ホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）の進行・再発乳がんの1次/2次治療では、内分泌療法との併用によるCDK4/6阻害薬投与が標準治療となっているが、進行後の治療についてはまだ定まっていない。最近、リアルワールドデータがいくつか発表されており、今回、パルボシクリブ投与後に進行したHR+/HER2-進行・再発乳がんに対するアベマシクリブの効果を後方視的に検討した結果を、兵庫県立がんセンターの高尾 信太郎氏が、第59回日本癌治療学会学術集会（10月21～23日）で発表した。　高尾氏らは、2017年12月～2021年3月、兵庫県立がんセンターにおいてパルボシクリブを含むレジメンで進行後、アベマシクリブが投与されたHR+/HER2-の進行・再発乳がん患者14例について後方視的に検討した。全例での効果のほか、パルボシクリブ使用後すぐにアベマシクリブを投与したsequential投与と、2剤の間に1レジメンでも他の治療が実施されたnon-sequential投与における効果の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・14例中、sequential投与が8例、non-sequential投与が6例だった。・年齢中央値は65.5歳（範囲：43～76）、Stage IVが5例、再発が9例で、内臓転移は71％の患者に認められた。・前治療については、内分泌療法レジメン数の中央値が2、化学療法施行例の割合は43%、全体のレジメン数の中央値は2.5だった。・内分泌療法薬は3例が変更されておらず、それ以外は変更されていた。・アベマシクリブの全奏効率（ORR）は36％、臨床的有効率（CBR）は64％だった。sequential群とnon-sequential群別にみると、ORRが50％と17％、CBRが88％と50％で、sequential群で優位な傾向を示した。・アベマシクリブの治療成功期間（TTF）については、14例中12例（86%）が6ヵ月以上で、うち4例は現在も投与中である。・パルボシクリブとアベマシクリブのTTFに相関はなく、sequential群、non-sequential群とも相関はなかった。・パルボシクリブ後のアベマシクリブのTTF中央値は10.6ヵ月で、sequential群では10.6ヵ月、non-sequential群では9.0ヵ月だった。・パルボシクリブとアベマシクリブを合わせたTTF中央値は17.2ヵ月で、sequential群では26.8ヵ月、non-sequential群では17.2ヵ月だった。・併用する内分泌療法別にみたTTFは、内分泌療法のパターンでとくに特徴的なものはみられなかった。　高尾氏は、「in vitroでは、パルボシクリブとアベマシクリブのcross-resistanceが報告されている一方で、CDK4/6阻害薬抵抗性獲得のメカニズム、パルボシクリブとアベマシクリブの作用スペクトラムの違いから、パルボシクリブ抵抗性獲得後にアベマシクリブが有効である患者が存在することが示唆されている。今回の検討では、パルボシクリブ後のアベマシクリブ使用、とくにsequentialの使用で非常に良好な成績がみられた。今後さらにリアルワールドテータを集積したい」と述べた。

　2017年の承認以来、CDK4/6阻害薬パルボシクリブはホルモン受容体陽性/HER2陰性の手術不能または再発乳がん治療に使用されているが、治療ラインや併用薬、次治療についてのデータは限定的となっている。澤木 正孝氏（愛知県がんセンター）らは、日本におけるパルボシクリブによる治療状況を明らかにするために、リアルワールドデータを用いた後ろ向き観察研究を行い、第59回日本癌治療学会学術集会（10月21～23日）で報告した。　2017年12月から2021年2月までにMedical Data Vision（MDV）データベースでパルボシクリブが処方された患者の請求データが解析に用いられた。MDVデータベースには439病院（2021年4月時点）が参加しており、DPC病院全体の25％がカバーされている。　治療成功期間（TTF）中央値は、カプランマイヤー法を使用して推定され、併用内分泌療法についてはパルボシクリブ開始から30日以内を開始日とする乳がん治療として定義された。　主な結果は以下のとおり。・MDVデータベースに含まれる乳がんの診断を受けた約44万例のうち、パルボシクリブが投与された1,074例が解析対象とされた。追跡期間中央値は15.9ヵ月。・患者背景は年齢中央値が64（53～72）歳。女性が99.3％、閉経後が86.4％を占めた。チャールソン併存疾患指数の中央値は8、化学療法施行率は18.2％、術後内分泌療法施行率は52.0%で、45.7％は内分泌療法中あるいは内分泌療法開始1年以内の再発であった。・パルボシクリブが使用された治療ラインについて、半年ごとに期間を区切って変化をみると、1次治療は22.7％（2017年12月～2018年6月）から42.6％（2020年7月～12月）に増加し、4次治療以降は29.3％（2017年12月～2018年6月）から10.2％（2020年7月～12月）に減少していた。・併用内分泌療法はフルベストラントとレトロゾールが主に使用され、フルベストラントはLate lineになるほどその使用割合が増加していた。1次治療（357例）：フルベストラント（57.4％）、レトロゾール（34.5％）、エキセメスタン（2.2％）、アナストロゾール（1.7％）、タモキシフェン（0.6％）、トレミフェン（0.3％）、その他（3.4％）2次治療（336例）：フルベストラント（62.8％）、レトロゾール（23.5％）、エキセメスタン（5.1％）、アナストロゾール（3.9％）、タモキシフェン（0.3％）、トレミフェン（0.3％）、その他（4.2％）3次治療（150例）：フルベストラント（66.0％）、レトロゾール（20.0％）、エキセメスタン（6.0％）、アナストロゾール（4.0％）、タモキシフェン（1.3％）、その他（2.7％）・TTF中央値は1次治療が12.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.7～14.2）、2次治療が9.8ヵ月（95％CI：8.6～11.9）、3次治療が8.4ヵ月（95％CI：6.8～10.6）だった。・初回投与量は125mgが82.0％を占め、うち63.5％で1回以上の減量が行われ、32.7％で75 mgまで減量が行われていた。・パルボシクリブ投与後の次治療については、20～30％で内分泌療法＋CDK4/6阻害薬が使用されており、化学療法はLate lineになるほどその使用割合が増加していた。1次治療でのPAL投与後（194例）：内分泌療法＋CDK4/6阻害薬（29.4％）、化学療法単独（23.7％）、内分泌療法単独（17.0％）、内分泌療法＋mTOR阻害薬（12.9％）、化学療法＋ベバシズマブ（12.4％）、化学療法＋内分泌療法（2.1％）、その他（2.6％）2次治療でのPAL投与後（213例）：内分泌療法＋CDK4/6阻害薬（30.0％）、化学療法単独（29.1％）、内分泌療法＋mTOR阻害薬（13.6％）、化学療法＋ベバシズマブ（12.7％）、内分泌療法単独（8.9％）、化学療法＋内分泌療法（3.8％）、その他（1.9％）3次治療でのPAL投与後（93例）：化学療法単独（35.5％）、内分泌療法＋CDK4/6阻害薬（22.6％）、内分泌療法＋mTOR阻害薬（15.1％）、内分泌療法単独（12.9％）、化学療法＋ベバシズマブ（11.8％）、化学療法＋内分泌療法（1.1％）、その他（1.1％）　澤木氏は、PALOMA-2試験におけるPFS中央値（27.6ヵ月）1)と比較すると本結果におけるTTFは短いが、米国のリアルワールドデータと大きな差はみられないと考察。また、パルボシクリブによる治療後、一定の割合でCDK4/6阻害薬が使用されている点についても、米国でのリアルワールド研究2)において同様の傾向が報告されているとした。

レポーター紹介2021年のESMOは、6月のASCO、8月のWCLCに続く9月開催ということもあり、肺がん領域では大きなインパクトのある発表はないと思われましたが、重要な試験のアップデート、EGFR-TKIや免疫チェックポイント阻害薬の耐性後の治療開発、希少ドライバー変異に対する新薬や、がん免疫療法の第III相試験など、新たな知見の報告が多くありました。今回はその中から、とくに実臨床や近い将来に影響すると思われる演題について概括します。WJOG9717L試験EGFR遺伝子変異陽性、未治療進行再発、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを標準治療に、オシメルチニブ＋ベバシズマブの優越性を評価した無作為化第II相試験である。活性型EGFR遺伝子変異タイプの割合や約2割の術後再発症例を含むなど、患者背景は同じ対象の過去の試験と同様であった。122例が登録され1：1に割り付けられた。主要評価項目は中央判定による無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は主治医判定のPFS、全生存期間、奏効割合が設定されている。第1世代のEGFR-TKIであるエルロチニブにベバシズマブ（BEV）を併用することでPFS延長効果が第III相試験で示されており、オシメルチニブにBEVを併用することでPFSのさらなる延長効果に大きな期待が集まっていた試験である。BEV併用効果を示すことができなかった本試験の結果は、BEV併用群のPFS中央値22.1ヵ月、オシメルチニブ単剤群20.2ヵ月であった。生存曲線を見ると、治療開始早期から離れていたが24ヵ月あたりでほぼ重なってしまい、ハザード比0.862（95％信頼区間0.531～1.397）という結果だった。医師判定による結果も同様で、BEV併用群24.3ヵ月、オシメルチニブ単剤群17.1ヵ月であり、ハザード比0.801（95％信頼区間0.504～1.272）で差がなかった。サブ解析では、喫煙歴のある集団、del19の集団で併用群のPFSが良い傾向が認められた。奏効率は、BEV併用群82％、オシメルチニブ単剤群86％で同等であるが、Waterfall plotでは併用群は全例で縮小が認められた。しかし、血管新生阻害薬併用時に見られる腫瘍縮小の深さは見られなかった。有害事象で1つ興味深い結果があった。併用群でオシメルチニブに関連する肺臓炎発症頻度が少ないことである。オシメルチニブ単剤群18.3％、併用群3.3％であり、肺臓炎発症リスクを低減させる可能性が示唆される。この傾向は血管新生阻害薬併用の他試験でも見られている。本試験以外に、オシメルチニブにBEVを併用した試験は、T790M遺伝子変異陽性既治療症例を対象に実施された比較試験が2つあり（BOOSTER、WJOG8715L）、いずれも併用によるPFS延長効果を示すことができていない。血管新生阻害薬併用は単純ではなく、EGFR変異タイプ、胸水貯留や間質性肺炎の懸念など、使いどころを考える必要がある。DESTINY-Lung01試験HER2を標的としたADC（Antibody Drug Conjugate活性を：抗体薬物複合体）トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）の第II相試験である。本試験には、標的とするHER2の免疫染色による、HER2過剰発現、またはHER2遺伝子変異を対象とした2つのコホートがある。2020年のASCOでHER2遺伝子変異陽性非小細胞肺がん42例の中間解析結果が発表されたが、今回は91例の結果が発表された。主要評価項目は独立評価による奏効割合である。観察期間中央値は13.1ヵ月、年齢中央値60歳、36.3％に脳転移を有し、変異部位はキナーゼドメインが93.4％であった。ほぼ全例が標準治療を受けた既治療例で、HER2-TKI既治療例も一部いた。解析時、15例（16.5％）が治療継続していた。CR 1.1％を含む、54.9％の奏効割合、病勢制御率は92.3％。HER2変異部位、蛋白発現や遺伝子増幅レベル、TKI既治療の有無に関係なく奏効していた。PFS中央値は8.2ヵ月、生存期間中央値は17.8ヵ月で、標準治療後の成績として有望な結果である。有害事象において特筆すべきは間質性肺疾患（ILD）である。24例（26.4％）に薬剤関連のILDが発現し、多く（75％）はGrade1/2であるが、死亡2例（2.2％）を認めた。細胞傷害性抗がん剤がリンカーで結合している薬剤のため、30％を超える消化器毒性と骨髄抑制の発現があり、50％を超える嘔気と倦怠感が最も多い減量理由であった。RET阻害薬が最近承認され、KRAS阻害薬は承認申請中であり、希少ドライバー変異に対する分子標的治療薬が臨床に届き始めた。HER2を標的にする阻害薬はなく、この試験結果から間違いなく期待される薬剤であるが、リスクベネフィットを考慮する必要がある。本研究は発表と同時にNEJM誌に掲載されている。ZENITH20試験（コホート4）HER2エクソン20挿入変異陽性、未治療の非小細胞肺がんを対象にした、経口の汎HERチロシンキナーゼ阻害薬poziotinibの第II相試験である。EGFRとHER2のエクソン20の挿入変異は、非小細胞肺がんにおいてそれぞれ約2～4％に認められ、変異全体の約10％を占めている。またエクソン20挿入変異は既存のTKIに対して耐性を示すことが知られている。HER2エクソン20挿入変異陽性非小細胞肺がんに対し有効な治療はない。本試験には7つのコホートがあり、主に既治療・未治療、EGFR・HER2のそれぞれに対する有効性を検討している。今回のコホートでは、最初の48例にpoziotinib 16mgを1日1回経口投与、以後登録される被験者には8mgが1日2回投与された。年齢中央値は60歳で肺がん試験では比較的若い。未治療48例中21例が奏効し、奏効率43.8％（95％信頼区間：29.5～58.8）であり、主要評価項目を達成した。PFS中央値は5.6ヵ月、そのうち26％の症例はPFSが12ヵ月を超えて持続していた。有害事象は、下痢（83％）、口内炎（81％）、皮疹（69％）、爪囲炎（46％）が認められ、投与中断割合88％、減量割合77％で治療中止割合は13％、と既存の第2世代EGFR-TKIと同程度であり、毒性がやや強いと思われる。治療薬がないドライバー変異に対する新規治療として有効性を示しているが、初回治療成績として臨床的に意義のある有効性とは言い難い。IMpower010試験完全切除された術後IBからIIIA期（UICC第7版）の非小細胞肺がんで、術後化学療法を最大で4サイクル受けた患者を対象に、アテゾリズマブを16サイクル投与する試験治療を経過観察と比較した第III相試験である。PD-L1（SP263）発現陽性54.6％、EGFRまたはALK遺伝子陽性例14.9％が含まれていた。無病生存期間（DFS）を主要評価項目とした中間解析の結果がすでにASCO2021で発表されており、アテゾリズマブは経過観察に比べて、再発または死亡リスクを34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間0.50～0.88）。ASCO、WCLCでの発表に続く今回は、再発の詳細と再発後の治療についての発表で、少しずつ試験の全貌が明らかになってきている。再発率は、PD-L1 TC 1％以上でII～IIIA期の集団で、アテゾリズマブ群29.4％、経過観察群44.7％であった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団では33.3％と43.0％、ITT集団（IB～IIIA期）では30.8％と40.8％であった。再発形式は局所または遠隔のみ、その両方と中枢神経再発別で比較しているが、2群間で大きな差はない。再発形式は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期の集団で、局所領域のみの再発はアテゾリズマブ群47.9％、経過観察群41.2％、遠隔再発のみは38.4％と39.2％、局所と遠隔再発は12.3％と16.7％、中枢神経再発のみは11.0％と11.8％だった。PD-L1発現を問わずII～IIIA期の全集団やITT集団でも、再発形式、その割合はほとんど一緒であり、2群間に大きな差はなかった。無作為化から再発までの期間は、PD-L1 TC 1％以上のII～IIIA期集団でアテゾリズマブ群のほうが経過観察群より長く、中央値がそれぞれ、アテゾリズマブ群17.6ヵ月（0.7～42.3ヵ月）、経過観察群10.9ヵ月（1.3～37.3ヵ月）であった。また、同集団の再発形式別に見た再発までの期間は、いずれもアテゾリズマブ群のほうが長かった。しかし、無作為化されたII～IIIA期の集団やITT集団では、2群間の再発までの期間中央値は差が小さかった。再発後の治療においても外科治療、放射線治療、化学療法いずれも2群ともほとんど同じ割合であり、免疫療法を受けた割合は経過観察群（35.3％）で、アテゾリズマブ群（11.0％）より多かった。アテゾリズマブ群の再発に関しては経過観察群と比べて特徴のある因子はなく、局所から脳転移などの遠隔転移まで、満遍なく制御していることでDFS延長効果を示した結果であった。また、PD-L1発現50％以上の強発現集団では、DFSのハザード比は0.43と報告されている。現在、アテゾリズマブは術後化学療法に対して承認申請を行っている。本試験の観察期間中央値が32ヵ月であり、生存曲線もテイルプラトーが見られておらず、本当の意味での術後治療の有効性を見極めるためにはもうしばらく時間が要りそうである。IMpower010試験のデータは、Lancet誌に掲載されている。PACIFIC-R Real-World Study切除不能III期非小細胞肺がんを対象として、根治的同時化学放射線療法（CRT）後にデュルバルマブ維持療法を1年間投与する治療を、プラセボと比較して検証したPACIFIC試験のリアルワールドデータである。今年のASCO2021でデュルバルマブ投与による5年生存割合40％と長期生存改善効果が報告され、切除不能III期の予後を大きく改善しているが、試験データがこの1つしかない。良好な治療成績を示したPACIFIC試験だが、プラセボ群の治療成績も良い。そのため、試験に登録された対象全体が全身状態を含め条件の良い症例であると考えられ、患者背景もさまざまな実臨床で治験と同様の成績が証明できるのか疑問があった。この試験は、PACIFICレジメンの実臨床における有効性を後ろ向きに評価した観察研究である。11ヵ国、29施設から登録された1,399例が解析対象となった。患者背景は年齢中央値66歳、StageIIIA 43.2％、扁平上皮がん35.5％、CRT同時併用は76.6％、PD-L1≧1％は72.5％であった。放射線治療終了からデュルバルマブ投与までの期間中央値は56日、デュルバルマブ投与回数中央値22回、PFS中央値は21.7ヵ月で治験成績（16.9ヵ月）より良好であった。デュルバルマブ投与完遂率47.1％、有害事象による中止率16.7％、PDによる中止率26.9％も治験と同様であった。切除不能III期非小細胞肺がんに対するCRT後のデュルバルマブ維持療法の有用性は、リアルワールドでも裏付けられた結果といえる。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの併用、デュルバルマブ＋tremelimumabの併用をそれぞれ評価した第III相試験である。主要評価項目である全生存期間の延長効果がデュルバルマブの上乗せによって示され、肺がん診療ガイドラインで推奨されている。最近、Lancet Oncology誌に掲載された2年フォローアップ解析の生存データの報告も新しい。今回の発表では、追跡期間中央値39.4ヵ月の3年生存割合のアップデート結果が示された。進展型小細胞肺がんで3年生存まで解析するのは珍しい。報告された生存に関する解析では、両群のハザード比が0.71、95％信頼区間0.60～0.86、3年生存割合が試験治療群17.6％、標準治療群5.8％という結果で、生存曲線の開きを維持しつつ、3年生存率の差が3倍になりテイルプラトーも見られた。小細胞肺がんにおいても免疫チェックポイント阻害薬の上乗せによる長期生存効果が確認できたが、非小細胞肺がんと違い、有望なバイオマーカーがなく、開発に期待したい。CheckMate-743試験切除不能進行、未治療悪性胸膜中皮腫の1次治療に対して、ニボルマブとイピリムマブ併用療法の試験治療を、標準化学療法であるペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンと比較した第III相試験である。観察期間中央値29.7ヵ月で実施された事前指定の中間解析においてハザード比0.74（96.6％信頼区間：0.60～0.91、p＝0.0020）と、ニボルマブとイピリムマブ併用療法による生存延長効果が示されているが、今回、観察期間中央値43.1ヵ月の3年長期生存結果と探索的バイオマーカーの解析結果が発表された。生存期間中央値は、ニボルマブとイピリムマブ併用群18.1ヵ月、標準治療群14.1ヵ月でハザード比0.73（95％信頼区間0.61～0.87）であった。3年生存割合は、23％と15％で、少しずつ年次生存率の差は小さくなっている。生存曲線はしっかり離れているがテイルプラトーは見え始めたような印象である。腫瘍組織のRNAシークエンスを用いてCD8A、STAT-1、LAG-3、PD-L1の4遺伝子の発現スコア、TMB、LIPI（Lung immune prognostic index、好中球/リンパ球比とLDHから算出される）と生存の関連が解析された。ニボルマブとイピリムマブ治療を受けた集団において、4遺伝子の発現スコアが高い集団で生存が良かった（21.8ヵ月vs.16.8ヵ月）。一方、化学療法群ではスコアによって生存に差がなかった。TMBやLIPIスコアに関係なく、ニボルマブとイピリムマブ群の生存が良い傾向が示された。WJOG9616L試験PD-1（L1）抗体が有効であった進行再発非小細胞肺がんに対して、ニボルマブ投与の有効性を検討した第II相試験である。主要評価項目は奏効割合、副次評価項目は無増悪生存期間、全生存期間などとなっている。標準治療を受けた既治療進行肺がんでは、前治療で奏効が得られた抗がん剤の再投与による治療は、比較的広く受け入れられている。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の再投与の有効性は、症例報告で散見されている程度である。対象は、CR、PRもしくは6ヵ月以上のSDの臨床的有効性が得られ、その後に増悪し、最終投与から60日以上経過している61症例で、59例で有効性が解析された。奏効割合は8.5％、無増悪生存期間中央値2.6ヵ月、全生存期間中央値は11.0ヵ月だった。診断時のPD-L1発現や前治療ICIの効果（41例がCRまたはPR）と有効性は関連性がなかった。ICI無効後のリチャレンジの有効性はない結果となったが、irAEなどで中止後の再投与とは違うと思われる。おわりに今回取り上げた演題以外にも知っていただきたい発表がたくさんありますが、臨床に反映できる内容が良いと考えて演題を選び概括させていただきました。まずはこのレポートが、多くの先生方に読んでいただき、今の臨床に役立つ内容になっていれば幸いです。

レポーター紹介2021年9月16日から21日にかけて、パリでESMOが開催された。「パリ」ということで楽しみにされていた先生も多かったのではないだろうか。私もその1人である。今回も新型コロナウイルスの影響で現地参加はかなわなかったが、感染は現地で比較的制御されているのかハイブリッドでの開催であり、欧米の先生の中にはリアルに参加されている方がいたのが大変うらやましく、印象的だった。今年のESMO、消化管がんの演題はpractice changingではないものの、来るべき治療の影が見え隠れする、玄人受けする（？）演題が多い印象であった。後述するように、とくに中国の躍進を感じさせる演題が多く、個人的には強い危機感を覚えている。食道がんいまや消化管がんにおける免疫チェックポイント阻害剤（ICI）のショーケースともいえるのが食道がん1st lineである。これまでに出そろったデータとして、ペムブロリズマブ＋chemo（KEYNOTE-590試験）、ニボルマブ＋chemo or イピリムマブ（CheckMate 648試験）、camrelizumab＋apatinib（ESCORT-1st試験）がある。それにさらに加わったのが、中国発のICI、sintilimabとtoripalimabである。抗PD-1抗体sintilimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル or 5-FU）に対する上乗せを検証したORIENT-15試験では、食道扁平上皮がん（ESCC）のみの全体集団で、主要評価項目の全生存期間（OS）における有意な延長を示した（OS median：16.7 vs.12.5 months、HR：0.628、p＜0.0001）。同じく抗PD-1抗体toripalimabのchemotherapy（シスプラチン＋パクリタキセル）に対する上乗せを検証したJUPITER-06試験では、ESCCのみの全体集団で主要評価項目のOS、無増悪生存期間（PFS）の両方において有意な延長を示した（OS median：17.0 vs.11.0 months、HR：0.58、p＜0.00036、PFS median：5.7 vs.5.5 months、HR：0.58、p＜0.0001）。胃がんCheckMate 649試験（CM 649）の成功によって、胃がん1st lineの標準治療がICI＋chemotherapyとなったのは昨年のESMOであった。CM 649はそもそも3アーム試験であり、chemo±ニボルマブ（nivo）のほかにニボルマブ（1mg/kg q3w）＋イピリムマブ（ipi）（3mg/kg q3w）というexperimental armがあったのだが、毒性の問題で登録中止となり主解析から外れていた。nivo＋ipiにはさまざまなvariationがあるが、CM 649では高用量のipiが採用されている点は注意されたい。今回のESMOではnivo＋ipiアームのデータが、chemo±nivoの長期フォローアップ、MSI解析に加えて公表された。結論から言えば、nivo＋ipiはchemoに対して期待されたCPS≧5の集団において優越性を示すことはできなかった（OS：11.2 vs.11.6 months、HR：0.89、p＝0.232）。MSI-Hは試験全体の3％であった。chemoとの比較において、chemo＋nivoは高い有効性を示した（OS：38.7 vs.12.3 months、HR：0.38、ORR：55％ vs.39％）。途中で中止となったアームなので比較はできないが、nivo＋ipiはMSI-Hに対して、さらなる有効性を示唆した（OS：NR vs.10.0 months、HR：0.28、ORR：70％ vs.57％）。MSI-Hに対しては5-FUがdetrimentalに作用する可能性が示唆されており、殺細胞性抗がん剤を含まないレジメンの有効性を示唆する結果であると考えている。現在、未治療のMSI-H胃がんに対するニボルマブ（240mg, fix dose, q2w）＋low doseイピリムマブ（1mg/kg q6w）の有効性を探索する医師主導phase II試験（NO LIMIT, WJOG13320G/CA209-7W7）が進行中である（プロトコル論文：Kawakami H, et al. Cancers (Basel). 2021;13:805.）。nivo＋ipiについてはもうひとつ、HER2陽性胃がん初回治療におけるニボルマブ＋トラスツズマブにイピリムマブvs. FOLFOXの上乗せ効果を比較したランダム化phase II、INTEGA試験の結果も興味深かった。試験デザインは先進的である。つまりCM 649でnivo＋ipiがchemoに対する優越性を証明でき、かつKEYNOTE-811においてchemo＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブの優越性が証明できれば、その次に浮かぶclinical questionがこのデザインだったからである。すでにHER2陰性胃がんに対して、nivo＋ipiが化学療法を凌駕することがないことは、CM 649にて示されていたが、残念ながらこの試験結果もそれを追認するものであった。この結果から、HER2陽性胃がんに対する1st lineとしてのKEYNOTE-811の重要性が増した印象であり、生存データの結果公表が待たれる。HER2陽性胃がんといえば、本邦発のHER2 ADC、T-DXdの2次治療における欧米患者集団でのsingle arm phase II試験、DESTINY-Gastric02のデータが公表された。T-DXdは日本では3次治療以降の承認であるが、米国FDAにおいては2次治療ですでに承認となっている。主要評価項目を奏効率とし、トラスツズマブを含む1次治療に不応となったHER2陽性胃がん79例が登録された。有害事象は既報と変わりなかった。肝心の奏効率は38％と3次治療以降を対象としたDESTINY-Gastric01で認められた51％より低い数字であった（もちろん直接比較するものではないが）。Gastric-01と02の違いとして注意しなければならないのは、人種の違い以外（01は日本と韓国、2ヵ国の試験）に、02が2次治療すなわちトラスツズマブ不応直後の症例を対象としている、ということである。胃がんの治療開発の歴史においてトラスツズマブを含むanti-HER2 beyond PDは、これまで開発がことごとく失敗している。その原因の1つと考えられているのが、細胞表面上に発現しているHER2タンパクがトラスツズマブ治療中に欠失することにより不応となるという獲得耐性メカニズムである。複数の報告があるが、一例を挙げると、トラスツズマブbeyond PDの有効性を探索したT-ACT試験では2nd line前のHER2 statusが調べられた16症例のうち、実に11例（69％）でHER2陰性であった（Makiyama A, et al. J Clin Oncol. 2020;38:1919-1927.）。そうした背景からGastric-02試験においては、試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっている。こうしてみると、01試験の高い奏効率はどう説明できるのか、という疑問も生じる。現在、トラスツズマブ不応となったHER2陽性胃がんを対象としたphase III、DESTINY-Gastric04試験（weeklyパクリタキセル＋ラムシルマブvs.T-DXd）が進行中である。この試験でも試験開始前に再度HER2陽性であることが確認されたことが適格条件となっており、今後注目の試験である。食道がんでもpositiveとなったsintilimabは、胃がん1次治療でもpositiveな結果であった（ORIENT-16試験）。CapeOxに対してsintilimabは、主要評価項目のOSにおいてCPS≧5（18.4 vs.12.9 months、HR：0.766、p＝0,0023）および全患者集団（15.2 vs.12.3 months、HR：0.766、p＝0.0090）において有意な延長を示した。中国の薬剤開発状況を「#MeToo」戦略といってばかにするのは簡単だが、昨年のESMOであればpresidential sessionに選出されたような開発を国内のみで短期間、しかも複数で成しえていること事態が驚異的である。ただ、これだけ同じような治療法が乱立した場合、どのような使い分けが中国国内で議論されるのかは知りたい気がする。しかし今回のESMOで一番衝撃を受けたのは、これからご紹介するClaudin（CLDN）18.2に対するCAR-Tである。CAR（Chimeric antigen receptor）-Tとは、患者さんのT cellに、がん細胞などの表面に発現する特定の抗原に対するキメラ受容体を人為的に発現させたものである。現在、CAR-T治療は本邦では白血病や悪性リンパ腫にのみ保険適用である一方、固形がんでの開発はまだまだ途上という印象である。CLDNは細胞間結合、とくにタイトジャンクションに関与するタンパク質で、少なくとも24種類のアイソフォームが知られている。CLDN18は、胃と肺で特異的に発現し、CLDN18.2は、タイトジャンクションが破壊された胃がん（低分化）での発現が高く、高度に選択的なマーカーと考えられている。すでにCLDN18.2を標的とする臨床開発は行われている。最も進んでいるのはCLDN18.2抗体zolbetuximabと化学療法を併用する治療戦略で、phase IIIが進行中である。そのCLDN18.2を標的とするCAR-Tの有効性と安全性に関するphase I試験の結果が報告された。対象はECOG PS-0,1、18～75歳のCLDN18.2発現陽性、既治療の胃がん症例であった。CLDN18.2陽性を背景に、42.9％がSignet ring cell carcinomaであった。前治療として抗PD-(L)1抗体が42.9％、Multi kinase inhibitorが35.7％で投与されていた。懸念された有害事象で治療中止となったものは1例のみで、忍容性が示される結果であった。有効性に関しては以下のとおりである。標的病変を有する36例中13例（48.6％）で奏効が認められた。病勢制御率は73％であった。また、少なくとも2ライン以上の治療を受けた症例（40％以上が抗PD-[L]1抗体既治療）でみると、奏効率は61.1％、病勢制御率は83.3％、median PFS 5.6ヵ月、median OS 9.5ヵ月というものであった。もちろんpreliminaryな結果ではあるが、この分野で中国の開発が一歩先に出ていることを示した重要なデータである。大腸がんMSS大腸がんに対しては、なかなか革新的な治療がなく、以前効果のあった薬を再利用するrechallengeの有効性が議論されるほど、「冬の時代」といえるのが大腸がんである。その理由としては、「大半を占めるMSSに対してICIが無効である」ことと「治療抵抗因子としてのRAS変異の存在（大腸がんの半数を占める）」が挙げられる。この大きな課題に対して、わずかずつではあるが光明が差してきていることを感じさせる結果が報告された。まずはICIについて注目した演題が2つ。1つはFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（Bmab）＋アテゾリズマブ（atezo）の有効性を探索したランダム化phase II、AtezoTRIBE試験である。イタリアのGONO study groupらしく、1次治療としてFOLFOXIRI＋Bmabがbackbone chemotherapyに選択された。主要評価項目をPFSとし、218例がatezo＋chemo群vs.chemo群に2：1で割り付けされた。MSI-Hはそれぞれ6％、7％であった。結果として、atezo＋chemo群が有意なPFSの延長を示した（mPFS：13.1 vs.11.5 months、HR：0.69、80％CI：0.56～0.85、p＝0.0012）。一方で奏効率については59％ vs.64％、R0 resection rateは26％ vs.37％と有意差はないものの、atezo＋chemo群で不良な傾向が認められた。この結果をどう捉えるか？ 個人的には、この結果はby chanceの可能性が高く有効性については疑問符と考えている。この試験で気になっているのは、「客観性」が保たれていたのか、つまりblindが機能したのかということであり、それは主要評価項目PFSの確からしさに直結する。この試験にはopen labelなのかという記載がなく不明であるが、仮にblindされていたとしても経験のあるoncologistであれば、毒性からICIが投与されているかどうかは感覚的にわかる部分がある。その場合、PFSの評価が甘くなる可能性がある。つまりinvestigator PFSなのかcentral PFSなのかによって、ここが大きく揺らぐ可能性があるが、そこも明言されていない。一方、responseについては客観的な評価となるわけで、そこで優越性が示されていないことが上記の疑念をさらに増幅させる。さらなる情報の追加が求められる。もうひとつ、MSS、MGMT不活化切除不能大腸がんに対する、テモゾロミド（TMZ）、TMZ＋LD-イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の逐次治療の有効性を検討する（phase II）MAYA試験も注目した演題であるが、これも客観性に乏しいという問題があり、現時点での評価はやはり疑問符である。MSSに対するICIのチャレンジは道半ばという印象であった。一方、光明が見られたのはKRAS mutationに対してである。KRAS G12Cに対する開発が非小細胞肺がんに対するsotorasibを嚆矢に急激な発展を遂げているが、今回、既治療大腸がんKRAS G12Cを対象に、RAS G12C阻害剤adagrasib単剤もしくはセツキシマブ併用の有効性を探索したKRYSTAL-1試験の結果が報告された。個人的には、すでに基礎的に有効性が示されているセツキシマブ併用に注目していた。結果としては奏効率が単剤で22％、併用で43％と、別のRAS G12C阻害剤であるsotorasibでは見られなかった「手応え」を感じさせる結果であった。こうしたearly phaseでの良好な結果を見るとすぐに飛びつきたくなるが、Cobi Atezoの苦い経験からも、今回の結果はいずれもpreliminaryであり、まだ信じてはいけないな、と思っている（でも期待している）。したがって、1次治療不応となった症例を対象としたphase III試験KRYSTAL-10（adagrasib＋セツキシマブvs.FOLFIRI/FOLFOX based）の結果を待ちたい。KRAS G12Cは大腸がんKRAS exon2変異の6～7％、つまり大腸がん全体の症例の2～3％という希少フラクションであり、その開発には少なからぬ困難が伴うが、少しずつではあるが着実に、この難しいパズルは解決に向かっていると信じている。最後に：ESMOの感想に代えて実は、筆者は6月に中国で行われた第11回CGOG（Chinese Gastrointestinal Oncology Group）総会に教育講演のinvited speakerとして参加した際に、このCLDN18.2に対するCAR-Tで実際に治療された症例報告を目にしていた。CAR-Tは血液悪性腫瘍では有効だが、消化器がんのような固形がんでの応用はまだまだ先と信じていた筆者にとって、すでに有効例が多数存在していることは衝撃的であった。さらに北京大学の若手医師たちが、この研究を通じてCAR-Tの治療経験をだいぶ積んでいる様子がディスカッションからうかがえ、言いようのない焦りを覚えた。こんな連中を相手にどんな教育講演をすればよいのか、頭が真っ白になった（会議のほとんどは中国語でやりとりされていて、急に英語で話を振られるので気が気でなかったというのもあるが）。さらに驚いたのは、「もうすでにphase Iを終えて、high impact journalへ投稿準備中である。そして新たにphase IIを計画中である」と北京大学の医師が語っていたことであった。CAR-Tは胃がんに対する新しい有望な治療の登場であり、喜ばしい報告であるのだが、正直筆者は強い危機感を覚えている。それはアジアにおける薬剤開発において、日本の優位性はもはや存在しないという事実を突き付けられたからにほかならない。胃がんに対するCAR-Tだけではない。CGOG総会で発表された基礎研究は非常にレベルが高いものが多かったが、アカデミアからだけでなく企業からのそうした発表も多く、産学連携が非常にうまく作用しているように思えた。CAR-Tはscienceであると同時にengineeringの側面が大きく、臨床のアイデアを形にするテクノロジーとの協調は必須である。この彼我の差は個々人の能力というより国を挙げての投資の結果の違いだと信じたいが、日本の基礎医学への冷淡な姿勢を見ていると、この状況はすぐには変わりそうになく暗澹たる気持ちになる。今後、薬剤開発においてこうした「格差」を感じる場面が増えてくるのではないかと思っている。個人的な話で恐縮だが、『三体』という中国発のSF小説を間もなく読了するところである（第三部は2021年5月に日本発売）。世界中で異例の大ヒットとなっている小説なのでご存じの方も多いと思うが、第一部、第二部でこの小説の世界観、想像力の大きさに圧倒され第三部を楽しみにしていた。そしてここまで読んで「中国はここまで来ているのか」と空恐ろしさを感じている。もちろん小説であり、そこに描かれているのは現実ではないが、それを感じさせる充実した内容であった。今年のESMOを見ていてふと思い出したのが、この小説『三体』であった。『三体』を読んで無意識に感じていた、まい進する中国に対する漠然とした「焦燥感」もしくは現状に対する「危機感」を、形にして突き付けられたような気がしたからかもしれない。最後に、この『三体』の単行本が中国で発売されたのが2008年1月であることを付記しておきたい。

　ロシュは、2021年10月15日、米国食品医薬品局（FDA）が、PD-L1≧1％であるStageII-IIIA非小細胞肺がん（NSCLC）の手術後、プラチナベース化学療法後の補助療法としてアテゾリズマブ（製品名：テセントリク）を承認したと発表した。 IMpower010試験でアテゾリスマブによる補助療法は死亡リスクを34％減少　承認は、第III相IMpower010試験の中間分析の結果に基づいたもの。　IMpower010試験は、外科的切除後のステージIB-IIIA NSCLC（UICC / AJCC第7版）患者を対象に、アテゾリズマブの有効性と安全性を評価する第III相国際多施設非盲検無作為化試験である。　IMpower010試験でアテゾリスマブによる補助療法は、PD-L1≧1％のStage II/IIIAのNSCLCの再発または死亡リスクを34％（ハザード比[HR] ：0.66、95％CI：0.50〜0.88）減少させている。毒性は、既報のプロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは特定されなかった。

　未治療の切除不能転移大腸がん（mCRC）に対し、FOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BEV）＋アテゾリズマブはFOLFOXIRI＋BEVと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、Gruppo Oncologico del Nord-Ovest（GONO）グループによる「AtezoTRIBE試験」で示された。イタリア・ピサ大学のChiara Cremolini氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。AtezoTRIBE試験で1次治療におけるアテゾリズマブ追加による予後を検証　AtezoTRIBE試験はGONOによる無作為化非盲検第II相試験で、mCRCの1次治療における第1選択であるFOLFOXIRI＋BEVに、抗PD-L1抗体のアテゾリズマブを併用することにより、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）/DNAミスマッチ修復欠損（dMMR）の有無にかかわらず患者の予後を改善できるかを検証したもの。　　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、DNAミスマッチ修復欠損のない（pMMR）mCRCには有効性が認められていないが、化学療法＋BEVを併用することでICIに対する感受性が高まる可能性が示唆されていた。・対象：18～75歳で未治療の切除不能mCRC患者（18～70歳：PS≦2、71～75歳：PS 0）・試験群：FOLFOXIRI＋BEV＋アテゾリズマブ（最大8サイクル）→維持療法5FU/LV＋BEV＋アテゾリズマブ・対照群：FOLFOXIRI＋BEV（最大8サイクル）→維持療法5FU/LV＋BEV・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］安全性、奏効率（ORR）、全生存期間　AtezoTRIBE試験の主な結果は以下のとおり。・2018年11月～2020年2月に、イタリアの22施設で218例が組み入れられた（対照群73例/アテゾリズマブ群145例）。・Grade3/4の有害事象の発現率に両群で差はなかった。免疫関連有害事象の発現率は対照群/アテゾリズマブ群で全Gradeが12％/27％、Grade3/4が1％/3％であった。・観察期間中央値19.9ヵ月におけるPFS中央値はアテゾリズマブ群13.1ヵ月、対照群11.5ヵ月であり、主要評価項目を達成した（HR：0.69、80％CI：0.56～0.85、p＝0.012）。・ORRは、アテゾリズマブ群59％、対照群64％で両群に差はなかった（オッズ比[OR]：0.78、80％CI：0.54～1.15、p＝0.412）。・PFSのサブグループ解析では、概してアテゾリズマブ群が良好であった。・dMMRサブグループのPFS中央値は、アテゾリズマブ群で未到達、対照群では6.6ヵ月、とアテゾリズマ群で有意に延長した（HR：0.11、80％CI：0.14～0.35、p＝0.002）。・pMMRサブグループでも、アテゾリズマブ群でPFSの有意な延長が認められた（12.9ヵ月対11.4ヵ月、HR：0.78、80％CI：0.62～0.97、p＝0.071、有意水準p＝0.10）。　Cremolini氏はAtezoTRIBE試験を、「mCRCの1次治療として、FOLFOXIRI＋BEVにアテゾリズマブを追加することでPFSが有意に延長し、主要評価項目が達成された。dMMRだけではなく、pMMR患者でもアテゾリズマブの追加による有意なベネフィットが得られた」とまとめた。（2021年10月14日　記事を修正いたしました）

　進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療として、デュルバルマブと化学療法（エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン、EP）併用はEP単独と比較して、追跡期間中央値3年超の時点でも持続的な全生存期間（OS）の延長が示された。　スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis Paz-Ares氏が、「CASPIAN試験」の3年フォローアップの結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。CASPIAN試験でデュルバルマブと化学療法併用が進展型小細胞肺がんのOS改善　CASPIAN試験は、進展型小細胞肺がんの1次治療としてデュルバルマブ±tremelimumab＋EPとEP単独療法の安全性と有効性を比較した第III相の国際多施設共同無作為化非盲検無作為化試験。追跡期間中央値25.1ヵ月時点で、デュルバルマブ＋EP併用群のEP単独群に対する有意なOS改善が示され（HR：0.73、p＝0.0047）、2年フォローアップ時でも持続的な改善が確認されていた（HR：0.75、p＝0.0032）。デュルバルマブ＋tremelimumab＋EP併用群は、数値上のOS改善は示されたが統計的な有意性の基準は達成しなかった。・対象：未治療進展型小細胞肺がん（WHO PS0/1、無症候性/治療安定性の脳転移許容、平均余命≧12週、RECIST v1.1測定可能病変）患者805例・試験群：デュルバルマブ（1,500mg）＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋EP群）3週ごと4サイクル、その後病勢進行（PD）までデュルバルマブ4週ごとデュルバルマブ（1,500mg）＋tremelimumab（75mg）＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋T＋EP群）3週ごと4サイクル、その後PDまでデュルバルマブ4週ごと・対照群：EP単独、3週ごと最大6サイクル、その後オプションで予防的全脳照射・評価項目［主要評価項目］OS［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、安全性・忍容性、患者報告アウトカム（PRO）　進展型小細胞肺がんの1次治療としてデュルバルマブと化学療法併用とEP単独療法の安全性と有効性を比較したCASPIAN試験の主な結果は以下のとおり。・3年OSを評価したデータカットオフ時点（2021年3月21日、追跡期間中央値39.4ヵ月）で、D＋EP群のEP群に対するOS改善は持続していることが示された（HR：0.71、95％信頼区間[CI]：0.60～0.86、nominal p＝0.0003）。・OS中央値は、D＋EP群12.9ヵ月（95％CI：11.3～14.7）、EP群10.5ヵ月（9.3～11.2）であり、36ヵ月時点で生存していた患者はそれぞれ17.6％、5.8％であった。・年齢、性別、PSなどのサブグループ解析では、D＋EP群のすべての患者にベネフィットがあることが認められた。・D＋T＋EP群のOS中央値は10.4ヵ月（95％CI：9.5～12.0）であり、EP群に対する数値上のOS改善は持続していた（HR：0.81、95％CI：0.67～0.97、nominal p＝0.0200）。36ヵ月時点で生存していた患者は15.3％であった。・データカット時点でデュルバルマブ投与が継続されていたのは、D＋EP群10.2％（投与回数中央値7.0）、D＋T＋EP群7.1％（6.0）であった。・重篤有害事象（あらゆる原因による）の発現率は、D＋EP群32.5％、D＋T＋EP群47.4％、EP群36.5％であった。死亡に結びついた治療関連有害事象はそれぞれ、2.3％、4.5％、0.8％であった。　Paz-Ares氏は、「これまでに行われたES-SCLC患者を対象としたEP＋抗PD（L）-1療法の第III相試験の中で、今回のOS解析の追跡期間中央値は3年超と最長であった。既報のとおり、D＋EP群のEP群に対するOS改善は持続しており、安全性プロファイルも忍容されるものであった。3年時点でEP群と比べてD＋EP群の生存患者の割合は3倍超高く、多くの患者のEP治療が継続されており、ES-SCLCの1次治療の標準治療としてのD＋EPの地位を、さらに確固とする結果であった」とまとめた。

　胃がん、胃食道接合部がんおよび食道腺がんの1次治療において、ニボルマブ＋化学療法（NIVO＋Chemo）は化学療法単独と比較し、追跡期間を1年延長しても全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）の有意な改善が引き続き認められた。ただし、ニボルマブ＋イピリムマブ（NIVO＋IPI）については、PD-L1 CPS≧5の患者において化学療法単独と比較しOSの有意な改善は認められなかった。　第III相CheckMate-649試験の最新解析結果を、米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのYelena Y. Janjigian氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。・対象：未治療のHER2陰性進行または転移を有する胃/胃食道接合部/食道腺がん、PS 0～1・試験群：NIVO＋Chemo（NIVO 360mg＋XELOX［3週ごと］、またはNIVO 240mg＋FOLFOX ［2週ごと］）789例NIVO＋IPI（NIVO 1mg/kg＋IPI 3mg/kg［3週ごと、4サイクル］→NIVO 240mg［2週ごと］）409例・対照群：上記のいずれかの化学療法単独（Chemo群）833例・評価項目：［主要評価項目］NIVO＋Chemo vs Chemo：OS およびPFS（PD-L1 CPS≧5患者）［副次評価項目］NIVO＋Chemo vs Chemo：OS（PD-L1 CPS≧1、全無作為化患者）　　　　　　　　NIVO＋IPI vs Chemo：OS（PD-L1 CPS≧5、全無作為化患者）　主な結果は以下のとおり。［NIVO＋Chemo群 vs.Chemo群］・データカットオフ時点で（2021年5月27日、最短追跡期間24.0ヵ月）、臨床的に意味のあるOSの改善が維持された。PFSも同様であった。・PD-L1 CPS≧5患者では、OS中央値がNIVO＋Chemo群14.4ヵ月、Chemo群11.1ヵ月で、死亡リスクが30％低下（HR：0.70、95％CI：0.61～0.81）、24ヵ月OS率が12％改善（31％ vs.19％）、PFS中央値は8.1ヵ月 vs 6.1ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.60～0.81）。・全無作為化患者では、OS中央値がNIVO＋Chemo群13.8ヵ月、Chemo群11.6ヵ月で、死亡リスクが21％低下（HR：0.79、95％CI：0.71～0.88）、24ヵ月OS率が9％改善（28％ vs.19％）、PFS中央値は7.7ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.79、95％CI：0.70～0.89）。・全無作為化患者において、MSI-H患者およびMSS患者のいずれもNIVO＋Chemo群でChemo群と比較しOSの延長と高いORRが得られたが、ベネフィットはMSI-H患者で大きく、MSS患者では全無作為化集団全体と同様の結果であった。［NIVO＋IPI群 vs.Chemo群］・データカットオフ時点で（2021年5月27日、最短追跡期間35.7ヵ月）、副次評価項目は達成されなかった。・PD-L1 CPS≧5患者では、OS中央値がNIVO＋IPI群11.2ヵ月、Chemo群11.6ヵ月（HR：0.89、96.5％CI：0.71～1.10、p＝0.2302）、24ヵ月OS率は25％ vs.17％）。・全無作為化患者では、OS中央値がNIVO＋IPI群11.7ヵ月、Chemo群11.8ヵ月（HR：0.91、96.5％CI：0.77～1.07）、24ヵ月OS率は23％ vs.19％。［安全性］・NIVO＋ChemoおよびNIVO＋IPIで、新たな安全性の懸念は認められなかった。・NIVO＋Chem群の主なGrade3/4治療関連有害事象（TRAE）は、好中球減少症（15％）、好中球数減少（11％）、貧血（6％）。・NIVO＋IPI群の主なGrade3/4のTRAEは、リパーゼ増加（7％）、アミラーゼ増加（4％）、ALT/AST増加（各4％）。・Chemo群の主なGrade3/4のTRAEは、好中球減少症（11～13％）、好中球数減少（9～10％）、下痢（3～4％）。・免疫関連のGrade3/4 TRAEは、臓器別にみるとNIVO＋Chemo群は5％以下、NIVO＋IPI群は12％以下であった。　Janjigian氏は、「HER2陰性の進行胃/胃食道接合部/食道腺がん患者の1次治療において、NIVO＋Chemoは追跡期間を1年延長した場合でも臨床的に意義のある長期にわたるOSおよびPFSの改善が認められ、生存曲線の開きが持続した。新たな標準1次治療としてのNIVO＋Chemoの使用がさらに支持される結果であった」とまとめた。

　変異のない進行非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療に対する新PD-1阻害薬cemiplimabと化学療法の併用を評価するEMPOWER-Lung3試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表された。cemiplimab＋化学療法のNSCLC1次治療としての可能性が示唆されている。　EMPOWER-Lung3は2部構成の無作為化第III相試験。今回発表されたのは、Part2試験の2回目の中間解析の結果である。・対象：未治療の進行NSCLC（組織形/PD-L1発現レベルは問わず、既治療の安定した脳転移例は許容）・試験群：cemiplimab（350mg）3週ごと＋治験担当医が選んだプラチナダブレット化学療法　3週ごと4サイクル・対照群：プラセボ　3週ごと＋治験担当医が選んだプラチナダブレット化学療法　3週ごと4サイクル　※治療は108週（あるいは進行するまで）行われた。・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、最良総合効果、安全性、患者報告アウトカムなど　主な結果は以下のとおり。・適格患者466例は、無作為にcemiplimab＋化学療法群312例とプラセボ＋化学療法群154例に割り付られた。・患者の年齢中央値は63.0歳、 57.1％が非扁平上皮がん、85.2％がStage4であった。・OS中央値はcemiplimab＋化学療法群21.9ヵ月に対し、プラセボ＋化学療法群では13.0ヵ月であった。cemiplimab＋化学療法群で有意な改善し、主要評価項目を達成した（HR：0.71、 p＝0.014）。・PFS中央値はcemiplimab＋化学療法群8.2ヵ月に対しプラセボ＋化学療法群は5.0ヵ月で、cemiplimab＋化学療法群が有意に改善した（HR：0.56、p＜0.0001）。・サブグループでのOS/PFSのHRでは、組織形を問わず（非扁平上皮がん0.79、扁平上皮がん0.56）、PD-L1を発現している場合は発現レベルを問わず（PD-L1

　MGMT（O6-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ）発現陰性およびMGMTプロモーター領域のメチル化が確認されたMGMTサイレンシング、かつマイクロサテライト安定性（MSS）の転移大腸がん（mCRC）に対し、テモゾロミドによる過剰変異を利用することで、低用量イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法の持続的な効果を誘導できることが、「MAYA試験」で示され、イタリア・IRCCS財団国立がん研究所のFillippo Pietrantonio氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　MAYA試験は、イタリアの12施設で実施された多施設共同非盲検第II相概念実証試験。標準治療（フッ化ピリミジン系薬剤、オキサリプラチン、イリノテカン、および抗EGFRモノクローナル抗体［RAS/BRAF野生型の場合］）後に進行した、または標準治療の対象とならない18歳以上MGMTサイレンシングMSS mCRC患者を対象とした。・対象：18歳以上、標準治療後に進行、または標準治療の対象とならないMGMTサイレンシングMSS mCRC患者・試験群：テモゾロミド150mg/m2を1～5日目に4週ごと2サイクル投与後（第1治療期）、CTでCR、PRまたはSDが確認された患者に対して、テモゾロミドに加えてイピリムマブ（1mg/kg、8週ごと）およびニボルマブ（480mg、4週ごと）を併用投与（第2治療期）・評価項目：［主要評価項目］第2治療期を開始した患者における8ヵ月無増悪生存（PFS）率［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、有害事象（AE）、患者報告アウトカム　主な結果は以下のとおり。・2019年4月～2020年11月に、イタリアの12施設で703例がプレスクリーニングに同意し組織検体が解析された。204例が適格基準を満たし、135例が第1治療期を開始し、33例（24％）が第2治療期を開始した。・33例の患者背景は、年齢中央値58歳、男性52％、RAS変異型76％、RAS変異/BRAF野生型24％、前治療が3ライン以上48％、2ライン以上46％であった。また、原発巣が右側の患者が45％を占め、第1治療期を開始した135例の30％に比べて高値であった。・観察期間中央値16.0ヵ月（カットオフ日：2021年8月5日）において、PFS中央値は7.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～8.4）、33例中12例がPFS＞8ヵ月を達成し、8ヵ月PFS率は36％であった。・OS中央値は18.4ヵ月（95％CI：14～NA）、ORRは42％（14/33例）であった。・全Gradeの主な化学療法関連AEは嘔吐（48％）、血小板減少症（36％）、貧血（24％）、主な免疫関連AEは甲状腺機能障害（27％）、そう痒症（24％）、発疹（18％）、大腸炎（12％）などであった。・Grade3/4の有害事象の発現頻度は低かった。　Pietrantonio氏は、「MGMTサイレンシングMSS mCRCに対し、テモゾロミドによるプライミング後の低用量イピリムマブ＋ニボルマブ併用療法は、管理可能な安全性プロファイルと有望な臨床効果を示すことが認められた。この治療戦略の適格患者はmCRCの5％のみではあるものの、無作為化臨床試験で検討する価値がある」とまとめた。

　早期トリプルネガティブ（TN）乳がんにおいて、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）とPD-L1を組み合わせると、術後補助化学療法を受けていないTN乳がん患者の予後を層別化できることが示された。間質TIL（sTIL）が30％以上かつPD-L1陰性の患者は予後が良好であり、補助化学療法を省略できる可能性がある。国立がん研究センター中央病院の矢崎 秀氏らは、補助化学療法を受けていない早期TN乳がん患者の予後と、TILとPD-L1、Tertiary lymphoid structures（TLS）の関連を検討した後ろ向き解析の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　2001～15年に国立がん研究センター中央病院で術後補助化学療法を受けなかったStageI～IIIのTN乳がん患者を特定、sTIL、TLSおよびPD-L1発現状態を手術標本で評価した。sTILとTLSはそれぞれガイドラインと以前の研究に従って評価され、免疫細胞におけるPD-L1の発現状態は、VENTANASP142アッセイによって評価された。　sTIL-highを≧30％、PD-L1陽性（＋）をIC≧1と定義し、4つのグループに分類した：sTIL-high/PD-L1（＋）、sTIL-high/PD-L1（＋）、sTIL-high/PD-L1（－）、sTIL-high/PD-L1（－）。コックス比例ハザードモデルを使用して、sTIL、TLS、およびPD-L1の予後予測因子としての価値を検討した。　主な結果は以下のとおり。・125例が解析対象とされ年齢中央値は68（32～99）歳、69％がT1、85％がリンパ節転移陰性だった。・sTILの中央値は10％（IQR：0～30）であり、35例（28％）はsTILが30％以上だった。・36例（29％）がPD-L1陽性、63例（50％）がTLSを示した。・sTIL-high/PD-L1（＋）が28例（22.4％）、sTIL-low/PD-L1（＋）が8例（6.4％）、sTIL-high/PD-L1（－）が7例（5.6％）、sTIL-low/PD-L1（－）が82例（65.6％）だった。・多変量解析の結果、sTIL≧30％は無浸潤疾患生存（iDFS）率の改善と有意に関連し（HR： 0.19、95％信頼区間[CI]：0.059～0.62、p＝0.006）、PD-L1陽性はiDFSの悪化と有意に関連していた（HR：3.39、95％CI：1.07～10.8、p＝0.039）。一方で、TLSとiDFSの間に関連はみられなかった（HR：0.95、95％CI：0.31～2.91、p＝0.93）。・sTIL-high/PD-L1（－）の腫瘍の患者は最も予後が良好であり（5年iDFS率：100％）、sTIL-low/PD-L1（＋）の腫瘍の患者は予後が最も悪かった（5年iDFS率：28.6％、95％CI：4.1～61.2）。・sTIL-high/PD-L1（＋）の腫瘍（5年iDFS率：80.7％、95％CI：56.3～92.3）およびsTIL-low/ PD-L1（－）の腫瘍（5年iDFS率：83.6％、95％CI：72.9～90.4）の患者は中等度の予後だった（p＜0.001）。　研究者らは、sTILとPD-L1はそれぞれ予後の改善と悪化に有意に関連しており、それらの組み合わせで、補助化学療法を受けていないTN乳がんの予後を層別化できるとまとめている。症例の5.6％を占めたsTIL-high/PD-L1（-）の早期TN乳がん患者では、補助化学療法なしで良好な予後を示していた。

　英国・オックスフォード大学のJulia Hippisley-Cox氏らは、英国政府の委託で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の第2波のデータを基に作成した、ワクチン接種後の死亡・入院のリスクを予測するアルゴリズム（QCovid3モデル）の有用性の検証を行った。その結果、ワクチンを接種しても、COVID-19関連の重症の転帰をもたらすいくつかの臨床的なリスク因子が同定され、このアルゴリズムは、接種後の死亡や入院のリスクが最も高い集団を、高度な判別能で特定することが示された。研究の成果は、BMJ誌2021年9月17日号に掲載された。アルゴリズムの妥当性を検証する英国の前向きコホート研究　本研究は、COVID-19ワクチンを1回または2回接種後のCOVID-19関連の死亡・入院のリスクを推定するリスク予測アルゴリズムの妥当性の検証を目的とする、英国の全国的な人口ベースの前向きコホート研究である（英国国立健康研究所［NIHR］の助成を受けた）。　解析にはQResearchデータベースが用いられた。このデータベースには、約1,200万例の臨床研究および薬剤の安全性研究に基づく個々の患者の臨床・薬剤に関するデータが含まれ、COVID-19ワクチン接種、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の検査結果、入院、全身性抗がん薬治療、放射線治療、全国的な死亡・がんのレジストリデータと関連付けられた。　2020年12月8日～2021年6月15日の期間に、COVID-19ワクチンを1回または2回接種した年齢19～100歳の集団（解析コホート）が対象となった。　主要アウトカムはCOVID-19関連死、副次アウトカムはCOVID-19関連入院とされ、ワクチンの初回および2回目の接種後14日から評価が行われた。また、解析コホートとは別の一般診療の検証コホートで、妥当性の評価が実施された。　ワクチンを接種した解析コホート695万2,440人（平均年齢［SD］52.46［17.73］歳、女性52.23％）のうち、515万310人（74.1％）が2回の接種を完了した。COVID-19関連死は2,031人、COVID-19関連入院は1,929人（最終的に446人［23.1％］が死亡）で認められ、2回目の接種後14日以降の発生はそれぞれ81人（4.0％）および71人（3.7％）だった。　最終的なCOVID-19関連死のリスク予測アルゴリズムには、年齢、性別、民族的出自、貧困状態（Townsend剥奪スコア［点数が高いほど貧困度が高い］）、BMI、合併症の種類、SARS-CoV-2感染率が含まれた。早期介入の優先患者の選択に有用な可能性　COVID-19関連死の発生率は、年齢および貧困度が上がるに従って上昇し、男性、インド系とパキスタン系住民で高かった。COVID-19関連死のハザード比が最も高い原因別の因子として、ダウン症（12.7倍）、腎移植（慢性腎臓病［CKD］ステージ5、8.1倍）、鎌状赤血球症（7.7倍）、介護施設入居（4.1倍）、化学療法（4.3倍）、HIV/AIDS（3.3倍）、肝硬変（3.0倍）、神経疾患（2.6倍）、直近の骨髄移植または固形臓器移植の既往（2.5倍）、認知症（2.2倍）、パーキンソン病（2.2倍）が挙げられた。　また、これら以外の高リスクの病態（ハザード比で1.2～2.0倍）として、CKD、血液がん、てんかん、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈性心疾患、脳卒中、心房細動、心不全、血栓塞栓症、末梢血管疾患、2型糖尿病が認められた。　一方、イベント数が少な過ぎて解析できなかった疾患を除き、COVID-19関連入院にも死亡と類似のパターンの関連性がみられた。　初回と2回目の接種後で、死亡・入院との関連性が異なるとのエビデンスは得られなかったが、2回目以降のほうが絶対リスクは低かった（初回接種のみと比較した2回目接種の死亡ハザード比[HR]：0.17［95％信頼区間[CI]：0.13～0.22］、入院HR：0.21［0.16～0.27］）。　検証コホートでは、QCovid3アルゴリズムにより、COVID-19関連死までの期間の変動の74.1％（95％CI：71.1～77.0）が説明可能であった。D統計量は3.46（95％CI：3.19～3.73）、C統計量は92.5と、判別能も良好だった。このモデルの性能は、ワクチンの初回と2回目の接種後も同程度であった。また、COVID-19関連死のリスクが高い上位5％の集団では、70日以内のCOVID-19関連死を同定する感度は78.7％だった。　著者は、「このリスク層別化の方法は、公衆衛生上の施策の推進に役立ち、早期介入の対象となる患者の優先的な選択に有用となる可能性がある」としている。

　転移を有する悪性胸膜中皮腫に対するニボルマブとイピリムマブの併用第III相試験CHeckMate743の3年追跡結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress2021）で発表され、良好な長期ベネフィットが示された。これが転移のある悪性胸膜中腫に対する免疫療法としては、初めての長期成績の報告となる。・対象：転移のある切除不能な未治療の悪性胸膜中皮腫・試験群：ニボルマブ（3mg/m2）2週ごと＋イピリムマブ（1mg/m2）6週ごと・対照群：シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド3週ごと6サイクル・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS ）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、盲検化独立評価委員会（BICR）による無増悪生存期間（PFS）など　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群18.1ヵ月に対し、化学療法群は14.1ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87)であり、ニボルマブ＋イピリムマブ群の優越性は引き続き示された。・組織別にみると、上皮型中皮腫では18.2ヵ月に対し16.7ヵ月（HR：0.85）、非上皮型中皮種では18.1に対し8.8ヵ月（HR：0.48）、といずれもニボルマブ＋イピリムマブで良好であった。・その他のサブグループにおいてもすべてニボルマブ＋イピリムマブ群で良好であった。・PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群6.8ヵ月に対し、化学療法群は7.2ヵ月であった（HR：0.92）。・ORRはニボルマブ＋イピリムマブ群39.6％に対し、化学療法群は44.0％であった。・奏効期間はニボルマブ＋イピリムマブ群11.6ヵ月に対し、化学療法群は6.7ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ＋イピリムマブ群では80％、化学療法群では92％に発現した。・TRAEのため治療中止となったニボルマブ＋イピリムマブ群症例におけるOS中央値は25.4ヵ月で、ニボルマブ＋イピリムマブ群全体に対しても劣っていなかった。　発表者は、3年追跡結果においても、ニボルマブとイピリムマブの併用は、切除不能悪性胸膜中皮腫の標準治療であることを確認できたとしている。

　HER2陽性早期乳がんの術前補助療法としての化学療法とトラスツズマブ、ラパチニブの併用については、複数の試験で病理学的完全奏効（pCR）率の増加が確認されているが、生存に対する有効性については結果が一致していない。イタリア・パドヴァ大学のValentina Guarneri氏らは、同併用療法の生存に対するベネフィットについてメタ解析を実施し、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　Guarneri氏らは、4つの無作為化比較試験（CHER-LOB、NSABP-B41、NeoALTTO、CALGB40601）から1,410例を本解析の対象とした。4試験の主な違いとしては、CHER-LOB、NSABP-B41試験では術前にアントラサイクリン系・タキサン系薬剤が使用されており、NeoALTTO、CALGB40601試験では術前にタキサン系、術後にアントラサイクリン系薬剤が使用された。またNeoALTTO試験のみ術後に試験時の薬剤が投与され、その他3試験ではトラスツズマブが投与された。　全試験でトラスツズマブ＋ラパチニブ併用群のpCR率の増加がみられたが、生存に関する評価項目の有意な改善がみられたのはCALGB40601試験のみだった。　メタ解析の主な結果は以下のとおり。・無再発生存期間（RFS）は、トラスツズマブ単独と比較してトラスツズマブ＋ラパチニブ併用群で改善した（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]0.46～0.85）。また全生存期間も併用群で改善がみられた（HR：0.65、95％CI：0.43～0.98）。・組み合わせたすべての治療において、pCRを達成した患者は、手術時に残存病変を有する患者よりもRFS（HR：0.45、95％CI：0.34～0.60）およびOS（HR：0.32、95％CI：0.22～0.48）が良好だった。・ホルモン受容体陰性の患者では、pCRは再発リスクの65％減少（HR：0.35、95％CI：0.23～0.53）および死亡リスクの73％減少（HR：0.27、95％CI：0.15～0.47）と関連していた。・ホルモン受容体陽性の患者も、pCRを達成した患者はRFSが改善（HR：0.60、95％CI：0.37～0.97）したが、その効果はホルモン受容体陰性の患者よりも小さかった。　Guarneri氏は、pCRが予後予測の強力なマーカーであることが確認され、この傾向はとくにホルモン受容体陰性の患者で強くみられるとした。さらにトラスツズマブ単独の場合と比較して、トラスツズマブ＋ラパチニブの併用療法は生存に対するベネフィットを示し、pCRをサロゲートマーカーとして、ラパチニブの早期での使用を考慮すべきではないかとまとめている。

　完全切除および補助化学療法後の早期（Stage IB～IIIA）肺がん患者へのアテゾリズマブを評価した「IMpower010試験」の最新の中間解析結果を、スペイン・Vall d'Hebron University HospitalのEnriqueta Felip氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　腫瘍細胞でPD-L1が1％以上発現している（PD-L1 TC≧1％）Stage II～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）において、アテゾリズマブは再発または死亡リスクを34％低下したこと、再発部位について両群で明確な違いはみられないが、再発までの期間はアテゾリズマブ群のほうが延長したことなどが報告された。　IMpower010試験は、完全切除および補助化学療法後の早期肺がん患者へのアテゾリズマブによるアジュバント免疫療法（CIT）の有効性と安全性を、支持療法（BSC）と比較した初となる第III相無作為化試験。「ASCO 2021」において、アテゾリズマブ群で無病生存期間（DFS）に関する有益性が統計的に有意であったことが報告されたが、今回研究グループは、再発部位と再発後治療に着目した探索的結果を加えて報告した。・対象：UICC/AJCC第7版定義のStage IB～IIIAのNSCLC、手術後にシスプラチンを含む補助化学療法（最大4サイクル）を受けた1,005例・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日3週ごと16サイクル・対照群：BSC・評価項目［主要評価項目］治験医師評価による階層的DFS：（1）PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団、（2）Stage II～IIIA全集団、（3）ITT（Stage IB～IIIA全無作為化）集団［副次評価項目］ITT集団の全生存期間（OS）、PD-L1 TC≧50％ Stage II～IIIA集団のDFS、全3集団の3年・5年DFS　主な結果は以下のとおり。・DFSに関する有意性の境界を越えていたのは、（1）PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団（ハザード比[HR]：0.66［95％信頼区間[CI]：0.50～0.88］、p＝0.004）、（2）Stage II～IIIA全集団（0.79［0.64～0.96］、p＝0.02）であった。（3）ITT集団は越えていなかった（0.81、0.67～0.99）、p＝0.04）。・PD-L1発現率が高いほどDFSの改善が大きいことが認められた。サブグループ解析で、PD-L1 TC 1～49％はHR：0.87（95％CI：0.60～1.26）、≧50％はHR：0.43（0.27～0.68）であった。・PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団の再発率は、アテゾリズマブ群29.4％、BSC群44.7％であった。・再発パターンは両群で差はなかった。PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団における、局所領域のみの再発率はアテゾリズマブ群47.9％、BSC群41.2％、遠隔再発のみは38.4％、39.2％などであった。・無作為化から再発までの期間は、3集団ともにアテゾリズマブ群が延長した。PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団では、アテゾリズマブ群17.6ヵ月（範囲：0.7～42.3）、BSC群10.9ヵ月（1.3～37.3）であった。・再発後の治療は両群とも化学療法が最も多かったが、CITの使用は3集団ともにBSC群で多かった。PD-L1 TC≧1％のStage II～IIIA集団ではアテゾリズマブ群11.0％に対し、BSC群35.3％であった。また、同集団での再発後放射線治療の実施は、アテゾリズマブ群43.8％、BSC群47.1％、手術の施行は16.4％、10.8％であった。　Felip氏は、「IMpower010試験において、アテゾリズマブはPD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIAのNSCLC患者の再発または死亡リスクを34％低下したことが示され、同集団の標準治療を変え得る可能がある」とまとめた。

　ホルモン受容体陽性HER2陽性（HR+/HER2+）早期乳がんに対するT-DM1（トラスツズマブ エムタンシン）でのde-escalateした術前補助療法において、治療前の腫瘍免疫原性が高いほど病理学的奏効（pCR）率が高く予後良好なことが、ドイツ・West German Study Group（WSG）によるADAPT triple positive（TP）試験で示された。WSGのNadia Harbeck氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　ADAPT TP試験はWSGによる第II相試験で、ADAPTアンブレラ試験の一部である。すでに主要評価項目であるpCR率はT-DM1投与群で40%を超え、副次評価項目の生存アウトカムも良好だったことが報告されている。今回は、もう1つの副次評価項目であるトランスレーショナルリサーチについて、治療前の生検で分析されたバイオマーカーにより検討された。・対象：HR+/HER2+早期乳がん 375例・試験群A：T-DM1（3週ごと）12週 119例・試験群B：T-DM1（3週ごと）＋内分泌療法12週 127例・試験群C：トラスツズマブ（3週ごと）＋内分泌療法12週 129例術後または12週の生検後（pCRが得られない場合）は標準化学療法が推奨され、pCRが得られた場合は化学療法の省略が許容された。・評価項目［主要評価項目］pCR率（ypT0/is/ypN0）［副次評価項目］安全性、5年無浸潤疾患生存（iDFS）率、5年全生存率、トランスレーショナルリサーチ　早期奏効は、3週時点の生検でKi67が治療前の30％以上減少または低細胞密度（腫瘍細胞数が500個未満）の場合とした。腫瘍浸潤リンパ球とIHCの免疫マーカー（CD8、PD1、PDL1）、PIK3CA変異の有無、遺伝子（RNA）発現を治療前の検体で評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療前におけるCD8発現やPD-L1発現が良好なpCRと関連し、また、良好なiDFSとより強い関連がみられた。iDFSのハザード比（HR）は、CD8A発現で0.61（95%信頼区間[CI]：0.36～1.01）、CD8 mRNA発現で0.66（95%CI：0.47～0.92）、免疫細胞PD-L1発現で0.32（95%CI：0.10～1.07）だった。・PIK3CA変異は16.32%に認められ、pCR率および5年iDFS率の低下と関連していた。すべての患者で予後が悪化したが、とくにT-DM1投与患者では5年iDFS率に22%の差があった（野生型90.2％、変異型68.4％、p＝0.007）。・本試験における分子サブタイプは、luminal Aタイプが55.9%、luminal Bタイプが22.69%、HER2-enrichedタイプが21.3%、basal-likeタイプが0.93%であった。pCR率はHER2-enrichedタイプが最も高かったが、5年iDFS率はluminal Aタイプが89.8%と最も高く、HER2-enrichedタイプは80.9%と低かった。　Harbeck氏は、「HR+/HER2+早期乳がんにおいて、治療前における腫瘍免疫原性はde-escalateした術前補助治療後の高いpCR率と予後良好に関連していた。PIK3CA変異がある患者は、T-DM1を投与し術後に化学療法とトラスツズマブを投与しても予後不良であった。luminal Aタイプの患者は、HER2標的治療後にpCR率が低くても最も予後が良好だった」と結果をまとめ、「今後のde-escalation戦略については、luminal AタイプではpCR率と生存率、HER2-enrichedタイプではpCRによるアプローチが有望」とした。

　欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）において、ペムブロリズマブ＋化学療法±ベバシズマブの子宮頸がん1次治療による生存の改善が報告された。　KEYNOTE-826試験は、全身化学療法未実施の再発または転移を有する子宮頸がん患者617例を対象に、ペムブロリズマブ＋化学療法±ベバシズマブとプラセボ＋化学療法±ベバシズマブを比較した無作為化第III相試験。　主要評価項目である全生存期間（OS）は、全対象患者でペムブロリズマブ群24.4ヵ月に対し、プラセボ群16.5ヵ月（ハザード比[HR] ：0.67、95％信頼区間[CI]： 0.54～0.84）、もう1つの主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）も、ペムブロリズマブ群10.4ヵ月に対し、プラセボ群8.2ヵ月と、ペムブロリズマブの併用により有意に延長した（HR：0.65、95％CI：0.53〜0.79、p＜0.001）。 ペムブロリズマブ群のPFSおよびOSの改善は、PD-L1陽性レベル（CPS）を問わず示されている。　ペムブロリズマブの併用の毒性は、既報と一致しており、新たな安全性シグナルは見られなかった。　発表者のフランス・Universite ClaudeBernard Lyon IのIsabelle Ray-Coquard氏は、「ペムブロリズマブと化学療法の併用による1次治療での生存期間を延長に関する高レベルのエビデンスを提供した。これらのデータは臨床を変えるであろう」と述べる。　この発表は、New England Journal of Medicine誌に同時掲載された。

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、抗PD-1抗体のニボルマブ（商品名：オプジーボ）が、小児の再発又は難治性古典的ホジキンリンパ腫に対する承認を取得したことを発表した。　ホジキンリンパ腫はリンパ細網系から生じた細胞の限局性又は播種性の悪性腫瘍であり、国内の年間発症患者数は約1,720人、小児における年間発症患者数は約70人と推定されている。小児ホジキンリンパ腫の一次治療には化学療法等が行われ、再発または治療抵抗性の場合にはさらなる化学療法や抗CD30モノクローナル抗体であるブレンツキシマブ ベドチン等による治療が行われているものの予後は厳しく、ニボルマブは新たな選択肢の一つとして期待される。　今回の承認取得は、国立がん研究センター中央病院で実施された、小児期およびAYA（思春期・若年成人）世代の患者を対象としたニボルマブの有用性を見ることを目的とした医師主導治験（PENGUIN試験）の結果に基づいたもの。本試験は、小児・AYA世代の難治悪性固形腫瘍とホジキンリンパ腫患者のうち、標準的な治療（2種類以上の化学療法後）抵抗性の患者を対象とし、主要評価項目は用量制限毒性相当の有害事象の発生割合、副次評価項目は全生存期間、無増悪生存期間、奏効率等だった。　試験は2017年から開始され、26例の患者（平均年齢12.4歳、11歳以下10/26［38.5%］、12～17歳13/26［50.0%］、18歳以上3/26［11.5%］が組み入れられた。参加者のがん種は横紋筋肉腫が4/26（15.4%）、ユーイング肉腫が3/26（11.5%）、神経芽腫および神経節芽腫が2/26（7.7%）、古典的ホジキンリンパ腫、肺の神経内分泌がんなどが1名ずつだった。結果として、古典的ホジキンリンパ腫の1例において完全奏効が得られ、成人患者での承認時用量と同様の3mg/kgの体重換算用量で確認した結果、有害事象と薬物動態について成人において観察されたものと大きな違いがないことが確認された。　その他のがん種に対するニボルマブの有効性など、本試験の詳細な結果は10月21日から開催されるSIOP 2021（国際小児腫瘍学会）で発表予定となっている。

　HR陽性HER2陰性の転移を有する乳がん（mHRBC）に対するCDK4/6阻害薬ribociclibとレトロゾールの併用療法による1次治療は、レトロゾール単独療法より全生存期間（OS）を延長することが示された。国際共同の大規模臨床試験であるMONALEESA-2試験の最終解析で、米国The University of Texas MD Anderson Cancer CenterのGabriel N. Hortobagyi氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）にて発表された。　本試験は二重盲検無作為化第III相試験であり、ribociclibは本邦では未発売である。・対象：閉経後のmHRBCで、転移･再発に対する治療歴のない症例 668例（ホルモン剤による術前または術後療法は許容）・試験群：ribociclib＋レトロゾール群 334例（Ribo群）・対照群：プラセボ＋レトロゾール群 334例（Pla群）ribociclibは 600mg/日を3週間投与1週間休薬。レトロゾールは2.5mg/日を連日投与。・評価項目［主要評価項目］主治医評価による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］OS、奏効率、クリニカルベネフィット率、安全性、QOL　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目のPFSについては、すでにRibo群の有意な延長が報告されている（中央値25.3ヵ月vs.16.0ヵ月、ハザード比[HR]：0.568、p＝9.63×10-8）。・今回のOS最終解析のデータカットオフ時（2021年6月）の観察期間中央値は80ヵ月（最短75ヵ月）であり、この時点ではRibo群の30例（9.0％）、Pla群の17例（5.1％）が投薬継続中であった。・OS中央値はRibo群63.9ヵ月、Pla群51.4ヵ月で、HRは0.76（95％信頼区間[CI]：0.63～0.93）、p＝0.004と有意にRibo群で良好であった。・4年OS率はRibo群が60.9％、Pla群が55.2％、5年OS率はRibo群が52.3％、Pla群が43.9％、6年OS率はRibo群が44.2％、Pla群が32.0％と、期間が延びるほど両群の差は大きくなっていた。・試験投薬終了後に後治療を受けていたのはRibo群が87.8％、Pla群が90.2％で、何らかのCDK4/6阻害薬の投与を受けていたのは、Ribo群21.7％（パルボシクリブが16.1％）、Pla群34.4％（パルボシクリブが31.5％）であった。・探索的解析である化学療法施行までの期間中央値は、Ribo群50.6ヵ月、Pla群38.9ヵ月で、HRは0.74（95％CI：0.61～0.91）であった。・安全性に関する新たな徴候は見られなかった。Grade3/4の主な有害事象は好中球減少症（Ribo群63.8%、Pla群1.2%）、肝機能障害（14.4%、4.8%）、QT延長（4.5%、2.1%）などであった。　Hortobagyi氏は最後に、「Ribo群のOS中央値は5年を超え、さらにPla群に比し臨床的にも意義のある12ヵ月のOS延長を示した本試験の結果と、これまでのribocilcibの試験（MONALEESA-3、MONALEESA-7）の結果から、ribociclibとホルモン剤の併用療法は、治療ラインを問わずmHRBC治療の重要な治療選択肢となり得る」と述べた。

　プラチナベース化学療法で進行した2〜3次治療の非小細胞肺がん（NSCLC）におけるplinabulinとドセタキセルの併用の有用性を評価した国際無作為化第III相試験DUBLIN-3の初回解析が欧州臨床腫瘍学会（ESMO COngress2021）で発表された。その結果、plinabulinとドセタキセルは当該対象患者に対する有効性と良好な安全性を示した。　EGFR変異のないNSCLC、1次治療のスタンダードがPD-（L）1阻害薬となった現在、2次治療の主体はドセタキセルベースの化学療法である。しかし、ドセタキセルの効果は限定的であり、好中球減少の懸念も拭えず、2次治療にはアンメットニーズがある。　plinabulinはファースト・イン・クラスの免疫調整微小管結合薬（Selective Immunomoduliting Mictorotubule Binding agent, SINMBA）である。同剤は、微小管のチューブリンβサブユニットを結合し、樹状細胞を成熟化させ、T細胞の増殖を促進して免疫腫瘍反応の適正化する。・対象：1〜2ラインのプラチナ化学療法で進行したNSCLC（EGFR野生型、免疫チェックポイント阻害薬の前治療は許容）・試験薬群：plinabulin（30mg/m2 Day1）＋ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（PD群 278例）・対照薬群：ドセタキセル（70mg/m2 Day1、8）（D群 281例）・評価項目［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS)、第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少、24および36ヵ月OS率、奏効期間（DoR）、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、PD群10.5ヵ月に対し、D群9.4ヵ月で、主要評価項目を達成した（HR：0.82、95％CI：0.67〜0.99、p＝0.0399）。24ヵ月OS率は22.13％対12.51％であった。・PFS中央値は、PD群6.0に対し、D群4.4ヵ月であった（HR：0.76、95％CI：0.63〜0.93）。・ORRは、PD群12.23％に対し、D群では6.76％であった（p＝0.0275）。・第1サイクル8日目のGrade4の好中球減少はPD群で5.26％に対し、D群では27.8％と、PD群で有意に少なかった（p＜0.0001）。・PD群の有害事象発現率は全Gradeで56.9％、Grade3/4では27.4％であった。　発表者は、plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療において、良好な効果と安全性を示すとともに、plinabulinの骨髄保護作用がGrade4の好中球現象を減少させた、と述べている。　plinabulinとドセタキセルの併用は、NSCLC2/3次治療としての可能性を示唆したと言えるだろう。