米国の医療保険制度は民間医療保険が主ではあるが、公的医療保険としてMedicare（65歳以上の高齢者および65歳未満の身体障害者向け）とMedicaid（低所得者向け）とがある。MedicareにはPart A～Dがあり、今回の研究対象であるPart Dは薬剤費に関する医療保険のことである。　米国内でMedicareの対象者は約5,400万人おり、約70％の3,700万人がPart Dを享受しているとされる。製薬企業は医師や病院への金銭提供があった場合、Medicare & Medicaidサービスセンター（CMS）へ報告する法的義務がある。日本でも数年前に日本製薬工業協会は透明性ガイドラインを策定し、製薬企業別に医師や病院への金銭提供データを公開している。しかしながら、米国のような法律ではないし、一元化していないのでデータ収集は労を要する。　金銭提供データはPart D受益者数当たりの年間金額、薬剤の処方は処方日数から市場シェア（％）を算出した。扱った医薬品は抗凝固薬と糖尿病薬であった。306の医療地域ごとに分析しており、金銭提供が多い地域では市場シェアも高い傾向がマップ上で示された。　市場シェアに強く影響していたのは専門医（非専門医に比べ）への金銭提供、講演料・コンサルタント料・謝金・委任経理金など（会議での弁当の提供などに比べ）であった。　講演料は講演への対価なので薬剤の処方へは影響しないという主張もあったが、今回の調査でそうではないことが明らかになった。講演料などの金銭提供については利益相反（COI）として報告する義務が現在でもあるが、弁当やグッズなどの提供は報告を求めていない。学会ランチョンで弁当が提供されることがあるが、そろそろ止めたほうがよいかもしれない。

　製薬企業から医師に支払われる、講演料やコンサルティング料などは、その地域で営業活動が展開されている経口抗凝固薬と非インスリン糖尿病治療薬の、処方日数の増加と結び付いていることが明らかにされた。同処方増は、報酬対象が非専門医よりも専門医の場合であったほうが、有意に大きかったという。米国・エール大学のWilliam Fleischman氏らが、米国306地域の病院医療圏（hospital referral region：HRR）を対象に断面調査を行った結果で、BMJ誌オンライン版2016年8月18日号で発表した。製薬企業から医師への報酬は処方に影響しないと考える医師が多いが、これまでその影響を調べた検討はほとんど行われていなかった。病院医療圏306ヵ所を対象に調査　研究グループは、2013～14年の米国高齢者向け公的医療保険メディケアパートDの処方記録（政府サイトで検索・入手可能）を基に、処方頻度の高い経口抗凝固薬と非インスリン糖尿病治療薬の2種について、製薬企業から医師への報酬と、各地域における処方との関連を分析した。対象地域は306の病院医療圏で、製薬企業から医師への報酬としては、講演料、コンサルティング料、謝礼金、贈答品、飲食費、旅費などを含んだ。調査対象は、対象期間中に地域における医師への報酬が100件以上報告されていた薬剤（marketed drugs）とした。　主要評価項目は、医師が処方した経口抗凝固薬や非インスリン糖尿病治療薬の割合または市場占有率だった。　306病院医療圏において、対象とした2種の処方薬は、医師62万3,886人により患者1,051万3,173人に4,594万9,454例処方されていた。報酬が1回増ごとに、糖尿病治療薬の処方日数107日増加　306病院医療圏において、経口抗凝固薬に関連して97万7,407件、総額6,102万6,140ドルの医師への報酬があった。非インスリン糖尿病治療薬では、178万7,884件、総額1億841万7,616ドルの報酬があった。　病院医療圏における調査対象薬の市場占有率は、経口抗凝固薬が21.6％、非インスリン糖尿病治療薬12.6％だった。　病院医療圏において、医師への報酬が1回（中央値13ドル、四分位範囲：10～18ドル）増えるごとに、経口抗凝固薬の処方日数は94日（95％信頼区間[CI]：76～112）、非インスリン糖尿病治療薬の処方日数は107日（同：89～125）、それぞれ増加が示された（いずれもp＜0.001）。こうした増加は、報酬対象が非専門医よりも専門医の場合で有意に大きく、経口抗凝固薬の専門医 vs.非専門医の処方日数増は212 vs.100日、非インスリン糖尿病治療薬でも331 vs.114日だった（いずれもp＜0.001）。　また、非インスリン糖尿病治療薬の処方日数の増加について、報酬が飲食費であった場合は110日増であったのに対し、講演料・コンサルティング料の場合は484日増と有意な差が認められた（p＜0.001）。　なお、今回の検討について著者は、「医師への報酬と処方増との因果関係を示すものではなく、所見は一部の限られたものであると解釈するにとどめるべきであろう」としている。

2016年8月27～31日、イタリア・ローマでESC（欧州心臓病学会）2016が開催されます。ケアネットでは、聴講スケジュールを立てる際の参考にしていただけるよう注目演題に関するアンケートを実施しましたので、その結果を学会開催前にご紹介します。また、ローマのおすすめスポットについても、会員の方々から情報をお寄せいただきました。併せてご活用ください。ローマのおすすめスポットはこちらイタリア留学経験のある循環器内科医が選ぶESC 2016注目の演題はこちら※演題名および発表順は、8月12日時点でESC 2016ウェブサイトに掲載されていたものです。当日までに発表順などが変更となる可能性がございますのでご注意ください。Clinical Trial Update coronary artery diseaseChairperson: Stephan ACHENBACH8/29（月）14:00 - 15:30、Forum - The Hub1.5-year outcomes after implantation of biodegradable polymer-coated biolimus-eluting stents versus durable polymer-coated sirolimus-eluting stents in unselected patients2.A life-time perspective on the effects of an early invasive compared with a non-invasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome - the FRISC II 15 years follow-up3.10-year follow-up of clinical outcomes in a randomized trial comparing routine invasive versus selective invasive management in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome.4.Comparative Efficacy of Coronary Artery Bypass Surgery Versus Percutaneous Coronary Intervention in Diabetic Patients with Multivessel Coronary Artery Disease With or Without Renal Dysfunction5.The effect of CABG by age in patients with heart failure: 10 year follow data from the STICHES study6.ABSORB Japan: 2-year clinical results from a randomized trial evaluating the Absorb Bioresorbable Vascular Scaffold vs. metallic drug-eluting stent in de novo native coronary artery lesionsQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するHot Line coronary artery disease and imagingChairpersons: Fausto Jose PINTO, Michael HAUDE8/29（月）16:30-18:00、Rome - Main Auditorium1.CONSERVE - Direct catheterization versus selective catheterization guided by Coronary Computed Tomography in patients with stable suspected Coronary Artery Disease2.DOCTORS - Does Optical Coherence Tomography Optimise Results of Stenting?3.CE-MARC 2 - A randomized trial of 3 diagnostic strategies in patients with suspected coronary heart disease.4.PACIFIC trial - Head-to-head comparison of coronary CT angiography, myocardial perfusion SPECT, PET, and hybrid imaging for diagnosis of ischemic heart disease5.AMERICA - Systematic detection and management of multivascular involvement of atherothrombosis in coronary patients in comparison with treatment of coronary disease onlyQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するRegistries coronary artery disease, stroke and interventionChairperson: Elliott ANTMAN, Leonardo BOLOGNESE8/29（月）16:30-18:00、Sarajevo - Village 21.SWEDEHEART: Stent thrombosis and all-cause mortality in bivalirudin and heparin treated ST-elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous intervention2.Feasibility and safety of direct catheter-based thrombectomy in the treatment of acute ischemic stroke. Prospective registry PRAGUE-163.Quality Indicators for Acute Myocardial Infarction: rate of implementation and relation with 3 year survival. A study using data from the nationwide FAST-MI 2005 and FAST-MI 2010 registries4.Modulators of the response to CRT in international practice: the ADVANCE CRT registry5.ELECTRa (European Lead Extraction ConTRolled) Registry: a deeper snapshot on transvenous lead extraction in europe6.Two year prospective follow up of patients treated with dabigatran etexilate for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation: The GLORIA-AF RegistryQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大するHot Line coronary artery disease and stentingChairpersons: Steen Dalby KRISTENSEN, Andreas BAUMBACH8/30（火） 11:00-12:30、Rome - Main Auditorium1.NorStent - Comparison of long term effects of new generation DES vs contemporary BMS on mortality, morbidity, revascularization, and quality of life2.BASKET-SAVAGE - Drug-eluting vs. bare metal stents in saphenous vein grafts3.PRAGUE -18 - Randomized comparison of ticagrelor versus prasugrel in ST elevation myocardial infarction4.Can patients with acute coronary syndromes caused by plaque erosion be treated with anti-thrombotic therapy without stenting?5.BBK II trial - Culotte versus T-stenting for treatment of coronary bifurcation lesionsQ. 上記のうち、注目している演題は？（複数回答可、n=100）画像を拡大する欧州留学経験のある循環器内科医が選ぶESC 2016の注目演題ESC 2016開催に当たり、欧州留学経験のある循環器内科臨床医、大野 洋平氏が注目の演題を厳選して紹介する。ESCならではの循環器領域の多岐にわたる興味深い臨床研究が幾つもあり、会場でのdiscussionも含めて非常に楽しみである。まずは、ABSORB Japanの2年フォローアップの臨床結果に注目したい。ABSORB Japanは、薬剤溶出性生体吸収スキャフォールドAbsorbと第3世代薬剤溶出性ステントXienceの無作為化比較試験であり、昨年ロンドンで開催されたESC 2015のLate Breakingで1年フォローアップのデータが発表された。現在、スキャフォールド血栓症が話題であるが、本試験でのVery Late Scaffold Thrombosisが比較対象のXience 群と比べてどうだったのか、非常に気になるところである。血管内イメージング王国である日本では、IVUSあるいはOCTガイドによるPCIが日常臨床で行われている。しかし、OCTガイドPCIがはたして良好な治療転帰につながるかという明確な答えはまだ存在しない。今回のHot Lineでは、OCTはPCIの治療成績を最適化するか？という命題に答えを出すべく、フランスの多施設で実施されているDOCTORS（NCT01743274）試験の結果が発表される。非ST上昇型急性冠症候群の患者を「通常透視のみ使用群」と「OCTガイド群」に無作為に割り付け、DESあるいはBMSを留置するというもので、ステント留置後にFFRを評価する1次エンドポイントが特徴の試験である。半年後の有害心イベント（死亡、心筋梗塞の再発、ステント血栓症、標的血管血行再建）と併せて結果を確認したい。金属ステントだけでなく、BRSも入ってくるともっと面白いのだが。“Hot Line coronary artery disease and stenting”のセッションでは、“Can patients with acute coronary syndromes caused by plaque erosion be treated with anti-thrombotic therapy without stenting?”という演題に注目したい。近年、急性冠症候群を呈した患者の血管内イメージングにて、“plaque erosion”というplaque ruptureは来していないが病変に血栓を伴う症例が報告されるようになり、ステントを留置せず、抗血小板療法や抗凝固療法といった抗血栓療法のみで加療が可能ではないかという議論がある。こういった病変に対して金属ステントを留置することなく、抗血栓療法のみで安全に加療できるのであれば、非常に意義のあることだと考える。それを裏付ける結果が得られるかどうか、楽しみである。TAVI関連の臨床試験は今回あまり多くはないようだが、SENTINEL（NCT02214277）試験に注目したい。TAVIの合併症の1つに脳梗塞がある。幸い、後遺症を残すようないわゆるdisabling strokeに臨床で遭遇することはあまりないが、もちろん可能であれば予防したい。ちなみに、最新の自己拡張型生体弁であるMedtronic社のEvolut Rを使用した臨床試験（Evolut R CE Study）では、30日のdisabling strokeはなんと0%。より太いシステムであるEdwards Lifesciences社のSapien 3を使用した臨床試験（PARTNER II S3 Trial）でも0.9%と非常に良好な成績が報告されている。本試験で使用する脳梗塞予防デバイスはClaret Medical社のSentinelという脳保護システムである。右橈骨動脈よりアプローチして、右腕頭動脈および左総頸動脈にフィルターをかけるデバイスである。日本人オペレーターであれば、フィルターの留置に難渋することは少ないと思われるが、処置時間が短くなってきた現在のTAVIという治療の中では、やはり時間のかかる操作になる。筆者もイタリアで使用経験があるが、時間がかかるわりに効果はどうなのか、という印象がある。脳梗塞ハイリスクの一部の患者のみをターゲットにすれば有用である可能性はあるが、少なくとも全例に使用するデバイスではないと考える。どういった結果が出るのか、注目したい。

左心耳閉鎖デバイスWatchmanの真の実力を検証!!心房細動に伴う心原性脳梗塞の脳梗塞予防として左心耳閉鎖術は欧州ではすでに標準的治療として行われています。一方、PROTECT-AF試験1)、PREVAIL試験2)など抗凝固療法とのランダム化比較試験のデータはありましたが、実臨床に基づく大規模なデータの報告はありませんでした。今回、ヨーロッパ、ロシア、中東の13ヵ国47施設が参加し、左心耳閉鎖デバイスとして現在、最も広く普及しているデバイスであるWatchman（ボストン・サイエンティック社）の実臨床における手技成功率や周術期の安全性について評価したEWOLUTION試験3)がEuropean Heart Journal誌に報告されました。画像を拡大する登録された1,021症例の平均年齢は73歳で6割が男性、高血圧や糖尿病、血管疾患の既往を高率に有し、34％の症例はうっ血心不全を合併しています。そして約半数の症例で一過性脳虚血発作、脳梗塞、あるいは出血性脳梗塞の既往が存在しました。全体の62％は既存の合併症や低アドヒアランス、出血のハイリスクなどのために抗凝固療法に不適とされ、Watchman植込み術の適応となった症例でした。患者背景として、PROTECT-AF試験（CHADS2スコア平均2.2、HA2DS2-VAScスコア平均3.4）、PREVAIL試験（CHADS2スコア平均2.6、HA2DS2-VAScスコア平均4.0）と比較し、EWOLUTION試験ではCHADS2スコア平均2.8、HA2DS2-VAScスコア平均4.5であり、より脳梗塞リスクの高い症例が集まっています。さらにHAS-BLEDスコア3以上の（抗凝固療法に伴う）出血リスクの高い症例もPROTECT-AF試験では20％、PREVAIL試験では30％なのに対して、EWOLUTION試験では約40％含まれ、抗凝固療法が行いづらい患者群であることもわかります。このようにこれまでの試験と比較して、EWOLUTION試験では実臨床を反映してハイリスクの患者群を対象としました。画像を拡大する結果としてWatchmanデバイスは98.5％の症例で成功裏に植込まれました。PROTECT-AF試験での手技成功率は90.9％であったことから、植込み技術の経時的な向上によって、ハイリスク症例を対象としても高い手技成功率を達成できることがわかります。手技に伴う重大な合併症としては、心嚢液貯留が5例（そのうち1例が心タンポナーデ）報告されていますが、この頻度もPROTECT-AF試験の約5％からは大きく改善されており、経験の蓄積により手技の安全性も高まることが示唆されます。そして特筆すべき点として、本研究では上記のように抗凝固療法不適と判断されてWatchman植込み術が行われた症例が6割を超えており、術後も7割以上の症例で抗凝固療法が行われていませんでした（6％の症例では抗血小板剤を含め一切の抗血栓療法が行われていません）。しかしながら、術後30日以内の脳梗塞発症はわずか3例（0.3％）ときわめて稀であり、一方で輸血を要する大出血は19例（2％）に認められました。この結果を踏まえて今後はWatchman植込み術後の至適抗血栓療法のプロトコルを考えていく必要があります。左心耳閉鎖術に関して、実臨床の患者群を対象としては初の大規模多施設研究であるEWOLUTION試験のインパクトは大きく、この結果は「Watchmanが実臨床において安全かつ成功裏に植込めるデバイスであり、抗凝固療法が困難な心房細動症例における脳梗塞予防の標準的治療として妥当である」との見解を支持するものだと考えます。日本人を含むアジア人は欧米人と比較して人種的に出血のリスクが高く、左心耳閉鎖術の恩恵を受ける可能性がある患者さんも多いと考えられます。本治療の安全かつ迅速なわが国への導入が期待されます。1）Holmes DR, et al. Lancet. 2009;374:534-542.2）Holmes DR, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1-12.3）Boersma LV, et al. Eur Heart J. 2016 Jan 27. [Epub ahead of print]

　血清群B（B群）髄膜炎菌ワクチン4CMenBを接種された大学生において、B群髄膜炎菌による髄膜炎菌疾患の症例は報告されなかったが、接種者の33.9％は、2回目のワクチン接種後8週時において流行株に対する免疫原性（血清殺菌性抗体価の上昇）は認められなかったという。2013年12月、米国のある大学でB群髄膜炎菌の集団感染が発生したため、米国FDAの特別な配慮により承認前の4CMenBワクチンが使用された。本報告は、これを受けて米国・ミネソタ大学のNicole E. Basta氏らが集団感染発生中に、4CMenBにより誘導された免疫反応を定量化する目的で血清陽性率を調査し、その結果を報告したもの。集団感染の分離株が、ワクチン抗原（H因子結合タンパク質［fHbp］およびナイセリアヘパリン結合抗原［NHBA］）と近縁の抗原を発現していたことから、ワクチン接種により流行を抑えることができるのではないかと期待されていた。NEJM誌2016年7月21日号掲載の報告。大学内での集団感染のため未承認時に使用された4CMenBワクチンの効果を検討　研究グループは、学生のワクチン接種状況を評価するとともに、血清検体を採取して流行株の血清陽性率ならびにヒト補体を含む血清殺菌性抗体（hSBA）の力価を測定し、ワクチン接種者と非接種者で比較した。さらに、流行株と近縁の参考株（fHbpを含む44/76-SL株）、流行株とは一致しない参考株（ナイセリアアドへシンA［NadA］を含む5/99株）の血清陽性率および力価についても同様に調査した。2つの参考株は、ワクチン開発に使用されたものである。　血清陽性は、hSBA抗体価が4以上と定義し評価した。ワクチン2回接種者の血清陽性率は66.1％、免疫原性は予想より低かった　4CMenBワクチンを推奨どおり10週間の間隔をあけて2回接種した被験者は499例であった。そのうち、流行株の血清陽性例は330例・66.1％（95％信頼区間[CI]：61.8～70.3％）で、幾何平均抗体価（GMT）は7.6（95％CI：6.7～8.5）と低かった。　ワクチンを2回接種したが血清陰性であった例（流行株に対して検出可能な予防効果なし：hSBA抗体価4未満）から無作為抽出した61例の検討で、44/76-SL株陽性は53例・86.9％（95％CI：75.8～94.2％）、GMTは17.4（95％CI：13.0～23.2）であったのに対し、5/99株陽性は100％（95％CI：94.1～100％）、GMTは256.3（95％CI：187.3～350.7）と高値であった。　流行株に対する反応性は、44/76-SL株に対する反応性と中程度の相関（ピアソン相関係数：0.64、p＜0.001）が認められたが、5/99株との相関は認められなかった（ピアソン相関係数：－0.06、p＝0.43）。　著者は、研究の限界として「ほとんどすべての学生がワクチンを接種することを選択した後での観察研究であったため、非接種者が少なかった」ことを挙げ、「今後さらに、さまざまなB群髄膜炎菌株に対する4CMenBの免疫原性を評価する必要がある」と指摘している。

　安定冠動脈疾患への2剤併用抗血小板療法（DAPT）の長期治療について、有益性と有害性を明らかにするCALIBER抽出患者（任意抽出集団；リアルワールド） vs.PEGASUS-TIMI-54試験の被験者（急性心筋梗塞後1～3年の患者が登録；試験集団）の検討が、英国ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのA Timmis氏らにより行われた。結果、リアルワールドで試験集団の包含・除外基準を満たした患者は4分の1で、同集団の発症後1～3年の再発リスクは約19％であったこと、リスクは試験集団よりも倍増してみられたこと、脳卒中既往歴なしや直近の抗凝固療法歴のないハイリスク患者で、1年超のDAPTの有益性は大きくなる可能性が示唆されたという。急性心筋梗塞後の2次予防として、生涯にわたる複数併用の薬物療法が推奨されるが、最近の検討を踏まえDAPTは1年までとする勧告が直近のガイドラインで示されていた。BMJ誌オンライン版2016年6月22日号掲載の報告。CALIBER抽出患者 vs. PEGASUS-TIMI-54試験の被験者　研究グループは、試験集団のハイリスク集団でみられる急性心筋梗塞（AMI）後のDAPTの長期有益性と有害性について、リアルワールドでの大きさを推算する住民ベースの観察コホート試験を行った。CALIBER（ClinicAl research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records）は英国プライマリケアの電子医療記録を結ぶデータベース。PEGASUS-TIMI-54試験にはAMI後1～3年の患者が登録され、ticagrelor60mg＋アスピリンはアスピリン単独と比べて、心血管死、心筋梗塞、脳卒中のリスクを16％抑制する一方、大出血リスクを2.4倍増大することが示されていた。　CALIBER（2005年4月～10年3月）からAMI後生存患者を抽出（リアルワールド集団、7,238例）、そのうちPEGASUS-TIMI-54試験を満たす患者を特定し（ハイリスク集団、5,279例）、さらに試験除外基準を適用して患者を抽出し（ターゲット集団、1,676例）、PEGASUS-TIMI-54試験プラセボ群（アスピリン単独群、7,067例）と比較検討した。主要評価項目は、AMIの再発・脳卒中・致死的心血管疾患の発生（有益性エンドポイント）、致死的・重度または頭蓋内の出血（有害性エンドポイント）とした。　発症後1年を起点とした追跡期間は、中央値1.5年（範囲：0.7～2.5）であった。リアルワールドでは有益性、有害性ともに試験集団よりも大きいことが判明　リアルワールドにおける試験の包含・除外基準を満たしたターゲット集団の割合は、23.1％（1,676/7,238例）であった。同集団は試験プラセボ集団と比較して、集団年齢中央値が12歳高く、女性の比率が高かった（48.6 vs.24.3％）。　解析の結果、3年累積発生率は有益性エンドポイント（18.8％［95％信頼区間[CI]：16.3～21.8］ vs.9.04％）、有害性エンドポイント（3.0％［同：2.0～4.4％］ vs.1.26％［プラセボ群についてはTIMI重大出血の発生率］）ともに、ターゲット集団が試験プラセボ集団と比べて大幅に高かった。致死的または頭蓋内出血についてみた場合も、プラセボ集団の約2倍であった。試算の結果、これらターゲット集団の治療にticagrelorを加えることで、年間患者1万治療当たり、虚血性イベントを101例（95％CI：87～117）予防できること、また致死的・重度または頭蓋内出血の発生過剰は75例（同：50～110）であることが示された。　リアルワールドで試算した場合も、類似の結果が得られた。有益性エンドポイント（虚血性イベント）の3年リスクは17.2％（95％CI：16.0～18.5）で、予防可能なイベント数は92例（同：86～99）であり、出血イベントは2.3％（同：1.8～2.9）、発生過剰は58例（同：45～73）であった。　著者は、「CALIBERを用いることで、“ヘルシー試験参加者”の影響を明らかにでき、AMI後1年超の代表的な患者でのDAPTの絶対的な有益性と有害性を確認することが可能であった」と述べている。

　すべての非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（新規経口抗凝固薬；NOACs）は、日常診療において安全かつ有効なワルファリンの代替薬になりうる。デンマーク・オールボー大学病院のTorben Bjerregaard Larsen氏らが、デンマーク国内の大規模観察コホート研究の結果、報告した。NOACsとワルファリンとで虚血性脳卒中の発症に有意差はなく、死亡・出血・大出血はワルファリンに比しアピキサバン（商品名：エリキュース）およびダビガトラン（同：プラザキサ）で有意に低いことが示されたという。NOACsの使用は導入以来増加し続けているが、リアルワールドでNOACsの有効性と安全性をワルファリンと比較した研究は限られていた。BMJ誌オンライン版2016年6月16日号掲載の報告。心房細動患者約6万例を平均約2年追跡、ワルファリンとNOACs 3剤を比較　研究グループは、デンマークの3つのデータベースを用い、弁膜症性心房細動または静脈血栓塞栓症の既往がない非弁膜症性心房細動患者で、2011年8月1日以降に初めて経口抗凝固薬（NOACsは標準用量のみ）が投与された6万1,678例について解析した。　投与薬剤は、ワルファリン3万5,436例（57％）、ダビガトラン150mg 1日2回1万2,701例（21％）、リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）20mg 1日1回7,192例（12％）、アピキサバン5mg1日2回6,349例（10％）であった。　主要評価項目は、有効性が虚血性脳卒中、虚血性脳卒中/全身性塞栓症、死亡、または虚血性脳卒中/全身性塞栓症/死亡。安全性が全出血、頭蓋内出血および大出血で、2015年11月30日まで追跡し、Cox回帰解析を用いワルファリンを対照として治療群間のイベント発生率を比較した。　追跡調査期間は、平均1.9年（アピキサバンは他剤より発売が遅いため平均0.9年）であった。虚血性脳卒中は同程度、死亡および出血はアピキサバンとダビガトランで低下　虚血性脳卒中に限れば、NOACsとワルファリンとで有意差は認められなかった。　投与開始後最初の1年間において、虚血性脳卒中/全身性塞栓症の発症率は、ワルファリン（3.3％）との比較において、リバーロキサバン（3.0％）は低かったが（ハザード比[HR]：0.83、95％CI：0.69～0.99）、ダビガトラン（2.8％）とアピキサバン（4.9％）については有意な差はみられなかった。一方、死亡リスクは、ワルファリン（8.5％）と比較してアピキサバン（5.2％）（HR：0.65、95％CI：0.56～0.75）、ならびにダビガトラン（2.7％）（HR：0.63、95％CI：0.48～0.82）で有意に低かったが、リバーロキサバン（7.7％）では差は認められなかった。　投与開始後1年間におけるあらゆる出血の累積発生率は、ワルファリン（5.0％）よりアピキサバン（3.3％）とダビガトラン（2.4％）で有意に低かったが（HR：0.62、95％CI：0.51～0.74）、リバーロキサバン（5.3％）は同程度であった。　これらの結果について著者は、「今後、NOACs間の有効性や安全性の比較や、NOACsを減量した場合のワルファリンとの比較についてさらに検証する必要がある」と述べている。

　日本は多神教の国である。先日、興福寺、東大寺周囲を歩き、寺の境内ないし直近に複数の神社を見出して、一神教の信者が多い世界における日本の特殊性を再認識した。一神教を支えているのは、Yes/Noの明確な欧米の言語と考える。われわれは、発想Aと発想Bの成否を生命を懸けて争う宗教戦争の歴史を持たない。耶蘇教が弾圧されたのは、国の富を奪われる現実的リスクを重視した為政者の判断であった。われわれは、世界でもまれな弾力的な、現実重視の民族である。　ランダム化比較試験は、clinical trialである。trialは、英国における公開の裁判と同意である。ランダム化比較試験は、薬剤Aと薬剤Bの有効性、安全性について公開の場にて判決を下すイメージにて施行される。判決のルールは、法律と同じように事前に制定されている。ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンは、従来治療ワルファリンとの比較試験が施行され、試験の結果は従来治療ワルファリンに劣らないとされて世に出た。ランダム化比較試験に基づいて標準治療を転換するEvidence Based Medicineのルールでは、勝者と判断されたNOACがワルファリンを完全に駆逐しても不思議はない。しかし、判決は薬剤の有する複数の重要な特性の一部においてのみ下されたことを公衆は理解した。標準治療とされたワルファリンは、INR 2～3と人工的に狭められ、勝ったとはいえunfairな判決という危惧を残した。評価の対象とならなかった価格もNOACは著しく高価である。裁判のようなランダム化比較試験を行っても、標準治療を完全に転換することができない時代になったことを、NOACの試験は明確に示した。　ランダム化比較試験を無限に繰り返せば「正しい1つの医療介入」を見出せるとの欧米人の発想は、一神教的である。この一神教的発想が、現在までのEBMの世界の基本原理であった。しかし、中世の暗黒時代の徹底した宗教論争をもってしても、一神教の世界での唯一神の存在を人類の普遍原理にはできなかった。世の中には「正しい1つの医療介入」は存在せず、人類は互いに相互作用し合って決して1つに抽出することのできない「複雑な調節原理」に依存しているのかもしれない。　とりあえず、神を信じるヒトも仏を信じるヒトも、誰も信じないヒトもいるとして、実態を観察しようというのが観察研究の発想である。多神教的日本人であれば、バイアスを受けずに「実態を観察」することに抵抗がない。この論文を読むと、「実態を観察」しつつも、「正しい1つの医療介入」探索を目指したランダム化比較試験の影響を断ち切れていない。「実態を観察」結果がランダム化比較試験と大きく乖離していないようにとの配慮が見られる。やはり、一神教的欧州人には祖先崇拝と御仏を同時に受け入れる基本発想はないようだ。　一神教的原理によれば、ワルファリンとの対比ののち、NOAC間での優劣が話題となる。特許と独占的販売権が消失した後には、NOAC間のランダム化比較試験も行われるであろう。われわれ柔軟な頭の日本人からみると、EBMにこだわり過ぎる欧米人は少し原理主義的にみえる。論文を出版するサイドの、過去の結果との整合性のとれた論文を出版しがちな傾向は理解できるが、寺を作る時には、神社を祭る心のゆとりを持ち続けたいものである。

　ポリファーマシー（多剤併用）による抗凝固療法への影響を調べるため、英国・ラドバウド大学ナイメーヘン医療センターのJeroen Jaspers Focks氏らは、ARISTOTLE試験の事後解析を行った。同試験は、心房細動患者を対象にアピキサバン vs.ワルファリンを検討したものである。解析の結果、被験者の4分の3が5剤以上のポリファーマシーを受けており、そうした患者では、併存疾患、薬物相互作用および死亡の有意な増大や、血栓塞栓症、出血性合併症の発症率が有意に高率であることが明らかになった。そのうえで、併用薬剤数に関係なく、アピキサバンのほうがワルファリンよりも有効性に優れることが認められ、安全性も大出血に対するベネフィットはアピキサバンのほうが大きかったが、併用薬剤数が多いほどワルファリンとの差は減少することが示されたという。BMJ誌オンライン版2016年6月15日号掲載の報告。ARISTOTLE試験を事後解析、併用薬剤数で患者を分類しアウトカムとの関連を評価　ポリファーマシーは、併存疾患、フレイル（高齢者の虚弱）、薬物相互作用と関連し、有害な臨床転帰のマーカーであることが示唆されている。研究グループは、「したがって、ポリファーマシー患者では抗凝固療法への反応が異なる可能性がある。心房細動患者において、アピキサバンはワルファリンよりも有効かつ安全であるとされているが、これまで複数の薬物を併用する患者においても同様の結果であるのかについては明らかになっていない」として本検討を行った。　ARISTOTLE試験は2006年に開始、2011年に終了した多施設共同二重盲検ダブルダミー試験で、心房細動患者におけるアピキサバンの脳卒中およびその他血栓塞栓イベントの低減効果について評価が行われた。追跡中央値は1.8年であった。研究グループは同試験の被験者1万8,201例について2015年時点で事後解析を行った。　ARISTOTLE試験で被験者は、アピキサバン5mgを1日2回（9,120例）またはワルファリン（目標INR範囲2.0～3.0、9,081例）に無作為に割り付けられた。事後解析では、ベースラインでの服用薬剤数によって患者を分類（0～5、6～8、≧9剤）した。　主要評価項目は、アピキサバン vs.ワルファリンの臨床転帰および治療効果で、年齢、性別、国で補正を行った。多剤併用患者でもアピキサバンのほうが有効で安全　ポリファーマシーの中央値は6剤（四分位範囲：5～9）で、5剤以上のポリファーマシー患者は1万3,932例（76.5％）であった。また、0～5剤群（6,943例）、6～8剤群（6,502例）、9剤以上群（4,756例）別にみると、より多くの併用薬が高年齢者（各群平均年齢68、69、71歳）、女性（各群男性割合67.5、63.2、62.9％）、および米国の患者（各群北米患者の割合10.6、20.8、50.1％）で用いられていた（いずれもp＜0.001）。なお、アジアの患者は各群18.3、15.9、12.9％（p＜0.001）。　また、併存疾患数は、併用薬剤が増えるほど増加し、アピキサバンまたはワルファリンとの相互作用を示す患者の割合も有意に増大した。　有効性アウトカムの評価についても併用薬剤増加との有意な関連がみられた。全死因死亡の発生（100患者年当たり）は0～5剤群3.01、6～8剤群3.80、9剤以上群4.70（p＜0.001）であり、脳卒中/全身性塞栓症（SE）は同1.29、1.48、1.57（p＝0.004）であった。安全性アウトカムも重大出血は同1.91、2.46、3.88（p＜0.001）と有意な関連が認められ、ネット有益性アウトカム（脳卒中/SE/重大出血/全死因死亡）は、同5.24、6.59、8.92（p＜0.001）であった。　しかし、アピキサバン vs.ワルファリンの脳卒中/SEの相対的なリスクの低下は、併用薬剤数にかかわらず認められなかった（交互作用p＝0.82）。死亡についても同様であったが（p＝0.81）、重大出血については、併用薬剤数が増えてもアピキサバンのほうがわずかだが有意な抑制が認められた（交互作用p＝0.017）。　ワルファリンおよびアピキサバンの作用を強化する治療（CYP3A4/P-糖蛋白阻害薬）を受けていた患者において、アピキサバン vs.ワルファリンのアウトカムは類似しており、一貫した治療効果が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は「ポリファーマシーに関係なく、心房細動患者ではアピキサバンがワルファリンよりも有効であり、少なくとも安全であるようだ」とまとめている。

BMJは？　『ありがとう、センテンス・スプリング…』。今年前半にはやった“ゲスの極み”と化した大衆雑誌に掲載された記事であるが、これが信じられないほど売れた。この記事からは、何ら自身の生産性を上げるものでも、何ら知識欲を満たすものでもなく、単に時間を浪費させるだけのものに過ぎないことは明白であるが、現実として、とにもかくにもこの雑誌の当該号は売れたのである。以後、ゴシップネタはエスカレートし、ついに他誌でも都知事を辞任まで追い込み、“sekoi”という英単語を創作するまでに至った。この偏狭な営利主義とも思えることが、残念なことではあるが医学雑誌にも持ち込まれているのが現実である。　ご存じのように、BMJ誌はイギリス医師会雑誌であり、British Medical Associationが監修し、BMJ Groupから発行されている。国際的にも権威が高く、いわゆる“一流”雑誌といわれ、世界五大医学雑誌の1つなどとも呼ばれている。BMJ誌の特徴として、根拠に基づく医療（EBM）を推進していることが挙げられるが、多分に論説は英国医師会の立場を堅持した“sekoi”ものであり、アンチ製薬会社の立場から新規薬剤に対する非情なまでの批判論説が多いといわざるを得ない。　そうかと思うと、年末特集号ではイギリス的な皮肉を込めたジョーク論文を何本か載せるのが恒例であり、小学生レベルの日常ネタや夫婦生活に関するどうでも良い“ゲス”なネタなど、まさに完全に“娯楽化した雑誌”といわざるを得ない号もある。　本論文は、心房細動患者に対するダビガトランとワルファリンの無作為ランダム化比較試験を用いて新たなリスクモデルを開発し、当該薬剤の重大リスクの発生を正確に補足できるかを評価したものであるが、この論文に賛同できた人がどれだけいるのかまったく疑わしく、“またBMJか…”といったため息しか聞こえてこない。その理由を、大規模試験の意義を含めて概説する。本論文のポイントは？　ダビガトランのような直接的な経口抗凝固薬（DOAC）は、ワルファリンと比較して心房細動患者の死亡率を低下させ、ワルファリンと少なくとも遜色なく安全であることが、これまでの大規模試験で示されてきた。　本論文では、試験データによって予測されるリスクが、医療で実際に観察されるリスクと類似しているかどうかを比較検討するために、市販ヘルスケア請求データベースより、心房細動のためダビガトランまたはワルファリンを処方された2万1,934例の患者の血栓症と出血のベースライン・リスクを算出した。その結果、血栓塞栓症推定発症率は、予測モデルとRCTでほぼ同等であったが、大出血の推定発症率は大規模試験では過小評価されていた。HAS-BLEDスコア高値のワルファリン服用例ではとくに顕著であり、過小評価分は最大4.0/100人年にも達するものであったと結論している。大規模試験の意義と読み方　医師個人で経験できる症例数は限られている。したがって、治療薬や治療法を選択する際には、多くの症例が組み込まれた大規模試験から得られた結果を参考にする。つまり、大規模試験の結果あるいは解釈は、医師個人で行われたわずかな症例から得られたものより尊重されるべきである。これが、根拠に基づく医療（EBM）であり、この点で大規模試験には大きな意義があるが、大規模試験のピットフォールをよく理解していないと、この論文のように誤認することがある。　大規模試験のピットフォールで最も気をつけたいことは、対象は、数々の除外項目で除かれた対象群であるということである。除外項目は、年齢制限だけでなく、基礎疾患や合併症、他の治療の有無など細かく設定されており、これら多くの除外項目で除かれたほんのわずかな、非常に特殊な症例から得られた結果であるという認識が必要となる。　したがって、大規模試験に登録された症例は、実臨床での患者母集団とまったく異なる“特別な母集団”であり、適応条件を満たす最も軽症な患者で、除外項目に引っかからない最も純粋な症例群である。このことは暗黙の了解であるが、本論文が指摘している、“実際の出血と比較し、出血の頻度を過小評価している”との結論に関しては、14日以内の脳卒中または6ヵ月以内の重症脳卒中、出血リスク上昇、クレアチニンクリアランス＜30mL/分、活動性肝疾患など出血性因子の高い患者を登録時から除外している以上、当然といえば当然の結論ではないだろうか。　ダビガトラン群、ワルファリン群ともに同じ除外条件で選抜された対象群であることから、実地臨床を行っている臨床医においては、大規模試験から得られた結果を評価したうえで、実臨床にどの程度反映できるものかを吟味することが当然求められる。結論として　最近のBMJ誌を読むたびに、何か商業主義に席巻された医学雑誌という残念な印象を拭い去ることはできず、誠に遺憾である。衝撃的な、扇動的な巻頭表紙の挿絵程度ならまだしも、その本文までもとなるならば、没落の一途は否めないであろう。権威ある“一流”雑誌への復活を願うばかりである。

掃本 誠治 氏熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科学はじめに高齢化で増加している心房細動には、抗凝固薬が必須である。経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行症例、心筋梗塞、それぞれに合併する心房細動頻度は、海外では約10％、本邦では6～8％程度と報告されている1-3）。心房細動とステントを伴うPCIを合併すれば、DAPT＋抗凝固薬の3剤併用と考えるが、出血リスクが上昇する4-6）。心房細動合併PCIあるいは急性冠症候群（ACS）患者に対する抗凝固薬と抗血小板薬の組み合わせは、原疾患による血栓塞栓症リスクと抗血栓薬による出血リスクの有効性と安全性を考慮することが重要である。WOEST試験WOEST試験7）は、心房細動や機械弁留置後に抗凝固薬を服用する患者で、冠動脈ステント挿入後、クロピドグレルと抗凝固薬の2剤併用群［経口抗凝固薬（ワルファリン）＋クロピドグレル284例］と、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）と抗凝固薬の3剤併用群（ワルファリン＋クロピドグレル＋アスピリン289例）で、安全性と有効性を比較した試験で、平均年齢70歳、男性80％、抗凝固薬投与の理由として、心房細動が2剤併用群で69.5％、3剤併用群では69.2％、機械弁はそれぞれ10.2％と10.7％だった。結果として、1年間の出血イベントは、3剤併用群が有意に高値だった（3剤44.4％ vs. 2剤19.4％）。また心血管イベントは、2剤併用群が有意に低かった（複合エンドポイント；1次エンドポイント＋脳卒中＋全死亡＋心筋梗塞＋ステント血栓症＋標的血管再血行再建術；3剤併用群17.6％ vs. 2剤併用群11.1％）。抗凝固薬を服用している患者でステント留置術を受けたとき、アスピリンを止めてチエノピリジン系抗血小板薬単剤と抗凝固薬の合計2剤にするというこれまでの発想とは異なることが不可能ではないことを示した意義は大きい。また、心房細動合併のステント留置術後の患者において、CREDO-Kyoto PCI/CABG Registryコホート2が日本の実情を表している3）。2005年～2007年、26施設、1,057例、退院時ワルファリン群506例（48％）、非ワルファリン群551例（52％）を5年間フォローし、脳卒中（虚血性、出血性）、全死亡、心筋梗塞、大出血を評価。非ワルファリン群は、高齢、急性心筋梗塞、頭蓋内出血、貧血が多く、男性、薬剤溶出性ステント（DES）、末梢動脈疾患（PAD）が少なかった。そもそも、心房細動があってもDAPTで上記の因子が複数あれば、臨床現場においてはワルファリンを躊躇するのかもしれない。脳卒中は、ワルファリン群と非ワルファリン群で有意差がなく、虚血性、出血性でも有意差はみられず、心筋梗塞は、ワルファリン群で少なかった。プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）治療域内時間（TTR）が65％以上群では、65％未満群に比し脳卒中発症率が低値だった。非弁膜症性心房細動（NVAF）ACSやPCI直後ではない非弁膜症性心房細動（NVAF）患者を対象として、本邦からJAST試験においてNVAF患者へのアスピリン150～200mg/日投与は、大出血が多く、無効と報告されている8）。海外では、ACTIVE W試験において、脳卒中リスクの高い心房細動患者に対し（17.4％に心筋梗塞既往）、DAPT（クロピドグレル＋アスピリン）は、OAC（経口抗凝固薬）に比し心血管イベント抑制効果を示せなかった9）。さらに、NVAFでワルファリン不適合者に対するアスピリンとクロピドグレルのDAPTはアスピリン単独に比し脳梗塞抑制効果がみられたが、心筋梗塞死、血管死は差がなく、大出血イベントが多かった10）。以上の結果は、心房細動には抗血小板薬より抗凝固薬が必要であることを示している。ワルファリンのエビデンス冠動脈疾患には低用量アスピリンを終生投与するのが現在のガイドラインであるが、ワルファリンは50年以上日常臨床で使用されている薬剤で、急性心筋梗塞後のワルファリン vs. プラセボの大規模臨床研究でワルファリンの有効性が示されている11）。さらに心筋梗塞後、アスピリン vs. ワルファリン vs. アスピリン＋ワルファリンの3群での比較研究では、アスピリン＋ワルファリン併用群、ワルファリン群、アスピリン群の順に心血管イベント抑制効果が優れていた12）。しかし、この試験でのPT-INRは2.8～4.2と現在の実臨床より高値で設定されており、出血合併症が多かったこともあり推奨されなかった。安定冠動脈疾患を合併した心房細動患者のデンマークでのコホート研究では、ワルファリンに抗血小板薬を追加しても心血管イベントリスクは減少せずに出血リスクが増加した13）。以上は、出血リスクが低ければ、抗凝固薬が冠動脈疾患にも有効であることを示唆するものである。実臨床においては、本来抗凝固療法の適応でありながら、あえてコントロール不要の抗血小板薬を投与して、ワルファリンが躊躇される症例が存在した。そのようななかで、脳出血が少なく、PT-INRのコントロールが不要なNOACの登場は実臨床においては魅力的である。心房細動患者におけるACS合併またはステント留置時のガイドライン欧州心臓病学会からACS合併あるいはPCI施行の心房細動患者での抗血栓薬のjoint consensus documentが2014年に発表された14）。(1)脳卒中リスク CHA2DS2-VAScスコア(2)出血リスク HAS-BLEDスコア(3)病態　安定冠動脈疾患か急性冠症候群（待機的か緊急か）(4)抗血栓療法　どの抗血栓薬をどのくらい使用するか基本的には、出血リスクの高い3剤併用（DAPT＋抗凝固薬）の期間を上記の条件にしたがって層別化し、可能なら抗血小板薬単剤＋抗凝固薬に減量し、12か月以上では、左冠動脈主幹部病変などを除き可能なら抗凝固薬単剤への切り替えが推奨されている。また、VKAはTTR70％以上が推奨されており、VKAとクロピドグレルand/orアスピリンの症例ではINRは2.0～2.5が推奨されている。また、アクセス部位は橈骨動脈穿刺が推奨されている。AHA/ACC/HRSの心房細動ガイドライン2014でも、PCI後CHA2DS2-VAScスコアが2点以上では、慢性期にはアスピリンを除いて、抗凝固薬＋抗血小板薬単剤が合理的であると記載されている15）。現在進行中の試験ACSあるいはPCIを受けた心房細動患者に対するNOACの臨床試験が進行中である（本誌p16の表を参照）16）。 RE-DUAL PCI試験は、ステント留置を伴うPCIを受けた非弁膜性心房細動患者を対象に、ダビガトランの有効性および安全性を評価する試験である。PIONEER AF-PCI試験は、ACS合併心房細動患者において、抗血小板薬に追加するリバーロキサバンの用量を検討する試験で、アピキサバンでも同様の試験が進行している。これらはステント留置術後急性期からの試験だが、本邦ではステント留置術後慢性安定期の心房細動合併患者を対象としたOAC-ALONE試験やAFIRE試験が進行しており、結果が待たれるところである。今後現在進行中の試験から新たなエビデンスが創出されるが、個々の患者において最適な治療法を見つけ出す努力は常に必要とされる（表）。表　ステント留置AF患者における抗血栓療法画像を拡大する文献1）Kirchhof P et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboemolic events--European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace 2014; 16: 6-14.2）Akao M et al. Current status of clinical background of patients with atrial fibrillation in a community-based survey: the Fushimi AF Registry. J Cardiol 2013; 61: 260-266.3）Goto K et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2014; 114: 70-78.4）Toyoda K et al. Dual antithrombotic therapy increases severe bleeding events in patients with stroke and cardiovascular disease: a prospective, multicenter, observational study. Stroke 2008; 39: 1740-1745.5）Uchida Y et al. Impact of anticoagulant therapy with dual antiplatelet therapy on prognosis after treatment with drug-eluting coronary stents. J Cardiol 2010; 55: 362-369.6）Sørensen R et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009; 374: 1967-1974.7）Dewilde WJ et al. Use of clopidogrel with or without aspir in in patients taking oral anticoagulant therapy and under going percutaneous coronary intervention: an openlabel, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107-1115.8）Sato H et al. Low-dose aspirin for prevention of stroke in low-risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial. Stroke 2006; 37: 447-451.9）Connolly S et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912.10）Connolly SJ et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 2066-2078.11）Smith P et al. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 323: 147-152.12）Hurlen M et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 969-974.13）Lamberts M et al. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant: a nationwide cohort study. Circulation 2014; 129: 1577-1585.14）Lip GY et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014; 35: 3155-3179.15）January CT et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014; 130: 2071-2104.16）Capodanno D et al. Triple antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients with acute coronary syndromes or undergoing percutaneous coronary intervention or transcatheter aortic valve replacement. EuroIntervention 2015; 10: 1015-1021.

　無作為化比較試験（RCT）の結果を基に承認された薬剤が、実臨床でも開発試験と同様の成績が得られるかを確認するためのリアルワールド・エビデンス。その特性や限界、結果を読み解く際の注意点について、井上 博氏（富山県済生会富山病院 院長/富山大学名誉教授）が、6月8日都内にて、バイエル薬品株式会社主催の会合で講演した。リアルワールド・エビデンスの特性と限界　開発試験で行われるRCTはエビデンスレベルの高い試験であり、治験薬の有効性や安全性を検証するために必要である。しかし、開発試験では重篤例や高齢者など複雑な対象は除外され、また周到な監視の下で厳密な経過観察が必要とされているため、一般人口や日常診療に常に当てはめることはできない。そこで、治験薬承認後にも、レジストリ等の前向き観察研究や後ろ向きデータベース研究などで、リアルワールドでの安全性・有効性を確認することが重要である。　リアルワールド（実臨床）で得られたエビデンスの特性として、自然歴、危険因子、治療の実施状況、長期予後、真の患者集団での治療方針のリスク、広範な患者集団でのニーズとギャップ、開発試験では見つからない低頻度の有害事象が明らかになるということが挙げられる。　一方、リアルワールド・エビデンスの限界として、年齢などの交絡因子を調整できない、単一施設であることが多い、追跡期間が比較的短い、非投与群や他の治療という対照を設定しにくい、データベース解析では得られる情報に限りがある、他のリアルワールド・エビデンスとの比較が難しいといったことのほか、研究資金提供元の影響の可能性、対象集団とRCT参加集団との差なども挙げられる。井上氏は「これらを知ったうえで成績を読み解いてほしい」と述べた。複数のリアルワールド・エビデンスで確認することが重要　井上氏は、実際のリアルワールド・エビデンスの例として、ワルファリンの実臨床における有効性と安全性を検討した2つのレジストリ研究の結果を紹介した。　1つは、参加施設の多くが一般開業医であったFUSHIMI AFレジストリで、この研究では、脳卒中または全身性塞栓症、重大出血のイベントの発生率にワルファリン投与の有無による差が認められなかった。この理由として、井上氏は、ワルファリンの投与量が十分ではなかったためではないかと考察している。もう1つの研究は、主に循環器専門医によるJ-RHYTHMレジストリで、この研究ではワルファリン投与群で有意な血栓塞栓症の低下と重大出血の増加が示された。　このように、市販後、実施される臨床研究では、さまざまな特性や限界があるため、実臨床における薬剤の安全性・有効性については、複数のリアルワールド・エビデンスで確認することが重要であると強調した。DOACにおけるリアルワールド・エビデンス　現在、心房細動患者の塞栓症予防に4剤の直接作用型経口抗凝固薬（direct oral anticoagulant：DOAC、旧名称：NOAC）が承認されており、すでにリアルワールド・エビデンスが報告されつつある。現在も、各領域の抗凝固薬使用に関する“unmet medical needs”の解決を目的として、さまざまな臨床研究が進行中であり、井上氏は「今後、さらにDOACの位置付けが明らかになることが期待される」と結んだ。

　Dダイマー高値の急性内科疾患患者に対し、経口抗Xa薬のbetrixaban長期投与とエノキサパリン標準投与について比較検討した結果、有効性に関する有意差は認められなかった。英国キングス・カレッジ・ロンドンのAlexander T. Cohen氏らが国際多施設共同二重盲検ダブルダミー無作為化試験「APEX」の結果、報告した。急性内科疾患患者は、静脈血栓症（VT）の長期的リスクを有するが、抗血栓療法の適切な継続期間については明らかになっていない。NEJM誌オンライン版2016年5月27日号掲載の報告。エノキサパリン群 vs. betrixaban群の無作為化試験で評価　APEX試験は2012年3月～2015年11月に、35ヵ国460施設から被験者を募って行われた。8,589例がスクリーニングを受け、適格であった7,513例が無作為化を受けた。　研究グループは被験者を、10±4日間エノキサパリン皮下注（1日1回40mg）＋35～42日間betrixabanプラセボを経口投与する群（エノキサパリン群）、または10±4日間エノキサパリンプラセボ皮下注＋35～42日間betrixaban（1日1回80mg）を経口投与する群（betrixaban群）に無作為に割り付けた。　解析は、事前規定の漸増3コホート（コホート1：Dダイマー高値の患者を包含、コホート2：Dダイマー高値および75歳以上の患者を包含、コホート3：すべての登録患者を包含）について行った。統計的解析は、この連続3コホートのいずれかの解析で群間の有意差が示されない場合、その他の解析は探索的な解析と見なすこととした。　主要有効性アウトカムは、無症候性近位深部静脈血栓症（DVT）・症候性DVTの複合。第一安全性アウトカムは、重大出血で評価した。Dダイマー高値患者群の解析では有意差なし　コホート1（betrixaban群1,914例、エノキサパリン群1,956例）の解析において、主要有効性アウトカムの発生は、betrixaban群6.9％、エノキサパリン群8.5％、betrixaban群の相対リスク（RR）は0.81（95％信頼区間[CI]：0.65～1.00、p＝0.054）であった。　コホート2（2,842例、2,893例）では、それぞれ5.6％、7.1％（RR：0.80、95％CI：0.66～0.98、p＝0.03）、コホート3（全集団；3,112例、3,174例）では、それぞれ5.3％、7.0％（RR：0.76、95％CI：0.63～0.92、p＝0.006）であったが、コホート1で有意差が示されなかったため、他の2つの解析は探索的な解析結果とみなされた。　安全性について、全集団（コホート3）の解析において、重大出血の発生はbetrixaban群0.7％。エノキサパリン群0.6％で有意差は示されなかった（RR：1.19、95％CI：0.67～2.12、p＝0.55）。　これらの結果を踏まえて著者は、「事前規定の主要有効性アウトカムについて、両群間で有意差は認められなかった。しかし事前規定の探索的解析の結果、より大きな2つの集団における解析では、betrixabanにベネフィットがあるとのエビデンスが示された」と報告をまとめている。

　無作為化試験でダビガトランまたはワルファリン治療を受ける人の血栓塞栓症の推定発生率は、ルーチンケアを受ける人で観察された発生率と近接しており、一方、重大出血の発生率は、過小に評価していることが、米国ハーバード・メディカル・スクールのShirley V Wang氏らが2万1,934例のデータを解析し、報告した。心房細動患者における血栓塞栓症や重大出血のリスクについては、CHADS2やHAS-BLEDという確立されたリスクスコアがあり、ベースラインでのリスク推定、および抗凝固薬治療の導入ガイドとして用いられている。しかし、これらのスコアでは、抗凝固薬の選択肢は不明である。一方で、最近の無作為化試験により、ダビガトランまたはワルファリン治療下での血栓塞栓症および重大出血の推定リスクが示されており、研究グループは、それらのデータを統合解析することで、新たなリスクモデルの開発を試みた。BMJ誌オンライン版2016年5月24日号掲載の報告。心房細動を呈した2万1,934例のデータを解析　研究グループは、無作為化試験からのイベント発生率を層別化し、観察データから開発したモデルのイベント予測率と比較すること、また同モデルが、ルーチンケアの一部としてダビガトランまたはワルファリンを受ける患者の血栓塞栓症および重大出血の発生を正確に捕捉できるかを評価した。　検討はUnited Healthのデータ（2009年10月～2013年6月）と、米国の民間医療費支払データベースを活用して、新規導入コホート研究法を用いて行われた。被験者は、心房細動を呈した2万1,934例で、ダビガトラン（用量150mgのみ）またはワルファリン治療をルーチンケアの一部として受けた。　主要評価項目は、血栓塞栓症または重大出血の年間予測発生率で、無作為化試験からの推定値に基づくもの、ルーチンケア患者群で開発したモデルに基づくもの、およびベースラインリスクスコア（CHADS2、CHA2DS2-VASc、HAS-BLED）に基づくものとした。血栓塞栓症は、虚血性または脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、肺塞栓症、深部静脈血栓症、全身性塞栓症などの複合アウトカムで評価した。重大出血は、入院中の脳出血発生コード、泌尿器等の重大出血とした。無作為化試験データでは重大出血を過小評価か　ダビガトラン新規導入患者は6,516例（30％）、ワルファリン新規導入患者は1万5,418例（70％）であった。年間イベント発生率は、100患者当たり血栓塞栓症が1.7例、重大出血は4.6例であった。　血栓塞栓症について、無作為化試験からの推定値の検定結果は、予測ベースモデルの検定結果と類似していた。しかし、重大出血については、試験からの推定値は、ルーチンケア患者における出血発生率を一環して過小に見積もることを示すものであった。出血率についての過小評価は、とくにHAS-BLEDスコア高値でワルファリンを導入した場合に認められた。この場合、過小評価は、最大100人年当たり4.0件まで認められた。　Harrell's c指数で評価した、ダビガトランおよびワルファリン導入による血栓塞栓症または重大出血に関する識別能は、無作為化試験をベースにした予測では0.59、0.66、交差確認されたモデルベースの予測では0.52、0.70であった。