レポーター紹介2020年12月8日から12月11日まで4日間にわたり、SABCS 2020がVirtual Meetingとして行われた。最近のSABCSは非常に重要な演題が多く、今回もプラクティスを変えるものもあれば、議論が深まるものも多かった。リバーウォークでステーキを食べながら議論はできなかったが、その分オンデマンド配信を繰り返し見て、何度も発表の内容を確認することが出来た。また、例年よりも多くのSpotlight Poster Discussionが設定されていたように思う。今回は、それらの演題の中から3演題を紹介する。RxPONDER試験2018年にTAILORx試験の結果が発表されて以降、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんでリンパ節転移陰性の場合はOncotypeDXの再発スコア（recurrence score：RS）が25以下であれば原則として化学療法となった。一方、リンパ節転移陽性の場合のRSが低〜中間リスク（25以下）の場合の化学療法の上乗せ効果については閉経後女性に対する限られたデータのみしかなかった。RxPONDER試験は、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんでリンパ節転移が1〜3個の症例を対象として、RSが25以下の場合に化学療法を実施する群と内分泌療法単独群とで化学療法の上乗せ効果を検証した試験である。統計学的にはやや複雑な手法が取られており、まずRSと化学療法の間に無浸潤疾患生存率（invasive disease free survival：IDFS）において連続的な相関関係があるかどうかを検証している。RSと化学療法の間に相関関係が示された場合は、RS 0～25の症例においてRSが化学療法の有効性を示す指標として結論付けられるとされた。相関関係が示されなかった場合はRSと化学療法がそれぞれ独立したIDFSの予後予測因子となるかを検証している。2011年2月から2017年9月の間に9,383例がスクリーニングされ、最終的に内分泌療法単独群に2,536例、化学療法群に2,547例が割り付けられた。両群の患者背景はほぼ均等であり、RS 0～13が40％強、RS 14～25が60％弱であった。リンパ節転移は1個が65％前後、2個が25％前後、3個は10％弱であった。化学療法とRSの相関関係については証明されなかった。続いて化学療法とRSはそれぞれがIDFSの予測因子であること（化学療法を実施したほうがハザード比[HR]が低く、RSが高いほうがHRが高い）ことが示された。全体集団の解析での5年IDFSは化学療法群で92.4％、内分泌療法群で91.0％（HR：0.81、95％CI：0.67～0.98、p=0.026）であり、化学療法群で有意に良好であった。引き続いて閉経状態での解析が実施された。閉経後では5年IDFSは化学療法群で91.6％、内分泌療法群で91.9％（HR：0.97、95％CI：0.78～1.22、p=0.82）と両群間に差を認めなかったが、閉経前では化学療法群で94.2％、内分泌療法群で89.0％（HR：0.54、95％CI ：0.38～0.76、p=0.0004）であり、化学療法群で有意に良好であった。RS 13までと14以上に更にサブグループに分けた解析も実施され、閉経後ではRSにかかわらず化学療法のメリットはなく、一方閉経前ではRSにかかわらず（RS 13までのほうが絶対リスク減少は減るものの）化学療法のメリットが認められた。リンパ節転移の個数による解析も同様であった。全生存（OS）においても閉経後は両群間に差を認めなかったが、閉経前では5年OSは化学療法群で98.6％、内分泌療法群で97.3％（HR：0.47、95％CI：0.24～0.94、p=0.032）であった。閉経前ではリンパ節転移陽性の場合は化学療法がOSに寄与することが示されたと言えよう。RxPONDER試験は今回のSABCSの演題の中で日常臨床に最もインパクトを与える試験であったと言える。PENELOPE-B試験前回の欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次総会では2つのCDK4/6阻害剤の術後治療への上乗せに関する試験が発表された。アベマシクリブを上乗せするMonarchE試験と、パルボシクリブを上乗せするPALAS試験である。MonarchE試験はpositive、PALAS試験はnegativeとなり、明暗を分けた。そんなわけで、パルボシクリブをレスポンスガイドで用いるPENELOPE-B試験も非常に注目された。PENELOPE-B試験はホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんに対し術前化学療法を実施した後に病理学的完全奏効（pCR）が得られなかった症例（non-pCR）を対象として、CPS-EGスコアというnon-pCRの予後を予測するスコア（J Clin Oncol.2011 May 20;29:1956-1962, Eur J Cancer. 2016 Jan;53:65-74.）が3以上のハイリスク、もしくは2で術後にリンパ節転移が陽性であるという、本試験でのハイリスク症例を対象として、術後に標準的内分泌療法に加えパルボシクリブ（125mg/日、day1～21内服、28日間隔）もしくはプラセボを同スケジュールで13コース内服し、IDFSにおいてパルボシクリブ群で良好であることを検証する優越性試験である。両群間の患者背景に大きな差はなかった。追跡期間の中央値が42.8ヵ月のデータが発表され、2年IDFSではパルボシクリブ群で88.3％に対してプラセボ群で84.0％とパルボシクリブ群で良好な傾向を認めたものの、3年IDFSでは81.2％ vs. 77.7％、4年IDFSでは73％ vs. 72.4％と両群間の差は認められなかった（HR：0.93、95％CI：0.74～1.17、p=0.525）。様々なサブグループ解析も実施されたが、パルボシクリブの上乗せ効果が認められた群はなかった。OSの中間解析結果も発表され、4年IDFSで90.4％ vs. 87.3％ （HR：0.87、95％CI：0.61～1.22、p=0.420）と両群間の差は認めなかった。PALAS試験では内服に関する規定が非常に厳しく、完遂率が32％と非常に低かったことがnegativeとなった理由ではないかと考察されていたが、PENELOPE-Bでは完遂率は80％であり必ずしも内服のアドヒアランスで結果が左右されたとは言えなさそうである。non-pCRに対して術後に化学療法を追加したり、治療薬を変更するというアプローチはトリプルネガティブ乳がん（TNBC）やHER2陽性乳がんでは確立しているが、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんに対してはPENELOPE-Bが初の結果である。ひとつはnon-pCRの予後を推定する際にCPS-EGスコアが適切なリスク評価方法であったかということが重要である。CPS-EGスコアは術前と術後の病期と核異型度で予後を予測したものであり、病期の高いがん（あるいはダウンステージできなかったがん）では予後不良というある意味単純な事実を見ているだけかも知れない。また、ここには薬剤感受性の概念はなく、ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんにおけるpCR率は低いことから、正確にリスク層別ができていなかった可能性は高いであろう。加えて、術後にCDK4/6阻害剤を内服する際の至適投与期間は不明である。MonarchEとPALASは24ヵ月、PENELOPE-Bでは12ヵ月であり、その投与期間は（同じ薬であっても）試験によって異なる。PENELOPE-Bは2年IDFSではパルボシクリブ群で良好な傾向を認めており、もしかするとパルボシクリブの内服は再発を遅らせる働きを持っているのかも知れない（がわからない）。KEYNOTE-355試験乳がんでは他領域に遅れながらもTNBCを中心に免疫チェックポイント阻害薬の開発が進んでいる。とくに先行しているのが抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブと、抗PD-1抗体であるペムブロリズマブである。KEYNOTE-355試験は前治療歴のないTNBCを対象として化学療法（アルブミン結合パクリタキセル[nab-PTX]、パクリタキセル[PTX]、またはゲムシタビン+カルボプラチン[GEM+CBDCA]）+ペムブロリズマブもしくは化学療法+プラセボを比較する第III相試験である。主要評価項目はPD-L1陽性集団（CPS≧10およびCPS≧1）とITT集団における無増悪生存期間（PFS）、PD-L1集団とITT集団におけるOSとされた。前回のESMO年次集会では主たるPFSの解析が発表され、SABCSではレジメンごとのサブグループ解析を含めて566例がペムブロリズマブ群に、281例がプラセボ群に2：1に割り付けられた。CPS≧1のPD-L1陽性が約75％、CPS≧10のPD-L1陽性が40％弱であった。化学療法としてはnab-PTXが30〜34％、PTXが11〜15％、GEM+CBDCAが55％であった。同クラスの化学療法を受けたことのある症例は22％程度であった。主要評価項目のPFSはCPS≧10ではペムブロリズマブ群で9.7ヵ月、プラセボ群で5.7ヵ月 （HR：0.65、95％CI：0.49～0.86、p=0.012）であり、ペムブロリズマブ群で有意に長かった。一方、CPS≧1では7.6ヵ月 vs. 5.6ヵ月 （HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、p=0.0014 ※注：有意水準は0.00111）、ITTでは7.5ヵ月 vs. 5.6ヵ月 （HR：0.82、95％CI：0.69～0.97）であり、いずれも両群間の差は認められなかった。レジメンごとのサブグループ解析では、nab-PTX、PTXでは有意差を認めているものの、GEM+CBDCAでは有意差を認めなかった。このサブグループ解析はTNBCにおける免疫チェックポイント阻害薬の位置付けにおいて重要な結果となっている。ESMOではTNBC初回治療におけるアテゾリズマブの試験であるIMpassion131試験の結果が発表された。IMpassion130試験はnab-PTXに対するアテゾリズマブの上乗せ効果を証明した試験であったが、IMpassion131試験ではパクリタキセルに対するアテゾリズマブの上乗せが検証され、両群間の差は（傾向としても）認められなかった。対して、KN-355試験ではパクリタキセルに対するペムブロリズマブの上乗せ効果が示され、薬剤ごとに明暗を分けた。アテゾリズマブとペムブロリズマブは同じセッティングの薬剤であるものの、コンパニオン診断薬が異なり（SP-142と22C3）、また併用化学療法も異なっている。今後はこれら2剤の使い分けについての議論も必要であろう。

　国立がん研究センター中央病院の荒川 歩氏らは、小児の肺がん2例について、腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスで偶然にも、肺がん発症は子宮頸がんの母子移行が原因であることを特定したと発表した。移行したがん細胞の存在は同種の免疫応答によって示され、1例目（生後23ヵ月・男児）では病変の自然退縮が、2例目（6歳・男児）では腫瘍の成長速度が遅いことがみられたという。また、1例目は、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブを投与することで、残存するがん細胞の消失に結び付いたことも報告された。腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスは、わが国の進行がん患者を対象とした前向き遺伝子プロファイリング試験「TOP-GEAR」の一環として行われた解析で、114のがん関連遺伝子の変異を検出することを目的とする。1例目の患児に対するニボルマブ（3mg/kg体重を2週ごと）投与は、再発または難治固形がんを有する日本人患児を対象としたニボルマブの第I相試験で行われたものであった。症例の詳細は、NEJM誌2021年1月7日号で報告されている。HPVワクチン未接種の母親から生まれ、生後23ヵ月で肺がんを発症　1例目（生後23ヵ月・男児）は、湿性咳嗽が2週間続き地元の病院を受診。CTにて両肺気管支に散在する複数の腫瘍が確認され、VATS肺生検で限局性の腺分化を伴う肺神経内分泌がんであることが確認された。　母親は35歳でHPVワクチン未接種。出産前7ヵ月に行った子宮頸がん検査では陰性だったが、妊娠39週で経膣分娩、3ヵ月後に子宮頸部扁平上皮がんの診断を受けた。当時は組織学的特徴が一致せず、出生児へのがんの移行は疑われなかったが、両親の懸念に応じて頻繁にフォローアップを実施。ただし治療は行われなかった。　生後23ヵ月時に肺神経内分泌がん診断後1年で病勢が進行。3歳時に研究グループの病院に紹介され入院加療を受けた。驚くべきことに、その時点で病変の自然退縮が認められたという。残存病変は化学療法で一部は退縮したが、その他は進行。ニボルマブの第I相試験に組み込まれ、4サイクル投与後、病変の退縮を確認。用量を低減し計14サイクルを投与して7ヵ月間、新たな病変は認められなかった。その後、肺葉切除術を受け、12ヵ月時点で再発のエビデンスはみられていない。　一方、母親は最終治療（放射線＋化学療法）から3年間で、肺・肝臓・骨転移がみられた。そして肺腫瘍の組織学的検査で、男児の肺と非常に類似した所見が認められたという。　その後、母子別々に行われた次世代シークエンスで、それぞれの腫瘍組織に複数の同じ遺伝子変異が存在することが確認され、またサンガーシークエンスで、両者の腫瘍組織がタイプ18のHPV陽性であることも認められた。子宮頸がんの母親から生まれた男児、6歳時に肺がんを発症　2例目（6歳・男児）は、左胸部疼痛で地元の病院を受診。左肺に6cmの腫瘤を認め粘液性腺がんと診断された。男児は化学療法を受けたが再発。左肺を全摘し15ヵ月のフォローアップ時点で再発は認められていない。　母親は、妊娠中に子宮頸がんが検出されたが、細胞診は陰性で、介入不要のがん細胞の安定化が認められたことから、妊娠38週で経膣分娩した。出産後、生検で子宮頸部の腺がんが判明し、分娩3ヵ月後に研究グループの病院に紹介され子宮および両側卵管の全摘手術を受けたが、術後2年後に死亡に至っている。　6歳時に男児が肺がんと診断された際、がんの母子感染は疑われなかったが、母親の子宮頸がん組織と男児の肺がん組織を用いた次世代シークエンスで同様の遺伝子プロファイルが認められ、また、タイプ16のHPV陽性であることも認められた。　なお、次世代シークエンスで、ほかにも母子移行が認められたケースはあったが、研究グループは、この2つのケースでは肺にのみがん細胞が観察されたことに着目。「母親のがん細胞は、羊水、分泌物、または子宮頸部からの血液に存在し、経膣分娩時に新生児が吸引した可能性がある」と指摘。子宮頸がんの母親には帝王切開を推奨する必要があることを提言している。

　アストラゼネカとMSDは、2020年12月28日、オラパリブ（商品名：リムパーザ）について、2020年12月25日付で、「相同組換え修復欠損を有する卵巣癌におけるベバシズマブ（遺伝子組換え）を含む初回化学療法後の維持療法」、「gBRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌」および「gBRCA遺伝子変異陽性の治癒切除不能な膵癌における白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法」の3つの適応症を対象に厚生労働省より承認を取得したと発表。　今回の同時承認は、The New England Journal of Medicine誌にて発表された第III相PAOLA-1、PROfound、およびPOLO試験の中間解析結果に基づくもの。

　米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）は、米国でのニボルマブ（商品名：オプジーボ）の小細胞肺がん（SCLC）の適応を撤回するとの声明を発表した。　ニボルマブは、プラチナベース化学療法と1ライン以上の他の治療後に疾患進行した小細胞肺がん（SCLC）の治療について、米国食品医薬品局（FDA）から、2018年に迅速承認を受けた。迅速承認は、進行または転移のある固形がん患者を対象とした第I/II相CheckMate-032試験におけるオプジーボの有効性に基づいたものであった。　しかし、異なる治療設定で行われたその後のCheckMate-451および331試験では、主要評価項目である全生存期間を達成できなかった。BMSはFDAと協議のうえ、この適応症を米国市場から撤回することを決定したとしている。

　標準的な術後補助療法を受けた早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）女性において、低用量カペシタビンによる1年間の維持療法は経過観察と比較して、5年無病生存率を有意に改善し、有害事象の多くは軽度～中等度であることが、中国・中山大学がんセンター（SYSUCC）のXi Wang氏らが行った「SYSUCC-001試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2020年12月10日号で報告された。乳がんのサブタイプの中でも、TNBCは相対的に再発率が高く、標準治療後の転帰は不良であり、再発および死亡のリスクを低減する効果的な維持療法が求められている。低用量カペシタビンによる化学療法は、2つの転移の機序（血管新生、免疫逃避）を標的とすることでTNBC女性の再発を抑制する可能性が示唆されているが、再発抑制に要する長期の治療の有効性と受容性については不確実性が残るという。中国の13施設が参加した非盲検無作為化第III相試験　研究グループは、早期TNBC女性において、標準的な術後補助療法後の低用量カペシタビンによる維持療法の有効性と有害事象を評価する目的で、非盲検無作為化第III相試験を実施した（Sun Yat-sen University Clinical Research 5010 Programなどの助成による）。中国の13施設が参加し、2010年4月～2016年12月の期間に患者登録が行われ、最終フォローアップ日は2020年4月30日だった。　対象は、病理学的に確定された浸潤性乳管がんで、ホルモン受容体とERBB2が陰性であり、鎖骨上リンパ節・内胸リンパ節に転移がなく、ステージがT1b-3N0-3cM0の早期の腫瘍を有し、標準治療として胸筋温存乳房切除術または乳房温存術が施行され、術前または術後に化学療法と放射線治療を受けた患者であった。　被験者は、標準的な術後補助療法終了後に、カペシタビン（650mg/m2、1日2回、経口）を1年間投与する群または経過観察群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは5年無病生存率とした。無病生存は、無作為化の時点から局所再発、遠隔転移、対側乳がん、全死因死亡の初回発生までの期間と定義された。副次エンドポイントは、遠隔無病生存（無作為化から遠隔再発、対側乳房の浸潤性乳がん、全死因死亡までの期間）、全生存（無作為化から全死因死亡までの期間）、局所領域無再発生存（無作為化から局所領域の浸潤性乳がん再発または死亡までの期間）、有害事象であった。再発・死亡リスクが36％低減、Grade 3手足症候群は7.7％　443例が無作為化の対象となり、434例が最大の解析対象集団（FAS）とされた。年齢中央値は46歳（範囲：24～70）で、閉経前が66.8％であった。86.4％が乳房切除術を受けた。アントラサイクリン系またはタキサン系薬剤ベースのレジメンによる術前化学療法を受けた患者が5.8％、同レジメンによる術後化学療法を受けた患者は78.8％であり、T1/T2が93.1％、リンパ節転移陰性が61.8％、Grade3が72.8％だった。　フォローアップ期間中央値61ヵ月（IQR：44～82）の時点で、無病生存に関するイベントは94件観察された。カペシタビン群は38件（再発37件、死亡32件）、観察群は56件（56件、40件）であった。推定5年無病生存率は、カペシタビン群が82.8％と、観察群の73.0％と比較して有意に優れた（再発または死亡のリスクのハザード比[HR]：0.64、95％信頼区間[CI]：0.42～0.95、p＝0.03）。事前に規定されたサブグループのすべてで、無病生存率はカペシタビン群で良好な傾向がみられた。　また、推定5年遠隔無病生存率（カペシタビン群85.8％ vs.観察群75.8％、遠隔転移または死亡のリスクのHR：0.60、95％CI：0.38～0.92、p＝0.02）はカペシタビン群で有意に良好であったのに対し、推定5年全生存率（85.5％ vs.81.3％、死亡リスクのHR：0.75、95％CI：0.47～1.19、p＝0.22）および推定5年局所領域無再発生存率（85.0％ vs.80.8％、局所領域再発および死亡のリスクのHR：0.72、95％CI：0.46～1.13、p＝0.15）には、両群間に有意な差は認められなかった。　カペシタビン群で最も頻度の高い有害事象は手足症候群（45.2％）で、このうちGrade3は7.7％であった。このほか、白血球減少（23.5％）、ビリルビン値上昇（12.7％）、腹痛/下痢（6.8％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値・アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）値上昇（5.0％）の頻度が高かったが、いずれもGrade1または2であった。　著者は、「カペシタビンの1年間の投与は、多くの女性にとって忍容可能であり、毒性による投与中止はほとんどなかった。80％以上の参加者が1年間の投与を完了し、何らかの理由で投与の中断を要したのは4分の1未満であった」としている。

　抗PD-1抗体ペムブロリズマブについて、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）/ミスマッチ修復機能欠損（dMMR）の進行大腸がんの1次治療における有効性が示された。化学療法と比較して無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、治療関連有害事象は少ないことを、フランス・ソルボンヌ大学のThierry Andre氏らが無作為化非盲検第III相試験「KEYNOTE-177試験」で明らかにした。これまでに、既治療のMSI-H/dMMR腫瘍に対するPD-1阻害の臨床的有効性は示されているが、MSI-H/dMMR陽性の進行・転移を有する大腸がんに対する1次治療として、化学療法と比較した有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌2020年12月3日号掲載の報告。　研究グループは未治療のMSI-H/dMMR陽性・転移を有する大腸がん患者307例を、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと投与）群または化学療法（5-FU併用療法±ベバシズマブまたはセツキシマブ、2週ごと投与）群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　化学療法群では、病勢進行後にペムブロリズマブ群へのクロスオーバーを可とした。　主要評価項目は2つで、PFSおよび全生存（OS）であった。　主な結果は以下のとおり。・第2回の中間解析時、追跡期間中央値32.4ヵ月において、ペムブロリズマブ群は化学療法群と比較しPFSが有意に延長していた（中央値16.5ヵ月vs.8.2ヵ月、ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.45～0.80、p＝0.0002）。・追跡期間24ヵ月後の推定restricted mean survivalは、ペムブロリズマブ群13.7ヵ月vs.化学療法群10.8ヵ月であった。・データカットオフ日の時点で、ペムブロリズマブ群56例、化学療法群69例が死亡した。これは必要イベント数の66％で、OSについての評価は現在も進行中であり、最終解析まで盲検化されたままである。・奏効率は、ペムブロリズマブ群43.8％、化学療法群33.1％であった。奏効が得られた患者における24ヵ月後の奏効持続率は、化学療法群の35％に対し、ペムブロリズマブ群は83％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群22％、化学療法群66％（死亡1例を含む）であった。

　StageIII大腸がん患者を対象とした術後補助化学療法について、無作為化第III相試験6件を前向きに統合解析した結果が報告された。フランス・ソルボンヌ大学のThierry Andre氏らInternational Duration Evaluation of Adjuvant Therapy（IDEA）collaborationによる検討で、全生存（OS）期間に関して、3ヵ月投与の6ヵ月投与に対する非劣性は示されなかったが、最終解析の結果、5年OSの絶対差は0.4％であった。結果を踏まえて著者は、「StageIII大腸がんに対する術後補助化学療法では、臨床的にほとんどの患者において3ヵ月間のCAPOX療法が支持される」と述べたうえで、「この結論は、投与期間の短縮による毒性や医療費の軽減によってさらに強固なものとなる」とまとめている。Lancet Oncology誌2020年12月号掲載の報告。CAPOX療法の5年OS率は3ヵ月投与群82.1％、6ヵ月投与群81.2％　IDEAは、12ヵ国で実施された「CALGB/SWOG 80702」「IDEA France」「SCOT」「ACHIEVE」「TOSCA」および「HORG」の、6つの無作為化第III相試験を前向きに統合解析したものである。2007年6月20日～2015年12月31日までの間に18歳以上のStageIII大腸がん患者が登録され、FOLFOX療法（フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン）2週ごと、もしくはCAPOX療法（カペシタビン、オキサリプラチン）3週ごとの術後補助化学療法を、3ヵ月または6ヵ月投与する群に無作為に割り付けられた。FOLFOX療法かCAPOX療法かは主治医の判断で選択された。　大腸がん術後補助化学療法の主要評価項目はDFS（再発、2次性大腸がんまたは死亡いずれかのイベント発生までの期間）であり、OS（すべての原因による死亡までの期間）は事前に設定された副次評価項目であった。OSの非劣性マージンはハザード比（HR）1.11で、片側false discovery rate調整（FDRadj）p値＜0.025の場合に非劣性とした。　大腸がん患者を対象とした術後補助化学療法について、無作為化第III相試験6件を前向きに統合解析した主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値72.3ヵ月において、1万2,835例中2,584例が死亡した。・5,064例（39.5％）がCAPOX療法、7,771例（60.5％）がFOLFOX療法を受けた。・5年OS率は、3ヵ月投与群82.4％、6ヵ月投与群82.8％であった（HR：1.02、95％CI：0 .95～1.11、非劣性FDRadjのp＝0.058）。・レジメン別の5年OS率は、CAPOX療法で3ヵ月投与群82.1％、6ヵ月投与群81.2％であり（HR：0.96、95％CI：0.85～1.08、非劣性FDRadjのp＝0.033）、FOLFOX療法ではそれぞれ82.6％、83.8％であった（HR：1.07、95％CI：0.97～1.18、p＝0.34）。・最新のDFSの解析結果は、以前の結果を裏付けるものであった（HR：1.08、95％CI：1.02～1.15、非劣性FDRadjのp＝0.25）。・新たな有害事象は報告されなかった。

　日本人を対象とした無作為化第II相JO25567試験において、化学療法未治療EGFR遺伝子変異陽性非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、エルロチニブ＋ベバシズマブ併用療法はエルロチニブ単剤に比べ全生存（OS）期間の有意差は認められなかった。同試験では無増悪生存（PFS）期間を有意に延長することが示されており、今回のアップデート解析でもPFSについては有意な延長が認められた。Lung Cancer誌2020年11月20日号掲載の報告。　研究グループは、StageIIIB/IVの未治療NSCLC患者を、エルロチニブ（150mg/日）＋ベバシズマブ（15mg/kg 3週ごと）併用群（75例）もしくはエルロチニブ単剤群（77例）に無作為に割りつけた。　主な結果は以下のとおり。・主要解析と同様、併用群は単剤群に比べPFSを有意に改善した（PFS中央値：16.4ヵ月 vs.9.8ヵ月、HR：0.52、95％CI：0.35～0.76、log-rank検討両側p＝0.0005）。・一方、OSの有意な改善は認められなかった（OS中央値：47.0ヵ月 vs.47.4ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.53～1.23、p＝0.3267）。・後治療は治療群間で類似しており、EGFR変異タイプはOSの結果に影響しなかった。・5年OS率は、併用群が単剤群より数値的には高かった（41％ vs.35％）。・安全性については、以前に報告された管理可能な忍容性プロファイルが確認され、新たな問題はみられなかった。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年12月18日、EGFR変異（exon19 delまたはexon21 L858R）を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者の腫瘍切除後補助療法として、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）を承認した。 　今回の承認は、術前補助化学療法の有無にかかわらず、完全な腫瘍切除が行われたEGFR変異陽性（exon19 delまたはexon21 L858R）NSCLC患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験ADAURAに基づくもの。ADAURA試験では682例の患者が、オシメルチニブ80mg/日またはプラセボに1対1に無作為化され、比較された。　試験の結果、主要有効性評価項目である治験験担当医評価によるStage2〜3A EGFR変異陽性（exon19 delまたはexon21 L858R） 患者の無病生存期間（DFS）中央値は、プラセボ群19.6ヵ月、オシメルチニブ群では未達であった（HR：0.17、95％CI：0.12〜0.23、p＜0.0001）。また、副次的有効性評価項目である対象集団全体のDFS中央値は、オシメルチニブ群未達に対し、プラセボ群27.5ヵ月であった（HR：0.20、95％CI：0.15〜0.27、p＜0.0001）。オシメルチニブ群で多くみられた有害事象は、リンパ球減少、白血球減少、血小板減少、下痢、貧血、発疹、筋骨格痛、爪毒性、好中球減少症、乾燥肌、口内炎、倦怠感、咳であった。

　ペルツズマブ、トラスツズマブ、および化学療法治療歴のある、局所進行または転移を有するHER2陽性乳がんに対し、3次/4次治療としてのペルツズマブ再投与が無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが報告された。熊本大学の山本 豊氏が、第III相JBCRG-M05（PRECIOUS）試験の結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。・対象：1次/2次治療としてペルツズマブ、トラスツズマブ、および化学療法による治療歴のある局所進行または転移を有するHER2陽性乳がん（ECOG PS 0-2、治療歴＜4レジメン[直近のレジメンでペルツズマブ投与なし]、ベースライン時のLVEF≧50％）217例・試験群：ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋主治医選択による化学療法＊　108例・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択による化学療法＊　109例＊ドセタキセル、パクリタキセル、ナブパクリタキセル、ビノレルビン、エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビンから選択・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師評価による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］独立レビュアー評価によるPFS、直近のレジメンでT-DM1が投与された患者のPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、健康関連QOL（HR-QoL）、安全性　主な結果は以下のとおり。・2015年10月～2018年12月に、日本国内の93施設から219例を登録。217例（ペルツズマブ群108例、対照群109例）が解析対象とされた。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値：ペルツズマブ群57歳 vs.対象群60歳、ECOG PS 0：72.2％ vs.67.0％、化学療法歴（2ライン：56.5％ vs.59.6％、3ライン：42.6％ vs.38.5％）、抗HER2療法歴（ペルツズマブ：両群とも99.1％、トラスツズマブ：両群とも99.1％、T-DM1：96.3％ vs.99.1％、ラパチニブ：13.9％ vs.13.8％）。・主要評価項目である治験責任医師評価によるPFS中央値（追跡期間中央値14.2ヵ月）は、ペルツズマブ群5.3ヵ月 vs.対照群4.2ヵ月（ハザード比[HR]：0.755[片側95％CI上限：0.967]、片側p[層別log-rank検定]＝0.0217）となり、ペルツズマブ群で有意な改善がみられた。・直近のレジメンでT-DM1投与を受けた患者におけるPFS中央値は、ペルツズマブ群5.3ヵ月 vs.対照群4.2ヵ月（HR：0.801[片側95％CI上限：1.061]、片側層別log-rank検定p＝0.0952）であった。・OS中央値は、ペルツズマブ群28.8ヵ月 vs. 対照群23.4ヵ月（HR：0.713[片側95％CI上限：1.026]、片側層別log-rank検定p = 0.062）。さらなるフォローアップが必要だが、ペルツズマブ群でより長くなる傾向がみられた。・測定可能病変を有する患者におけるORRは、ペルツズマブ群（90例）18.9％ vs.対照群（92例）19.6％で、差はみられなかった。・重篤な有害事象の発生率について両群で差はみられなかった（17.9％ vs.21.3％）。また、心血管イベントを含む新たな安全性シグナルは検出されていない。・FACT-Bスコアを用いたHR-QoLの評価においても、両群に有意な差はみられなかった。

　高齢者のStage IIIB/IV扁平上皮非小細胞肺がん（SQ NSCLC）1次治療の標準治療が世代交代か。nab-パクリタキセルとカルボプラチンの併用（nab-PTX＋CBDCA）とドセタキセル（DTX）単剤を比較した無作為化第III相試験CAPITAL試験の結果を名古屋医療センターが発表した。　肺がんには高齢患者が多い。高齢患者の標準化学療法は長期にわたりドセタキセル単剤である。非扁平非小細胞肺がん（NSQ NSCLC）おいては、JCOG1210/WJOG7813L試験でカルボプラチン＋ペメトレキセドのDTX単剤に対する非劣性が示され、2019年の肺癌診療ガイドラインでCBDCA併用レジメンの使用が推奨された。しかし、SQ NSCLCについては依然としてドセタキセル単剤が標準である。　そのような中、CA031試験で良好な成績を示したnab-PTX＋CBDCAが高齢者SQ NSCLCの新たな治療薬として浮上した。そこで、高齢者SQ NSCLCの1次治療におけるnab-PTX＋CBDCA療法の第III相CAPITAL試験が行われた。CAPITAL試験は、山本小班インターグループ試験として6つの臨床試験グループ（NEJSG、TCOG、NHO、CJLSG、WJOG、LOGiK）から92施設が参加して行われた。　対象は70歳以上の化学療法未施行の根治照射不能進行・再発SQ NSCLC（ECOG PS 0〜1）250例を目標症例とした。登録患者は、DTX（60mg/m2 day1 3週ごと）とCBDCA（AUC6 day1 3週ごと）＋nab-PTX（100mg/m2 day1,8,15 3週ごと）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は全生存期間、副次的評価項目は奏効割合、無増悪生存期間、安全性である。　事前から予定されていたイベント数92例時点での中間解析の結果、nab-PTX＋CBDCAはドセタキセル単剤に比べOSを改善。有意水準0.0158を下回り、早期有効中止を達成した。　研究事務局である名古屋医療センターの小暮啓人氏は、この中間解析の結果から、nab-PTX＋CBDCAは高齢者SQ NSCLCの標準療法になると述べている。この試験結果は2021年に投稿すると共に米国臨床腫瘍学会（ASCO）での発表を目標としているとのこと。

　PIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を持つ、手術不能な局所進行または転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の1次治療において、経口AKT阻害薬ipatasertibとパクリタキセル（PTX）の併用は、PTXのみと比較してPFSの改善がみられなかった。シンガポール・国立がんセンターのRebecca Dent氏が、第III相IPATunity130試験コホートAの結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　同治療法については、第II相LOTUS試験において無増悪生存期間（PFS）の改善が報告され、なかでもPIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を有する患者でより顕著な効果が得られていた。・対象：PIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を持ち、測定可能病変のある、手術不能な局所進行または転移を有する、化学療法未治療（[術前]術後化学療法終了から12ヵ月以上）のTNBC患者（ECOG PS：0/1、タキサン単剤療法への適格性あり）・試験群：PTX 80mg/m2（Day1、8、15）＋ipatasertib 400mg（Day1～21）を1サイクル28日として投与（ipatasertib群）168例・対照群：PTX 80mg/m2（Day1、8、15）＋プラセボ（Day1～21）（プラセボ群）87例・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師評価によるPFS［主要副次評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、安全性など・層別化因子：[術前]術後化学療法の有無、地域（アジア vs.欧州 vs.北米 vs.その他）、腫瘍の変異状態（PIK3CA/KT1 活性型変異 vs. PIK3CA/AKT1 活性型変異のないPTEN異常）　主な結果は以下のとおり。・2018年2月～2020年4月に計255例が登録され、ipatasertib群とプラセボ群に2:1の割合で無作為に割り付けられた。・ベースライン時の患者特性は、[術前]術後化学療法歴有がipatasertib群48％ vs.プラセボ群55％、手術不能・局所進行がんが21％ vs.13%。PD-L1陽性が29％ vs.40%、PIK3CA /AKT1活性型変異を有する患者が両群とも51％で、両群間で有意な差がある項目はなかった。・追跡期間中央値8.3ヵ月において、主要評価項目のPFS中央値は、ipatasertib群7.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～8.5） vs.プラセボ群6.1ヵ月（95％CI：5.5～9.0）であった（層別ハザード比[HR]：1.02、95％CI：0.71～1.45、log-rank検定のp＝0.9237）。・ORRはipatasertib群39％ vs.プラセボ群35%、CBRは47％ vs.プラセボ群45%。・ipatasertib/プラセボによる治療期間中央値は5.9ヵ月 vs. 5.6ヵ月と差はみられず、PTX治療期間も両群で差はなかった。・安全性については、以前の報告と一致していた。　同試験ではOSのフォローアップが進行中のほか、ipatasertibによるベネフィットを受けうるバイオマーカーの探索が行われている。

　手術不能な局所再発または転移を有するPD-L1陽性（CPS≧10）のトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療において、併用する化学療法の種類によらず、ペムブロリズマブの追加で無増悪生存期間（PFS）を改善することが明らかになった。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）包括的がんセンターのHope S. Rugo氏が、第III相KEYNOTE-355試験の新たな解析結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　同試験については、CPS≧10のPD-L1陽性患者におけるPFS中央値が、ペムブロリズマブ＋化学療法群9.7ヵ月 vs.化学療法単独群5.6ヵ月(ハザード比[HR]:0.65、95%CI：0.49～0.86、片側p＝0.0012）と有意に改善したことが報告されている。今回は、探索的評価項目（併用化学療法別のPFS中央値）ならびに副次評価項目（ORR、DOR、DCR）の解析結果が発表された。・対象：18歳以上の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん（ECOG PS 0/1）847例・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンの3種類のうちいずれか）566例・対照群：プラセボ＋化学療法　281例・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団におけるPFSと全生存期間（OS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性［探索的評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団における併用化学療法の種類による治療効果の一貫性　主な結果は以下のとおり。・併用化学療法別のPFS中央値［CPS≧10の患者］全体（323例）：ペムブロリズマブ群9.7ヵ月 vs.化学療法単独群5.6ヵ月（HR:0.65、95%CI：0.49～0.86）ナブパクリタキセル（99例）： 9.9ヵ月 vs. 5.5ヵ月（HR:0.57、95%CI：0.34～0.95）パクリタキセル（44例）：9.6ヵ月 vs.3.6ヵ月（HR:0.33、95%CI：0.14～0.76）ゲムシタビン/カルボプラチン（180例）：8.0ヵ月 vs.7.2ヵ月（HR:0.77、95%CI：0.53～1.11）［CPS≧1の患者］全体（636例）：7.6ヵ月 vs. 5.6ヵ月（HR:0.74、95%CI：0.61～0.90）ナブパクリタキセル（204例）：6.3ヵ月 vs. 5.3ヵ月（HR:0.66、95%CI：0.47～0.92）パクリタキセル（84例）：9.4ヵ月 vs.3.8ヵ月（HR:0.46、95%CI：0.26～0.82）ゲムシタビン/カルボプラチン（348例）： 7.5ヵ月 vs.7.5ヵ月（HR:0.86、95%CI：0.66～1.11）［ITT集団］全体（847例）：7.5ヵ月 vs. 5.6ヵ月（HR:0.82、95%CI：0.69～0.97）ナブパクリタキセル（268例）：7.5ヵ月 vs.5.4ヵ月（HR:0.69、95%CI：0.51～0.93）パクリタキセル（114例）：8.0ヵ月 vs.3.8ヵ月（HR:0.57、95%CI：0.35～0.93）ゲムシタビン/カルボプラチン（465例）：7.4ヵ月 vs.7.4ヵ月（HR:0.93、95%CI：0.74～1.16）・ORRはCPS≧10の患者で53.2％ vs.39.8％、CPS≧1の患者で45.2％ vs.37.9％、ITT集団で41.0％ vs.35.9％であった。・ORRを併用化学療法別にみると、ITT集団のゲムシタビン/カルボプラチン併用を除いて（40.2％ vs. 42.2％）、ペムブロリズマブ群で高かった。・DCRはCPS≧10の患者で65.0％ vs.54.4％、CPS≧1の患者で58.6％ vs.53.6％、ITT集団で56.0％ vs.51.6％であった。・DOR中央値はCPS≧10の患者で19.3ヵ月 vs.7.3ヵ月、CPS≧1の患者で10.1ヵ月 vs.6.5ヵ月、ITT集団で10.1ヵ月 vs.6.4ヵ月であった。　Rugo氏は、サブグループ解析の結果、化学療法レジメンの種類によらずペムブロリズマブの上乗せによりPFSは改善し、またその治療効果はPD-L1発現状況に応じて高まる傾向がみられると結論付けた。ディスカッサントを務めた米国・NYU Langone Medical CenterのSylvia Adams氏は、併用する化学療法レジメンの比較については、本サブ解析結果のみで判断するのはエビデンスとして十分ではないと述べている。

　11月に行われた第61回日本肺癌学会学術集会では、「禁煙を通して肺がん撲滅をめざす」と題したシンポジウムが行われ、この中で岡山済生会総合病院 がん化学療法センター長の川井 治之氏が「呼吸器内科医はなぜ・どうやって患者に禁煙をすすめているのか」と題した講演を行った。　冒頭に川井氏は、患者に禁煙を薦める理由として　1）喫煙は多くの呼吸器疾患の原因や悪化因子となる　2）がん治療への悪影響がある　3）がん治療後の2次（原発）がんの発生要因となる　という基本事項を確認した。　1）について、今年に入って注目されたトピックスとして、COVID-19と喫煙の関係を紹介し、最新の研究を踏まえると「喫煙者は非喫煙者と比較して約2倍、新型コロナ感染症で重症化しやすい」1）というデータを共有した。　2）について、手術においては術後合併症発生率・術後死亡率・再手術の発生率がいずれも上がること、抗がん剤治療においてはイリノテカン・エルロチニブの全身曝露量を低下させ効果を減弱させる、シスプラチンの作用によるアポトーシスを阻害して耐性をもたらす、放射線治療においては治療効果の低下、治療関連毒性の増加など、各治療において広範囲に及ぶ悪影響があることを紹介した。さらに、小細胞肺がんの放射線化学療法中に喫煙を継続した場合、5年生存率が5％低下する2）、喫煙が肺がんの脳転移リスクを上昇させる3）といった研究結果も紹介した。　3）の喫煙関連の2次がんのリスク増については、喫煙者は治療後の肺がん発症リスクが6～24倍になること4）、2次がん発症のリスクが76％増加すること5）を指摘した。さらに診断時、3年以内に禁煙していた場合、現在の喫煙者と比較して死亡リスクが11％減少するというデータ6）を紹介し、喫煙の有害性、禁煙の有効性を改めて訴えた。相手に合わせて言葉を変え、あらゆる機会に介入　続けて、実際に診療にあたってどのように患者に禁煙をすすめるのかという点について、自身の実践を踏まえて紹介した。　初診時は、カルテのバイタルサイン欄に喫煙歴のチェック欄を設け、診療時に医療者が喫煙について触れる機会をつくる試みを紹介。この際、過去に喫煙歴のある患者は「（現在は）喫煙していない」と回答しがちなので、過去の喫煙歴も必ず聞くとよい、とアドバイスした。　　「検診の胸部異常陰影で受診したが、CTでは異常がなかった」というケースの診療時では、「肺がんでなくてよかったですね。でもこのままタバコを吸っていると6人に1人は肺がんになります。良い機会ですから禁煙しませんか？」と伝え、40歳以下の患者であれば「喫煙者は寿命が10歳短くなりますが、今禁煙すれば寿命に対する影響をほぼなしにできますよ」と相手に響く言葉を添えたうえで禁煙外来につなぐことを紹介した。　さらに、非専門医が禁煙をすすめる際の手引きとして日本肺癌学会が翻訳・公開するNCCNガイドラインを推奨、自身のブログ・SNSを使った禁煙についての情報発信も紹介し、一般向けにわかりやすく禁煙の大切さを伝える重要性を訴えた。■参考1）Patanavanich R , et al. Nicotine & tobacco research. 2020 ;24:22;1653-1656.2）Videtic GMM, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1544-9.3）Wu SY, et al. Int J Clin Exp Med. 2020;03:2174）The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General5）Tabuchi T, et al. Ann Oncol. 2013;24:2699-27046）Tabuchi T, et al. Int J Cancer. 2017;140:1789-1795.

　未治療の早期トリプルネガティブ（TN）乳がんの術前化学療法に、免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブの追加を検討したIMpassion031試験における患者報告アウトカムの解析結果が報告された。米国・Brigham and Women's Hospital Dana-Farber Cancer InstituteのElizabeth A. Mittendorf氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　本試験では、18歳以上で未治療のStageII～IIIのTN乳がん患者333例を、アテゾリズマブ（840mg、2週ごと）＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ群）またはプラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ群）に1対1で無作為に割り付けた。12週間（3サイクル）投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（AC）との併用で8週間（2サイクル）投与し、手術を実施した。術後、アテゾリズマブ群はアテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと）を11回投与し、プラセボ群は経過観察を行った。主要評価項目の病理学的完全奏効（pCR）率については、PD-L1の有無にかかわらず、アテゾリズマブ群が57.6%とプラセボ群41.1%に比べて有意に改善（p＝0.0044）したことがすでに報告されている。　患者報告アウトカムの測定は、EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30（QLQ-C30）およびFunctional Assessment of Cancer Therapy-General（FACT-G）single item GP5の質問票を用いて、術前療法および術後療法の各サイクルのベースライン・1日目・治療終了時、観察期間には1年目は3ヵ月ごと、2～3年目は6ヵ月ごと、その後は年に1回実施した。　主な結果は以下のとおり。・両群のQLQ-C30完了率（ITT解析）は、ベースラインは100％、術前療法期間では90％以上、術後療法期間（16サイクルまで）では89％以上、GP5完了率は、ベースライン（2サイクル1日目）で98％以上、術前療法期間および術後療法期間で88％以上であった。・ベースラインの平均値（95％CI）は、身体機能がアテゾリズマブ群91%（89～93）、プラセボ群90%（88～92）、役割機能がアテゾリズマブ群89%（86～93）、プラセボ群89%（86～92）、健康関連（HR）QOLがアテゾリズマブ群79%（76～82）、プラセボ群76%（73～79）と高かった。・16サイクルまでの治療評価期間、観察期間を通じ、身体機能、役割機能、HRQOLの平均値とベースライン値からの平均変化は両群で類似していた。・平均身体機能は、両群で3～5サイクル目の術前療法期間中に臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、7サイクル目の開始を安定させた。・平均役割機能は、アテゾリズマブ群では2サイクル目から、プラセボ群では3サイクル目から5サイクル目までの術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間に回復し、プラセボ群のみ9サイクル目で安定した。・平均HRQOLは、両群で3～5サイクル目の術前療法期間で臨床的に重要な低下を示したが、術後療法期間で回復し、6サイクル目から安定した。・術前療法期間の疲労、下痢、悪心・嘔吐は、機能およびHRQOLにおけるベースライン値からの平均および平均変化と類似した傾向で、両群とも5サイクルを通じて悪化した。術後療法期間の平均症状スコアは、疲労を除いて両群ともベースラインと同様であった。　Mittendorf氏は、「両群の治療関連症状は類似しており、化学療法へのアテゾリズマブの追加は新たな副作用はみられず忍容性があった。この解析結果から、nab-パクリタキセル後にACを投与する術前化学療法にアテゾリズマブを追加することで、患者に新たな治療負担を与えることなくpCRを改善することが示された」と述べた。

　未治療の局所再発手術不適応または転移のあるPD-L1 CPS 10以上のトリプルネガティブ乳がん患者において、ペムブロリズマブ＋化学療法はプラセボ＋化学療法と比べて、無増悪生存（PFS）期間が有意かつ臨床的意義のある改善を示した。スペイン・Quiron GroupのJavier Cortes氏らによる第III相の国際多施設共同プラセボ対照二重盲検試験「KEYNOTE-355試験」の結果で、Lancet誌2020年12月5日号で発表された。著者は、「今回示された結果は、転移のあるトリプルネガティブ乳がんの1次治療について、標準治療へのペムブロリズマブ上乗せの意義を示すものである」と述べている。先行研究で同患者へのペムブロリズマブ単剤療法が、持続的な抗腫瘍活性と管理可能な安全性を示しており、研究グループは、同患者へのペムブロリズマブの上乗せが、化学療法の抗腫瘍活性を増強するかを検討した。29ヵ国209ヵ所の医療機関で試験　KEYNOTE-355試験は、29ヵ国209ヵ所の医療機関を通じ、未治療の局所再発手術不適応または転移を有するトリプルネガティブ乳がん患者を無作為に2対1の2群に割り付け、一方にはペムブロリズマブ（200mg、3週間ごと）＋化学療法（nabパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン＋カルボプラチンのいずれか）、もう一方にはプラセボ＋化学療法を行った。無作為化は、ブロック法（ブロックサイズは6つ）および統合Web応答機能付き対話型音声応答システムを用い、化学療法のタイプ（タキサン系またはゲムシタビン＋カルボプラチン）、ベースラインでのPD-L1発現（CPS 1以上または1未満）、同クラス薬剤による化学療法歴（術前・術後）で層別化も行った。　適格基準は、18歳以上、トリプルネガティブ乳がんを中央施設で確認、測定可能病変が1つ以上、中央検査施設でトリプルネガティブ乳がんの状態およびPD-L1の状態を免疫組織学的に検査するための新たな腫瘍病変が提供可能、ECOG PSが0または1、十分な臓器機能であった。試験のスポンサー、研究者、そのほか各地の試験スタッフ（マスクされなかった薬剤師は除く）および患者は、ペムブロリズマブまたはプラセボ投与について知らされず、患者ごとのPD-L1バイオマーカーの結果も知らされなかった。　主要評価項目は2つで、PD-L1 CPSが10以上の患者、CPSが1以上の患者、ITT集団のそれぞれにおけるPFSと全生存（OS）だった。PFSは今回の中間解析で評価し、OSの評価は追跡を継続している。PFSの評価には階層テスト戦略が用いられ、最初にPD-L1 CPSが10以上の患者で行われ（今回の中間解析の事前規定の統計学的基準はα＝0.00411）、その後にCPSが1以上の患者（今回の中間解析のα＝0.00111、CPSが10以上の患者のPFSからの部分的α値を含む）、最後にITT集団（今回の中間解析のα＝0.00111）で評価した。CPS 10以上の無増悪生存、ペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月　2017年1月9日～2018年6月12日に1,372例がスクリーニングを受け、847例が無作為に割り付けられた（ペムブロリズマブ群566例、プラセボ群281例）。2次中間解析（データカットオフは2019年12月11日）での追跡期間中央値は、ペムブロリズマブ群25.9ヵ月（IQR：22.8～29.9）、プラセボ群26.3ヵ月（22.7～29.7）だった。　CPS 10以上の患者群では、PFS期間中央値はペムブロリズマブ群9.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月だった（病勢進行または死亡に関するハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.49～0.86、片側p＝0.0012）。　CPS 1以上の患者群では、PFS期間中央値はそれぞれ7.6ヵ月、5.6ヵ月で有意差は示されなかった（HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、片側p＝0.0014）。ITT集団では、それぞれ7.5ヵ月、5.6ヵ月だった（0.82、0.69～0.97、有意性の検定は未実施）。　ペムブロリズマブの治療効果として、PD-L1誘発の増大が確認された。　Grade3～5の治療関連有害イベントの発生率は、ペムブロリズマブ群68％、プラセボ群67％だった。そのうち、死亡はペムブロリズマブ群1％未満、プラセボ群0％だった。

　リンパ節転移1～3個でオンコタイプDX乳がん再発スコアが0～25の閉経後早期乳がん患者において、術後内分泌療法への化学療法追加のベネフィットが認められなかったことが、RxPonder試験（SWOG S1007）の中間解析で示された。米国・エモリー大学のKevin Kalinsky氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。RxPonder試験は、米国国立がん研究所（NCI）の支援でSWOG Cancer Research Networkが主導している前向き無作為化第III相試験。RxPonder試験で閉経後の患者に化学療法追加のベネフィットがないことが示唆された　RxPonder試験の対象は、ホルモン受容体陽性HER2陰性でリンパ節転移1～3個の18歳以上の早期乳がんの女性。再発スコア0～25の女性を内分泌療法単独群と内分泌療法後に化学療法を追加する群に1：1で無作為化し、再発スコア（0～13と14～25）、閉経状態、リンパ節の術式（リンパ節郭清とセンチネルリンパ節生検）で層別化した。主要な目的は、化学療法が無浸潤疾患生存期間（iDFS）に及ぼす影響と、その影響が再発スコアに依存するかどうかの評価であった。　RxPonder試験の中間解析で示された主な結果は以下のとおり。・2011年2月28日～2017年9月29日に登録された9,383例のうち5,083例（54.2％）が無作為化され、追跡期間中央値5.1年で、447のiDFSイベントが認められた。・化学療法のベネフィットと再発スコアの交互作用は統計学的に有意ではなかった（p＝0.30）。・化学療法・再発スコア・閉経状態を含むモデルにおいて、再発スコアが高いほうがiDFSが悪化し（HR：1.06、p＜0.001、95％CI：1.04～1.07）、化学療法がiDFSの改善と関連していた（HR：0.81、p＝0.026、95％CI：0.67～0.98）。・事前に設定された解析で、化学療法と閉経状態の間に有意な交互作用が確認され（p＝0.004）、閉経状態による解析を行った。・閉経後の患者（3,350例、67％）においては、再発スコアを調整すると、内分泌療法単独群に対する化学療法追加群のHR（0.97）は有意ではなく（p＝0.82、95％CI：0.78～1.22、 5年iDFS率：91.6％ vs.91.9％）、化学療法追加のベネフィットがないことが示された。・閉経前の患者（1,665例、33％）においては、内分泌療法単独群に対する化学療法追加群のHR（0.54）が統計学的に有意であり（p＝0.0004、95％CI：0.38～0.76、5年iDFS率：94.2％ vs.89.0％）、化学療法追加のベネフィットが示された。　これらのRxPonder試験の結果から、Kalinsky氏は「現時点のデータでは、リンパ節転移が1～3個で再発スコアが0～25の閉経後患者では、iDFSを悪化させることなく化学療法を回避することが可能だろう。一方、リンパ節転移陽性で再発スコアが0～25の閉経前患者は化学療法で有意なベネフィットがあるようだ」と述べた。

　術前化学療法後に浸潤性病変が残存している高リスクのホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性早期乳がん患者に対する、術後内分泌療法へのパルボシクリブ併用療法は、内分泌療法単独と比較して無浸潤疾患生存期間（iDFS）の有意な改善を示さなかった。ドイツ・German Breast GroupのSibylle Loibl氏が、第III相PENELOPE-B試験の初回解析結果をサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。・対象：タキサンを含む術前化学療法後に病理学的完全奏効が得られず、再発リスクの高いHR+/HER2-の早期乳がん患者（術前補助療法後の残存浸潤性病変有、CPS-EGスコア≧3または 2、ypN+、術前化学療法≧16週、最終手術日から16週未満または放射線療法完了後10週未満）・試験群：術後療法として、パルボシクリブ（125mg1日1回×3週投与1週休薬の28日を1サイクルとして、13サイクル）＋標準的内分泌療法・対照群：術後療法として、プラセボ（13サイクル）＋標準的内分泌療法・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］二次性原発浸潤性非乳がんを除くiDFS、遠隔無再発生存期間、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：リンパ節転移の有無（ypN0-1 vs.ypN2-3）、年齢（50歳以下 vs.50歳超）、Ki-67値（15％超 vs.15％未満）、地域（アジア vs.非アジア）、CPS-EGスコア（3以上 vs.2かつypN＋）　主な結果は以下のとおり。・2014年2月～2017年12月に計1,250例が登録され、パルボシクリブ群に631例、プラセボ群に619例が無作為に割り付けられた。・年齢中央値は49（19~79）歳。ypN0-1が49.6％、G3は47.4％で報告され、Ki-67＞15％は25.5％。59.4％がCPS-EGスコア3以上であった。ベースライン時の患者特性は両群でバランスがとれていた。・13サイクルの治療を完了したのはパルボシクリブ群80.5％に対しプラセボ群84.5％。少なくとも7サイクルの治療を完了したのは88.6% vs.90.3%であった。相対用量強度は82.1％ vs. 98.9%であった。・追跡期間中央値42.8ヵ月において、主要評価項目であるiDFSの層別ハザード比は0.93（95％信頼区間[CI]：0.74～1.17、p＝0.525）で有意な差はみられなかった。・2年iDFS率はパルボシクリブ群88.3％ vs.プラセボ群84.0%、3年iDFS率は81.2％ vs. 77.7%、4年iDFS率73.0％ vs. 72.4%であった。・サブグループ解析の結果、パルボシクリブから高いベネフィットを受ける因子は特定されなかった。・iDFSイベントは遠隔再発が全体の74％を占め、浸潤性局所再発、対側乳がん、二次性原発浸潤性非乳がん、イベント発生なしの死亡について、両群間に差はなかった。・OSの層別ハザード比（中間解析）は0.87（95％CI：0.61～1.22、p＝0.420）。2年OS率はパルボシクリブ群96.3％ vs.プラセボ群94.5％、3年OS率は93.6％ vs.90.5％、4年OS率は90.4％ vs.87.3％であった。・用量減量はパルボシクリブ群で多く、最終サイクルでは約50％が減量していた。・Grade3/4の有害事象は、パルボシクリブ群79.6％ vs.プラセボ群20.1%で発生。血液学的有害事象（Grade3/4）は73.1％ vs.1.3％とパルボシクリブ群で多くみられたが、非血液学的有害事象（Grade3/4）は19.9％ vs.19.0％と両群間に差はみられなかった。重篤な副作用(SAE)は、パルボシクリブ群9.3％、プラセボ群8.7％でみられた。　ディスカッサントを務めた米国・ウィスコンシン大学マディソン校のRuth O'Regan氏は、monarchE試験、PALLAS試験との違いについて考察。PENELOPE-B試験では適格性の基準に解剖学的病期分類ではなくCPS-EGスコアが使われていること、PALLAS試験と比較してパルボシクリブのアドヒアランスが良好なこと、PENELOPE-B試験では治療期間が12ヵ月（PALLASとmonarchEは24ヵ月）であることなどを挙げ、アベマシクリブがより効果的な可能性があるが、リボシクリブのNATALEE試験も含め、各試験の長期結果をみていく必要があるとした。

　再発リスクの高いリンパ節転移陽性ホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性の早期乳がんに対し、術後内分泌療法へのアベマシクリブ追加の有効性を評価する第III相monarchE試験の追跡調査において、無浸潤疾患生存期間（iDFS）の改善が引き続き示され、Ki-67値20%以上の患者での有意な改善が示された。米国・ピッツバーグ大学のPriya Rastog氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2020）で発表した。　monarchE試験は中間解析（追跡期間中央値15.5ヵ月）でアベマシクリブ追加によるiDFSの有意な改善（p＝0.0096、ハザード比[HR]：0.747、95％信頼区間[CI]：0.598～0.932）が報告されている。今回、iDFSの約390イベント発生後に計画されていた解析の結果が報告された。・対象：再発リスクの高いHR+/HER2-の早期乳がん（リンパ節転移4個以上、リンパ節転移1～3個の場合はKi-67値20%以上・グレード3・腫瘍径5cm以上のいずれか）、術前/術後の化学療法は許容・試験群：術後療法として、標準的内分泌療法＋アベマシクリブ150mg×2/日投与。アベマシクリブは最長2年間投与（ET＋アベマシクリブ群：2,808例）・対照群：術後療法として、標準的な内分泌療法（タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬、LH-RHアゴニストなど。薬剤は主治医選択）を5年以上施行（ET群：2,829例）・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］遠隔無転移生存期間（DRFS）、全生存期間（OS）、安全性、患者報告アウトカム、薬物動態　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目の解析における追跡期間中央値は両群で19ヵ月（中間分析＋3.5ヵ月）であった。1,437例（25.5％）が2年間の治療期間を完了し、3,281例（58.2％）はまだ2年間の治療期間中だった。・ITT集団において395例にiDFSイベントが観察され、ET＋アベマシクリブ群はET群より優れたiDFSを示し、iDFSイベント発生リスクが28.7％減少した（p＝0.0009、HR＝0.713、95％CI：0.583～0.871）。2年iDFS率は、ET+アベマシクリブ群で92.3％、ET群で89.3％であった。事前に指定されたサブグループすべてにおいてET＋アベマシクリブ群が優れていた。・ITT集団で、中央測定機関評価のKi-67値が20％以上であった2,498例における有効性を評価したところ、ET＋アベマシクリブ群（1,262例）では、ET群（1,236例）より優れたiDFSを示し、iDFSイベント発生リスクが30.9％減少した（p＝0.0111、HR：0.691、95％CI：0.519～0.920）。2年iDFS率はそれぞれ91.6％、87.1％だった。・ITT集団におけるDRFSについても、ET＋アベマシクリブ群はET群より優れ、DRFSイベント発生リスクが31.3％減少した（p＝0.0009、HR＝0.687、95％CI：0.551～0.858）。2年DRFS率は、ET+アベマシクリブ群で93.8％、ET群で90.8％であった。・安全性は、中間iDFS解析結果およびアベマシクリブの既知の安全性プロファイルと一致していた。有害事象による中止のほとんどが治療開始5ヵ月以内であった。・現在OSは未到達であり、OSの最終解析まで試験は継続される。

　小野薬品工業、2020年11月27日、BRAF阻害薬エンコラフェニブ（商品名：ビラフトビ）およびMEK阻害薬ビニメチニブ（商品名：メクトビ）とEGFR抗体セツキシマブとの3剤併用療法、およびエンコラフェニブとセツキシマブの2剤併用療法における「がん化学療法後に増悪したBRAF遺伝子変異を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」に対する効能又は効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。エンコラフェニブおよびビニメチニブとセツキシマブとの3剤群のOSが有意な延長　今回の承認は、1次または2 次治療後に進行したBRAF V600E変異を有する治癒切除不能な進行または再発の結腸・直腸がんを対象に実施された国際共同無作為化非盲検第III相試験（BEACON CRC試験）の結果に基づいている。　同試験の結果、エンコラフェニブおよびビニメチニブとセツキシマブとの3剤群は対照群と比較して、主要評価項目の1 つである全生存期間（OS）で統計学的に有意な延長を示した（HR：0.52；95％VI：0.39～0.70、p＜0.0001）。もう 1 つの主要評価項目である盲検下独立中央判定の奏効率についても、3剤群が対照群と比較して、統計学的に有意な改善を示した（p＜0.0001）。また、副次評価項目であるエンコラフェニブとセツキシマブの2剤併用療法（2剤群）におけるOSも、2剤群で統計学的に有意なOSの延長を示した（HR：0.60、95％CI：0.45～0.79、p＝0.0002）。本試験におけるエンコラフェニブとビニメチニブの安全性プロファイルに関しては、3剤群および2剤群の両群において予期せぬ毒性は認められなかった。