米国・フィラデルフィア小児病院のBrian T. Fisher氏らは、小児～若年成人の急性骨髄性白血病（AML）患者を対象に、侵襲性真菌症（IFD）の予防におけるカスポファンギンとフルコナゾールの有効性を比較検討した。予定されていなかった中間解析で無益性（futility）が示唆されたため、それ以上の患者登録を中止し、登録済みの患者で試験を継続したところ、カスポファンギンのIFD予防効果が優れることが示された。AMLの小児～若年成人患者では、酵母菌および糸状菌の双方による生命を脅かすIFDのリスクが高いとされる。フルコナゾールが酵母菌に対してのみ活性を示すのに対し、カスポファンギンは酵母菌および糸状菌の双方に活性を有することから、カスポファンギンのほうがIFDの予防効果が高い可能性が示唆されている。JAMA誌2019年11月5日号掲載の報告。IFDとIAの予防効果を比較する北米の無作為化試験　本研究は、化学療法施行後の好中球減少発症期のAML患者における、カスポファンギンとフルコナゾールによるIFDの予防効果を比較する多施設共同非盲検無作為化試験。2011年4月～2016年11月の期間に、カナダと米国の115施設で患者登録が行われた（米国国立がん研究所［NCI］の助成による）。　対象は、年齢3ヵ月～30歳、新たに診断された初発（de novo）、再発、2次性のAML、または混合表現型急性白血病など他の診断により、AMLの標準的化学療法が予定されている患者であった。　被験者は、初回化学療法中に、カスポファンギンまたはフルコナゾールを予防投与する群に無作為に割り付けられた。予防投与は、個々のサイクルの全身化学療法施行後24～72時間に開始され、絶対好中球数が最低値から100～500/μLに達するか、または次回の化学療法が開始されるまで行われた。　主要アウトカムは推定診断または確定診断されたIFDとし、盲検下に中央判定が行われた。副次アウトカムは、推定/確定診断された侵襲性アスペルギルス症（IA）、経験的抗真菌薬治療（empirical antifungal therapy）、全生存（OS）であった。　394例（予定登録患者数の72％）に関して、事前に予定されていた2回目の有効性の中間解析と、予定外の無益性解析を行ったところ、無益性が明らかとなったため、2016年11月11日、本試験の患者登録は終了となった。登録済みの患者は、プロトコルに従って試験を完遂した。IFDとIAの予防効果は優れる、経験的治療とOSに差はない　517例（年齢中央値9歳［範囲0～26歳］、女性44％）が登録され、508例（98％、カスポファンギン群253例、フルコナゾール群255例）が試験を完遂した。　23例でIFD（カスポファンギン群6例、フルコナゾール群17例）が認められ、7例が酵母菌、14例が糸状菌であり、2例は特定不能であった。　5ヵ月時の推定/確定診断されたIFDの累積発生率は、カスポファンギン群が3.1％（95％信頼区間[CI]：1.3～7.0）、フルコナゾール群は7.2％（4.4～11.8）であった（p＝0.03、log-rank検定）。　また、糸状菌に起因する14例のIFDのうち、8例（57％）が推定/確定診断されたIAであった。5ヵ月時の推定/確定診断されたIAの累積発生率は、カスポファンギン群が0.5％（95％CI：0.1～3.5）、フルコナゾール群は3.1％（1.4～6.9）であった（p＝0.046、log-rank検定）。　経験的抗真菌薬治療（カスポファンギン群71.9％ vs.フルコナゾール群69.5％、p＝0.78、log-rank検定）および2年OS率（68.8％ vs.70.8％、p＝0.66、log-rank検定）には、両群間に差はみられなかった。　有害事象は、カスポファンギン群が32.8％、フルコナゾール群は38.4％で認められた。最も頻度の高い有害事象は、低カリウム血症（カスポファンギン群22例vs.フルコナゾール群13例）、呼吸器不全（6例vs.9例）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）上昇（4例vs.8例）であった。　著者は、「カスポファンギンは、IFDの予防法とみなされる可能性が示唆されるが、予定外の中間解析で無益性が明らかとなり、試験は早期終了となったため、研究結果の解釈は限定的となる」としている。

第83回：最近の話題：小細胞肺がんPaz-Ares L, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2019 Oct 4.[Epub ahead of print]小細胞肺がんに対するデュルバルマブ＋化学療法の成績（CASPIAN）／ESMO2019

　小細胞肺がん（SCLC）に対して、化学療法へのPARP阻害薬veliparib追加の有効性が確認された。veliparibは、非臨床試験で標準化学療法の効果を増強することが示されており、米国・エモリー大学のTaofeek K. Owonikoko氏らは、未治療の進展型SCLC（ES-SCLC）患者を対象に第II相無作為化臨床試験を行った。その結果、シスプラチン＋エトポシド（CE）へのveliparib追加併用療法により、無増悪生存（PFS）期間が有意に延長したことが示されたという。Journal of Clinical Oncology誌2019年1月20日号掲載の報告。　研究グループは、未治療ES-SCLC患者をveliparib（CE＋V）群（1～7日目に100mgを1日2回経口投与）またはプラセボ（CE＋P）群に、性別および血清乳酸脱水素酵素（LDH）値で層別化して無作為に割り付け、いずれもCE療法4サイクルと併用投与した。　主要評価項目はPFS。全体の片側（0.10値）log-rank検定を用い、試験の検出力は88％で、PFSのハザード比（HR）37.5％減少と設定した。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たしプロトコールの治療を受けた患者は、計128例であった。・患者背景は、年齢中央値66歳、52％が男性、ECOG PSは0が29％、1が71％であった。・PFS中央値は、CE＋V群6.1ヵ月、CE＋P群5.5ヵ月であり、CE＋V群が優れていた（層別化前HR：0.75［片側p＝0.06］、層別化後HR：0.63［片側p＝0.01］）。・全生存（OS）期間中央値は、CE＋V群10.3ヵ月、CE＋P群8.9ヵ月であった（層別化後HR：0.83、80％信頼区間[CI]：0.64～1.07、片側p＝0.17）。・全奏効率（ORR）は、CE＋V群71.9％、CE＋P群65.6％であった（両側p＝0.57）。・層別解析の結果、LDH高値の男性患者ではCE＋V群でPFSの有意な延長（PFSのHR：0.34、80％CI：0.22～0.51）が認められたが、他の患者集団では治療群間で有意差はなかった（PFSのHR：0.81、80％CI：0.60～1.09）。・Grade3以上の血液学的毒性の発現頻度はCE＋V群がCE＋P群よりも高かった（CD4リンパ球減少症：8％ vs.0％［p＝0.06］、好中球減少症：49％ vs.32％［p＝0.08］）。

　乳がん治療に用いられる分子標的薬トラスツズマブの心毒性の発生頻度や機序などが、ベルギー・ブリュッセル自由大学のEvandro de Azambuja氏らにより明らかにされた。トラスツズマブ関連心毒性の発生率、発生時期、治療完了への影響およびリスク因子について、トラスツズマブ術後補助療法の臨床試験3件のプール解析を行った結果、1年間のトラスツズマブ投与は心イベントのリスクを高めるが、ほとんどは無症候性または軽度の左室駆出率（LVEF）低下であり、トラスツズマブによる術後補助療法は多くの患者にとって心毒性の点で安全な治療と考えるべきであることが示されたという。トラスツズマブ関連心毒性は、HER2陽性乳がん患者においてなお議論の余地があるが、今回の結果を踏まえて著者は、「トラスツズマブ関連心毒性は投与中止の主な原因であることから、さらなる研究を行い、予防と管理の個別化が必要である」とまとめている。Breast Cancer Research and Treatment誌オンライン版2019年10月11日号掲載の報告。　研究グループは、大規模臨床試験のHERA、NSBAP B-31およびNCCTG 9831（Alliance 試験）の個々の患者データについてプール解析を行った。　心イベントの定義は、個々の試験に従った。　主な結果は以下のとおり。・3件の臨床試験に登録された計7,445例（トラスツズマブ群4,017例、対照群3,428例）が解析対象となった。・追跡期間中央値は、10年（119.2～137.2ヵ月）を超えた。・トラスツズマブ群のほぼ全例（97.4％）がアントラサイクリン併用化学療法を受けた。 ・トラスツズマブ群で452例（11.3％）に心イベントが発生した。その多く（351例、8.7％）が軽度症候性または無症候性のLVEF低下であった。・重度うっ血性心不全は、対照群（0.8％）よりトラスツズマブ群（2.3％）で高頻度であった。・ほとんどの心イベントはトラスツズマブ治療中に発生し（78.1％）、心イベントは治療中止の主な原因であったが（10.0％）、多くの患者はトラスツズマブ治療を完了した（76.2％）。・心イベント発生と有意に関連したベースラインのリスク因子は、ベースラインLVEF＜60％、高血圧症、BMI＞25、年齢≧60、および非白人であった。

レポーター紹介ESMO（European Society for Medical Oncology）2019はスペインのバルセロナで、2019年9月27日～10月1日の期間に行われた。今年は9月初めに世界肺がん学会がESMOとまったく同じ会場であるスペインのバルセロナで行われていたが、昨年のESMOと比べると、肺がんの分野においても注目演題が複数個存在した。とくに、Presidential Symposiumにおいて、肺がんからFLAURAとCheckMate-227の2演題が報告されており、各試験への関心の高さがうかがわれた。また、約30,000人が参加し、多くの演題が報告された。肺がん領域ではこの2つの演題を中心に、いくつか紹介する。分子標的治療のトピックFLAURA試験学会開催前から、全生存期間（OS）において統計学的有意差が出ていることが報告されており、どのような生存曲線が描かれ、その差がどれくらいなのか、全生存中央期間がどれくらいなのかと、注目されていたFLAURA試験のOSが報告された。FLAURA試験は、30ヵ国556例を対象に行われた。EGFRのcommon変異（Del19/L858R）を有する進行NSCLCを、オシメルチニブ群（279例）と標準療法群：ゲフィチニブもしくはエルロチニブ（277例）に1対1の割合で割り付けて行われた。脳転移がある患者も神経学的に安定している患者は参加可能とされ、標準療法群で増悪となり中央判定でT790Mが同定された場合にはオシメルチニブへのクロスオーバーが可能であった。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、有意差をもって、オシメルチニブ群が標準治療群より延長することが示されていた。今回のOSの結果は、OS中央値はオシメルチニブ群が38.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：34.5～41.8）、標準療法群が31.8ヵ月（95％CI：26.6～36.0）で、ハザード比（HR）は0.799（95％CI：0.641～0.997）、p＝0.0462であり、有意にオシメルチニブ群でOSが延長していた。また、OSのサブグループ解析では、アジア人のHRと遺伝子変異がL858RのグループのHRがそれぞれ0.995および0.996と、ほぼ1に近い数字であった。とくに、アジア人におけるOSのカプランマイヤー曲線は38ヵ月頃で交差しており議論の余地を残す結果になっている。一方、非アジア人は9ヵ月頃から曲線の差が開き始め、その後、差は広くなっており、アジアと非アジアではやや異なる結果となった。PD後の後治療をみると、各群ともに約30％が次治療を受けておらず、日本の実臨床に合わない印象があった。さらに、標準療法群の85例（次治療に移行した群の47％）がオシメルチニブにクロスオーバーされていた。今後は、日本人のOSサブグループ解析がどのような結果になっているのかが注目されるところである。S.S. Ramalingam, et al. LBA5免疫療法のトピックCheckMate-227試験CheckMate-227 Part 1試験は、非扁平上皮がん、扁平上皮がんの組織型を含む未治療の進行NSCLC患者を対象にした非盲検フェーズ3試験。Part 1a、Part 1bから構成されている。Part 1aは、PD-L1陽性患者（1％以上）1,189例を、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群、ニボルマブ単剤療法群、化学療法群に1対1対1の割合で割り付け、Part 1bは、PD-L1陰性患者550例を、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群、ニボルマブと化学療法併用群、化学療法群に1対1対1の割合で割り付けて評価した。この試験も、学会前より、OSにおいてPart 1aで有意差を認め、Part 1bでは有意差を認めないことが報告されており、その詳細な結果が注目されていた。Part 1には2つの主要評価項目が設定されていた。1つはPart 1aに組み入れられた患者で評価するPD-L1発現陽性患者におけるOSの評価。もう1つは、Part 1aと1bに組み入れられた患者で評価した腫瘍遺伝子変異量（TMB）10mut/Mb以上の患者における盲検下独立中央判定によるPFSの評価。TMB10mut/Mb以上の患者において、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群が化学療法群よりも有意にPFSを延長することはすでに報告されている。今回のOSの評価では、PD-L1陽性患者（Part 1a）におけるニボルマブとイピリムマブ併用療法群（396例）のOS中央値は17.1ヵ月、化学療法群（397例）は14.9ヵ月、HR：0.79（97.72％CI：0.65～0.96）、p＝0.007で有意にニボルマブとイピリムマブ併用療法群で延長していた。なお、ニボルマブ単剤療法群（396例）のOS中央値は15.7ヵ月であった。1年OS率はニボルマブとイピリムマブ併用療法群が63％、化学療法群が56％、ニボルマブ単剤療法群が57％、2年OS率はニボルマブとイピリムマブ併用療法群が40％、化学療法群が33％、ニボルマブ単剤療法群が36％となっており、併用群は化学療法やニボルマブ単剤療法群よりtail効果が高い所に出ている可能性があり、今後の長期予後調査が楽しみな結果であった。また、PD-L1発現が50％以上の患者に限定すると、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群（205例）のOS中央値は21.2ヵ月、化学療法群（192例）は14.0ヵ月で、HRは0.70（95％CI：0.55～0.90）となった。ニボルマブ単剤療法群（214例）のOS中央値は18.1ヵ月、化学療法群に対するHRは0.79（95％CI：0.63～1.01）で、免疫チェックポイント阻害薬が含まれる群の効果が高まった。奏効率、PFS、DORも同様だった。一方、PD-L1陰性患者（Part 1b）におけるニボルマブとイピリムマブ併用療法群（187例）のOS中央値は17.2ヵ月、化学療法群（186例）は12.2ヵ月で、HRは0.62（95％CI：0.48～0.78）と探索的研究ではあるが、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群で有意に延長していた。PD-L1の発現にかかわらず、全患者におけるOS中央値は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群（583例）は17.1ヵ月、化学療法群（583例）は13.9ヵ月、HRは0.73（95％CI：0.64～0.84）であり、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群で有意にOSが延長していた。また、OSのサブグループ解析において、TMBの高低にかかわらず、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群は化学療法群と比べOSの延長が示唆されており、以前に発表されたPFSとは異なる結果となり、今後の展開が期待される。S. Peters, eta la. LBA4IMpower110試験IMpower110試験は、PD-L1発現がTCまたはICで1％以上の未治療非小細胞肺がん（NSCLC）患者で、アテゾリズマブ単剤療法とプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法を比較する、フェーズ3、非盲検ランダム化比較試験である。主要評価項目は、EGFRおよび/またはALKの遺伝子変異陽性を有する患者を除外した患者群におけるOSである。OSの検証は、PD-L1のサブグループにより、TC3またはIC3、TC2/3またはIC2/3、TC1/2/3またはIC1/2/3の順に段階的に行われ、これら3つの患者群すべてでOSがポジティブな結果となった場合、PFSの正式な検証を行うこととされた。本研究では、TC3またはIC3群では、アテゾリズマブ群20.2ヵ月（95％CI：16.5～NE）、化学療法群13.1ヵ月（95％CI：7.4～16.5）、HR：0.59（95％CI：0.40～0.89、p＝0.0106）となり、PD-L1高発現（TC3またはIC3-野生型）の患者に対する1次治療として、アテゾリズマブ単剤療法は、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法と比べてOSを有意に延長することが示された。TC2/3またはIC2/3の患者では、アテゾリズマブ群18.2ヵ月（95％CI：13.3～NE）、化学療法群14.9ヵ月（95％CI：10.8～16.6）、HR：0.72（95％CI：0.52～0.99、p＝0.0416）となった。ただし、この解析では事前に定めた境界を超えなかったため、TC1/2/3またはIC1/2/3-野生型の患者におけるOSの解析は正式な検証とならなかった。結果的には、まだ検証は続くものの、ペムブロリズマブのPD-L1高発現（50％以上）に追随するような結果であった。D.Spigel, et al. LBA78その他のトピック個人的には、宮本先生がLC-SCRUMの変遷を発表され、その発表の中でラグビー日本代表がアイルランド代表に勝ったことを話されたときに聴衆から大きな拍手が起こったことが一番印象に残っている。REMORA試験REMORA試験は、プラチナ製剤を含む化学療法を受けている既治療胸腺がんに対して、マルチチロシンキナーゼ阻害薬であるレンバチニブの有効性をみる単群フェーズ2試験である。胸腺がんは、化学療法のレジメンが限られており、治療法の開発が切望される分野である。今回、レンバチニブは胸腺がんに対して、PFS中央値9.3ヵ月、OS中央値未到達、奏効率38.1％、病勢制御率95.2％と単群試験ではあるが非常に有用な試験結果が報告された。今後の開発が楽しみである。S. Itoh, et al. 1844O

　再発または難治性のFMS様チロシンキナーゼ3遺伝子（FLT3）変異陽性の急性骨髄性白血病（AML）に対し、ギルテリチニブによる治療はサルベージ化学療法に比べ、全生存（OS）期間を有意に延長し、血液学的回復を伴う完全寛解の割合も増加したことが示された。米国・ペンシルベニア大学のAlexander E. Perl氏らが、371例の患者を対象に行った第III相の無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2019年10月31日号で発表した。再発または難治性のFLT3変異陽性AMLの患者が、サルベージ化学療法に反応するのはまれである。ギルテリチニブは、経口の強力な選択的FLT3阻害薬で、再発または難治性のFLT3変異陽性AMLに対して単剤で活性する。OS期間と完全寛解の達成割合を比較　研究グループは14ヵ国107ヵ所の医療機関を通じて、再発・難治性のFLT3変異陽性AMLの成人患者を無作為に2対1の割合で2群に分け、一方にはギルテリチニブ（120mg/日）を投与し、もう一方にはサルベージ化学療法を行った。　主要エンドポイントは2つで、OS期間と、完全または部分的な血液学的回復が認められる完全寛解が得られた患者の割合とした。副次エンドポイントは、無イベント生存（再発や寛解未達成といった治療失敗や死亡がない）および完全寛解の達成患者の割合などだった。OS期間中央値、ギルテリチニブ群9.3ヵ月、化学療法群5.6ヵ月　適格患者371例のうち、ギルテリチニブ群は247例、化学療法群は124例だった。OS期間中央値は、ギルテリチニブ群（9.3ヵ月）が化学療法群（5.6ヵ月）よりも有意に延長した（死亡に関するハザード比[HR]：0.64、95％信頼区間[CI]：0.49～0.83、p＜0.001）。無イベント生存期間の中央値は、ギルテリチニブ群2.8ヵ月、化学療法群0.7ヵ月だった（治療失敗または死亡のHR：0.79、95％CI：0.58～1.09）。　完全または部分的な血液学的回復を伴う完全寛解の割合は、ギルテリチニブ群34.0％、化学療法群15.3％だった（リスク差：18.6ポイント、95％CI：9.8～27.4）。完全寛解の割合は、ギルテリチニブ群21.1％、化学療法群が10.5％だった（リスク差：10.6ポイント、95％CI：2.8～18.4）。　治療期間で補正後の解析において、Grade3以上の有害事象と重篤な有害事象の発現頻度は、ギルテリチニブ群が化学療法群よりも低かった。ギルテリチニブ群で最も多かったGrade3以上の有害事象は、発熱性好中球減少症（45.9％）、貧血（40.7％）、血小板減少症（22.8％）だった。

　膀胱癌診療ガイドラインが2015年から4年ぶりに改訂された。日本泌尿器腫瘍学会第5回学術集会では、パネルディスカッション形式で膀胱癌診療ガイドラインの改訂ポイントについて解説した。　聖マリアンナ医科大学の菊地 栄次氏はStage IV膀胱がんの治療について、改訂された膀胱癌診療ガイドラインの6個のCQから一部を紹介した。・「局所進展例または骨盤内リンパ節転移を有する症例に対して膀胱全摘術は推奨されるか？（CQ19）」については、推奨の強さ2、エビデンス確実性Cで、「化学療法が有効であった症例には考慮することが推奨される」となっている。・「転移を有する膀胱がんに対する転移巣切除は推奨されるか？（CQ20）」については、推奨の強さ2、エビデンスの確実性Cで、「全身状態が良好な症例、病巣が単発で完全切除が可能な症例、化学療法が有効であった症例、病勢の進行が急速ではない症例等で転移巣切除を考慮することが推奨される」となっている。・「切除不能または転移を有する症例の1次治療としてGC療法は推奨されるか？（CQ21）」　については、推奨の強さ1、エビデンスの確実性Aで、「1次治療としてGC療法は推奨される」となっている。なお、2015年版の膀胱癌診療ガイドラインではM-VACとの比較であったが、今回はdose-dense M-VACとの比較である。・「1次治療抗がん化学療法後に再発または進行した局所進行性または転移性膀胱がんに対する免疫チェックポイント阻害薬使用は推奨されるか？（CG23）」については、「推奨の強さ1、エビデンスの確実性A で、「ペムブロリズマブを使用することが推奨される」となっている。なお、ESMO2019ではKEYNOTE-045の長期成績の結果が発表され、全生存期間（OS）は依然として有意差を示し、10％の完全奏効（CR）を得ている。　菊地氏は、今後のStage IV膀胱がん治療の展望として、外科的治療に対する臨床的意義の検証、さらなる新規薬物療法の登場、CDDP unfit例に対する新たな治療戦略への期待を挙げた。　高知大学の井上 啓史氏は、今回の膀胱癌診療ガイドラインにおける筋層非浸潤性膀胱がん（NIMBC）の腫瘍可視化技術の位置付けについて紹介した。・「膀胱がんの診断に腫瘍可視化技術（Photodynamic Diagnosis ：PDD、narrow band imaging：NBI）は推奨されるか？（CQ1）」については、PDDは推奨の強さ1、エビデンスの確実性Aで、NBIは推奨の強さ1で、エビデンスの確実性Bで、「がん検出頻度が高まることから推奨される」となっている。・「NIMBCの治療の際にPDDやNBIは推奨されるか？（CQ4）」については、PDDは推奨の強さ1、エビデンスの確実性Aで「膀胱再発率の低下につながることから推奨される」、NBIは推奨の強さ2、エビデンスの確実性Bで「検出率を改善させるが、膀胱内再発率の低下につながるかは未確定である」となっている。　井上氏は、治療の始まりであるTUR-BTにおいては確実な切除と共に正確な診断が後治療に影響することから、今回の膀胱癌診療ガイドラインの改訂のなかでも腫瘍可視化技術の位置付けは、重要な項目の1つであるとしている。

　がん悪液質は、体重減少と食欲不振を主体とする多因子の代謝異常であり、患者のQOLや生存に影響する。日本の大腸がんにおける悪液質発症頻度と発症時期についての報告は少ない。静岡県立静岡がんセンター（現在は上尾中央総合病院）の柴田 昌幸氏らは、同施設と久留米大学病院で1次治療の化学療法を受けた進行大腸がん患者を対象に、悪液質の発症頻度、発症時期、予後への影響を調べる後ろ向き観察研究を実施。その結果を第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で発表した。　主要評価項目は、悪液質発症頻度、化学療法開始から悪液質発症までの期間、副次評価項目は悪液質と血液検査結果、全生存期間（OS）、副作用との関連。観察期間は最低1年、最高3年であった。悪液質の定義は、5％を超える体重減少、BMI 20kg/m2未満の患者では2％以上の体重減少とした。　主な結果は以下のとおり。・2010年2月～2016年8月に150例が登録された。・患者の年齢中央値は65歳、男性60％、BMI中央値21.7kg/m2、PSは0～1が93.4％、Stage IVが99.3％であった。・悪液質の発症は、化学療法開始から12週以内で43％、24週以内で50％、48週以内で65％と経時的に増加し、最終的には91％の患者が悪液質を発症した。・化学療法開始12週時点でのOS中央値は、悪液質発症群で720日、非発症群では814日で、有意に悪液質発症群で短かった（p＝0.0467）。24週時点では悪液質発症群720日、非発症群816日（p＝0.0467）、48週時点では悪液質発症群670日、非発症群829日（p＝0.184）と、統計学的に有意ではなかったものの、悪液質発症群で不良な傾向であった。・ハザード比1以上の予後因子は、化学療法開始24週以内の悪液質の発症（1.12）、好中球リンパ球比（1.92）、CA19-9（1.13）、肝転移（1.41）、PS1以上（2.10）であった。・悪液質発症の有無と副作用の関連をみると、化学療法開始48週時点の食欲低下の発現は悪液質発症群67.1％（Grade2以上25％）、非発症群50％（Grade2以上9.5％）、疲労感の発現は悪液質発症群61.8％（Grade2以上22.4％）、非発症群50％（Grade2以上8.1％）と、どちらも悪液質発症群で発現頻度、重症度ともに高かった。　進行大腸がんにおける悪液質は、化学療法開始24週以内に約半数の患者に発症していた。また、悪液質発症群は予後不良の傾向にあった。さらに、化学療法の副作用である食欲低下および疲労の発現頻度、重症度ともに悪液質発症群で高かった。

　がん悪液質は、骨格筋の持続的な減少などを主体とする多因子性の症候群であり、膵臓がんでは高頻度で見られるとされる。国立がん研究センター東病院の光永 修一氏らは、わが国の膵臓がん患者における悪液質の発症頻度と発症時期、有害事象との関係などを調査する後ろ向きコホート研究を実施。第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で発表した。　対象は、2008～17年に膵管がんと診断され、国立がんセンター東病院で初回化学療法を受けた150例の患者。悪液質の定義は5％以上の体重減少、BMI20kg/m2未満の患者では2％を超える体重減少。初回化学療法時を起算日として、12週ごとに体重を測定し、悪液質の発症時期を調査した（以下、フォローアップ悪液質と称す）。　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は65.0歳、男性58.7％、PSは0が70.7％、1が29.3％、BMI中央値は21.7kg/m2、CRP中央値は0.39mg/Lであった。・1次治療化学療法の実施前に悪液質と診断された患者は50％であった。・フォローアップ悪液質の発症時期は、化学療法開始後12週間以内が32.0％、以後、12～24週に13.3％、24～36週に10.7％発症した。・累積発症率をみると、化学療法開始時から急増し48週で64％となる。しかし、増加はその後緩徐となり70％程度で横ばいとなった。・全生存期間（OS）はフォローアップ悪液質発症群374.0日、非発症群は302.0日で、悪液質の発症と予後に関係はみられなかった（p＝0.8886）。・48週生存した患者を対象にOSを解析した場合、フォローアップ悪液質発症群のOSは528.0日、非発症群は758.0日と、統計学的有意は示さないものの、悪液質発症群で予後不良の傾向にあった（p＝0.0677）。・化学療法開始から24週間でのフォローアップ悪液質発症群と非発症群で有害事象を比較した。食欲不振ありは発症群で86.8％（Grade2/3は52.9％）、非発症群で65.9％（Grade2/3は28％）、倦怠感ありは発症群で69.1％（Grade2/3は32.3％）、非発症群で57.3％（Grade2/3は19.5％）と、フォローアップ悪液質発症患者で頻度および重症度ともに高かった。そのほかの消化器症状（悪心、下痢）でも同様の傾向が認められた。　化学療法開始後24週以内で、進行膵臓がん患者の半数でがん悪液質が観察された。一方、化学療法開始後のがん悪液質は予後不良因子としては確認できなかった。また、膵臓がん悪液質患者では、化学療法による有害事象（食欲不振などの消化器症状と倦怠感）の発現頻度、重症度ともに高いことが示された。

　進行/再発乳がんに対するCDK4/6阻害薬のパルボシクリブ（商品名：イブランス）の有効性と安全性を後ろ向き単施設観察研究で検討した結果、実臨床データベースにおいても、内分泌療法耐性の患者にも有効であり、内分泌療法に感受性の高い患者やフロントラインでの使用がより効果的な傾向が示唆された。がん・感染症センター都立駒込病院の岩本 奈織子氏が、第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で発表した。　進行/再発乳がんにおいて、パルボシクリブは内分泌療法に耐性でも有効で、内分泌療法に感受性の高い患者でより有効であり、高齢者にも比較的安全であるとされている。一方、好中球減少の発現率がとくにアジア人で高いことが明らかになっている。しかしながら実臨床におけるアジア人のデータが限られていることから、岩本氏らは、実臨床データよりパルボシクリブの有効性と安全性を検証した。　本試験は、2017年12月～2018年12月にパルボシクリブ125mg（3週投与、1週休薬）による治療を開始したエストロゲン受容体（ER）陽性/HER2陰性の進行/再発乳がん45例が対象。そのうち、開始用量減量、内分泌治療歴なし、化学療法治療歴2ライン以上、他のCDK4/6阻害薬の使用歴ありの患者を除外した24例のデータを評価した。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は有害事象（AE）であった。　主な結果は以下のとおり。・24例中8例がde novo症例で、9例がPALOMA-3試験の適格基準に適合した。・年齢中央値は66.5歳（45～86歳）、23例（96％）が閉経後であった。・再発乳がんに対して化学療法を受けていた患者は21％であった。・パルボシクリブとの併用薬剤は17例（71％）がフルベストラント、6例（25％）がレトロゾール、1例（4％）がアナストロゾールであった。・奏効率は9％、クリニカルベネフィット率は32％、病勢コントロール率は55％であった。・平均追跡期間は11.4ヵ月、PFS中央値は9.8ヵ月（95％信頼区間：8.8～13.8）であった。・サブ解析では、直近の内分泌療法期間が6ヵ月以下より6ヵ月超のほうが、また65歳未満より65歳以上のほうが、PFSが良好な傾向がみられた。・好中球減少症は、全Gradeでは100％、Grade3/4では92％に発現した。発熱性好中球減少症（FN）が1例（4％）に認められた。各AEの発現率は65歳以上と65歳未満の患者でほぼ同等であった。・FNの1例を除く23例（96％）で休薬、19例（79％）が減量していた。2例（8％）がAE（クレアチニン上昇、下痢）で中止していた。65歳以上のほうが65歳未満より減量例が多かった。　岩本氏は、PALOMA-3試験やTREnd試験などの結果を交えて考察し、パルボシクリブのベネフィットについて、フロントラインでの使用が効果的であること、内分泌療法に対する感受性が有効性の指標となること、高齢者にも忍容性があることの3点を提示した。

　進行乳がん（ABC）のガイドラインの定義によるオリゴ転移がん（OMD）がNon-OMD（NOMD）と比べて有意に予後良好であり、通常の再発乳がんの予後因子である「遠隔転移巣の根治切除の有無」「転移臓器個数」「転移臓器部位」「無病期間（DFI）」「周術期の化学療法の有無」がOMDにおいても予後因子であることが示唆された。がん研有明病院/隈病院の藤島 成氏が第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で発表した。　一部の進行乳がんにおいて長期予後が得られる症例があり、そのような症例としてOMDやHER2陽性乳がんが挙げられる。ABCのガイドラインにおけるOMDの定義は、転移個数が少なくサイズが小さい腫瘍量の少ない転移疾患とされており、その転移個数は5個以下となっているが、転移臓器の個数は定義されていない。OMDの転移臓器の個数は1つにすべきというドイツのグループからの意見もあり、その定義について議論されている。今回、藤島氏らはABCのガイドラインの定義によるOMDの予後を評価し、さらにOMDの予後因子を検討した。　対象は、がん研有明病院で原発性乳がんの手術を受け2005～14年に遠隔再発を来した患者612例のうち、重複がん、両側乳がん、追跡不能例を除いた437例。ABCのガイドラインに基づき分類したOMDとNOMDの予後を比較し、さらにOMDの予後因子を分析した。脳転移および転移個数5個以下でも根治切除不能と判断した症例はNOMDに分類した。　主な結果は以下のとおり。・OMDは133例、NOMDは304例であった。・再発時年齢中央値、DFI中央値、エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体、HER2の発現は両群に有意差はなかった。・サブタイプ別では全体として両群に有意差はなかったが、トリプルネガティブ（TN）についてOMDが10.5％、NOMDが20.4％と、OMDのほうが少なかった。・転移部位について、肝転移、肺転移では両群に差はなかったが、骨転移、遠隔リンパ節転移はNOMDよりOMDで少なかった（どちらもp＜0.01）。・再発後の初回全身療法はNOMDで化学療法が有意に多く（p＜0.01）、OMDは内分泌療法が有意に多かった(p＜0.01)。・OMD症例の14例（10.5％）に遠隔転移巣の根治切除術が実施されており、14例中13例が1臓器のみの転移であった（肺転移：9例、肝転移：3例、骨転移：1例、子宮・卵巣：1例）。・追跡期間中央値は40ヵ月（範囲：0～150）、遠隔再発後の全生存期間（OS）中央値は、OMD（76ヵ月）がNOMD（33ヵ月）よりも有意に予後が良好だった（p＜0.01）。・OMDにおけるサブタイプ別のOS中央値は、luminalが92ヵ月、luminal/HER2が126ヵ月と、HER2の59ヵ月、TNの52ヵ月より予後良好な傾向が認められた。・OMDにおけるOSに関する単変量比例ハザードモデル解析によると、ER陽性（p＝0.02）、周術期の化学療法なし（p＝0.01）、遠隔転移巣の根治切除あり（p＝0.04）、1臓器のみの転移（p＜0.01）、DFI 2年以上（p＜0.01）、肝転移なし（p＝0.04）、サブタイプがluminalもしくはluminal/HER2（p＝0.03）が有意な予後良好因子であった。再発時年齢が50歳未満も予後良好な傾向がみられた（p＝0.07）。・多変量比例ハザードモデル解析によると、周術期の化学療法なし（p＝0.04）、遠隔転移巣の根治切除あり（p＝0.03）、1臓器のみの転移（p＜0.01）、DFI 2年以上（p＜0.01）、肝転移なし（p＝0.05）が有意な予後良好因子であった。・予後良好因子が2個以下と3個以上で分類すると、遠隔転移後のOS中央値は3個以上が106ヵ月で、2個以下の34ヵ月に比べて有意に予後が良好であった（p＜0.01）。　藤島氏は、「ABCのガイドラインに基づいてOMDとNOMDに分類すると、OMDは有意に予後良好である。しかし、OMD患者の予後は臨床的因子によって異なるため、OMD患者の中でも臨床的因子を考慮した異なる治療戦略が必要ではないか」と述べた。

第10回　EGFR-TKI併用療法、これまでのまとめ1)Stinchombe TE, Janne PA, Wang X, et al. Effect of Erlotinib Plus Bevacizumab vs Erlotinib Alone on Progression-Free Survival in Patients With Advanced EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Aug 8. [Epub ahead of print]2)Noronha V, Patil VM, Joshi M, et al. Gefitinib Versus Gefitinib Plus Pemetrexed and Carboplatin Chemotherapy in EGFR-Mutated Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019 Aug 14. [Epub ahead of print]3)Nakagawa K, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2019 Oct 4.［Epub ahead of print］EGFR変異陽性例に対する初回治療は、オシメルチニブがOSでも有効性を示した（Ramalingam S, ESMO2019）ことでおおむね片が付いたとみる向きが多いが、次なる方向性として併用療法やcell-free DNAを組み合わせたアプローチなどが模索されている。今回は最近の報告を基に併用療法についてまとめてみた。1）について米国から報告された第II相試験。88例をエルロチニブ＋/－ベバシズマブに1：1で無作為化。プライマリーエンドポイントであるPFSは17.9ヵ月 vs.13.5ヵ月と併用群で延長していたが、統計学的な有意差なし（HR：0.81、p＝0.39）。ORRは同等（81％ vs.83％）、驚くべきことにOSは併用群で劣る傾向（32.4ヵ月 vs.50.6ヵ月、HR：1.41、p＝0.33）であった。後治療としてオシメルチニブが併用療法群で10例・単剤群で13例投与されている（これらを省いたOSデータは示されていない）。2）について細胞傷害性抗がん剤との併用インドから報告された単施設の（！）第III相試験。350例をゲフィチニブ＋/－化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）に1：1で無作為化。PS 2が21％と多く含まれている。プライマリーエンドポイントであるPFSは16ヵ月 vs.8ヵ月と併用群で有意に延長していた（HR：0.51、p＜0.001）。ORR（75％ vs.63％）、OS（中央値未到達vs.17ヵ月、HR：0.45、p＜0.001）も併用群で有意に上回っていた。後治療として単剤群のうち、カルボプラチン＋ペメトレキセドを受けたものは32.4％とやや低めである。解説血管新生阻害薬との併用については、本邦から報告されたゲフィチニブ＋/－ベバシズマブの第II相試験（JO25567）での良好なPFSを基に複数の第III相臨床試験が計画された。昨年・本年のASCOで本邦からの第III相試験が報告され、PFS延長が確認されたことは周知のとおり（Saito, Lancet Oncol. 2019、Nakagawa, Lancet Oncol. 2019）。今後、中国やEUからも第III相試験の報告が予想されている。今回の第II相試験は残念ながらnegativeな結果に終わったが、著者らも触れているように単剤群の治療成績が予想よりよかったことも影響しており、血管新生阻害薬併用によるPFS延長は十分確認されたと考えられる。ただし、より重要なのは、JO試験に引き続いてOSの延長が認められなかったことであろう。それほど毒性の強い治療でもないので後治療に差があるわけではないと思うのだが、この理由は明らかになっておらず、今後の開発にやや不安を残したといえる。オシメルチニブとの併用を含めた主だった試験のまとめは以下のとおり。細胞傷害性抗がん薬との併用は、古くTRIBUTE試験などで検討されてきたが、EGFR変異陽性例に絞った検討はNEJグループが牽引してきた経緯がある（Sugawara S, Ann Oncol2015, Oizumi S, ESMO Open2018）。第III相試験については昨年のASCOで報告され（Furuya N, ASCO2018）、本年インドからも同様の結果が示された。PFSは延長して当然な一方で、2つの第III相試験ともにOS延長が示されたことは重要である（ただしインドの試験では低い後治療の割合がOSの大きな差に影響している可能性はあり）。主だった試験のまとめは以下のとおり。以上が現状のまとめとなる。元々のコンセプトとして、前者はEGFR-TKIの効果増強を意図している一方で、後者は腫瘍のheterogeneityに対して異なる機序の薬剤の相乗効果を狙っている。また、血管新生阻害剤併用の場合には後治療として化学療法（＋免疫チェックポイント阻害剤）が使用可能であるのに対して、細胞傷害性抗がん剤併用後の増悪に対しては単剤化学療法が標準と考えられることから、これら併用療法のPFSを単純に比べることはあまり意味がなさそうである。一方でこれら試験結果を待っている間に、オシメルチニブというgame changerが登場したため、結果の解釈はより難しくなった。現在、オシメルチニブを用いても同様の治療戦略が成り立つのかを検討すべく、さまざまな計画がなされている（Yu H, ASCO2019）。以上、簡単にEGFR-TKI併用療法の現状をまとめた。今後オシメルチニブを軸に治療開発がなされると考えられるが、エンドポイントをどう設定するかは非常に重要な問題である。クロスオーバーの影響を考慮すべき治療の場合、PFSでは不十分な可能性があるが、そうなると相当大規模な症例数が必要となる。長期奏効の指標としてX年無再発率のような新しい指標を検討すべきなのか、乳がんのホルモン治療やICIで近年検討されているように「試験治療開始から化学療法開始までの期間（＝どの程度の期間化学療法を回避できたか）」や「治療休止期間」のような患者のQOLをより反映したソフトエンドポイントも興味深く、ドライバー変異陽性肺がんもこうした新規エンドポイントを検討すべき時代になっているのかもしれない。また、オシメルチニブ単剤でも良好なPFSが得られる状況において、果たして併用療法が本当に意義のあるPFS延長を示せるのかも気になる点である（実際、オシメルチニブ＋ベバシズマブの試験ではPFSはそれほど延びていない）。図表（ppt）はこちら。右クリックでダウンロードできます。

　HER2陰性の進行・再発乳がん（mBC）に対する1次治療として、S-1が標準治療（アンスラサイクリンを含むレジメンあるいはタキサン）と比較して非劣性であることが示された。第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で、大阪市立大学の高島 勉氏が第III相SELECT BC試験およびSELECT BC-CONFIRM試験の統合解析結果を発表した。　はじめに実施されたSELECT BC試験は、化学療法歴のないHER2陰性mBC患者を対象とした、タキサンとS-1のランダム化比較試験。主要評価項目である全生存期間（OS）は、タキサン群の37.2ヵ月に対しS-1群35.0ヵ月と、S-1のタキサンに対する非劣性が証明された（ハザード比[HR]：1.05、95％信頼区間[CI]：0.86～1.27、non-inferiority test p＝0.015）。またHRQoLの比較において、全般的健康（p＝0.04）、身体機能（p＜0.01）、認知機能（p＝0.03）など、経済的困難、疼痛を除くすべての項目でS-1群が有意に優れていた。　SELECT BC-CONFIRM試験は、同様の患者を対象としたアンスラサイクリンとS-1のランダム化比較試験。本試験はSELECT BC試験との統合解析を前提として組まれている。そのうえで、OSについては、アンスラサイクリン群33.7ヵ月に対してS-1群30.1ヵ月（HR：1.09、95％CI：0.80～1.48、ハザード比の非劣性マージン1.333を超えない確率＝90.27％）と報告されている。HRQoLについては、両群で有意な差はみられなかった。今回の発表では、新たに両試験の統合解析結果（主要評価項目：OS、副次評価項目：安全性、HRQoL、PFSなど）が報告された。　主な結果は以下のとおり。・SELECT BC試験：618例、SELECT BC-CONFIRM試験：230例の計848例が組み入れられ、それぞれS-1群と標準治療群に無作為に割り付けられた。辞退者などを除き、最終的な解析はS-1群419例、タキサン群286例、アンスラサイクリン群109例について行われた。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値がS-1群57.7歳/タキサン群57.6歳/アンスラサイクリン群59.9歳であった。各群3/4がホルモン受容体陽性、1/3が肝転移陽性の患者であった。周術期治療としては、ホルモン療法が約6割、タキサンが3割弱、経口FU剤が1割強で使われていた。無再発期間（DFI）は2～5年および5年以上の患者がそれぞれ約3割を占めていた。・追跡期間中央値32.7ヵ月において、OS中央値はタキサンとアンスラサイクリンの標準治療群36.3ヵ月 に対しS-1群32.7ヵ月（HR：1.06、95％CI：0.90～1.25）となり、あらかじめ設定された非劣性マージン（1.333）を下回り、S-1の標準治療に対する非劣性が証明された（non-inferiority test p＝0.0062）。・無増悪生存期間（PFS）中央値は、両群ともに11.2ヵ月であった（HR：1.10、95％CI：0.95～1.27）。・HRQoLについては、S-1とアンスラサイクリンで両群間に差異はなかった（p＝0.257）が、S-1とタキサンでは有意差が確認された（p＝0.0039）。・有害事象による治療中止は、S-1群5.7％、標準治療群6.6％で発生した。・血液毒性としては、アンスラサイクリン群で貧血や好中球減少のGrade3以上が若干多い傾向がみられた。S-1群ではトランスアミラーゼ上昇やビリルビン上昇が多い傾向がみられたものの、ほとんどがGrade1/2であった。・非血液毒性としては、S-1群では脱毛が少ないことが特徴的であった。タキサン群では神経障害が多く、アンスラサイクリン群とS-1群では食欲不振、吐き気といった消化器毒性が多い傾向がみられた。　高島氏は、アンスラサイクリン群との比較においてHRQoLについて有意な差がみられなかったことについては、制吐剤の進歩などによりアンスラサイクリン投与中のQoLは比較的良好なのではないかと考察。しかし、同薬は心毒性による用量制限があり、奏効しても長期間使用ができない場合があることを指摘した。経口薬であることによる投与の簡便さと、脱毛や末梢神経障害、浮腫や心機能障害などの苦痛を伴う有害事象が少ないという点にS-1の利点があるとまとめている。

レポーター紹介胃がんに対する術前化学療法の意義―PRODIGY試験とRESOLVE試験切除可能な進行胃がんに対する治療は本邦では、S-1、CapeOx、SOX、S-1＋ドセタキセル（DS）による術後補助化学療法が標準的治療の位置付けである。欧州では、FLOT4試験の結果、術前術後に3剤併用療法を行うことが標準となった。今回、アジアから2つの術前治療に関する第III相試験が発表された。PRODIGY試験は、韓国で実施されたcT2-3N＋M0またはcT4NanyM0に対する術前DOS療法＋手術＋術後S-1療法（以下、CSC群）の、手術＋術後S-1療法（以下、SC群）に対する優越性を検証する第III相無作為化比較試験である。計530例が登録され、最終的な解析対象（FAS）は484例であった。年齢中央値は両群とも58歳、食道胃接合部原発が5％程度含まれていた。CSC群におけるGrade3以上の治療関連有害事象として、好中球減少12.6％、発熱性好中球減少9.2％、下痢5.0％を認め、術前治療中の治療関連死は0.8％であった。手術におけるR0切除割合は、CSC群（238例）96.4％ vs.SC群（246例）85.8％（p＜0.0001）であった。CSC群では病理学的完全奏効（CR）が10.4％（p＜0.0001）で認められた。主要評価項目の3年無増悪生存期間（PFS）は、CSC群66.3％ vs.SC群60.2％（HR：0.70、95％CI： 0.52～0.95、p＝0.0230）であった。ITT解析でもHR：0.69、6ヵ月のランドマーク解析でもHR：0.71と一貫した結果であった。RESOLVE試験は、中国で行われたcT4a/N＋M0またはcT4bNanyM0に対する、術後XELOX、術後SOX、術前SOX＋手術＋術後SOXの3群比較試験である。計1,094例が登録され、年齢中央値は59～60歳、食道胃接合部原発が35～38％含まれていた。術後化学療法実施割合は、各群66～70％であった。3年無病生存（DFS）は、術後XELOX群と比較して、術前術後SOX群で優越性が示され（54.78％ vs.62.02％、HR：0.79、95％CI：0.62～0.99、p＝0.045）、術後SOX群の非劣性が示された（54.78％ vs.60.29％、HR：0.85、95％CI：0.67～1.07、Non-Inferiority margin：1.33）。以上、中国および韓国から2つの第III相試験が報告され、術前化学療法の優越性が検証された。試験の質も大きな問題はないと考えられ、本邦の実地臨床にも外挿できる可能性が高いと考えられる。ただ、中国の試験はcT4と局所進行症例の中でもより進行した集団が対象であること、韓国の試験は優越性を示すも、PFS曲線はほぼR0切除率の差がPFSの差につながっていることが示唆されることを考慮すれば、すべての切除可能胃がんで術前化学療法が必要とは言い切れないだろう。ただ、発表からは術前化学療法の有害事象も許容範囲内で、術後合併症の発生割合も同程度であったことから、大きなデメリットが感じられない。本邦では、JCOG1509試験、JCOG1704試験の2つの胃がんにおける術前化学療法を検討する前向き試験が実施中である。前者はcT3-4N＋M0（肉眼型大型3型および4型を除く）を対象に術前S-1＋オキサリプラチン（OX）療法の優越性を無治療群と比較する第III相試験、後者はBulky Nがあるものを対象にしたDOS療法を評価する第II相試験である。これらの試験の結果を待つか、中国・韓国のエビデンスを外挿するか、もう少し国内での議論が必要かもしれない。BRAF V600E変異型大腸がんに対する新規分子標的治療―BEACON試験切除不能BRAF V600E変異陽性大腸がんは、大腸がんの約5％に認められ、きわめて予後不良である。大腸がん治療ガイドラインでは、1次治療においてFOLFOXIRI＋ベバシズマブ療法が推奨レジメンの1つとなっているが、2次治療以降には有効な治療が乏しいのが現状である。BRAF変異陽性メラノーマや非小細胞肺がんではBRAF阻害薬＋MEK阻害薬の有効性が示されており、同様の治療戦略が大腸がんでも期待されていた。BEACON試験は、BRAF V600E変異を有する切除不能・進行再発大腸がんにおいて、1次治療もしくは2次治療後に腫瘍進行を認めた患者を対象とした無作為化第III相試験である。対象患者665例は、エンコラフェニブ＋ビニメチニブ＋セツキシマブの3剤併用療法群、エンコラフェニブ＋Cmabの2剤併用療法群、FOLFIRI＋Cmab療法またはIRI＋Cmab療法のコントロール群の3群に、1：1：1で無作為に割り付けられた。OS期間中央値は、3剤併用療法群vs.コントロール群で9.0ヵ月vs.5.4ヵ月（p＜0.0001）、2剤併用療法群vs.コントロール群で8.4ヵ月vs.5.4ヵ月（p＜0.0003）、最初の331例のORRは3剤併用療法群vs.コントロール群で26％ vs.2％（p＜0.0001）、2剤併用療法群vs.コントロール群で20％ vs.2％（p＜0.0001）であり、主要評価項目を達成した。相対用量強度（RDI）は3剤併用療法群では、エンコラフェニブ 91％、ビニメチニブ 87％、Cmab 91％、2剤併用療法群では、エンコラフェニブ 98％、Cmab 93％、コントロール群では74～85％であった。Grade3以上の有害事象割合は、3剤併用療法群58％、2剤併用療法群50％、コントロール群61％であり、3剤併用療法群で下痢10％、貧血11％が高く、全Gradeの有害事象において2剤併用療法群で筋肉痛（13％）、関節痛（19％）、頭痛（19％）などの頻度がやや高かった。QOLに関してはQLQ-C30、FACT-Cにおいては差を認めなかった。以上から、3剤併用療法群において良好な有効性を認め、高いRDIを維持しながらも、管理可能な有害事象のプロファイルとQOLの維持を認めた。以上から、今後切除不能BRAF V600E変異陽性大腸がんにおいて、本併用療法は2次治療以降の標準治療として臨床導入されることが期待される。3剤併用療法で有効性がやや高く、有害事象も2剤併用療法とプロファイルが異なるだけでQOLに差がないことからまずは3剤併用でトライしてみることが勧められる。Grade3以上の消化器毒性は3剤併用療法で高いことから、その場合には2剤併用療法もオプションとなりえるだろう。今後メラノーマ同様に1次治療や補助療法での有効性にも期待したいところである。現状、臨床現場でも困っている患者さんのために、早急な薬事承認に期待したいが、まだ1年程度先になるだろう。それまでは、拡大治験の実施や患者申出制度の利用に活路を見いだしたいところである。ハイリスクStageII結腸がんに対する補助療法―ACHIEVE-2試験リンパ節転移のないStageII結腸がんでは、臨床病理学的な再発ハイリスク因子を持つ場合にのみ術後補助化学療法が推奨され、レジメンはCAPOX/FOLFOX療法やフルオロピリミジン単独療法が6ヵ月間行われる。StageIIIにおいて、IDEA collaborationの結果から、CAPOX/FOLFOX療法の3ヵ月投与が治療選択肢として確立されたことからハイリスクStageII結腸がんでも同様の検討が行われた。2019年ASCOでIDEA collaborationに参加した6つの臨床試験のうち、4つの試験（SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG）の統合解析が発表され、主要評価項目である5年無病生存率（DFS）は非劣性が証明されず、negative studyであった。しかし、CAPOX群では3ヵ月と6ヵ月で大きな差を認めず、ハイリスクStageII症例の術後補助化学療法を行う場合でも、CAPOXなら3ヵ月への短縮が可能と結論付けていた。今回のESMOでは、本邦での試験であるACHIEVE-2試験の結果が発表された。514例が登録され、ハイリスク因子はT4 36％、低分化腺がん10～13％、郭清リンパ節転移個数不十分13％、腸閉塞発症19～20％、脈管侵襲陽性87～88％であった。観察期間中央値約36ヵ月の時点で、3年DFSは3ヵ月群88.2％ vs.6ヵ月群87.9％であった（HR：1.12、95％CI：0.80～1.57）。レジメン別解析では、FOLFOX群（n＝82）3ヵ月群88.6％ vs.6ヵ月群85.7％、CAPOX群（n＝432）3ヵ月群88.2％ vs.6ヵ月群88.4％であった。サブグループ解析では、T4群では3ヵ月群76.2％ vs.6ヵ月群79.7％（HR：1.28、95％CI：0.84～1.95）であった。本試験結果の解釈は非常に悩ましい。もともとIDEA collaborationは、統合解析が主体となっていることから、個々の試験の解釈をするときは、統合解析の結果と合わせて評価することが必要である。3年DFSで大きな差はないが、HRが1.12と少し1を超えている点は気になるところである。とくに、T4集団での解析では少数例の検討とはいえ、HR：1.28と1を大きく超えている。全体の3年DFSがlow risk StageIIIよりも悪いことも鑑みると、T4集団ではCAPOX 6ヵ月を選択することが妥当という印象を持った。スペシャルセッションの最後には、登壇者からStageII CCの補助療法のアルゴリズムが提案されたが、私自身はあまり納得のいくものではなかった。国内でのコンセンサス形成には少し時間がかかると思われた。まとめ今回のESMOでも、多くの新しいエビデンスに巡り合うことができた。胃がん、大腸がんでは肺がんなどに比べ新薬の登場が遅れており、その間に周術期治療の開発がトピックスとなっている印象を受けた。日本人の発表やディスカッサント登壇も多く、世界と一緒に新しい治療方針を議論している実感が得られた。腫瘍医としての矜持を持ち、目の前の患者さんにこの新しいエビデンスをどう適用させるかが肝要である。その過程で、また新たなクリニカルクエスチョンが生じ、それに答えるべく臨床試験に取り組む…この繰り返しの結果が今日までのがん治療の進歩であり、令和の時代にも継続していかねばならないだろう。

　がん悪液質は体重減少と食欲不振を主体とした複雑な病態の疾患概念である。日本の胃がんにおいて悪液質を発症した場合の予後や経過についての報告は少ない。　久留米大学病院の深堀 理氏らは、久留米大学病院および静岡がんセンター病院で化学療法を受けた進行胃がん患者を対象に、体重減少に焦点を当て、悪液質との相関を調べる後ろ向き観察試験を実施。第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で発表した。主要評価項目は、化学療法導入から悪液質発症までの期間、副次評価項目は悪液質と血液検査結果、全生存期間（OS）、副作用との関連。悪液質の定義は、5％を超える体重減少、BMI 20kg/ｍ2未満の場合は2％以上の体重減少とした。　主な結果は以下のとおり。・2010年9月1日～2016年8月31日、131例が登録された。患者の年齢中央値は68.0歳、男性76.3％、BMI中央値は21.2、PS0～1が90％超であった。・化学療法開始から悪液質発症までの期間は、12週以内が53.4％であった。その後12～24週で16.0％、24～36週で7.6％であった。48週間の時点で87.7％の患者が悪液質を発症した。・OS中央値は、48週時点で悪液質を発症した患者群では459日、悪液質非発症群では851日で、発症群で有意に予後不良であった（p＝0.002）。12週（p＝0.0167）と24週（p＝0.0017）でも同様に発症群で予後不良であった。・悪液質発症の有無と、胃がんの予後不良因子とされる、PS、転移臓器個数、ALP値で調整解析を行ったところ、PSが独立した予後不良因子であった。しかしながら、悪液質発症はHR 1.39（95%CI：0.95～2.0）であり、予後不良の傾向は示していた。・悪液質発症の有無と副作用の関連をみると、食欲低下と疲労のいずれも、悪液質あり患者群では発現頻度が高く、重症度も高かった。　進行胃がんにおける悪液質は、治療開始12週以内に半数以上の患者に発症していた。また、悪液質を発症した患者群は、発症時期によらず予後不良であることを示した。さらに、悪液質を発症した患者群の化学療法の副作用（食欲低下・疲労）の発現頻度が高く、重症化していることが示された。

　フランス・レオンベラールセンターのIsabelle Ray-Coquard氏は、進行卵巣がんでプラチナ製剤＋タキサン系抗がん剤＋ベバシズマブでの1次治療が奏効した患者に対するPARP阻害薬オラパリブとベバシズマブの併用とベバシズマブ単剤での維持療法を比較した第III相PAOLA-1（ENGOT-ov2）試験の結果を発表。オラパリブ・ベバシズマブ併用はベバシズマブ単剤と比較して無増悪生存期間（PFS）を有意に延長すると報告した。PAOLA-1（ENGOT-ov2）は無作為化二重盲検比較。・対象：FIGO臨床病期分類でStage III～IVの高グレード漿液性がん、類内膜がん卵管がん、腹膜がんと診断され、プラチナ製剤＋タキサンベースの化学療法にベバシズマブ3サイクル以上を施行し、完全奏効（CR）あるいは部分奏効（PR）と判定された患者806例・試験群：オラパリブ（300mg×2/日）＋ベバシズマブ（15mg/kg、3週ごと）（537例）・対照群：プラセボ＋ベバシズマブ（同上）（269例）・評価項目：［主要評価項目］研究グループ判定のPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、無作為化から2度目の増悪または死亡までの期間（PFS2）、最初の後治療開始から死亡までの期間（TFST）、2度目の後治療開始から死亡までの期間（TSST）、QOL、安全性および忍容性。患者は1次治療における効果とBRCA変異の状態で層別化された。　主な結果は以下のとおり。・治験担当医評価によるPFS中央値（ITT集団）は、試験群が22.1ヵ月、対照群が16.6ヵ月で、試験群で有意な延長が認められた（ハザード比[HR]：0.59、95%信頼区間[CI]0.49～0.72、p＜0.0001)・暫定PFS2中央値は試験群が32.3ヵ月、対照群が30.1ヵ月であった（HR：0.86、95％CI：0.69～1.09）、OS中央値は未到達。・TFST中央値は試験群が24.8ヵ月、対照群が18.5ヵ月であった（HR：0.59、95％CI：0.49～0.71、p＜0.0001）。・予め定めた年齢、Stage、PS、腫瘍減量手術時期、腫瘍減量手術の結果、1次治療の反応性のサブグループ解析ではいずれも試験群が優位であった。・BRCA遺伝子変異を有する症例でのPFS中央値は試験群が37.2ヵ月、対照群が21.7ヵ月（HR：0.31、95％CI：0.20～0.47）、BRCA遺伝子変異なしの症例では試験群が18.9ヵ月、対照群が16.0ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.58～0.88）であった。・BRCA変異を含む相同組換え修復異常（HRD）を有する症例でのPFS中央値は試験群が37.2ヵ月、対照群が17.7ヵ月であった（HR：0.33、95％CI：0.25～0.45）。・BRCA変異を含まないHRDを有する症例でのPFS中央値は試験群が28.1ヵ月、対照群が16.6ヵ月であった（HR：0.43、95％CI：0.28～0.66）。・HDRなしあるいは不明の症例でのPFS中央値は16.9ヵ月、対照群が16.0ヵ月であった（HR：0.92、95％CI：0.72～1.17）。・治療関連有害事象発現率は試験群が99％、対照群が96％、Grade3以上は試験群が57％、対照群が51％であった。主な項目は試験群が疲労感/無力症、悪心、高血圧、対照群が高血圧、疲労感/無力症、関節痛であった。・健康関連QOLのスコアは両群で差を認めなかった。

　フランス・European Georges Pompidou HospitalのJulien Taieb氏は、StageIIIの結腸がんでの術後補助化学療法では血液循環腫瘍DNA（ctDNA）が独立した予後予測因子であり、ctDNAが陽性か否かにかかわらず、術後補助化学療法は6ヵ月のほうが無病生存期間（DFS）が良好な傾向が認められたと欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で報告した。　今回の結果はIDEA FRANCE試験に参加した患者の血液検体を用いたA GERCOR-PRODIGE試験に基づくもの。IDEA FRANCE試験は、大腸がんの術後補助化学療法としてのFOLFOX療法またはCapeOX療法の投与期間について、3ヵ月間と6ヵ月間を比較した6つの前向き第III相無作為化試験を統合解析したIDEA collaborationに含まれる試験の1つ。　IDEA collaboration では全体として6ヵ月投与群に対する3ヵ月投与群の非劣性は確認されなかった。とくにCapeOX療法の患者の低リスク群では、3ヵ月投与は6ヵ月間投与と同様の有効性を示した。ただ、FOLFOX療法の患者の高リスク群では、6ヵ月間投与群でより高いDFSが得られたという結果になっている。　A GERCOR-PRODIGE試験の対象はIDEA FRANCE試験参加者のうち805例。検体採取は化学療法施行前にEDTA採血管を用いて行われている。検体の解析はWIF1遺伝子と神経ペプチドY（NPY）のメチル化マーカーをデジタルPCRによって解析した。最終的に805例のうち、ctDNA陰性群は696例、ctDNA陽性群は109例であった。　主な結果は以下のとおり。・2年DFS率はctDNA陽性群が64.12％、ctDNA陰性群が82.39％でctDNA陽性群は予後不良であった（ハザード比[HR]：1.85、95%信頼区間[CI]：1.31～2.61、p＜0.001）。・多変量解析では、ctDNA陽性（HR：1.85、95％CI：1.31～2.61、p＝0.0005）、N2（≧4）（HR：2.09、95％CI：1.59～2.73、p＜0.0001）は予後不良因子であった。・治療期間別にみると、6ヵ月投与は3ヵ月投与に比べ予後が良好だった（HR：0.6、95％CI：0.45～0.78、p＝0.0002）・ctDNA陽性・陰性別と治療期間の関係では、ctDNA陽性群で治療期間3ヵ月間でのDFS率が最も低かった（p＜0.0001）。・T4またはN2（≧4）あるいはその両方を有する高リスクStage IIIではctDNA陽性群のDFS率が有意に低かった（p＜00001）。・T1-3かつN1（1-3）の低リスクStage IIIではctDNA陽性群とctDNA陰性群の間でDFS率に有意差は認めなかった（p＝0.07）。　今回の結果についてTaieb氏は「術後補助化学療法の3ヵ月間はとりわけctDNA陽性結腸がん患者では不十分なアウトカムに関連している可能性がある」と述べている。

　胸腺がんは10万人年に0.02という希少悪性疾患である。プラチナベース化学療法が1次治療であるが、プラチナベース化学療法後の標準治療は確立していない。いくつかの試験では、スニチニブなど血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）を主な標的とするマルチキナーゼ阻害薬の有効性が報告されている。マルチキナーゼ阻害薬レンバチニブ（商品名：レンビマ）においては、前臨床試験でスニチニブと同等かそれ以上の阻害活性を示している。兵庫県立がんセンターの伊藤 彰一氏らは、進行または転移のある胸腺がん患者におけるレンバチニブの有効性と安全性を検討する多施設オープンラベル単群第II相REMORA試験を実施。その中間解析の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表した。　REMORA試験では、プラチナベース化学療法後に進行した転移を有する胸腺がん患者（ECOG PS 0～1）を対象に、レンバチニブ（24mg/日）を増悪または忍容できない有害事象発現まで投与した。主要評価項目は独立放射線審査委員会（IRR）評価による全奏効率（ORR）であった（ORR閾値10％、期待値25％）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、病勢制御率（DCR）、安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・2017年4月～2018年2月、日本の8施設から42例の患者が登録された。・追跡期間の中央値は15.5ヵ月であった。・ORRは38.1％（90％信頼区間[CI]：25.6～52.0）で、主要評価項目を達成した。・病勢制御率は95.2％（PR16例［38.1％］16例、SD24例［57.1％］）であった。・PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：7.7～13.9）であった。・OS中央値は未達、12ヵ月OS率83.3％であった。・頻度の高い治療関連有害事象は、高血圧（88.1％）、手足症候群（69.0％）、タンパク尿（66.7％）、甲状腺機能低下症（64.3％）などであった。治療関連死はなかった。　発表者は、レンバチニブはプラチナベース化学療法で増悪した胸腺がん患者の標準治療選択肢の1つになりうるとしている。

　米メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター固形がん腫瘍学部門のLuis Diaz氏は、局所進行・転移のあるミスマッチ修復（MMR）欠損または高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形がんに対するペムブロリズマブの第II相試験KEYNOTE-164とKEYNOTE-158の統合解析結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表。MMR欠損またはMSI-Highを有する固形がんでは、がん種にかかわらずペムブロリズマブが安定した効果を示し、安全性も管理可能なものであると述べた。ペムブロリズマブの奏効率は34％　KEYNOTE-164とKEYNOTE-158は共に化学療法で既治療の切除不能な局所進行・転移のあるMMR欠損またはMSI-Highを有する固形がんの患者で行われた非無作為化非盲検第II相試験。KEYNOTE-164の対象は大腸がん患者124例。KEYNOTE-158は子宮内膜がん49例、胆管がん22例、膵がん22例、小腸がん19例、卵巣がん15例、脳腫瘍13例、肉腫9例、子宮頸がんと前立腺がんが6例などを含む合計233例。両試験ともペムブロリズマブ200mg、3週ごと最長約2年間投与した。　ペムブロリズマブの第II相試験を解析した主な結果は以下のとおり。・ペムブロリズマブの奏効率（ORR）は34％、CRは8％であった。・ペムブロリズマブの奏効期間（DOR）中央値は未到達。54％の患者でDORは18ヵ月以上であった。・ペムブロリズマブの全生存期間（OS）中央値は27.8ヵ月（95％信頼区間[CI］：21.3～未到達）。患者の52％はOSが2年以上であった。・ペムブロリズマブの無増悪生存期間（PFS）中央値は4.0ヵ月（95％CI：2.5～4.3）。31％の患者ではPFS中央値が2年以上であった。・AEはペムブロリズマブで既知のものだった。　この結果からLuis Diaz氏は「ペムブロリズマブはMMR欠損またはMSI-Highを有する固形がんで永続性のある強力な効果を示し、安全性は管理可能なものであった」と述べた。

　米メイヨークリニックのAaron S. Mansfield氏は、ペムブロリズマブに関する臨床試験であるKEYNOTE-001、010、 024、042の統合解析結果から、脳転移があるPD-L1陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブ単独療法は、脳転移なしと同等以上の予後改善効果があると欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表した。　統合解析に用いた4試験（KEYNOTE-001、010、024、042）のうちKEYNOTE-001のみが単群試験で、その他はいずれも化学療法との比較試験である。　主な結果は以下のとおり。・統合解析による全症例数は3,170例。うち脳転移ありは293例、脳転移なし2,877例であった。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例の全生存期間（OS）中央値はペムプロリズマブ群が19.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.1～31.4）、化学療法群が9.7ヵ月（95％CI：7.2～19.4）であった（ハザード比[HR]：0.78、95％CI：0.71～0.85）。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移なし症例でのOS中央値はペムブロリズマブ群が19.4ヵ月（95％CI：17.0～22.4）、化学療法群が11.7ヵ月（95％CI：10.1～13.1）であった（HR：0.66、95％CI：0.58～0.76）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移あり症例でのOS中央値はペムブロリズマブ群が13.4ヵ月（95％CI：10.4～18.0）、化学療法群が10.3ヵ月（95％CI：8.1～13.3）であった（HR：0.83、95％CI：0.62～1.10）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移なし症例でのOS中央値はペムブロリズマブ群が14.8ヵ月（95％CI：13.4～16.1）、化学療法群が11.3ヵ月（95％CI：10.2～12.0）であった（HR：0.78、95％CI：0.71～0.85）であった。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例での無増悪生存期間（PFS）中央値はペムブロリズマブ群が4.1ヵ月（95％CI：2.3～10.6）、化学療法群が4.6ヵ月（95％CI：3.5～8.4）であった（HR：0.70、95％CI：0.47～1.03）。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移なし症例でのPFS中央値はペムブロリズマブ群が6.5ヵ月（95％CI：6.1～8.1）、化学療法群が6.1ヵ月（95％CI：5.8～6.2）であった（HR：0.69、95％CI：0.62～0.78）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移あり症例でのPFS中央値はペムブロリズマブ群が2.3ヵ月（95％CI：2.1～3.9）、化学療法群が5.2ヵ月（95％CI：4.2～8.3）であった（HR：0.96、95％CI：0.73～1.25）であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移なし症例でのPFS中央値はペムブロリズマブ群が4.3ヵ月（95％CI：4.2～5.1）、化学療法群が6.1ヵ月（95％CI：6.0～6.3）であった（HR：0.91、95％CI：0.84～0.99）であった。・PD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例での奏効率（ORR）はペムブロリズマブ群が33.9％、化学療法群が14.6％、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が38.1％、化学療法群が26.1％であった。・PD-L1 TPS≧1％の脳転移あり症例でのORRはペムブロリズマブ群が26.1％、化学療法群が18.1％、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が25.8％、化学療法群が22.2％であった。・奏効期間（DOR）中央値はPD-L1 TPS≧50％の脳転移あり症例でペムブロリズマブ群が未到達、化学療法群が7.6ヵ月、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が33.9ヵ月、化学療法群が8.2ヵ月であった。・DOR中央値はPD-L1 TPS≧1％の脳転移ありの症例でペムブロリズマブ群が未到達、化学療法群が8.3ヵ月、脳転移なしの症例でペムブロリズマブ群が30.4ヵ月、化学療法群が8.1ヵ月であった。・Grade3以上のAE発現率は脳転移ありのペムブロリズマブ群が15％、脳転移なしのペムブロリズマブ群が18％、脳転移ありの化学療法群が46％、脳転移なしの化学療法群が43％であった。　この結果からペムブロリズマブ単独療法は脳転移の有無にかかわらず、なおかつPD-L1 TPS≧50％、PD-L1 TPS≧1％のいずれの場合でも脳転移ありの症例ではDOR中央値が未到達であることをMansfield氏は強調。「ペムブロリズマブ単独療法は脳転移を有する場合も含めPD-L1陽性の進行NSCLCの標準治療」との結論を述べた。