出しの一覧だけでもわかるとおり、ワクチンの否定的な記事は一本もなく、実際に各記事に目を通してもHPVワクチンに否定的な内容ではない、むしろ肯定的と言ってもいい。その意味ではHPVワクチンについては空気が大きく変わっているのが現状、あと一歩とも言える。そして個人的なことを話せば、私自身がシルガード9の定期接種ワクチンへの追加と定期接種の正常化を願う、現高校2年生の女子の父親である。前々回の連載でも書いたように私はワクチンというワクチンはほぼ打ち尽くしている自称「ワクチンマニア」だが、そんな私にある時、高校1年生当時の娘が相談してきた。「あのさ、自分もさ、あのなんていうの子宮頸がんのワクチンって言うの？ 打ったほうがいいのかな？」私は娘にはHPVワクチンのことは一度も話したことはない。実はこれには明確な理由がある。別に接種させたくないわけではないし、むしろ接種させたい。ただ、それは9価ワクチン一択である。この時は娘には率直に4価ワクチンと9価ワクチンの医学的なメリットとデメリット、また現在のHPVワクチンをめぐる現状も話した。このHPVワクチンを巡る現状では、現在国内で騒がれている副反応と呼ばれる症状はこれまでの研究結果からはワクチンとの因果関係がないであろうと強く推認されるということも伝えた。そのうえで、娘には現時点であなたは定期接種対象者で4価ワクチンは無料で接種できることを話し、次の選択肢を提示した。（1）4価ワクチンを定期接種で接種してそれで終了にする（2）4価ワクチンを定期接種で接種し、9価ワクチンの承認後にそれを再接種（3）9価ワクチンの承認と定期接種組み入れを待って接種ちなみに最初にこの3つを話した段階で娘が即時に却下したのは（2）である。答えは簡単、「合計6回も注射はしたくない」ということだ。残るは（1）と（3）、娘は結構悩んでいいたが、ほぼ（3）を選びかけた。ところがこの時点で娘が私に聞いてきた。「あのさ、この9価ワクチンの承認とかが自分が高校2年生以上の時期になった場合、費用どうなるの？」おお、意外と勘が鋭い。そこでこのように説明した。「1回3万円強のワクチンを3回、合計10万円弱をお父さんが払うことになる」これには娘が絶句。ただ、私は「もし今後数年以内に9価ワクチンの承認と定期接種の組み入れ、さらには定期接種の正常化が実現すれば、高校2年生以降でも無料で受けられる可能性がある」と伝えた。なぜそう伝えたのか？ これは日本脳炎ワクチンの事例を踏まえたものである。多くの医療従事者はご存じのように定期接種である日本脳炎ワクチンでは、重篤な副反応が発生した影響で、今回のHPVワクチンのように2005年度から2009年度までの間、積極的な接種勧奨が差し控えられた。その後、製法を改良して作られたワクチンで定期接種が正常化された際、この勧奨差し控え期間中に接種対象だった児童は、補償的な措置として20歳まで定期接種として無料接種が可能という措置が取られている。私はHPVワクチンについても同様の措置が取られると可能性が高いと踏んでいる。娘にもそのように伝えた。その結果、娘は（3）を選択し、私もそれを追認した。そしてこの選択にはさらに父親として「お父さん補償措置」を追加し、娘に伝えた。それは「9価ワクチンの承認と定期接種の組み入れ、さらには定期接種の正常化が実現した段階で補償措置がなかったり、その対象外となった場合、さらにはあなたが高校2年生以降、そうした政策的決定がなされる前に自分でやはり接種したいと思った時はすべてお父さんが費用を負担して9価ワクチンを接種すること」というものである。そんなこんなで私も娘も9価ワクチンの定期接種の組み入れと定期接種の正常化を待っている。いや、もしかしたら娘は待っていないかもしれない。というのも「ワクチンは痛いからなるべくなら打ちたくない」と言っているからである。実際、今回のコロナ禍に際してインフルエンザワクチンは接種しておこうと言った私に対してギリギリまで抵抗し、自分が欲しい宝塚のDVDを買うことをインフルエンザワクチン接種の条件として提示してきたくらいである（仕方なく了承したが）。まあ、そういう私も「9価ワクチン3回で10万円弱だと、居酒屋で何回飲めるだろう」と暗算したくらいなので、娘のことは非難できない。なお、もしかしたら「娘の健康のために10万円を惜しむのか？」というご批判もあるかもしれないが、緊急事態宣言下に会員クラブに行けるほどの余裕がある一部のお偉いさんと違って、ド庶民の私にとって10万円は超大金なのでご理解いただきたい、としか答えようがないのである。

　喫煙者の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症化リスクについては、海外から相反する結果が報告されている。また、過去喫煙者と現在喫煙者では重症化リスクが異なるとの報告もある。日本人COVID-19入院患者を対象に、喫煙歴と重症度の関連を検討した結果を、1月27～29日にオンライン開催された第31回日本疫学会学術総会で、大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター長）が発表した。　解析に使われたのは、国立国際医療研究センターが中心となり日本全国の施設からCOVID-19入院症例を登録するレジストリ研究COVIREGI-JP1)のデータ。2021年1月12日時点で、872施設から2万4,017例が登録されている。このうち、日本国籍を有し、転院・転送例を除く20～89歳の患者1万853例が解析対象とされた。　重症度は入院中の治療等により0～5の6段階で定義された（重症度0：酸素投与なし、重症度1：非侵襲的な酸素投与、重症度2：ハイフロー・NIPPV、重症度3：侵襲的機械換気[ECMO以外]、重症度4：ECMO、重症度5：死亡[治療内容は問わず]）。　主な結果は以下の通り。・解析対象患者の属性は、男性6,321例、女性4,532例。20代が2,091例と最も多く、50代（1,917例）、40代（1,729例）、30代（1,534例）と続く。・喫煙歴は、［男性］現在喫煙者：1,581例（28.8％）、過去喫煙者：1,717例（31.2％）、喫煙歴なし：2,198例（40.0％）［女性］現在喫煙者：574例（15.0％）、過去喫煙者：453例（11.8％）、喫煙歴なし：2,803例（73.2％）・重症度は、［男性］0：4,655例（73.6％）、1：1,186例（18.8％）、2：132例（2.1％）、3：100例（1.6％）、4：15例（0.2％）、5：233例（3.7％）［女性］0：3,783例（83.5％）、1：598例（13.2％）、2：40例（0.9％）、3：15例（0.3％）、4：0％、5：96例（2.1％）・男女ともに年齢が上がるほど重症化リスクが高い傾向がみられた。・年齢で調整後も、女性より男性で重症化リスクが高い傾向がみられた。・心血管疾患、COPD、糖尿病、肥満などの既報にて重症化との関連が指摘されている併存疾患を有する場合、併存疾患なしの場合と比較して重症化リスクが有意に増加していた。・男性では、とくに重症度1および4/5との比較において、過去の喫煙者で重症化リスクが高まる傾向がみられた（重症度0を対照群、喫煙歴なしを基準としたオッズ比）：［重症度1（1,186例）］現在喫煙者：年齢調整後0.88（95％信頼区間：0.73～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.84（0.69～1.03）過去喫煙者：年齢調整後1.28（1.09～1.52）、年齢・併存疾患調整後1.23（1.04～1.46）［重症度2（132例）］現在喫煙者：年齢調整後0.62（0.36～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.60（0.35～1.04）過去喫煙者：年齢調整後1.14（0.76～1.71）、年齢・併存疾患調整後1.08（0.72～1.64）［重症度4/5（248例）］現在喫煙者：年齢調整後0.97（0.55～1.69）、年齢・併存疾患調整後0.88（0.48～1.62）過去喫煙者：年齢調整後1.61（1.11～2.33）、年齢・併存疾患調整後1.29（0.86～1.93）・女性では、男性でみられたような傾向はみられなかった。・現在喫煙者と比較して過去喫煙者のほうが、うっ血性心不全、脳血管障害、高血圧症、重症糖尿病などの併存疾患を有する割合が高かった。　これらの結果から、大曲氏は喫煙歴とCOVID-19重症化リスクについて、下記のように考察した：1.過去喫煙者は何らかの疾患に罹患したことで禁煙した可能性がある2.過去喫煙者は禁煙したものの、併存疾患により重症化リスクが高いのではないか3.現在喫煙者はまだこれらの疾患に罹患していないために、重症化リスクが上がらないのではないか4.現在の喫煙そのものは現在の重症化リスクとは直接関係しないが、他の疾患に罹患することで将来COVID-19に罹患した場合には重症化リスクが高まるのではないか　また、女性では過去の喫煙と重症度との間に関連がみられなかったことについて、女性では全体として喫煙者が少なく、検出力が不足していた可能性を指摘した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により、患者の受診控えの傾向が続いている。アストラゼネカは日本呼吸器学会と共同で「『喘息患者の受診控え』に緊急提言 ～コロナ禍が続く中で迎える花粉飛散シーズン、どう喘息悪化を防止するか～」と題したセミナーを開催した。　この中で、 高知大学の横山 彰仁氏（呼吸器・アレルギー内科学 教授）が「喘息における継続治療の重要性～ウイルスや花粉の影響～」と題した講演を行った。この中で横山氏は、・喘息は治療継続が必要な病気。受診控えや治療中断は悪化要因となる・喘息は、ウイルス感染やタバコの煙、花粉といった刺激で症状が悪化する。今年は多くの地域で昨年より花粉飛散量が大幅に増えると予測されており、注意が必要・COVID-19を理由とした受診控えが多いが、これまでの研究では喘息はCOVID-19の罹患因子でも重症化因子でもなく1）、COVID-19悪化入院患者のうち喘息患者の割合はインフルエンザ患者よりも低い2）、とし「喘息のコントロールができていればCOVID-19を過度に恐れる必要はない」と述べた。　さらに、今後予定されるCOVID-19のワクチン接種に関し、基礎疾患を持つ人は優先接種の対象となり、厚生労働省が発表した基礎疾患の基準には「慢性呼吸器疾患」が入っている。ただし、この基準に対する意見を求められた日本アレルギー学会・日本呼吸器学会は、下記の見解を伝えたことを紹介した。・気管支喘息患者は優先接種の対象とする必要はない。ただし、1）経口ステロイド薬使用患者、2）吸入ステロイド薬使用者のうち喘息コントロールが不良である（過去1年以内の入院歴がある）患者、3）過去1年以内に2回以上の予定外外来あるいは救急外来受診歴がある患者、は対象とする。・慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者、喘息患者のうちCOPD併存患者は対象とする。　続いて、慶應義塾大学の福永 興壱氏（呼吸器内科 教授）が「新型コロナウイルス流行下での喘息患者の受診状況と受診控えが喘息患者に及ぼす影響」というテーマで講演を行った。この中で福永氏はCOVID-19流行が拡大した2020年4月から10月にかけて、喘息吸入薬の処方数が激減した3）。一方で、同じ慢性疾患である糖尿病薬剤は処方数が変わっておらず3）、受診控えがさほど起きていない状況を紹介し、「喘息は症状が治まると疾患の自覚が乏しく、受診控えが起きやすいのでは」と分析した。さらに、自院での感染防止対策を紹介したうえで「治療をせずに発作を繰り返すと、リモデリングといって気管が硬化し、喘息が重症化しやすくなる。今の時期は花粉をきっかけとした重症化も多い。電話診療等を行う医療機関も増えているので、適切な受診と治療継続をしてほしい」と呼びかけた。

　国立感染症研究所が、「新型コロナワクチンについて 第1版（2021年2月12日現在）」を公開した。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するワクチンの国内での接種開始にあたり、現在得られている知見を概要としてまとめたもの。これまで見つかっている3種類の変異株への効果についても考察されている。　本ページには、以下の内容が引用文献とともに掲載されている。・新型コロナウイルスの感染成立のメカニズムについて・日本で使用が検討されている3つの新型コロナワクチンの種類、組成、ベクターについて・海外での臨床試験における評価項目、臨床試験成績について・有効性の持続期間と今後の接種スケジュールの展望について・新規変異株に対するワクチン有効性について

　C型肝炎ウイルス（HCV）に対する2種の遺伝子組み換えワクチンを接種するワクチンレジメン戦略について、重篤な有害事象は起きずレジメンの安全性は確認され、HCV特異的T細胞反応とHCV RNAピーク値の低下は認められたことが示された。一方で、HCVの慢性感染に対する予防効果は認められなかった。米国・ニューメキシコ大学のKimberly Page氏らが、第I/II相無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。HCV感染症に対しては、現在、安全で有効な治療法があるが、注射器で薬物を使用するHCV感染者がHCVの治療を求めることはまれであるという研究が示されており、HCV感染症を撲滅する取り組みにおいては、HCVの慢性感染を予防する安全で有効なワクチンが重要な要素になる。試験の結果を踏まえて著者は、「世界的な制御を成功させるには、HCV感染症予防のための他の戦略、スクリーニングおよび治療に加えて、予防的なワクチンが必要になるだろう」と述べている。NEJM誌2021年2月11日号掲載の報告。0日目、56日目に接種するワクチンレジメン　今回の検討では、HCVの感染リスクが高いが感染不明者へのワクチン接種の安全性を評価すること、およびワクチンレジメンがプラセボよりもHCV慢性感染に有効かどうかを確認することを主な目的とした。副次目的として、ワクチンの免疫原性を評価した。　研究グループは、2012～18年にジョンズ・ホプキンズ大学、カリフォルニア大学サンフランシスコ校、ニューメキシコ大学で、無作為化前90日以内に薬物注射歴があるHCV感染不明の健康成人（18～45歳）548例を対象に試験を実施。遺伝子組み換えチンパンジーアデノウイルス3型ベクター（ChAd3）のプライミングワクチン接種と、遺伝子組み換え改変ワクシニアアンカラ（MVA）のブースター接種のワクチンレジメンについて検討した。両ワクチンは、HCV非構造蛋白をコード化したものだった。　被験者を無作為に2群に分け、0日目と56日目に一方には前述のワクチンを、もう一方にはプラセボを接種した。　安全性の主要エンドポイントは、ワクチン関連の重篤な有害事象、重度の局所または全身性の有害事象、臨床検査値で認められる有害事象だった。有効性の主要エンドポイントは、HCV慢性感染で、6ヵ月持続するウイルス血症と定義した。per-protocol集団で両群のHCV慢性感染はいずれも14例　548例（78％が男性、61％が白人）は、ワクチン接種群、対照群それぞれ274例に無作為に割り付けられた。　HCV慢性感染の発生率について、両群に有意差は認められなかった。per-protocol集団（ワクチン群261例、プラセボ群259例）でHCV慢性感染が認められたのは、両群とも14例だった（ワクチン群vs.プラセボ群のハザード比[HR]：1.53［95％信頼区間[CI]：0.66～3.55］、ワクチン有効性：－53％［95％CI：－255～34］）。　修正intention-to-treat集団（ワクチン群256例、プラセボ群257例）では、HCV慢性感染が認められたのは、ワクチン群19例、プラセボ群17例だった（HR：1.66［95％CI：0.79～3.50］、ワクチン有効性：－66％［95％CI：－250～21］）。　一方、感染後HCV RNAのピーク値幾何平均には、ワクチン群とプラセボ群で差が認められた（それぞれ、152.51×103 IU/mL、1,804.93×103 IU/mL）。また、HCVに対するT細胞反応は、ワクチン群では78％で検出された。　重篤な有害事象の発現頻度は、両群で同程度だった。

　「SARS-CoV-2による感染症の予防」を効能・効果として2月14日に特例承認されたファイザーの「コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）」（商品名：コミナティ筋注）について、同日、本剤の使用に当たっての具体的な留意事項の通知が、厚生労働省から都道府県などの各衛生主管部（局）長宛に発出された。　本通知には、薬剤調製、接種時の具体的な注意点が記載されており、以下に一部抜粋する。■解凍方法・冷蔵庫（2～8℃）で解凍する場合は、解凍および希釈を5日以内に行う・室温で解凍する場合は、解凍および希釈を2時間以内に行う・解凍後は再冷凍しない■希釈方法・希釈前に室温に戻しておく・本剤のバイアルに日局生理食塩液1.8mLを加え、白色の均一な液になるまでゆっくりと転倒混和する。振り混ぜない・希釈後の液は6回接種分（1回0.3mL）を有する。デッドボリュームの少ない注射針または注射筒を使用した場合、6回分を採取することができる。標準的な注射針および注射筒等を使用した場合、6回目の接種分を採取できないことがある。1回0.3mLを採取できない場合、残量は廃棄する・希釈後の液は2～30℃で保存し、希釈後6時間以内に使用する。希釈後6時間以内に使用しなかった液は廃棄する■薬剤接種時の注意・通常、三角筋に筋肉内接種する。静脈内、皮内、皮下への接種は行わない　また本剤の適正使用として、本剤の成分に対して重度の過敏症の既往歴のある者等は予防接種を受けることが適当でないとし、本剤の成分を示している。・トジナメラン（有効成分）・［（4-ヒドロキシブチル）アザンジイル］ビス（ヘキサン-6,1-ジイル）ビス（2-ヘキシルデカン酸エステル）・2-［（ポリエチレングリコール）-2000］-N,N-ジテトラデシルアセトアミド・1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン・コレステロール・精製白糖・塩化ナトリウム・塩化カリウム・リン酸水素ナトリウム二水和物・リン酸二水素カリウム　そのほか、注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射としてあらわれる失神への対処、妊婦または妊娠している可能性のある女性への接種の考え方なども記載されている。

　小児多系統炎症性症候群（MIS-C）の初期治療は、免疫グロブリン静注療法（IVIG）とメチルプレドニゾロンの併用療法がIVIG単独と比較し有効であることが、フランス国内のサーベイランスシステムのデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果で明らかとなった。同国・パリ大学のNaim Ouldali氏らが報告した。MIS-Cは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染に関連する最も重症の小児疾患で、死に至る可能性もあるが、最適な治療戦略はわかっていない。JAMA誌オンライン版2021年2月1日号掲載の報告。フランス全例調査、IVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法vs.IVIG単独の有効性を比較　2020年4月に欧州と米国で小児の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と関連すると思われるMIS-Cが報告されて以降、フランスではMIS-Cが疑われる症例はすべて同国の公衆衛生局に報告された。　研究グループは、このサーベイランスシステムのデータを用い、MIS-Cの初期治療としてのIVIG＋メチルプレドニゾロン併用療法とIVIG単独の有効性について、傾向スコアマッチング法により後ろ向きに解析した。研究期間は2020年4月1日～2021年1月6日。　主要評価項目は、初期治療開始2日後の発熱持続、または7日以内の発熱再発で、これらを治療失敗と定義した。副次評価項目は、2次治療、血行動態補助、初期治療後の急性左心室機能不全および小児集中治療室在室期間であった。併用療法群で治療失敗リスクが有意に低い　MIS-Cが疑われる小児患者は181例で、このうち111例が世界保健機関（WHO）の定義を満たした（女児58例［52％］、年齢中央値8.6歳［四分位範囲：4.7～12.1］）。111例中5例は、併用療法およびIVIG単独療法のいずれも受けていなかった。　治療失敗は、併用療法群34例中3例（9％）、IVIG単独群72例中37例（51％）に認められた。併用療法群はIVIG単独群と比較して、治療失敗のリスク低下と関連していた（絶対リスク差：－0.28［95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.08］、オッズ比[OR]：0.25［95％CI：0.09～0.70、p＝0.008］）。　併用療法群はIVIG単独群と比較して、2次治療実施のリスクも有意に低下した（絶対リスク差：－0.22［95％CI：－0.40～－0.04］、OR：0.19［95％CI：0.06～0.61、p＝0.004］）。また、血行動態補助（同：－0.17［－0.34～－0.004］、0.21［0.06～0.76］）、初期治療後の急性左心室機能不全（－0.18［－0.35～－0.01］、0.20［0.06～0.66］）、および小児集中治療室在室期間（中央値4日vs.6日、群間日数差：－2.4、95％CI：－4.0～－0.7）についても同様であった。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンを接種すればたとえ感染しても抑えが効いてウイルスは他人を感染させるほどには増え難いらしく、他人を感染させうる人のみを見分ける抗原検査はその感染（COVID-19）の検診の有り様を一変させるかもしれません。また、2社のmRNAワクチンは変異株に対抗する中和抗体をどうやら底上げするようです。PfizerのCOVID-19ワクチンはウイルス量を抑えて感染伝播を減らしうるイスラエルでPfizer/BioNTechのCOVID-19ワクチンBNT162b2接種済みの人と非接種の人の感染の程度を比較したところ1回目接種後12～28日のウイルス量はワクチン非接種の人の4分の1ほどに抑えられており、同ワクチンはすでに裏付けられている発症予防に加えて他人を感染させ難くする効果もあると示唆されました1,2）。ウイルス量が多い人ほど他人を感染させやすいことはLancet Infectious Diseases誌に最近掲載された別の試験で示されています。SARS-CoV-2に感染した282人とそれらと密接に接触した753人を調べたその試験の結果、他人を感染させたのは3人に1人（90人；32%）のみで、ウイルス量が多い人ほど他人を感染させていました3,4）。また、咳がある人とない人の他人への感染伝播に差はありませんでした。ということはウイルス量が多い感染者に接触した人の追跡がとくに重要なようであり4）、次に紹介する試験ではウイルス量が多くて他人を感染させやすい人の同定に抗原検査が重宝しうることが示唆されています。BD社の抗原検査はCOVID-19を移しうる有症者の検出でPCR検査に勝るようだCOVID-19を他人に感染させうる患者の検出を比較した試験でベクトン・ディッキンソン（BD）社のわずか15分ほどで済む抗原検査（製品名Veritor）がウイルスのRNAを検出するPCR検査を凌ぐと示唆され5,6）、抗原検査はCOVID-19検診の有り様をやがて一変させるかもしれません7）。試験にはCOVID-19発症患者251人が参加し、気道検体の抗原検査とPCR検査が培養検査の結果とどれだけ一致するかが調べられました。培養検査は増殖しうるウイルスが採取検体に存在するかどうかを調べます5）。培養細胞でウイルスが増えれば検体に生きているウイルスが存在することを意味し、感染可能なウイルスがいたことを示唆します。一方、培養細胞でウイルス増殖がなかった検体の患者には他人に移って感染しうるほどの生存ウイルスは恐らく存在しません。試験の被験者251人のうち培養検査で陽性だったのは28人でした。PCR検査では培養検査陽性28人とその他10人を含む38人が陽性でした。PCR検査では陽性で培養検査では陽性でなかったその差し引き10人は検体採取時点で他人を感染させる心配は恐らくなかったようです。PCR検査はそれら10人の検体のウイルスRNA断片か無欠だが少量のSARS-CoV-2を検出したのしょう。PCR検査とは対照的にBD社の抗原検査の陽性判定は培養検査とより一致していました。抗原検査で陽性の27人は培養検査でも陽性で、抗原検査と培養検査の陽性判定が食い違っていたのは1人のみでした。目下のCOVID-19流行下での検査の主な目標の1つは他人を感染させうる人を同定して暫く出歩かないようにしてもらうことです5）。安価でより多くに届けうる抗原検査は日々の暮らしでのCOVID-19伝播を封じることに大いに貢献すると今回の試験主導医師の1人Charles Cooper氏は言っています5）。今回の試験と同様にPCR検査が他人を感染させそうにない人を無闇に検出してしまうことは先立つ幾つかの試験でも示唆されています8-11）。それらの試験によると発症後8日の検体のほとんどは、PCR検査ではウイルスRNAが検出されたのとは対照的に感染可能ウイルスを有していませんでした。PCR検査のように感染可能なウイルスが存在しない人を無闇に陽性判定しない抗原検査を使うことで感染者の隔離期間をより短縮できるかどうかの検討が必要と今回の試験の著者は言っています6）。また、今回の試験は有症者が対象でしたが、無症状の人の抗原検査の性能を調べる試験をBD社はすでに進めています7）。Pfizer/BioNTech やModernaのワクチンで新型コロナウイルス変異株阻止抗体を底上げしうる南アフリカで見つかって広まる心配なSARS-CoV-2変異株B.1.351（南ア変異株）に対抗する中和抗体反応をPfizer/BioNTech やModernaのワクチン1回の接種で強力に底上げしうることが感染を経た人へのそれらワクチン接種前後の血液検体比較で示されました12,13）。米国・ワシントン州シアトルのがん研究センターFred Hutchinson Cancer Research CenterのAndrew McGuire氏のチームはCOVID-19を経た10人から血液を採取し、続いてPfizer/BioNTech かModernaのワクチンの1回目接種後に再び血液を採取しました。Pfizer/BioNTech とModernaのワクチンはどちらも中国の武漢市で見つかったSARS-CoV-2元祖株（Wuhan-Hu-1）スパイクタンパク質を作るmRNAでできています。採取した血液を使ってその元祖株と南ア変異株の細胞感染を阻止する中和抗体活性を調べたところ、ワクチン接種前の時点で元祖株への中和抗体活性は弱いながらもほとんど（10人中9人）が有しており、南ア変異株への中和抗体活性を有していたのは半数の5人のみでした。ワクチン接種後には元祖株と南ア変異株への中和抗体がどちらもおよそ1,000倍上昇していました。すでに感染を経ている人へのPfizer/BioNTech やModernaのmRNAワクチン接種はたとえ1回でも有意義であり、スパイクタンパク質に対してすでに備わる抗体反応を底上げすればワクチンが目当てとするウイルスのみならず新たに出現する変異株への中和抗体も有意に増強できそうです13）。参考1）Pfizer’s COVID-19 Vaccine Reduces Viral Load: Study / TheScientist2）Decreased SARS-CoV-2 viral load following vaccination. medRxiv. February 08, 20213）What makes a person with COVID more contagious? Hint: not a cough / Nature4）Marks M,et al. Lancet Infect Dis. 2021 Feb 2:S1473-3099,30985-3. [Epub ahead of print]5）New Clinical Data Shows BD Antigen Test May Be More Selective In Detecting Infectious COVID-19 Patients Than Molecular Tests / PRNewswire6）Pekosz A, et al. Clin Infect Dis. 2021 Jan 20:ciaa1706. [Epub ahead of print]7）Antigen tests could change Covid-19 screening culture / Evaluate8）Wolfel R, et al. Nature. 2020 May;581:465-469.9）La Scola B, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 Jun;39:1059-1061.10）Bullard J, et al. Clin Infect Dis. 2020 May 22:ciaa638. [Epub ahead of print]11）Repeat COVID-19 Molecular Testing: Correlation with Recovery of Infectious Virus, Molecular Assay Cycle Thresholds, and Analytical Sensitivity. medRxiv. August 06, 2020. 12）Vaccines spur antibody surge against a COVID variant / Nature13）Antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection and boosted by vaccination neutralize an emerging variant and SARS-CoV-1. medRxiv. February 08, 2021

　韓国のヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種を受けた11～14歳の女子において、コホート分析では33種の重篤な有害事象のうち片頭痛との関連が示唆されたものの、コホート分析と自己対照リスク間隔分析（self-controlled risk interval［SCRI］ analysis）の双方でワクチン接種との関連が認められた有害事象はないことが、同国・成均館大学校のDongwon Yoon氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年1月29日号に掲載された。HPVワクチン接種後の重篤な有害事象は、このワクチンの接種に対する大きな懸念と障壁の1つとなっている。HPVワクチンの安全性に関する実臨床のエビデンスは、西欧では確立しているが、アジアのエビデンスは十分ではないという。韓国の大規模データベースを用いたコホート研究　研究グループは、韓国の思春期女子におけるHPVワクチン接種と重篤な有害事象の関連を評価する目的で、コホート研究を実施した（韓国Government-wide R&D Fund project for infectious disease research［GFID］などの助成による）。　韓国予防接種登録情報システムと国立保健情報データベースのデータを統合し、2017年に11～14歳だった女子の同年1月～2019年12月の大規模データベースを構築した。　44万1,399人のデータが解析に含まれた。このうち、38万2,020人が42万9,377回のHPVワクチン接種を受け（HPVワクチン接種群）、残りの5万9,379人はHPVワクチン接種を受けず、8万7,099回の日本脳炎ワクチンまたは破傷風・ジフテリア・無細胞性百日咳混合ワクチンの接種を受けた（HPVワクチン非接種群）。　主要アウトカムは、33種の重篤な有害事象とした。重篤な有害事象には、内分泌（グレーブス病、橋本甲状腺炎など）、消化器（クローン病、潰瘍性大腸炎など）、心血管（レイノー病、静脈血栓塞栓症など）、筋骨格・全身性（強直性脊椎炎、ベーチェット症候群など）、血液（特発性血小板減少性紫斑病、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病）、皮膚（結節性紅斑、乾癬）、神経系（ベル麻痺、てんかんなど）の疾患が含まれた。　主解析はコホートデザインで行い、SCRI分析を用いて2次解析を実施した。4価ワクチン接種者で片頭痛が増加　ワクチン接種時の平均年齢は、HPVワクチン接種群が12.42（SD 0.82）歳、HPVワクチン非接種群は11.84（0.56）歳であった。接種群のうち38.7％は1回、61.3％は2回のHPVワクチン接種を受け、29万5,365人が4価、8万6,655人は2価ワクチンの接種を受けた。合計51万6,476回のHPVワクチン接種が行われた。　コホート分析では、たとえば橋本甲状腺炎（10万人年当たりの発生率：接種群52.7 vs.非接種群36.3、補正後率比[RR]：1.24、95％信頼区間[CI]：0.78～1.94）や、関節リウマチ（168.1 vs.145.4、0.99、0.79～1.25）などではHPVワクチン接種との関連はみられず、唯一の例外として片頭痛（1,235.0 vs.920.9、1.11、1.02～1.22）で関連が認められた。　SCRI分析による2次解析では、片頭痛（補正後相対リスク：0.67、95％CI：0.58～0.78）を含め、HPVワクチン接種と重篤な有害事象には関連がないことが確かめられた。　フォローアップ期間の違いやHPVワクチンの種類別でも、結果の頑健性は高かった。また、2価ワクチン接種者では、片頭痛の有意な増加はみられなかった（補正後RR：1.07、0.96～1.20）が、4価ワクチン接種者では非接種者に比べ片頭痛が有意に増加していた（1.13、1.03～1.24）。　著者は、「これらの結果は、西欧の集団でHPVワクチン接種の安全性を示した試験と一致する」とまとめ、「片頭痛に関する矛盾した知見については、その病態生理と関心対象の集団を考慮して慎重に解釈すべきである」と指摘している。

　厚生労働省は、2月14日にファイザー株式会社から製造販売承認が申請されていた新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンについて、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」の第14 条の3に基づく特例承認を行った。　特例承認とは同法の規定に基づき、「（1）疾病のまん延防止等のために緊急の使用が必要、（2）当該医薬品の使用以外に適切な方法がない、（3）海外で販売等が認められている」という要件を満たす医薬品につき、承認申請資料のうち臨床試験以外のものを承認後の提出としても良いなどとして特例的な承認をする制度。　本ワクチンの特例承認では、主要な国際共同第II/III相試験のデータと、本剤の日本人における安全性、忍容性および免疫原性を評価した国内第I/II相試験の主要なデータを含む包括的な科学的エビデンスに基づいている。　国際共同第II/III相試験では、2回目接種7日後から評価したSARS-CoV-2感染歴のない参加者の集団（1つ目の主要評価項目）、SARS-CoV-2感染歴のある参加者と感染歴のない参加者を含む集団（2つ目の主要評価項目）の両方において、本剤の発症予防効果は95％だった。また、国内第I/II相試験では、海外試験結果と同様の安全性および免疫原性が示された。本試験は継続中であり、安全性については最終接種から12ヵ月後まで収集し、試験結果は今後査読のある論文などで公表する予定としている。　これによりわが国でも医療従事者からCOVID-19ワクチンの接種が本格的に開始される。コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン概要販売名：コミナティ筋注一般名：コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）効能または効果：SARS-CoV-2による感染症の予防効能または効果に関連する注意：本剤の予防効果の持続期間は確立していない。用法および用量：日局生理食塩液1.8mLにて希釈し、1回0.3mLを合計2回、通常、3週間の間隔で筋肉内に接種する。用法および用量に関連する注意：・接種対象者：本剤の接種は16歳以上の者に行う。・接種間隔：1回目の接種から3週間を超えた場合には、できる限り速やかに2回目の接種を実施すること。製造販売承認取得日：2021年2月14日製造販売元：ファイザー株式会社技術提携：BIONTECH

＜先週の動き＞1.ついに始まるワクチン接種、妊婦は努力義務から除外2.集団接種と個別接種を組み合わせたワクチン実施体制を／日医3.睡眠導入剤混入事件の小林化工、116日間の業務停止処分4.見送られていた100万人以上の二次医療圏、地域医療構想が進む5.「病床機能再編支援事業」かかりつけ医の定義を求める声1.ついに始まるワクチン接種、妊婦は努力義務から除外厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会が12日に開催され、米・ファイザーと独・ビオンテックが共同開発した新型コロナウイルスワクチンを特例承認した。14日の厚労大臣による承認を経て、さっそく17日から国立病院機構など100病院の医師・看護師ら1万人以上への先行接種が実施される。その後は副反応を含めた有害事象の収集を行い、安全対策などを確立した上で、3月中旬からは全国の医療従事者、4月以降は今年度中に65歳以上となる約3,600万人の高齢者などを対象に接種が進められる。ワクチンの対象年齢である16歳以上の国民全員に接種券が送付されるが、厚労省は、妊婦については接種努力義務から除外する方針を明らかにしている。15日から、厚生労働省新型コロナワクチンコールセンターが開設された。接種時期や場所についての質問は、各市町村の相談窓口で対応することとなる。また、ファイザーは医療従事者専用サイトを開設し、情報提供している。▼厚生労働省新型コロナワクチンコールセンター電話番号：0120－761-770（フリーダイヤル）受付時間：9：00～21：00（参考）ファイザー新型コロナウイルスワクチン医療従事者専用サイト＜新型コロナ＞ワクチン接種努力義務から妊婦は除外　14日正式承認、16歳以上全員に接種券送付へ（東京新聞）新型コロナ　ワクチン、きょう正式承認　厚労省、あすから相談窓口を設置（毎日新聞）2.集団接種と個別接種を組み合わせたワクチン実施体制を／日医10日、日本医師会・中川会長と今村副会長が総理官邸を訪れ、意見交換を行った。中川氏は、新型コロナワクチンの接種体制について、「地域の実情に応じ、集団接種と個別接種を組み合わせた柔軟な対応が必要であり、とくに基礎疾患のある高齢者に対しては、かかりつけ医による個別接種が望ましいケースもある」とし、国が主導する大掛かりなワクチン接種事業に全面的に協力する意向を菅総理に伝えた。今後、医師会などを通して各自治体への情報伝達が開始されるが、多くの自治体が準備に追われている状況。接種開始までの手続きの煩雑さについては、河野 太郎ワクチン担当大臣から、「新たに構築する予定の接種管理のためのデータベースについて、バーコードを読み取るのみで情報収集できるといった現場に負担のかからない仕組みとすることを考えている」と説明があった。（参考）菅総理にワクチン接種事業への全面協力を約束（日本医師会）COVID-19ワクチン接種体制の構築へ向けた提言（自民党）3.睡眠導入剤混入事件の小林化工、116日間の業務停止処分経口抗真菌薬イトラコナゾールに睡眠導入剤を混入した小林化工に対して、福井県は116日間の業務停止処分と業務改善命令を9日に通達した。国内の医薬品企業への行政処分としては過去最長となる。本事件では、イトラコナゾールを服用した人の7割近い239例が健康被害を報告しており、2例が死亡している。これまで明らかになっているのは、承認内容と異なった医薬品の製造工程や二重帳簿の作成、品質試験結果の捏造など、長期間にわたる「法令遵守への意識の欠如」だ。小林 広幸社長は、患者対応が一段落したら辞任する意向を示している。今回の事件により、不備が判明した製品の相次ぐ自主回収が行われており、安定供給の確保と信頼性の回復にはかなりの時間がかかるだろう。（参考）小林化工40年前から試験結果を捏造　製品の8割で「二重帳簿」作成（福井新聞）医薬品医療機器法違反業者に対する行政処分について（福井県）水虫治療薬に睡眠導入剤混入 小林化工に116日間の業務停止命令（NHK）4.見送られていた100万人以上の二次医療圏、地域医療構想が進む厚労省医政局は12日に「地域医療構想に関するワーキンググループ」を開催し、これまでは見送られていた、人口100万人以上の二次医療圏の地域医療構想について議論した。人口100万人以上の構想区域は、人口50万人以上100万人未満の構想区域より小さい面積の中に、約2倍の病院が存在する傾向である。よって、従来のアプローチではなく、まず各公立・公的医療機関などにおいて、周辺医療機関の診療実績や医療需要の推移など地域の実情に関する各種データも踏まえつつ、自らが担うべき役割・医療機能など具体的対応方針の妥当性について確認し、地域医療構想調整会議などであらためて議論するよう求めている。（参考）資料 人口100万人以上の構想区域に係る分析について（厚労省）人口100万人以上区域の病院再編、厚労省新たな関与せず　地域医療構想WG、「診療実績が少ない」は指定済み（CBnewsマネジメント）5.「病床機能再編支援事業」かかりつけ医の定義を求める声厚労省は、8日に社会保障審議会・医療部会を開催し、医療法の改正案（良質かつ適切な医療を効率的に提供する体制の確保を推進するための医療法等の一部を改正する法律案）などについて議論した。質・安全が確保された医療を持続可能な形で患者に提供するために、医師の働き方改革だけでなく、地域医療構想の実現に向けた医療機関の取り組みを支援するべく、2020年度から開始された「病床機能再編支援事業」について、今年度以降も国が全額を負担して継続される。一部の医療機関に外来患者が集中し、さまざまな課題が生じていることについては、外来医療機能の明確化・連携の推進を進め、患者の流れをより円滑にすることで、外来患者の待ち時間短縮や勤務医の外来負担の軽減、医師の働き方改革につなげる方針が打ち出された。これに対し、あらためて「かかりつけ医」の定義付けを行うべきという意見も出た。（参考）資料 良質かつ適切な医療を効率的に提供する体制の確保を推進するための医療法等の一部を改正する法律案の閣議決定について（厚労省）外来機能連携へ、「かかりつけ医」の定義化求める意見 社保審・医療部会（CBnewsマネジメント）

今回はジフテリア、破傷風、百日咳がテーマである。現在この3疾患のいずれかをカバーしうる国産ワクチンは、破傷風トキソイド、二種混合（DT：ジフテリア/破傷風混合トキソイド）、三種混合（DPT：ジフテリア/百日咳/破傷風混合）、四種混合（DPT-IPV：ジフテリア/百日咳/破傷風/不活化ポリオ）ワクチンの計4種類がある。DPT-IPVワクチンは乳幼児期（0～1歳）に計4回、DTワクチンは学童期（11～12歳）に1回、定期接種で使用されているが、その他のDPTワクチンと破傷風トキソイドは、制度として定められた接種時期はなく、主にキャッチアップワクチンとして使用されている。諸外国と比較し、わが国の現行の小児定期接種スケジュールの問題点は何だろうか。また、破傷風トキソイドおよびDPTワクチンのキャッチアップとして、接種タイミングをどう考えればよいかについては、意外に知られていない。そこで本稿では、それぞれの疾患とワクチンに触れながら、上記ポイントについて述べる。ワクチンで予防できる疾患　～ジフテリア・百日咳・破傷風の概要～まず、ジフテリア・百日咳・破傷風、3疾患を比較して外観する。ジフテリア、百日咳、破傷風の疾患頻度は、百日咳＞破傷風＞＞＞ジフテリアの順で多く、百日咳は年間1万5,000例以上（うち入院264例、死亡は1例：2019年1））、破傷風は年間数十～100例前後2）（うち死亡は10例前後3））である。百日咳、破傷風ともに、追加接種を行わなければ、乳幼児期の予防接種の効果が減弱するため、小児や成人での感染が問題となっている。これら2疾患の追加接種については今回のメインテーマであり、次項で述べる。ジフテリアの感染事例は国内では20年以上発生していない4）。しかし、諸外国では、感染が流行している地域があるため、海外渡航時または渡航者からの輸入感染に備えるべく、ワクチンにより免疫を獲得しておくことが重要である。以下、各疾患について概説する（詳細は成書を参照）。1）ジフテリアとはジフテリアはジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）による感染症で、主に上気道粘膜に感染する4）。鼻ジフテリア、咽頭ジフテリア、喉頭ジフテリアなどの病型があり、その他眼瞼結膜、中耳、陰部、皮膚などに感染することもある。わが国では1945年に約8万6 千人（うち約10％が死亡）の届出患者がいたが、ワクチン接種の普及と共に患者数は減少し、1991～2000 年の10年間では21人（うち死亡が2人）にまで激減。2類感染症・全数報告届出疾患であるが、1999年の1例（死亡例）を最後に届出はみられていない。わが国では流行がみられないジフテリアであるが、ロシアでは政権崩壊の煽りをうけて、1990年代にワクチン供給が不足した。それに伴い、住民の免疫低下から、12万5,000人の患者が発生し、4,000人以上が死亡して、欧州を巻き込むなど国際的問題となった事例がある。予後に関わる合併症としては心筋炎があり、無治療の場合の致命率は5～10％と高い。諸外国では散発的に発生していることから、ルーチンワクチンとして接種を推奨することが大切である。2）百日咳百日咳は百日咳菌による急性気道感染症で、長期にわたり続く咳が特徴である。特に新生児や乳児が罹患すると、無呼吸発作などを来たし致死的となることから、乳児の周囲の人がワクチンを接種することにより、乳児に感染させないことが大切である。また、意外に知られていないのが、百日咳の感染経路は飛沫感染だが、基本再生産数※は16-21と非常に高く、空気感染する麻疹とほぼ同等の強い感染力を持つ（麻疹の基本再生産数：12-18）。特に成人の感染者は症状が軽いため、本人が気付かないうちに、乳幼児の感染源となりうる。※基本再生産数集団にいるすべての人間が感染症に罹る可能性をもった（感受性を有した）状態で、1人の感染者が何人に感染させうるか、感染力の強さを表す。つまり、数が多い方が感染力がより強いということになる百日咳は2018年1月から全数報告指定疾患となり、診断した場合は全例届出が必要となった5）。2018～2019年の届出症例数はそれぞれ年間11,190例1）、15,974例6）であった。5～15歳が全体の6割強と多く、成人の中では30～40代が最も多かった（図参照）。乳幼児期の予防接種の効果は最終接種から4～12年で低下することがわかっており、追加接種プログラムがないわが国の課題となっている。図　届け出ガイドラインの診断基準を満たした百日咳患者症例の年齢分布画像を拡大する百日咳はアジスロマイシンにて治療が可能であるが、しばしばその他ウイルス性上気道炎やマイコプラズマなどとの鑑別が困難なことから、診断されていないケースも多いことが推測される。診断するための検査方法としてLAMP法が2016年に保険収載されたため、後鼻腔（咽頭）ぬぐい液にて診療所でも検査・診断がしやすくなっている。後述する百日咳ワクチンの国内での追加接種の必要性を検討するためにも、疫学調査が重要となるため、積極的に検査・診断したい疾患といえる。3）破傷風破傷風は破傷風菌が産生する神経毒素により強直性痙攣を引き起こし、最悪の場合、呼吸筋麻痺を来たし致死的となる7）。破傷風の治療薬として抗破傷風ヒト免疫グロブリン（TIG）とペニシリンがあるが、診断早期に投与する必要があり、しばしば早期診断が難しいことから、予防することが大切である。破傷風は芽胞の状態で土壌内に潜み、外傷や土いじりなどを契機に傷口から侵入する。侵入部位が特定されていない破傷風の症例も多く、軽微な創傷部位からも感染しうる。また、破傷風菌の芽胞は土壌内に広く分布するため、接触を避けることは日常生活上ほぼ不可能である。これらのことから、ワクチン接種以外の方法で完全に破傷風感染から予防するのは難しいことがわかる。破傷風は小児期に複数回の破傷風含有（二種/三種/四種混合）ワクチンを接種していても、追加接種を行わなければ、最終接種から10年ほどで抗体価は低下する。わが国では破傷風ワクチンの追加接種プログラムがなく、任意接種となっていることから免疫を持たない成人が多数いる。そのため、破傷風感染事例の95％以上が小児期に破傷風含有ワクチンの定期接種制度が存在しなかった40歳以上の成人である。ワクチンの概要と接種スケジュール破傷風トキソイド、および二種/三種/四種混合ワクチンいずれのワクチンも安全で、ワクチン特異的な副反応はない。三種/四種混合ワクチンは、他のワクチンに比し副反応として発熱を呈することがやや多いが、2～3日の経過観察で自然に解熱する。ここでは、特に重要性の高い、破傷風トキソイドおよび三種混合ワクチンの追加接種について述べる。1）破傷風トキソイド（表1）罹患すれば効果的な治療薬がなく致死的な疾患のため、先進国であるわが国においてもすべての人が接種推奨対象者である。1967年以前に出生した人は、小児期に破傷風を含むワクチンが定期接種化されていなかった年代のため、まずは破傷風トキソイドを3回接種することにより基礎免疫を付け（0、1、6ヵ月後）、その後10年毎の追加接種（ブースト）を推奨する。1968年以降の生まれの人は、小児期に基礎免疫が終了しているため、最終接種から10年毎のブースト（追加接種）を推奨する。特に、「土」などに接触する機会の多い農作業者や工事現場の従事者、不衛生な環境に曝露しやすい被災地域での支援や災害などの際も、破傷風トキソイドの追加接種の重要性は高い。破傷風トキソイドを含むワクチンの中でも、11～12歳に定期接種とされているDTワクチンの接種率は、7～8割と定期接種ワクチンの中でも低い。破傷風の9割以上は成人発症だが、このDTワクチンを接種しなかった高校生が破傷風を発症した事例も報告されており8）、定期接種をしっかり完了させることも非常に重要である。外傷時は、傷の深さや汚染度によって、破傷風トキソイドに加え、免疫グロブリン投与の必要性を検討する9）。表1　破傷風トキソイド ワクチンの概要画像を拡大する（こどもとおとなのワクチンサイト.破傷風トキソイドの表より引用）2）百日咳含有ワクチン（三種/四種混合ワクチン）現在、小児の定期接種で使用されている百日咳含有ワクチンといえば四種混合（DPT-IPV）ワクチンであるが、2012年11月以前は三種混合（DPT）ワクチンと不活化ポリオワクチン（2012年8月までは経口ポリオワクチン）が用いられていた。現在は、三種混合ワクチンとしてトリビック（商品名）が流通しており、後述する百日咳の追加接種として、わが国で用いることができる唯一の国産ワクチンである。しかし、定期接種として使用される四種混合ワクチンとは違い、制度として接種プログラムに組み込まれていないため、三種混合ワクチンの使い所は、あまり知られていない。なお、海外にはTdap（ティーダップ）という成人用の三種混合ワクチンが広く使用されているが、わが国でも2016年2月にトリビックの添付文書が改定され、成人への接種が可能となっている。では、トリビックはどういう状況で推奨すべきだろうか。百日咳含有ワクチンは、わが国では生後3ヵ月以降にしか接種できず、複数回の接種が必要な不活化ワクチンである。そのため、免疫が付けられない新生児や乳児をケアする母親やその家族など、乳児の周りの人がワクチン接種をすることで乳児を守る“コクーン（繭）戦略”という概念が最も重要とされているワクチンの1つである。わが国では、0～1歳時に定期接種として四種混合ワクチンを4回定期接種するが、それ以降、百日咳含有ワクチンを接種する機会は、制度としては存在しない。一方、多くの諸外国では4歳以降で百日咳含有ワクチンの追加接種を行っている（表2）。その理由は、百日咳の抗体は最終接種から4～12年で低下し、再度感染しうる状態まで免疫が低下することがわかっているからである。実際にわが国でも先述の百日咳感染者の報告で、5～15歳の感染者の8割以上は、乳幼児期に4回の百日咳含有ワクチン接種していたにも関わらず、百日咳に罹患している1,6）。つまり、わが国も諸外国にならい、学童期の追加接種を行うことで、この年代の感染者を減らすことが期待できる。さらに、欧米などでは妊婦に対する百日咳含有ワクチンの接種も推奨している。実際、妊婦（妊娠後期）に対し百日咳含有ワクチンを接種することで、乳児の百日咳感染数が減少したという研究報告もある10）。乳児をケアする母親およびその同居家族は、年代に関わらず、百日咳含有ワクチンの追加接種を行うことで、乳児を百日咳から守ることが望ましい。表2　諸外国における百日咳ワクチンの接種スケジュール　接種時期と回数画像を拡大する日常診療で役立つ接種のポイント（例：ワクチンの説明方法や接種時の工夫）破傷風トキソイド軽微な傷を契機に、土壌中に存在する芽胞がいつ侵入してくるかわからないこと、また有効な治療法がないことからも、全年齢に免疫を付けておくことが推奨される。1967年以前に生まれた人は、3回接種（0、1ヵ月以降、6ヵ月以降）の基礎免疫を行い、その後は、1968年以降に生まれた人と同様、10年ごとの追加接種を推奨する。特に土などに接触する機会や外傷を負うリスクの高い人（農作業者、工事現場、被災地支援など）には積極的に推奨したい。三種混合ワクチン（トリビック）前述の通り、百日咳については追加接種がなければ3～4回の最終接種後、4～12年で抗体は低下し、百日咳に感染しうる状態となる。感染すると致命的となりうる乳児をケアする可能性のある家族（同居家族も含む）への追加接種を推奨する。また、2018～2019年の発生報告で最も感染者の多いことがわかっている学童期への追加接種も積極的に行うことが大切である。具体的には、下記3つの推奨タイミングがある（いずれも任意接種としての扱い）。（注：トリビックの添付文書に記載のある適応年齢は、11～12歳および成人である。つまり（1）は添付文書外使用となることに注意する）（1）5～6歳（年長）：MR 2期を接種するタイミングに合わせて、トリビックの接種を推奨する（抗体価が最も低下する9歳11）の前に接種が可能なこと、2019年までの感染者報告では5～15歳が全体の8割を占めることから、接種タイミングとして理にかなっている）（2）11～12歳：DTワクチンの定期接種に相当する年代であり、DTワクチンの代わりにトリビック（三種混合ワクチン）の接種を推奨する。（3）成人：特にこれから妊娠予定や乳児をケアする家族、妊娠可能年齢の女性など（妊婦に対しての接種は、わが国の添付文書上、有益性投与となっている）今後の課題・展望今後、わが国でも諸外国のように、百日咳含有ワクチン（トリビック）の学童期に対する追加接種が定期接種化されることが望まれる。さらに、欧米のように、妊婦に接種推奨が可能な整備がされると、より早期乳児を百日咳から守ることに繋がる可能性がある。また、成人のキャッチアップワクチンとして、破傷風トキソイドを広く推奨できるよう、プライマリケア医および一般市民に対する啓発を続けることが重要と考える。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）こどもとおとなのワクチンサイト予防接種啓発ツール　厚生労働省百日咳ワクチン接種推奨ポスター　日本小児科学会1）全数報告サーベイランスによる国内の百日咳報告患者の疫学－2019年疫学週第1週～52週－[2020年1月8日現在]（国立感染症研究所）2）発生動向調査年別報告数一覧（その1：全数把握）[2013年2月16日現在報告数]（国立感染症研究所）3）破傷風 2008年末現在（IASR.2009;30;p.65-66.）4）ジフテリアとは[2020年10月27日 改訂]（国立感染症研究所）5）感染症法に基づく医師届出ガイドライン（初版）百日咳 [平成30年4月25日]（国立感染症研究所）6）全数報告サーベイランスによる国内の百日咳報告患者の疫学－2018年疫学週第1週～52週－[2019年1月7日現在]（国立感染症研究所）7）破傷風とは[2021年1月12日 改訂]（国立感染症研究所）8）2期のDTが未接種であった10代の破傷風発症事例（IASR.2018;39:p.27.）9）外傷後の破傷風予防のための破傷風トキソイドワクチンおよび抗破傷風ヒト免疫グロブリン投与と破傷風の治療（IASR.2002;23:p.4-5.）10）海外の百日せき含有ワクチンの予防接種スケジュールと百日咳対策（IASR.2017;38:p.37-38.）11）年齢/年齢群別の百日咳抗体保有状況.2018年～2018年度感染症流行予測調査より（国立感染症研究所）講師紹介

　2019年、抗菌薬のセファゾリンが原薬の異物混入等の理由から一時製造中止となり、供給不足が医療現場に大きな混乱をもたらした。これにより、原薬供給が海外の特定国とメーカーに集中している現状では、いったん不測の事態が生じれば医療現場に必須の薬剤が供給不能になる、という問題点が明らかになった。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）においても、流行初期のマスク不足やワクチン確保の局面において、医薬品の国内生産の重要性が改めて注目されている。　厚生労働省はセファゾリン供給不足の事態を受け、「医療用医薬品の安定確保策に関する関係者会議」を立ち上げ、1）供給不安の予防、2）供給不安への早期対応、3）実際に供給不安に陥ったときの対応という側面から、対応策を検討してきた。　2021年1月、AMRアライアンス・ジャパン「抗菌薬の安定供給に向けたフォーラム」 が行われ、関係者会議の座長を務める清田 浩氏が「抗菌薬の安定供給について」と題した発表を行った。冒頭に清田氏は「公衆衛生は国防である」と訴え、国として一定のコストを割いたうえで取り組んでいくべき問題だと強調した。そして、2020年のあいだに関係者会議が議論し、まとめた活動として、安定確保にとくに配慮を要する「キードラッグ」の選定と国内生産への援助・備蓄についての提言、キードラッグの薬価維持、不採算抗菌薬の薬価引き上げ要望を紹介した。　続いて、厚生労働省の林 俊宏氏が関係者会議の提言を受けた政府側の具体的な取り組み予定を紹介。1）供給不安の予防として、製造工程の把握、製造の複数ソース化、薬価上の処理（不採算品目の薬価引き上げと基礎的医薬品の薬価維持）、2）供給不安への早期対応として、薬品安定供給に関するチェックリスト作成とメーカー各社による自己評価、供給不安事案の報告態勢の整備、3）供給不安に陥ったときの対応として、増産・出荷調整、迅速な承認審査、安定確保スキームの整備を行っていくことを紹介した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、アジスロマイシンによる治療は生存期間および臨床転帰（侵襲的人工呼吸器装着または死亡）を改善しなかったことが、無作為化非盲検対照プラットフォーム試験「RECOVERY試験」の結果、明らかとなった。英国・オックスフォード大学のPeter W. Horby氏ら「RECOVERY試験」共同研究グループが報告した。アジスロマイシンは免疫調節作用を有していることから、COVID-19に対する治療として提案されてきたが、これまでの無作為化試験では、COVID-19の治療におけるマクロライド系抗菌薬の臨床的有益性は示されていなかった。結果を踏まえて著者は、「COVID-19入院患者に対するアジスロマイシンの使用は、明らかに抗菌薬の適応である患者に制限されるべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年2月2日号掲載の報告。通常治療単独群とアジスロマイシン併用群で28日死亡率などを比較　RECOVERY（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy）試験は、英国の病院176施設で進行中の無作為化非盲検対照アダプティブプラットフォーム比較試験である。研究グループは、適格基準を満たし同意が得られたCOVID-19入院患者を、通常治療群または通常治療＋アジスロマイシン（500mg 1日1回経口/静脈投与）群（以下、アジスロマイシン群）のいずれかに、ウェブシステムを用いて2対1の割合で無作為に割り付けた。投与は、10日間または退院まで（あるいはRECOVERY試験の他の治療群に割り付けられるまで）行われた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無作為化から28日間の全死因死亡率であった。なお、患者と各病院の医療スタッフは治療の割り付けに関して盲検化されていないが、本試験に関わる他のすべての関係者は、臨床転帰に関するデータについて盲検化された。28日死亡率、生存退院までの期間、28日以内の生存退院率に有意差なし　2020年4月7日～11月27日に、RECOVERY試験の登録患者1万6,442例中、9,433例（57％）が適格基準を満たし、7,763例がアジスロマイシン群および通常治療群に無作為に割り付けられた（それぞれ2,582例および5,181例）。患者の平均（±SD）年齢は65.3±15.7歳で、約3分の1（2,944例、38％）が女性であった。　全体で無作為化から28日以内に、アジスロマイシン群で561例（22％）、通常治療群で1,162例（22％）が死亡した（率比：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.07、p＝0.50）。生存退院までの期間中央値は、アジスロマイシン群10日（IQR：5～＞28）、通常治療群11日（IQR：5～＞28）で、28日以内の生存退院率はアジスロマイシン群69％（1,788/2,582例）、通常治療群68％（3,525/5,181例）で（率比：1.04、95％CI：0.98～1.10、p＝0.19）、いずれも両群間で有意差は確認されなかった。　ベースラインで侵襲的人工呼吸管理を受けていない患者で、侵襲的人工呼吸管理または死亡に至った割合も有意差はなかった（リスク比：0.95、95％CI：0.87～1.03、p＝0.24）。　なお、著者は、本無作為化試験は非盲検試験であり、ウイルス量や炎症の程度、非マクロライド系抗菌薬の使用などに関する情報、ならびに放射線学的または生理学的な転帰に関する情報が不明であることを研究の限界として挙げている。

　不織布マスク（サージカルマスク）の上から布マスクを着用することで密着度が高まり、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の予防により効果的である可能性が実験で示された。米国疾病予防管理センター（CDC）が2021年2月10日に発表した。　不織布マスクや布マスクはN95マスクと比較すると密着性が低く、マスクの端、とくに左右両端から空気が漏れる可能性 がある。そこでCDCではシミュレーション実験により、不織布マスクの効果を改善するための2つの方法を評価した。1つは上から布マスクを重ねることで、もう1つはひもに結び目、タックを作る（余分な素材を顔の近くに折込んで平らにする）ことによる密着度の向上である。咳をした場合の状況をシミュレーションし、発生者と曝露者の各組合せが評価された。　シミュレーションには、エラストマー製ヘッドフォーム（発生者と曝露者）が使用され、発生者側のマウスピースから発生されたエアロゾル（＜10μm [SARS-CoV-2の感染に最も重要であると考えられるサイズ]）に対する効果が評価された。各手法について、15分間×3回の実験が行われた。　結び目等のない不織布マスクだけを着用した場合、シミュレートされた咳からの粒子の42.0％を遮断し（標準偏差[SD]：6.70）、布製マスクだけでは44.3％を遮断した（SD：14.0）のに対し、不織布マスクの上に布製マスクを重ねた場合（二重マスク）は92.5％を遮断した（SD：1.9）。　また、発生者が二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作り密着度を高めた場合に、マスクをしていない曝露者の累積曝露量は両者がマスクをしていない場合と比較してそれぞれ82.2％（SD：0.16）および62.9％（SD：0.08）削減された。　逆に発生者がマスクをしておらず、曝露者が二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作り密着度を高めた場合には、曝露者の累積曝露量はそれぞれ83.0％（SD：0.15）および64.5％（SD：0.03）削減された。　発生者と曝露者の両者が、二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作りマスクの密着度を高めた場合には、曝露者の累積曝露量はそれぞれ96.4％（SD：0.02）および95.9％（SD：0.02）削減された。　CDCでは今回の結果について、実験室レベルの検討であること等の限界に触れたうえで、マスク自体の性能にかかわらず、その密着性を高めることで効率が上昇する可能性があるとしている。布の上に布、不織布マスクの上に不織布マスク、または布の上に不織布マスクなど、マスクの他の組み合わせについては検討されていないことについても指摘している。　また、小さな子どもや髭のある男性などには一般化できない可能性もあり、一部の着用者では呼吸を妨げたり、周辺視野を妨害したりする可能性があるため、注意が必要であるとしている。

新型コロナウイルス感染症に対する最初のワクチン承認は2月12日に厚生労働省の薬事・食品衛生審議会（薬食審）医薬品第二部会で審議されることが決まり、ここでの承認は確実とみられている。ところが同じ厚労省薬食審医薬品第二部会は昨年12月21日の審議で富士フイルム富山化学が有する抗インフルエンザ薬ファビピラビル（商品名：アビガン）の新型コロナに対する適応拡大について承認を見送った。実はこの一件、今でもネットでは話題となっており、一部には「富士フイルム富山化学が厚労省の天下りを受け入れないから、嫌がらせをされた」などという見当違いな陰謀論まで展開されている。また、そこまでひどくはないものの、中には医療従事者が必ずしも科学的とは言えない見地から、今回の承認先送りを批判しているケースも見受けられる。承認先送りにはなんの矛盾もないそもそもアビガンの適応拡大に関する承認先送りに関しては、厚労省から記者向けに「薬食審で単盲検試験という設定が結果に与えた影響について議論され、現時点で得られたデータから有効性を明確に判断することは困難との結論になった」旨が説明されている。加えて承認不可ではなく、富士フイルム側が中国、ロシア以外での製造販売ライセンスを供与しているインドの製薬大手ドクター・レディーズ・ラボラトリーズがアメリカやクウェートで実施しているプラセボ対照の二重盲検試験の結果を待って判断する方針を示している。ただ、この直後に富士フイルム側が単盲検試験という設定について、一部の報道機関の取材に「審査機関に提示して合意を得たもの」とコメントしたことが、「お役所の手続きに従ったのになぜ？」というあらぬ憶測を呼んだとみられる。ちなみにここで言う審査機関とは、製薬企業が新薬の製造承認を申請した際に提出したデータの1次的審査をする厚労省所管の独立行政法人「医薬品医療機器総合機構（PMDA）」のことである。PMDAは製薬企業が新薬候補の動物実験やヒトでの臨床試験を行う際の法令への適合や科学的妥当性などを助言する事前相談業務も行っているのは周知のこと。今回のような緊急性の高い医薬品では、製薬企業はほぼ確実にPMDAに事前相談するはずであり、富士フイルム側の「合意を得たもの」というコメントも事前相談でのことを指すと思われる。ただ、これまで分かっている断片的な情報から判断したとしても、事前相談でPMDAが単盲検試験での臨床試験実施に同意していたことと、今回の承認先送りは何ら矛盾しない。まず、事前相談に当たって富士フイルム側は国内外も含めた臨床試験計画の全貌、つまり国内で単盲検試験、アメリカ、クウェートで二重盲検試験を実施することはPMDAに説明していたはずである。そう考えると、国内の単盲検試験はあくまで海外で二重盲検試験を行うという「保険」がついてのPMDAの「同意」であったことは想像に難くない。そもそも多くの医療従事者がご存じのように、歴史的に日本は新薬候補の臨床試験環境が良好とは言えない。たとえば、アメリカは医療保険が民間保険中心で一部には無保険者もいるため、臨床試験参加で治療機会を得ようとする人もいる。この結果、臨床試験実施の最大の難関である患者確保が従来から比較的容易である。しかし、国民皆保険制度の中で、有病者は安価に最善の治療を行われるのが当たり前の日本では、従来から実質無治療のプラセボ投与の可能性がある二重盲検試験は容易に実行できなかったのが実状だ。そして今回の新型コロナは致死率2％とはいえ死ぬ感染症。昨年来、タレントの志村 けんさんや岡江 久美子さんがこの感染症で命を落としたニュースに多くの人が接している。臨床試験環境が良くないベースの上に、死ぬかもしれない感染症という明確なイメージが流布されている中で、無治療に当たってしまうかもしれないプラセボ対照の二重盲検試験では感染者は参加をかなり尻込みしてしまうはずである。一方で中等症から数時間で一気に重症化することがある新型コロナの特性を考えると、二重盲検試験では医師もが試験参加に躊躇する可能性もある。これは臨床試験参加中の患者で急速な重症化が起きた場合、医師は最短で最適な対処法を模索しなければならず、急変する患者を目の前に関係各方面に連絡を取り、対象患者の試験脱落とキーブレイクを要請する手間暇が必要になるからだ。さらに生活習慣病などと違って、いつどこで患者が発生するかわからない感染症では、臨床試験の実施そのもののハードルがもともと高い。さらに世界的に見ると感染者が少ないという日本の現状は公衆衛生上好ましいことだが、この感染症に対する臨床試験環境としては好ましくないという皮肉な現実もある。いずれにせよ緊急性も踏まえ、日本で円滑な臨床試験を実施するためには単盲検試験という設定は致し方なかったと考えるのが順当だ。こうしたことなどを考えると、富士フイルム富山化学もPMDAも日本国内では単盲検試験という、とりあえず走り出しやすいスキームで先行し、そこで極めて良好な結果が得られた場合はその段階で、そうでなかった場合は二重盲検試験の結果を待って薬食審が適切に判断してくれるだろうという腹積もりがあったと思われる。臨床試験での気になるバイアスさてそこで行われた臨床試験だが、新型コロナウイルスのPCR検査で陽性となり、重篤ではないが胸部画像での肺病変（いわゆる肺炎）や37.5℃以上の発熱がある20～74歳までの入院患者156人が対象となった。患者全員に標準的な肺炎治療を行いながら2群に分け、一方にアビガン、もう一方にプラセボをそれぞれ追加投与した。主要評価項目は「症状（体温、酸素飽和度、胸部画像所見）の軽快かつPCR検査で陰性化するまでの期間」、副次評価項目は「有害事象」と「7段階スケールによる患者状態推移」である。主要評価項目はより具体的には▽体温の改善（37.4℃以下）▽酸素飽和度の改善（96％以上）▽胸部画像所見が最悪の状態から改善、の3条件が満たされた症例で1回目のPCR検査を実施し、そこからさらに48時間後に2回目のPCR検査を実施して2回とも陰性だった患者だけを選び出し、アビガンあるいはプラセボの投与開始から1回目のPCR検査陰性までの期間を比較するというものだ。この結果は論文では公表されていないが、富士フイルム側が公表したプレスリリースでは主要評価項目はアビガン投与群で11.9日、プラセボ投与群では14.7日となり、調整後ハザード比（HR）は1.593 (95％信頼区間[CI]：1.024～2.479、p=0.0136) となり、アビガン投与群で有意に症状を改善する可能性が示された。きわめておおざっぱな言い方をすれば、アビガン群で症状改善までの期間が3日弱短縮したわけだが、単盲検試験である前提で気になるのがPCR検査前の3条件のうちの「胸部画像所見判定」である。論文未発表のため画像判定の際、画像診断の評価を主目的とする臨床試験のように評価者2人以上での判定を突き合わせているかは定かではない。ただ、この感染症に対する労力、緊急性、医療現場のマンパワーの現状などを考えると、シンプルな主治医判定になっている可能性が十分考えられる。となると、わずか3日弱の差にこの「バイアス」が含まれているという非常に微妙な結果になる。この結果を前提に、催奇形性という重大な副作用の可能性が指摘されていることも加味すると、薬食審の委員が承認に慎重になってしまうのは不自然ではなく、むしろ当然とさえいえるだろう。承認を海外試験に託して良いものかそして薬食審で承認先送りにした際に結果を待つとされていた二重盲検試験のうち、クウェートでの試験結果の一部を1月27日、ドクター・レディーズ・ラボラトリーズがニュースリリースで公表している。試験は中等症から重症で入院中の新型コロナ患者353人を対象に症状改善までの時間を評価したが、アビガンを投与されたグループとプラセボを投与されたグループでは統計学的有意差が認められなかったとのこと。ただ、参加患者をよりリスクの低い（おそらく中等症）患者181人のみに絞って解析すると、アビガンを投与されたグループではプラセボを投与されたグループに比べて退院までの期間が3日短縮したという。もっとも一般的にエンドポイントの設定で「退院」はバイアスが入る余地があるソフトエンドポイントに分類されるため、これまた何とも微妙な結果となっている。残るはアメリカでの二重盲検試験だが、同試験が軽症から中等症者を対象に症状改善や入院・ICU入りリスクの軽減を評価する目的で行っているというと聞くと、正直ややため息が出てしまう。何でもかんでも難癖をつけるつもりはないのだが、新型コロナの軽症者はほぼ無治療でも回復するのが常識と言われている中で、この設定が妥当と言えるのか、そしてはたまたこの設定で劇的な効果は示せるのか、との疑念がわいてくる。いずれにせよ、何とも悩ましい「メード・イン・ジャパン・メディスン」なのである。

　新型コロナウイルスのワクチン接種が世界中で始まり、接種者は1億人を突破した。2月下旬より医療者を対象に接種が始まる日本でも、さまざまな新型コロナワクチンに関する情報が次々と飛び込んできており、そんななかで医師のワクチンに対する心境に変化はあるのだろうかー。　今回、医師の接種希望に関する心境の変化やその理由を探るため、昨年10月に会員医師へ行った新型コロナワクチン接種に関するアンケートの回答者1,027人に対し、2回目のアンケートを実施した［1月27日（木）～2月3日（水）］。980人から回答を得た結果より、医師のワクチン接種希望者は1回目のアンケートでは61.2％だったのが、2回目では82％に増加したことが明らかになった。　本アンケートでは30代以上の医師（勤務医、開業医問わず）を対象とし、新型コロナワクチン接種希望の有無や現状での懸念点などについて調査。集計結果を年代や病床数、診療科で比較した。また、今回のアンケートでは新型コロナ患者の対応有無で接種希望に違いがあるのかも比較するため、Q1では新型コロナ患者の対応状況を確認した。ワクチン接種希望の本音と建前　ワクチン接種の希望について質問（「Q2：ワクチンを接種したいとお考えですか？」）したところ、82％（799人）の医師が「はい」と回答。10月時点のアンケートと比較して、各年齢や各診療科で希望者が増加していた。とくに糖尿病・代謝・内分泌内科（46％→75％）、救急科（36％→79％）、脳神経外科（44％→81％）での伸びが顕著であり、主な理由として「接種に伴う問題が少しずつ明らかになってきた（50代、救急科）」「若干の有害事象はあるが大きな問題でないこと（50代、糖尿病・代謝・内分泌内科）」「ワクチンの効果が見え始めているので接種しようと考えを改めた（50代、脳神経外科）」など、安全性に関する情報が入手できるようになってきた影響が大きいようだ。一方で、「医療従事者が接種しなければ誰も接種しないと思う（30代、内科）」「医療従事者は仕方ない（60代、脳神経外科）」など、職務上やむを得ないというコメントもみられた。新型コロナ患者の対応有無で接種希望に差　さらに、新型コロナ対応医師（510人）の接種希望者が86％（440人）であったのに対し、未対応医師（470人）では76％（359人）と、対応状況によって接種意向に10％の差がみられた。　このほか、アンケート結果ではワクチンを希望しない医師に対し「どのような状況になったら接種したいか」を、10月と比べて心境に変化のあった医師に対し「その理由はなにか」を尋ね、回答を得た。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。「新型コロナワクチン接種に対する1月時点の意向をお聞かせください」

　新型コロナに対する治療の一環として自然感染から回復した患者血漿を投与する療法が試みられている。これと同様の治療法はS蛋白の種々なる領域に対するMonoclonal抗体治療である（本誌論評-1326参照）。しかしながら、Monoclonal抗体製剤は高価であり世界のすべての地域で簡単に施行できる方法ではなく、費用対効果の面から安価な回復期血漿療法（一種のPolyclonal抗体療法）が多くの国で試みられている。　患者の回復期に得られた血漿を新たな患者に輸血する方法はエボラ出血熱、SARS、MERS、鳥インフルエンザなど種々の感染症において施行されてきた。新型コロナにあっても、ニューヨーク州Andrew Cuomo知事は回復期血漿を新たな感染者に投与することを表明した（2020年3月24日）。これを受け、米国FDAは回復期血漿の緊急使用を承認した。米国における動向を受け本邦の厚生労働省も回復期血漿投与を保険適用外治療として承認した。　非盲検化観察研究では回復期血漿投与を有効とする報告が多いが（Shen C, et al. JAMA. 2020;323:1582-1589.、Liu STH, et al. Nat Med. 2020;26:1708-1713. ）、RCTによる検討結果は本法の臨床的効果を必ずしも肯定するものではなかった。インド39施設におけるRCT（PLACID trial、中等症の患者が対象、対照群：229人、血漿投与群：235人、輸血：ランダム化時と24時間後の2回に分けて200mLずつ投与）では、輸血後7日以内のウイルス陰性化率は血漿投与群で有意に高く臨床所見も改善することが示された（Agarwal A, et al. BMJ 2020;371:m3939.）。しかしながら、経過観察中の中和抗体価、種々の炎症マーカー（LDH、CRP、D-dimer、Ferritin）、28日以内の重症化率、死亡率は両群間で有意差を認めず、回復期血漿投与の臨床的効果は非常に限られたものであることが示唆された。アルゼンチンの12施設で施行されたRCT（PlasmAr trial、肺炎を認めた中等症患者が対象、対照群：105人、血漿投与群：228人、輸血：IgG抗体価が800倍以上のものを500mL、症状発現後8日以内）では、血中のウイルスに対するIgG抗体価は輸血後2日目において血漿投与群で有意に高値であったものの、それ以降では対照群との間で有意差を認めなかった（Simonovich VA, et al. N Engl J Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）。輸血30日後の臨床所見、死亡率は両群で差がなく、血漿投与の臨床的に意義ある効果は確認されなかった。一方、PlasmAr trialと同様にアルゼンチンで施行された入院高齢者を対象とした別のRCT（75歳以上、あるいは、65～74歳で危険因子としての併存症を少なくとも1つ有する高齢者を対象、対照群：80人、血漿投与群：80人、輸血：症状発現より3日以内）では、回復期血漿投与が呼吸不全への進展（SpO2：93％以下 or RR：30/min以上）を阻止したと報告された。しかしながら、Life-threating state（ARDS、MOF、死亡など）への進行は、対照群と血漿投与群で有意差を認めなかった。以上のように、回復期血漿治療を有効とも無効ともいえない状況が続いていたが、各試験における解析対象者数が少なかったことが回復期血漿治療に関する是非の判断を困難にした要因の一つであった。　以上の問題を解決するため、2021年1月13日、米国Mayo Clinic主導で施行された多数例（PCR確定、18歳以上の入院患者3,082人）を対象とした観察研究の結果が報告された（Joyner MJ, et al. N Engl J Med. 2021 Jan 13. [Epub ahead of print]）。この観察研究では、S蛋白に対する特異的IgG抗体価がウイルスに対する中和抗体価と比例するものと仮定し、輸血したIgG抗体価をもとにLow titer群（n＝561）、Middle titer群（n＝2,006）、High titer群（n＝515）の3群に分類してS蛋白を標的としたPolyclonal IgG抗体の効果が解析された。重要な知見として、輸血後30日以内の死亡率は、Low titer群に比べHigh titer群で有意に低く、その効果は機械呼吸を導入されていなかった比較的重症度の低い症例で顕著であったことが示された。さらに、早期に輸血した対象（診断後3日以内）の生命予後は、遅く輸血した対象（診断後4日以上）に比べて有意によかった。Mayo Clinicの治験結果は、回復期血漿治療はできる限り早く感染初期の比較的軽症の時点で導入すべきもので、かつ、S蛋白に対するIgG抗体価が高い血漿を輸血すべきであることを示唆している。Mayo Clinicの試験結果は、回復期血漿治療の本質が生体内ウイルス量の制御であることを考えると十分に納得いくものであり、回復期血漿治療の臨床的有効性を確実に示したものと評価できる。　回復期血漿治療において今後注意しなければならない問題は、ウイルスの変貌（遺伝子変異）である。武漢原株に始まり、2020年春から秋ごろまではD614G変異株（S蛋白の614部位のアミノ酸がアスパラギン酸［D］からグリシン［G］に置換）が世界に流布するウイルスの主体を占めていた。それ故、現状の回復期血漿はD614G変異株のS蛋白に対するPolyclonal抗体を保有する血漿だと考えなければならない。2020年12月以降、英国、南アフリカ、ブラジルにおいてD614G株からさらに変異したN501Y変異株（S蛋白の501部位がアスパラギン［N］からチロシン［Y］に変異）が世界の多くの地域で検出されるようになった（Kirby T. Lancet Respir Med. 2021;9:e20-e21.）。N501Y株に関する正式名称は、英国株：B.1.1.7、南アフリカ株：B.1.351、ブラジル株：P.1である。これら3種類のN501Y変異株は互いに独立したウイルスであり、各地域でD614G株から独自に進化を遂げたものである。これら3種類のN501Y変異株にあって、南アフリカ株、ブラジル株のS蛋白における変異は相同性が高く、“免疫回避変異”を有することが判明している（Ho D, et al. Res Sq. 2021 Jan 29. [Epub ahead of print]）。すなわち、南アフリカ株、ブラジル株に対しては、D614G株に罹患した人から集積した回復期血漿のウイルス予防効果が低く、今後は、流行しているウイルス株に対応した血漿を集積していく必要がある。この点は、種々のMonoclonal抗体製剤、現行のワクチンに関しても同様に成立する内容であり、ウイルス制御を目的とする各治療分野にあって新たな変異株を標的とした治療法の確立を目指す必要がある。　2020年の夏、オランダ、デンマークのミンク農場で人からミンクへの感染、ミンクから人への逆感染が発生した（214例）。コロナはほぼすべての哺乳動物に感染し（Lam SD, et al. Sci Rep. 2020;10:16471.）、他の哺乳動物から人へ逆感染する場合には予測できない遺伝子変異を有している可能性がある。それ故、人類の中でのウイルス変異に加え他の哺乳動物内での変異についても細心の注意を払う必要があることを付け加えておきたい。