1 疾患概要■ 定義ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia: HIT）は、治療のために投与されたヘパリンにより血小板が活性化され、血小板減少とともに新たな血栓・塞栓性疾患を併発する病態である。■ 疫学HITの頻度は報告によりさまざまであるが、欧米では約1～3％とされている。わが国においては多施設共同前向き観察研究の結果、ヘパリン治療を受けた患者の0.1～1％程度の発症率と考えられ1）、海外と比較してやや低い発症率と考えられる。■ 病因HITの発症において、血小板第４因子（platelet factor 4: PF4）とヘパリンの複合体に対する抗体（HIT抗体）が中心的な役割を果たす。PF4は、血小板α顆粒に貯蔵されているケモカインであり、血小板活性化に伴って流血中に放出される。PF4は血管内皮細胞上のヘパラン硫酸などのヘパリン様物質と結合するが、投与されたヘパリンはこの内皮細胞上のPF4と複合体を形成し、その結果PF4に立体構造の変化、新たなエピトープが露出すると推定されている。PF4・ヘパリン複合体に対してHIT抗体が産生され、HIT抗体はそのFab部分でPF4分子を認識する一方、そのFc部分が血小板上のFcγRIIA受容体に結合して、血小板を強く活性化する。また、HIT抗体は血小板のみならず、血管内皮細胞や単球の活性化も引き起こし、最終的にはトロンビンの過剰生成につながる。トロンビンは凝固系の中心的役割を担うだけでなく、血小板も強く活性化し、HITにおける病態の悪循環形成に関与していると考えられる2）。■ 症状典型例ではヘパリン投与の5～10日後にHITの発症を見るが、過去3ヵ月以内にヘパリンを投与された既往のある症例などでは、すでにHIT抗体が存在するためにヘパリン投与後HITが急激に発症することもある。通常血小板数は50％以上、また10万/μL以下に減少する。HIT症例では注射した部位に発赤や壊死などが起きやすい。HIT症例の35～75％に動静脈血栓症が起きるが、血栓症がすぐに起きない症例でもヘパリンを中止し、他の抗凝固療法を行わないと血栓症のリスクが高くなる。静脈血栓症としては深部静脈血栓、肺梗塞、脳静脈洞血栓などが知られるとともに、静脈血栓症より頻度は少ないが、動脈血栓症としては上下肢の急性動脈閉塞、脳梗塞、心筋梗塞などが起きる。■ 分類従来、ヘパリン投与後の血小板減少症は2つの型に分類されてきた。1型はヘパリン投与患者の約10％に認められ、ヘパリンの直接作用による非免疫性の機序で血小板減少が起きる。ヘパリン投与直後より、一過性の軽度から中等度の血小板減少が起きるが、血小板数は10万/μL以下になることは少なく、また、血栓症を起こすこともない。現在では本当の意味のHITではないと考えられ、ヘパリン関連性血小板減少症とも呼ばれる。2型は、免疫学的機序による血小板減少症と動静脈血栓症が起きるもので、現在はHITというと、この2型を意味する。2型には血小板減少が、ヘパリン投与後5～14日で起きる典型例と、直近（約100日以内）のヘパリン投与などにより、HIT抗体が高抗体価である患者にヘパリン投与した場合、数分から1日以内に急激に発症する症例があり、「急速発症型」と名付けられている。■ 予後HITの適切な治療が行われなかった場合、約50％の患者に動脈血栓症、静脈血栓症が起き、死亡率は10％を超える。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断ヘパリン投与後の血小板減少の程度、発症期間、血栓症の合併、注射した部位の発赤や壊死などのHITの臨床的特徴を用いた4T スコアリングシステムが開発され、臨床的に有用とされている3）（表）。低スコア（0～3）の場合は、ほぼHITの存在が否定できる。中間スコア、高スコアとHITの確率は高くなるが、血清学的診断の結果も考慮して、総合的に診断を行うことで、現在散見されるHITの過剰診断を防ぐことができる。画像を拡大する■ 血清学的診断免疫測定法などによるPF4・ヘパリン複合体検出法とHIT抗体が血小板を活性化させることを利用した機能的測定法がある。1）免疫測定法ELISA法、ラテックス凝集法、化学発光免疫測定法などがあり、後2法は保険収載されている。HIT検出の感度は高い（80～100％）が、特異度はやや低いとされており、免疫測定法によるHIT抗体陰性の症例はほぼ（90～99％）HITを否定しても良いとされている。偽陽性率が多い原因は、臨床的に意味がないと考えられているIgMやIgAを、実際にHITを引き起こすIgGとともに測り込んでしまうためと考えられている。強陽性例（とくにIgG抗体）は、弱陽性例よりもHITである可能性が高いと報告されている。2）機能的測定法HIT抗体が実際に血小板を強く活性化させるかどうかを判定する機能的測定法は、とくに特異度に優れており、臨床的にHITが疑われ、機能的測定法が陽性であれば、HITの診断に強く繋がる。患者血漿、ヘパリンを健康な人の血小板に加え、血小板凝集能を測定する方法、セロトニン放出などでHIT抗体の存在を評価する方法が行われている。ただ、機能的測定法は、高いクオリティコントロールと標準化を必要とし、わが国では研究室レベルにとどまる。最近、わが国では、HIT抗体により活性化された血小板より産生される血小板マイクロパーティクルをフローサイトメトリーで測定することにより、機能検査を行っている施設があり、臨床的に有用との評価を得ている4）。3 治療HITが疑われる場合は、ただちにヘパリンを中止し、HITの確定検査を行いながら、代替の抗凝固療法を始める。治療薬として投与されているヘパリンのみならず、ヘパリンロック、ヘパリンコーティングカテーテルなども中止する必要がある。また、HITによる血栓症がすでに起きてしまった場合は、血栓溶解療法、外科的血栓除去術も必要になることがあるが、この適応についてのわが国でのエビデンスは乏しい状態である。ワルファリン単独療法は、protein C、Sなどの低下によりかえって血栓症を増悪し、皮膚壊死などを来すので、禁忌である。ワルファリンは、抗トロンビン剤などの投与により血小板数がある程度回復したときに、投与を始め、臨床症状が安定化してからワルファリン単独投与に切り替える。アスピリンなどの抗血小板剤も、適応のある治療法とは認められていない。■ アルガトロバンとダナパロイドHITの治療法としてわが国で使用可能な薬剤は、アルガトロバン（商品名: ノバスタンHI、スロンノンHI）とダナパロイド（同: オルガラン）である。1）アルガトロバン合成トロンビン阻害剤であり、以前より脳血栓急性期、慢性動脈閉塞症などで認可されているが、最近になり医師主導型治験の結果、HITの治療薬として薬事承認された。アルガトロバンの初期投与量は、アメリカでは2.0μg/kg/分であり、aPTTを使用として投与前値の1.5～3倍になるように投与量を調節することが推奨されているが、日本人でこの量では出血傾向が起きるようであり、わが国での推奨初期投与量は0.7μg/kg/分（肝機能障害者では0.2μg/kg/分）である。2011年にはさらにHIT患者における体外循環時の灌流血液の凝固防止、HIT患者における経皮的冠動脈インターベンション（PCI）にも適応が拡大された。2）ダナパロイド低分子量のヘパリノイドであり、ヨーロッパ、北米などでHIT治療薬として使用され、その有効性は確認されている。わが国では播種性血管内凝固症候群（DIC）への適応は承認されているが、HITへの治療量についてはまだ確立していない。ダナパロイドの添付文書では、HIT抗体がこの薬剤と交差反応する場合は、原則禁忌と記載されているが、最近の大規模臨床研究では、ヘパリンとの交差反応（血清反応および血小板減少や新規の血栓症発生などの臨床経過より評価）は3.2％とかなり低い値であった5）。アルガトロバンと異なり胎盤通過性がないなどの利点があり、症例によってはわが国でも選択されるべき薬剤の1つであろう。4 今後の展望HITは、わが国における一般の認識度の増加とともに症例数が増加してきており、簡便で信頼性のある診断方法の開発が望まれる。新規経口抗凝固薬（NOAC）のHIT治療薬としてのエビデンスはまだ少ないが、これから検討が進むことが期待される。5 主たる診療科輸血部、心臓血管外科、循環器内科　など患者を紹介すべき施設国立循環器病研究センター病院　輸血管理室6 参考になるサイト診療・研究情報国立循環器病研究センター病院　輸血管理室（医療従事者向けのまとまった情報）NPO法人　血栓止血研究プロジェクト HITセンター（医療従事者向けのまとまった情報）1）Kawano H, et al. Br J Haematol. 2011;154:378-386.2）Warkentin TE. Curr Opin Crit Care. 2015;21:576-585.3）Greinacher A. N Engl J Med. 2015;373:252-261.4）Maeda T, et al. Thromb Haemost. 2014;112:624-626.5）Magnani HN, et al. Thromb Haemost. 2006;95:967-981.公開履歴初回2016年12月6日

　米国において2013～14年の薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000例当たり4件で、原因薬剤として多かったのは抗凝固薬、抗菌薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬であった。米国疾病予防管理センターのNadine Shehab氏らの分析の結果、明らかになった。米国では、2010年の「患者保護および医療費負担適正化法（Patient Protection and Affordable Care Act ：PPACA）」、いわゆるオバマケアの導入により、国家的な患者安全への取り組みとして薬物有害事象への注意喚起が行われている。結果を受けて著者は、「今回の詳細な最新データは今後の取り組みに役立つ」とまとめている。JAMA誌2016年11月22・29日号掲載の報告。薬物有害事象による救急外来受診率は、年間1,000人当たり約4件　研究グループは、全国傷害電子監視システム-医薬品有害事象共同監視（NEISS-CADES）プロジェクトに参加している米国の救急診療部58ヵ所における4万2,585例のデータを解析した。主要評価項目は、薬物有害事象による救急受診ならびにその後の入院に関する加重推定値（以下、数値は推定値）であった。　2013～14年における薬物有害事象による救急外来受診は、年間1,000人当たり4件（95％信頼区間[CI]：3.1～5.0）で、そのうち27.3％が入院に至った。入院率は65歳以上の高齢者が43.6％（95％CI：36.6～50.5％）と最も高かった。65歳以上の高齢者における薬物有害事象による救急外来受診率は、2005～06年の25.6％（95％CI：21.1～30.0％）に対して、2013～14年は34.5％（95％CI：30.3～38.8％）であった。高齢者では抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬、小児では抗菌薬　薬物有害事象による救急外来受診の原因薬剤は、46.9％（95％CI：44.2～49.7％）が抗凝固薬、抗菌薬および糖尿病治療薬であった。薬物有害事象としては、出血（抗凝固薬）、中等度～重度のアレルギー反応（抗菌薬）、中等度～重度の低血糖（糖尿病治療薬）など、臨床的に重大な有害事象も含まれていた。また傾向として2005～06年以降、抗凝固薬および糖尿病治療薬の有害事象による救急外来受診率は増加したが、抗菌薬については減少していた。　5歳以下の小児では、原因薬剤として抗菌薬が最も多かった（56.4％、95％CI：51.8～61.0％）。6～19歳も抗菌薬（31.8％、95％CI：28.7～34.9％）が最も多く、次いで抗精神病薬（4.5％、95％CI：3.3～5.6％）であった。一方、65歳以上の高齢者では、抗凝固薬、糖尿病治療薬、オピオイド鎮痛薬の3種が原因の59.9％（95％CI：56.8～62.9％）を占めた。主な原因薬剤15種のうち、抗凝固薬が4種（ワルファリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、エノキサパリン）、糖尿病治療薬が5種（インスリン、経口薬4種）であった。また、原因薬剤に占めるビアーズ基準で「高齢者が常に避けるべき」とされている薬剤の割合は、1.8％（95％CI：1.5～2.1％）であった。　なお、本研究には致死性の薬物有害事象、薬物中毒や自傷行為などは含まれていない。

　ステント留置により冠動脈インターベンション（PCI）を受けた心房細動患者に対し、低用量のリバーロキサバン（商品名：イグザレルト）＋P2Y12の12ヵ月間投与、および超低用量リバーロキサバン＋2剤併用抗血小板療法（DAPT）の1、6、12ヵ月投与はいずれも、標準療法のビタミンK拮抗薬＋DAPT（P2Y12＋アスピリン）の1、6、12ヵ月投与と比べて、臨床的に有意に出血リスクを抑制することが示された。有効性については3群で同等だった。米国・ハーバード・メディカル・スクールのMichael C. Gibson氏らが行った2,124例を対象とした無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2016年11月14日号で発表された。標準療法のビタミンK拮抗薬＋DAPTは、血栓塞栓症および脳卒中のリスクを抑制するが、出血リスクを増大する。抗凝固薬リバーロキサバン＋抗血小板薬（単剤または2剤併用）の有効性、安全性は確認されていなかった。リバーロキサバン＋P2Y12、リバーロキサバン＋DAPT、標準療法を比較　試験は、非弁膜性心房細動でステント留置によるPCIを受けた2,124例を、1対1対1の割合で無作為に3群に割り付けて行われた。1群は、低用量リバーロキサバン（15mgを1日1回）＋P2Y12を12ヵ月間、2群は超低用量リバーロキサバン（2.5mgを1日2回）＋DAPTを1、6または12ヵ月間、3群は標準療法の用量調整にて投与するビタミンK拮抗薬（1日1回）＋DAPTを1、6または12ヵ月間、それぞれ投与した。　主要安全性アウトカムは、臨床的に重大な出血（TIMI基準に基づく重大出血または小出血もしくは医学的介入を要した出血の複合）であった。標準療法との比較によるハザード比は0.59、0.63　結果、リバーロキサバンを併用した1群（低用量リバーロキサバン＋P2Y12）と2群（超低用量リバーロキサバン＋DAPT）はいずれも、3群（標準療法）と比べて臨床的に重大な出血の発生が低下した。発生率は1群が16.8％、2群が18.0％、3群は26.7％で、ハザード比は1群 vs.3群は0.59（95％信頼区間[CI]：0.47～0.76、p＜0.001）、2群vs.3群は0.63（95％CI：0.50～0.80、p＜0.001）であった。　心血管系が原因の死亡、心筋梗塞、脳卒中の発生率については、3群間で同等だった（Kaplan-Meier法による推定発生率：1群6.5％、2群5.6％、3群6.0％、すべての比較のp値に有意差なし）。ただし95％CI値の幅が大きく、有効性に関する結論は限定的なものだとしている。

コメント対象論文Mehra MR, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 16. [Epub ahead of print]　植込み型左室補助人工心臓LVADは、第1世代の拍動流型（Novacor、HeartMate I）、第2世代の軸流ポンプ型（HeartMate II、Jarvik 2000）、第3世代の遠心ポンプ型（EVAHEART、DuraHeart、HVAD）に分類されることが多い。内科治療抵抗性の重症心不全に対して、REMATCH試験という金字塔を打ち立てた第1世代の拍動流型HeartMate Iは、第2世代のHeartMate IIに瞬く間に駆逐されたが、2008年以来世界中で植込まれ、現在でもベストセラーとなっているのは実はそのHeartMate IIのままである。より新しい技術と考えられた第3世代の遠心ポンプ型で、動圧浮上と磁気浮上を組み合わせたHVADは、ADVANCE試験の結果をみると脳血管障害やポンプ血栓症などの重大合併症はHeartMate IIと同等かむしろ多いという結果で、第3世代が第2世代を凌駕するには至っていない。　そこに今回登場したのがHeartMate IIIである。遠心ポンプという点で第3世代に属し、さらに完全磁気浮上を電磁石により達成し、非接触軸受であるばかりかその間隙がHVADよりも20倍程度大きいということで、小型化を実現しながら血液成分に対する機械的影響がきわめて少ないという想定であった。その効果は、このMomentum 3試験で期待を裏切らず遺憾なく発揮されるところとなり、HeartMate IIで植込み後6ヵ月間に約10％の患者で認められたポンプ血栓症はHeartMate IIIではゼロ！であった。HeartMate IIIの1次エンドポイントの優越性を支えているのはポンプ血栓症によるデバイス交換の回避ということに尽きるようで、全死亡やよく知られた重大なその他の合併症（右心不全、不整脈、消化管出血、脳血管障害、ドライブライン感染）に関しては、基本的にHeartMate IIと差がない。植込み型LVADの最大の問題点として上記のさまざまな合併症による再入院率が、植込み後1年で75％にも上ることが指摘されている。　したがって、HeartMate IIIにおいても一定程度の再入院は引き続きケアする必要があるということになるが、ポンプ交換を必要とする医療コスト的にもまた患者の生命リスクにとっても重大イベントであるポンプ血栓症がデバイスの進化によってほとんど駆逐できたということは著しい進歩といえる。また、ポンプ血栓症がほぼ皆無ということになれば、抗凝固療法を一定程度緩和することで少なくとも重大な消化管出血や一部の脳出血の発症を減らすことができると考えられ、この結果を受けたHeartMate III植込み後のさらなる抗凝固プロトコル最適化が期待される。　実は、HeartMate IIIにはもう1つ回転数を周期的変化させるモードにより連続流型LVADの問題点である脈圧の狭小化を回避できる可能性がある。消化管出血の大きな原因となっている消化管の動静脈奇形出現は、少なくとも一部はこの連続流型LVADの脈圧狭小化によって生じるとの意見が強く、今回のMomentum 3試験6ヵ月時点で消化管出血に差は出ていないものの、予定されている長期フォローデータでは異なる結果になる可能性もある。いずれにせよ、NEJM誌に掲載されたことからすでにCEマークは取得しているがFDAの認可も間もなくではないか。　さて、最後にわが国の対応である。日本での植込み型LVADは、2016年12月現在保険償還されている機種はEVAHEART、HeartMate II、Jarvik 2000であり、Duraheartは2017年3月販売終了の予定で、今後の新規植込みはまずないものと思われる。HVADも治験終了し、製造販売承認手続き中である。しかしながら、Momentum 3試験のデータは、HeartMate IIIが今後第4世代のLVADとなりうる可能性を十分予想させるものであり、どのような形でわが国に導入されていくか、黒船襲来ともいうべきインパクトを感じる。

　経口抗凝固薬ダビガトランに対する特異的中和剤であるイダルシズマブ（商品名：プリズバインド、日本ベーリンガーインゲルハイム）が、7ヵ月という短い審査期間で今年9月に承認され、11月18日に発売された。11月15日の発売記者説明会では、国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科の矢坂正弘氏が、抗凝固薬による出血リスク、イダルシズマブの効果や意義について紹介し、「迅速・完全・持続的に効果を示すイダルシズマブは臨床現場で有用な薬剤になるだろう」と述べた。DOACでも大出血は起こりうる　心原性脳塞栓症予防のための抗凝固療法において、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）はワルファリンと比較し、「管理が容易」「脳梗塞予防効果は同等かそれ以上」「大出血は同等かそれ以下」「頭蓋内出血が大幅に低下」というメリットがあり、ガイドラインでも推奨されるようになった。しかしDOACでも大出血は起こりうる、と矢坂氏は強調する。大出血時の一般的な対応は、まず休薬し、外科的処置を含めた止血操作、点滴でのバイタルの安定、出血性脳卒中なら十分な降圧を行うことである。この処置に加えて、活性炭や第IX因子複合体（保険適応外）の投与などの工夫がなされてきたが、より急速な中和剤が望まれていた。このような現状の中、ダビガトランに特異的な中和剤イダルシズマブが承認された。　商品名のプリズバインド（PRIZBIND）は、PRazaxaとIdaruciZumabがBIND（結合）して効果を発揮することに由来しているという。効能・効果は次のとおり。　以下の状況におけるダビガトランの抗凝固作用の中和　　・生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時　　・重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時中和剤に求められる特性を達成　矢坂氏は、中和剤に求められる特性として、「迅速に」「完全に」「持続的に」効くという3つを挙げ、「イダルシズマブはこれを達成した中和剤と言える」と紹介した。　国内第I相試験によると、イダルシズマブ静注後1分以内に、希釈トロンビン時間（dTT）が正常値上限を下回り（すなわち、抗凝固作用を完全に中和）、それが24時間持続することが示され、第III相試験（RE-VERSE AD試験）においても同様に、迅速・完全・持続的な中和効果が認められている。　RE-VERSE AD試験における患者において、出血の種類は消化管出血・頭蓋内出血が大部分を占め、緊急手術・処置の理由は骨折が最も多かった。　また、同試験の中間集計では、243例中13例（5.3％）に脳梗塞や深部静脈血栓症などの血栓性イベントが発現したが、1例を除き血栓性イベント発現時点で抗凝固療法を再開していなかった。矢坂氏は、これは抗凝固療法を適切な時点で再開するようにというメッセージを示していると述べた。ダビガトランの場合は24時間後に再開が可能であり、他の抗凝固薬であれば24時間以内でも投与できる。中和剤は自動車のエアバッグのようなもの　矢坂氏は、中和剤の必要性について、「DOACはワルファリンに比べて頭蓋内出血は大幅に低下するがゼロになるわけではなく、また避けられない転倒や事故による出血も起こりうるので、リバースする中和剤は必要である」と指摘した。　中和剤はよく自動車のエアバッグに例えられるという。エアバッグがなくても運転できるし、ほとんどの人は事故に遭わないが、なかには衝突し、エアバッグがあったので助かったということも起こりうる。このエアバッグに相当する中和剤があるということは「抗凝固薬選択のオプションの1つになるだろう」と矢坂氏は述べ、講演を終えた。

　薬剤溶出ステント留置術を要す冠動脈疾患に対する、極薄型ストラット生分解性ポリマー・エベロリムス溶出ステントまたはシロリムス溶出ステントは、耐久性ポリマー・ゾタロリムス溶出ステントと比較し、術後1年後のアウトカムについて、非劣性であることが示された。オランダ・Thoraxcentrum TwenteのClemens von Birgelen氏らが行った、大規模無作為化比較試験「BIO-RESORT」の結果、明らかにした。Lancet誌オンライン版2016年10月30日号掲載の報告。1年後の心臓死・標的血管関連心筋梗塞の発生率などを比較　BIO-RESORT試験は、2012年12月21日～2015年8月24日にかけて、オランダ国内4つのクリニックにて、冠動脈疾患で薬剤溶出ステント留置術を要する18歳以上の患者3,514例を対象に行われた。除外基準は、主要エンドポイント達成前に、他の割付治療（薬物またはデバイス）を受けた場合、施術後6ヵ月以内に抗血小板薬2剤併用療法の中断が予定されている場合、割付治療薬剤や関連薬剤（抗凝固療法や抗血小板療法など）に対する既知の不耐性が認められる場合、フォローアップ治療へのアドヒアランスまたは1年未満の推定予後が不確定な場合、妊娠が明らかな場合だった。　被験者はコンピュータ無作為化にて3つの群に割り付けられ、1群には極薄型ストラット・エベロリムス溶出ステントを、2群には極薄型ストラット・シロリムス溶出ステントを3群には薄型ストラット・耐久性ポリマー・ゾタロリムス溶出ステントを、それぞれ留置した。　主要評価項目は、12ヵ月後の安全性（心臓死または標的血管関連の心筋梗塞の発症）および有効性（標的血管再建術の実施）の複合エンドポイントで、生分解性ポリマーを用いた2つの群と、耐久性ポリマー・ゾタロリムス群を比較した。非劣性マージンは3.5％だった。主要評価項目発生率、いずれの群も5％　被験者のうち、70％（2,449例）が急性冠症候群で、31％（1,073例）がST上昇型心筋梗塞の患者だった。　検討の結果、主要評価項目の発生率は、エベロリムス群が5％（55/1,172例）、シロリムス群が5％（55/1,169例）に対し、ゾタロリムス群は5％（63/1,173例）だった。ゾタロリムス溶出ステント群に対して、極薄型ストラット・生分解性ポリマーを用いたエベロリムスおよびシロリムスの両ステントの非劣性が示された（絶対リスク差：両群とも－0.7％、95％信頼区間：－2.4～1.1、非劣性のp＜0.0001）。　学術研究コンソーシアム（Academic Research Consortium）の定義による確定的ステント血栓症は、エベロリムス群は4例（0.3％）、シロリムス群は4例（0.3％）、ゾタロリムス群は3例（0.3％）の発生だった（log-rank検定によるゾタロリムス群と他2つの群との比較のp＝0.70）。

TAVIの新たな課題～デバイス血栓症～世界的に急速に普及が進む経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）ですが、それに伴い術後の人工弁血栓症が新たな懸念として浮上しています。これまでの報告では「TAVI後の人工弁血栓の発生はきわめてまれである」とされてきました1)～3)。一方で、人工弁血栓がTAVI後の大動脈弁圧較差の原因となりうること3)、そして生体弁による外科的弁置換術後の血栓症も予想以上に多く、術後数年を経過してから発生すること4)もありうることが報告されています。われわれの施設でもTAVI後、約2年が経過した症例で人工弁に血栓が生じ、左冠動脈主幹部に塞栓症を起こし、重篤な転帰となった症例を経験しており5)、見逃すことのできない合併症と考えています。最近、TAVI後の血栓症について新たな興味深い報告が発表されましたので紹介したいと思います。本研究では、デンマークの単施設で行われたSAPIEN XTあるいはSAPIEN 3を用いたTAVIの連続登録症例460例のうち、術後1～3ヵ月以内にMDCTおよび経胸壁・経食道心エコーによる人工弁血栓症の評価が行われた405例で解析が行われました。その結果、28例（7％）の症例で血栓の発生が確認され、大きな人工弁（29mm）留置と、術後ワルファリン未使用が人工弁血栓の独立した予測因子であることが示されました。また、ワルファリン使用によって人工弁血栓が消退することも同時に報告されています6)。これまでの報告と同様に、今回の研究でも多くの症例で人工弁血栓症は無症候性で、脳梗塞の発症などのイベントとの関連を示すには至っていません。ただ、当院で経験した症例のように重篤な転帰に至る症例もあることから、TAVI後の人工弁血栓の臨床的意義、予測因子、そして予防法・治療法を明らかにすることは非常に重要です。TAVI後の抗血栓療法のレジメンとしては、心房細動を合併しない症例では、アスピリン・クロピドグレルの抗血小板薬2剤併用を6ヵ月間、その後抗血小板薬1剤を継続することが推奨されています。しかしながら、今回の研究結果をみると、血栓症のリスクの高い症例では抗凝固療法を加えたプロトコルのほうが優れているのではないかとも考えられます。この点については、現在進行中のRandomized trialであるGALILEO trial、 POPular-TAVI trial、ATLANTIS trialなどの結果によって明らかになると思われます。これまでの連載で紹介したSAPIEN 3（エドワーズライフサイエンス社）など新世代デバイスの登場によって急性期の合併症が著しく減少したTAVIですが、その分、今後はこのような長期的な予後や管理について明らかにすることが重要になってくると考えています。ドイツでは年間1万3,000例以上のTAVIが行われ、私が勤務する施設においても年間300例以上と、大変多くの症例を経験することができています。これまではTAVIにおける症例選択やより安全なTAVIの施行に重点を置いてきましたが、今後は術後の至適治療という視点からもTAVIについて考えていきたいと思っています。1.Latib A, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2015;8.2.De Backer O, et al. Eur Heart J. 2016;37:2271.3.De Marchena E, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2015;8:728-739.4.Egbe AC, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2285-2294.5.Neuss M , Kaneko H, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2016.6.Hansson NC, et al. J Am Coll Cardiol. 2016.

第6回　ワルファリン

第14回 保険会社によって決まりかねない患者の命保険に加入しているか？ 保険会社はどこか？アメリカで臨床をするにあたり、患者が入院したらまず確認しなければならないのは、保険に入っているのか、保険会社はどこか、ということです。オバマケアが始まり、保険への加入率が上昇したとはいえ、未加入の患者もまだまだ大勢います。また、保険に加入していても、保険の種類によっては患者の命に影響を及ぼすこともあります。先日受け持った患者は、緊急の開心術が必要になりましたが、当院に心臓血管外科医が不在で手術ができず、転送が必要となりました。少し難しい手術でしたので、ロサンゼルスにあるその分野で有名な病院に相談したところ、快く引き受けてくれることになりました。ところが、土壇場で保険会社がその病院をカバーしていないことがわかり、転送が不可能になりました。保険会社がカバーしている病院は3つあり、そのうち2つの病院には、自分たちには難し過ぎるという理由で断られました。結局、サンディエゴにあるUC サンディエゴ（UCSD） が唯一の選択肢となりました。しかしUCSDもすぐには受け入れられず、家族もオレンジカウンティーにあるUC アーバイン（UCI）から150kmほど離れたサンディエゴへの転送に難色を示し、家族会議後に決定すると伝えてきました。そうこうしているうちに2日が経ち、ついにその患者は脳梗塞を起こして脳死状態に陥りました。結局、手術適応ではなくなり亡くなってしまいました。最初からロサンゼルスの病院に転送できていれば、助かった可能性が高いと思われたケースです。HMOグループの躍進近年、HMO（Health Maintenance Organization）という会員制医療保険組織ともいえるヘルスケアシステムがカリフォルニア州で躍進しています。なかでも代表的なものはKaiser Permanenteと呼ばれるグループです。HMOに加入すると、それぞれのグループが契約する医療機関でしか医療を受けられません（Kaiser Permanenteの加入者ならば、同グループの契約医療機関）。また、患者は専門医に直接かかることはできず、プライマリケア医から紹介してもらう必要があります。こうした制限がある一方で、治療を受けた際の自己負担額には一定の上限などが設けられ、大きな手術などを受ける場合は患者の自己負担が安く抑えられます。あるHMOに加入している患者が自分の病院に緊急受診した場合、われわれ医療者側も注意が必要です。なぜなら、緊急性のない治療を行うと病院の“持ち出し”になることがあるからです。たとえば、HMOの保険を持つ患者が私の勤務するUCI付近で胸痛を訴えた場合、緊急性があるためUCIに運ばれます。急性心筋梗塞と診断された場合、責任病変に対する冠動脈インターベンションの費用は、加入しているHMOの保険でカバーされます。しかし、ほかにも治療すべき病態がある場合や、バイパス術が必要な場合、また、心不全など入院治療の継続が必要な場合は治療を行うかどうかの判断が必要となります。たとえば、責任病変以外にも狭窄がある場合（比較的安定している）、通常ならばそのまま入院し、2回目の冠動脈形成術を後日行うでしょう。ところが、転送可能であるにもかかわらず、転送せずに緊急性のない手技を行ったとしたら、HMOの保険会社が支払いを拒否します。結局、残りの冠動脈病変は転送してから加入しているHMOの病院で行われます。実際、HMOグループがわれわれの病院に電話をかけてきて「いつになったら転送できるのか」とプレッシャーをかけてきます。薬に関しても、比較的新しい抗血小板薬であるticagrelor（チカグレロル）や直接作用型経口抗凝固薬も保険会社によっては認められていないため、使用を断念することがあります。保険会社にコントロールされることなく、また保険の種類や有無に関係なく、平等な医療が受けられる日本のシステムは素晴らしいと思います。ただし、いつまでも破綻しないならば…という条件付きですが。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野吉晃）は、2016年9月28日、直接トロンビン阻害剤ダビガトラン（商品名：プラザキサ）の特異的中和剤であるイダルシズマブ（遺伝子組換え）（商品名：プリズバインド）の製造販売承認を取得したことを発表した。直接トロンビン阻害剤やXa因子阻害剤などの直接作用型経口抗凝固薬（DOAC：Direct oral anticoagulant）に対する特異的中和剤の製造販売承認取得は日本初である。なお、米国と欧州では昨年、承認を取得している。　イダルシズマブは、頻度は非常に低いものの、ダビガトラン服用中に生命を脅かす出血または止血困難な出血の発現時や、重大な出血が予想される緊急を要する手術または処置の施行時において、ダビガトランの抗凝固作用を迅速に中和する必要がある場合に使用される。イダルシズマブはヒト化抗体フラグメントで、ダビガトランに特異的に結合し、凝固カスケードを妨げることなく抗凝固作用を中和する。効能・効果以下の状況におけるダビガトランの抗凝固作用の中和・生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時・重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時用法・用量通常、成人にはイダルシズマブ（遺伝子組換え）として1回5g（1バイアル2.5g/50mLを2バイアル）を点滴静注又は急速静注する。ただし、点滴静注の場合は1バイアルにつき5〜10分かけて投与すること。日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社のプレスリリースはこちら

　非弁膜性心房細動患者の血栓塞栓症および大出血の予防には、高血圧症の既往歴やベースライン時の血圧よりも血圧コントロールが重要であることが、わが国のJ-RHYTHMレジストリの事後解析で示された。Journal of the American Heart Association誌2016年9月12日号に掲載。　医療機関158施設において連続して登録した外来の心房細動患者7,937例のうち、非弁膜症性心房細動7,406例（男性70.8％、69.8±10.0歳）を、2年間もしくはイベントが発生するまで追跡した。「収縮期血圧140mmHg以上」「拡張期血圧90mmHg以上」「高血圧症の既往歴あり」「降圧薬使用」のうち1つ以上あれば高血圧症と定義した。また、イベント発生に最も近い時点もしくは追跡期間終了時の収縮期血圧によって、患者を四分位に分け（Q1：114mmHg未満、Q2：114～125mmHg、Q3：126～135mmHg、Q4：136mmHg以上）、血栓塞栓症と大出血のオッズ比を検討した。　主な結果は以下のとおり。・高血圧症は、大出血の独立した危険因子であった（ハザード比 1.52、95％CI 1.05～2.21、p＝0.027）が、血栓塞栓症の危険因子ではなかった（ハザード比 1.05、95％CI 0.73～1.52、p＝0.787）。・CHA2DS2-VASCスコア・ワルファリン使用・抗血小板薬使用における調整後の血栓塞栓症と大出血のオッズ比は、Q1よりQ4で有意に高かった（血栓塞栓症：オッズ比 2.88、95％CI 1.75～4.74、p＜0.001、大出血：オッズ比 1.61、95％CI 1.02～2.53、p＝0.041）。収縮期血圧136mmHg以上は、血栓塞栓症および大出血の独立した危険因子であった。

　エドキサバンは、心房細動（AF）患者への電気的除細動施行時の抗凝固療法として、エノキサパリン＋ワルファリンと同等の高度な安全性と有効性を発揮することが、ドイツ・St Vincenz病院のAndreas Goette氏らが実施したENSURE-AF試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2016年8月30日号に掲載された。経口第Xa因子阻害薬エドキサバンは、AF患者の抗凝固療法において、エノキサパリン＋ワルファリンと比較して、脳卒中や全身性塞栓症の予防効果が非劣性で、出血は少ないことが知られている。一方、AFへの電気的除細動の試験の事後解析では、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）の良好な安全性プロファイルが示されているが、エドキサバンの安全性データは十分ではないという。電気的除細動施行AFでの有用性を無作為化試験で評価　ENSURE-AF試験は、電気的除細動および抗凝固療法が予定されている非弁膜症性AF患者において、エドキサバンとエノキサパリン＋ワルファリンの有用性を比較する無作為化第IIIb相試験（Daiichi Sankyo社の助成による）。　被験者は、エドキサバン（60mg/日）またはエノキサパリン＋ワルファリンを投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンは、クレアチニンクリアランスが15～50mL/分、体重≦60kg、P糖蛋白阻害薬併用例では30mg/日に減量することとした。　初回の薬剤投与は、電気的除細動施行の前に行われ、施行後28日間の治療が実施された。その後、30日間のフォローアップを行った。　有効性の主要評価項目は、脳卒中、全身性塞栓イベント、心筋梗塞、心血管死の複合エンドポイントとした。安全性の主要評価項目は、重大な出血および重大ではないが臨床的に問題となる出血（CRNM）であった。　2014年3月25日～2015年10月28日までに、欧米19ヵ国239施設に2,199例が登録され、エドキサバン群に1,095例が、エノキサパリン＋ワルファリン群には1,104例が割り付けられた。安全性の解析は、それぞれ1,067例、1,082例で行われた。両群とも良好な有効性と安全性を達成　全体の平均年齢は64歳で、約3分の2が男性であり、平均CHA2DS2-VAScスコアは2.6（SD 1.4）であった。経口抗凝固薬の投与歴がない患者は27％であった。エドキサバン群の47％がビタミンK拮抗薬の投与を受けており、エドキサバンに変更された。　有効性のエンドポイントは、エドキサバン群が5例（＜1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は11例（1％）に認められた（オッズ比[OR]：0.46、95％信頼区間[CI]：0.12～1.43）。　脳卒中はエドキサバン群が2例（＜1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は3例（＜1％）（OR：0.67、95％CI：0.06～5.88）にみられ、頭蓋内出血は両群ともに認めず、全身性塞栓イベントは1例（＜1％）、1例（＜1％）、心筋梗塞は2例（＜1％）、3例（＜1％）（OR：0.67、95％CI：0.06～5.88）、心血管死は1例（＜1％）、5例（＜1％）（OR：0.20、95％CI：0～1.80）に発現した。　安全性のエンドポイントは、エドキサバン群が16例（1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は11例（1％）にみられた（OR：1.48、95％CI：0.64～3.55）。　重大な出血はエドキサバン群が3例（＜1％）、エノキサパリン＋ワルファリン群は5例（＜1％）（OR：0.61、95％CI：0.09～3.13）に認め、CRNMはそれぞれ14例（1％）、7例（1％）（OR：2.04、95％CI：0.77～6.00）にみられた。生命を脅かす出血は1例ずつに認められた。すべての出血の発現数は32例（3％）、35例（3％）（OR：0.93、95％CI：0.55～1.55）であった。　これらの結果は、電気的除細動における経食道心エコー（TEE）ガイドの有無や、抗凝固薬の投与状況の違いによって差が生じることはなかった。また、エドキサバン群は99％以上というきわめて良好な服薬遵守（アドヒアランス）が達成された。　著者は、「エドキサバンは安全に投与でき、患者にとって使用しやすく、電気的除細動施行時に経口抗凝固療法を迅速に開始するのに有用であり、従来のヘパリン＋ワルファリンの代替療法として使用可能と考えられる」としている。

　第Xa因子阻害薬に関連する急性大出血において、andexanet alfaは抗第Xa因子活性を大幅に低減し、高い止血効果をもたらすことが、カナダ・マクマスター大学のStuart J. Connolly氏らが実施したANNEXA-4試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年8月30日号に掲載された。第Xa因子阻害薬は、心房細動患者の静脈血栓塞栓症の治療や予防および脳卒中の予防に有効であるが、大出血や致死的出血のリスクがある。andexanet alfaは、遺伝子組換えヒト第Xa因子デコイ蛋白で、第Xa因子阻害薬の作用を特異的に、直接かつ間接に中和する。67例の記述的分析の初期結果　ANNEXA-4試験は、第Xa因子阻害薬投与後に、生命を脅かす可能性のある急性大出血を来した患者において、andexanet alfaの止血効果を評価する進行中の非盲検単群試験（Portola Pharmaceuticals社の助成による）。今回は、2016年6月17日の時点で、すべてのデータが得られた67例の記述的分析の結果が報告された。　2015年4月10日に、米国の20施設、英国の1施設、カナダの1施設で患者登録が開始された。年齢18歳以上、アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン、エノキサパリンのうち1剤を投与され、18時間以内に急性大出血を来した患者を対象とした。　被験者には、andexanet alfaがボーラス投与され、その後2時間の点滴静注が行われた。点滴静注終了後12時間の抗第Xa因子活性および臨床的な止血効果の評価が行われ、30日間のフォローアップが実施された。　安全性の解析は全67例で行い、ベースライン時の抗第Xa因子活性が≧75ng/mL（エノキサパリン投与例は≧0.5IU/mL）の47例を有効性解析集団とした。12時間後の止血効果が極めて良好/良好の割合は79％、重篤な副作用は認めない　全体の平均年齢は77.1±10.0歳で、男性が52％を占めた。抗凝固薬の適応疾患は、心房細動が70％、静脈血栓塞栓症が22％、その双方が7％であり、出血部位は消化管が49％、頭蓋内が42％であった。　有効性解析集団の救急診療部入室からandexanet alfaのボーラス投与までの平均所要時間は4.8±1.8時間であった。　リバーロキサバンを投与された患者は、andexanet alfaのボーラス投与後に、抗第Xa因子活性中央値がベースラインに比べ89％（95％信頼区間[CI]：58～94）減少し、アピキサバン投与例では93％（95％CI：87～94）低下した。これらの値は、点滴静注中の2時間にわたりほぼ一定に維持された。　点滴静注終了後4時間の時点で、リバーロキサバン投与例の抗第Xa因子活性は、ベースラインに比べ相対的に39％低く、アピキサバン投与例では30％低かった。　点滴静注終了後12時間における止血効果は、極めて良好（excellent）が31例、良好（good）が6例であった（79％、37/47例）。　30日のフォローアップ期間中に、18％（12/67例）に血栓イベントが発生した。このうち、心筋梗塞が1例、脳卒中が5例、深部静脈血栓症が7例、肺塞栓症が1例に認められた。15％（10/67例）が死亡し、死因は心血管イベントが6例、非心血管イベントは4例であった。　著者は、「進行中のコホート研究の初期結果において、andexanet alfaは抗第Xa因子活性を迅速に逆転させ、重篤な副作用とは関連がなかった」とまとめ、「血栓イベントのリスクが高い患者において、これらのイベントの頻度が予測を上回るかを評価するには、対照比較試験を要する」としている。

　プライマリケアでの高リスク処方減少に、どのような介入が有効か。英国・ダンディー大学のBruce Guthrie氏らは、教育的介入とフィードバックを行う介入、さらにフィードバックに行動変容を促す介入を加えた3つの方法を比較するクラスター無作為化試験を行った。結果、教育的介入では有意な減少効果はみられなかったが、フィードバックを加味した2つの介入は教育的介入との比較で12～14％減少し、高リスク処方減少に有効であることが認められたという。医療やアウトカムの質の向上や安全対策では、審査とフィードバックを行う介入が有効であることが示されているが、処方安全の観点ではエビデンスはほとんどなかった。また、これまでのフィードバック試験では、方法論的に限界があった。BMJ誌オンライン版2016年8月18日号掲載の報告。教育的介入 vs.フィードバックも実施 vs.さらに行動変容介入も　試験は、スコットランドの3つの衛生局区域からプライマリケア医262/278例（94％）が参加して行われた。被験者を3群に無作為に割り付け、第1（通常介入）群には、教育的介入として、患者特定の検索をサポートする教育的教材を電子メールで送付した（88例）。第2（フィードバック介入）群には、通常介入に加えて、高リスク処方の実施率が年4回、試験期間中計5回にわたって電子メールで送られた（87例）。第3（フィードバック＋理論的行動変容介入）群には、前者2つの介入に加えてさらに、フィードバックの際に、行動変容要素が組み込まれた介入が行われた（87例）。　主要アウトカムは、患者レベルでみた、抗精神病薬、NSAIDs、抗血小板薬の高リスクに関する6つの処方（1：75歳以上の患者における経口抗精神病薬の処方割合、2：65歳以上で利尿薬とACE阻害薬またはARB治療を受ける患者における経口NSAIDの処方割合など）の複合であった。副次アウトカムは、6つの処方それぞれの評価であった。　主要解析は、15ヵ月時点で評価した、2つのフィードバック介入群の第1群と比較した高処方の割合であった。副次解析では、それぞれの介入による即時の変化傾向を調べた。フィードバックの有用性を確認　主要解析の結果、高リスク処方（主要アウトカム）は、通常介入群では6.0％（3,332/5万5,896例）から5.1％（2,845/5万5,872例）への減少であったが、フィードバック介入群では5.9％（3,341/5万6,194例）から4.6％（2,587/5万6,478例）への減少が認められた（通常介入と比較したオッズ比[OR]：0.88、95％信頼区間[CI]：0.80～0.96、p＝0.007）。また、フィードバック＋行動変容介入群では、6.2％（3,634/5万8,569例）から4.6％（2,686/5万8,582例）への減少が認められた（0.86、0.78～0.95、p＝0.002）。　副次解析において、本試験の介入前に、高リスク処方が減少傾向にあったことが認められた。そのうえで各介入の介入前と介入後の影響を調べた結果、通常介入の教育的介入では、介入前にみられた減少傾向に影響を与えていないことが判明した。一方、フィードバックを求めた2つの介入では、介入前よりも介入後に、有意に急速な減少が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「処方の安全性データのフィードバックは、高リスク処方減少に効果的である。介入は、電子カルテが一般的に使用されるようになっているかどうかで実施可能である」と述べている。