2020年9月19日から欧州臨床腫瘍学会（ESMO）がバーチャル開催され、多数の重要演題が発表された。IMpassion031試験もその1つであり、同日Lancet誌に論文掲載となっている。IMpassion031試験はトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の術前化学療法としてアルブミン結合パクリタキセル（nab-PTX）とAC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）療法に、抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブを上乗せすることにより病理学的完全奏効（pCR）率が向上するかどうかを検証したランダム化比較第III相試験である。アテゾリズマブ群で17％のpCR率改善を認め、アテゾリズマブのpCR率に対する効果が統計学的有意に示された。PD-L1陽性（1％以上）・陰性のいずれでもpCR率の改善傾向を認めたが、サブグループでは統計学的有意差は認めなかった。同様の試験として抗PD-1抗体であるペムブロリズマブを用いたKEYNOTE-522試験（CBDCA＋PTX f/b AC療法へのペムブロリズマブの上乗せを検証）があり、こちらも全体集団でペムブロリズマブによるpCR率改善が示されており、その傾向はPD-L1ステータスにより変わらなかった。　一方、転移乳がんを対象とした試験では明暗を分けている。転移TNBC 1次治療を対象として、3つの試験の結果がすでに発表されている。IMpassion130試験はnab-PTXへのアテゾリズマブの上乗せを、無増悪生存期間（PFS）をエンドポイントとして検証した試験である。ITT集団で上乗せ効果があり、PD-L1陽性集団でより強く効果を認めたものの、PD-L1陰性集団ではまったく上乗せ効果が認められなかった。PD-L1陽性集団では全生存期間（OS）においても改善が期待される結果であった。一方、同じセッティングでPTXへの上乗せを検証したIMpassion131試験ではアテゾリズマブのPFSに対する上乗せ効果が認められず、むしろOSにおいてはアテゾリズマブ群で悪い傾向にあった（有意差なし）。この相反する結果に対しては、PTXでは前処置としてステロイドが毎回投与されること、nab-PTXとPTXではパクリタキセルとしての薬剤の量が異なること、実際に試験に参加した患者の背景が異なることなどが原因として議論されている。同様の対象でタキサン（PTX/nab-PTX）もしくはCBDCA＋GEMへのペムブロリズマブの上乗せを検証したKEYNOTE-355試験ではPD-L1陽性集団において上乗せ効果が示され、タキサンでより良い傾向を示したことから、アテゾリズマブとペムブロリズマブの薬剤としての違いもディスカッションに挙げられている。　早期TNBCに戻って考えてみると、早期がんではPD-L1ステータス、薬剤の種類にかかわらず免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の上乗せ効果を認めている。早期乳がんと転移乳がんでバイオマーカーが異なる可能性も指摘されているが、大きな違いとしてはAC療法が行われているかどうか、ということである。AC療法によりがん細胞が破壊されることによりがん特異抗原やサイトカインが放出され、免疫のプライミングが惹起されることなどが原因として指摘されている。その傍証の1つが、NeoTRIP試験（nab-PTX＋CBDCAへのアテゾリズマブの上乗せを、pCRをエンドポイントとしてみた試験、AC療法は術後に行われた）ではpCRの改善がほとんどみられなかったことである。併用化学療法の影響は大きいと考えるべきであろう。　さらに、免疫チェックポイント阻害剤を術前化学療法に併用した場合に問題となるのが、non-pCRの際の術後化学療法である。TNBCでnon-pCRだった場合には術後にカペシタビンの半年間の投与（国内未承認）が無病生存期間（DFS）ならびにOSを改善することが示されているが、ICIの試験では術後にICIを継続されている。non-pCRの場合にカペシタビンへ変更するのか、それともICI＋カペシタビンの治療を行うのか、今後明らかにしていく必要がある。

　手術不能な局所再発または転移を有するトリプルネガティブ（TN）乳がんの1次治療として、化学療法とペムブロリズマブ併用の有効性を評価するKEYNOTE-355試験の全体集団における中間解析結果が2020年のASCOで発表され、PD-L1陽性（CPS≧10）患者でPFSの有意な改善が示されている。今回その日本人集団解析の結果を、国立病院機構大阪医療センターの八十島 宏行氏が第28回日本乳癌学会学術総会で発表した。・対象：18歳以上の手術不能な局所再発または転移を有するTN乳がん（ECOG PS 0/1）847例（日本人87例）・試験群：ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学療法（ナブパクリタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン/カルボプラチンの3種類のうちいずれか）566例（61例）・対照群：プラセボ＋化学療法　281例（26例）・評価項目：［主要評価項目］PD-L1陽性患者（CPS≧10およびCPS≧1）およびITT集団におけるPFSとOS［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性　日本人サブグループ解析の主な結果は以下のとおり。・2019年12月11日データカットオフ時点で、国内26施設から日本人87例が組み入れられ、ペムブロリズマブ群に61例、化学療法単独群に26例が無作為に割り付けられた。・使用された化学療法のレジメンはタキサン（23％）、ゲムシタビン/カルボプラチン（77％）、であった。・カットオフ値CPS≧10のPD-L1陽性患者における28例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群11.7ヵ月、ハザード比（HR）が0.52（95%CI：0.20～1.34）で、１年後無増悪生存率も44％とペムブロリズマブ群で有意な延長を認めた全体集団と大きな乖離のない結果であった。・カットオフ値CPS≧1のPD-L1陽性患者における66例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群7.6ヵ月、ハザード比（HR）が0.62（95%CI：0.35～1.09）であった。・ITT集団における87例のPFS中央値は、化学療法単独群5.6ヵ月に対してペムブロリズマブ併用群7.7ヵ月、ハザード比（HR）が0.64（95%CI：0.38～1.07）と全体集団と大きな乖離は認めなかった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、ペムブロリズマブ併用群では85.2％、化学療法単独群では84.6％に発現。これは全体集団（68.1％ vs. 66.9％）と比較すると高い傾向であったが、化学療法単独群でも同頻度で発現していることから、日本人集団では化学療法による影響が強くでているのではないかと推察された。・Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）は、ペムブロリズマブ併用群の4.9％に発現し、化学療法単独群では発現していなかった。有害事象・頻度ともに全体集団と同様であり、日本人特有のirAEは発現していない。　なお、米国・FDAでは現在審査中であり、本邦においても、2020年10月12日に承認申請が行われている。

　国立がん研究センター中央病院の加藤 健氏は 、切除不能な局所進行・転移性食道がん・食道胃接合部がん患者に対する1次治療としてプラチナ化学療法と、化学療法とペムブロリズマブの併用療法を比較する無作為化二重盲検第III相KEYNOTE-590試験の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。化学療法単独と比較してペムブロリズマブ併用が無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を統計学的に有意に改善したと報告した。・対象：未治療の転移を有する食道腺がん・扁平上皮がん、食道胃接合部Siewert Type1腺がん患者（PS 0～1）・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（シスプラチン＋5-FU）3週ごと最大35サイクル（ペムブロリズマブ併用療法群、373例）・対照群：化学療法（同上）（化学療法単独群、376例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・CPS≧10の食道扁平上皮がんのOS中央値はペムブロリズマブ併用療法群が13.9ヵ月、化学療法群が8.8ヵ月で、ペムブロリズマブ併用療法群で有意な延長を認めた（HR：0.57、95%CI：0.43～0.75、p＜0.0001)。・食道扁平上皮がん全体のOS中央値は、ペムブロリズマブ併用療法群が12.6ヵ月、化学療法群が9.8ヵ月で、ペムブロリズマブ併用療法群で有意な延長を認めた（HR：0.72、95%CI：0.60～0.88、p＝0.0006)。・CPS≧10のOS中央値は、ペムブロリズマブ併用療法群が13.5ヵ月、化学療法群が9.4 ヵ月で、ペムブロリズマブ併用療法群で有意な延長を認めた（HR：0.62、95%CI：0.49～0.78、p＜0.0001)。・全症例のOS中央値はペムブロリズマブ併用療法群が12.4ヵ月、化学療法群が9.8ヵ月で、ペムブロリズマブ併用療法群で有意な延長を認めた（HR：0.73、95%CI：0.62～0.86、p＜0.0001)。・CPS≧10のPFS中央値は、ペムブロリズマブ併用療法群が7.5ヵ月、化学療法群が5.5 ヵ月で、ペムブロリズマブ併用療法群で有意な延長を認めた（HR：0.51、95%CI：0.41～0.65、p＜0.0001)。・全症例のPFS中央値はペムブロリズマブ併用療法群が6.3ヵ月、化学療法群が5.8ヵ月で、ペムブロリズマブ併用療法群で有意な延長を認めた（HR：0.65、95%CI：0.55～0.76、p＜0.0001）。・ORRはペムブロリズマブ併用療法群が45.0％、化学療法群が29.3％であった（p＜0.0001）。・Grade3以上の治療関連有害事象（AE）発現率はペムブロリズマブ併用療法群が71.9％、化学療法群が67.6％、Grade3以上の免疫関連AE発現率はペムブロリズマブ併用療法群が7.0％、化学療法群が2.2％あった。　今回の結果を受けて加藤氏は「ペムブロリズマブと化学療法の併用療法は、切除不能な局所進行および転移を有する食道がん患者に対する1次治療での新たな標準治療とすべきである」と強調した。

　乳がんの術前/術後化学療法時に脱毛抑制のためにPaxman Scalp Coolingシステムで頭皮冷却した後の毛髪回復状況を長期間、前向きに調査した結果から、化学療法時の頭皮冷却は脱毛を軽減するだけでなく、毛髪の回復を早め、さらに永久脱毛をほとんどなくす可能性が示唆された。国立病院機構四国がんセンターの大住 省三氏が第28回日本乳癌学会学術総会で発表した。　本研究の対象は、Paxman Scalp Coolingシステムによる術前/術後化学療法時の脱毛研究に参加し、頭皮冷却を1回以上受け、予定していた化学療法を完遂し、脱毛状況の評価が可能だった乳がん患者122例。最後の化学療法後1、4、7、10、13ヵ月時の頭髪状況について、客観的評価（5方向からの撮影写真を医師と看護師2名で評価）でのGrade（0：まったく脱毛なし、1：1～25%脱毛、2：26～50%脱毛、3：＞50%脱毛）および主観的評価（患者にかつらまたは帽子の使用を質問）でのGrade（0：まったく使っていない、1：時々使用、2：ほとんど常に使用）で分類した。全例での評価のほか、頭皮冷却を全サイクルで完遂した患者79例（A群）と、途中で頭皮冷却を中止した43例（ほとんどは1サイクルで中止）（B群）の結果を比較した。　主な結果は以下のとおり。・122例での客観的評価における各時点でのGradeは10ヵ月時までは改善がみられたが、その後は改善がみられなかった。13ヵ月時に回復していない症例（永久脱毛と定義）は9例（7.8%）であった。・122例での主観的評価における各時点でのGradeは、客観的評価と異なり10ヵ月時と13ヵ月時の間でも改善がみられた。しかし、13ヵ月時でも19例（16.5%）はかつらあるいは帽子を使用していた。・A群とB群を客観的評価で比較すると、観察期間中、終始A群の脱毛の程度が有意に軽く、また回復も早かった。13ヵ月時に永久脱毛がみられた症例はA群で2例（2.6%）に対し、B群では7例（18.4%）と有意差が認められた。・主観的評価の比較でも、A群のほうが終始、かつらあるいは帽子を使用していた症例の割合が低く、頻度も低かった（4ヵ月時と7ヵ月時で有意差あり）。・1ヵ月時点で客観的評価がGrade3だった症例のみに限定しても、A群はB群より回復が速い傾向にあり（4ヵ月時と10ヵ月時で有意差あり）、化学療法中に脱毛が起こっても頭皮冷却を続ける意義は大きいと考えられる。一方、同じ症例（1ヵ月時点で客観的評価がGrade3）で主観的評価の経時的な結果を比較した場合、両群間で差はみられなかった。

　アベルマブはヒトPD-L1に対する抗体であり、2017年にFDAはプラチナ製剤を含む化学療法施行中または施行後に病勢進行を認めた局所進行または転移のある尿路上皮がんの治療薬としてアベルマブの適応を承認している。わが国では、根治切除不能または転移のある腎細胞がんを適応症として分子標的薬であるアキシチニブと併用で適応が承認されている。　プラチナ製剤主体の抗がん化学療法は進行尿路上皮がんの標準的1次療法であるが、無増悪生存期間と全生存期間はがん細胞の化学療法耐性獲得によって、その効果は限定的である。本研究はJAVELIN Bladder 100試験の第III相試験で、切除不能な局所進行または転移のある尿路上皮がんを有し、1次化学療法（ゲムシタビンとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用を4～6サイクル）で病勢進行を認めなかった患者を、best supportive care（BSC）に加えてアベルマブによる維持療法を行う群と行わないBSCのみのコントロール群に無作為に割り付けたものである。主要評価項目は全生存率（OS）とし無作為化された全患者（集団全体）とPD-L1陽性腫瘍を有する患者群で評価を行い、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）と安全性である。　無作為化された全症例700例では、アベルマブ維持療法群はコントロール群と比較してOSは有意に延長した。1年OSはアベルマブ群で71.3％、対照群で58.4％であった（OS中央値21.4ヵ月vs.14.3ヵ月、HR：0.69、P＝0.001）。PD-L1陽性群においてもアベルマブによりOSは有意に延長し、1年OSはアベルマブ群で79.1％、コントロール群で60.4％であった（HR：0.56、P＜0.001）。PFS中央値は全体ではアベルマブ群3.7ヵ月、コントロール群2.0ヵ月であり（病勢進行または死亡のHR：0.62）、PD-L1陽性集団ではそれぞれ5.7ヵ月と2.1ヵ月であった（HR：0.56）。有害事象の発現率はアベルマブ群98.0％、コントロール群77.7％であり、Grade3以上の有害事象の発現率はそれぞれ47.4％と25.2％であった。以上、1次化学療法で病勢進行を認めなかった尿路上皮がん患者において、アベルマブによる維持療法はBSCのみのコントロール群と比較してOSは有意に延長した。 　アベルマブはわが国において尿路上皮がんで適応承認は受けていないが、今後プラチナ製剤を含む化学療法で病勢進行を認めた尿路上皮がんへの2次治療薬としての適応承認は近いと考えている。本薬剤は2020年6月に局所進行または転移を有する尿路上皮癌に対する1次療法の維持療法薬として、適応承認を米国FDAから獲得した。　我が国における今後の動向が注目される。

　トルコ・Baskent大学のAhmet Sezer氏は、未治療でPD-L1発現率が50％以上の進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する抗PD-1抗体cemiplimabとプラチナダブレット化学療法を比較した無作為化非盲検第III相EMPOWER-Lung1試験の2回目の中間解析の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。cemiplimabは併用化学療法に比べ、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したと報告した。・対象：PD-L1≧50％で未治療のStage3B/C、4のNSCLC（扁平上皮・非扁平上皮含む、安定している既治療のCNS転移含む）・試験群：cemiplimab 350mg ３週ごとを病勢進行または108週間まで投与（cemiplimab群）・対照群：プラチナダブレット化学療法 4～6サイクル（併用化学療法群）・評価項目：［主要評価項目］OS、PFS［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、健康関連QOL、安全性　主な結果は以下のとおり。・PD-L1≧50％のITT解析対象はcemiplimab群283例、併用化学療法群280例であった。・併用化学療法群でPDとなった患者の73.9％がcemiplimabにクロスオーバーした。・OS中央値はcemiplimab群が22.1ヵ月、併用化学療法群が14.3ヵ月で、cemiplimab群で有意な延長を認めた（HR：0.68、95％CI：0.53～0.87、p＝0.002）であった。・PD-L1≧50％のOS中央値は、cemiplimab群が未到達、併用化学療法群が14.2ヵ月で、cemiplimabで有意な延長を認めた（HR：0.57、95％CI：0.42～0.77、p＝0.0002）。・PFS中央値は、cemiplimab群6.2ヵ月、併用化学療法群が5.6ヵ月で、cemiplimab群で有意な延長を認めた（HR：0.59、95％CI：0.49～0.72、p＜0.0001）。・PD-L1≧50％のPFS中央値は、cemiplimab群8.2ヵ月、併用化学療法群が5.7ヵ月で、cemiplimab群で有意な延長を認めた（HR：0.54、95％CI：0.43～0.68、p＜0.0001）。・ORRはcemiplimab群36.5％、併用化学療法群20.6％で、cemiplimab群で有意に高率であった（p＜0.0001）。・PD-L1≧50％のORRはcemiplimab群39.2％、併用化学療法群20.4％で、cemiplimab群で有意に高率であった（p＜0.0001）。・DoR中央値はcemiplimab群21.0ヵ月、併用化学療法群が6.0ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象発現率は、cemiplimab群が37.2％、併用化学療法群が48.5％であった。　今回の結果を受けてSezer氏は「私たちが得た結果はPD-L1≧50％の進行期NSCLCにおいて、cemiplimab単剤療法は新たな1次治療の選択肢になりうることを示している」と強調した。

　韓国・延世がんセンターのByoung Chul Cho氏は進行期EGFR変異陽性NSCLCに対するEGFRとMETの二重特異性抗体amivantamab（開発コード：JNJ-61186372）と第3世代EGFR-TKIであるlazertinibの併用療法の第I相CHRYSALIS試験の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。この併用療法は安全性が高く、EGFR-TKIオシメルチニブによる再発した患者にも有効であると報告した。amivantamabとlazertinib併用療法の未治療群でのORRは100％　amivantamabはEGFRとMETを標的とする完全ヒト二重特異性抗体で、米FDAからEGFR陽性NSCLCのexon20挿入変異に対するブレークスルーセラピー指定を受けており、lazertinibは第1/2世代EGFR-TKIの獲得耐性であるT790Mへも有効であることが報告されている。CHRYSALIS試験は漸増コホートと拡大コホートの2つから構成されている。・対象：転移を有するEGFR変異陽性NSCLC（exon19delまたはL858R）・介入：［用量漸増コホート］amivantamab（700mg/1,050mgから1,050/1,400mgへ増量）＋lazertinib 240mg/日　用量漸増パートの結果から、amivantamabの第II相推奨用量を1,050mg（80kg未満）および1,400mg（80kg以上）、lazertinibは240mgと決定。［拡大コホート］オシメルチニブ耐性・化学療法未治療群（45例）、未治療群（20例）に上記推奨用量を投与　amivantamabとlazertinibの併用療法を検証した主な結果は以下のとおり。・用量制限毒性はなかった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）発現率は11％。どちらかあるいは両剤の治療中止に至ったTRAEは6％であった。・オシメルチニブ耐性・化学療法未治療患者群での客観的奏効率（ORR）は36％、臨床有効率は60％であった。・未治療群でのORRは100％で、全員が部分奏効であった。・未治療群の奏効期間中央値は未達（NE）であった。　Cho氏は「amivantamabとlazertinib併用療法は安全性が高く、進行EGFR陽性NSCLCに対して効果的である」との見解を示した。また、現在オシメルチニブ・化学療法抵抗性のEGFR陽性NSCLCを対象とした第II相試験「CHRYSALIS-2試験」、EGFR陽性NSCLCに対する1次治療としてこのamivantamabとlazertinib併用療法とオシメルチニブ単独療法、lazertinib単独療法の3群比較を行う第III相試験「MARIPOSA試験」がスタートしたことを明らかにした。

　ダロルタミドは独自の化学構造を持つアンドロゲン受容体阻害薬であり、非転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として承認されている。　本報告は、二重盲検プラセボ対照試験で1,509例をアンドロゲン除去療法を継続しながらダロルタミドを投与する群（955例）とプラセボ投与群（554例）に2：1の割合で無作為に割り付けるARAMIS試験の主要解析に注目している。第III相試験で計画されていた主要解析では転移無再発期間中央値がダロルタミド群で40.4ヵ月とプラセボ群（18.4ヵ月）よりも有意に延長していた。主要評価項目の結果が肯定的であることが判明した後、治療割り付けの盲検を解除し、プラセボ群からダロルタミドの非盲検投与へのクロスオーバーを許可している。最終解析は約240例が死亡した後に行うこととし、その時点で全生存期間とその他の副次評価項目を評価した。　追跡期間中央値は29.0ヵ月であり、データの盲検を解除した時点でプラセボの投与を継続していた170例全例がダロルタミド投与にクロスオーバーし、盲検解除前にプラセボを中止していた患者のうち137例がダロルタミド以外の延命治療を1種類以上受けていた。3年全生存率はダロルタミド群で83％、プラセボ群で77％であり、死亡リスクは、ダロルタミド群のほうがプラセボ群よりも有意に31％低かった（HR：0.69、p＝0.003）。ダロルタミドは症候性の骨関連事象発現までの期間（HR：0.65、p＜0.001）や細胞傷害性化学療法開始までの期間（HR：0.58、p＜0.001）など、その他すべての副次評価項目で有意に良好な成績を示していた。投与開始後の有害事象発現率は両群で同程度であった。　非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者において、投与開始して3年の時点での生存率は、ダロルタミドの投与を受けた患者のほうがプラセボの投与を受けた患者よりも有意に高かったことと、副作用の発現頻度がプラセボと同等であったことは注目に値する。　現在、アンドロゲン受容体阻害薬としてわが国でも数種類使用されているが、副作用を含めた患者QOLの面を考慮すると、薬剤の選択は慎重にならざるを得ない。本薬剤の効果を考慮すると、mHSPCを対象とした試験結果が待たれるところである。

　ドイツ・Johannes-Gutenberg大学のMarkus Moehler氏は、HER2陰性の未治療の転移を有する胃、食道胃接合部、食道腺がん患者を対象としたニボルマブ・化学療法併用（NIVO＋Chemo群）、ニボルマブ＋イピリムマブ併用（NIVO＋IPI群）と、化学療法（Chemo群）を比較した無作為化非盲検第III相CheckMate-649試験での、ニボルマブ併用群と化学療法群との比較結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress2020）で発表。Combined positive score（CPS）5以上のPD-L1陽性患者では、ニボルマブと化学療法併用が化学療法単独と比較して、無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の統計学的に有意な延長を認めたと報告した。CheckMate-649試験でニボルマブと化学療法の併用療法が優越性を示す・対象：未治療のHER2陰性の進行あるいは転移を有する胃、食道胃接合部、食道腺がん患者（PS 0～1）・試験薬群：ニボルマブ＋化学療法（XELOX 3週ごとまたはFOLFOX 2週ごと）（NIVO＋Chemo群、789例）・対照群：上記の化学療法のいずれか（Chemo群、792例）・評価項目：［主要評価項目］CPS≧5患者のPFS、OS［副次評価項目］CPS≧1、CPS≧10、全患者のOS、PFS、全奏効率（ORR）　CheckMate-649試験の主な結果は以下のとおり。・CheckMate-649試験の主要評価項目であるCPS≧5のOS中央値は、NIVO＋Chemo群14.4ヵ月、Chemo群が11.1ヵ月で、NIVO＋Chemo群で有意な延長を認めた（HR：0.71、98.4％CI：0.59～0.86、p＜0.0001）。・CPS≧1以上のOS中央値は、NIVO＋Chemo群が14.0ヵ月、Chemo群が11.3ヵ月で、NIVO＋Chemo群で有意な延長を認めた（HR：0.77、99.3％CI：0.64～0.92、p＝0.0001）。・全患者のOS中央値は、NIVO＋Chemo群が13.8ヵ月、Chemo群が11.6ヵ月で、NIVO＋Chemo群で有意な延長を認めた（HR：0.80、99.3％CI：0.68～0.94、p＝0.0002）。・CPS≧5のPFS中央値は、NIVO＋Chemo群が7.7ヵ月、Chemo群が6.0ヵ月で、NIVO＋Chemo群で有意な延長を認めた（HR：0.68、98％CI：0.56～0.81、p＜0.0001）。・CPS≧1のPFS中央値は、NIVO＋Chemo群が7.5ヵ月、Chemo群が6.9ヵ月であった（HR：0.74、95％CI：0.65～0.85）。・全患者のPFS中央値は、NIVO＋Chemo群が7.7ヵ月、Chemo群が6.9ヵ月であった（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87）。・CPS≧5以上のORRはNIVO＋Chemo群が60％、Chemo群が45％であった（p

　抗PD-1/L1抗体の単剤治療は、高PD-L1発現非小細胞肺がん（NSCLC）における生命予後の改善を示す。一方、抗VEGF抗体ベバジズマブは、前臨床において抗PD-1/L1抗体の活性を強化することが報告されている。九州がんセンター 呼吸器腫瘍科の瀬戸 貴司氏は、未治療のPD-L1高発現NSCLCに対する抗PD-L1抗体アテゾリズマブとベバシズマブの併用療法に関する非盲検単群第II相WJOG@Be試験の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。同併用療法が高い奏効率を示し、Grade4以上の有害事象はなかったと報告した。・対象：未治療のPD-L1高発現（TPS≧50）非扁平上皮NSCLC（PS 0〜1）40例・介入：アテゾリズマブ1,200mg＋ベバシズマブ15mg/kg 3週ごと最大2年間、病勢進行あるいは忍容不能な副作用発現まで投与・評価項目：［主要評価項目］客観的奏効率（ORR）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DoR）、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・ORR は64.1％であった。・PFS中央値は15.9ヵ月、12ヵ月PFS率は54.9％であった。・1年OS率は70.6％であった。・DoR中央値は10.4ヵ月、12ヵ月DoR率は48.2％であった。・Grade3以上の有害事象発現率は38.5％であった。主なものは脳症、大腸炎、胆嚢炎、気管支出血であったが、Grade4以上のものはなかった。　今回の結果を受けて瀬戸氏は「アテゾリズマブとベバシズマブの併用はPD-L1高発現の非扁平上皮NSCLCに対する治療オプションとなりうる」と述べるとともに、「ICI単独治療、ICI＋化学療法±ベバシズマブとの第III相試験を行うべき」との見解を示した。

　オラパリブはDNA修復に関与するポリADPリボースポリメラーゼを阻害するPARP阻害薬である。がん抑制遺伝子であるBRCA1やBRCA2に変異を有する悪性腫瘍は本剤に感受性が高く、わが国において2018年に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として承認され、さらに同年「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌」についても適応が承認された。　本研究は前治療として新規ホルモン薬による治療（エンザルタミド、アビラテロン）を行い、病勢進行を認めたmCRPC患者を対象とした、オラパリブの安全性と有効性を検討するPROfound trialの第III相ランダム化試験であり、今回の報告は副次評価項目であるOSに注目している。　コホートAはBRCA1、BRCA2、ATMの少なくとも1つの変異を持つmCRPC患者245人で、コホートBは事前に決めた12関連遺伝子変異のうち少なくとも1つを持つCRPC患者142人である。2つのコホートに対して、ランダム化してオラパリブ群とコントロール群（エンザルタミドまたはアビラテロン）に2対1でランダム化して割り付けられている。　コホートAにおけるOS中央値は、コントロール群14.7ヵ月に対してオラパリブ群の19.1ヵ月であった（HR：0.69、p＝0.02）。コホートBにおけるOS中央値は、コントロール群11.5ヵ月に対してオラパリブ群の14.7ヵ月であった（HR：0.96）。コントロール群からオラパリブ投与にクロスオーバーした症例の検討では有意な効果を認めなかったことから、オラパリブの早期導入にメリットがあるものと考えられた。貧血、嘔気、疲労感といったオラパリブによる副作用も半数以上の患者に認められた。　わが国においては、いまだオラパリブはmCRPC患者に対する適応は承認されていない。mCRPCの12％にBRCA遺伝子変異があると報告されていることから、その適応承認が期待されている。ただし、BRCA遺伝子変異検出に向けて遺伝子診断の普及が必須と思われる。

レポーター紹介はじめにESMO VIRTUAL CONGRESS 2020はASCO 2020 Virtualに引き続き、オンラインでの開催となった。開催会場を模したトップページ上から各会場へとアクセスでき、これまでの開催のように人々が集う様子には新型コロナウイルス感染症の収束への願いが現れていた。本稿では肝胆膵領域からいくつかの演題を紹介したい。巨大肝細胞がんに対するFOLFOXを用いたHAICの有効性が示されるHepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial 【Presentation ID：981O】Intermediate stageの手術不能でかつ穿刺局所療法の対象とならない多血性肝細胞がんに対して行われるTACEの有効性は、巨大な肝細胞がんに対しては病勢制御割合は50％未満、全生存期間は9～13ヵ月といまだ十分とは言えない。FOLFOXを用いたHAICの第II相試験での良好な抗腫瘍効果を受けて、巨大な切除不能肝細胞がん患者におけるFOLFOXを用いたHAICおよびTACEを比較する無作為化第III相試験の結果が報告された。最大径7cm以上で大血管への浸潤もしくは肝外転移のない切除不能肝細胞がんを有する、Child-Pugh分類A、ECOG PS0または1の患者が適格とされた。登録された患者はHAIC（オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン400mg/m2、1日目にフルオロウラシルボーラス400mg/m2、およびフルオロウラシル注入2,400mg/m2を24時間、3週間ごとに繰り返し6サイクルまで投与）またはTACE（エピルビシン50mg、ロバプラチン50mg、リピオドールおよびポリビニルアルコール粒子）に1対1で割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）および安全性が評価された。データカットオフは2020年4月でフォローアップは継続されている。HAIC群に159例、TACE群に156例が登録された。患者背景に大きな差はなく、HAIC群/TACE群のHBV陽性例が88.1/90.4％、AFP 400ng/mL以上は52.2/48.1％であった。最大腫瘍径の中央値はHAIC群9.9cm（範囲：7～21.3）、TACE群9.7cm（7～19.8）であり、腫瘍数が3個以下であった症例はHAIC群51.6％、TACE群47.7％であった。治療回数の中央値はHAIC群で4回（2～5）、TACE群で2回（1～3）であった。治療のクロスオーバーはTACE群で多く、HAIC群では後治療として切除が行われた症例が多かった（p＝0.004）。RECIST ver.1.1によるHAIC群のORRは45.9％とTACE群の17.9％に比べ有意に高かった（p＜ 0.001）。Modified RECISTによる評価でも同様にHAIC群が有意に高い結果であった（48.4％ vs.32.7％、p＝0.004）。主要評価項目であるOS中央値はHAIC群23.1ヵ月（95％信頼区間：18.23～27.97）、TACE群16.07ヵ月（95％信頼区間：14.26～17.88)であり、HAIC群で有意な延長を認めた（HR＝0.58、95％信頼区間：18.23～27.97、p＜0.001)。PFS中央値は、HAIC群9.63ヵ月（95％信頼区間：7.4～11.86）、TACE群5.4ヵ月（95％信頼区間：3.82～6.98）であり、HAIC群で有意に延長した（HR＝0.55、95％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.001）。Grade3以上の治療関連有害事象はHAIC群で19％、TACE群で30％とHAIC群で少なかった（p＝0.03）。巨大な切除不能肝細胞がんを有する患者に対するFOLFOXを用いたHAICはTACEに比べて有効性および安全性ともに良好であった。これまで本邦では5-FUおよびシスプラチンを併用したHAICは外科的切除およびその他の局所治療の適応とならない肝細胞がんを対象としてソラフェニブへの上乗せ効果を第III相試験で示すことができなかったことなどを含めて、標準治療とされてこなかった。しかし、今回のような巨大肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告、および門脈腫瘍栓を有する肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告などが続いており、今後の開発に注目していきたい。転移を有する膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が検討されるThe Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, Nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC)【Presentation ID：LBA65】ゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用療法（GnP）は転移を有する膵がんに対する標準的な1次治療として確立されている。一方で、DNAミスマッチ修復機構の欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を呈する場合を除き膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性は限られたものとされるが、線維芽細胞を含めた腫瘍環境因子による免疫チェックポイント阻害薬の耐性はゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用により克服されるとの報告がある。これらを受け、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ(D）および抗CTLA-4抗体であるtremelimumab（T）をGnP療法に上乗せする4剤併用療法は、11例のsafety run-inコホートでの安全性が確認されたうえで、その有効性がランダム化第II相試験で検討された。試験はカナダ全域より28施設が参加し行われた。全身状態の保たれた未治療の転移のある膵管腺がんを有する患者が適格とされ、GnP群（ゲムシタビン、nab-パクリタキセルそれぞれ1,000mg/m2、125mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与、28日を1サイクル）または4剤併用群(GnP療法に加えてD 1,500mgおよびT 75mgを1日目に投与）の2群に2対1の割合でランダム割り付けされた。ECOG PS、術後補助化学療法歴の有無により層別化が行われた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、安全性、ORRが設定された。OSの中央値をGnP群8.5ヵ月に対して4剤併用群13.1ヵ月（HR＝0.65）、両側αエラー0.1、統計学的検出力0.8として150イベントが必要であると算出された。データカットオフは2020年3月15日とされた。4剤併用群に119例、GnP群に61例が割り付けられ、患者背景は両群に差はなかった。ECOG PS0/1は4剤併用群で22.7/77.3％、GnP群で23/77％、術後補助化学療法歴は4剤併用群で10.1％、GnP群で11.5％が有しており、アジア人が4剤併用群に8.4％、GnP群に9.8％含まれる集団であった。主要評価項目であるOSの中央値は4剤併用群9.8ヵ月(90％信頼区間：7.2～11.2）、GnP群8.8ヵ月（90％信頼区間：8.3～12.2）であり4剤併用群の優越性は示されなかった（層別HR＝0.94、90％信頼区間：0.71～1.25、p＝0.72）。PFSの中央値は4剤併用群5.5ヵ月（90％信頼区間：3.8～5.7）、GnP群5.4ヵ月（90％信頼区間：3.6～6.6）であった（層別HR＝0.98、90％信頼区間：0.75～1.29、p＝0.91）。ORRは4剤併用群30.3％、GnP群23.0％（オッズ比1.49、90％信頼区間：0.81～2.72、p＝0.28）であり、PFS、ORRいずれも両群に有意な差はなかった。治療期間中のGrade3以上の有害事象は両群に差はなく4剤併用群で84％、GnP群で76％に認められ、倦怠感、血栓塞栓イベント、敗血症などが多かった。治療期間中のGrade3以上の検査値異常はおおむね同等であったが、リンパ球減少が4剤併用群で38％、GnP群で20％と4剤併用群で有意に高かった（p＝0.02）。GnP療法へのデュルバルマブおよびtremelimumabの上乗せはOS、PFS、ORRいずれにおいても有意に改善することができなかった。現在cfDNAの網羅的遺伝子解析を用いて免疫学的観点からの有効性の探索が行われている。A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)【Presentation ID：1157O】TMB（tumor mutational burden）、PD-L1蛋白発現、およびリンパ球浸潤がいずれも低い、いわゆる「cold」な腫瘍である神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害の意義は限られたものである。しかしながら昨今、免疫チェックポイント阻害薬の併用がNENに対して良好な抗腫瘍効果を報告しており、今回抗PD-L1抗体であるデュルバルマブと抗CTLA-4抗体であるtremelimumabの併用療法がマルチコホート第II相試験で検討された。標準治療後に増悪した消化管、膵または肺を原発とする進行NENを有する患者が適格とされ、C1：ソマトスタチンアナログ（SSA）および分子標的薬または化学療法の治療歴を有する定型/非定型肺カルチノイド、C2：SSAおよび分子標的薬もしくは放射性核種療法の治療歴を有するGrade1/2消化管NEN、C3：化学療法、SSA、分子標的薬のうち2～4の治療歴を有するGrade1/2膵NENおよびC4：白金製剤を含む化学療法の治療歴を有するGrade3消化管および膵NENの4つのコホートに登録された。登録された患者はデュルバルマブ1,500mgおよびtremelimumab 75mgを4週ごとに4サイクルまで投与を受けた後、デュルバルマブ単剤療法を9サイクルまで継続して投与された。主要評価項目はC1からC3ではRECIST ver.1.1による9ヵ月時点の臨床的有効割合とされ、C4では9ヵ月時点の生存割合とされた。副次評価項目として安全性、PFS、OS、ORRおよび奏効期間（duration of response：DOR）が評価された。C1からC3では臨床的有効割合の閾値を30％、期待値を50％、C4では生存割合の閾値を13％、期待値を23％とし、片側αエラーを0.05、統計学的検出力を0.8として仮説検定に必要な症例数をそれぞれ28例および30例に設定された。C1/C2/C3/C4にそれぞれ27/31/32/33例が登録され、患者背景は以下のようであった。画像を拡大するC1からC3では主要評価項目である9ヵ月時点の臨床的有効割合はC1/C2/C3で7.4/32.3/25％であった。ORRはC1/C2/C3で0/0/6.9％（RECIST ver.1.1）および7.4/0/6.3％（irRECIST）であった。PFSはC1/C2/C3で5.3ヵ月（95％信頼区間：4.52～6.06）/8.0ヵ月（95％信頼区間：4.92～11.15）/8.1ヵ月（95％信頼区間：3.80～12.46）であった。C4では主要評価項目である9ヵ月時点の生存割合は36.1％（95％信頼区間：22.9～57）であった。ORRは7.2％（RECIST ver.1.1）および9.1％（irRECIST）であった。PFSは2.5ヵ月（95％信頼区間：21.5～2.75）であった。すべてのコホートにおける有害事象は倦怠感（43.1％）、下痢（31.7％）、掻痒（23.6％）などであった。進行消化管、膵および肺原発NETに対するデュルバルマブおよびtremelimumabの併用療法の抗腫瘍効果は十分なものではなかった。WHO grade3のNENに対する併用療法は事前に設定した統計学的設定を満たす結果であり、さらなる検討に資するものであった。これまで膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍はいずれもcold tumorとされ、免疫チェックポイント阻害薬の有効性は十分に示されていない。耐性克服のひとつの方向性として併用療法に大きな期待が寄せられていたが、今回の結果もまた厳しいものであった。免疫チェックポイント阻害薬の進行中のバイオマーカーの検討の結果が待たれるとともに、その他の薬剤との併用療法の開発などにも期待し、この領域における免疫療法の開発が継続していくことに期待したい。1次治療中にも転移を有する膵がん患者のQOLは損なわれているThe QOLIXANE trial - Real life QoL and efficacy data in 1st line pancreatic cancer from the prospective platform for outcome, quality of life, and translational research on pancreatic cancer (PARAGON) registry【Presentation ID：1525O】転移を有する膵がんは病勢が早く予後は不良である。GnP療法(ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル）はMPACT試験などの結果により転移を有する膵がんに対する1次治療として確立されているが、これを受ける患者のQOLに関する報告はいまだなかった。本研究は独95施設が参加する多施設共同前向き観察研究として行われ、GnP療法を受ける転移を有する膵がんが対象とされた。主要評価項目はITT集団における3ヵ月時点でのEORTC QLQ-C30のQoL/Global Health Status（GHS、全般的健康）が維持された患者の割合とされた。ベースラインと比較してスコアの変化が10ポイント未満であった場合に「QoL/GHS Scoreは維持された」と定義された。600人が登録され、患者背景は年齢の平均は68.7歳、男性/女性が58.2/41.8％、ECOG PS 0/1/2/3が32.0/48.7/12.3/1.5％、進行/再発は85.1/13.7％、膵頭部/体部/尾部は48.7/18.2/19.2％であった。GnP療法の投与サイクル数中央値(範囲）は4.0サイクル（0～12）で、45.7％で用量調整が行われており、後治療移行割合は48.5％であった。無増悪生存期間中央値は5.85ヵ月（95％信頼区間：5.23～6.25ヵ月）、全生存期間中央値は8.91ヵ月（95％信頼区間：7.89～10.19ヵ月）であった。Grade3以上の治療関連有害事象は貧血3.9％、好中球減少症5.1％、白血球減少4.3％などで、22例（3.8％）の治療関連死亡が報告された。EORTC QLQ-C30はベースラインでは588例（98％）、3ヵ月時点、293例（48.8％）で評価が可能であった。主要評価項目である3ヵ月時点でQoL/GHS Scoreが維持された患者の割合は61％であった。QoL/GHS Scoreが維持された期間の中央値は4.68ヵ月（95％信頼区間：4.04～5.59ヵ月）であった。単変量解析ではその他のサブスケールと同様にベースラインのQoL/GHS Scoreは生存に有意に寄与した（HR＝0.86、p＜0.0001）。多変量解析ではEORTC QLQ-C30の各サブスケールのうち、機能スケールでは身体機能（HR＝0.86、0.82～0.96、p＝0.004）、症状スケールでは悪心・嘔吐（HR＝1.06、1.01～1.13、p＝0.33）がそれぞれ生存に有意に寄与するものであった。これまでゲムシタビン単剤療法、mFOLFIRINOX療法およびオラパリブなどの第III相試験におけるQOLに関する報告はされていたものの、GnP療法を受ける転移を有する膵がん患者のQOLの情報は不足していた。今回はリアルワールドデータとしてGnP療法を受ける患者のQOLに関する検討が報告された。実臨床でも実感することであるかもしれないが、GnP療法を継続できている患者においても病勢増悪より先にQOLが低下している。転移を有する膵がんに対して、本邦でも今年ナノリポソーム型イリノテカンが承認されるなど治療の選択肢は着実に広がっている。治療をつなぐためにも、このような検討がさらに進んでいくことに期待したい。おわりに今回紹介しきれなかったが、胆道がんにおけるmFOLFIRINOX療法の有効性の報告や、欧州らしく免疫チェックポイント阻害薬以外にも多くの神経内分泌腫瘍に関する演題が多く報告されていた。ASCOに引き続くオンライン開催であったが、世界の最新のエビデンスに日本にいながらにして触れることができるなどオンラインだからこそのメリットもある。新型コロナウイルス感染症の早い収束を願うとともに、がん克服に向けた努力がさらに加速することに期待したい。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年10月3日、切除不能な悪性胸膜中皮腫（MPM）の成人患者の1次治療に、ニボルマブとイピリムマブの併用を承認した。適応症はニボルマブ360mg 3週間ごとイピリムマブ1mg/kg 6週間ごと投与。　今回の承認は、切除不能MPM患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用と、シスプラチンまたはカルボプラチンとペメトレキセドの標準併用化学療法を評価した無作為化非盲検試験第III相CheckMate743試験の中間解析の結果に基づくもの。　世界肺癌学会（WCLC2020）で発表された結果によると、ニボルマブ・イピリムマブの全生存期間（OS）の中央値18.1ヵ月に対し、化学療法は14.1ヵ月であった（HR：0.74、96.6％CI：0.60～0.91、p＝0.002）。 盲検化独立中央評価委員会（BICR）によるPFS中央値は、ニボルマブ・イピリムマブ6.8ヵ月に対し、化学療法で7.2ヵ月であった（HR、1.00; 95％CI、0.82-1.21）。2年PFSは、ニボルマブ・イピリムマブ16%に対し、化学療法7%であった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、アテゾリズマブ単剤はプラチナ製剤ベースの化学療法と比較して、組織型を問わず、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）の発現量が多い患者の全生存（OS）期間を延長させることが、米国・イェール大学医学大学院のRoy S. Herbst氏らが行った「IMpower110試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年10月1日号に掲載された。PD-L1発現NSCLCで転移のある患者の1次治療において、抗PD-L1モノクローナル抗体アテゾリズマブはプラチナベースの化学療法と比較して、有効性と安全性が優れるか否かは明らかにされていなかった。PD-L1発現量が多い集団のOS中間解析　研究グループは、EGFRとALKが野生型で転移のあるPD-L1陽性NSCLCにおけるアテゾリズマブの有用性を評価する国際非盲検無作為化第III相試験を実施した（F. Hoffmann-La RocheとGenentechの助成による）。今回は、PD-L1発現量が多い患者におけるOSの中間解析の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、化学療法歴がなく、SP142による免疫組織化学法でPD-L1の発現が腫瘍細胞の1％以上または腫瘍浸潤免疫細胞の1％以上に認められ、転移のある非扁平上皮または扁平上皮NSCLCで、全身状態（ECOG PS）が0または1の患者であった。　被験者は、アテゾリズマブ（1,200mg、静脈内投与）またはプラチナ製剤ベースの化学療法（4または6サイクル）を3週ごとに投与する群に1対1の割合で割り付けられた。　主要評価項目はOS期間とした。OSの評価は、EGFR変異やALK転座がない野生型の腫瘍を有する患者のintention-to-treat集団において、PD-L1の発現量別に階層的に行った。また、EGFRとALKが野生型の腫瘍を持つ集団の血液中の腫瘍遺伝子変異量に基づくサブグループで、OS期間と無増悪生存（PFS）期間を前向きに評価した。OS期間が7.1ヵ月、PFS期間が3.1ヵ月延長　2015年7月～2018年2月の期間に、日本を含む19ヵ国144施設で、無作為割り付けが行われた。572例が登録され、アテゾリズマブ群に285例、化学療法群には287例が割り付けられた。　EGFRとALKが野生型の腫瘍で、PD-L1発現量が最も多かったサブグループ（205例）では、フォローアップ期間中央値15.7ヵ月の時点におけるOS期間中央値は、アテゾリズマブ群が化学療法群よりも7.1ヵ月長かった（20.2ヵ月vs.13.1ヵ月、ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.40～0.89、p＝0.01）。1年OS率は、アテゾリズマブ群が64.9％、化学療法群は50.6％だった。　EGFRとALKが野生型の腫瘍で、PD-L1発現量が最も多かったサブグループでは、PFS期間もアテゾリズマブ群で良好であった（8.1ヵ月vs.5.0ヵ月、層別HR：0.63、95％CI：0.45～0.88）。この集団における担当医判定による奏効率は、アテゾリズマブ群が38.3％、化学療法群は28.6％であり、このうちデータカットオフ日に、それぞれ68.3％および35.7％で奏効が持続していた。　血液中の腫瘍遺伝子変異量が多いサブグループ（PD-L1発現量は問わない）では、OS期間中央値はアテゾリズマブ群で良好な傾向が認められ（13.9ヵ月 vs.8.5ヵ月、非層別HR：0.75、95％CI：0.41～1.35）、PFS期間中央値はアテゾリズマブ群で優れた（6.8ヵ月vs.4.4ヵ月、0.55、0.33～0.92）。　有害事象は、アテゾリズマブ群が90.2％、化学療法群は94.7％で発現し、Grade3/4の有害事象はそれぞれ30.1％および52.5％で認められた。重篤な有害事象の発現率は、それぞれ28.3％および28.5％で、Grade5の有害事象が11例（3.8％）および11例（4.2％）にみられた。免疫関連有害事象は、それぞれ40.2％および16.7％で発現し、Grade3/4は6.6％および1.5％であった。　著者は、「アテゾリズマブ単剤の安全性プロファイルは、以前の研究で観察されたものと一致していた。転移のあるNSCLC患者におけるがん免疫療法への治療応答性を検出するバイオマーカーとしての腫瘍遺伝子変異量（血液、組織）の役割は不明である」としている。

　進行・再発乳がんに対する標準的化学療法は、病勢進行まで同レジメンを継続することだが、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）や倦怠感などの用量依存的な影響が問題になる場合がある。今回、エストロゲン受容体（ER）陽性HER2陰性進行・再発乳がん患者に対して、1次化学療法のパクリタキセル（wPTX）＋ベバシズマブ（BV）療法から、内分泌療法（ET）＋BVの維持療法に切り替えた場合の患者報告アウトカム（PRO）について、化学療法継続と比較したところ、身体的健康状態（PWB）と倦怠感を有意に改善し、重度のCIPNを防いだことが示された。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、福島県立医科大学の佐治 重衡氏が報告した。　本試験は、わが国における多施設共同非盲検無作為化比較第II相試験のJBCRG-M04（BOOSTER）試験。主要評価項目である無作為化から治療戦略遂行不能までの期間（time to failure of strategy：TFS）については、wPTX＋BV群8.87ヵ月、ET＋BV群16.82ヵ月で有意に延長した（ハザード比：0.51、95%信頼区間：0.34～0.75、p＜0.001）ことを、2019年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）で同氏が報告している。・対象：ER陽性HER2陰性進行・再発乳がん患者に対して、1次化学療法としてwPTX＋BV療法を4～6サイクル施行後、SD以上の効果が認められた患者・介入群：wPTXを休薬しET＋BVに置き換え、規定イベント後にwPTX＋BVを再導入する群（ET+BV群）・対照群：wPTX＋BV継続治療群（wPTX＋BV群）・評価項目［主要評価項目］TFS［副次評価項目］全生存期間、無増悪生存期間、安全性、PROなど※PROの評価は、無作為化時および無作為化後2ヵ月、4ヵ月、1年、2年に、FACT-B、EQ-5D、患者用末梢神経障害質問票（PNQ）、HADS、cancer fatigue scale（CFS）を使用　主な結果は以下のとおり。・1次化学療法が奏効した125例について、wPTX＋BV群63例、ET+BV群62例に割り付けた。 ・mixed-effect models for repeated measures（MMRM）を用いた解析では、FACT-Bのtrial outcome indexに有意差が認められ（p＝0.004）、PWBの平均変化は2ヵ月後（p＝0.015）および4ヵ月後（p＝0.028）に、ET+BV群がPTX＋BV群より有意に優れていた。・CIPNについては、1年後における重度の運動神経障害の割合がET+BV群でwPTX＋BV群よりも低かった（5.1％ vs. 26.1％、p＝0.017）。・CFSでも有意差が認められ（p＝0.048）、そのうち精神的倦怠感のスコアの平均変化は、2ヵ月後（p＝0.006）および4ヵ月後（p＝0.010）でET+BV群がwPTX＋BV群より有意に優れていた。　佐治氏は、「化学療法継続で蓄積毒性が懸念される症例において、ET＋BVの維持療法は健康関連QOLの点で1つの選択肢となるだろう」と結論した。

　カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のDaniel Renouf氏は、転移を有する膵管腺がんに対する標準治療であるゲムシタビン＋nab-パクリタキセル併用療法と、これに抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体tremelimumabの2剤を追加した併用療法を比較した無作為化非盲検第II相PA.7試験の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表。4剤併用療法は、2剤併用療法との比較で全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）のいずれも改善が認められなかったと報告した。・対象：未治療の転移を有する膵管腺がん（PS0～1）180例・試験薬群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋nab-パクリタキセル125mg/m2＋デュルバルマブ1,500mg＋tremelimumab75mg　4週ごと（4剤併用療法群、119例）・対照群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋nab-パクリタキセル125mg/m2　4週ごと（2剤併用療法群、61例）・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］PFS、ORR、安全性・毒性［3次評価項目］QOL　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は4剤併用療法群9.8ヵ月、2剤併用療法群8.8ヵ月、で、統計学的に有意な差は認められなかった（HR：0.94、90％CI：0.71～1.25、p＝0.72）。・PFS中央値は4剤併用療法群5.5ヵ月、2剤併用療法群5.4ヵ月で統計学的に有意な差は認められなかった（HR：0.98、90％CI：0.75～1.29、p＝0.91）。・ORRは4剤併用療法群30.3％、2剤併用療法群23.0％であった（OR：1.49、90％CI：0.81～2.72、p＝0.28）。・病勢コントロール率（DCR）は4剤併用療法群70.6％、2剤併用療法群57.4％で、4剤併用療法群で改善傾向が認められた（OR：1.69、90％CI：0.99～2.89、p＝0.10）。・Grade3以上の治療関連有害事象の発現率は、4剤併用療法群84％、2剤併用療法群76％であった。　Renouf氏は、今回の結果ではOS、PFS、ORRは有意差はなく、DCRでは改善傾向が認められたと報告したうえで、今回のような患者集団での免疫感受性を予測できるバイオマーカーに関する研究が現在進行中であることを明らかにした。

レポーター紹介本年度の欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）は、昨今の新型コロナウイルス感染症の社会情勢を鑑み、完全バーチャル化して2020年9月19日～21日まで開催された。消化管がん領域における注目演題についてレポートする。CheckMate-649試験本邦の実臨床が大きく変わるであろう臨床試験結果の演題として、未治療のHER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんにおける化学療法＋ニボルマブ併用療法の化学療法に対する優越性が検証されたCheckMate-649試験を報告する。HER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんでは、フッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤の併用療法を行うことが標準治療として位置付けられている。また、本邦では後方ラインの治療としてすでにニボルマブが実地臨床でも使用されている。そこで、HER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんを対象に化学療法群（カペシタビン＋オキサリプラチン併用療法または、FOLFOX療法）に対して、化学療法＋ニボルマブ併用療法群、またはイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法群のそれぞれの優越性を検証したCheckMate-649試験が行われた。今回のESMOでの報告では、化学療法＋ニボルマブ併用療法群および、化学療法群を比較した結果が公表された。主要評価項目は化学療法＋ニボルマブ併用療法群の化学療法群に対する、CPS5以上のPD-L1陽性例でのOSとPFSだった。副次評価項目は、CPS1以上のPD-L1陽性例でのOS、ランダム化された症例でのOSなどであった。ランダム化1,581例のうちCPS5以上のPD-L1陽性例は955例（60％）であった。両群の患者背景に差はなかった。アジア人は化学療法＋ニボルマブ併用療法群が25％、化学療法群が24％、MSSは化学療法＋ニボルマブ併用療法群が89％、化学療法群が88％であった。後治療移行割合は、全体で39％、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で38％、化学療法群で41％であった。後治療として免疫療法を受けたのは、化学療法＋ニボルマブ併用療法群が2％、化学療法群が8％であった。主要評価項目であるCPS5以上のPD-L1陽性例におけるOS中央値は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で14.4ヵ月（95％CI：13.1～16.2）、化学療法群で11.1ヵ月（95％CI：10.0～12.1）、HR 0.71（98.4％CI：0.59～0.86）、p＜0.0001と化学療法＋ニボルマブ併用療法群が有意に良好であった。CPS1以上のPD-L1陽性例においても同様に、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で化学療法群よりもOSが良好であった。さらに、全ランダム化症例におけるOS中央値も、化学療法＋ニボルマブ併用療法群が化学療法群よりも有意に良好であった（OS中央値：13.8ヵ月vs.11.6ヵ月、HR：0.80、p＝0.0002）。CPS5以上のPD-L1陽性例の奏効割合は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で60％、化学療法群で45％と、化学療法群＋ニボルマブ併用療法群で有意に高かった（p＜0.0001）。完全奏効は化学療法＋ニボルマブ併用療法群で12％、化学療法群で7％に認められた。化学療法＋ニボルマブ併用療法群で安全性に関する新たな情報はなかった。以上の結果から、演者らは、HER2陰性進行胃・食道胃接合部がん・食道腺がんにおける化学療法＋ニボルマブ併用療法は標準治療の1つと考えられると結論付けた。ATTRACTION-4試験現在、本邦では胃がん領域において免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブが実地臨床で用いられている。本試験は、HER2陰性の切除不能進行再発胃がん/食道胃接合部がんにおける1次化学療法として、化学療法＋ニボルマブ併用療法と化学療法をHead-to-Headで比較した第III相試験として日本・韓国・台湾で実施された。主要評価項目は、PFSとOSに設定され、副次評価項目は奏効割合、安全性などであった。統計学的に、最終解析においてPFS、OSでそれぞれ両側α＝0.01、0.04として設定された。化学療法（SOXまたはCapOX）＋ニボルマブ併用療法、化学療法にそれぞれ1：1に割り付けられた。2017年3月から2018年5月までに724例が登録され、化学療法＋ニボルマブ併用療法群に362例、化学療法群に362例が割り付けられた。患者背景に両群で差は認めなかった。後治療移行割合は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で64％、化学療法群で68％であった。後治療としてニボルマブあるいはペムブロリズマブを受けたのは、化学療法＋ニボルマブ併用療法群が10％、1％、化学療法群が25％、2％であった。主要評価項目であるPFS中央値は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で10.45ヵ月（95％CI：8.44～14.75）、化学療法群で8.34ヵ月（95％CI：6.97～9.40）、HR 0.68（98.51％CI：0.51～0.90）、p＝0.0007と有意に化学療法＋ニボルマブ併用療法群で良好な成績であった。OSについては、OS中央値が化学療法＋ニボルマブ併用療法群で17.45ヵ月（95％CI：15.67～20.83）、化学療法群で17.15ヵ月（95％CI：15.18～19.65）、HR 0.90（95％CI：0.75～1.08）、p＝0.257と統計学的有意差は示せない結果となった。カプランマイヤー曲線をみると、全体としてわずかに化学療法＋ニボルマブ併用療法群が上回っていた。奏効割合は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で57.5％、化学療法群で47.8％と化学療法＋ニボルマブ併用療法群で有意に高かった（p＝0.0088）。完全奏効は、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で19.3％、化学療法群で13.3％であった。安全性に関しては、化学療法＋ニボルマブ併用療法群で新たな情報はなかった。CheckMate-649試験の結果を受けて、日本の実地臨床でも近い将来、初回化学療法から免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療が標準治療となっていくものと考えられる。しかしながら、これまで進行胃がんの1次治療における化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬併用療法の有用性を検証した臨床試験として、KEYNOTE-062試験、CheckMate-649試験、ATTRACTION-04試験の3つの大規模試験が示されているが、全体集団のOSにおいて、化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬の有効性を示したのはCheckMate-649試験のみとなっている。なぜこのような結果となったのか。異なる臨床試験間の比較をすることは御法度だが、ATTRACTION-04試験はアジアで行われた試験であること（標準治療群のOSが17ヵ月というのは驚異的な成績である）、後治療の移行割合（免疫チェックポイント阻害薬を含む）の違い、併用backboneレジメンの違い、CPSの評価方法の違い、あるいは胃がん特有のheterogeneityなのか、検討すべき点は多々あると思われる。昨今は胃がんにおいても次々と新規薬剤が承認される時代に突入したが、予後不良の胃がん患者において実際に「薬の使い切り」を行える症例は少ないのが現状である。より効果の高い治療をより効果の高い患者へ最適に届けることが今後の課題といえよう。KEYNOTE-590試験進行食道がんの初回化学療法は、フルオロピリミジン＋プラチナ系薬剤併用（FP）療法が標準治療として用いられている。ペムブロリズマブ単独療法は、KEYNOTE-181試験において、CPS10以上のPD-L1陽性の既治療食道扁平上皮がん症例で化学療法との比較が行われ、奏効割合22％ vs.7％、OS中央値10.3ヵ月 vs.6.7ヵ月と報告されている。本試験は、腺がんを含む進行食道がんの初回化学療法における化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法の化学療法に対する優越性を検証した、無作為化二重盲検第III相試験である。治療は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群は5-FU＋CDDP＋ペムブロリズマブを3週ごと、化学療法＋プラセボ群は5-FU＋CDDP＋プラセボを3週ごとに投与された。主要評価項目は、OS（扁平上皮がん患者、扁平上皮がんかつCPS10以上のPD-L1陽性、CPS10以上のPD-L1陽性、全登録患者）とPFS（扁平上皮がん患者、CPS10以上のPD-L1陽性、全登録患者）であった。副次評価項目は、奏効割合、安全性などであった。2017年7月から2019年6月までに749例が登録され、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群に373例、化学療法＋プラセボ群に376例が無作為に割り付けられた。患者背景に両群で差はなかった。アジア人は化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が53％、化学療法＋プラセボ群が52％、扁平上皮がんは化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が74％、化学療法＋プラセボ群が73％、CPS10以上のPD-L1陽性例は化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が50％、化学療法＋プラセボ群が52％であった。　扁平上皮がん患者におけるOS中央値は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が12.8ヵ月（95％CI：10.2～14.3）、化学療法＋プラセボ群が9.8ヵ月（95％CI：8.6～11.1）、HR 0.72（95％CI：0.60～0.88）、p＜0.0001と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に良好だった。CPS10以上のPD-L1陽性患者におけるOS中央値は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が13.5ヵ月（95％CI：11.1～15.6）、化学療法＋プラセボ群が9.4ヵ月（95％CI：8.0～10.7）、HR 0.62（95％CI：0.49～0.78）、p＜0.0001と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に良好だった。全登録患者におけるOS中央値は、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が12.4ヵ月（95％CI：10.5～14.0）、プラセボ群が9.8ヵ月（95％CI：8.8～10.8）で、HR 0.73（95％CI：0.62～0.86）、p＜0.0001と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に良好だった。PFS中央値も、扁平上皮がん患者、CPS10以上のPD-L1陽性患者、全登録患者において、それぞれで化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が化学療法＋プラセボ群と比較して有意に良好であった。奏効割合は、全登録患者において、化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群が45.0％、化学療法＋プラセボ群が29.3％と化学療法＋ペムブロリズマブ併用療法群で有意に高かった（p＜0.0001）。安全性に関しては新たな問題は認められなかった。以上の結果から、演者らは食道胃接合部腺がんを含む進行食道がんに対する初回化学療法として、化学療法とペムブロリズマブ併用療法を第1選択に考慮すべきと結論付けている。今回の試験の結果をもって、本邦でも進行食道がんの初回化学療法として免疫チェックポイント阻害薬を併用する治療が標準治療となるだろう。本邦で最も頻度の高い組織型である食道扁平上皮がんに対する初回化学療法として、FP療法、FP＋ニボルマブ併用療法、イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法を比較するCheckMate648試験の結果も今後報告されてくる。また、最近では、FOLFOX療法が食道がんに対して実施が認められており、オキサリプラチンと免疫チェックポイント阻害薬の併用療法なども開発が進んでいくものと思われる。現在はまさに食道がん化学療法の転換期に当たるといわれ、今後の展開に期待したい。

　IMpower133では、進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療において、カルボプラチン＋エトポシドへのアテゾリズマブの追加は、長期追跡でも持続した全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）の改善を示している。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、IMpower133の長期生存者（LTS、無作為化後18ヵ月以上生存）の探索的分析を米国・Lombardi包括的がんセンターのS. V. Liu氏が報告した。・対象：全身治療未実施のES-SCLC患者（無症状の既治療CNS病変を有する患者は許容）・試験群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル（atezo＋CE群、201例）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン＋エトポシド、21日ごと4サイクル（CE群、202例）・評価項目：治験医師評価による無増悪生存期間（PFS）およびOS　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時（2019年1月24日）の追跡期間中央値は22.9ヵ月であった。・OS中央値は、atezo＋CE群51.9ヵ月に対しCE群10.3ヵ月と、atezo＋CE群の有意な改善は持続していた（HR：0.76、95％CI：0.60～0.95、p＝0.00154）。・373例（182例、191例）が今回の探索的研究の対象となった。・LTS患者の割合は、atezo＋CE群33.5％（61/182例）、 CE群20.4％（39/191例）と、atezo＋CE群で多かった。・年齢、性別、PS、転移巣の数、腫瘍最長径和などのベースライン状況を問わず、atezo＋CE群でLTS患者が多かった。・血漿腫瘍遺伝子変異量、PD-L1発現量とLTSとの関連は見られなかった。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2020年10月7日、切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）を対象とした第III相CheckMate-816試験において、ニボルマブと化学療法の併用療法が主要評価項目である病理学的完全奏効（pCR）を達成したと発表。　同試験において、術前にニボルマブと化学療法の併用療法を受けた患者群では、化学療法を受けた患者群と比較して、切除組織にがん細胞を認めない患者数が有意に多かった。　CheckMate-816試験は、非進行NSCLCの術前補助療法で、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法がベネフィットを示した初めてかつ唯一の第III相試験となる。　CheckMate-816試験では、現在、もう一つの主要評価項目である無イベント生存期間（EFS）の評価のため盲検下で維持し、主要な副次評価項目も評価するため進行中である。

レポーター紹介今年はCOVID-19の影響で、ASCOをはじめ多くの学会がvirtual meeting開催となり、ESMO2020も例にもれずvirtual meetingとして、2020年9月16日～21日に開催された。肺がん領域においては注目の演題が多数存在し、Presidential SymposiumにおいてはADAURA試験およびCROWN試験の報告がされた。日本人演者においては、先ほどのADAURA試験において坪井先生、@Be試験の瀬戸先生、WJOG8715L試験の戸井先生がOral Presentationに選出されている。重要な試験のフォローアップの報告を含め、いくつか注目の演題を紹介したい。ADAURA試験ASCO2020で大幅な無病生存期間（DFS）の改善を示したADAURA試験であるが、ESMO2020においては中枢神経系（CNS）を含む再発パターンについて国立がん研究センター東病院の坪井 正博先生によって報告された。ADAURA試験は、StageIB～IIIA期の切除可能な上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異（Del-19/L858R）を有する非小細胞肺がん（NSCLC）を対象に、術後補助療法として第三世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）オシメルチニブとプラセボを比較した第III相試験である。Stage（IB/II/IIIA）、EGFR遺伝子変異（Del-19/L858R）および人種（アジア人/非アジア人）によって層別化され、オシメルチニブ群およびプラセボ群には1：1で割付された。オシメルチニブの投与は3年間または再発まで行われた。今回の報告では、CNSを含む再発パターンについての内容であった。CNS転移再発はEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者において比較的高頻度に認められる遠隔転移の再発形式の1つであり、予後不良因子である。オシメルチニブは既存のEGFR-TKIに比べ血液脳関門通過性が高いことが報告されており、脳転移への効果が期待された。全体の再発割合はオシメルチニブ群において11％、プラセボ群において46％であり、そのうち遠隔転移再発はオシメルチニブ群で38％、プラセボ群で61％であった。主な再発部位は、オシメルチニブ群では肺が6％、リンパ節が3％、CNSが1％、プラセボ群では肺が18％、リンパ節が14％、続いてCNSが10％となっており、期待されていたとおりオシメルチニブ群におけるCNS再発は低かった。CNS DFS中央値は、プラセボ群の48.2ヵ月（95％CI：NC～NC）に対し、オシメルチニブ群では未到達（NR）（95％CI：39～NC）、ハザード比（HR）0.18（95％CI：0.10～0.33）、p＜0.0001と有意な延長が示された。1年/2年/3年CNS DFS率はプラセボ群ではそれぞれ97％/85％/82％と低下傾向を示したのに対し、オシメルチニブ群では100％/98％/98％とほぼ低下は認めなかった。また、試験開始後18ヵ月時のCNS再発率はオシメルチニブ群で1％未満（95％CI：0.2～2.5％）、プラセボ群で9％（95％CI：5.9～12.5％）と、CNS再発率もオシメルチニブ群において低かった。今回の報告より、術後補助療法としてのオシメルチニブを投与することにより、局所および遠隔転移の再発リスクが減少することが示された。術後補助療法の再発予防としてオシメルチニブを使うべきか、術後再発としてオシメルチニブを使用すべきか、今後の全生存期間のさらなるフォローアップの報告が期待される。WJOG8715L試験現在初回治療でオシメルチニブを選択する機会も増えており、2次治療で使用する機会が少なくなってきたが、そもそものオシメルチニブの適応であるEGFR-TKI不応となったT790M陽性NSCLCに対して、オシメルチニブ・ベバシズマブ併用療法とオシメルチニブを比較した第II相試験がWJOG8715L試験である。未治療のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCにおいてはエルロチニブ＋VEGF阻害薬によりPFSの延長効果が示されており、今回の結果も期待された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はORR、治療成功期間（TTF）、OS、安全性であり、当院の戸井 之裕先生によって発表された。PFSは、ベバシズマブ併用群が9.4ヵ月、単剤群が13.5ヵ月、HR 1.44（95％CI：1.00～2.08）、p＝0.20でベバシズマブ併用群のほうがむしろ短い結果となった。前治療でVEGF阻害薬の治療歴有無別でのPFSの解析も行われており、VEGF(-)-オシメルチニブ（37例）13.7ヵ月、VEGF(+)-オシメルチニブ（4例）15.1ヵ月、VEGF(-)-ベバシズマブ併用（32例）11.1ヵ月、VEGF(+)-ベバシズマブ併用（8例）4.6ヵ月、とVEGF阻害薬の治療歴のある併用群の成績がとくに短かった。併用群で多く認められたGrade3以上の副作用は蛋白尿および高血圧であり、間質性肺炎は両群で10％程度に認められた。今回の報告では、残念ながらベバシズマブを併用することの意義は示せなかった。PFSが延びなかった理由として、VEGF阻害薬の治療歴のある症例に対する併用群の成績が良くなかったのが影響している可能性があるが、VEGF阻害薬の治療歴のない症例の比較においてもベバシズマブを上乗せする効果はみられていない。オシメルチニブとベバシズマブとの相性の問題か、EGFR-TKI既治療という腫瘍周囲環境がある程度整った状況によるものなのか、議論に尽きない結果となった。未治療EGFR遺伝子変異陽性肺がんを対象にオシメルチニブ・ベバシズマブ併用療法の有効性を検討するWJOG9717L試験、またオシメルチニブ・ラムシルマブ併用療法の有効性を検討するTORG1833試験がそれぞれ登録終了しており、それらの結果と合わせ、オシメルチニブにVEGF阻害薬を併用することの意義が結論付けられることとなるだろう。CROWN試験CROWN試験は未治療のALK転座陽性進行NSCLCを対象に、初回治療としてロルラチニブとクリゾチニブを比較した第III相試験である。EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対しオシメルチニブが初回治療として承認されたように、ALK転座陽性NSCLCに対しての初回治療になるかが期待される。本試験は多くの試験において脳転移症例が除外される中、治療済または症状のない未治療の脳転移を有する患者の登録が認められていた。しかしながら、クロスオーバーは認められていなかった。今回は中間解析の結果が報告された。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）はロルラチニブ群でNE（95％CI：NE～NE）、クリゾチニブ群で9.3ヵ月（95％CI：7.6～11.1）、HR 0.28（95％CI：0.19～0.41）、p＜0.001と有意な延長が示された。1年PFS率はロルラチニブ群が78％（95％CI：70～84）、クリゾチニブ群が39％（95％CI：30～48）と大きな開きをみせている。PFSは、脳転移の有無も含めてすべてのサブグループで有意にロルラチニブ群が良かった。奏効率はロルラチニブ群で76％、クリゾチニブ群で58％であった。ロルラチニブは頭蓋内移行性が高く、今回の報告では脳転移に対する効果も検討されている。頭蓋内奏効率は、ベースラインで測定可能または測定不能な脳転移があった患者で、ロルラチニブ群（38例）が66％（95％CI：49～80）、クリゾチニブ群（40例）が20％（95％CI：9～36）とロルラチニブ群での高い奏効が示された。脳転移の増悪までの期間は、ロルラチニブ群（149例）がNE（95％CI：NE～NE）、クリゾチニブ群（147例）が16.6ヵ月（95％CI：11.1～NE）、HR 0.07（95％CI：0.03～0.17）、p＜0.001で有意にロルラチニブ群が良かった。OSはインマチュアであり、両群ともに中央値はNEであった。副作用はロルラチニブ群において高脂血症、高TG血症、浮腫、体重減少、末梢神経障害を高頻度に認めている。中間解析の結果ではあるが、PFSは有意な改善が期待できる。ALK肺がんは現時点でも長期のOSが示されているが、ロルラチニブを初回に使うことによってさらなるOSの改善が期待できるのか、今後の報告が気になるところである。WJOG10718L/@Be試験@Be studyはEGFR/ALK/ROS1陰性、PD-L1強陽性（Daco 22C3）の未治療非扁平上皮非小細胞肺がんに対して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法の有効性を検証する単群第II相試験である。免疫チェックポイント阻害薬に血管新生阻害薬を上乗せする試験は近年いくつか報告されており、本試験は肺がんにおいてベバシズマブを上乗せする初めての試験である。主要評価項目は奏効率（ORR）、副次的評価項目はPFS、DoR、OS、安全性であり、試験事務局である九州がんセンターの瀬戸 貴司先生により結果が報告された。登録された40例中、39例が適格であり、TPS 50～75％が13例（33.3％）、75～100％が26例（66.7％）であった。主要評価項目であるORRは64.1％（90％CI：49.69～76.83）と統計学的にメットしており、9割以上の症例において腫瘍縮小が認められた。PFSは15.9ヵ月（95％CI：5.65～15.93）、1年PFS率は54.9％（95％CI：35.65～70.60）であり、これまでのPD-L1強陽性に対する報告を上回る結果となり、今後が期待される。副作用は、23件/12例においてGrade3の副作用を認め、Grade4以上は認めなかった。副作用中止は2例に認め、硬化性胆管炎と脳症によるものだった。今後、PD-L1強陽性に対して免疫チェックポイント単剤（IMpower110 or KEYNOTE-024）か免疫チェックポイントに血管新生阻害薬を上乗せする（@Be）か、さらには殺細胞性抗がん剤も併用する（IMpower150）か、第III相試験が興味深いところである。KEYNOTE-024試験KEYNOTE-024試験は、PD-L1強陽性（TPS≧50％）の未治療進行NSCLCに対する初回治療におけるペムブロリズマブ単剤治療と化学療法（プラチナ併用療法）を比較した第III相試験である。化学療法群ではPDを認めた場合にペムブロリズマブ群へのクロスオーバーが認められていた。これまでPFS、OSにおいて有意な延長効果が示されてきたが、今回は5年フォローアップのデータの報告となった。2020年6月1日にデータカットオフされ、追跡期間中央値は59.9ヵ月であった。化学療法群のペムブロリズマブへのクロスオーバーは66.0％であった。OSはペムブロリズマブ群で26.3ヵ月（95％CI：18.3～40.4）、化学療法群で13.4ヵ月（95％CI：9.4～18.3ヵ月）、HR 0.62（95％CI：0.48～0.81）と既報と大きな変わりは認めなかった。3年OS率はペムブロリズマブ群で43.7％、化学療法群で19.8％、5年OS率はペムブロリズマブ群で31.9％、化学療法群で16.3％と、3年以上の症例ではtail-plateauの傾向もみられ、5年たった時点でも生存率は約2倍維持されている。化学療法群において高いクロスオーバーがあったにもかかわらず、ペムブロリズマブ群は5年OS率においても有意な延長効果が示され、初回治療で投与することは重要と考える。さらには、35サイクル（2年間）ペムブロリズマブを投与できた症例（39例）の奏効率は82％と高率であった。多くは治療早期に奏効が得られており、免疫チェックポイント阻害薬においても、縮小効果がある症例においては長期の治療効果が期待できることが示された。現在、PD-L1強陽性に対しては単剤で十分ではないかという議論がされるが、今回の長期フォローアップのデータはそれを裏付ける結果の1つであるといえる。PD-L1強陽性に対する単剤とコンビネーションの比較試験も進行中であり、その結果にも注目したい。CheckMate-9LA試験EGFR/ALK陰性の未治療進行NSCLCを対象に初回治療としてニボルマブ（Nivo）＋イピリムマブ（Ipi）に化学療法2サイクルを併用するNivo＋Ipi＋化学療法群と化学療法群を比較する第III相試験である。ASCO2020において有効性が公表され、すでに米国・オーストラリア・シンガポール・カナダでは承認されており、日本でも承認間近と伺っている。今回は、アジア人サブグループの結果が報告された。9LA登録例のうち、アジア人は日本人患者（50例）と中国人患者（8例）であった。Nivo＋Ipi＋化学療法群が28例、化学療法群が30例であった。OSは、アジア人サブグループでも全集団と同様の傾向がみられ、Nivo＋Ipi＋化学療法群でNR（15.4ヵ月～NR）、化学療法群で13.3ヵ月（8.2ヵ月～NR）、HR 0.33（95％CI：0.14～0.80）と併用群で良好な結果が示された。組織型（Sq/non-Sq）、PD-L1発現（≧1％/＜1％）でみた解析においても、少数ながらNivo＋Ipi＋化学療法群において改善傾向が認められた。気になる副作用であるが、アジア人における全体およびGrade3/4の頻度、そして副作用中止の頻度が高い傾向があるが、とくにアジア人集団で新たに認められたものはなかった。今回の報告でもあるように9LAレジメンは副作用が懸念点であり、今後実臨床においてどのように評価されていくのかが気になるところである。さいごに今回のESMO2020もvirtualではあったものの、肺がん領域においてはいくつもの重要な報告があった。日本においてはいくらかCOVID-19の蔓延が落ち着きつつあり、現地とwebのハイブリッド開催が行われるようにもなってきたが、世界的には落ち着いておらず国際学会に行くのはまだまだ先になるだろう。国際学会の刺激は現地でないと味わえないところもあり、一刻も早い現状の改善を期待している。