【はじめに】　PCI（ステント留置）後の適正DAPT期間の議論が、まだ、続いている。　ステントを留置することで高まる局所の血栓性や五月雨式に生じる他部位での血栓性イベントと、強力な抗血小板状態で危険に晒される全身の出血リスクの分水嶺を、ある程度のsafety marginをとって見極める作業である。幾多のランダム化試験やメタ解析によって改定され続けた世界の最新の見解は「2017 ESC ガイドライン」1）に集約されている。そのkey messageは、・安定型狭心症は1～6ヵ月、ACSでは12ヵ月間のDAPTを基本とするが、その延長は虚血/出血リスクにより個別的に検討されるべきである（DAPT score・PRECISE DAPT score）。・ステントの種類（BMS/DES）は考慮しない。・DAPTのアスピリンの相方として、安定型狭心症ではクロピドグレル、ACSではチカグレロル＞プラスグレルが推奨される。　一方本邦のガイドラインは、安定型狭心症で6ヵ月、ACSでは6～12ヵ月間を標準治療とし、long DAPTには否定的である。　言うまでもないが、DAPTの直接の目的はステント血栓症予防である。ステント血栓症の原因は複合的で、病態（ACS vs.安定型狭心症）のほかにも、患者因子（抗血小板薬への反応性・糖尿病・慢性腎臓病・左室収縮能など）、病変因子（血管径・病変長・分岐部病変など）、ステントの種類（BMS、第1世代DES、第2世代以降のDES）、さらには手技的因子（stent underexpansion、malappositionなど）が関連すると報告されている。そしてステント血栓症は留置からの期間によって主たるメカニズムが異なり、頻度も変わる2）。1年以降（VLST：Very Late Stent Thrombosis）の発生頻度は1％をはるかに下回り、in-stent neoatherosclerosisが主役となる。またVLSTの数倍も他病変からのspontaneous MIが発症するといわれている。こうした点がDAPTの個別的対応の背景であろう。【本メタ解析について】　ステント留置後のadverse eventは時代とともに減少し、したがって数千例規模のRCT でもsmall sample sizeがlimitationになってしまう。これを補完すべく2014年頃からRCTのメタ解析が年2～3本のペースで誌上に登場してきた。本文はその最新版で、これまでで最多の17-RCT（n＝46,864）を解析した。DAPTはアスピリン＋クロピドグレルに限定し、単剤抗血小板療法（SAPT）はアスピリンである。従来の「short DAPT＝12ヵ月以内」を細分化して「short（3～6ヵ月）」と「standard（12ヵ月）」に分離、これを「long（＞12ヵ月）」と比較する3アーム方式で議論を進めている。　その結論・主張は、（1）総死亡・心臓死・脳卒中・net adverse clinical eventsはDAPT期間で差がない（2）long DAPTはshort DAPTに比して非心臓死や大出血を増やす（だからlong DAPTは極力避けたほうがいい）（3）short DAPTとstandard DAPTではACSであってもステント血栓症や心筋梗塞に差がない（だからshort DAPTでいい）　などである。しかし一方、long DAPTの超遅発性ステント血栓症・心筋梗塞抑制効果についてはほとんど触れられておらず、short DAPTに肩入れしている印象を受ける。筆者が、おそらく虚血患者に接する機会が少ないであろう臨床薬理学センター所属のためだろうか？　本メタ解析の構図は「DAPTに関するACC/AHA systematic review report（2017）」3）に似ていて、これに2016年以降発表されたRCTを中心に6報加えて議論を展開している。long DAPTほど血栓性イベント抑制に勝り出血性合併症が増える結論は同じだが、ACC/AHA reportはテーラーメードを意識してかリスクによる選択の余地を強調している。　さらにいくつか気になる点がある。評者もご多分に漏れず統計音痴なので、その指摘は的を射ていないかもしれないけれど、できれば本文をダウンロードしてご意見をいただきたい。　たとえば、MIやステント血栓症はlong DAPTで有意に抑制しているのに心臓死はshort DAPTで少ない傾向にあったこと。あるいは非心臓死（有意差あり）・心臓死のOdd Ratioが共に総死亡より大きかったこと。これらは各エンドポイントが試験により含まれたり含まれなかったりしていたためらしい。　また、たとえば各試験でのevent ratioが大きく異なること。同じshort vs.standard DAPTの試験でも12ヵ月MI発症率が0％（IVUS-XPL）～3.9％（I-LOVE-IT2）と幅がある。調べてみるとperiprocedural MIを含めるかどうかなど、そもそも定義が異なるようである。　そして、例えばランダム化の時期である。short vs.standardのほとんどがPCI前後に振り分けているのに対し、standard vs.longはすべてで急性期イベントが終了した12ヵ月後に振り分けランドマーク解析している。これでもshort vs.longの図式が成り立つのだろうか？【まとめ】　DAPT有用性の議論はあのゴツイPalmaz-Schatz stentから始まった。第1世代DESも確かに分厚かった。しかし技術の粋を集め1年以内のステント血栓症が大幅に減少した現時点において、short DAPTにシフトするのは異論がないところであろう。とりわけcoronary imagingを駆使してoptimal stentingを目指すことができる本邦においては、なおさらである。しかし一方、心筋梗塞二次予防に特化したメタ解析4）では、long DAPTが致死性出血や非心臓死を増やすことなく心臓死やMI・脳卒中を有意に抑制した、との結果だった。　ステント血栓症が減ったからこそ、二次予防に抗血小板薬（DAPT）をどう活かすかという視点も必要であろう。解析の精度はさておき「short term DAPT could be considered for most patients after PCI with DES」と結論付けたSAPT（アスピリン）vs.DAPT（アスピリン＋クロピドグレル）の議論はそろそろ終わりにしても良いのではないだろうか。　現在はアスピリンの代わりにクロピドグレルやP2Y12 receptor inhibitor（チカグレロル）によるSAPT、少量DOACの有効性も検討されて、PCI後の抗血栓療法は新しい時代に入ろうとしている。　木ばかりでなく森を見るようにしたいと思う。

　刑事裁判では冤罪を起こさないことが、犯罪者を見落とさないことより重要との立場がある。長年医師をしていると、「予後を改善させるかもしれない介入」よりも「予後を悪化させない介入」が重要に思えてくる。日本では静脈血栓塞栓症の頻度は少ないが、発症してしまった症例には血栓性素因がある場合が多い。活性化プロテインC抵抗性のfactor V Leidenの多い欧米人では入院、安静のみにて静脈血栓が起こる。このような症例には3ヵ月の抗凝固療法で十分かもしれない。本論文は、欧米人であってもunprovoked VTEでは抗凝固薬中止後の血栓イベントが無視できないことを示唆している。　抗凝固薬の中止は重要な介入である。介入による予後の悪化を避けることを重視する立場に立てば、日本ではとくに、血栓性素因を完全に同定し、その素因を完全に排除できない限り、抗凝固薬の中止はしないほうが良いと筆者は考える。筆者は抗凝固薬の開始には慎重であるが、中止時も開始時と同様に慎重な対応を進めたい。

　全米521施設での、経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）のstroke発生率の経時的推移を見た論文である。対象は2011年11月～2017年5月まで5年余の間の10万1,430例（年齢中央値83歳、女性47％）で、20％に中等度以上の弁逆流があり、三尖以外の形態の弁が10％、透析患者が4％含まれていた。塞栓防止フィルターの使用については、本文中には詳細な記述がない。　全調査期間のstroke発生率は2.3％（うち約5％が出血性梗塞）、一過性脳虚血は0.4％で、イベント発生はTAVR当日が半数、中央値は2日だった。発生率は調査期間を通じて不変で、リスク因子は、有意ではあるが年齢も84歳vs.82歳。そのほか、女性、stroke既往、PAD合併、頸動脈狭窄合併、STSスコア高値などが挙がっていて、n数が大きいので有意差はついたが、臨床の現場でselectionに資するほどの違いはない。施設ごとの経験症例数（カットオフ100例）や、いかにも関係ありそうな糖尿病や心筋梗塞既往、腎障害や心房細動の有無もstroke発生率に有意差はなかった。過日、問題となった血栓弁と抗凝固療法についても、観察期間が30日とごく短いこともあってstrokeと無関係だった。　塞栓防止フィルター関連の論文だと、MRIでの新規病変を検討したりするのでstroke発生率は10％内外となるが、臨床的に問題となるdisabling strokeについては、大抵1～2％程度である。本論文の著者らは、stroke発生頻度に目立った減少傾向がないことを「残念な現状」というニュアンスで書いているが、外科的大動脈弁置換を行う立場からすると、あんなゴリゴリに石灰化した弁を強引にへし折るようなまねをして、この程度しかstrokeが起きないことのほうが驚きであり、ご立派としか言いようがない。　外科的弁置換では石灰化病変を破砕・露出させるうえ、必ずしも健常でない大動脈に遮断鉗子をかけ、切開し、縫合する。近年は上行大動脈の性状が悪い患者が増えていることもあり、同程度にstrokeが発生する。コマゴマした破片も神経質につまみ出し、こぼれ落ちたかもしれない破片を排除すべく、祈りを込めて何度も洗浄している私たち外科医って一体何やってるんだろう、と、TAVRの2％内外という成績に技術革新の波動を体感する思いがする。TAVRという治療の荒っぽさを思えばおのずと限界はあるはずで、すでにその限界近くに到達している気もするが、2％を容認せずさらなる低下を目指す「飽くことなき向上心」をたたえ、今後の展開に期待したい。　本邦では本稿執筆時点で170弱のTAVR実施施設が認定されており、極端な施設や地域では外科的大動脈弁置換という術式がほぼ消滅したとも聞く。感染症例は言うに及ばず、二尖弁では塊状の石灰化がまれでないためかstrokeは多少増えるようだし、機械弁が適している症例も少なくないはずで、医者側も患者側も、そこまでの傾倒はいかがなものかと思う。先行する欧米もそんな状況にはなっていない。弁輪破裂などの重大事故のほか、いまだ高率な房室ブロックやリークなどの課題、デバイスがきわめて高額なこと（しかも最新鋭ではない！）など、TAVRも良いことずくめではないが、低侵襲性は議論の余地もない。急ピッチのデバイス改良が続き、今やターゲットはintermediate surgical riskからlow riskの患者へと移りつつある。スムーズな治療経過が次の症例を呼び込むわけなので、TAVRが導入されないままの循環器部門は、今後、施設集約化の波にのみ込まれてゆく可能性が高いと思われる。

　非誘発性の静脈血栓塞栓症（VTE）の初回エピソードを発症し、3ヵ月を超える抗凝固療法を終了した患者における累積VTE再発率は、2年で16％、5年で25％、10年では36％に達することが、カナダ・オタワ大学のFaizan Khan氏らMARVELOUS共同研究グループの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年7月24日号に掲載された。抗凝固療法は、非誘発性VTEの初回エピソード後のVTE再発リスクの抑制において高い効果を発揮するが、この臨床的な有益性は抗凝固療法を中止すると維持されなくなる。抗凝固療法を無期限に中止または継続すべきかの判断には、中止した場合のVTE再発と、継続した場合の大出血という長期的なリスクとのバランスの考慮が求められるが、中止後のVTE再発の長期的なリスクは明確でないという。中止後の長期のVTE再発率をメタ解析で評価　研究グループは、非誘発性VTEの初回エピソード例において、抗凝固療法中止後のVTE再発を評価し、最長10年の累積VTE再発率を検討する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（カナダ保健研究機構［CIHR］などの助成による）。　2019年3月15日までに、医学データベースに登録された文献を検索した。対象は、非誘発性VTEの初回イベントを発症し、3ヵ月以上の抗凝固療法を終了した患者において、治療中止後の症候性VTEの再発について報告した、無作為化対照比較試験または前向きコホート研究とした。　2人の研究者が独立的に試験選出・データ抽出を行い、バイアスリスクを評価。適格と判定された試験のデータについて、各論文執筆者に確認を求めた。個々の研究の抗凝固療法中止後のVTE再発イベントの発生率および追跡期間の人年を算出し、変量効果メタ解析でデータを統合した。男性で再発率が高い傾向、再発による死亡は4％　18件の研究（7,515例）が解析に含まれた。4件が前向き観察コホート研究、14件は無作為化対照比較試験であった。すべての研究が、Newcastle-Ottawaスケールで「質が高い」と判定された。　抗凝固療法中止後100人年当たりのVTE再発率は、1年時が10.3件（95％信頼区間[CI]：8.6～12.1）、2年時が6.3件（5.1～7.7）、3～5年が3.8件/年（3.2～4.5）、6～10年は3.1件/年（1.7～4.9）であった。また、累積VTE再発率は、2年時が16％（13～19）、5年時が25％（21～29）、10年時は36％（28～45）であった。　男女別の抗凝固療法中止後1年の100人年当たりのVTE再発率は、男性が11.9件（95％CI：9.6～14.4）、女性は8.9件（6.8～11.3）であり、10年時の累積再発率はそれぞれ41％（28～56）および29％（20～38）であった。　VTE再発率は、孤立性肺塞栓症患者と比較して、近位深部静脈血栓症患者（率比：1.4、95％CI：1.1～1.7）および肺塞栓症＋深部静脈血栓症患者（1.5、1.1～1.9）で高かった。また、遠位深部静脈血栓症患者における中止後1年時の100人年当たりのVTE再発率は1.9件（95％CI：0.5～4.3）であった。VTE再発による死亡率は4％（2～6）だった。　著者は、「これらのデータは、非誘発性VTEの診療ガイドラインの策定に役立ち、患者に予後を説明する際の信頼度を高め、長期のマネジメントに関する意思決定の支援に有用と考えられる」としている。

　がん患者に起こる“がん関連VTE（Venous Thromboembolism、静脈血栓塞栓症）”というと、腫瘍科のトピックであり、循環器診療とはかけ離れた印象を抱く方は多いのではないだろうか？ 2019年7月11～12日に開催された、第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会の日本腫瘍循環器病学会合同シンポジウム『がん関連血栓症の現状と未来』において、山下 侑吾氏（京都大学大学院医学研究科循環器内科）が「がん関連静脈血栓塞栓症の現状と課題～COMMAND VTE Registryより～」について講演し、循環器医らに対して、がん関連VTE診療の重要性を訴えた。なぜ循環器医にとって、がん関連VTEが重要なのか　循環器医は、虚血性心疾患、不整脈、および心不全などの循環器疾患を主に診療しているが、血栓症/塞栓症のような“血の固まる病気”への専門家として、わが国ではVTE診療における中心的な役割を担っている。VTEは循環器医にとって日常臨床で遭遇する機会の多い身近な疾患であり、山下氏は「VTE診療は循環器医にとって重要であるが、その中でもがん関連VTEの割合は高く、とくに重要である」と述べた。発症原因のはっきりしないVTEでは、がんに要注意！　「循環器医の立場としては、VTEの発症原因が不明で、なおかつVTEを再発するような患者では、後にがんが発見される可能性があり、日常臨床で経験する事もある」と述べた同氏は、VTE患者でのがん発見・発症割合1）を示し、VTEの原因としての“がん”の重要性を注意喚起した。さらに同氏は、所属する京都大学医学部附属病院で2010～2015年の5年間に、肺塞栓症やDVT（Deep Vein Thrombosis、深部静脈血栓症）の保険病名が付けられた診療科をまとめた資料を提示し、循環器内科を除外した場合には、産婦人科、呼吸器科、消化器科および血液内科などの腫瘍を多く扱う診療科でVTEの遭遇率が高かったことを説明した。　近年では、がん治療の進歩によりがんサバイバーが増加し、経過観察期間にVTEを発症する例が増えているという。がん患者と非がん患者でVTE発症率を調査した研究2）でも、がん患者のVTE発症率が経年的に増加している事が報告されており、VTE患者全体に占めるがん患者の割合は高く、循環器医にとって、「VTEの背景疾患として、がんは重要であり、日常臨床においては、循環器医と腫瘍医との連携・協調が何よりも重要」と同氏は強調した。がん関連VTEの日本の現状と課題　本病態が重要にも関わらず、現時点での日本における、がん関連VTEに関する報告は極めて少なく、その実態は不明点が多い状況であった。そこで同氏らは、国内29施設において急性症候性VTEと診断された3,027例を対象とした日本最大規模のVTEの多施設共同研究『COMMAND VTE Registry』を実施し、以下のような結果が明らかとなった。・活動性を有するがん患者は、VTE患者の中で23％（695例）存在した（がんの活動性：がん治療中［化学療法・放射線療法など］、がん手術が予定されている、他臓器への遠隔転移、終末期の状態を示す）。・がんの原発巣の内訳は、肺16.4％（114例）、大腸12.7％（88例）、造血器8.9％（62例）が多く、欧米では多い前立腺5.2％（36例）や乳房3.7％（26例）は比較的少数であった。・がん患者のVTE再発率は非常に高く、活動性を有するがん患者ではVTE診断後1年時点で11.8％再発し、なかでも遠隔転移を起こしている患者では22.1％と極めて高い再発率であった。・がん患者の総死亡率は極めて高く、とくに活動性を有するがん患者では49.6％がVTE診断後1年時点で亡くなっていた。・死亡した活動性を有するがん患者（464例）の死因は、がん死が81.7％（379例）で最多であったが、それに次いで、肺塞栓症4.3％（20例）、出血3.9％（18例）であった。　この結果を踏まえ、「再発率だけでなく、死亡率も高いがん関連VTE患者を、どこまでどのように介入するか、今後も解決しなければならない大きな問題である」とし、がん治療中のVTEマネジメントが腫瘍医および循環器医の双方にとって今後の課題であることを示した。　欧米でVTE治療に推奨されている低分子ヘパリンは、残念ながら日本では使用できず、ワルファリンやDOACが使用されている。しかし、ワルファリンは化学療法の薬物相互作用などによりINRの変動が激しく、用量コントロールにも難渋する。また、前述の研究の結果によると、活動性を有するがん患者ではワルファリンによる治療域達成度は低かった。このような患者に対し、VTE治療のガイドライン3）では抗凝固療法の長期継続を推奨しているが、「実際は中止率が高く、抗凝固療法の継続が難しい群であった」と現状との乖離について危惧し、「DOAC時代となった日本でも、がん関連VTEに対する最適な治療方針を探索する研究が必要であり、わが国から世界に向けた情報発信も期待される」と締めくくった。

　新薬を開発するためには、過去の標準治療の欠点を挙げる必要がある。正直、クロピドグレルは革新的抗血小板薬であった。効果の不十分性をステント血栓症により実感させる冠動脈ステント例でも十分に有効とされた。頭蓋内出血などの出血合併症も決して多くはない。プラスグレル、チカグレロルと同種の薬剤が開発されたが、安価になったクロピドグレルを転換するインパクトはなかなか出せない。TRITON-TIMI 38試験ではプラスグレルにより優れた抗血栓薬効果を得るためには、出血死も含む重篤な出血の増加が必要なことが示された。試験のプロトコールを工夫したPLATO試験では出血増加を前面に出さずにチカグレロルの効果を示したが、冠動脈疾患以外への適応拡大は困難であった。　脳は心臓よりも出血に敏感である。抗血小板薬効果の増強とともに起こる出血リスク増加は避け難い。十分に有効、安全な標準治療（クロピドグレル）が役に立たない小集団を見つけるために、本研究では血小板機能をエンドポイントとした。筆者は血小板機能を指標とした臨床開発には反対である。血小板には多くの受容体と活性化経路がある。P2Y12 ADP受容体は、多くの受容体の1つにすぎない。VerifyNow P2Y12はP2Y12阻害と相関性があるが、他の受容体刺激によって結果は影響を受ける。　クロピドグレルの欠点としてCYP2C19による代謝と個人ごとの薬効のバラツキを考え、薬効不十分例を抽出する方法としてVerifyNow P2Y12が開発された。アプローチは論理的であるが、生体の複雑性が十分に反映されていない。クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロルはP2Y12 ADP受容体阻害薬である。当初からP2Y12 ADP受容体阻害率をきちんと計測する方法を確立すべきであった。

　大阪国際がんセンター（大阪市中央区）の竹内洋司氏（消化管内科副部長）らの研究グループが、10mm未満の大腸ポリープに対し、電気を使わずにポリープを切除する「コールドスネアポリペクトミー」が、抗凝固薬を服用したままでも従来の治療法より出血が少なく、入院が不要で、治療時間が短いことを、多施設研究において世界で初めて証明した。この研究結果は、Annals of Internal Medicine誌2019年6月16日号に掲載。　大腸ポリープの多くは、将来的に大腸がんの原因となり得るため、一般的に内視鏡切除が行われる。その際、通電して焼灼し、血液を凝固させながら切除する方法が従来は一般的であった。　近年、不整脈などの心臓疾患による血栓症を防ぐために、ワルファリンやDOACなどの抗凝固薬を服用する患者が増加しているが、抗凝固薬を服用していると、ポリープ切除に伴う出血が増加する恐れがある。そのため、術前に服用を一時的に中止してヘパリンを点滴投与し、治療後に抗凝固薬を再開する「ヘパリン置換」が行われてきた。しかし、この処置は手順が煩雑であり、より簡便な方法が求められていた。　今回の研究では、抗凝固薬を服用し、10mm未満の大腸ポリープを有する患者182例が国内30施設から計184例が登録された。「ヘパリン置換＋通電切除」群（90例）と、「抗凝固薬＋コールドスネアポリペクトミー」群（92例）に無作為に割り付け、ポリープ切除から28日後に追跡調査を行い、各々の予後を検証した（2例が登録後に不参加）。主要評価項目は、ポリープ切除に関連した大出血の発生頻度であった。　その結果、「ヘパリン置換＋通電切除」群では患者の12.0％で治療後に出血が見られたが（95％信頼区間［CI］：5.0～19.1）、「抗凝固薬＋コールドスネアポリペクトミー」群では4.7%にとどまった（95％CI：0.2～9.2）。また、「ヘパリン置換＋通電切除」群では5日程度の入院が必要で、ポリープの処置にも時間を要していたが、「抗凝固薬＋コールドスネアポリペクトミー」群では、入院が不要で外来治療が可能であり、ポリープ切除にかかる平均処置時間は、約90秒から約60秒に短縮された。　今回の研究により、抗凝固薬を服用している患者の10mm未満の大腸ポリープであれば、服用を継続したままコールドスネアポリペクトミーによる切除のほうが治療後の経過が良いことがわかった。また本結果は、抗凝固薬を服用する患者だけでなく、服用しない患者とっても、コールドスネアポリペクトミーのメリットがあることを示すものである。

　本邦では、胃がんが減少する反面、大腸がん死亡者数が増加し、がん死亡順位で女性1位、男性3位となり、大腸がんに対する対策として、免疫学的便潜血検査（FIT）を用いた公的な検診の受診率を上げる方策が模索されている。一方、米国では『10年に1回の全大腸内視鏡検査（TCF）もしくは毎年のFITを行うことを推奨する』とされている。すなわち、微小ポリープが進行大腸がんになるためには10年必要との仮説を基に、大腸がんの検出に最も精度が高いTCFを10年に1回行うか、簡便で死亡率減少効果が示されているFITを毎年行うかのどちらかで大腸がんによる死亡を防ぐ方針である。毎年1回のFITは簡便で良い方法であるが、前がん病変の検出感度や病変的中率が高くないため、欧米では感度および的中率を上げる種々の工夫が報告されている。　今回は、ドイツにおいて、検査前に抗血栓薬であるアスピリンの服用がFITの感度を上げる方法として有用であるかどうかを検証する多施設共同無作為比較試験（RCT）が施行された。その報告では、便提出2日前にアスピリンを経口投与しても前がん病変の検出感度は有意に上昇しないことが示されている。この結果は、FITは進行した大腸がんの検出精度は高いが、日本では粘膜内がんとされている『advanced neoplasms』ないしは『前がん病変』の検出感度を改善しないとされた従来の観察研究の結果と一致するものであった。このような欧米からの報告を考慮すると、FITの検出精度を上げるための抗血栓薬の使用は不要であると結論してもよいと思われる。　大腸がん死亡を防ぐための大腸内視鏡検査による検診とFIT検診の比較に関しては、スペインにおいて一度のTCFを受ける群と2年ごとのFITを行う群の両群に分けて大腸がんによる10年死亡率を比較するRCT（Quintero E, et al. N Engl J Med. 2012;366:697-706.）が現在進行中であり、日本でも話題になっている大腸がん死亡の予防に必要な内視鏡検査の間隔に関しても、この研究結果報告が待望されている。

　終末期緩和ケアを受けているがん患者において、併発している疾患への薬物療法はどうなっているのか。フランス・Lucien Neuwirth Cancer InstituteのAlexis Vallard氏らは、前向き観察コホート研究を行い、緩和ケア施設に入院した終末期がん患者に対する非抗がん剤治療が、一般的に行われていることを明らかにした。著者は「それらの治療の有益性については疑問である」とまとめている。Oncology誌オンライン版2019年6月20日号掲載の報告。　研究グループは、緩和ケア施設のがん患者に対する抗がん剤治療および非抗がん剤治療の実態と、非抗がん剤治療を中止するか否かの医療上の決定に至る要因を明らかにする目的で調査を行った。　2010～11年に緩和ケア施設に入院したがん患者1,091例のデータを前向きに収集し、解析した。　主な結果は以下のとおり。・緩和ケア施設入院後の全生存期間中央値は、15日であった。・緩和ケア施設入院後、4.5％の患者を除き、最初の24時間以内に特定の抗がん剤治療は中止されていた。・非抗がん剤治療については、患者が死亡するまで、強オピオイド（74％）、副腎皮質ステロイド（51％）、および抗うつ薬（21.8％）について十分に投与が続けられていた。・抗潰瘍薬（63.4％）、抗菌薬（25.7％）、血栓症予防療法（21.8％）、糖尿病治療薬（7.6％）、輸血（4％）もしばしば、継続して処方されていた。・多変量解析の結果、ECOG PS 4は、モルヒネについては継続の独立した予測因子であり、副腎皮質ステロイド、プロトンポンプ阻害薬、糖尿病治療薬、予防的抗凝固療法については中止の独立した予測因子であった。・感染症症状はパラセタモール継続の、麻痺および触知可能ながん腫瘤は副腎皮質ステロイド中止の、脳転移は抗潰瘍薬中止の、出血は予防的抗凝固療法中止の、それぞれ独立した予測因子であった。

　STOPDAPT試験（2016年）により、コバルトクロム合金製エベロリムス溶出ステント（CoCr-EES）留置術後の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を3ヵ月で終了するアプローチの安全性が確認されている。京都大学の渡部 宏俊氏らSTOPDAPT-2試験の研究グループは、今回、DAPT投与期間をさらに短縮して1ヵ月とし、その後クロピドグレル単剤投与に切り換える治療法について検討し、この超短期的DAPTは、主要な心血管イベント/出血イベントの抑制効果に関して、DAPTを12ヵ月投与する標準治療に対し非劣性で、優越性も有することが示された。JAMA誌2019年6月25日号掲載の報告。日本の90施設で1ヵ月DAPT群と12ヵ月DAPT群に無作為に割り付け　本研究は、日本の90施設が参加した多施設共同非盲検無作為化試験であり、2015年12月～2017年12月の期間に患者登録が行われ、2019年1月に最後の1年フォローアップを終了した（Abbott Vascularの助成による）。　対象は、CoCr-EES留置術による経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者であった。経口抗凝固薬を要する患者や、頭蓋内出血の既往を有する患者は除外された。　被験者は、術後にアスピリン＋P2Y12阻害薬（クロピドグレルまたはプラスグレル）によるDAPTを1ヵ月行い、その後はクロピドグレル単剤に切り換える群（1ヵ月DAPT群）、または術後にアスピリン＋P2Y12阻害薬によるDAPTを1ヵ月行い、その後はアスピリンとクロピドグレルによるDAPTを12ヵ月時まで継続する群（12ヵ月DAPT群）に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、12ヵ月時の心血管死、心筋梗塞、虚血性または出血性脳卒中、ステント血栓症（definite）、TIMI出血基準の大出血または小出血の複合であり、相対的非劣性マージンは50％とした。1ヵ月DAPT群が心血管イベントを増加させずに出血イベントを抑制　3,009例（intention-to-treat集団）が登録され、2,974例（99％）が試験を完遂した。1ヵ月DAPT群に1,500例、12ヵ月DAPT群には1,509例が割り付けられた。全体の平均年齢は68.6歳、男性が78％で、糖尿病が39％、安定冠動脈疾患が62％、急性冠症候群が38％に認められた。多くが、血栓リスクおよび出血リスクが低～中等度の患者であった。　主要エンドポイントの発生率は、1ヵ月DAPT群が2.36％、12ヵ月DAPT群は3.70％であった（絶対差：－1.34％、95％信頼区間[CI]：－2.57～－0.11、ハザード比[HR]：0.64、95％CI：0.42～0.98）。非劣性の判定基準が満たされ（p＜0.001）、優越性にも有意差が認められた（p＝0.04）。　心血管イベントの副次エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、虚血性または出血性脳卒中、ステント血栓症［definite］）の発生率は、1ヵ月DAPT群が1.96％、12ヵ月DAPT群は2.51％であった（絶対差：－0.55％、95％CI：－1.62～0.52、HR：0.79、95％CI：0.49～1.29）。非劣性の判定基準は満たした（p＝0.005）が、優越性は認めなかった（p＝0.34）。　また、出血イベントの副次エンドポイント（TIMI出血基準の大出血または小出血）の発生率は、1ヵ月DAPT群が0.41％、12ヵ月DAPT群は1.54％であり（絶対差：－1.13％、95％CI：－1.84～－0.42、HR：0.26、95％CI：0.11～0.64）、1ヵ月DAPT群の優越性が確認された（p＝0.004）。　著者は、「これらの知見により、薬剤溶出ステント留置術後に、DAPTを1ヵ月行った後クロピドグレル単剤投与を行うレジメンは、DAPTを12ヵ月継続する標準治療よりも高い有益性をもたらすことが示唆される」とまとめ、「このレジメンの有益性は、心血管イベントを増加させずに出血イベントを抑制することでもたらされたため、出血リスクが高くない患者でも治療選択肢となる可能性がある。また、虚血リスクが低～中等度の患者が多かったことから、虚血リスクの高い患者において、さらなる検討を要する」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義間質性膀胱炎（interstitial cystitis：IC）という名称は、1887年に膀胱壁に炎症と潰瘍を有する膀胱疾患を報告したSkeneによって最初に用いられた。そして1915年、Hunnerが、その膀胱鏡所見と組織所見の詳細を報告したことから、ハンナ潰瘍（Hunner's ulcer）と呼ばれるようになった。しかし、ハンナ潰瘍と呼ばれた病変は、胃潰瘍などで想像する潰瘍とは異なるため（詳細は「2 診断-検査」の項参照）、潰瘍という先入観で膀胱鏡を行うと見逃すことも少なくなく、現在はハンナ病変（Hunner's lesion）と呼ぶことになった。以前は米国・国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases：NIDDK）による診断基準（1999年）が用いられたが、これは臨床研究のための診断基準で厳し過ぎた。『間質性膀胱炎診療ガイドライン 第2版』では、「膀胱の疼痛、不快感、圧迫感と他の下部尿路症状を伴い、混同しうる疾患がない状態」の総称を間質性膀胱炎/膀胱痛症候群（interstitial cystitis/bladder pain syndrome：IC/BPS）とし、このうち膀胱内にハンナ病変のあるものを、「IC/BPS ハンナ病変あり（IC/BPS with Hunner lesion）」、それ以外を「IC/BPS ハンナ病変なし（IC/BPS without Hunner lesion）」とすることとした。これまでは、ハンナ病変はないが点状出血を認めるIC/BPSを非ハンナ型ICとしていたが、これもIC/BPSハンナ病変なしに含まれることになる。要は、ハンナ病変が確認されたIC/BPSのみが「間質性膀胱炎」であり、ハンナ病変がなければ、点状出血はあってもなくても「膀胱痛症候群」となる。本症の名称については、前述の経緯も含め変遷があるが、本稿では「間質性膀胱炎（ハンナ型）」の疾患名で説明をしていく。■ 疫学過去のICに関する疫学調査の対象はIC/BPS全体であり、0.01～2.3％の範囲である。疾患に対する認知度が低いために、疫学調査の結果が低くなっている可能性がある。2014年に行ったわが国での疫学調査では、治療中のIC患者数は約4,500人（0.004％：全人口の10万人当たり4.5人）であった。性差は、女性が男性の約5倍とされる。■ 病因尿路上皮機能不全として、グリコサミノグリカン層（glycosaminoglycan：GAG layer）異常が考えられている。GAG層の障害は、尿路上皮の防御因子の破綻となり、尿が膀胱壁へ浸潤して粘膜下の神経線維がカリウムなどの尿中物質からの影響を受けやすくなり、疼痛や頻尿を引き起こすと考えられる。しかし、GAG層が障害される原因は解明されていない。このほか、細胞間接着異常、上皮代謝障害、尿路上皮に対する自己免疫が推測されている。また、肥満細胞の活性化によりサイトカインなどの炎症性メディエータが放出され、疼痛、頻尿、浮腫、線維化、粘膜固有層内の血管新生などが引き起こされるとされる。これら以外にも免疫性炎症、神経原性炎症、侵害刺激系の機能亢進、尿中毒性物質、微生物感染など、複数の因子が関与していると考えられている。■ 症状IC/BPSの主な症状には、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿意亢進、膀胱不快感、膀胱痛などがある。尿道、膣、外陰部痛、性交痛などを訴えることもある。不快感や疼痛は膀胱が充満するに従い増強し、そのためにトイレにいかなければならず、排尿後には軽減・消失する場合が多い。■ 分類膀胱鏡にてハンナ病変が確認されたIC/BPSに限り「IC/BPS ハンナ病変あり」とし、ハンナ病変がないIC/BPSは「IC/BPS ハンナ病変なし」と分類する。「IC/BPS ハンナ病変あり」は、間質性膀胱炎（ハンナ型）として2015年1月1日に難病指定された。■ 予後良性疾患であるので生命への影響はない。1回の経尿道的ハンナ病変切除・焼灼術で症状改善が生涯持続することもあるが、繰り返しの手術を必要とし、疼痛コントロールがつかなかったり、自然経過あるいは手術の影響によって膀胱が萎縮したりして、膀胱摘出術が必要となることもまれにある。症例によって経過はさまざまである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断のフローは、『間質性膀胱炎・膀胱痛症候群診療ガイドライン』（2019/6発刊）に詳しく紹介されているので参照いただきたい。本稿では、エッセンスだけにとどめる。■ 検査1）症状IC/BPSを疑う症状があることが、最も重要である（「1 疾患概要-症状」の項参照）。2）排尿記録排尿時刻と1回排尿量を24時間連続して記録する。蓄尿時膀胱・尿道部痛または不快感により頻尿となるため、1回排尿量が低下し、排尿回数が増加している症例が多い。多くの場合、夜間も日中同様に頻尿である。3）尿検査多くの場合、尿所見は異常を認めない。赤血球や白血球を認める場合は感染や尿路上皮がんとの鑑別を行う必要がある。4）膀胱鏡ハンナ病変（図）を認める。ハンナ病変とは、膀胱粘膜の欠損とその周囲が毛細血管の増生によりピンク色に見えるビロード状の隆起で、しばしば瘢痕形成を伴う。表面にフィブリンや組織片の付着が認められることがある。膀胱拡張に伴い病変が亀裂を起こし、裂け、そこから五月雨状あるいは滝状に出血するため、拡張前に観察する必要がある。図　IC/BPSハンナ病変ありの膀胱鏡所見画像を拡大する■ 鑑別診断過活動膀胱、細菌性膀胱炎、慢性前立腺炎、心因性頻尿との鑑別を要するが、子宮内膜症との鑑別はともに慢性骨盤痛症候群であるから非常に難しい。しかし、最も注意すべきは膀胱がん、とくに上皮内がんである。膀胱鏡所見も、瘢痕を伴わないハンナ病変は、膀胱上皮内がんとよく似ており鑑別を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）病因が確定されていないため根治的な治療はなく、対症療法のみである。また、IC/BPS ハンナ病変あり/なしを区別した論文は少ない。なお、わが国で保険収載されている治療は「膀胱水圧拡張術」だけである。■ 保存的治療患者の多くが食事療法を実行しており、米国の患者会である“Interstitial Cystitis Association”によればコーヒー、紅茶、チョコレート、アルコール、トマト、柑橘類、香辛料、ビタミンCが、多くのIC/BPS患者にとって症状を増悪させる飲食物とされている。症状を悪化させる食品は、個人によっても異なる。膀胱訓練は決まった方法はないものの有効との報告がある。■ 内服薬治療三環系抗うつ薬であるアミトリプチリン（商品名：トリプタノール）は、セロトニンやノルアドレナリンの再取り込みを抑制して中枢神経の痛み刺激の伝達を抑えるほか、ヒスタミンH1受容体をブロックして肥満細胞の活動を抑制するなどの作用機序があると考えられ、有効性の証拠がある。トラマドール（同：トラマール）、抗けいれん薬であるガバペンチン（同：ガバペン）も神経因性疼痛に対するある程度の有効性があるとされる。また、肥満細胞の活性化抑制を目的として、スプラタスト（同：アイピーディ）、ロイコトリエン受容体拮抗薬のモンテルカスト（同：キプレス、シングレア）がある程度有効である。免疫抑制薬のシクロスポリンA、タクロリムス、プレドニゾロンはある程度の有効性はあるが、長期使用による副作用に十分注意が必要であり、安易な使用はしない。このほかNSAIDs、選択的COX-2阻害薬、尿のアルカリ化のためのクエン酸もある程度の有効性がある。■ 膀胱内注入療法ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide：DMSO）は炎症抑制、筋弛緩、鎮痛、コラーゲンの分解、肥満細胞の脱顆粒などの作用があるとされ、IC/BPSに有効性のエビデンスがある。ハンナ病変ありのIC/BPSには効果があるとの報告もある。わが国では、現在臨床試験中である。ヘパリン、ヒアルロン酸はGAG層の欠損を補うことにより症状を緩和すると考えられ、IC/BPSに対してある程度の有効性のエビデンスがある。リドカインは短時間で疼痛の軽減が得られるが、その効果は短期間である。ボツリヌス毒素の膀胱壁内（粘膜下）注入、ステロイドのハンナ病変および辺縁部膀胱壁内注入も、ある程度の有効性のエビデンスがある。■ 手術療法膀胱水圧拡張術が、古くからIC/BPSの診断および治療の目的で行われてきた。有効性のエビデンスは低く、奏効率は約50％、奏効期間は6ヵ月未満との報告が多い。IC/BPSハンナ病変ありには、経尿道的ハンナ病変切除・焼灼術が推奨される。反復治療を要することが多いが、症状緩和には有効である。膀胱全摘出術や膀胱部分切除術＋膀胱拡大術は、他の治療がすべて失敗した場合にのみ施行されるべきである。ただし、膀胱全摘出術後も疼痛が残存することがある。4 今後の展望これまではIC/BPS ハンナ病変あり/なしを区別、同定して行われた研究は少ない。世界的に「IC/BPSハンナ病変あり」は1つの疾患として、他のIC/BPSとは分けて考えるという方向になった。以前の非ハンナ型ICを含む「IC/BPSハンナ病変なし」は、heterogeneousな疾患の集合であり、これから「IC/BPSハンナ病変あり」（ハンナ型IC）を分けることによって、薬の開発も行われやすく、薬の効果評価も明確なものになると期待される。5 主たる診療科泌尿器科膀胱水圧拡張術を保険診療として行うためには、施設基準が必要である。間質性膀胱炎（ハンナ型）（「IC/BPSハンナ病変あり」のこと）は、難病指定医により申請が可能である。日本間質性膀胱炎研究会ホームページに掲載されている「診療に応じる医師」が参考になるが、このリストは医師からの自己申告に基づくものであり、診療内容は個々の医師により異なる。日本排尿機能学会認定医のような、排尿障害に関する専門医が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本間質性膀胱炎研究会（Society of Interstitial Cystitis of Japan：SICJ）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 間質性膀胱炎（ハンナ型）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本間質性膀胱炎研究会　ガイドライン作成委員会 編集. 間質性膀胱炎・膀胱痛症候群診療ガイドライン. リッチヒルメディカル;2019. 2）Hanno PM,et al. J Urol. 1999;161:553-557.3）Yamada Y,et al. Transl Androl Urol. 2015;4:486-490.4）Tomoe H. Transl Androl Urol. 2015;4:600-604.5）Tomoe H, et al. Arab Journal of Urol. 2019;17:77-81.6）Whitmore KE, et al. Int J Urol. 2019;26:26-34.公開履歴初回2019年7月9日

　米国では2012～15年の期間に、経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）の施行数が5倍以上に増加したが、TAVR後の脳卒中リスクは知られていない。米国・クリーブランドクリニックのChetan P. Huded氏らは、全国的な調査を行い、2011～17年の術後30日以内の脳卒中発生率は2.3％で、この期間の年間発生率の推移に大きな変動はないことを明らかにした。研究の詳細は、JAMA誌2019年6月18日号に掲載された。約10万例のレジストリデータを後ろ向きに解析　研究グループは、米国におけるTAVR導入後5年間の術後30日以内の脳卒中の発生状況を調査し、脳卒中と30日死亡率、薬物療法と30日脳卒中リスクとの関連を評価する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（米国心臓病学会［ACC］全国心血管データレジストリなどの助成による）。　2011年11月9日～2017年5月31日までに、米国胸部外科学会（STS）/ACC経カテーテル的弁治療レジストリに参加する521施設でTAVR（経大腿動脈、非経大腿動脈）を受けた患者10万1,430例のデータを解析した。30日フォローアップは、2017年6月30日に終了した。　術後30日時の一過性脳虚血発作および脳卒中の評価を行った。また、Cox比例ハザードモデルを用いて脳卒中と30日死亡率の関連を、傾向スコアマッチングを用いて抗血栓薬療法と退院後30日時の脳卒中の関連を評価した。約7割が術後3日以内に発生、死亡率：脳卒中16.7％ vs.非脳卒中3.7％　10万1,430例の年齢中央値は83歳（IQR：76～87）、女性が4万7,797例（47.1％）で、8万5,147例（83.9％）が経大腿動脈アクセスであった。術後30日のフォローアップデータは全例で得られた。　30日時に、2,290例（2.3％）が脳卒中を、373例（0.4％）が一過性脳虚血発作を発症した。調査対象の期間中、術後30日脳卒中の発生率は増加も減少もせず、全例（傾向検定：p＝0.22）および経大腿動脈アクセス群（p＝0.47）の双方で安定的に推移した。　30日以内の脳卒中のうち、1,119例（48.9％）は術後の初日に、1,567例（68.4％）は3日以内に発生した。　脳卒中2,290例のうち383例（16.7％）が死亡したのに対し、非脳卒中9万9,140例では3,662例（3.7％）が死亡し、脳卒中の発生は30日死亡率の上昇と有意な関連を示した（p＜0.001、リスク補正後30日死亡のハザード比[HR]：6.1、95％信頼区間[CI]：5.4～6.8、p＜0.001）。　傾向スコアマッチングによる解析では、経大腿動脈アクセス群の30日脳卒中リスクは、退院時の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）による治療の有無とは関連がなく（DAPT例0.55％ vs.非DAPT例0.52％、HR：1.04、95％CI：0.74～1.46）、経大腿動脈以外でのアクセス群でも、退院時DAPTの有無で30日脳卒中リスクに差はなかった（0.71％ vs.0.69％、1.02、0.54～1.95）。　同様に、退院時の経口抗凝固薬療法の有無についても、経大腿動脈アクセス群（0.57％ vs.0.55％、HR：1.03、95％CI：0.73～1.46）および経大腿動脈以外でのアクセス群（0.75％ vs.0.82％、0.93、0.47～1.83）の双方で、30日脳卒中リスクに差は認めなかった。　著者は、本試験で得られたTAVR導入後5年の主な知見を次のようにまとめている。1）TAVR技術の改善や、術者の経験の積み重ねにもかかわらず、TAVR後30日脳卒中の経時的な発生率に変化はない、2）TAVR後30日脳卒中の多くが、施術後3日以内に発生している、3）早期脳卒中は、30日死亡率の上昇と独立の関連がある、4）DAPTと経口抗凝固薬は、いずれも30日時の神経学的イベントのリスクとは関連しない。

微量元素含有の高カロリー経腸栄養剤「イノラス配合経腸用液」今回は、経口・経管両用の経腸成分栄養剤「イノラス配合経腸用液」を紹介します。本剤は、1袋（187.5mL）で1日に必要なビタミン・微量元素の約3分の1が摂取できるように配合設計された半消化態経腸栄養剤です。経口での栄養摂取が困難または不十分な場合であっても、少量で効率的に栄養を補給することができます。＜効能・効果＞本剤は、手術後患者の栄養保持、とくに長期にわたり、経口的食事摂取が困難な場合の経管栄養補給の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年6月6日より発売されています。なお、経口食により十分な栄養摂取が可能となった場合には、速やかに経口食に切り替えます。＜用法・用量＞通常、成人標準量として、本剤を1日562.5～937.5mL（3～5袋）を経管または経口投与します。経管投与の場合は、投与速度50～400mL/hで持続的または1日数回に分け、経口投与の場合は、1日1回または数回に分けて投与します。なお、年齢、体重、症状により投与量、投与速度を適宜増減します。＜副作用＞第III相比較試験（検証的試験）の安全性評価対象107例のうち、副作用発現数は11例（10.3％）でした。その内訳は、消化器系の副作用が下痢5例（4.7％）、軟便、便秘各1例（各0.9％）であり、その他は血中ナトリウム減少、血中ブドウ糖増加1例、血中トリグリセリド増加、白血球数増加が各1例（各0.9％）でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.経口での食事が摂れない場合や通常の食事だけでは十分な栄養が摂れない場合に、必要なエネルギーや栄養分を補うことができます。2.胃ろうや栄養チューブを使って投与する場合、最初は少量から始めてください。3.ヨーグルト風味とりんご風味の2種類がありますので、好みのフレーバーを医師または薬剤師に伝えてください。4.開封前はよく振ってください。開封後、飲む際はコップなどの容器に移し、残った場合はクリップなどで止めて冷蔵庫に保管して、24時間以内に飲みきってください。5.温めて使用する場合は、未開封の状態で70℃未満の湯せんで温めてください。温め過ぎるとタンパク質が変性する恐れがあります。6.下痢、便秘など、おなかの調子が普段と異なる場合は、1回量を減らすなどの調節をしてください。＜Shimo's eyes＞経腸栄養剤は、経口での食事摂取が困難または不十分な患者さんに使用することで、栄養状態を維持・改善させることができます。一般的にそのような患者さんは、活動性が低く、必要な維持エネルギー量が少ないですが、本剤は3袋（187.5mL×3＝562.5mL）で900kcalのエネルギーに加えて、ビタミンと微量元素もほぼ充足できるように配合されています。本剤は高濃度（1.6kcal/mL）の半消化態経腸栄養剤であり、既存のエンシュア、ラコール、エネーボと比較して、同じカロリーを摂取する際の用量が少なくなります。1回量が少ないことで誤嚥のリスクが低減し、さらに運搬・保管も容易というメリットもあります。なお、本剤は濃縮乳蛋白質とカゼインナトリウムを含むため、牛乳アレルギーの患者さんには禁忌です。また、ビタミンK（メナテトレノン）を含むため、ワルファリンを服用中の患者さんでは、相互作用に注意が必要です。経口栄養剤を摂取している患者さんでは、下痢などを引き起こす可能性があるので、服薬指導ではおなかの調子を具体的に確認するようにしましょう。

　出血リスクが高い患者に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）において、薬剤コーティングバルーンはベアメタルステントに比べ優れていることが示された。フィンランド・North Karelia Central HospitalのTuomas T. Rissanen氏らが、同国内5施設で実施した単盲検無作為化非劣性試験「Drug-Eluting Balloon in stable and Unstable angina Trial：DEBUT試験」の結果を報告した。抗血小板療法や抗凝固療法の進歩、あるいは新世代薬剤溶出ステント（DES）の導入にもかかわらず、現状では、高出血リスク患者におけるPCIの最適な技術はわかっていない。Lancet誌オンライン版2019年6月13日号掲載の報告。薬剤コーティングバルーンで治療可能な出血リスク因子1つ以上、対象血管径2.5～4.0mmの新規患者が対象　DEBUT試験の対象は、薬剤コーティングバルーンで治療可能な、対象血管径が2.5～4.0mmの新規冠動脈虚血性病変のある、1つ以上の出血リスク因子（経口抗凝固薬内服中、80歳以上、貧血または血小板減少症、活動性悪性腫瘍、脳梗塞または頭蓋内出血の既往、重度の腎機能障害または肝不全、BMI＜20、治療を要する重大な出血など）を有する患者である。ST上昇型心筋梗塞患者、2つのステントを要する分岐部病変、ステント内再狭窄、前拡張後の標的血管の重度血管解離または高度再狭窄（＞30％）を有する患者は除外された。　標的病変の前拡張成功後、対象患者を、パクリタキセルとイオプロミドでコーティングされたバルーンを用いるPCI（バルーン群）、またはベアメタルを用いるPCI（ベアメタル群）のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、9ヵ月時点での主要心血管イベント（MACE；心血管死、非致死性心筋梗塞、虚血による標的血管再血行再建の複合）である。絶対リスク差が3％未満の場合に非劣性とし、非劣性が検証された場合は優越性の検定を行った。intention-to-treat集団を対象に解析を行った。薬剤コーティングバルーンの優越性をMACEに関して確認　2013年5月22日～2017年1月16日の期間で、220例が募集され、そのうち208例がバルーン群（102例）とベアメタル群（106例）に無作為に割り付けられた。9ヵ月時点のMACEはバルーン群で1例（1％）、ベアメタル群で15例（14％）に発生した（絶対リスク比：－13.2ポイント［95％信頼区間[CI]：－6.2～－21.1］、リスク比：0.07［95％CI：0.01～0.52］、非劣性のp＜0.00001、優越性のp＝0.00034）。ベアメタル群ではステント血栓症（definite）が2例発生したが、バルーン群では急性の血管閉塞は確認されなかった。　著者は、予定より症例数が少なく、MACEの発生も予想より低かったことなどを研究の限界として挙げたうえで、「薬剤コーティングバルーンは出血リスクが高い患者に対する新しい治療戦略であり、今後、新世代DESを用いたPCIとの無作為化比較試験が必要である」とまとめている。

　敗血症関連凝固障害はINR延長や血小板数低下で定義され、28日死亡率と相関することが報告されている。遺伝子組み換えヒト可溶性トロンボモジュリン（rhsTM）製剤は、播種性血管内凝固（DIC）が疑われる敗血症患者を対象とした第IIb相ランダム化試験の事後解析において、死亡率を下げる可能性が示唆されていた。　今回、敗血症関連凝固障害に対するrhsTM製剤の有効性を検討した第III相試験（SCARLET試験）の結果が発表された。本試験は、26ヵ国159施設が参加した二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験であり、集中治療室に入室した心血管あるいは呼吸器障害を伴う敗血症関連凝固障害患者を対象とした。プライマリアウトカムに設定した28日全原因死亡率は、rhsTM投与群が26.8%（106/395例）、プラセボ投与群は29.4%（119/405例）であり、両群間に有意差を認めなかった（p=0.32）。絶対リスク差は2.55%（95%信頼区間：－3.68～8.77）だった。重篤な出血有害事象の発生率は、rhsTM投与群が5.8%、プラセボ投与群は4.0%だった。　本試験では、敗血症関連凝固障害に対するrhsTM製剤の投与は、28日全原因死亡率を有意に低下させることができなかった。有効性を示せなかった要因として、（1）約20%の患者がベースライン時に凝固障害の基準を満たしていなかったこと、（2）プラセボ投与群の死亡率が予想より高かったこと、（3）深部静脈血栓症予防に用いたヘパリンがrhsTMの効果を弱めた可能性があること、（4）試験に参加した159施設中55施設では登録患者数が1例であり、有効性の結果に影響した可能性があることが挙げられている。　サブグループ解析では、ベースラインのAPACHE IIスコア25点未満の患者（439例）は28日全原因死亡率がrhsTM投与群で低く（リスク差：4.66%）、25点以上の患者（283例）はrhsTM投与群で高かった（リスク差：－1.45%）。また、ヘパリンを投与された患者（416例）は28日全原因死亡率がrhsTM投与群で高く（リスク差：－0.87%）、ヘパリンを投与されなかった患者（384例）はrhsTM投与群で低かった（リスク差：6.25%）。敗血症患者の病態は不均一であり、敗血症関連凝固障害に対して一律にrhsTMを投与しても有効性を見いだせないかもしれない。しかしながら、サブグループ解析や事後解析の結果はrhsTM投与が有効な病態が存在することを示唆しており、今後の研究結果を待ちたい。

　明らかな原因が見当たらない脳梗塞である塞栓源不明脳塞栓症（Embolic Stroke of Undetermined Source：ESUS）に対する、ダビガトランの再発予防効果を検証する国際共同臨床試験RE-SPECT ESUS試験が発表された。さらに日本脳卒中学会2019で、RE-SPECT ESUS日本人サブグループ解析も発表され、この分野は大変注目されている。ESUSを巡る経緯　脳梗塞は世界各国の死因の上位を占める重篤な疾患である。とくに日本を含めた東アジアでの罹患率が高く、わが国の死因順位第４位が脳血管疾患である。脳梗塞の最も重要な問題点は、脳梗塞後遺症のため介護が必要となる可能性が高いことであり、超高齢社会を迎えるわが国の最重要疾患と位置付けられる。　脳卒中の4分の3は脳梗塞であり、内訳はラクナ梗塞が25％、アテローム血栓性脳梗塞が25％、心原性脳塞栓症が20％であり、そのほか動脈解離、血管炎など特定の原因による脳梗塞が5％に認められる。一方、原因疾患の明らかでない脳梗塞が全体の25％程度あり、潜因性脳卒中（Cryptogenic Stroke）と呼ばれてきたが、2014年Hart氏らは潜因性脳卒中のうちの原因不明な塞栓性梗塞をESUSと称することを提唱した。　ESUSに対する有効な薬物治療法は現在確立していないが、2006年に発表されたアスピリンとワルファリンで比較したWARSS試験のESUSに関するサブ解析で、有効性に差がなく、ワルファリンに重大な出血性合併症が多かった結果から、アスピリンが推奨されてきた。近年の研究から、ESUSの原因として最も頻度が高く重要と考えられるのが潜在性発作性心房細動であることから、心原性脳血栓塞栓症予防に用いられる直接トロンビン阻害薬や第Xa因子阻害薬などの直接経口抗凝固薬が有効かもしれないとの仮説が立てられ、検証されることとなった。RE-SPECT ESUS試験の結果　ESUS患者の多施設共同無作為化二重盲検試験で、ダビガトラン150mgまたは110mgの1日2回投与と、アスピリン100mgの1日1回投与とを比較。主要転帰は脳梗塞の再発、主要安全性転帰は大出血。564施設で5,390例が登録され、ダビガトラン群（ダビ群：2,695例）とアスピリン群（ASA群：2,695例）に無作為に割り付けられた。中央値19ヵ月の追跡期間中に、脳梗塞の再発はダビ群177例（6.6％、4.1％/年）とASA群207例（7.7％、4.8％/年）に発生し、ダビガトランのアスピリンに対する優越性は示せなかった（HR：0.85、95％CI：0.69～1.03、p=0.10）。また大出血は、ダビ群77例（1.7％/年）とASA群64例（1.4％/年）に発生し、ダビ群とASA群は同等であった（HR：1.19、95％CI：0.85～1.66）。RE-SPECT ESUS試験の意義　本試験は、一見すると失敗と思える。しかし、昨年発表されたリバーロキサバンのNAVIGATE ESUSでは、脳梗塞の再発予防についてはダビガトランと同様にリバーロキサバンでも優越性は認められなかったが（リバーロキサバン群（リバ群）172例：5.1％/年、ASA群160例：4.8％/年、HR：1.07、95％CI：0.87-1.33、p=0.52）、大出血発症率はダビガトランと異なりリバ群のほうがASA群より有意に高かった（リバ群62例：1.8％/年、ASA群23例：0.7％/年、HR：2.72、95％CI：1.68-4.39、p＜0.001）。　ダビガトランとリバーロキサバンの大出血発症率の違いは、両薬剤の性質で理解できるが、なぜ両剤ともアスピリンに対してESUSの再発予防で優越性を示せなかったのか？ その一因がRE-SPECT ESUSの日本人サブグループ解析で明らかとなった。　RE-SPECT ESUSには、わが国からは594例（11％）が登録されている。この日本人データを解析したものが日本人サブグループ解析である。解析の結果、脳梗塞の再発はダビ群294例中20例（4.3％/年）とASA群300例中38例（8.3％/年）に発生し、試験全体の解析結果と異なり、ダビ群で有意に低い結果であった（HR：0.55、95％CI：0.32～0.94）。一方、大出血はダビ群294例中10例（2.5％/年）、ASA群300例中15例（3.8％/年）で同等という全体の解析と一貫した結果であった（HR：0.73、95％CI：0.32～1.62）。　試験全体で有意差のない大規模試験において、n数を約10分の1にして有意差が出ることは通常期待できないものであるが、なぜ日本人サブグループ解析で有効性が証明されたのか？ この要因として、日本人という均一性と、わが国の脳卒中治療に携わる医師がESUSの定義をかなり厳密に考える国民性にある。ESUSは、頭部CTまたはMRI、12誘導心電図、経胸壁心エコー、心電図モニター（24時間以上）、頭蓋内外動脈の画像検査などを用いて、（1）ラクナ梗塞でない病巣の検出、（2）虚血病巣を灌流する頭蓋内外の血管に50％以上の狭窄性病変がない、（3）高リスク塞栓源心疾患がない、（4）脳梗塞を来す他の特異的な疾患（血管炎、動脈解離など）がない、の4項目すべてに該当する場合をESUSと定義する。したがって、ESUSが基本的には原因疾患が明らかな脳梗塞を除外する必要性のある診断である以上、種々のモダリティーを用いて除外診断を丁寧に行い、いかに登録患者を純化したのかにかかっている。これらの検査をきちんと行ってESUSと診断できた患者だけを登録する国民性は、世界に誇れるものである。最後に　これまでの大規模試験でも、世界全体の結果と日本人だけを集めた結果とが大きく異なっていることは多々あった。これには、人種差、日本人集団という均一性だけでなく、試験医師の国民性も影響することを知るべきである。RE-SPECT ESUS試験から、ESUSと診断した患者に対するダビガトラン投与は、今後わが国でのESUSの標準治療となる。ダビガトランのESUS適応拡大に導く朗報であり、早急な適応拡大を望む。

　画像診断技術の進展により、がん患者に偶発的な所見が見つかる割合は高まっており、その治療に関する検討が各種報告されている。オランダ・アムステルダム大学のNoemie Kraaijpoel氏らは、国際共同前向き観察コホート研究において、偶発的な肺塞栓症を有するがん患者で、抗凝固療法を行った場合の再発リスクについて評価した。その結果、治療を行っても静脈血栓塞栓症の再発リスクが懸念されることが示されたという。リスクは、亜区域枝の肺塞栓症患者と、より中枢部の血栓を有する患者で同等であった。がん患者における偶発的な肺塞栓症は、ルーチンの画像検査で最高5％に発見されるという。しかし、とくに遠位血栓に関して、臨床的な関連や最適な治療法は明らかになっていなかった。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年5月22日号掲載の報告。　研究グループは、がん患者で偶然発見された肺塞栓症について、現在の治療戦略と長期予後を評価する目的で、2012年10月22日～2017年12月31日に国際共同前向き観察コホート研究を行った。対象は、任意抽出された、偶発的な肺塞栓症の診断を受けた活動性のがんを有する成人患者であった。　評価項目は、追跡期間12ヵ月における静脈血栓塞栓症の再発、臨床的に著明な出血および全死因死亡で、中央判定で評価した。　主な結果は以下のとおり。・合計695例の患者が解析に組み込まれた。平均年齢66歳、58％が男性で、大腸がん（21％）が最も多く、次いで肺がん（15％）であった。・抗凝固療法は675例（97％）で開始され、うち600例（89％）は低分子ヘパリンが用いられた。・再発性静脈血栓塞栓症41例（12ヵ月累積発生率：6.0％、95％CI：4.4～8.1）、大出血39例（同：5.7％、4.1～7.7）、死亡283例（同：43％、39～46）の発生が認められた。・再発性静脈血栓塞栓症の12ヵ月発生率は、肺塞栓が中枢部の患者で6.0％に対し、亜区域枝の患者では6.4％で、有意差は認められなかった（部分分布のハザード比：1.1、95％CI：0.37～2.9、p＝0.93）。