ワルファリンは第II、VII、IX、X因子の機能的完成を阻害する薬剤であるため、濃縮血漿を加えることにより抗凝固活性を速やかに阻害することができる。最近開発された新規経口抗凝固薬（抗Xa、抗トロンビン薬）存在下では濃縮血漿を加えても、抗トロンビン、抗Xa薬により凝固因子の効果が阻害され続けるので、薬剤が体内から消失するまで止血効果を期待できない。第Xa因子の場合には、血漿中の抗凝固効果以上に、細胞膜上のprothrombinase complexを構成するXaも中和しなければならないので、抗Xa薬中和剤の開発はいっそう困難である。　中和剤の開発は、抗トロンビン薬ダビガトランにおいて抗Xa薬よりも容易である。そこで、ダビガトランに対する選択的モノクロナール抗体を用いて、「ダビガトランの抗トロンビン効果の指標である希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなど」を指標とした抗トロンビン効果を確認したproof of concept試験が、以前にLancet誌に発表された。　ダビガトラン抗体が、血液凝固指標を用いた抗トロンビン効果を中和できるとのコンセプトを、実臨床においてダビガトラン急速中和の必要な症例を対象とした本試験が施行され、N Engl J Med誌に発表された。Lancet誌のPOC試験同様、本試験でも、抗ダビガトラン抗体Fabの投与の後、数分以内に希釈トロンビン時間、エカーリン凝固時間、a-PTTなどを指標とした抗トロンビン効果は中和された。われわれは実臨床の場において、ダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和する薬剤を手にしたと理解して、大きな誤りはない。　解析対象とされた症例は、（1）重篤な出血により急速止血が必要な症例、（2）8時間以内の手術介入が必要な症例、の2種類であり、両者共にリスクの高い症例である。ダビガトランの抗トロンビン効果は急速中和されても、これらの症例の臨床的予後は目に見えるほどは改善されていない。実際、抗ダビガトランヒト化抗体Fab（idarucizumab）投与後90日以内の死亡は、90例の対象中18例（重篤な出血に対して投与を受けた51例中9例、および緊急手術を必要とした39例中9例）であった。　重篤な出血が致死的出血であれば、idarucizumabの急速中和効果により救命できた可能性は期待できるが、臨床的エビデンスは不明確である。　本試験は、経口抗トロンビン薬ダビガトラン服用中の重篤な出血、緊急手術により抗トロンビン効果の中和が必要なリスクの高い症例を対象とした。いずれの症例群においてもidarucizumabは速やかに抗トロンビン効果を中和した。われわれは、重篤な出血を経験した症例の1例でも中和剤により救命できれば、その1例にとって中和剤は意味があったと考える。しかし、その1例があったか否かは本試験では明確ではない。idarucizumabはダビガトランの抗トロンビン作用を急速中和した。その結果が救命に意味があったのかに関しては不明である。ヒト化モノクローン抗体Fabを受けるという大きな決断を踏み出すには、臨床経験は不十分である。難しい症例を対象とした試験ではあったが、血液学的中和剤が完成した事実には意味が大きい。

　ダビガトラン（商品名：プラザキサ）投与中の患者に対して、idarucizumabは数分以内で抗凝固作用を完全に中和することが、米国・ペンシルベニア病院のCharles V. Pollack, Jr氏らによる検討の結果、報告された。idarucizumabは、経口非ビタミンK拮抗薬に対する特異的な中和薬がない中、ダビガトラン特異的に抗凝固作用を中和するために開発されたヒト化モノクローナル抗体フラグメントである。これまでボランティア被験者（腎機能正常の健常若年者、65～80歳高齢者など）を対象とした試験で、迅速かつ完全な中和作用をもたらすことが示されていた。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告より。重大出血患者群と要緊急手術患者群で安全性と有効性を検討　今回の報告は、現在も進行中の多施設共同前向きコホート試験RE-VERSE AD（38ヵ国400施設で300例登録を計画）の、早期登録患者90例（2014年6月～2015年2月に35ヵ国184施設で登録）において得られた中間解析の所見である。　RE-VERSE AD試験は、重大出血を呈した患者（A群）または緊急手術を要した患者（B群）におけるidarucizumab 5g静注の安全性を確認すること、およびダビガトラン抗凝固作用の中和能を確認することを目的とした。　主要エンドポイントは、idarucizumab投与後4時間以内のダビガトラン抗凝固作用の最大中和率（％）で、中央ラボにて確認（希釈トロンビン時間とエカリン凝固時間）が行われた。また、止血までの時間を副次エンドポイントのキーとした。88～98％の患者で、数分以内の抗凝固作用の中和を確認　登録患者90例の内訳は、A群51例、B群39例であった。患者の90％超が心房細動後の脳卒中予防のためダビガトラン治療を受けていた。年齢中央値は76.5歳、クレアチニンクリアランス中央値は58mL/分であった。　結果、ベースラインで希釈トロンビン時間の上昇がみられた68例、およびエカリン凝固時間の上昇が認められた81例において、最大中和率が100％であった（95％信頼区間[CI]：100～100）。　idarucizumab投与により、希釈トロンビン時間は、上昇がみられたA群98％の患者、およびB群93％の患者において正常化が認められた。またエカリン凝固時間についてはA群89％、B群88％の患者において正常化が認められた。それぞれの効果は、血液サンプルの結果から、初回投与後、数分以内に発現したことが明らかとなった。　また、24時間時点で、79％の患者において非結合ダビガトラン濃度は20ng/mL以下にとどまっていた。　止血に関する評価については、A群35例（中央ラボではない研究者による）の、止血までの時間中央値は11.4時間であった。手術を受けたB群36例のうち33例で、正常な周術期止血が報告され、軽度止血異常は2例、中等度止血異常は1例の報告であった。　また、抗凝固薬が再投与されていなかった患者1例において、idarucizumab投与後72時間以内の血栓性イベントが報告された。（武藤まき：医療ライター）関連記事 dabigatranの中和薬、リアルワールドな試験で良好な成績

　長らく使用されてきたワルファリンには、経験的に中和法が確立されている。ワルファリンの抗凝固薬としての作用機序は、経験に基づいて理解されてきた。ワルファリンは、基本的には第II、VII、IX、X因子の機能的完成を阻害する薬剤であるため、濃縮血漿を加えることにより抗凝固活性を速やかに阻害することができる。最近開発された新規経口抗凝固薬（抗Xa、抗トロンビン薬）存在下では濃縮血漿を加えても、ダビガトラン存在下では第II因子機能、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン存在下では第Xa活性の速やかな回復は期待できない。第Xa因子は血漿中でプロトロンビンをトロンビンに転換するのみならず、活性化血小板膜上のprothrombinase complexにより、固相でもトロンビンを産生するため、生体におけるXa活性の中和は論理的にも困難である。　ダビガトランは、主に液相で起こるトロンビンによるフィブリンの産生を阻害する薬剤であるため、血漿からダビガトランを取り除けば効果の中和を期待できる。そこで、スポンサーはダビガトランに対する選択的モノクロナール抗体を作成した。抗体を作成し、抗体をヒト化して免疫原性を減らす方法は、すでに血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIaに対する選択的阻害薬治療として技術は確立している。ダビガトラン中和剤の投与を一生1回と割り切れば、アナフィラキシーの心配も大きくない。出血がコントロールできない場合、緊急手術時には欠点の多い抗体でも少数例でも出血死亡例は減らせると期待されて、idarucizumabというヒト化抗ダビガトラン抗体Fab（IgGのFcを切り離し、Fabを1ドメインのみ製剤化したという意味）が開発された。　本論文は、idarucizumab開発の第I相試験である。NEJM誌、 Lancet誌などの臨床的一流雑誌に第I相試験が掲載されることは少ない。上記の解説のごとく、ヒト化monovalent Fabとはいえ、アナフィラキシーショックの可能性が否定できないので一生に2度は使えない（すなわち、本試験に参加したヒトが将来ダビガトランを必要とし、なお、その中和が必要になってもこの薬を使うと、アナフィラキシーのリスクが高くなるという問題）。本論文は第I相試験であるので、健常人に対して「重篤な出血イベントリスクを増加させる」ダビガトランを「臨床的にメリットがない」と想定される状態で使用されている。さらに、まったく新しいヒト化monovalent Fabを、「臨床的に必要がないのに」ダビガトランを服用している症例に重ねてランダムに介入している。完全に実験的研究であり、今後繰り返される可能性はない。　本実験的研究によりidarucizumabは、ダビガトランにより惹起されたdiluted thrombin time（dTT）、ecarin clotting time（ECT）、activated partial thromboplastin time（aPTT）の延長を正常化することが示された。確かに、本試験は既存の薬剤開発システムの中ではproof of concept （POC）として必須と考えられる。しかし、被験者は出血のリスク、抗体投与のリスクなどを負うがメリットがあるとは考えにくい。ハードエンドポイントを含まないサロゲートエンドポイントを指標としたtrickyな試験なので、ヒトを用いず実証実験により精緻化されたsimulationなどにより、このような試験をスキップできる方法を考えるべきである。　日本ではとても、このような第I相試験はできないだろうな（というよりも、このような試験をする国にはなりたくないな）と思いました。

　抗血栓療法は、リスクを飲み込んでメリットを期待する「両刃の剣」の治療である。　脳卒中リスクを有する心房細動症例ではとくに喧伝されているが、血栓イベントの多くが不可逆的なので、血栓リスク・出血リスクのどちらを重視するかは、個別の臨床医と患者さんの選択である。　多くの抗血栓薬は、2～3年間の観察期間内の血栓イベント、出血イベントにより、有効性、安全性を検証されて一般臨床における使用推奨がなされる。　日本人の死因の第1位は出血疾患としての悪性腫瘍なので、過去のランダム化比較試験に基づいて抗凝固療法が開始された症例であっても、将来発がんし、出血を伴う検査、手術などが発生するリスクが高い。日本でも多くの症例が抗凝固治療を受けており、消化器内視鏡治療を受けるために一時的にヘパリンブリッジを受けている症例も多い。各種診療ガイドラインではヘパリンブリッジについて触れているが、一様に「明確なエビデンスはないが…」と記載されている。　本試験は、日本の標準治療である未分画ヘパリンではなく低分子ヘパリンではあるが、明確なエビデンスである。Medical legal issueとしても、手術時に「ヘパリンブリッジ」をしなかったと苦情を受けることが多い。今後は「ヘパリンブリッジについてのevidenceはある」、「evidenceはヘパリンブリッジをしても、非ヘパリンブリッジと比較して血栓イベント・出血イベントについて劣らないことを示した」と明確に答える根拠ができてとてもよかった。

　待機的手術などの侵襲性の処置のためにワルファリン治療を中断する必要のある、心房細動（AF）患者に対するブリッジング抗凝固療法の必要性は不明とされる。今回、カナダ・マクマスター大学のJames D Douketis氏らは、BRIDGE試験を行い、低分子量ヘパリンによる周術期のブリッジング抗凝固療法は、動脈血栓塞栓症の予防や大出血リスクの抑制には効果がないことを確認したことを報告した。ブリッジング抗凝固療法の必要性そのものに対する根本的な疑問があり、エビデンスもないため、現行の診療ガイドラインの勧告には説得力がなく、一貫性に欠ける状況だという。NEJM誌オンライン版2015年6月22日号掲載の報告。動脈血栓塞栓症予防の非劣性、大出血リスク抑制の優越性を検証　BRIDGE試験は、AF患者の周術期の動脈血栓塞栓症予防における非ブリッジング抗凝固療法の、低分子量ヘパリンによるブリッジング抗凝固療法に対する非劣性、および大出血リスク抑制における優越性を検証する二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（米国国立心肺血液研究所[NHLBI]の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、心電図またはペースメーカーに関連する診察時に慢性のAFまたは心房粗動が確認されて3ヵ月以上のワルファリン治療（INR：2.0～3.0）を受けており、待機的手術などの侵襲性の処置のためワルファリン治療の中断を要する患者であった。　被験者は、低分子量ヘパリン（ダルテパリン100IU/kg、1日2回、皮下投与）によるブリッジング抗凝固療法を受ける群またはプラセボ群（非ブリッジング群）に無作為に割り付けられた。ワルファリン治療は手術の5日前に中止された。試験薬の投与は手術の3日前に開始し、24時間前まで続けられた。　ワルファリンは手術日の夕方または翌日に再投与が開始された。試験薬は、出血リスクの低い手技の場合は術後12～24時間に、出血リスクの高い手技の場合は術後48～72時間に再投与が開始された。フォローアップは術後30日まで続けられた。　主要評価項目は、動脈血栓塞栓症（脳卒中、全身性塞栓症、一過性脳虚血発作）および大出血であった。大出血、小出血ともブリッジング群で高頻度　2009年7月～2014年12月までに北米の108施設に1,884例が登録され、非ブリッジング群に950例（平均年齢71.8±8.74歳、男性73.3％、平均CHADS2スコア2.3±1.03）、ブリッジング群には934例（71.6±8.88歳、73.4％、2.4±1.07）が割り付けられた。　術後30日時の動脈血栓塞栓症の発生率は、非ブリッジング群が0.4％（4/918例）、ブリッジング群は0.3％（3/895例）であり、非ブリッジング群のブリッジング群に対する非劣性が確証された（平均群間差：0.1％、95％信頼区間[CI]：－0.6～0.8、非劣性検定：p＝0.01、優越性検定：p＝0.73）。　また、大出血の発生率は、非ブリッジング群が1.3％（12/918例）、ブリッジング群は3.2％（29/895例）であり、非ブリッジング群の優越性が示された（相対リスク：0.41、95％CI：0.20～0.78、優越性検定のp＝0.005）。　副次評価項目である死亡（0.5 vs.0.4％、優越性検定のp＝0.88）、心筋梗塞（0.8 vs.1.6％、p＝0.10）、深部静脈血栓症（0 vs.0.1％、p＝0.25）、肺塞栓症（0 vs.0.1％、p＝0.25）には優越性に関する差はみられなかったが、小出血の頻度はブリッジング群で有意に高かった（12.0 vs.20.9％、p＜0.001）。　著者は、「全体的な臨床ベネフィットは、非ブリッジングのほうが良好であることが示された」と結論し、「ワルファリン中断中の周術期の動脈血栓塞栓症リスクは過大に評価され、ブリッジング抗凝固療法では抑制されない可能性がある。周術期の動脈血栓塞栓症の発症メカニズムには、手術の種類や術中の血圧変動が、より密接に関連している可能性がある」と指摘している。

われわれはどうも昔から「見えてしまう」とそれを治療せずにはいられないようである。古いところでは乳がんに対する拡大郭清術、新しいところでは安定狭心症に対するステント治療などがそれに当たるだろうか。現在では、いずれの手技もごく限られたハイリスク症例だけに行われるようになっている（ハズである）。そこに、今回下大静脈フィルター（IVC Filter）が加わった、というのは言い過ぎだろうか？抗凝固に加えてFilterを入れることは、「一応、念のためにね」といったadjunctive（補助的）な位置付けで広く行われてきた。Filterを入れて悪いこともなさそうだし、最近は回収できるようにもなっている。だから「いっちょやっとくか」という発想はいかにも自然だ。ただ、以前よりFilterのルーチン使用には警鐘が鳴らされるようになってきている。確かに初代のPREPIC試験では、Filterに急性期PE（肺塞栓症）の予防効果がみられた（12日以内、対象はDVT［深部静脈血栓症］患者）1）。しかし、2年、8年と長期的にみていくとDVTの発症が増え（おそらくはFilterの目詰りが原因）、トータルでみるとFilterを入れても入れなくても予後に大きな影響がないことが示されている2）。そして、PREPIC試験の2代目の試験がデザインされた3）。今回は、短期的に回収可能なFilterを入れるか入れないかというところでランダム化されている（対象はハイリスクPE患者）。試験の結果をみてみると、Filterの留置に伴う合併症の発生率は低く（＜2％）、しかも90％以上の症例できちんと3ヵ月以内に回収されている。しかし、それでもFilterの留置によるPEの再発予防効果はみられなかった（6ヵ月）。どうもPEやDVTといった静脈系の血栓性疾患に対する物理的な治療法は分が悪いようである。現段階でのDVTやPEに対するマネジメントの中心は抗凝固療法であり、たとえハイリスク症例であったとしてもルーチンのFilter使用は推奨されない。Filter使用の適応として現在でも残っているのは抗凝固禁忌例（例：最近手術や脳出血を経験した症例）であるが、その根拠は観察研究からの「結果的にPE再発の率が低かった」というところに留まり、いまだRCTは行われていない。ここがおそらく最後の砦であり、今後議論がクローズアップされていくものと思われる。

　ヒト化モノクローナル抗体フラグメントidarucizumabは、用量依存的にダビガトラン（商品名：プラザキサ）の抗凝固作用を、迅速かつ完全にリバースすることが明らかになった。薬剤関連の有害事象についても、重篤なものは認められなかった。ドイツ・ベーリンガーインゲルハイム社のStephan Glund氏らが健康な男性47例について行った第I相プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果、示された。ダビガトランは心房細動後の脳卒中予防に、また静脈血栓塞栓症の治療および予防に関して、ワルファリンに代わる効果があることが示されている。Lancet誌オンライン版2015年6月15日号で発表した。idarucizumabを1g～7.5g投与、安全性、忍容性、有効性を検討　試験は、2013年2月23日～11月29日にかけてベルギーのSGS Life Sciences Clinical Research Servicesで、18～45歳の健康なボランティア男性47例を対象に行われた。被験者のBMIは18.5～29.9だった。　同グループは被験者全員に対し、ダビガトランエテキシラート220mg、1日2回を3日間、4日目には1回量を投与した。また被験者を無作為に分け、ダビガトラン最終投与2時間後に、idarucizumabを1g、2g、4gをいずれも5分静注投与、または5gと2.5gを1時間間隔で5分静注投与、またはプラセボ投与を、それぞれの群に行った。　主要評価項目は、薬剤関連有害事象だった。副次評価項目は、希釈トロンビン時間（dTT）、エカリン凝固時間（ECT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）、トロンビン時間のリバースなどで、2～12時間の効果曲線下面積（AUEC2-12）で評価した。用量依存的に、抗凝固作用は迅速かつ完全にリバース　結果、薬剤関連有害事象は7例報告されたが、注射部位紅斑や鼻出血など、全員が軽症だった。　idarucizumabは、投与量に応じて、ダビガトランによる抗凝固作用を、迅速かつ完全にリバースした。ダビガトラン投与4日目の同3日目に対するAUEC2-12の平均比率は、dTTはプラセボ群が1.01に対し、idarucizumab 1g群が0.26（74％抑制）、2g群 0.06（94％抑制）、4g群 0.02（98％抑制）、5g+2.5g群が0.01（99％抑制）だった。　重篤または重度の有害事象は報告されなかった。治療中断となった有害事象はなく、治療群間で有害事象発生の臨床的に重大な差はみられなかった。　なお本剤に関する臨床試験はさらに継続中である。

　多発性骨髄腫の治療において、レナリドミドは2次治療に位置付けられており、その効果の大きさから重要な役割を担っている。現在、初発の多発性骨髄腫に対して適応追加の申請中であり、その重要性はますます大きくなっていく可能性がある。　レナリドミドは重大な副作用として静脈血栓症があるため、予防目的でワルファリンが併用されていることも多い。ワルファリンは薬物相互作用が多い薬剤として有名であるが、米国・セルジーン社・Daniel Weiss氏らの調査の結果、レナリドミドとの併用は、薬物相互作用の観点において問題ないことが示唆された。Clinical Drug Investigation誌オンライン版2015年5月30日号にて掲載報告。　調査はプラセボ対照、無作為化二重盲検2期クロスオーバー試験にて行った。対象は18人の健康な男女で、レナリドミドを1日10mgまたはプラセボを9日間投与した。投与4日目に、両群に対して1日25mgのワルファリン単回経口投与を行った。採血を行い、両薬剤のINR・PT・AUC・Cmaxを測定した。　主な結果は以下のとおり。・レナリドミド、プラセボの両群間におけるAUCやCmaxの幾何平均値比は、ワルファリンの光学異性体（R体およびS体）について生物学的同等性の範囲内（80～125％）であった（90％信頼区間）。・ワルファリン投与後0時間～144時間のAUCINRとINRのピーク値は、レナリドミド群・プラセボ群ともに85～125％の範囲内であった（90％信頼区間）。・レナリドミドのAUCとCmaxはワルファリンの併用によって変化はなかった。

　NOAC（新規経口抗凝固薬）とワルファリンに関する出血性イベントのレトロスペクティブコホート研究が2つ、BMJ誌オンライン版2015年4月24日号に掲載された。ここでは、調査規模の大きい米国からのNeena S. Abraham氏らの論文についてコメントする。　実臨床で、NOACがワルファリンに比べて出血性イベントが多いか否かは重要な問題である。本論文では米国の民間保険とメディケア加入者のデータベースを基に、ダビガトラン、リバーロキサバンの新規服用者を対象に、消化管出血リスクについてワルファリン服用者と比較した。　その結果、傾向スコア適合モデルでの検討では、ダビガトラン、リバーロキサバンとも消化管出血リスクはワルファリンと有意差がなかった。しかし、両NOACの消化管出血リスクは、76歳以上では明らかに増加した。このことはまさに、出血リスクや腎機能障害を有することの多い高齢者では、INRをみながら微調整が可能なワルファリンのほうが、調整マーカーのないNOACよりも適していることを示した貴重なデータである。　わが国でも、NOACに関する登録追跡研究結果が発表になっているが、本当に医師主導型というのであれば、本研究のようにNOACすべてを統合して、出血性イベントに的を絞った日本人での実態調査を行うべきである。

　重症急性肺塞栓症入院患者において、抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置を行っても、3ヵ月時点の症候性肺塞栓症の再発リスクは抗凝固療法単独と比べて減少しなかったことが示された。フランス・サンテティエンヌ大学中央病院のPatrick Mismetti氏らが無作為化試験の結果、報告した。回収可能型下大静脈フィルターは、急性静脈血栓塞栓症患者において抗凝固療法と併用して行われる頻度が高いが、そのリスク-ベネフィットについては不明であった。今回の結果について著者は、「抗凝固療法治療が可能な患者に対する同タイプフィルターの使用を支持しないという所見が示された」とまとめている。JAMA誌2015年4月28日号掲載の報告より。抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置vs. 抗凝固療法単独　検討はPREPIC2と称され、非盲検だがエンドポイント盲検の無作為化試験にて、2006年8月～2013年1月にフォローアップ6ヵ月間を設定して行われた。　　適格被験者は、急性の症候性肺塞栓症入院患者で下肢静脈血栓症を有しており、1以上の重症度判定基準を有していた。　　被験者を、抗凝固療法＋回収可能型下大静脈フィルター留置群（フィルター群）と、抗凝固療法単独群（対照群）に割り付け、外来でフォローアップした。なお初回入院の発生場所は、フランスにある17の医療センターだった。　　全患者に6ヵ月以上のfull-doseの抗凝固療法が行われ、フィルター群に割り付けられた患者のフィルター回収は、留置後3ヵ月時とされた。　　主要有効性アウトカムは、3ヵ月時点での症候性肺塞栓症の再発とし、副次アウトカムには、6ヵ月時点の肺塞栓症の再発、症候性深部静脈血栓症、重大出血、死亡で3ヵ月、6ヵ月時点で評価した。またフィルター関連合併症も評価に含まれた。3ヵ月時点、有意差はないがフィルター群の相対リスク2.00　フィルター群に200例が、対照群には199例が割り付けられた。　フィルター群のフィルター留置の成功例は193例。フィルター回収が予定どおり行われたのは、回収が試みられた164例中153例であった。　　結果、3ヵ月時点での、肺塞栓症再発発生例はフィルター群6例（3.0％、すべて致死例）、対照群は3例（1.5％、2例が致死例）で、フィルター群の相対リスク（RR）は2.00（95％信頼区間[CI]：0.51～7.89、p＝0.50）であった。6ヵ月時点の結果も同様であった（RR：1.75、95％CI：0.52～5.88、p＝0.54）。　　その他のアウトカムについても、2群間の差は観察されなかった。深部静脈血栓症の再発は3ヵ月時点のRRは1.00（p＞0.99）、6ヵ月時点0.50（p＞0.99）、重大出血は0.80（p＝0.63）と0.87（p＝0.69）、死亡は1.25（p＝0.55）と1.40（p＝0.29）であった。死亡の主原因は両群ともがんであった。　　なお、フィルター塞栓症は3例で報告されている。

　ダビガトラン（商品名：プラザキサ）やリバーロキサバン（同：イグザレルト）は、ワルファリンに比べ、心房細動の有無にかかわらず、消化管出血リスクを増大しないことが示された。ただし76歳以上の高齢者の場合には、ダビガトランでは心房細動患者について、リバーロキサバンは心房細動の有無にかかわらず、ワルファリンに比べ消化管出血リスクを増大することが示されたという。米国・メイヨークリニックのNeena S. Abraham氏らが、9万例超を対象に行った後ろ向き傾向スコア適合コホート試験で明らかにした。新規経口抗凝固薬の消化管出血リスク増大のエビデンスの大半は、追跡期間や試験への包含基準により限定的なものであった。また観察研究では、相反する結果も示されていた。BMJ誌オンライン版2015年4月24日号掲載の報告より。約3年間の保険支払いデータを基に分析　研究グループは、米国の民間保険とメディケア加入者のデータベースを基に、2010年11月1日～2013年9月30日にかけて、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリンの新規服用者を対象に試験を行い、ダビガトランとリバーロキサバン服用者の消化管出血リスクを、ワルファリン服用の場合と比較した。　被験者総数は9万2,816例で、ダビガトラン服用者は8,578例、リバーロキサバンは1万6,253例、ワルファリンは6万7,985例だった。76歳以上心房細動患者、ダビガトランで2.5倍、リバーロキサバンで2.9倍　結果、心房細動患者でダビガトランに関連した消化管出血の発生率は、2.29/100患者年（95％信頼区間[CI]：1.88～2.79）に対し、ワルファリンでは2.87/100患者年（同：2.41～3.41）だった。非心房細動患者の同発生率はそれぞれ、4.10/100患者年（同：2.47～6.80）、3.71/100患者年（同：2.16～6.40）だった。リバーロキサバンに関連した消化管出血の発生率は、心房細動患者が2.84/100患者年（同：2.30～3.52）で、非心房細動患者が1.66/100患者年（同：1.23～2.24）だった。　傾向スコア適合モデルで分析の結果、心房細動患者における消化管出血リスクは、ダビガトランのワルファリンに対するハザード比は0.79（95％CI：0.61～1.03）、リバーロキサバンのワルファリンに対するハザード比は0.93（同：0.69～1.25）で同等だった。また、非心房細動患者についても、同ハザード比はそれぞれ、1.14（同：0.54～2.39）、0.89（同：0.60～1.32）で同等だった。　一方、消化管出血リスクは65歳以上で増加し、76歳以上では、心房細動患者でダビガトラン服用者は、ワルファリン服用者に比べ出血に関するハザード比が2.49（同：1.61～3.83）と有意に増大した。リバーロキサバンも、心房細動患者で同ハザード比は2.91（同：1.65～4.81）、非心房細動患者で4.58（同：2.40～8.72）と、いずれも増大した。

　ダビガトラン（商品名：プラザキサ）やリバーロキサバン（同：イグザレルト）は、ワルファリンに比べ、消化管出血リスクを増大することはないと思われることが示された。米国・ジョンズホプキンス大学のHsien-Yen Chang氏らが、約4万6,000例のデータを分析した結果、統計的有意差を示すエビデンスは得られなかったという。ただしChang氏らは、「今回の試験結果で、ダビガトランの消化管出血リスクはワルファリンに比べて50％ほど高いということや、リバーロキサバンはワルファリンに比べ同リスクが2倍超高いということを排除はできない」と述べている。BMJ誌オンライン版2015年4月24日号掲載の報告より。民間医療保険加入者データを後ろ向きに分析　Chang氏らは、米国の民間医療保険加入者の大規模データベースを基に、2010年10月1日～2012年3月31日までに、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリンのいずれかを服用した18歳以上の患者、4万6,163例を対象に、後ろ向きコホート試験を行い、消化管出血リスクを比較した。　被験者のうち、ワルファリン群は85.8％、ダビガトラン群は10.6％、リバーロキサバン群は3.6％だった。　また、ダビガトラン群は、リバーロキサバン群、ワルファリン群に比べ、年齢が高齢である傾向が認められた（平均年齢、それぞれ62.0歳、57.6歳、57.4歳）。ダビガトラン、リバーロキサバンの消化管出血リスク、補正後はワルファリンと同等　消化管出血の発生率は、ダビガトラン群が9.01/100人年で、リバーロキサバン群の3.41/100人年、ワルファリン群7.02/100人年に比べ高かった。　しかし、共変量補正後、ダビガトラン群の消化管出血リスクは、リバーロキサバン群、ワルファリン群と同等だった。ダビガトラン群のワルファリン群に対する補正後ハザード比は1.21（95％信頼区間：0.96～1.53）であり、また、リバーロキサバン群のワルファリン群に対するハザード比は0.98（同：0.36～2.69）だった。

心房粗動監修：公益財団法人 心臓血管研究所 所長 山下 武志氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動とは？・洞結節由来の心房波が消え、複数あるいは単一の興奮波が心房の中を旋回しています。・心房粗動が起こると、1分間に250～350回心房が興奮します。通常の心臓はこのように興奮が伝わりますが…①洞結節心房粗動では、心房が速い速度で細かく収縮するため、外から見るとけいれんしているような状態になります。①洞結節②房室結節②房室結節③ヒス束③ヒス束④脚④右脚⑤プルキンエ線維プルキンエ線維Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動とは?◆通常の心臓は興奮が伝わり規則正しく収縮しますが…トントントントン◆心房粗動では、心房細動よりは低いものの、速い速度で細かく収縮します。しかし、収縮の一部が心室一定に伝わるため、心室の収縮は規則的です。そのため、脈拍は1分間に150回、75回など一定になることが多いです。トントントントントントン脈拍は一定であることが多いです。無症状の方から、動悸、息切れなどの症状を訴える方までさまざまです。心房の収縮心室の収縮（脈）Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動とは？・心房粗動自体が直接命に関わることはありませんが、脳梗塞や心不全を引き起こすことで間接的に悪影響を及ぼすため、治療が必要です。血栓が血管を閉塞脳梗塞心房細動や心房粗動では、心房がけいれんするように小刻みに震えて、規則正しい心房の収縮ができなくなります。このため心房内 の血液の流れがよどみ、心房の壁の一部に血の固まり（血栓）ができ、これがはがれて心臓から動脈に沿って、脳 の中の大きな血管を突然閉塞するのが心原性脳塞栓症です。心房細動がある人は心房細動のない人と比べると、脳梗塞を発症する確率は約5倍といわれています。この塞栓症を予防することが心房細動や心房粗動治療の最も重要な目的です。血液がよどむ→血栓ができる→血栓が全身に飛ぶ（運ばれる）→脳梗塞、心筋梗塞などの塞栓症Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房粗動の治療は・抗不整脈薬はあまり効果がありませんが、カテーテルアブレーションは高い効果（根治確率90％以上）が認められます。そのため、治療はカテーテルアブレーションが主体となります。・心房粗動が長い間続いているなど脳梗塞を起こす危険がある場合は、血栓が起きないように抗血栓薬を飲みます。高周波通電カテーテルアブレーション電極アブレーションカテーテル高周波発生装置カテーテルアブレーション血管を通して心臓まで細い管（カテーテル）を入れ、不整脈の原因となっている場所を探して、その部位を低温やけどさせ、不整脈の原因を取り除くという治療です。心房粗動のほとんどは右心房が発生部位であることがわかっています。静脈からカテーテルを挿入すると、すぐに右心房に到達し、治療も短時間で終了します。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.生活上の注意◆カテーテルアブレーションで根治した場合、その後の治療や管理は不要です。◆長期的には心房細動を発生することもありますので、定期的な検査は受けたほうがよいでしょう。【根治しなかった場合は、下記に注意しましょう】◆高血圧、糖尿病、心臓の病気などがあると脳梗塞を起こしやすくなるので、しっかり管理してください。◆睡眠不足、ストレス、アルコールは不整脈を起こしやすくしますので注意してください。◆生活改善を行っても症状が気になる場合は、薬物療法を行い、症状を少なくします。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.抗血栓薬による脳梗塞予防◆血栓の形成を抑制する薬剤を用いた治療です。◆ワルファリンは血液の凝固に必要なビタミンKを減らすことによって血栓ができるのを抑えます。◆薬の必要量には個人差があり、また他の薬剤や食事の内容に影響されるため、適正な量を決めるために受診のたびに血液検査を行う必要があります。◆ビタミンKを多く含む納豆や青汁、クロレラといった食品を食べると薬が効かなくなります。最近では、そのような食事制限の必要のない新しい抗凝固薬も使用できるようになっています。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.

　67ヵ所の米国退役軍人病院を対象に、非弁膜症性心房細動患者のダビガトラン（商品名：プラザキサ）の服薬アドヒアランスを調べたところ、病院間でばらつきがあることが明らかにされた。適切な患者選択や薬剤師によるモニタリングを行っている施設では、アドヒアランスが高かったという。米国・エモリー大学のSupriya Shore氏らが報告した。同じ経口抗凝固薬でも、ワルファリンと異なりダビガトランは、ルーチンの検査と用量調整を必要としない。一方で、アドヒアランスが悪くてもそれを改善する適切なフォローアップ法は知られていなかった。JAMA誌2015年4月14日号掲載の報告より。被験者4,863例を対象に調査　Shore氏らは、2010～2012年に非弁膜症性心房細動でダビガトランの処方をした患者が20人以上いる67ヵ所の米国退役軍人健康管理施設を対象に、後ろ向き試験を行った。被験者総数は4,863例で、1施設当たりの患者数中央値は51例だった。質的調査には41施設、47人の薬剤師が参加した。　施設ごとのダビガトラン服薬アドヒアランスのばらつきと、薬剤師による患者教育との関連などについて分析を行った。　主要評価項目は、平均治療日数カバー比率（PDC）80％以上で定義した、ダビガトランの服薬アドヒアランスであった。適切な患者選択と薬剤師によるモニタリングで上昇　結果、患者のダビガトラン服薬アドヒアランスの中央値は、74％（四分位範囲：66～80）だった。多変量補正後の、施設によるアドヒアランスばらつきのオッズ比中央値は1.57だった。　施設の患者への対応について調べたところ、適切な患者選択を行っている施設は31ヵ所、薬剤師による患者指導は30ヵ所、薬剤師によるモニタリングは28ヵ所で行われていた。　アドヒアランスは、適切な患者選択の実施施設では75％に対し、非実施施設69％であった。また、患者教育実施施設では76％に対し非実施施設66％、モニタリング実施施設では77％、非実施施設65％と、いずれも各対応の実施施設のほうが高率だった。　適切な患者選択（相対リスク：1.14、95％信頼区間：1.05～1.25）と、薬剤師によるモニタリング（同：1.25、1.11～1.41）は、いずれもアドヒアランスと有意な関連が認められた。モニタリングは期間が長いほど、またアドヒアランスが低い患者について臨床医と共同でより積極的に行うほど、アドヒアランスの改善が大きかった。　なお薬剤師による患者指導については、アドヒアランスとの有意な関連は認められなかった。

心房細動監修：公益財団法人 心臓血管研究所 所長 山下 武志氏Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房細動とは?・洞結節由来の心房波が消え、複数あるいは単一の興奮波が心房の中を旋回しています。・肺静脈の開口部にある心筋細胞から生じる心房期外収縮が引き金になります。・心房細動が起こると、1分間に350回以上心房が興奮します。通常の心臓はこのように興奮が伝わりますが…①洞結節心房細動では、心房が速い速度で細かく収縮するため、外から見るとけいれんしているような状態になります。①洞結節②房室結節②房室結節③ヒス束③ヒス束④脚④右脚⑤プルキンエ線維プルキンエ線維Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房細動とは?◆通常の心臓は興奮が伝わり規則正しく収縮しますが…トントントントン◆心房細動では、心房が速い速度で細かく収縮しますが、収縮の一部は心室に伝わらないので、心室の収縮は不規則です。そのため、脈拍は1分間に50回前後のこともあれば、100回を超えるような方もいます。トントントントントン人によって脈の速さが大きく違うため、まったく無症状の方から、ひどい動悸、息切れ、脈が速くなる・でたらめになる、などの症状を訴える方までさまざまです。持続時間もまちまちで、発作的に数分から数時間起きる方（発作性心房細動）もいれば、慢性的に起きる方（慢性心房細動：1週間上持続するもの＝持続性心房細動、1年以上持続しているもの＝永続性心房細動）もいます。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房の収縮心室の収縮（脈）心房細動とは？・人口の1％と、比較的ありふれた不整脈ですが、加齢により増加し、80歳以上では5%の方がかかっています。・心房細動自体が直接命に関わることはありませんが、脳梗塞や心不全を引き起こす原因となるため、脳梗塞へのなりやすさなどを考え治療を決めます。血栓が血管を閉塞脳梗塞心房細動や心房粗動では、心房がけいれんするように小刻みに震えて、規則正しい心房の収縮ができなくなります。このため心房内 の血液の流れがよどみ、心房の壁の一部に血の固まり（血栓）ができ、これがはがれて心臓から動脈に沿って、脳 の中の大きな血管を突然閉塞するのが心原性脳塞栓症です。心房細動がある人は心房細動のない人と比べると、脳梗塞を発症する確率は約5倍といわれています。この塞栓症を予防することが心房細動や心房粗動治療の最も重要な目的です。血液がよどむ→血栓ができる→血栓が全身に飛ぶ（運ばれる）→脳梗塞、心筋梗塞などの塞栓症Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.心房細動の治療は・脳梗塞を起こす危険がある場合は、血栓が起きないように抗血栓薬を飲みます。・心房細動を止める必要がある場合は、薬（抗不整脈薬など）を服用するか、カテーテルアブレーションを行います。高周波通電カテーテルアブレーション高周波発生装置電極カテーテルアブレーション血管を通して心臓まで細い管（カテーテル）を入れ、不整脈の原因となっている場所を探して、その部位を低温やけどさせ、不整脈の原因を取り除くという治療です。心房細動では左心房にある肺静脈の血管内やその周囲から発生する異常な電気信号をきっかけに起こるため、肺静脈を囲むようにしてアブレーションの治療を行い、肺静脈からの異常電気信号が、心臓全体に伝わらないようにします。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.生活上の注意◆高血圧、糖尿病、心臓の病気などがあると脳梗塞を起こしやすくなるので、しっかり管理してください。◆睡眠不足、ストレス、アルコールは心房細動を起こしやすくしますので注意してください。◆生活改善を行っても症状が気になる場合は、薬物療法を行い、症状を少なくします。◆脳梗塞の危険性が高い場合は、脳梗塞予防薬を毎日忘れないように服用します。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.抗血栓薬による脳梗塞予防◆血栓の形成を抑制する薬剤を用いた治療です。◆ワルファリンは血液の凝固に必要なビタミンKを減らすことによって血栓ができるのを抑えます。◆薬の必要量には個人差があり、また他の薬剤や食事の内容に影響されるため、適正な量を決めるために受診のたびに血液検査を行う必要があります。◆ビタミンKを多く含む納豆や青汁、クロレラといった食品を食べると薬が効かなくなります。最近では、そのような食事制限の必要のない新しい抗凝固薬も使用できるようになっています。Copyright © 2015 CareNet,Inc. All rights reserved.