ノルウェー・オスロ大学のKine S Dervola氏らが行ったラット試験の結果、ADHDに対し、ω3（n-3系）多価不飽和脂肪酸（PUFA）のサプリメントを投与することにより、挙動や神経伝達物質代謝について、性特異的な変化をもたらすことが示された。先行研究において、n-3系PUFAサプリメントがADHD様行動を減じる可能性が示唆されていた。Behavioral and Brain Functions誌オンライン版2012年12月10日号の掲載報告。　本研究の目的は、ADHD動物モデルにおけるn-3系PUFA投与の影響を調べることであった。高血圧自然発症ラット（SHR）を用いて、n-3系PUFA（EPAとDHA）強化飼料（n-6系 対 n-3系の割合1：2.7）を妊娠期間中、およびその産児に死亡するまで投与し続けた。SHRコントロール群とWistar Kyoto（WKY）ラットのコントロール群には、対照飼料（n-6系 対 n-3系の割合7：1）が与えられた。産児は生後25～50日の間、強化-依存的な注意力、衝動性、多動性および自発運動について検査を受けた。その後、55～60日時点で処分し、モノアミン、アミノ酸神経伝達物質に関して、高速液体クロマトグラフィーにて解析した。　主な結果は以下のとおり。・n-3系PUFA給餌により、オスのSHRでは強化-依存的な注意力の改善が認められたが、メスではみられなかった。・同一ラットでの新線条体の解析において、オスのSHRでは、ドパミンとセロトニン代謝率の有意な上昇が示されたが、メスのSHRでは、セロトニン分解代謝が上昇したことを除き、変化はみられなかった。・対照的に、オスとメスの両方のSHRで示されたのが、非強化の自発運動の低下と、グリシン値およびグルタミン代謝の性非依存的変化であった。・n-3系PUFAはADHDラットモデルにおいて、強化刺激行動において性特異的な変化をもたらし、非強化関連行動において性非依存的な変化をもたらすことが示された。それらは、シナプス前部線条体モノアミンとアミノ酸伝達シグナルとそれぞれ関連があった。・以上のことから、n-3系PUFAの摂取は、ADHD様行動（男性では強化誘発メカニズム、男女ともでは強化無反応メカニズム）をある程度改善する可能性が示された。関連医療ニュース ・うつ病予防に「脂肪酸」摂取が有効？ ・統合失調症患者の脳組織喪失に関わる脂肪酸、薬剤間でも違いが ・抗てんかん薬の処方、小児神経科医はどう使っている？

　オーストラリア・シドニー大学のK.E. Wiley氏らは、小児ワクチン戦略の「コクーン（繭）戦略」に関して、生後6ヵ月未満の年少の乳児における百日咳の感染源を調べ、接種対象者についてエビデンス情報のレビューを行った。コクーン戦略は、ワクチンが疾患等により接種できない小児の代わりに、近親者に接種を行い繭に包まれた状態として感染を防御するというものである。著者は、百日咳の重症罹患率が最も高い年少の乳児について、感染源を明確にすることは、近親者の誰にワクチン接種を行うのが有効であるかを決定する最も重要かつ唯一の因子であるとして本検討を行った。Vaccine誌オンライン版2012年11月29日号の掲載報告。　研究グループは、高所得国の生後6ヵ月未満の乳児に焦点をあて、百日咳の感染源の特定と、それら報告データおよび要約の質について評価した。対象報告は、MEDLINEとEMBASEのオンラインデータベース、および関連文献リストから研究報告を検索して解析に組み込んだ。　研究の質はSTROBE（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）ステートメントに基づき標準化された基準で評価し、最も質の高い報告データを用いて、感染源別に百日咳症例の推定割合をプールして評価した。　主な結果は以下のとおり。・選択基準を満たし解析に組み込まれたのは、9件の研究報告であった。7件は入院した6ヵ月未満児の接触者についてのデータを含んでいた。症例の定義と接触確認の方法には、ばらつきがあった。・感染源として最も多く同定されたのは家族で、母親が39％（95％CI：33～45）、父親が16％（同：12～21）、祖父母5％（同：2～10）であった。・兄弟姉妹は16～43％、非家族接触者は4～22％と、ばらつきがあった。・また、症例のうち32～52％は、感染源が特定できなかった。・無症候性の百日咳感染が、評価をした近親者のうち8～13％で認められた。・以上の結果は、より幼い乳児の重症疾患予防について、母親への百日咳ワクチン接種が最も効果が高い可能性があることを示し、次いで父親、補助的に祖父母に行うことが効果的であること示すものであった。・兄弟姉妹に関しては重要性にばらつきがあった。最近のデータではワクチン接種を受けた子どもの漸減免疫を考慮しており、さらなる検証が必要である。・非家族感染源についてもかなり文書化されており、これは乳児の重症疾患予防のためのコクーン戦略の潜在的な限界を強調するものであった。

　長崎大学大学院のHoa Tran TN氏らは、小児（18歳以下）の急性散発性胃腸炎におけるノロウイルス遺伝子型分布を明らかにするため、2000年以降の発表論文のシステマティックレビューを行った。その結果、直近10年でGII.4、GII.3が大勢を占めるようになっており、その背景には世界的なGII.4変異型の出現があること、またノロウイルスはロタウイルス感染胃腸炎の減少と相反する形で小児急性胃腸炎での重要度を増している傾向が認められることなどを報告した。著者は、有効なノロウイルスワクチン開発には、GII.4、GII.3株に対する獲得免疫の提供が欠かせないとまとめている。Journal of Clinical Virology誌オンライン版2012年12月4日号の掲載報告。　ノロウイルスは世界的な流行性または散発性急性胃腸炎の原因である。研究グループは、過去20年間、感度の高い分子診断技術の開発がノロウイルス分子疫学の解明に革命をもたらしたものの、ノロウイルス株タイプと散発性胃腸炎との関連については十分に解明されていないとして、ノロウイルスの疫学的解析を行った。　2000年以降に行われた試験報告についてシステマティックレビューを行い、散発性急性胃腸炎の小児（18歳以下）におけるノロウイルス遺伝子型の分布状況を明らかにした。　主な結果は以下のとおり。・遺伝子グループでみるとGIIの占める割合が最も高く、すべての散発的な感染症のうち96％を占めていた。・遺伝子型でみるとGII.4の分布が最も優勢で、カプシド遺伝子型では70％を、ポリメラーゼ遺伝子型では60％を占めていた。次いで、GII.3（カプシド遺伝子型で16％）、GII.b（ポリメラーゼ遺伝子型で14％）であった。・最も頻度の高い組換え型ORF1.ORF2インター遺伝子型は、GII.3カプシド遺伝子型との結合によるGII.b、GII.12およびGII.4ポリメラーゼ遺伝子型で、同定されたすべての遺伝子型の19％を占めていた。・ここ10年間は、GII.4の突然変異の分布が勝っていた。現在までにGII.4/2002、GII.4/2004、GII.4/2006b、GII.4/2008、GII.4/2006bと続いてきている。・直近10年間の小児の散発性急性胃腸炎では、遺伝子型GII.4、GII.3の分布が優勢であった。その動きは、GII.4変異型ノロウイルスの世界的な出現で最も顕著であった。・小児予防接種プログラムの導入に伴ってロタウイルス疾患負荷が減少するに従い、相対的にノロウイルスが小児急性胃腸炎の原因における重要度を増している可能性がうかがえた。・有効なノロウイルスワクチン開発には、カプシド遺伝子型GII.4、GII.3株に対する獲得免疫提供が必要である。

　精神的因子は、慢性疼痛に関わる因子の一つと考えられていることから、英国・サウサンプトン大学のCatharine R. Gale氏らは、中年期の慢性疼痛について、少年期の知能との関連について調査した。その結果、少年期知能指数が低値になるほど中年期の慢性疼痛リスクは上昇すること、そのリスク上昇は、BMIが高いほど、また社会経済的階層が低くなるほど有意であることが明らかになったという。Pain誌2012年12月号の掲載報告。　研究グループは、1958年英国生まれの人を登録した全国小児発達サーベイから、男女6,902人について、少年期の知能と、成人期の慢性疼痛リスクとの関連について調査した。　被験者は、11歳時に一般知能指数試験を受け、45歳時点で、広範囲の慢性疼痛について、米国リウマチ学会診断基準（ACR）に基づく評価が行われた。ログ二項式回帰を用いて、性および潜在的な交絡因子、媒介因子を補正しリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を算出し評価した。　主な結果は以下のとおり。・ACR基準に基づく広範囲の慢性疼痛リスクは、知能指数が低下するほど段階的に上昇した（線形傾向p＜0.0001）。・性補正後解析において、知能指数1SD低下に対する慢性疼痛のRRは1.26（95％CI：1.17～1.35）であった。・多変量後方段階的回帰解析において、少年期知能は、社会階級、教育達成レベル、BMI、喫煙状態、精神的ストレスとともに、慢性疼痛の独立した予測因子であり続けた（RR：1.10、95％CI：1.01～1.19）。・中年期の広範囲の慢性疼痛リスクに対する少年期知能の低さの影響は、BMIが高くなるほど、また社会経済的位置付けがより低くなるほど有意であった。・少年期に高い知能を有する男女はともに、成人期に慢性疼痛を報告する頻度は低いようである。

　より低年齢（0～5歳）の子どもほど、パッチテストでよくあるハプテンに対して陽性反応を示す割合が高率であり、またアレルギー性接触皮膚炎はアトピー性皮膚炎と併存しやすい可能性があることが明らかにされた。イタリア・ヴェローナ大学のDonatella Schena氏らが、小児のアレルギー性接触皮膚炎について、アトピー性皮膚炎の有無別に調査を行い報告した。Dermatitis誌2012年11月号の掲載報告。　著者は、「小児のアレルギー性接触皮膚炎の有病率や原因は、時代や地域性により異なるものである」としたうえで、小児のアレルギー性接触皮膚炎のアレルゲンを調べ、アレルギー性接触皮膚炎とアトピー性皮膚炎との関連についても調べた。　7年間にわたって小児349例（0～15歳）にパッチテストを行うコホート研究を実施した。　主な結果は以下のとおり。・パッチテストの結果、69.3％が1つ以上のアレルゲンに対して陽性反応を示した。69.8％で関連アレルゲンが認められた。・感作ありの割合が最も高率であったのは0～5歳児（86例、女子64％）の76.7％であった。次いで、6～10歳児（70％、157例、女子47.8％）であり、11～15歳（106例、女子59.4％）では62.3％であった。・最もよくみられたアレルゲンは、ニッケル（16.3％）であり、コバルト（6.9％）、Kathon CG（5.4％）、重クロム酸カリウム（5.1％）、フレグランスミックス（4.3％）、ネオマイシン（4.3％）と続いた。・大半の発症は、上肢と手（31％）で認められた。・被験児の約3分の1には、アトピー性皮膚炎もあった。・アレルギー性接触皮膚炎は、アトピー性皮膚炎のある小児でより多く認められた。・パッチテスト陽性は、アトピー性皮膚炎のある子どもでは55.3％（関連アレルゲン50％）であり、アトピー性皮膚炎のない子どもでは76.9％（同77.5％）であった。・感作性物質は、アトピー性皮膚炎のない子どもでもみられるものであった。

１　流行に備えた感染対策インフルエンザ対策は、本格的な流行が始まる前に開始する。平素の感染対策活動に加え、流行前に職員に対するインフルエンザ感染対策に関する啓発活動を強化する。また、施設内で患者発生を早期に探知できる体制を構築しておく。職員もインフルエンザ様症状を認めた場合はただちに当該部署に届けて欠勤するなどのルールを作っておく。その他重要な点を以下に示す。（1）ワクチン接種ワクチン接種はインフルエンザ感染対策の基本である。患者に対し、予防接種の意義、有効性、副反応の可能性を十分に説明して同意を得たうえで、禁忌者を除き積極的にワクチンを接種する。とくに65歳以上の者、および60歳以上65歳未満の者であって心臓、腎臓もしくは呼吸器の機能またはHIV感染による免疫機能障害を有する者に対するワクチン接種は、予防接種法上定期接種と位置付けられている。医療施設の職員にも、禁忌者を除き積極的にワクチン接種を勧める。（2）ウイルスの持ち込みリスクの低減流行期間中、ウイルスは医療施設外からもたらされるため、ウイルス持ち込みのリスクを低減する工夫が必要となる。インフルエンザ様症状を呈する者が面会などの目的で施設内に入ることは、必要に応じて制限する。そのため施設の入口にポスターを掲示したり、家族等にはあらかじめ説明しておくなどして、事前に理解を得ておく。施設に入る前に擦り込み式アルコール消毒薬の使用を求めることも必要である。２　流行開始後の感染対策インフルエンザ患者に対しては、まず良質かつ適切な医療の提供が基本となる。治療については後述するので、ここでは医療施設内でインフルエンザが発生した後の対応について述べる。（1）速やかな患者の隔離施設内でインフルエンザ様患者が発生した場合は、迅速診断キットを活用して診断を行う。発症早期には偽陰性となる場合があるので、キットの結果が陰性であっても、臨床的に疑われる場合はインフルエンザとして扱う。患者はただちに個室に隔離し、できるだけ個室内で過ごすように指示する。個室が確保できない場合は、患者とその他の患者をカーテン等で遮蔽する、ベッド等の間隔を2メートル程度空ける、患者との同室者について、入居者の全身状態を考慮しつつサージカルマスクの着用を勧める、といった次善の策も提案されている。患者が複数いる場合は、同型のインフルエンザ患者を同室に集めることも検討する。（2）飛沫感染予防策とその他の予防策職員が患者の部屋に入る場合はサージカルマスクを着用する。インフルエンザ患者がやむを得ず部屋を出る場合は、サージカルマスクを着用させる。インフルエンザの感染対策では通常、空気予防対策は不要であるが、サクションチューブで喀痰を吸引する時や、緊急で心肺蘇生を行う場合などは、N95マスクなどの高性能マスクの着用も勧められる。飛沫予防策として、インフルエンザを発症してから7日間もしくは発熱や呼吸器症状が消散してから24時間のどちらか長い方が経過するまで継続することが推奨されている。（3）患者への抗ウイルス薬の予防投与CDCは、施設内で72時間以内に2名以上のインフルエンザ様患者が発生した場合や、1名のインフルエンザ確定患者が発生した場合は、入所者への抗ウイルス薬の予防投与を勧めている。日本感染症学会は、インフルエンザ患者に接触した患者には、承諾を得たうえで、ワクチン接種歴にかかわらずオセルタミビルかザナミビルによる予防投与を開始すべきであるとしている。予防投与の範囲は、原則的にはインフルエンザ発症者の同室者とする。なお、現時点でペラミビルとラニナミビルには予防投与の適応は無い。（4）職員への予防投与CDCは、医療施設の職員についても、ワクチン未接種者については抗ウイルス薬の予防投与を検討すべきであるとしている。日本感染症学会は、職員は本来健康なので抗ウイルス薬の予防投与は原則として必要ではなく、発症した場合の早期治療開始でよいとしている。しかし、施設内での流行伝搬に職員が関与していると考えられる場合、とくに職員の間でインフルエンザ発症が続く場合は、職員にも予防投与が必要であるとしている。３　インフルエンザの治療－抗インフルエンザウイルス薬－ここでは主に抗ウイルス薬について述べる。現在わが国で使用可能な抗インフルエンザウイルス薬は、アマンタジン、ザナミビル水和物、オセルタミビルリン酸塩、ペラミビル水和物、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物の5種類である。そのうちアマンタジンはA型ウイルスにのみ有効であることと、ほとんどの流行株が耐性化していること、ならびに副作用の問題などから使用機会は少なく、現在は主としてノイラミニダーゼ阻害薬が使用される。以下に各薬の特徴をまとめた。ザナミビル水和物（商品名：リレンザ）は、吸入で用いるノイラミニダーゼ阻害薬である。通常インフルエンザウイルスは主に上気道～気管で増殖するため、非常に高濃度のザナミビルが感染局所に到達する。副作用として、まれではあるが吸入に伴い気道攣縮を誘発する可能性がある。これまでにザナミビルでは耐性ウイルスの出現はほとんど報告されていない。オセルタミビルリン酸塩（同：タミフル）は、内服のノイラミニダーゼ阻害薬である。消化管から吸収され、肝でエステラーゼにより加水分解され活性体に変換される。ペラミビル水和物（同：ラピアクタ点滴用）は、1回の点滴静注でA型およびB型インフルエンザウイルス感染症に対して有効性を示す。点滴静注であるため確実に血中に移行し長時間効果を表す。ラニナミビルオクタン酸エステル水和物（同：イナビル吸入粉末剤）の特徴は、初回の吸入のみで完結する点で、服薬中断や服薬忘れの懸念が無い。以上の薬剤をどのように使い分けるかは、臨床的に大きな課題である。社団法人日本感染症学会の提言などが参考になる。文献（1）CDC. Prevention strategies for seasonal influenza in healthcare settings. http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/healthcaresettings.htm（2）CDC. Interim guidance for influenza outbreak management in long-term care facilities. http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/ltc-facility-guidance.htm（3）厚生労働省健康局結核感染症課、日本医師会感染症危機管理対策室．インフルエンザ施設内感染予防の手引き　平成23年11月改訂．http://dl.med.or.jp/dl-med/influenza/infl_tebiki23.pdf（4）社団法人日本感染症学会．社団法人日本感染症学会提言2012～インフルエンザ病院内感染対策の考え方について～（高齢者施設を含めて）．http://www.kansensho.or.jp/influenza/pdf/1208_teigen.pdf（5）Fiore AE, et al. MMWR.Recomm Rep.2011;60 : 1-24.

CareNet.comでは12月のインフルエンザ特集を配信にあたり、会員の先生よりインフルエンザ診療に関する質問を募集しました。その中から、多く寄せられた質問に対し、岡部信彦先生にご回答いただきました。成人のインフルエンザワクチン接種について、推奨される接種時期を教えてください。インフルエンザ流行時には抗体をすでに持っていないと予防にならないため、10月下旬から12月中旬までに接種しておくことが望ましいといえます。妊婦へのインフルエンザワクチン接種で注意する点を教えてください。ワクチンは不活化ワクチンなので、妊婦が接種しても直接的な影響はないと考えられています。また、これまで接種により胎児に影響があったというデータもありません。ただし、妊娠の初期段階は不安定な状態であり、インフルエンザワクチン接種の有無にかかわらず、流産など妊娠経過に異常を来しやすい時期です。よって、この点について妊婦さんには十分な説明が必要だと思います。インフルエンザ予防におけるマスク、うがい、手洗い、加湿器などの実際の効果とその根拠について教えてください。身近なインフルエンザ予防については、次のように考えています。マスク：ウイルスをブロックするのであればＮ95のマスクが有効です。しかし一般生活の中では使い勝手が悪く、実際的ではないでしょう。飛沫感染予防という点では、医療現場ではサージカルマスク、一般の方であれば不織布製マスクが使いやすいと思います。うがい：うがい施行群で上気道感染症全般の頻度が低いというデータがみられますが、インフルエンザウイルス感染について明らかな有効性が示されたデータはないように思います。しかし、口腔内の湿潤を保ち、清浄にするという意味では有効であろうと思います。手洗い：手洗いでインフルエンザ感染が減少したとういうエビデンスは多くないと思いますが、上気道感染症全体の頻度が低下したというデータがあります。手洗いは感染症予防の基本であり、日常の一般的な予防手段として、身につけておきたいことだと思います。加湿器：湿度が高い方がウイルスの広がりを抑えるというデータもあるようですが、これによってインフルエンザウイルスが激減したというデータはないと思います。しかし、加湿することで口腔内や気管のコンディションが良くなることから、気道感染症全体の感染機会を下げるという効果はあると考えられます。インフルエンザ迅速診断キットでは陰性だが、症状からインフルエンザが疑われる場合、すぐに抗インフルエンザ薬を使用した方がよいのでしょうか？ とくに小児の対応をお願いします。インフルエンザ迅速診断キットで陰性であってもインフルエンザに感染していることは十分考えられます。迅速診断キットの感度は、キットそのものの性能のほかにも、検体を得るタイミングや手技、つまりそこに含まれるウイルス量に影響されます。一般的には、発症初期の検査ではウイルスが検出されず陰性になることも少なからずあり、やはり診断は、症状や検査、周辺の疫学情報などを考慮した総合的な判断が必要であろうかと思います。つまり、インフルエンザの可能性が高いと思われたら、必ずしもインフルエンザ迅速診断キットに100％頼る必要はありません。これは成人でも小児でも同様です。インフルエンザ迅速診断キット検査で陽性になるのは、発熱出現後何時間くらいでしょうか？ 目安があれば教えてください。キットの種類によっても異なりますが、おおむね発熱後12時間あるいは5日以内が陽性結果を得られやすい時期の目安となります。

　米国疾病管理予防センター（CDC）のManish M. Patel氏らは、ロタウイルス胃腸炎発生の世界的な季節性パターンの分布図作成を目的に、ワクチンが広く導入される以前の発生に関する報告論文をレビューした。しかし、統一的な説明が可能である季節性のパターンは認められず、国の所得レベルが多少ではあるが、他の因子よりも季節性疾患であることを示す予測因子であることが明らかになったという。Pediatric Infectious Disease Journalオンライン版2012年11月28日号の掲載報告。　研究グループは、1995年以降に発表された下痢症状を伴う小児におけるロタウイルス検出を報告した研究をレビューした。　季節性有病率と局地性（地理的、国の発展度、緯度別にみたロタウイルス陽性下痢症状の発生割合を月平均でプロットしたもの）との関連性を評価した。線形回帰分析にてロタウイルスの季節性を指し示す可能性のある変数を同定した。　主な結果は以下のとおり。・世界6大地域の状況を示す合計99件の研究報告をレビューした。・国の所得レベルが低レベルまたは低～中レベルの国では、高レベルの国よりも、ロタウイルス胃腸炎が年間を通して発生しているとのエビデンスが顕著であった。・所得が高レベルの国では、ロタウイルス胃腸炎は季節性である可能性が高かった。・国の発展レベルは、地理的な位置や気候よりも、季節性の強さを示す有意な予測因子であった（p＝0.001）。・一方で、地理的、緯度、開発程度が同程度の国でも、ロタウイルス胃腸炎について明確に異なる季節性パターンがみられ、ロタウイルス胃腸炎の季節性のバリエーションについて、単一の統一された見解を示すことのできる可能性は低いと思われた。・以上の結果を踏まえて著者は、「さらに、異なる設定のもと、季節性パターンにおけるロタウイルスワクチン接種の効果について研究を進めることで、ロタウイルス胃腸炎の世界的な季節性を指し示す因子の解明に寄与する可能性がある」と結論した。

　急性中耳炎（AOM）の発生率は、地域性や試験デザイン・報告・設定の違いにより、国によって異なる。たとえば、米国では肺炎球菌ワクチン（PCV）導入後10年で同発生率が低下したものの、依然として高いことが報告されている。イタリア・ミラノ大学のPaola Marchisio氏らは、欧州ではやや低いが研究報告自体が少なく、イタリアのデータがきわめて少ないことから、同国の小児科開業医が認めたAOMの発生率を評価した。また、小児科開業医によるAOMの診断法についても調べた。BMC Pediatricsオンライン版2012年11月29日号の掲載報告。　イタリアの6歳未満児は全員、国民健康保健サービスの一環として小児科開業医に登録される。研究グループは、その小児科データベースのデータを2次解析し、小児科開業医が認めたAOMの発生率について評価した（/100人・年で算出した全AOM、単発AOM、再発AOM発生率を評価）。また、AOMをどのように診断しているかについても調べた。　AMOエピソードは、患者の日記で確認した。　主な結果は以下のとおり。・2003年1月～2007年12月の間の0～6歳児9万2,373人（男児52.1％）、累計22万7,361人・年が追跡された。・AOMエピソードがみられたのは、2万3,039人（24.9％）で、全エピソードは3万8,241件（単発エピソード94.6％、再発エピソード5.4％）であった。・5年間の、AOM全発生率は16.8/100人・年（95％CI：16.7～16.9）、単発AOM発生率は15.9/100人・年（同：15.7～16.1）、再発AOM発生率は0.9/100人・年（同：0.9～0.9）であった。・年間発生率はわずかだが継続的に、減少の傾向が認められた（年率変化：－4.6％、95％CI：－5.3～－3.9）。・AOM発生率は年齢により異なり、3～4歳児での発生がピークであった（22.2/100人・年、95％CI：21.8～22.7）。・大多数のAOMエピソード（96.3％、3万6,842/3万8,241例）は、耳鏡（static otoscope）で診断していた。気密耳鏡（pneumatic otoscope）の利用は3.7％のみであった。・AOMは、イタリアの小児科開業医システムにとって相当な負担となっていることが示された。・AOMの診断について教育的なプログラムが必要である。また、PCV導入拡大と関連してAOM発生率をモニターするさらなる研究が求められる。

日本臨床内科医会インフルエンザ研究班 副班長 川崎市 廣津医院 院長 廣津伸夫氏インフルエンザウイルスの広がりを知る事は、インフルエンザの流行を阻止するためには非常に重要である。そこで、学校が地域に及ぼす影響、学校における出席停止措置、学級閉鎖のあり方について述べる。インフルエンザの広がりインフルエンザの広がりをみるために、パンデミックシーズンにおけるインフルエンザの流行パターンを、川崎市医師会で行った同年の第21週(5/8)～第43週(10/20)の罹患者全例把握事業のデータから考察する。まず夏期休暇中に成人での流行が起こっているが、これは地域の流行にはつながっていない。学校が始まる第36週から小・中学生を中心に流行は拡大し、第41週に同年齢層の流行はピークを迎え、第42週には終息に向かっている。しかし、成人層ではさらに増加傾向にあった。このデータから、成人がインフルエンザウイルスを家庭に持ち込み、家庭内で子供に伝播し、その子供が学校で拡散し、拡散したウイルスが再び成人に還元されて社会に流行が広がるというパターンがとらえられる。この傾向は、川崎市全体でも、地域ごとの状況をみても同様である。地域でのインフルエンザの広がりには"集団"が大きな影響を及ぼす。地域における"集団"としての性格が大きいのは、小・中学校である。地域での流行パターンは画一化していても、小・中学校単位での感染状況は異なり、個々の学校の流行が、その学校が属する細かな地域の流行に影響することも明らかになっている。学校における出席停止措置文部科学省は学校保健安全法により、出席停止期間を解熱後2日間とすることを1958年から定めていた。この基準が本年4月から改訂され、インフルエンザ発症後5日間を出席停止とし、加えて幼稚園については解熱後の停止期間を2日間から3日間とした。その理由は、ラニナミビル（イナビル）などの新たな抗インフルエンザ薬の登場により治療後2日程度で解熱するケースが増えたものの、その期間ではウイルスが体内に残存し、ウイルスを持ったまま学校に行くリスクが残るためというものである。しかしながら、実際の学校での調査データでは、病欠日数と罹患率はまったく相関しなかった。そこで出席停止期間の決定に関し、家庭内感染の調査で得たウイルス残存率の結果と実際の学校での調査データから考察した。ウイルス残存は治療の有無、治療開始の時期、治療効果、また、治療効果が異なる年令の違いによって大きく影響を受ける。ところが、解熱からウイルス消失までの期間は、治療・年齢を問わず一定であることがわかった。このことから、出席停止期間は解熱時間を基準に決定することが望ましいと考えられる。出席停止日数については、ウイルス残存率の成績から、解熱後２日間後であっても良いと考えられ、実際の学校での調査からも、２日間の出席停止期間を守った児童からのインフルエンザの感染はほとんどない事が確認されている。行き過ぎた対応は患者さんのためにならず、家族ひいては社会に過度な負担を強いる事になる。出席停止の基準は必要最低限にとどめるべきであり、再度検討される事が望ましいと思われる。学級閉鎖のあり方について学級閉鎖の開始時期と閉鎖期間についての合意は得られておらず、閉鎖措置は多くの学校で取られているものの、そのほとんどが感染規模の縮小という本来の目的を達成していない。そこで、学級閉鎖措置について、調査データをもとに構築した再現性の高いインフルエンザ伝播モデルと、実際の小学校の調査結果により検討した。伝播モデルでは、学級閉鎖を開始する基準になる集団罹患率を5、10、15、20％に設定し、それぞれ閉鎖期間の違いによる感染者数をシミュレーションした。その結果、罹患率10％で学級閉鎖を行った場合、閉鎖期間１日での感染者数は46％、2日間では37％、3日間では32％と閉鎖期間を長くするにしたがって人数は減少した。しかし、閉鎖期間4日間以上では期間を長くしても感染者数はほとんど変わらなかった。つまり、伝播モデルからは、集団の罹患率10％で３日間の学級閉鎖という組み合わせが浮かび上がった。また、実際に各学校での学級閉鎖の状況をみてみると、罹患数が多くなってから閉鎖を行っている学級では流行を抑えきれていない。(学級人数の約10％にあたる)３名休んだところで閉鎖をした学級では流行の拡大はなかった。このように、伝播モデルを用いた結果からも実際の学校での調査からも、集団の罹患数が10％となったところで3日間の学級閉鎖を行うことでインフルエンザの流行は抑えられるのではないかと考えられた。

MLインフルエンザ流行前線情報DB http://ml-flu.children.jp（以下ML-flu）は医師が参加するメーリングリスト(以下ML)で有志を募り、インフルエンザ症例をインターネット上のデータベースに自主的に報告し、日本全国および各地のインフルエンザの流行を迅速に周知するプロジェクトであり、2000-01シーズンから13シーズン運用している。多忙な臨床の傍ら、プロジェクトを発足させ、現在も運営業務を行っている西藤成雄氏にプロジェクト発足の経緯と現状を聞いた。MLインフルエンザ流行前線情報DB開始の経緯従来から国立感染症研究所では流行状況を把握するため各地域の医療機関の定点観測による感染症発生動向調査週報(以下IDWR)を配信していますが、その集計結果が診療現場に届くには10日から２週間ほど要しています。感染症の流行阻止には早期の対策が重要であり、インフルエンザのような立ち上がりの早い感染症では課題を残していました。そのような中、2000年に国立感染症研究所感染症情報センターの砂川富正先生はML上でインフルエンザ症例を報告して流行情報を共有しようと呼びかけられました。時代はWeb拡大の折、MLを通じて診療の情報交換を行うようになっていました。インフルエンザ診療においては、迅速診断キットや最初の抗インフルエンザ薬アマンタジン（シンメトレル）が発売され、大きな転換期を迎えていました。当時は、国立感染症研究所のサーベイランスも臨床的診断であり、砂川先生のインフルエンザ迅速診断を用いた症例報告の提案は確実なインフルエンザの検出状況を共有できる素晴らしいものでした。砂川先生の呼びかけに対し小児科医が報告しだしましたが、当初は毎日報告された症例を、砂川先生が夜間に集計して公開するというものでした。そのやり取りをみていて、報告数が増え数百件というレベルになると対応できなくなるので、それに特化したwebデータベースを作りませんかと私から提案させていただきました。当時開発していたオンライン喘息日誌を応用してインフルエンザの広がりがわかるよう日本地図に表示し、喘息日誌のゾーン分けに習い流行数に応じた色分けを盛り込み、岐阜県医師会で運用されていたインフルエンザWebサイトを参考にして、直接webページに入力し自動的に集計されるシステムを作りました。画像を拡大するML-fluのトップページ日本地図に色分けされた流行情報が表示されるhttp://ml-flu.children.jp/こうしたユニークさのためか、提案はすぐに受け入れられました。そして、データベースが完成したのち、砂川先生を通し有志医師に登録を呼びかけていただきました。呼びかけは日本小児科電子メールカンファレンス(JPMLC) (代表：日本大学医学部社会医学系医療管理学分野 根東義明 先生)、小児科フリートークML (Ped-ft)（代表：たからぎ医院・東京都渋谷区 宝樹真理 先生）、さらに私が行っている内科医主体のFlu-DBのMLに対して行いました。小児科医MLの2つの会員数は計5,000名を超え、小児科専門医なら1/3をカバーする大きなネットワークです。2004年までは私だけでシステム開発をしていましたが、それ以降は谷口清洲先生（元 国立感染症研究所感染症情報センター第一室長）の研究班に参加させていただき、現在まで研究と開発・運営を続けてきました。ML-flu参加者・報告数の推移有志医師数はスタートから280～400名程度で運営しています、2009年が最も多く、その後は、300名程度の先生に情報提供いただいています。近年、報告件数が増えており2011-12シーズンは７万５千例以上の症例が登録されました。これは報告者一人当たりにすると年間260例以上の報告件数となります。運営を重ねていくにつれ感染症に関心が高い医師に数多く参加いただいているようです。 ML-fluはリアルタイムで流行の立ち上がりを知らせる事を大切な目的としていますので、必ずしも感染者数の定量性は、正しいとは考えておりませんでした。しかし、自主的に報告するML-fluが実際の流行をどの程度正しく反映するのか調査してみました。ML-fluの報告推移とIDWRの報告を重ね合わせてみたところ、非常に強い相関を示すことがわかりました。ML-fluとIDWRとの報告数推移の決定係数(R2)は運用開始した2000-01シーズンから1シーズンを除き0.9以上であり、最近2シーズンは0.99以上となっています。画像を拡大するML-fluとIDWRのデータの相関は高いML-fluの機能・特徴まず日本の全国集計がリアルタイムで見られることが大きな特徴です。これは短い期間で感染が拡大するインフルエンザにとっては非常に有効です。また、集められたデータを様々な断面で分析できることも特徴だといえます。報告数推移、タイプ(A/B)別割合、男女比、年齢分布、薬剤の使用割合などがわかります。報告数推移については直近３ヵ月、１ヵ月、2週間のデータが得られ、リアルタイムで流行の傾向を把握することができます。また、全国集計だけではなく、地域別集計地域も行っており、47都道府県のすべてが集計・分析されているとともに、各都道府県の市町村レベルの情報も地図とグラフで表されます。上記はML-fluに参加しなくても得られる機能ですが、参加登録する事によって有志医師には、より多くのメリットが得られます。参加登録するには、前述のJPMLC、 Ped-ft、Flu-DBのMLに参加します。参加いただくと報告用のURLやパスワードが送られて、ウイルス分離状況、ワクチン接種状況に加え、登録されたすべての症例の詳細が閲覧できます。また、ユニークなサービスとしてMyData機能があります。これは症例報告した有志医師ごとにアカウントを設けて、ご自身が登録した症例がすべてご覧になれるというもので、自施設のインフルエンザの報告数推移やタイプ別の分析など全国集計と同じ分析が可能です。つまり、自施設のインフルエンザ診療が統計処理されたデータとして得られる訳で、診療における強力なツールとなると思います。データはExcel形式でダウンロードできるので、臨床の分析や研究に利用できます。自施設の検出状況をランダムパスを発生させたURLに表示も可能で、自施設のホームページからリンクを張り、インフルエンザの検出状況として通院される患者さんに周知する、といった利用も可能です。また、メールによる集計結果の配信が日・週単位で届きます。ここには報告例数の他に、感染症関連のトピックスが配信されています。このように、私自身が臨床を行っているなかで、欲しいと思う機能はすべてMyDataという機能に実装しました。画像を拡大するML-fluのデータはXMLで書き出すことが可能である今までの活動の中で役に立ったエピソード09-10シーズンはGW明けから、ML-fluでA型の割合が急増していました。新型インフルエンザの早期察知かと思ったのですが、調べてみるとA/香港型による学級閉鎖など季節性インフルエンザの報告によるものでした。早期察知はできなかったももの、新型インフルエンザを本邦で最初に報告した医師は、プロジェクトの有志であり、その症例はML-fluに登録されていました。手軽に報告できる機能や1年を通したリマインドが、発見後すぐの報告をもたらしたエピソードだと思います。また、ML-fluによって未知のインフルエンザの振る舞いが把握できました。未知の感染症では、臨床症状、重症度なども分かりません。これらに対応するためには、定型の入力フォームを事前に準備することはできません。そこでML-fluでは症例入力ページを通常症例（軽症例）と特異症例(重症例)に分け、重症例を文章で書き込むというシステムにしていました。ML-fluには感染症に関心が高い臨床医が多く、その先生方の重症例報告とそこに書き込む文章は多くの情報を提示してくれます。H1N1pdm09感染が主だった09-10シーズンは重症例数をみると、過去のシーズンに比べ重症例の報告が圧倒的に多いことがわかりました。インフルエンザ1000件当たりの重症例の件数は1.82件、前年は 0.22件だったので約9倍重症例が多かったことになります。ちなみに、翌年は0.82件と平年通りになっています。つまり、H1N1pdm09は重症度が高かったということが把握できたのです。とはいえ、一人の臨床医にすると、重症例の印象は年間１例入院が出たかな？という小さなものです。それが数万という症例情報が入る事で違いが分かるのです。また、症状について重症例報告の書き込みからキーワードを分析してみると、09-10シーズンでは呼吸器症状に関する記載が他シーズンよりも特異的に高いということもわかりました。このように重症度や臨床症状といった新型インフルエンザの振る舞いを捉えていくことができたのも一つのエピソードです。ML-fluの今後の上手な活用方法ML-fluでは各都道府県のデータも市町村単位で集計表示されます。地域単位で参加していただければ、すぐにでもその地域の流行状況を共有することができます。都道府県・市町村にインフルエンザのローカルサーベイランスがない場合など、ご活用いただたくのもよい方法だと思います。ML-fluにはXMLによる生データ書き出し機能も備えておりますので、流行状況をご自身のwebサイトに表示していただくこともできます。また、前述のようにMyDataを活用し自分のサイトに自院のデータを掲示するのもよいでしょう。ご自身の医療機関におけるインフルエンザの検出情報は、患者さんにとって最も身近で確かなインフルエンザの流行情報となります。とはいえ、日集計を読んで流行情報を臨床に役立てていただくだけでも立派な活用だと考えております。視聴者の先生へメッセージ有志の先生が多いほど、より流行を正確に提供できます。また地域の偏りを無くすためにも、一人でも多くの有志の先生を募集しております。インフルエンザの流行の立ち上がりを知らせ合う事はもちろんですが、「これはもしかすると」ということを知らせあう事もとても大事です。専門外の先生方にも気軽に参加していただければと思います。現在、オンラインサーベイは乱立の状態です。各ローカルサーベイもにXMLを盛り込んでいただければ、データ連携が実現し、各都道府県の生データを集めて一晩で全国集計を出すことも可能です。実際、石川県のローカルサーベイランスと連携しており、石川県のローカルサーベイに入力すると同時にML-fluに記録される仕組みが成立しています。将来的には、感染症情報交換規約を作って各都道府県のローカルサーベイと連携をしていければと考えています。オンラインサーベイランスの展望ML-fluのシステムはさらに、RSウイルスオンラインサーベイや百日咳発生データベースなどに転用されている。そのような中、西藤氏はITによる感染症サーベイランスの「症候群サーベイランス」としての可能性を期待している。そして、Ml-fluで文字の情報からインフルエンザ情報が把握できることが明らかになったことから、新たなインフルエンザサーベイランスとしてツイッター「tweetflu」http://tweetflu.jpを立ち上げた。これは、twitter機能を利用して"インフルエンザ"が含まれるツイートを取り出すものである。患者さんがそのまま入力するため、医師の入力というタイムラグがない。まさにリアルタイム集計といえる。このサイトでは、ツイートを全国集計し、日本地図上で流行の分布を、そしてツイート数に応じた色分けで流行の度合いを表わしている。さらに、時系列グラフで流行の傾向をも把握できる。ツイート数の集計データも、厚生省の報告と相関のあるML-fluと相関しているという分析データもある。この新しい試みの展開に期待したい。「tweetflu」http://tweetflu.jp

　米国疾病予防管理センター（CDC）のSungsil Moon氏らは、極微針パッチ（microneedle patch）を用いた皮下注射による、ロタウイルスワクチン予防接種の可能性についてマウスを用いた試験で検討を行った。皮下注予防接種（skin immunization）は天然痘や結核など多数の感染症で効果が認められているが、接種が難しい。一方、極微針パッチは、貼付式で接種が容易であり、その点で有望視されている。Vaccine誌オンライン版2012年11月19日号の掲載報告。　研究グループは、不活化ロタウイルス・ワクチン（IRV）の皮下ワクチン接種において、接種容易な極微針（MN）パッチの活用についてマウス試験で評価（接種効果と投与量）を行った。　6グループのメスの純系BALB/cマウスを対象に、5μgまたは0.5μgのIRVをコーティングしたMNパッチ、または各量IRVを筋肉内注射によりそれぞれ1回接種を行った。その後、0日、10日、28日時点で採血を行った。　主な結果は以下のとおり。・ロタウイルス特異的IgGは、MNパッチ群、筋肉内注射群いずれも、時間の経過とともに血清内レベルが上昇した。・IgG値と中和活性は、筋肉内注射群よりもMNパッチ群で概してより高かった。0.5μg MNパッチ群は、5μg筋肉内注射群とIgG上昇についてはほぼ匹敵、またはより高く、投与量が節約できることを示した。・陰性対照である無抗原のMNパッチを貼り付けたマウスでは、いかなるIgGをも有していなかった。・MNパッチによる予防接種は、筋肉内注射によるものと同程度以上の効果があり、脾臓由来樹状細胞の免疫誘導が示された。・試験によって、MNパッチでは筋肉内注射よりも少ない量のIRVで免疫を得られる可能性が示された。MNパッチは、世界中の子どもが、より安全で効果的なロタウイルスワクチンを受けるための開発戦略として有望視される。

　ヒスタミンは、表皮ケラチノサイト分化を抑制し、皮膚バリア機能を障害するという新たなメカニズムが、ドイツ・ハノーバー医科大学のM. Gschwandtner氏らが行ったヒト皮膚モデルを用いた検討により示唆された。ケラチノサイト分化や皮膚バリアの障害は、アトピー性皮膚炎のような炎症性皮膚疾患の重大な特徴である。研究グループは、マスト細胞とその主要なメディエーターであるヒスタミンが炎症を起こした皮膚細胞に豊富に認められることから、それらが病因に関与している可能性について検討した。Allergy誌2013年1月号（オンライン版2012年11月15日号）の掲載報告。　研究グループは、ヒトの主要ケラチノサイトを、ヒスタミンの有無別による分化の促進状態下で、またヒスタミン受容体作動薬と拮抗薬による分化の促進状態下で培養した。そのうえで、分化に関連する遺伝子および表皮接合タンパク質の発現を、リアルタイムPCR、ウエスタンブロット、免疫蛍光検査ラベリングにより定量化した。　ヒトの皮膚モデルのバリア機能については、ビオチンをトレーサー分子として調べた。　主な結果は以下のとおり。・ヒトケラチノサイト培養組織および器官型皮膚モデルへのヒスタミン追加により、分化関連タンパク質ケラチン1/10、フィラグリン、ロリクリンの発現が、80～95％低下した。・さらに、皮膚モデルへのヒスタミンの追加により、50％の顆粒層の減少、および表皮と角質層の希薄化がみられた。・ヒスタミン受容体H1R作動薬2-pyridylethylamineのケラチノサイト分化の抑制は、ヒスタミンと匹敵するものであった。・同様に、ヒスタミン受容体H1R拮抗薬セチリジンは、ヒスタミンの作用を実質的に排除した。・タイトジャンクションタンパク質（TJP）のzona occludens-1、occludin、claudin-1、claudin-4）、およびデスモソーム結合タンパク質のcorneodesmosin、desmoglein-1はともに、ヒスタミンによって減少した。・トレーサー分子のビオチンは、ヒスタミンの発現が大きかった培養皮膚バリアのタイトジャンクションを容易に通過した。しかし、無処置のコントロール部分では完全に遮断された。

　米国・カリフォルニア州では2010年に、60歳以上で大規模な百日咳の流行が発生した。疾患負荷は、3種混合（DTaP）ワクチン接種率が高率であったにもかかわらず7～10歳の年齢層で顕著に大きく、ワクチンによる防御効果が漸減する可能性が示された。そこで米国疾病予防管理センター（CDC）のLara K. Misegades氏らは、百日咳発症とDTaPワクチンの5回目までの接種との関連についてケースコントロールによる評価を行った。JAMA誌2012年11月28日号掲載より。4～10歳症例682例についてケースコントロール　ケースコントロールは、カリフォルニア州の15郡を対象に、症例は、2010年1月～12月14日に報告があった4～10歳児の百日咳の症例（疑い例含む）682例について行われた。対照群は2,016例で症例が報告されたクリニックで治療を受けた同一年齢群で、症例1例につきコントロール3例を設定した。ワクチン接種歴は、カルテと予防接種レジストリから入手した。　主要アウトカムは、（1）百日咳と5回接種シリーズのDTaPワクチンとの関連オッズ比（OR）、（2）百日咳とDTaPワクチン5回接種完了までの期間（＜12、12～23、24～35、36～47、48～59、≧60ヵ月）との関連ORであった。　ORの算出はロジスティック回帰分析を用いて郡、主治医ごとに算出し、ワクチンの有効性（VE）は、（1－OR）×100％で推定値を算出した。発症オッズ比は、5回接種完了から時間が経つほど増大　症例では53例（7.8％）が、対照群では19例（0.9％）が、百日咳を含むあらゆるワクチンを受けていなかった。　対照群と比較して、百日咳の発症オッズ比は、DTaPワクチン接種5回をすべて受けた患児でより低かった［OR：0.11、95％CI：0.06～0.21（推定VE：88.7％、95％CI：79.4～93.8）］。　DTaPワクチン接種回数で階層化した場合、百日咳を発症した患児は対照群と比較して、12ヵ月までに5回投与を完了した割合が低い傾向がみられた［19例（2.8％）vs. 354例（17.6％）、OR：0.02、95％CI：0.01～0.04（推定VE：98.1％、95％CI：96.1～99.1）］。　この関連はワクチン接種から時間が経つほど顕著で、5回目投与から時間が経つほどORは増大した。　60歳以上の症例は231例（33.9％）、対照群288例（14.3％）で、ORは0.29［95％CI：0.15～0.54（推定VE：71.2％、95％CI：45.8～84.8）］だった。推定VEは、DTaPワクチン5回目接種以後、毎年減少していた。　以上を踏まえて著者は、「カリフォルニア15の郡の小児における、百日咳発症は、対照群との比較で、DTaPワクチン5回接種シリーズを受けている子どものほうが低かった。最後の接種から時間が経つほど百日発症との関連オッズ比は増大していた。このことは、最後の接種以降、推定ワクチン効果は毎年漸減していることと一致する」と結論している。

　医師は、ワクチンの安全性に関する懸念について患者・保護者と話し合うことにかなりの時間を費やす。米国・スタンフォード医科大学のClea Sarnquist氏らは、医師がそうしたコミュニケーションに関してどのようなことを学んでいるのか、および学びたいと思っているのかについて調査を行った。Journal of Public Health Management & Practice誌2013年1月号の掲載報告。　調査は、ワクチンの安全性についてのコミュニケーションに関して、米国医師の学習ニーズをよりよく理解すること、主に現在受講しているコミュニケーショントレーニングを定量化し、受講選択の好みを明らかにすることを目的とした。　フォーカスグループの調査とサーベイによる混合研究法を実施。全米から連続サンプルとして、303人の小児科医と内科医にオンライン参加をしてもらい、匿名サーベイを2010年3月～6月に行った。また、47人を対象に9つのフォーカスグループ調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・調査には、小児科医239人（80.2％）、内科医30人（10.1％）、複数科を標榜する小児科医29人（9.7％）が含まれた。・20.6％の医師は、レジデンスプログラムでワクチン安全コミュニケーションについては「何も学んでいない」と回答した。・好みの学習法（最も一般的に活用していた学習法でもある）は、講義とロールモデル/症例検討であった。・電子媒体による教育法は、要求が低かっただけでなく、実際の利用もとても少なかった。・95％以上の医師は、ワクチン安全コミュニケーションは、自分たちのキャリアにおいて「非常に重要である」あるいは「ある程度重要である」と考えていると回答した。・レジデンスプログラムにおいて、ワクチン安全コミュニケーションについての教育を改善することは、自己学習機会を提供すると同時に、医師としてのキャリアアップにもつながるだろう。