ゲノムから臨床へ：我々は翻訳によって混乱するか個別化医療とは、適切な患者に、適切な時期に、適切な量とスケジュールで、適切な治療を行うことである。そのような個別化を行うために、バイオマーカーは治療と同じくらい重要なものとなる。患者がすべての毒性も効果も進んで受け入れるのであれば、すべて行えばよい。しかし患者が一定の毒性を避けるために、一定の治療を控えようとするのであれば、治療を慎重に選択することが求められる。そのために必要なものは予後因子、効果予測因子であり、治療に関するリスクとベネフィットおよびコストに関する患者、医師そして社会の評価である。治療を正当化するためにどの程度の絶対的な利益が存在するか（例：Adjuvant online）という判断が重要である。しかし不適切なバイオマーカーは、不適切な治療と同じくらい有害である。たとえば、ある薬剤をどのように混ぜたらよいかが不明である、濃度がわからない、どのようにその薬剤が役立つかを示す臨床データがない、治療効果と毒性に関するレベルの高いエビデンスがない、といった状況のときに、われわれはその薬剤を使うだろうか。バイオマーカーがその意義を持つためには、その測定系が鋭敏かつ再現性があるのか、実際に臨床的意義のあるような生物学的違い（陽性/陰性）を示すのか、予後を改善するための高いレベルのエビデンスをもって臨床的な決定ができるのか、といった条件が必要である。網羅的な生命分子についての情報を意味するオミックス（Omics）の試験は、もともとデューク大学で、化学療法の感受性を予測するために開発された。オミックス試験には3つの段階があり、発見、検証、そして臨床的有用性と使用に関する評価である。このようなオミックス試験は、通常の試験とは異なり、生物学者、遺伝学者、臨床家/臨床研究者、統計学者、生物情報学者、臨床病理学者といった多くの領域の専門家が協力していく必要がある。検証の段階では、候補となる試験を発見に関わったサンプルで評価し、次に別のサンプルを使って再評価する。発見から検証まで、統計と生物情報学による検討が行われる。またオミックス試験は薬剤とは異なり、2通りの規制監督（regulatory oversight）があり、1つはFDAによるレビューであり、もう1つはlaboratory developed test（LDT）研究室で開発したテストのように、臨床検査室改善法（CLIA）が定めた研究施設における検証である。臨床的有用性については、評価可能な臨床的アウトカムが、オミックス試験を用いない場合と比べて改善するかということであり、FDAやLDTの過程では評価されないが、FDAによるレビューがないことが臨床的有用性がないことを意味しない。臨床的有用性を支持するエビデンスを集めるという過程は、臨床に導入される前に行われるべきである。試験を試験するという過程は、過去に行われた臨床試験から得られた試料を後ろ向きに集めて、前向きに検討するという段階と、マーカー自体が主要評価となる前向き臨床試験の2つである。後者の例として、TAILORx、MINDACT、RxPONDERがある。トランスレーショナルのオミックスの評価に関する報告はwww.nap.eduからダウンロード可能である（コメント：「Evolution of Translational Omics: Lessons Learned and the Path Forward」というタイトルで有料である）。画像を拡大するレポート一覧

p53と乳がんのサブタイプ、そして化学療法への反応に関する考察p53の変異は乳がんの20～30％に認められるが、いまだ乳がん治療のためのバイオマーカーとしては使われていない。ヒトのがんにおける2万以上のp53変異を調べた研究では、73％がミスセンス変異であり、次いでフレームシフト変異9％、ナンセンス変異7％、サイレント変異5％、スプライス変異2％と続く。Dumayら（2013年）は乳がんのサブタイプ別に検討し、luminal A 17％，luminal B 41％，HER2+ 50％，molecular apocrine 69％，basal-like 88％であった。変異は非短縮型と短縮型があって、短縮型は新たな機能を持ちうるが、蛋白の発現は非常に低かった。Ellisら（2013年）の研究では、luminalの腫瘍において、MDM2の変異または増幅によるp53の不活化はluminal Bの原因であるようである。Changら（2011年）とHerschkowitzら（2012年）の研究から、basal-likeとclaudin-low typeにおいて、p53はmiR-200の上方調節を通してEMT（Epithelial-Mesenchymal transition，上皮間葉移行）とstem cellの性質を調節している。Martinsら（2012年）は、55例のBRCA1グループを調べ、 p53の変異が、luminalでは最初の最も重要なイベントであり、basal-likeではPTENの消失の後に起こっていた。従来は、p53のwild typeではDNA損傷があるとアポトーシスが起こるため治療効果が高く、p53変異があるとアポトーシスを起こさないため、治療への反応が悪いと考えられてきた。しかしER陽性乳がんでは、しばしばp53 wild typeであるが、p53変異が高頻度であるER陰性乳がんと比べて化学療法への反応性が不良である。p53と化学療法への反応を考えるとき、乳がんのサブタイプ、治療の目的、化学療法のレジメン、そしてp53評価の方法を考慮する必要がある。進行性または炎症性乳がんにおけるdose-dense ACの効果とp53の状況をみたとき、p53 wild typeではpCRが0であったのに対し、p53変異があったものでは15/28でpCRがみられた。予後もp53変異のあったもので良好であったが、タキサンベースでは予後に差がなかった。アルキル化剤の量はER陰性p53変異乳がんにおいては極めて重要である（pCR率：E 7/57，FAC 1/17，dose-dense EC 15/21）。アントラサイクリンを投与したとき、p53 wild typeでは細胞周期の停止が起こり、シクロホスファミドに抵抗性のため、一時的な停止が起こるだけで、また増大する。反対にp53変異ではアントラサイクリンで細胞周期の停止もアポトーシスも起こらないが、シクロホスファミドによりmitotic catastrophe（細胞分裂の異常により染色体分離ができず大きな細胞となる）が起こりpCRとなる。しかし、それを免れると腫瘍の急速増大をきたす。Baileyら（2012年）は、エストロゲン受容体がp53依存性のアポトーシスを防いでいることを見出した。Bonnefoiら（2011年）は、p53の状況を調べた2,000名の患者のうち、p53変異のある方の中でT-ETとFECの術前化学療法の効果を比較したところ、生存率にまったく差はみられなかった。しかしこの結果は症例選択が適切でない可能性があり、TNBCやluminal Bの進行乳がんにおいてdose-dense ACのレジメンで臨床試験を行うべきである。レポート一覧

浸潤前および浸潤性乳がんの補助療法におけるゲノミクスの影響Hassettら（2012年）は、21遺伝子を用いたOncotype Dxの使用を2006年から2008年の期間で調査したところ、アカデミックセンターよりもむしろコミュニティーがんセンターで増えていた。化学療法の使用もそれと並行して増加していた。Oncotype Dx を受けた患者の割合は2006年では14.7％であったのに対し、2008年では27.5％となっていた。StageⅠが30.5％であり、腫瘍径が2cm以下で組織学的異型度が低い場合に多かった。リンパ節転移陰性が95％であり、転移1～3個では5％であった。本検査の結果20～25％の症例で補助治療の推奨が変化していた。では、数あるテストの中でどれを用いるのがよいだろうか。すべてのテストは増殖とERシグナルを定量化して予後を算出しており、類似したエビデンスで立証され、臨床的有用性は強いが間接的な推測に基づいたエビデンスによってのみ支持されている。そのため、MINDACT，TAILORx，RxPONDER，POETIC，OTIMAといった臨床試験が、level 1のエビデンスを出すために進行中である。Kellyら（2012年）は、103名のER陽性のStageI～IIの乳がんでOnocotype DxとPAM50を比較し、約20％でリスク評価に不一致があった。しかし現状ではどの予測がより正確かを証明する方法はない。次にER，PgR，HER2およびKi67は同様の結果をもたらすだろうか。それはYesともいえ、Noともいえる。IHC4 soreを用いて計算するならYesであり、標準化された方法で行うならYesである。ER，PgR，HER2およびKi67を2値のカテゴリーとして解釈するならNoであり、Ki67の閾値は当てにならず、最大の情報をもたらさない。近い将来、より長期の補助療法のためのER陽性患者の選択やDCISの再発を予測する、臨床とゲノミクスのモデルを組み合わせた検査が開発されるだろう。Bianchiniら（2011年）は、増殖とER関連遺伝子の時間依存性の効果を、673名のER陽性StageI～IIIでタモキシフェンを服用した患者で調べたところ、晩期再発のリスクを最も有する患者は、増殖性が高くER発現の高いがんであり、次いで増殖性が低くER発現の低いがんであった。高い増殖性と低いER発現は早期再発に関係していた。低い増殖性と高いER発現では再発率は早期も晩期もきわめて低かった。Courtesyら（2012年）は、ATAC試験を用いてBreast Cancer Index（BCI）とOncotype DxおよびIHC4を比較し、晩期再発の予測をみたところ、5～10年の再発はBCIで有意に再発を予測していた。EndoPredict（EP）もまた晩期再発を予測し、EP highで5～10年の再発が多かった。DCISの再発を予測するものとして、21の遺伝子の中から12の遺伝子を選択して用いたOncotype Dxの成績が報告され、Courtesyら（2012年）は、ECOG5194試験の中において327例のDCISで調べたところ、浸潤がんの再発率は低リスク/中間リスクでは低いが、高リスク群で有意に高かった。しかし腫瘍サイズと閉経も重要な因子であった。これは単施設の小さな研究であり、さらなる検証が必要であろう。画像を拡大するレポート一覧

センチネルリンパ節陽性をどう扱うか？第3相無作為化比較試験IBCSG 23-01（2013年）は、センチネルリンパ節に微小転移があった場合の郭清と非郭清を比較したものである。5cm以下、N0で乳房温存術または乳房切除術とセンチネルリンパ節生検を行い、微小転移があった931名を非郭清467名、郭清464名に割り付けた。90％はER陽性であり、92％が病理学的腫瘍径3cm未満であった。術前センチネルリンパ節生検が38％で行われていた。乳房切除術は9％、乳房温存術で放射線治療なしが3％、術中照射のみが19％であった。内分泌療法は88％、化学療法は31％に行われていた。リンパ節領域再発は郭清群1％未満、非郭清群1％であった。無再発生存率は非郭清群の方がむしろ高めで非郭清が再発を増やすことはなかった。全生存率はまったく差がなかった。サブグループ分析を行っても郭清群に良好な因子はなかった。これはレベル１のエビデンスであり、センチネルリンパ節で微小転移のみの場合は郭清は行われるべきではない。しかし乳房切除はわずか9％であった（そのうち2.2％が術後に局所領域の放射線治療を受けていた）ため、結論は出ていない。（コメント：乳房温存術後でも放射線治療なしと術中照射のみが22％あり、さらに術後照射でも短期部分照射も含まれると考えられ、少なくとも30％以上は腋窩が照射されていないと考えられる。したがって乳房切除においても十分許容されるものと思われる。）画像を拡大するMilgromら（2012年）は、センチネルリンパ節陽性（大部分はN0 i+またはN1micでありN1は9％）で、腋窩に治療を加えなかった乳房切除術210例と乳房温存術325例を検討した。その結果、経過観察期間中央値57.8ヵ月で無再発生存率は94.7％対90.1％であり、乳房切除術で郭清を加えなくても非常に良好な予後が得られた（コメント：乳房切除術での領域再発は論文上1.2％）。Z0011試験ではcT1-2N0M0でHE染色にてセンチネルリンパ節が1～2個陽性だったものを、郭清対非郭清に無作為化割り付けした。その結果5年無再発生存にも全生存にも有意差はなく、腋窩再発は低率であった。また腋窩郭清による情報はそのほとんどで補助治療を全く変えなかった。このことから全乳房照射を受けるセンチネルリンパ節転移陽性の乳がんでは郭清を辞めるときであるとプレゼンターは結論している。ただし、非郭清の決定は年齢、併存疾患、患者の価値観を含む全ての関連因子を考え行うべきであると結んでいる。画像を拡大するレポート一覧

　2013年3月13日から16日までスイス ザンクト・ガレンにて第13回ザンクト・ガレン乳癌カンファレンス2013が開催された。この重要な会議における、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネットでは会員現役ドクターによる聴講レポートを企画。現在そして今後の乳がん診療トレンドを本日から紹介する。レポートより一部抜粋　p53と乳がんのサブタイプ、化学療法への反応に関する考察　Dumayら（2013年）は乳がんのサブタイプ別に検討し、p53変異はluminal A 17％，luminal B 41％，HER2+ 50％，molecular apocrine 69％，basal-like 88％であった。　従来は、p53のwild typeではDNA損傷があるとアポトーシスが起こるため治療効果が高く、p53変異があるとアポトーシスを起こさないため、治療への反応が悪いと考えられてきた。しかしER陽性乳がんでは、しばしばp53 wild typeであるが、p53変異が高頻度であるER陰性乳がんと比べて化学療法への反応性が不良である。p53と化学療法への反応を考えるとき、乳がんのサブタイプ、治療の目的、化学療法のレジメン、そしてp53評価の方法を考慮する必要がある。進行性または炎症性乳がんにおけるdose-dense ACの効果とp53の状況をみたとき、p53 wild typeではpCRが0であったのに対し、p53変異があったものでは15/28でpCRがみられた。予後もp53変異のあったもので良好であったが、タキサンベースでは予後に差がなかった......その他にも第一弾として・経過観察中に再発を発見するための検査：患者の安心のため？それとも医学的必要性？・浸潤前および浸潤性乳がんの補助療法におけるゲノミクスの影響・ゲノムから臨床へ：我々は翻訳によって混乱するかを配信中詳しくはこちらザンクト・ガレン乳癌カンファレンス2013　会員聴講レポート

1963年に旧東ドイツで開発されたベンダムスチン（B）は、プリンアナログ様骨格にアルキル基が結合したユニークな抗がん薬である。治癒が期待できる治療法が確立していない低悪性度（B細胞性）リンパ腫や、従来の化学療法では予後不良なマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma：MCL）に対する高い有効性と低毒性が注目され、本邦では、2010年に再発・難治低悪性度リンパ腫と再発・難治MCLに対して承認された。　本報告は、進行した低悪性度リンパ腫とMCLの患者において、第1選択として標準的に用いられるR-CHOP療法に比べ、B-R療法を第1選択とした場合の有効性と安全性を比較する多施設無作為化非劣性試験の結果である。ドイツ国内81施設で2003年9月1日～2008年8月31日までに登録された年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度リンパ腫またはMCLで、PS(WHO)0～2の症例549例を、無作為にB-R療法とR-CHOP療法に割り付けて、いずれも最高6サイクル実施後に無治療観察とした。　B-R群274例中261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、MCL 18％）と、R-CHOP群275例中253例（同63歳、78％、19％）が評価の対象となった。追跡期間の中央値は45ヵ月、全生存率には差は認めないが、無増悪生存期間の中央値はB-R群が69.5ヵ月、R-CHOP群は31.2ヵ月で、ハザード比は0.58（95％信頼区間：0.44～0.74、p＜0.0001）になった。　全奏効率には有意差は認めないが、完全奏効率はB-R群が104例（40％）、R-CHOP群は76例（30％）で有意だった（p＝0.021）。また、割り付けた治療法から別の治療法に切り替えるまでの時間はB-R群が有意に長く、別の治療法開始のハザード比は0.52（同：0.39～0.69、p＜0.0001）だった。　一方、耐用性に関しては、B-R群がR-CHOP群よりも良好で、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛、血液毒性、感染症、末梢神経障害および口内炎は有意にB-R群で低頻度であったが、紅斑性皮膚反応は B-R群に発症頻度が高かった。また、G-CSFの使用頻度もB-R療法で少なかった。　進行した低悪性度リンパ腫とMCL患者において、第1選択として標準的に用いられるR-CHOP療法に比べ、 B-R療法は無増悪生存期間の有意な延長をもたらし、忍容性も高いことが明らかになった。さらに著者らは、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があると指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義消化管神経内分泌腫瘍は原腸系組織に存在する神経内分泌細胞由来の腫瘍群（neuroendocrine tumor: NET）である。消化管NETは、悪性度が低いものから高いものまで多彩であるにもかかわらず、これまで消化管カルチノイドの呼称でひとまとめに扱われてきたが、2010年以降、生物学的悪性度を指標としたWHO分類に従って扱われるようになってきている。本稿では、WHO分類に従ったデータは乏しいため、以下、消化管カルチノイド腫瘍として報告されてきた知見を示す。■ 疫学わが国における消化管カルチノイド腫瘍の発生頻度は、直腸（39％）、胃（27％）、十二指腸（15％）の順である。欧米では、小腸、虫垂での発生頻度が高い。■ 病因消化管粘膜の腺底部に存在する内分泌細胞が腫瘍化し、粘膜下層を主座としながら腫瘤を形成するため、粘膜下腫瘍様の形態を呈する。■ 症状（1）無症状で発見されることが多い。（2）腫瘍増大による腹痛、腸閉塞、下血で発見されることもある。（3）生理活性物質（セロトニン、ヒスタミンなど）を産生する腫瘍の肝転移例では、カルチノイド症候群と呼ばれる皮膚紅潮、喘息様発作、下痢、右弁膜傷害の症状がみられることがある。■ 分類1）WHO分類腫瘍細胞の核分裂像や細胞増殖マーカー（Ki-67）の発現指数に基づいて表1のようにNET grade 1、NET grade 2、Neuroendocrine carcinoma（NEC）に分類される。2）TNM分類腫瘍の深達度（T因子）、リンパ節転移の有無（N因子）、遠隔転移の有無（M因子）を評価し、腫瘍の進行度（病期）をI～IVの4段階に分類するもの。3）Rindi分類胃NETは他の消化管NETと比べ悪性度の低いものが多く、疾患背景や高ガストリン血症の有無でType I～IIIと低分化型内分泌細胞がんの4グループに分けるRindi分類が有用である（表2）。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後1）胃NETType I、Type IIの胃NETは、高ガストリン血症を伴わないType III胃NETに比べ転移率が低く（I：4.9％、II：30％、III：62.5％）、5年生存率（I：正常生命期待値、II：87％、III：79％）は、明らかに良好である。Type IVの胃NETは、WHO分類のNECに相当し、予後が悪い。2）その他の消化管NET胃以外の消化管NETでは、予後予測因子が明らかでない。腫瘍径が1cmを超えた場合、転移率が20％以上とする報告が多い。米国の報告では、5年生存率が局所限局で79.7％、近傍進展で50.6％、遠隔転移を有する症例で21.8％である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）血液検査カルチノイド症候群を疑う場合は、血中セロトニン、尿中5-ヒドロキシインドール酢酸の測定を行う。機能性NETの場合は、疑うホルモンの血清値の測定を行う。2）画像診断内視鏡検査では、黄白色調の表面平滑な粘膜下腫瘍として観察されることが多い。確定診断は生検による組織診断で行う。転移の有無は、腹部超音波、CT、MRIなどの検査で行う。内視鏡的切除を行う場合には、超音波内視鏡検査による腫瘍の深達度が有用である。3）病理特徴的な細胞像（好酸性微細顆粒状の細胞質、円形～卵円形の均一な小型核、細胞分裂はまれ）と胞巣形態を呈する。銀染色やクロモグラニン免疫染色が有用である。NETのグレード分類には細胞増殖マーカーKi67の免疫染色が行われる。4）その他欧米では血中クロモグラニンA値を腫瘍マーカーとして用い、ソマトスタチン受容体シンチグラフィーを病変の検出に用いられているが、日本では未承認である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外科的または内視鏡的切除（1）胃NET高ガストリン血症を伴うtype I、IIの腫瘍は2cm未満の場合、まず内視鏡治療を試み、病理組織学的に細胞異型が強い腫瘍の残存や脈管浸潤を認める場合には、外科的切除を追加する。腫瘍が2cm以上あるいは個数が6個以上、あるいは腫瘍が固有筋層に浸潤している場合は、リンパ節郭清を含む外科的切除を行う。Type III、IVの腫瘍は胃がんに準じた外科切除を行う。（2）その他の消化管NET筋層浸潤を伴わない1cm以下の腫瘍では、内視鏡的切除か筋層を含む局所切除を行う。筋層浸潤を伴わない1～2cmの腫瘍では、広範な局所切除または所属リンパ節郭清を含む腸管の部分切除を行う。筋層浸潤を伴う腫瘍または2cm以上の腫瘍では、広範なリンパ節転移を含む根治的切除術を行う。2）化学療法5-FU、ドキソルビシン、ストレプトゾトシン、インターフェロン、シクロホスファミドが投与されるが有効性は低い。肝転移巣に対して肝動脈塞栓術が有効な場合がある。NECは、小細胞がんに準じてシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンが投与される（わが国ではすべて未承認）。3）カルチノイド症候群に対する治療ソマトスタチン誘導体であるオクトレオチド（商品名：サンドスタチン）は、NETからのセロトニンやヒスタミンの放出を抑制し、カルチノイド症候群でみられる症状（前述）を改善する。4 今後の展望消化管NETの解釈は、さまざまな分類によって取り扱われ混乱していたが、2010年に新しい WHO分類が提唱され、今後徐々にその分類に沿った治療成績や予後が明らかになり、データが整理されていくと思われる。治療の原則は、腫瘍の根治的切除と再発予防であるが、欧米で検討されているソマトスタチンアナログなど抗腫瘍効果が期待される新薬もNETの集約的治療に加わってくるかもしれない。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療に関する情報サイトNET Links（一般向け、医療従事者むけのサイト）患者会情報しまうま倶楽部（患者・患者の家族の会）

　ベンダムスチン＋リツキシマブ併用療法（B-R）は、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療において、従来の標準治療であるシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（CHOP）＋リツキシマブ（R-CHOP）併用療法よりも、有効性および安全性が優れることが、ドイツ・Justus Liebig大学病院のMathias J Rummel氏らStudy group indolent Lymphomas（StiL）の検討で示された。米国では、毎年、約6万6,000人が新規に非ホジキンリンパ腫と診断され、そのうち約40％が低悪性度リンパ腫、約3～10％がマントル細胞リンパ腫だという。現在、欧米における進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫および高齢マントル細胞リンパ腫の標準的な1次治療はリツキシマブと化学療法（ほとんどがCHOP）の併用療法だが、再発や難治性の病変にはB-R療法が有効なことが確認されている。Lancet誌オンライン版2013年2月20日号掲載の報告。B-RのR-CHOPに対する非劣性を無作為化試験で検証　研究グループは、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫に対するB-RのR-CHOPに対する非劣性を検証する多施設共同非盲検無作為化試験を実施した。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度非ホジキンリンパ腫またはマントル細胞リンパ腫で、PS（WHO）0～2の症例とした。これらの患者が、リンパ腫の組織学的サブタイプで層別化されたのち、ベンダムスチン（90mg/m2静注、第1、2日、4週毎）またはCHOP（シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg/m2を第1日に投与、プレドニゾン100mg/日は第1～5日目に投与、3週毎）を投与する群に割り付けられ、最大6コースまで施行することとした。両群とも、第1日目にリツキシマブ375mg/m2が投与された。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とし、per-protocol解析を行った。3年後のPFSの非劣性のマージンは10％とした（たとえば、R-CHOP群のPFSが50％の場合、B-R群が40％以上であれば非劣性と判定）。これにより、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.32を超えない場合に非劣性と判定された。PFS中央値のHR：0.58（95％CI：0.44～0.74）、脱毛：0％ vs 100％、血液毒性：30％ vs 68％　2003年9月1日～2008年8月31日までに、ドイツの81施設から549例が登録され、B-R群に274例が、R-CHO群には275例が割り付けられ、それぞれ261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、マントル細胞リンパ腫18％）、253例（同：63歳、78％、19％）が評価可能であった。　フォローアップ期間中央値45ヵ月の時点で、PFS中央値はB-R群が69.5ヵ月（四分位範囲：26.1～未到達）、R-CHOP群は31.2ヵ月（同：15.2～65.7）であり、HRは0.58（95％CI：0.44～0.74、p＜0.0001）であった。　耐用性もB-D群がR-CHOP群よりも良好だった。すなわち、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛はB-D群が0％であったのに対しR-CHOP群は100％（p＜0.0001）であった。また、血液毒性がそれぞれ30％、68％（p＜0.0001）、感染症が37％、50％（p＝0.0025）、末梢神経障害が7％、29％（p＜0.0001）、口内炎は6％、19％（p＜0.0001）であった。紅斑性皮膚反応の頻度はB-R群のほうが高かった（16％ vs 9％、p＝0.024）。　著者は、「PFS中央値については、B-R群のR-CHOP群に対する非劣性とともに優位性も示され、耐用性もB-R群が良好であった。未治療の低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療では、R-CHOPよりもB-Rが好ましいと考えられる」と結論し、「今後は、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があるだろう」と指摘している。

　中外製薬は7日、「HER2過剰発現が確認された乳癌」「HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌」を効能・効果として販売を行っている抗悪性腫瘍剤トラスツズマブ（遺伝子組換え、販売名：ハーセプチン注射用60、同150）について、「HER2過剰発現が確認された乳癌における術後補助化学療法としての1週間間隔投与」の用法・用量追加の公知申請を同日付で厚生労働省に行ったことを発表した。　ハーセプチンは、2012年12月26日に開催された「第14回 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、本用法・用量について公知申請に該当と評価された。今回の公知申請は、2013年1月31日に開催された薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会において、本用法・用量の追加に対し、公知申請を行って差し支えないと決定されたことに基づくもの。　同社が販売しているハーセプチンは、すでにHER2過剰発現が確認された乳がんに対しては世界100ヵ国以上、HER2過剰発現が確認された胃がんに対しても32ヵ国以上で承認されている。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/hc/ss/news/detail/20130207150000.html

リンパ節転移陽性、エストロゲン受容体陽性乳癌における21遺伝子再発スコア（RS）とパクリタキセルの追加効果との関連：NSABP B-28の結果からNSABP B-14/B-20、SWOG 9914およびTransATAC試験から、21遺伝子再発スコア（RS）分析はリンパ節転移陰性/陽性のエストロゲン受容体陽性乳癌における10年の遠隔転移および生存率を予測することが証明されている。また、NSABP B-14/B-20、SWOG 9914試験から化学療法の上乗せ効果を予測することも示されている。さらに、E2197試験から、内分泌療法と化学療法を行ったリンパ節転移0から3個陽性のホルモン受容体陽性乳癌の再発率と死亡率も予測する。本試験のプライマリーエンドポイントは、内分泌療法と化学療法を行ったリンパ節転移陽性、エストロゲン受容体陽性乳癌の、局所再発の予後因子としてのRSの意義を評価することである。セカンダリーエンドポイントは、ACにパクリタキセル（PAC、商品名：タキソール）を追加する効果を予測する因子としてのRSの意義を評価することである。今回の報告はセカンダリーエンドポイントの評価であった。 NSABP B-28はリンパ節転移陽性の3,060例においてACとAC→PACを比較した試験である。ホルモン受容体陽性ではタモキシフェンを化学療法と同時に服用していた。乳房部分切除術を受けた患者は術後に放射線治療を実施し、乳房切除術後は行われなかった。5年の時点で、AC→PACはAC単独と比べてDFSでの年間ハザード比が、6.6％から5.5％に減少した（HR=0.83、95% CI：0.72～ 0.95、p=0.006）。エストロゲン受容体陽性乳癌2,007例では、5.2％から3.9％に減少した（HR=0.78、95% CI：0.63～0.91、p=0.003）。OSの改善は小さく統計学的に有意ではなかった（HR=0.93、95% CI：0.78～1.12、p=0.46）。本試験の適格基準は、組織マイクロアレイにてエストロゲン受容体陽性、タモキシフェンで治療され、21遺伝子再発スコア分析が可能であることである。観察期間の中央値は11.2年であった。1,065例が解析可能であり、AC（519例）、AC→PAC（546例）であった。年齢は50歳未満が46％対46％、リンパ節転移1～3個は68％対71％、腫瘍径は2.0cm以下が57％対50％（p

化学療法は局所または領域リンパ節の単独再発に対して予後を延長する：CALOR試験乳癌における局所または領域リンパ節の単独再発（Isolated local or regional recurrence, ILRR）は、予後不良の予測因子である。しかしILRRに対する術後化学療法に関する前向き比較試験は過去30年間行われてこなかった。CALOR試験適格基準は、乳房内、胸壁、乳房切除創または皮膚、腋窩または胸骨傍リンパ節の初回再発であり、再発部位が病理学的に完全に切除され、鎖骨上リンパ節や遠隔再発が認められていないことである。原発性乳癌術後の化学療法の有無、ホルモン受容体、ILRRの部位で層別化し、再発巣切除後に化学療法の有無について無作為化比較試験を行った。化学療法後はホルモン受容体陽性については内分泌療法を行い、HER標的療法は選択可能とした。化学療法剤の種類は責任医師の選択としたが、3～6ヵ月で2剤以上使用することが推奨された。放射線治療は全例に40Gy以上が推奨された。プライマリーエンドポイントはDFS、セカンダリーエンドポイントはOSであり、ITT解析が行われた。最初に設定されたハザード比は0.74で、997例の登録と347例のDFSイベントが予想されたが、患者登録の割合が低く、より有効な化学療法が確立されてきたことから、2008年3月に修正され、ハザード比0.6でサンプルサイズが再設定され、265例に対して124のイベントが起こること（観察群の5年DFS 50%）が予想された。しかし2010年1月に試験がクローズされ、その時点で162例であり、中間解析は行われなかった。分析は少なくとも2.5年以上の経過観察を必要とした。国際的共同試験として行われ、BIG 89例、GEICAM 20例、BOOG 12例、NSABP 73例であった。ベースラインの背景は化学療法群と観察群で、化学療法歴58対68％、LRR時閉経後状態76対82％、年齢中央値56対56歳、再発部位は乳房55対53％、切開創/胸壁32対34％、領域リンパ節13対13％、再発創のエストロゲン受容体陽性66対62％、ILRRに対する治療は、放射線治療44対39％、内分泌療法（エストロゲン受容体陽性例）91対92％、HER2標的療法7対5％、化学療法は単独療法としてタキサン20％、カペシタビン11％、複合療法としてアンスラサイクリンベース48％、アンスラサイクリン＋タキサンベース1％、タキサンベース16%であった。5年DFSは化学療法（CT）群69%、観察（no CT）群57％であり、 CT群で有意に予後良好であった（p=0.0455、 HR=0.59、95%CI：0.35～0.99）。エストロゲン受容体別にみると、陽性ではCT群70%、no CT群69％と差がなく（p=0.87、HR=0.94、95%CI：0.47～1.89）、陰性ではCT群67％、no CT群35％と有意差がみられた（p=0.007、HR=0.32、95%CI：0.14～0.73）。多変量解析ではエストロゲン受容体、再発部位、化学療法歴の有無、初回手術からの期間では差がなく、再発後の化学療法の有無でのみ有意差が認められた（p=0.01、HR=0.50）。5年OSでもCT群88%、no CT群76％であり、CT群で有意に予後良好であった（p=0.02、HR=0.41、95%CI：0.19～0.89）。多変量解析ではやはり再発後の化学療法の有無でのみ有意差が認められた（p=0.02、HR=0.37）。結論として、再発後の化学療法はDFSイベントを41％減少させ、死亡を59％減少させる。エストロゲン受容体陰性の再発においてより効果が高く、受容体陽性についてはより長期の経過観察が必要と考えられた。局所再発に対する全身化学療法の意義というクリニカルクエスチョンに対し、複数の国にまたがる臨床試験を施行し、局所再発時の治療について再考すべき話題を提供してくれたことの意義は大きい。従来は局所再発時の全身療法に対するエビデンスがないということで、全く行っていなかった施設もあったかと思う。それにしても、これだけ世界の臨床試験グループが集まっても患者登録が進まなかったのは、患者が試験への参加を望まなかったか、医師が組み入れをかなり選定した可能性があり、選択バイアスがかなり大きいのかもしれない。再発時の受容体の状況が異なっていれば、実際は再発ではなく新規原発かもしれないし、初発時に行われた化学療法のレジメンと再発時に行われたレジメンの違いについて言及されていないため、どのような状況においてどのような化学療法を用いることがよいのか、不明のままである。アンスラサイクリン＋タキサンベースがわずか1%であったところをみると、初回化学療法と異なるレジメンが採用されたものと考える。したがって現時点では個人的な治療の選択には変更はない。個々の場面に応じて、有効かもしれない全身治療の選択を考えるのが妥当と考えている。以下に例を挙げてみる。StageIのルミナルタイプ乳癌で術後内分泌療法のみを行っていた、あるいはT1bN0M0のトリプルネガティブ乳癌で術後経過観察のみを行っていたとする。3年後胸壁に2cmの浸潤癌または腋窩リンパ節再発を来したとすれば、内分泌療法抵抗性であり、また局所再発の時点で化学療法の適応になったと考えることができる。初回術後CMF療法を行っていて、浸潤癌の局所再発を来した場合、ルミナルタイプであればCMFとACの治療効果に通常差がないので、化学療法を選択するとすればタキサンベースであろう。しかしHER2陽性やトリプルネガティブ乳癌であれば、そもそもCMFでは効果が不十分であった可能性もあり、アンスラサイクリンとタキサン（+/-トラスツズマブ（商品名：ハーセプチン））を選択したい。StageIIのHer2陽性乳癌で、乳房部分切除術後にアンスラサイクリンおよびタキサン＋トラスツズマブを行っていて、早期に局所再発した場合、術後補助療法として十分な治療を行ったうえでの再発であり、局所再発後にさらに別の化学療法とハーセプチンを上乗せすることは、過剰治療の可能性が高い。まずは局所治療を十分に行って、慎重な経過観察を行うことが妥当であろうと考えられる。ルミナルタイプでアンスラサイクリンとタキサンを行い、その後アロマターゼ阻害剤を服用している最中に局所再発した場合も、局所治療をまずはしっかり行って、経過観察を行っていくのがよいのではないかと思う。反対にタモキシフェン服用中の再発であれば、アロマターゼ阻害剤が予後を改善する可能性があり、局所再発後に内分泌療法の変更を考える余地がありうる。カペシタビンを行う根拠は非常に弱いと考えられ、11％に行われていたのはどのような意志決定があったのか知りたいところである。これらの考え方には異なった意見もあるかと思うが、心配だからなんとなく行うのではなく、前治療と後治療とのバランスや予後を改善しうるパワーを持ちうる治療であるのかを十分考慮して、過小または過剰治療にならないようチームで十分吟味して決めることが大切であろう。レポート一覧

術前化学療法を行った乳癌の共同試験からのメタアナリシスpCRはEFSやOSのような長期間の臨床的予後と関連している可能性があるが、意見が分かれているところである。本演題は無作為化比較試験における術前化学療法のメタアナリシスであり、 pCRの定義が明確で、すべての必要なデータがそろっている12の試験が選択された。GBG/AGO 7試験―6,377例、NSABP 2試験―3,171例、EORTC/BIG 1試験―1,856例、ITA 2試験―1,589例、計12,993名の解析である。pCRの定義は、ypT0ypN0：乳房/腋窩の浸潤部、非浸潤部すべてが消失、ypT0/TisN0：乳房/腋窩の浸潤部が消失、ypT0/Tis：乳房の浸潤部が消失とした。pCR対no pCRの割合は、ypT0ypN0：1,554（13％）対10,401（87％）、ypT0/TisN0：2,131（22％）対9,824（82％）、ypT0/Tis：2,599（22％）対9,356（78％）であった。ypT0/TisN0をpCRと定義したとき、 pCRとno pCRとでEFS、OSともに有意な差が認められた（HR=0.48、p

リンパ節転移陽性（T0-T4）で術前化学療法を受けた乳癌患者でのセンチネルリンパ節生検の役割―ACOSOG Z1071試験本研究の適格基準は、18歳以上、経過観察可能、cT0-4/N1-2/M0、細胞診またはコア針生検で腋窩リンパ節転移陽性、浸潤性乳癌、術前化学療法（NAC）終了後12ヵ月以内の手術、インフォームドコンセントであり、除外基準は妊娠期/授乳期、鎖骨上/鎖骨下/胸骨傍リンパ節転移疑い、同側腋窩手術の既往、センチネルリンパ節生検/化学療法前の腋窩リンパ節生検の既往、炎症性乳癌である。センチネルリンパ節生検として推奨される方法は少なくとも2個のリンパ節摘出、RIと青い色素の2つの標識の使用である。病理学的評価はHE染色を用い、0.2mmより大きいものをリンパ節転移陽性とした。主目的は、センチネルリンパ節を2個以上摘出したcN1の乳癌女性で、偽陰性率が10％未満であるか決定することである。10％の偽陰性率を選択した理由は、NACを行っていない早期乳癌でのセンチネルリンパ節生検の偽陰性率がNSABP B-31で9.8％であったこと、NACではNSABP-B-27で10.7％、21試験のメタアナリシスで12％であったことからである。136施設から756例が登録され、除外基準となった53例を除く701例を対象とした。腋窩郭清が完全に行われなかった1例、腋窩郭清でリンパ節が1つもなかった1例、センチネルリンパ節生検が行われなかった12例を除くと687例となり、さらにセンチネルリンパ節が同定できなかった50例を除くと、637例（cN1：603例、cN2：34例）となった。701例の患者背景は、年齢49（23～93）歳、人種は白人が80.6％、腋窩診断はコア針生検61.2％、細胞診38.8％、cT2が54.9％、おおよそのサブタイプはHER2+が30.1％、トリプルネガティブが24.1％、HR+/HER2-が45.4％であった。センチネルリンパ節同定率は92.7％（639/689例）であった。637例中リンパ節転移陰性となったものが255例（40％）、センチネルリンパ節転移陽性が326例、センチネルリンパ節転移陰性で腋窩郭清時陽性が59名であり、センチネルリンパ節は転移状況を91.2％で正確に同定できた。cT1かつセンチネルリンパ節2個以上の患者では偽陰性率は12.6％であった。色素のみ22.2％、RIのみ20.0％、RIと色素の両方を使用10.8％（p=0.046）、センチネルリンパ節2個21.1％、3個9.0％、4個6.7％、5個以上11.0％（p=0.004）であった。cT1でセンチネルリンパ節1個のみでは偽陰性率31.5％であった。cT1かつセンチネルリンパ節2個以上で、リンパ節内にクリップを挿入した患者では、センチネルリンパ節内にクリップがあった96例のうち54例で転移が残存しており、偽陰性率は7.4％であった。サマリーとしてリンパ節の状態を正確に判定できたのは91.2％、pCRは40.0％、cT1かつセンチネルリンパ節2個以上での偽陰性率12.6％（RIと色素の併用で10.8％、センチネルリンパ節3個以上で9.1％）であった。これらのデータから、リンパ節転移陽性乳癌におけるNAC後のセンチネルリンパ節生検はリンパ節転移の状況を検出するのに有用な方法であり、手技としてRIと色素の併用、2個以上の摘出が重要であると結論づけている。また、リンパ節の診断時にクリップを挿入することや、治療効果をみるためのセンチネルリンパ節の病理学的検索をするなどのさらなる工夫で、より精度が上がるかもしれないとも述べている。患者数も多く非常に重要な試験ではあるが、後付けでさまざまなサブ解析をしたデータで結論づけるのは無理がある。T1かつセンチネルリンパ節2個以上かつRIと色素の併用と患者選択しても偽陰性率10.8％であり、本研究から、リンパ節転移陽性乳癌における化学療法後のセンチネルリンパ節生検は有用であるとはとても言い難い。これに引き続いて、ドイツからもセンチネルリンパ節と術前化学療法の関係について報告があった。 レポート一覧

術前化学療法前後のセンチネルリンパ節生検―ドイツにおける多施設前向きSENTINA試験の最終結果本試験は4アームの多施設前向き試験であり、術前化学療法前後でのセンチネルリンパ節同定率、cN1からcN0になった患者での偽陰性率、同定率と偽陰性率に影響する因子を見出すことが目的である。試験デザインは、アームA：cN0→センチネルリンパ節生検でpN0→術前化学療法→郭清なし、アームB：cN0→センチネルリンパ節生検pN1→術前化学療法→センチネルリンパ節生検＋腋窩郭清、アームC：cN1→術前化学療法でycN0→センチネルリンパ節生検＋腋窩郭清、アームD：cN1→術前化学療法でycN1→腋窩郭清である。cNの状況は触診で転移の確定ができない場合、超音波検査にて腋窩転移陰性と判定ならcN0、不明瞭なら臨床的に決定、疑いならcN1とした。不明瞭か疑いなら細胞診かコア針生検を推奨した。センチネルリンパ節生検はRIを必須とし、色素はオプションとした。リンフォシンチグラフィを行い、注射部位は自由とし、リンパ節はパラフィン包埋し、少なくとも500μm毎に切片を作成し、免疫染色は施行しないこととした。103施設から1,737例ごとの患者が登録され、アームA：662例（64.8％）、アームB：360例（35.2％）、アームC ：592例（82.8％）、アームD：123例（17.2％）であった。センチネルリンパ節の同定率はアームBでは60.8％であり、センチネルリンパ節生検を繰り返した場合同定率は非常に低かった。アームCの同定率は80.1％であり、多変量解析でみても影響を及ぼす特定の因子を同定できなかった。偽陰性率はアームBでは51.6％と非常に高く、アームCでも14.2％（95%CI : 9.9 ～19.4%）であり、多変量解析にてセンチネルリンパ節の個数（1対2個以上）が影響を及ぼす因子であった（OR=0.505、 0.306～0.833、 p=0.008）。これらの結果から、術前化学療法後のセンチネルリンパ節生検の再試行は許容できないものであった。また術前化学療法でリンパ節転移部がダウンステージしても、化学療法前に行ったセンチネルリンパ節生検と比較して成績はよくないようである。先述の報告と比較して、こちらの方は解析に無理がなく、結論がより謙虚であった。現時点で、リンパ節転移陽性乳癌において術前化学療法にセンチネルリンパ節生検を行うことは、偽陰性率の面から推奨できない。ただし、いずれの試験においてもセンチネルリンパ節の個数が偽陰性率に影響しそうだということは言えそうなので、この要素を含めてもう少し異なった面から研究を進めることで、正確にリンパ節の状態を判断できる患者群を見出すことは可能かもしれない。レポート一覧

術前化学療法GeparTrio試験における予後因子、治療予測因子としての治療前コア針生検でのKi67の数値Ki67は腫瘍の増殖を評価する免疫組織化学的マーカーで、ルミナルAとルミナルBを分類するための指標と考えられている。しかしKi67のカットオフ値は未だ意見が一致しておらず、Ki67に関して3つの疑問点がある。1）カットオフの定義、2）Ki67分析をどのように標準化できるか、3）自動イメージ分析システムの妥当性についてである。本演題では1）について報告している。GeparTrioの研究コホートとして、TACで化学療法を開始した2072例のうちコア針生検にてKi67評価を行った1166例が対象である。Ki67ベンタナ社自動染色装置を使ってMIB-1抗体で染色し、計200の細胞を計測した。本研究は後ろ向きであり、単施設での研究である。pCRを予測するKi67の値をみてみると、94のうち93のカットオフ値で有意差を認めた。同様にDFSでは94のうち48で、OSでは94のうち58で有意であった。これら3つのパラメーターを組み合わせたとき、Ki67の値は10％から45％で有意差があり、カットオフ値の最適化はできなかった。次に15％以下をKi67低、15.1-35％をKi67中間、35％より大きいものをKi67高として再検討してみると、3つのパラメーターともにp

　ドイツのバイエル ヘルスケア社と米国オニキス・ファーマシューティカル社は3日、放射性ヨウ素治療抵抗性の局所進行性または転移性分化型甲状腺がん患者を対象としたネクサバール錠（一般名：ソラフェニブトシル酸塩）の第III相臨床試験において、主要評価項目である無増悪生存期間の統計学的有意な延長が認められたことを発表した。バイエル薬品が10日に報告した。　DECISION (stuDy of sorafEnib in loCally advanced or metastatIc patientS with radioactive Iodine refractory thyrOid caNcer）試験は、無作為化プラセボ対照の国際多施設共同試験。　同試験では、化学療法やチロシンキナーゼ阻害剤、VEGFまたはVEGF受容体を標的としたモノクローナル抗体、またはその他の分子標的薬の前治療歴のない、放射性ヨウ素治療抵抗性の局所進行性または転移性分化型甲状腺がん（乳頭がん、濾胞がん、ヒュルトレ細胞がん、低分化がん）の患者さん417名が登録され、ネクサバール400mgを経口で1日2回投与する群と、同量のプラセボを投与する群に、無作為に割り付けられた。プラセボ群の患者の病勢が進行した場合は、患者の状態を考慮した上で、治験責任医師の判断により、ネクサバールの投与に切り替えるとが可能であった。本試験の主要評価項目は、RECIST基準に基づいた無増悪生存期間で、副次評価項目は、全生存期間、無増悪期間、奏効率、奏効期間などであり、併せて安全性と忍容性も検討されたという。　試験の有効性および安全性に関する詳細な分析の結果は、今後開催される医学学会で発表される予定とのこと。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://byl.bayer.co.jp/html/press_release/2013/news2013-01-10.pdf

第1回「息が苦しいのはどういう時ですか?」第2回「胸が痛いのは、心臓のせいだけではありません」第3回「慢性の咳にはまずCXRから」第4回「先生、痰に血が混じっているのですが・・・」 第1回「息が苦しいのはどういう時ですか?」鑑別の難しい呼吸器疾患へのアプローチのポイントについて、役立つ情報が満載です。【CASE1:軽い咳と白色痰が続くために来院した65歳の男性】身体所見は特に問題ありません。しかし、よくよく聞いてみると、数年前から駅の階段を昇る時に息苦しさがあり、最近強くなってきたことがわかりました。また、この患者は40本/日の喫煙を45年間続けていました。労作時呼吸困難は、医師から尋ねないとわからないことが多いため、詳細な問診が重要なポイントになります。検査の結果、労作時呼吸困難の原因は重度のCOPDでした。他に考えられる労作時呼吸困難を引き起こす症例としては間質性肺炎があります。その診断方法、病期分類、治療について詳しく解説します。【CASE2:3ヶ月前から駅の階段を昇るときに息苦しさを感じ始め、増悪傾向の60歳女性】この方は、ペットとしてチンチラを飼っています。肺疾患の場合、ペット飼育歴や住環境を必ず確認します。診察の結果、聴診で両下肺野でfine cracklesを聴取しました。呼吸副雑音を聴取したときは、その音の性質とフェーズを確認することで、その原因をある程度絞り込むことができます。その方法について、詳しく解説します。そして、びまん性肺疾患の場合、症状がない場合でも専門医に送ることが勧められています。必要な検査を実施し、治療方針を立てて、協力しながら治療を進めることが重要です。この患者の場合も、検査の結果、意外なところに原因がありました !第2回「胸が痛いのは、心臓のせいだけではありません」気胸の鑑別、画像による診断、治療などについて詳しく解説します。【CASE1:突然刺されるような胸痛を訴えた42歳の男性】胸痛といえば、循環器疾患を思い浮かべますが、今回は呼吸器による胸痛の症例です。労作時に呼吸困難があったことから、胸部X線写真を撮った結果、気胸であることがわかりました。気胸は、つい見逃しがちな疾患といえますが、まずは、「胸痛の鑑別診断に必ず含める」ということを気を付けたいところです。若年に多いとされる自然気胸ですが、40代でも発症する例はあります。気胸には緊急性を要するものがあるため、この患者のように突然発症した場合は、まず救急車で搬送するのが原則です。【CASE2:3ヵ月前から慢性的に右胸痛を訴える58歳の女性】労作時呼吸困難を伴うため、胸膜炎などによる胸水が疑われます。単純エックス線写真を撮影したところ、右肺にかなりの胸水が貯留していることが確認されました。CTも撮影してよく確認してみると、胸水の貯留している右肺ではなく、比較的健康に見えた左肺にその原因につながる影が確認されました。胸痛の診断のポイントは、ずばり問診です。痛みの性状にくわえて、突然発症したか、持続するか断続的かなどの時相的な要素も重要なポイントになります。胸痛には、解離性大動脈瘤など、緊急性の高い疾患も含まれますので、しっかり問診をして鑑別することが重要です。これらのポイントについて、具体的にわかりやすく解説します。第3回「慢性の咳にはまずCXRから」慢性咳嗽についてポイントを詳しく解説します。【CASE1:15本/日の喫煙を40年間続けてきた62歳男性】咳嗽の出現をきっかけに救急室を受診し、気管支炎の疑いで抗菌薬を処方されましたが、改善しませんでした。その後、抗菌薬を変えたところ効果があったかにみえましたが、またすぐに咳嗽が再燃してしまいました。このように、長引く咳をみたときには、まず胸部単純写真(CXR)を撮ることが、診断のポイントになります。本症例では、CXRから結核を疑い、検査の結果結核と診断されました。初動が遅れることで結果的に治療が遅れ、感染の可能性が高まってしまいました。このような事例を防ぐためには、常に疑いをもち、問診の時点から結核を発症しやすい患者を見ぬくことがコツです。また、多剤併用が原則の治療についても、詳しく解説します。【CASE2:乳がん術後、化学療法中の65歳女性】数カ月前から乾性の咳が続くため、咳喘息の疑いで吸入ステロイド治療を開始しましたが、改善はあるものの軽快しません。胸部単純写真を撮影したところ、正面では問題がないように見えましたが、側面では、ちょうど心臓の裏側に隠れるように浸潤影が確認されました。咳の鑑別において重要なことは、まず腫瘍、結核などの器質的疾患を除外することです。そのためには、胸部単純写真は正面だけでなく、側面も撮ること、必要があればCTを撮って確認することが重要です。どのような場合にCTを撮ればよいのか、ポイントをお伝えします。また、遷延する咳の鑑別について詳しく解説します。第4回「先生、痰に血が混じっているのですが・・・」血痰の鑑別について、詳しく解説します。【CASE1:半年ほど前から、週に2〜3回、断続的に痰に血が混じるようになった77歳の女性】60歳ごろから検診などで胸部異常陰影を指摘されていましたが、経過観察となっていました。血痰をみると、まず結核、肺がん、気管支拡張症などを疑いますが、最初に考えなくてはいけないことは、「本当に血痰なのかどうか」です。もしかすると、口腔内の出血や、吐血の可能性もあります。この患者の場合は、以前より胸部異常陰影があることと、喫煙歴などから肺病変の疑いが強いと考え、検査をしたところ、非結核性抗酸菌症であることがわかりました。非結核性抗酸菌症においては、最終的な診断が出るまで、必ず結核の疑いを持つことが重要です。【CASE2:若い頃から気管支拡張症を指摘されていた66歳の女性】3日前から発熱、喀痰が増加し、近医で肺炎と診断されて、抗菌薬治療を開始していました。ところが、入院当日に持続する喀血があり、救急車で搬送。画像検査では、気管支拡張症と肺の病変が認められました。喀血において、最も重要なことは、その量です。出血の原因より、喀血による窒息のほうが重要な問題を引き起こすためです。本症例においても、大量の喀血とされる600ml/24hrを超えると思われる出血がありました。このような場合、まず気道確保が重要です。気管支鏡検査をしたところ、出血部位を下方にしても両側に血液が流れこむほどの出血があったため、気管支ブロッカーを使用して気道を確保しました。その後、原因とみられる気管支動脈をBAEによって塞栓しました。このように、大量喀血は緊急性の高い場合が多く、その検査の流れなどを詳しく解説します。

乳がんに対する抗体治療であるトラスツズマブの登場は大きな衝撃であった（Slamon DJ et al. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792.）。トラスツズマブの開発を最初として、固形がんに対する分子標的薬の開発が加速した。トラスツズマブの第三相試験の発表から10年、T-DM1が登場した。T-DM1は、HER2抗体であるトラスツズマブにemtansineという微小管に採用する化学療法剤をリンカーでくっつけた薬剤である。　抗体薬に抗がん剤（殺細胞薬）を接合した薬剤はAntibody-Drug Conjugate（ADC）と呼ばれる新しい製剤である。従来の抗がん剤は殺細胞効果が強いため、がん細胞も正常細胞も同様に死滅させてしまい、副作用が強いことが問題であった。ADCは、抗体ががん細胞に結合した後で殺細胞効果が発揮されるため、より副作用が軽減され、効果が高まると期待されている。実は20年以上も昔から「ミサイル療法」などと言って開発の期待がされていた製剤であるが、トラスツズマブの成功によりやっと実現されたと言える。血液腫瘍では、既にゲムツズマブオゾガマイシン（商品名：マイロターグ）という薬剤が開発されているが、T-DM1は固形がんで有効性が証明された初めての薬剤ということになる。　この試験は、前治療として、トラスツズマブの既往のある進行乳がん患者に対して、現在の標準治療であるラパチニブ＋カペシタビン療法（内服薬）とT-DM1（静注）とを比較したものである。　プライマリーエンドポイントは、当初は、無増悪生存期間（PFS）のみであったのが、途中で全生存期間（OS）も評価できるようにして、サンプルサイズを再計算し、目標症例数を580名から、980名に増やしている。これは、最近の抗がん剤開発で“PFSのみ延長させ、OSには影響を与えない”といった、解釈が困難な第三相試験の結果の発表が相次いでなされたことの影響が少なからずあったものと考えられる。　OSの結果は、2回目の中間解析で、有効中止の基準ラインであるP=0.0037を下回った（P

「悪性疾患 case1」―68歳男性・・3週間続く発熱―「悪性疾患 case2」―69歳女性・・皮疹を伴う発熱―「悪性疾患 case3」―30歳女性・・長期血球増加の発熱―「悪性疾患 case4」―57歳男性・・血小板減少を伴う発熱 「悪性疾患 case1」　―68歳男性・・3週間続く発熱―不明熱の原因として多く考えられる疾患に感染症、膠原病、悪性疾患が上げられます。第3巻は、そのひとつである悪性疾患の専門医・大木康弘先生をゲストに招き、専門家の視点を交えて更に詳しく不明熱を探求していきます。悪性疾患が原因の不明熱は、画像検査の発達とともに少なくなってきましたが、それでも見落としは禁物。B症状と呼ばれる「発熱、盗汗、体重減少」と悪性疾患との関係も詳しく解説します。「悪性疾患 case2」　―69歳女性・・皮疹を伴う発熱―悪性疾患の難しいところは他の疾患と違い、病歴や身体診察には手がかりが少ないことです。それゆえ常に鑑別の候補として頭の片隅に置いておくことが必要です。年齢や出身地なども考慮して、皮疹などの小さな手がかりもおろそかにしないようにしましょう。当然、確定診断には画像や検査が不可欠ですが、どんな悪性疾患がどの程度の割合で発熱症状を来すのか、またそれはどのくらい予後に影響するのかを知識として持っておくことは非常に重要です。診療の幅を広げる知識を、是非会得してください。「悪性疾患 case3」　―30歳女性・・長期血球増加の発熱―不明熱の患者さんが悪性疾患であることは、それほど多くありません。また、症状も非特異的で、一般診療でそれと特定することはなかなか難しいものです。しかし、常に鑑別の中に入れておくことは重要です。例えば、「白血球値が下がらない」という今回の症例では、もちろん第一に考えるのは感染症ですが、「原因が見つからない」、「なかなか白血球値が下がらない」、そんなときはやはり血液疾患を考慮する必要があります。今回はヒントになる症候もいくつかご紹介します。稀だからこそ、常に疑いの目を持っておくことが大切なのです。後半では化学療法で問題になる「好中球減少時の熱」を解説します。抗菌薬は何をどう使えばいいのか、G-CSF 製剤は有効か、など皆さんの疑問にお答えします。「悪性疾患 case4」　―57歳男性・・血小板減少を伴う発熱―不明熱の診断といえば、やはり“忍耐”の一語につきます。今回はこのことが実感できる症例をご紹介します。熱の他には病歴、身体所見ともに特筆すべきことがなく、検査でも血小板が低い、LDH が高い、など非特異的な所見ばかり。感染症や膠原病の可能性をひとつひとつ消していき、確定診断に迫るために苦痛を伴う生検を繰り返す。さて、最後にたどり着いた診断は…?医師にも患者にも根気の要る不明熱。その診断の過程を追いながら“診療のパール”を多数お見せいたします。さらに、不明熱を見る上で知っておきたい血球貪食症候群についても詳しく解説します。ぜひ知識として覚えていただきたいです。

　アステラス製薬は20日、米国子会社であるアステラス ファーマ US, Inc.とジェネンテック社が米国で共同販促をする HER1/EGFRチロシンキナーゼ阻害剤タルセバ（一般名：エルロチニブ）について、既承認の診断法で確認された EGFR 遺伝子変異を有する局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんに対する一次治療の追加適応症について、米国食品医薬品局（FDA）に販売許可申請を提出したと発表した。　今回の申請は、EGFR遺伝子変異を有する進行性の非小細胞肺がん患者を対象に実施した、タルセバとプラチナベースの化学療法の一次治療としての有用性を比較する無作為化比較国際共同第III相試験（EURTAC試験）の結果に基づいている。　ロシュ・モレキュラー・ダイアグノスティックス社によって開発された、EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺がん患者を特定するためのコンパニオン診断薬（cobas EGFR Mutation Test）は、現在、米国医療機器放射線保健センター（CDRH：Center for Devices and Radiological Health）において審査中だという。欧米では肺がん患者の10人に1人（10％）、アジアでは10人に3人（約30％）が EGFR遺伝子変異を有すると推定されている。詳細はプレスリリースへ（PDF）http://www.astellas.com/jp/corporate/news/pdf/121120_Jp.pdf