米国の早期非小細胞肺がん（NSCLC）ではガイドラインに沿った標準治療をどの程度行っているのか。全米の後ろ向きコホート試験の結果、実施割合には改善の余地があることが明らかになった。　米国のNCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインでは、リンパ節郭清を含めた外科的切除と術後補助化学療法を適切な患者に行うことが早期NSCLCの標準治療となっている。しかし、以前から多くの患者が、そのような治療を受けていないとされる。　そこでNCCNガイドラインに準拠した手術と補助化学療法がどの程度行われているかを、全米の補助療法の大規模スクリーニング試験ALCHEMIST（Adjuvant Lung Cancer Enrichment Maker Identification and Screening Trial）で確認した。　この試験では、リンパ節郭清を含めた外科的切除と術後補助化学療法を標準治療をする、4cm以上の原発腫瘍および/またはリンパ節転移を有するStage IB〜IIIA（AJCC7版）NSCLC患者が登録されている。　主な結果は以下のとおり。・2014年8月18日〜19年4月1日に登録された患者は2,833例であった。・そのうち外科切除を受けた患者は95％、2,699例であった。・適切と見なされるリンパ節郭清を受けた患者は53％に留まった。・術後補助療法を受けた患者についても57％に留まった。・4サイクルのプラチナベースの術後補助療法を受けた患者は44％、シスプラチンベースの術後補助療法を受けた患者は34％であった。・これらの結果は、人種や民族間で変わらなかった。　筆者は「この結果は術後補助療法試験の解釈に影響する。早期NSCLCに対する標準治療の使用を最適化するための努力が必要であることを示唆している」と述べている。

　2022年4月5日、ブリストル マイヤーズ スクイブは、PD-L1発現レベル1％以上の根治切除後の再発リスクが高い筋層浸潤性尿路上皮がんの術後補助療法、切除不能な進行、再発または転移性食道扁平上皮がん（ESCC）の1次治療薬として、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が欧州委員会より承認を受けたことを発表した。ESCCに関してはニボルマブとイピリムマブの併用療法、ニボルマブとフルオロピリミジン系およびプラチナ系薬剤を含む化学療法の併用療法の2つで承認を取得した。今回発表されたのは、CheckMate-274試験（尿路上皮がん）、CheckMate-648試験（ESCC）の結果に基づいたものである。　CheckMate-274試験において、DFSの中央値はニボルマブで未達、プラセボでは8.41ヵ月で、ニボルマブがプラセボと比較して、再発または死亡のリスクを47％低減させた（ハザード比［HR］：0.53、95％信頼区間［CI］：0.38～0.75、p＝0.0005）。ニボルマブの忍容性は全体的に良好で、安全性プロファイルはこれまでに報告されたニボルマブの固形がん患者における試験のものと一貫していた。　CheckMate-648試験において、ニボルマブとイピリムマブの併用療法では、OSの中央値はニボルマブとイピリムマブの併用療法群で13.70ヵ月（95％CI：11.24～17.02）、化学療法群で9.07ヵ月（95％CI：7.69～9.95）であった（HR：0.64、95％CI：0.46～0.90、p＝0.0010）。PFSの中央値は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群で4.04ヵ月（95％CI：2.40～4.93）、化学療法群で4.44ヵ月（95％CI：2.89～5.82）であった（HR：1.02、95％CI：0.73～1.43、p＝0.8958）。 　ニボルマブと化学療法の併用療法では、OSの中央値はニボルマブと化学療法の併用療法群で15.44ヵ月（95％CI：11.93～19.52）、化学療法群で9.07ヵ月（95％CI：7.69～9.95）であった（HR：0.54、95％CI：0.37～0.80、p＜0.0001）。PFSの中央値は、ニボルマブと化学療法の併用療法群で6.93ヵ月（95％CI：5.68～8.34）、化学療法群で4.44ヵ月（95％CI：2.89～5.82）であった（HR：0.65、95％CI：0.46～0.92、p＝0.0023）。

　乳がん治療における術前補助療法や術後補助療法は、乳がんによる死亡率を低下させる可能性がある一方、乳がん以外による死亡率を増加させる可能性がある。今回、英国・オックスフォード大学のAmanda J. Kerr氏らが系統的レビューを実施したところ、ほとんどの比較試験で、がんによる死亡率または再発率が10〜25％減少し、乳がん以外による死亡率の増加はみられなかったが、アントラサイクリンでの化学療法と放射線療法については乳がん以外による全死亡率が増加していた。Cancer Treatment Reviews誌オンライン版2022年3月4日号に掲載。　本レビューでは、ガイドラインを検索し、早期浸潤性乳がんで推奨されている術前・術後補助療法を特定。各治療において最も高いレベルのエビデンスを、系統的に文献検索した。　主な結果は以下のとおり。・米国やその他の国において、化学療法（アントラサイクリン、タキサン、プラチナ、カペシタビン）、抗HER2療法（トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ネラチニブ）、内分泌療法（タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬、卵巣摘出/卵巣機能抑制）、ビスホスホネートなどの治療が推奨されていた。・放射線療法の選択肢として、乳房温存術後において全乳房照射・乳房部分照射・腫瘍床ブースト照射・局所リンパ節照射、乳房切除術後において胸壁照射・局所リンパ節照射があった。・推奨されている治療選択は、無作為化比較試験（1万例超の試験が8件、1,000〜1万例の試験が15件、1,000人未満での試験が1件）で支持されていた。・ほとんどの比較試験で、乳がんによる死亡率または再発率が10〜25％減少し、乳がん以外による死亡率は増加しなかった。・アントラサイクリンでの化学療法と放射線療法は、乳がん以外による全死亡率を増加させた。アントラサイクリンリスクは心疾患と白血病によるものだった。・放射線リスクは主に心疾患、肺がん、食道がんによるものであり、心臓、肺、食道の放射線量の増加に伴い、それぞれの疾患が増加した。・タキサンは白血病リスクを上昇させた。

　2022年3月28日、小野薬品工業とブリストル マイヤーズ スクイブは、尿路上皮がんの術後補助療法に対して、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の効能または効果の追加に係る製造販売承認事項一部変更承認を受けたことを発表した。今回発表されたのは、CheckMate-274試験（ONO-4538-33）の結果に基づいたものである。　CheckMate-274試験は、膀胱または上部尿路（腎盂または尿管）が原発である根治切除後の再発リスクが高い筋層浸潤性尿路上皮がん患者を対象に、ニボルマブ単剤療法群とプラセボ群を比較評価した多施設国際共同無作為化二重盲検第III相試験。ニボルマブが尿路上皮がんの術後補助療法として統計学的に有意な結果　主要評価項目は全無作為化患者およびPD-L1発現レベルが1%以上の患者における無病生存期間（DFS）であり、ニボルマブ単剤療法群で統計学的に有意な延長を示した。全無作為化患者におけるDFS中央値はニボルマブ単剤療法群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、ニボルマブ単剤療法群はプラセボ群と比較して、2倍近く延長し、再発または死亡リスクを30％低減した（ハザード比[HR]：0.70、98.22％信頼区間[CI]：0.55～0.90、p＝0.0008）。PD-L1発現レベルが1％以上の患者におけるDFS中央値は、ニボルマブ単剤療法群で未達、プラセボ群で8.4ヵ月と、ニボルマブ単剤療法群はプラセボ群と比較して、再発または死亡リスクを45％低減した（HR：0.55、98.72％CI：0.35～0.85、p＝0.0005）。ニボルマブ単剤療法の安全性プロファイルは、これまでにニボルマブの固形がんの試験で認められているものと一貫していた。　尿路上皮がんは腎盂、尿管、膀胱および尿道に発生する悪性腫瘍で、そのほとんどが膀胱がんである。膀胱がんの標準治療は術前補助化学療法とそれに続く根治的切除術であるが、転移性がんとして再発した患者の予後は不良であるため、再発抑制を目的とした術後補助療法への医療ニーズは高いと考えられている。

　大鵬薬品とヘルシングループは、2022年3月28日、NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタント（製品名：アロカリス）について、抗悪性腫瘍薬（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）の効能・効果で製造販売承認を取得した。NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタント、ホスアプレピタントとの有効性を比較　化学療法に伴い発現する悪心・ 嘔吐は、患者のQOLに負の影響をおよぼし、化学療法の施行を妨げる原因となる。ガイドラインでも積極的な予防対策が推奨されている。 　今回のNK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタントの承認は、高度催吐性抗悪性腫瘍薬（シスプラチン）投与患者を対象に、パロノセトロンおよびデキサメタゾン併用下で、NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタントとホスアプレピタントの有効性および安全性を比較した第III相試験（CONSOLE6） の結果に基づいたもの。本試験成績は、Journal of Clinical Oncology に掲載された。

今回は、腫瘍科医の皆さまへ心毒性に関し注意している（困っている）薬剤について、がん種別にご紹介いたします。しかし、腫瘍科医の皆さま以上にお困りなのは循環器科医の皆さまではないでしょうか。日々進歩し増加する抗がん剤において、それぞれ異なる機序により出現する心毒性へ対応するための情報を集めて整理することは、循環器科医にとって最も頭の痛い問題の一つとなっているからです。さらに、最近のトピックとして臓器横断的な治療薬の登場が挙げられます。これらの心毒性へ対応するためには、ゲノム関連も含め複数の関連する科の協力と参加が必要となっています（こちらは、次回［後編］でご紹介する予定です）。CareNet.comにて行ったアンケートの結果画像を拡大する（表1）上記を基に向井氏が作成画像を拡大する心毒性は、多くのがん治療、そしてほとんどの抗がん剤で出現すると言っても過言ではありません。（表2）に主ながん治療に伴う循環器合併症［心毒性］を示します。（表2）主ながん治療に伴う循環器合併症［心毒性］画像を拡大するこの結果では、読者の皆さまが注意している薬剤として、“細胞障害性抗がん剤”が第一に挙げられています。使用頻度から言ってもやはりという結果で、前編のアントラサイクリン系抗がん剤に加え、シクロフォスファミド、タキサン系、プラチナ製剤などは重要な薬剤ですが、これらの心毒性のエビデンスはすでに確立しており、多くのガイドラインにも記載されています。ところが、実臨床での対応は決して十分とは言えない状況のようです。次に、分子標的薬、多標的チロシンキナーゼ阻害薬による頻度が高くなっています。第4回VEGFR -TKIの心毒性（草場 仁志氏・森山 祥平氏）で解説した血管新生阻害薬が心毒性の中心的存在となっています。血管新生阻害薬の心毒性には、用量依存性と時間依存性が認められており、一旦出現すると急速に進展し重篤化することが多いため、その対応には、腫瘍科医のみならず循環器科医の早期からの参加が必要と考えられています。（表3）血管新生阻害薬の投与用量/時間による血管毒性の変化画像を拡大するこのように分子標的薬は、細胞障害性抗がん剤による従来の化学療法とは大きく異なる心毒性、とくに血管毒性、腎毒性などが出現しやすく、腫瘍科医の皆さまが手強い合併症を多く経験する傾向にあるのが特徴です。また、近年開発された分子標的薬において不整脈毒性を認める薬剤が増加しています。中でもQT延長に伴う致死的不整脈や心房細動などの重篤な不整脈の管理には循環器科医の協力が必須となっています。しかしながら、これらの新しい標的に対する薬剤での心毒性発症の機序には不明な点が多く、その対応に苦慮することが少なくありません。さらに、循環器疾患に大きく影響する糖尿病などを含む代謝毒性は、免疫チェックポイント阻害薬の内分泌系irAEに加えmTOR阻害薬やPI3K阻害薬など代謝系に作用する抗がん剤を投与する際に、脂質異常症などと合わせて注意が必要です。その他、第6回新治療が心臓にやさしいとは限らない（大倉 裕二氏）で解説したように、がん治療では多種多様の薬剤が併用投与されており、支持療法に用いられる薬剤も含めそれぞれ心毒性が存在しており、添付文書に記載してある「警告」に対しては十分な注意が必要です。QT時間は心電図により容易に反復した計測が可能であり、古くから心毒性の有無を判断する指標として、CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events、有害事象共通用語規準）にも用いられてまいりました。しかし、実臨床で実際のQT時間延長の意義、QTc時間（心拍数補正）などについて、不安を抱えていらっしゃる腫瘍科医はどのくらいおられるでしょうか。この点を正しく理解いただき不安を払拭してもらうためにも、ぜひとも第二部（症例編）で取り上げ解説したいと思います。講師紹介

第21回　英語で「～だとわかった」は？I’d like to hear about the result of the blood test...（血液検査の結果を聞きたいのですが…）It turned out that you have diabetes.（検査の結果、あなたは糖尿病だとわかりました）《例文1》It turned out that the patient has lung cancer.（その患者は肺がんに罹患しているとわかった）《例文2》The blood test has turned out/come out to be negative.（血液検査の結果は陰性でした）《解説》“turn”という動詞には、単独では「向きを変える」などの意味がありますが、“I’m turning 40 next month.”（私は来月40歳になる）の使い方のように、「ある状態になる」といった意味もあります。“turn out”で、「〜だとわかる」「〜という結果になる」という意味になりますが、ここには「予想していた結果と異なる」というニュアンスが含まれます。同様に、“The patient turned out to be allergic to dye.”（その患者は造影剤にアレルギーがあることがわかった）などのように、対象を主語にして用いることもできます。用例としては、“The chemotherapy turned out to be effective for the patient.”（［予測に反して］化学療法はその患者には有効であることがわかった）、“The patient, as it turned out, hadn’t taken his insulin for the last couple of days.”（その患者は［期待に反して］、この数日間インスリンを打っていなかったことがわかった）などもあります。一方、“come out”も「何かが明らかになる」という意味があり、こちらは予測と結果の関係によらずに使うことができます。“The result has just come out.”（ちょうど結果が出たところだ）のように使われます。講師紹介

　APHINITY試験はHER2陽性乳がんの術後化学療法＋トラスツズマブへのペルツズマブの上乗せを検証した第III相試験で、HER2陽性乳がん患者全体とリンパ節転移のある患者で無浸潤疾患生存（iDFS）が大幅に改善することが報告されている。今回、米国・ダナファーバーがん研究所のRichard D. Gelber氏らは、リンパ節転移陰性（N-）でペルツズマブ追加によるベネフィットが得られるサブグループ、リンパ節転移陽性（N+）でde-escalationを考慮すべきサブグループについて検討した。European Journal of Cancer誌オンライン版2022年3月18日号に掲載。　著者らは、STEPP（subpopulation treatment effect pattern plot：サブグループ別治療効果パターンプロット）を用いて、臨床的複合リスクスコア、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の割合、HER2コピー数（FISH）によるサブグループについて、全体およびリンパ節転移の有無別に、6年iDFS率のカプラン-マイヤー差（ペルツズマブ群－プラセボ群：Δ±SE）を推定した。　その結果、6年iDFS率の絶対増加の平均は、患者全体で2.8±0.9、N+患者で4.5±1.2、N-患者で0.1±1.1だった。増加が最大だったのは、臨床的複合リスクが中等度（全体：5.3±1.9、N+：6.9±2.3、N-：4.0±3.0）、TILの割合が最大（全体：6.3±1.7、N+：7.4±2.4、N-：3.2±1.7）、HER2コピー数が中等度（全体：2.8±1.9、N+：7.4±2.5、N-：-1.3±1.9）の患者だったが、サブグループ別治療効果の異なったパターンを示す明らかなエビデンスはなかった。　今回の検討では、N-におけるSTEPPでペルツズマブ追加によって明らかにベネフィットがあるサブグループを特定できず、N+におけるSTEPPでde-escalationが妥当なサブグループを特定できなかった。臨床的複合リスクスコアよりTILの割合のほうが、ペルツズマブの治療効果を予測できるようであった。

　ホルモン受容体陽性HER2陰性の閉経後進行乳がん女性の1次治療において、CDK4/6阻害薬ribociclibとアロマターゼ阻害薬レトロゾールの併用療法はプラセボ＋レトロゾールと比較して、全生存期間が約1年延長し、新たな安全性シグナルの発現は認められないことが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのGabriel N. Hortobagyi氏らが実施した「MONALEESA-2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年3月10日号に掲載された。国際的な第III相試験の全生存最終解析　本研究は、2014年1月～2015年3月の期間に参加者の登録が行われた国際的な無作為化第III相試験であり、今回は、主な副次エンドポイントである全生存期間の、プロトコールで規定された最終解析の結果が公表された（Novartisの助成を受けた）。　本試験の主要エンドポイントである担当医評価による無増悪生存期間中央値は、先行解析によりribociclib＋レトロゾールで優れることが、すでに報告されている（25.3ヵ月vs.16.0ヵ月、ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.46～0.70、p＜0.001）。　この試験の対象は、局所病変が確認され、ホルモン受容体が陽性で、HER2陰性の再発または転移を有する乳がんの閉経後女性で、進行病変に対する全身療法を受けていない患者であった。　被験者は、ribociclib（600mg、1日1回、経口投与）を、1サイクル28日として21日連続投与後7日間休薬する群、またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。両群とも、レトロゾール（2.5mg、1日1回、経口投与）の連日投与を受けた。ribociclibまたはプラセボの投与、データ解析、アウトカム評価を行ったすべての研究者および患者には、割り付け情報が知らされなかった。　全生存は層別化log-rank検定で評価され、死亡が400例に達した時点でKaplan-Meier法を用いて要約された。無増悪生存と全生存の解析には、結果の妥当性を確保するために、階層的検定法が用いられた。死亡リスクが24％低減　668例が登録され、ribociclib群に334例、プラセボ群に334例が割り付けられた。全体の追跡期間中央値は80ヵ月（最短75ヵ月）で、治療期間中央値はribociclib群が20.2ヵ月（四分位範囲：7.4～45.1）、プラセボ群は14.1ヵ月（7.1～28.9）であった。データカットオフ日（2021年6月10日）の時点で、ribociclib群181例（54.2％）、プラセボ群219例（65.6％）が死亡した。　ribociclib群はプラセボ群に比べ、全生存の利益が有意に大きかった。すなわち、全生存期間中央値はribociclib群の63.9ヵ月（95％CI：52.4～71.0）に対し、プラセボ群は51.4ヵ月（47.2～59.7）であり（HR：0.76、95％CI：0.63～0.93、両側検定のp＝0.008）、12.5ヵ月の差がみられた。　ribociclibによる全生存の利益は、治療開始後約20ヵ月から認められ、その後は持続的に大きくなった。5年全生存率はribociclib群が52.3％（95％CI：46.5～57.7）、プラセボ群は43.9％（95％CI：38.3～49.4）であり、6年全生存率はそれぞれ44.2％（95％CI：38.5～49.8）および32.0％（95％CI：26.8～37.3）だった。　後治療は、ribociclib群の304例中267例（87.8％）、プラセボ群の317例中286例（90.2％）が受けた。後治療として、初回化学療法を受けるまでの期間中央値は、ribociclib群が50.6ヵ月、プラセボ群は38.9ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.61～0.91）、無化学療法生存期間中央値はそれぞれ39.9ヵ月および30.1ヵ月であった（0.74、0.62～0.89）。　有害事象プロファイルは既報の結果と一致しており、新たな安全性シグナルは観察されなかった。Grade3/4のとくに注目すべき有害事象のうち、最も頻度の高かったのは好中球減少であり、ribociclib群63.8％、プラセボ群1.2％で発現した。また、ribociclib群では、Grade3の間質性肺疾患または肺臓炎が2例（0.6％）で認められたが、間質性肺疾患または肺臓炎に関連するGrade4の有害事象や死亡はみられなかった。　著者は、「これまでにMONALEESA試験で得られた知見と今回の結果を合わせると、ribociclibによる全生存の利益は、ホルモン療法の有無、治療ライン数、閉経の状態にかかわらず、一致して認められることが示された」としている。

　BMJ誌に掲載された本論文のメタ解析の結果は大方の予想どおり、腎移植例の生命予後が透析継続例に勝るとの結論であり、そのハザード比（HR）は0.45ときわめて高いものであった。このような報告は従来も数多くあったが、比較的最近の2011年に発表されたシステマティックレビューは192万2,300例の解析であり、本研究より多数例の報告である。しかし、従来のものは対象の透析例が移植待機例以外も含んでおり、本来移植非適応の症例を含んでおり、対象の選択バイアスを含むものである。したがって本研究の症例の選択バイアスを除去した意義は大きい。　ところで、48の報告のうち11件が有意性を認めない層が特定されたと報告しているが、その11の報告の内容には一貫性がない。たとえば年齢層であるが、報告によって65～70歳、70歳以上、基礎疾患は糸球体腎炎、高血圧性腎硬化症もしくは遺伝性疾患、糖尿病性腎症、また基礎疾患ではないがCOPD合併例など、まったく一定の傾向がない。移植後各時期の生命予後に関しては、術後3ヵ月目までは、手術そのものの影響や、化学療法開始時のリスク、麻酔のリスクなどでむしろ悪いが、その後は一貫して移植例の予後は良い。　メタアナリシスでは18の研究を対象としているが、地域性に関しては、南米の報告は研究が2報のみで統計学的な有意差はなかったが、他の地域との成績の有意差もなかった。また、生体腎移植と死体腎移植との成績の差はなく、60歳未満と60歳以上との差もなかったとのことである。腎移植も透析も技術的進歩は目覚ましいものがあるが、西暦2000年以前と以後を比較しても、やはり同様に腎移植例優位の結果であった。　やはり、腎移植希望例に対する移植腎の、確保、供給の困難性が最大の障害である。

　2月10日のNew England Journal of Medicine誌に、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せすることの効果を検証したKEYNOTE-522（KN522）試験の無イベント生存（EFS）の結果が報告された。ペムブロリズマブの上乗せによって病理学的完全奏効（pCR）率が改善することはすでに報告されていたが（Schmid P, et al. N Engl J Med. 2020;382:810-821.）、長期的な予後の改善が期待できるかどうかは、実臨床で広く使われるようになるかに大きく影響する。　結果は報告のとおりであり、ペムブロリズマブ上乗せによるEFSの改善が示され、統計学的有意差は示されなかったものの全生存（OS）についてもペムブロリズマブ群で良好な結果であった。術前化学療法の効果ごとの成績は、pCRを達成した群でnon-pCRよりも予後が圧倒的に良く、pCR群ではペムブロリズマブの有無による大きなEFSの差は認められなかったものの、non-pCR群では統計学的な有意差をもってペムブロリズマブ群でEFSが良好であった。KN522試験では術後9コースのペムブロリズマブ投与が規定されており、この試験結果をもって、術前化学療法へのペムブロリズマブ上乗せと、術後ペムブロリズマブ療法が標準治療となった。　一方、この試験結果はいくつかの新たな臨床的課題を私たちに突き付ける。ひとつは、pCR群における術後ペムブロリズマブ療法の意義である。EFSにおいて統計学的有意差はついておらず、またペムブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害剤は不可逆な甲状腺機能低下症など、患者の生活の質（QOL）に直結する有害事象がそれなりの頻度で発生する（Balibegloo M, et al. Int Immunopharmacol. 2021;96:107796.）。pCRを達成できた場合に術後ペムブロリズマブ療法を省略することが可能かどうか、臨床試験による確認が必要であろう。　もうひとつはnon-pCRの際の術後治療である。CREATE-X試験では、術前化学療法を実施したHER2陰性乳がんでnon-pCRの場合に術後治療としてカペシタビンを追加することの意義が示された（Masuda N, et al. N Engl J Med. 2017;376:2147-2159.）。日本では術後治療としての保険適用はないが、臨床では広く使用されている。また、OlympiA試験ではBRCA1/2生殖細胞系列の変異がある際に術後治療としてオラパリブを実施することの意義が示され、TNBCでnon-pCRだった症例も含まれている（Tutt ANJ, et al. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405.）。したがって、術前化学療法を行ってnon-pCRだったTNBCの術後治療としての選択肢は、カペシタビン、オラパリブ（BRCA1/2変異あり）に、ペムブロリズマブが加わったことになる。これらのいずれを選択すべきかという疑問は今後解決していくべき課題のひとつである。さらには、カペシタビン＋ペムブロリズマブ、オラパリブ＋ペムブロリズマブについてはすでに安全性のデータが存在する。併用することでよりEFSを改善することができるのか、あるいはBRCA1/2変異のないTNBCに対してもオラパリブ＋ペムブロリズマブは有効であるのか等、議論すべき話題は尽きない。

　近年、がん患者の生存率向上により治療の副作用の1つである心毒性が問題視されている。ところが、アジア圏のなかでもとくに日本国内のそのような研究報告が乏しい。今回、村田 峻輔氏（国立循環器病センター予防医学・疫学情報部）らが、国内がん生存者における心血管疾患の全国的な発生率に関する後ろ向きコホート研究を行い、不整脈、心不全（HF）、および急性冠症候群（ASC）の100人年当たりの発生率（IR）は、それぞれ2.26、2.08、0.54 で不整脈とHFでは明らかに高く、一般集団と比較してもHFやACSのIRは非常に高いことが明らかになった。本結果は2022年3月11～13日に開催された第86回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Cohort Studies2で報告された。　本研究では、がん患者の心血管疾患発症に関し「HBCR（Hospital-based cancer registry）を用いてがん患者における心血管疾患の発生状況を説明する」「年齢・性別による発症頻度の違いを比較」「がん患者の心不全予防調査」の3つを目的として、対象者を1年間追跡して各心血管疾患の年間発生率を調査した。2014～2015年のDPCデータから対象のがん患者（乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、胃がん）の心血管疾患発生状況を、HBCRデータからがん種、病期、1次治療に関する情報を抽出し、不整脈、HF、ASC、脳梗塞（CI）、脳出血（ICH）、静脈血栓塞栓症（VTE）の6つの発生率を調査した。各心血管疾患について、全がん患者、がん種別、年齢・性別のサブグループで100人年当たりのIRと95％信頼区間を算出した。また、各がん種で各心血管疾患のIRを比較、HF発生に対する潜在的な予測因子を調べるためにロジスティクス回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・本研究の対象者は、2014～15年にがん診療連携拠点病院495施設でがん（乳がん、子宮頸がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がん、胃がん）と診断された者から外来のみまたは18歳未満の患者を除外した54万1,956例だった。・患者の構成は、乳がんと子宮頸がん患者では若年者が多く、いずれも1次治療には外科的治療の選択が多かった。一方、肝臓がんと肺がんはいずれも40％超が1次治療として化学療法を実施していた。・不整脈、HF、およびACSの100人年当たりのIRは、それぞれ2.26、2.08、0.54で不整脈とHFでは明らかに高く、一般集団と比較してもHFやACSのIRは非常に高かった。これは年齢・性別で比較しても明らかであった。・不整脈とHF、ACSの発生率を年齢・性別でみると、高齢者かつ男性で多かった。・がん種ごとにIRをみたところ、肺がん、肝臓がん、結腸がん、そして胃がん患者では不整脈の頻度が高かった。・肺がんと肝臓がん患者ではHFのIRも高く、化学療法や外科的治療が関連していた。その予測因子として、肺がんのオッズ比（OR）は、病期stage2で1.23（95 %信頼区間[CI]：1.08～1.40、p＝0.001）、stage3で1.26（同：1.13～1.41、p

　非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療、ニボルマブ＋イピリムマブ＋2サイクル化学療法の無作為化第III相CheckMate9LA試験の日本人含むアジア人サブセット解析の結果がInternational Journal of Clinical Oncology誌に発表された。アジア人患者においても全集団と同様に、同レジメンの有用性が示されている。CheckMate9LA試験ではアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した[CheckMate9LA試験]・対象：未治療のStage IVまたは再発NSCLC患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋イピリムマブ1mg 6週ごと＋組織型別化学療法（シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペメトレキセド維持療法またはカルボプラチン＋パクリタキセル）3週ごと2サイクル（NIVO＋IPI＋Chemo群）・対照群：組織型別化学療法 3週ごと4サイクル（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］盲検下独立中央画像判定機関（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS）、BICR評価の全奏効率（ORR）、PD-L1発現別抗腫瘍効果　CheckMate9LA試験の主な結果は以下のとおり。・アジア人患者の割り付けは、NIVO＋IPI＋Chemo群28例、Chemo群30例であった。・追跡期間は12.7ヵ月であった。・OS中央値は、NIVO＋IPI＋Chemo群では未到達、Chemo群13.3ヵ月であった（HR：0.47、95％CI：0.24〜0.92）。・ORRはニNIVO＋IPI＋Chemo群では57％、Chemo群では23％であった・Grade3/4の有害事象はNIVO＋IPI＋Chemo群の57％、Chemo群の50％で発現した。　CheckMate9LA試験でニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人患者においても全集団と同様に有用性を示した。筆者は、ニボルマブ＋イピリムマブ＋化学療法レジメンはアジア人サブセットにおいても有効性を改善し、安全性についても管理可能であり、アジア人の進行NSCLC患者の1次治療への使用を支持するものだと述べている。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年2月25日、欧州医薬品庁（EMA）の医薬品委員会（CHMP）が、PD-L1発現1%以上の切除不能な進行、再発または転移のある食道扁平上皮がん（ESCC）成人患者の1次治療薬として、ニボルマブとフルオロピリミジン系およびプラチナ系薬剤を含む化学療法の併用療法の承認を推奨したことを発表した。　今回のCHMPの肯定的な見解は、第III相CheckMate-648試験の中間解析の結果に基づいている。同試験で、ニボルマブと化学療法の併用療法は化学療法と比較して、PD-L1発現1%以上の切除不能な進行、再発または転移のあるESCC患者において、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）のベネフィットを示した（OS中央値：15.4ヵ月 vs.9.1ヵ月、ハザード比：0.54、99.5%信頼区間：0.37～0.80、p＜0.001）。

　膵がん治療においては、1次治療でゲムシタビンを含む化学療法を行った場合、2次治療の選択肢はFOLFIRINOX療法もしくはS-1単独療法の2つが選択肢であった。　昨年、イリノテカンをリポソームのナノ粒子に封入したオニバイドが発売されたことで、膵がんの2次治療に新しい選択肢が加わった。長期間新薬の承認がなかった膵臓がん領域における新規治療薬の実力は？　日本臨床腫瘍学会メディカルセミナーにおいて、国立がん研究センター東病院の今岡 大氏がオニバイドの海外第III相試験であるNAPOLI-1試験について解説した。　NAPOLI-1試験ではゲムシタビンを含む化学療法後に増悪した遠隔転移を有する膵がん患者417例を対象に、オニバイド＋5-FU/LV群と5-FU/LV群を比較した。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は治験担当医指標化に基づく無増悪生存期間（PFS）などであった。　主な結果は以下のとおりである。　OS中央値はオニバイド＋5-FU/LV群で6.1ヵ月、5-FU/LV群で4.2ヵ月であり、オニバイド＋5-FU/LV群で有意な延長が検証された。［ハザード比0.67（95%CI：0.49～0.92）］　また、PFS中央値はオニバイド＋5-FU/LV群で3.1ヵ月、5-FU/LV群で1.5ヵ月であり、PFSにおいてもオニバイド＋5-FU/LV群で有意な延長が検証されている。［ハザード比0.56（95%CI：0.41～.75）］待望の新治療、気を付ける点は？　医療従事者だけでなく患者からのニーズも高かった新しい治療選択肢であるオニバイドであるが、適切な副作用マネジメントが必要である。　NAPOLI-1試験での副作用は5-FU/LV群で134例中93例、69.4％に対してオニバイド＋5-FU/LV群では117例中107例、91.5％に認められている。オニバイド＋5-FU/LV群での主な副作用は下痢、悪心、嘔吐であった。　Grade3以上の有害事象はオニバイド＋5-FU/LV群で117例中90例、76.9％で認められ、主なGrade3以上の有害事象は好中球減少症や疲労、下痢などであった。　対応について、適切な支持療法を行うとともに、患者の状態を見極めて適宜オニバイドの減量を考慮する。その際の投与量について添付文書に記載されており、それらを参考に投与量を決定できる点もイリノテカンとの違いだと今岡氏は述べている。

　子宮頸がんは子宮がんの約7割程度を占めるがんであり、日本国内では、毎年約1万人の女性が罹患し、約3,000人が死亡している。2000年以降、患者数も死亡率も増加しており、新しい治療薬の登場が待たれていた。　tisotumab vedotinは子宮頸がん細胞に発現するタンパク質である組織因子を標的とした、抗体薬物複合体（ADC）である。化学療法による治療中または治療後に病勢進行がみられる再発または転移性子宮頸がんを適応として、2021年に米国食品医薬品局（FDA）から迅速承認を取得している。　今回、日本人再発・進行子宮頸がん患者を対象としたinnovaTV206試験の結果が、国立がん研究センター中央病院の米盛 勧氏より発表された。注目のADC、その効果は？～innovaTV206試験～　innovaTV206試験の概要は以下の通り。・対象：標準治療中、または標準治療後に進行した、もしくは1～2つの前治療を行った日本人再発・進行子宮頸がん患者17例・方法：腫瘍の進行、許容できない毒性、または何らかの理由で患者が離脱するまで、推奨される第II相試験で推奨された用量（tisotumab vedotin 2.0mg/kg）を投与・目的：安全性と忍容性、薬物動態と免疫原性、日本人の再発・進行子宮頸がん患者における抗腫瘍活性の評価　年齢の中央値は47.0歳、1次治療でベバシズマブの治療を受けていた患者は47.1％であった。　結果は以下の通りである。・奏効率（ORR）は29.4％（95％信頼区間：10.3～56.0）、病勢コントロール率（DCR）は70.6％（95％信頼区間：44.0～89.7）、奏効持続期間（DOR）は中央値で7.1ヵ月であった。・安全性については治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）が全例で見られた。Grade3以上のTEAEでtisotumab vedotinが関連している副作用は52.9％であった。多く見られたTEAEは貧血、吐き気、脱毛症などであった。今回の試験から示されたこと　米盛氏はこれらの結果から、tisotumab vedotinの安全性プロファイルは管理可能であり、臨床的に意義のある結果が示された、と述べた。　今回発表されたinnnovaTV206の結果は、欧州・米国で行われたinnnovaTV204試験の結果とも一致しており、現在進行中の第III相試験、innnovaTV301試験の結果が待たれる。

　ブリストルマイヤーズスクイブは、2022年3月4日、切除可能非小細胞肺がん（腫瘍径≧4cmまたはリンパ節転移陽性）成人患者に対する、プラチナダブレット化学療法＋ニボルマブ（3週間ごとに3サイクル）のネオアジュバント療法について、米国食品医薬品局（FDA）が承認したと発表した。承認条件にPD-L1の状態は問われていない。　今回の承認は、非小細胞肺がんに対する免疫治療薬ベースのネオアジュバントで初めての肯定的な結果を出した、第III相CheckMate-816試験に基づいたもの。　CheckMate-816試験の主要評価項目は、無イベント生存期間（EFS）と病理学的完全奏効（pCR）などである。中間解析におけるEFS中央値は、ニボルマブ＋化学療法群で31.6ヵ月、化学療法群は20.8ヵ月で、ニボルマブ＋化学療法群が統計学的に有意な改善を示した（ハザード比[HR] 0.63、95％信頼区間[CI]：0.45〜0.87、p＝0.0052) 。また、pCRはニボルマブ＋化学療法群の24％に対し、化学療法群は2.2％であった（p＜0.0001)。OSのHRは0.57（95％CI：0.38〜0.87）とニボルマブ＋化学療法群で良好だが、統計学的有意差は示していない。　同試験のEFSの解析結果は、2022年4月に開催されるAACR2022で発表される。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年2月25日、欧州医薬品庁（EMA）の医薬品委員会（CHMP）が、PD-L1発現1%以上の切除不能な進行・再発または転移のある食道扁平上皮がん（ESCC）の成人患者の1次治療薬として、ニボルマブとイピリムマブの併用療法の承認を推奨したことを発表した。　この肯定的な見解は、第III相CheckMate-648試験の中間解析に基づくもの。同試験で、ニボルマブとイピリムマブの併用療法は、フルオロピリミジン系およびプラチナ系薬剤を含む化学療法と比較して、PD-L1発現1%以上の切除不能な進行、再発または転移性ESCC患者において統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）のベネフィットを示した（OSの中央値：13.7ヵ月 vs .9.1ヵ月、ハザード比：0.64、98.6%信頼区間：0.46～0.90、p＝0.001）。　ニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告された試験のものと一貫していた。

1 疾患概要■ 概念・定義WeberおよびChristianにより、再発性、非化膿性、有熱性の急性脂肪織炎として、今から90年ほど前に提唱されたまれな疾患で、女性に多い。他にも、“relapsing febrile nonsuppurative nodular panniculitis”という同義語がある。しかし、その後検査法が進歩し、以前ウェーバー・クリスチャン病として診断された中には悪性リンパ腫や深在性エリテマトーデス、α1-アンチトリプシン欠損症による脂肪織炎などを数多く含んでいたことが徐々に明らかになってくるにつれ、次第にこの病名は使われなくなってきている。1988年、Whiteらは、ウェーバー・クリスチャン病として報告された過去の報告30例を詳細に検討し、12例は結節性紅斑、6例は血栓性静脈炎で、他には外傷性脂肪織炎、細胞貪食組織球性脂肪織炎、皮下脂肪織炎様リンパ腫、白血病の皮下浸潤であったとしている1）。また、別の総説でも、かつてウェーバー・クリスチャン病として報告された疾患の多くは、バザン硬結性紅斑や膵疾患に伴う脂肪織炎であったとしている2）。いまだにこの病名での報告が散見されるが、その理由の1つに、安易にこの病名を使ってしまうことが挙げられる。さまざまな原因で起こる症候群と理解されるので、現在では「いわゆるウェーバー・クリスチャン病」とし、本症を独立疾患とみなさない立場の方が多い。■ 疫学上記の理由から明確な患者数などは統計的にとられておらず不明である。■ 病因現在も不明である。■ 症状元々の概念によると、全身症状を伴い、四肢、体幹に皮下結節や板状の硬結を多発性に呈し、皮膚表面の発赤、熱感、圧痛を伴うこともあり、時に潰瘍化する。再発を繰り返した結果、色素沈着や萎縮性の陥凹を残して瘢痕治癒する。■ 予後原因となる疾患により予後はわかれる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査・診断末梢血中の炎症反応の上昇がみられるが、特異的なものはない。病理組織像は、非特異的な脂肪織炎、とくに急性期は脂肪小葉性脂肪織炎（lobular panniculitis）で、時間の経過とともに組織球、泡沫細胞が出現し、脂肪肉芽腫の像を呈し、その後線維化もみられる。血管炎を伴わない。■ 鑑別診断1）皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫下肢に好発し、結節性紅斑に似た臨床像（表面は発赤を伴う皮下硬結）を呈する。組織像は皮下脂肪織にCD8陽性T細胞が脂肪細胞を取り囲むように浸潤し（rimming）、核破砕物を貪食したマクロファージ（bean-bag cell）を認める。また、出血傾向や汎血球減少、肝脾腫などを伴う致死的なウェーバー・クリスチャン病は、“cytophagic histiocytic panniculitis”として報告されたが3）、その大部分は現在、皮下脂肪織炎様T細胞性リンパ腫であると考えられている。2）深在性エリテマトーデス皮下脂肪織を炎症の主座とし、脂肪融解により臨床的に陥凹を来す。組織は、皮下脂肪織にリンパ球、組織球の浸潤、細小血管の閉塞、間質へのムチン沈着、晩期には石灰化もみられる。3）結節性紅斑下肢に好発する皮下硬結で、生検の時期によって組織像が異なる。晩期は脂肪肉芽腫もみられる。他にも、スウィート病、ベーチェット病、膵疾患、薬剤性のものなどを除外する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）抗生剤内服は無効で、副腎皮質ステロイドの内服を主体に、反応が乏しい場合はステロイドパルスや免疫抑制剤なども考慮する。悪性リンパ腫に対しては化学療法を施行する。4 今後の展望ウェーバー・クリスチャン病という病名を使う際には上述のことを良く理解し、他疾患を確実に除外することを忘れてはならない。「いわゆるウェーバー・クリスチャン病」という診断名に満足せず、その原因をさらに特異的に探究していく姿勢を怠ってはならない。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患克服事業「皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班」（医療従事者向けのまとまった情報）1）White JW, et al. J Am Acad Dermatol. 1998;39:56-62.2）Requena L, et al. J Am Acad Dermatol. 2001;45:325-361.3）Winkelmann RK, et al. Arch Intern Med. 1980;140:1460-1463.公開履歴初回2022年3月4日

　ブリストル・マイヤーズ スクイブは、2022年2月28日、米国食品医薬品局（FDA）が、切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者の術前補助療法として、化学療法との併用療法によるニボルマブの生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）を受理し、優先審査対象に指定したことを発表した。　今回の申請は、第III相試験であるCheckMate-816試験の結果に基づいたもの。同験では、術前に投与した際、ニボルマブと化学療法の併用療法群は、化学療法単独群と比較して、病理学的完全奏効（pCR）および無イベント生存期間（EFS）を統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。　また、ニボルマブと化学療法の併用療法の安全性プロファイルは、これまでにNSCLC試験で報告されているものと一貫していた。　CheckMate-816試験の結果は、以前に2021年米国がん学会（pCRデータ）および2021年米国臨床腫瘍学会（外科的予後）年次総会で発表されている。