心房細動（AF）が塞栓性脳梗塞の原因であることは広く知られている（最近は国家試験でもよくこの内容が出題される）。そして、脳梗塞ハイリスク患者（CHADSスコア 2点以上など）に抗凝固療法を行うと、その発症を60～70％（！）カットできることも知られている。このことを踏まえて、心房細動を早期に見つけようという動きが世界的に盛んになっている。従来からの心筋梗塞や脳梗塞の予防というと、血圧を下げる、コレステロールを下げる、運動する、などという項目が並ぶことが多かった。が、汎用性は高いものの、これらの内容でカットできるイベント発症リスクは10～20％程度であり、この数値と比べるとハイリスクAF症例に対する抗凝固療法の強さは際立つ。今回の研究では、そのAFの早期検出を行うべく、ウエアラブル心電図（ECG）パッチの配布を行い、その検証を行った。試験のデザインは、ランダム化による即時モニタリング群（試験登録後即時に開始）とdelayedモニタリング群（4ヵ月遅れて開始）の比較である。その結果であるが、・新規AFの4ヵ月発見率は、即時モニタリング群3.9％、delayedモニタリング群0.9％であった。・そしてその後、パッチによる心電図モニタリングは、新規の抗凝固薬の開始（5.7 vs.3.7例/100人年）や循環器科の外来受診（33.5 vs.26.0例/100人年）に結びついた。注目すべきはこの研究の対象となった方々であるが、Inclusion Criteriaには・75歳以上、あるいは55歳以上（女性は65歳）で1つ以上のリスク因子がある方とされており、明らかにCHADS-VAScスコア2点以上というところを意識している。今後もこうしたウエアラブルデバイスの進展を踏まえ、「誰をより積極的にみていくか」ということが重要な課題になると思っているが、やみくもにスクリーニングを進めるのではなく、　そのモニタリングの結果を踏まえて治療方針が変わるというところを意識する必要があるものと考えられる（この研究でもしもCHADS-VASc 1点以下の人を対象としたとして、仮に無症候のAFが見つかってもなにもすることがない）。

Q1　予想される原因菌は？Escherichia coli（大腸菌）･･･11名全員Staphylococcus saprophyticus（腐性ブドウ球菌）※1･･･8名Klebsiella pneumoniae（肺炎桿菌）･･･3名Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）※2･･･2名※1 腐性ブドウ球菌は、主に泌尿器周辺の皮膚に常在しており、尿道口から膀胱へ到達することで膀胱炎の原因になる。※2 グラム陰性桿菌で、ヒトの腸内や土壌中、水中に生息している。尿路感染症、敗血症などの原因となる。大腸菌か腐性ブドウ球菌 清水直明さん（病院）若い女性の再発性の膀胱炎であることから、E.coli、S.saprophyticusなどの可能性が高いと思います。中でも、S.saprophyticusによる膀胱炎は再発を繰り返しやすいようです1）。単純性か複雑性か 奥村雪男さん（薬局）再発性の膀胱炎と思われますが、単純性膀胱炎なのか複雑性膀胱炎※3 なのか考えなくてはいけません。また、性的活動が活発な場合、外尿道から膀胱への逆行で感染を繰り返す場合があります。今回のケースでは、若年女性であり単純性膀胱炎を繰り返しているのではないかと想像します。単純性の場合、原因菌は大腸菌が多いですが、若年では腐性ブドウ球菌の割合も高いとされます。※3 前立腺肥大症、尿路の先天異常などの基礎疾患を有する場合は複雑性膀胱炎といい、再発・再燃を繰り返しやすい。明らかな基礎疾患が認められない場合は単純性膀胱炎といQ2　患者さんに確認することは？妊娠の可能性と経口避妊薬の使用 荒川隆之さん（病院）妊娠の可能性について必ず確認します。もし妊娠の可能性がある場合には、スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠（ST合剤）の中止、変更を提案します。妊婦の場合、抗菌薬の使用についても再度検討する必要がありますが、セフェム系薬の5～7 日間投与が推奨されています2）。ST合剤は相互作用の多い薬剤ですので、他に服用している薬剤がないか必ず確認します。特に若い女性の場合、経口避妊薬を服用していないかは確認すると思います。経口避妊薬の効果を減弱させることがあるからです。副作用歴と再受診予定 中堅薬剤師さん（薬局）抗菌薬の副作用歴と再受診予定の有無を確認し、医師からの指示がなければ、飲み切り後に再受診を推奨します。また、可能であれば間質性膀胱炎の可能性について医師から言われていないか確認したいところです。中高年女性だと過活動膀胱（OAB）が背景にあることが多いですが、私の経験では、若い女性では間質性膀胱炎の可能性が比較的あります。ストレス性やトイレを我慢してしまうことによる軽度の水腎症※4のようなケースを知っています。※4 尿路に何らかの通過障害が生じ、排泄されずに停滞した尿のために腎盂や腎杯が拡張し、腎実質に委縮を来す。軽症の場合は自然に軽快することが多いが、重症の場合は手術も考慮される。相互作用のチェック 奥村雪男さん（薬局）併用薬を確認します。若年なので、薬の服用は少ないかも知れませんが、ST合剤は蛋白結合率が高く、ワルファリンの作用を増強させるなどの相互作用が報告されています。併用薬のほか、初発日や頻度 ふな3さん（薬局）SU薬やワルファリンなどとの相互作用があるため、併用薬を必ず確認します。また、単純性か複雑性かを確認するため合併症があるか確認します。可能であれば、初発日と頻度、7日分飲みきるように言われているか（「3日で止めて、残りは取っておいて再発したら飲んで」という医師がいました）、次回受診予定日、尿検査結果も聞きたいですね。治療歴と自覚症状 わらび餅さん（病院）可能であれば、これまでの治療歴を確認します。ST合剤は安価ですし、長く使用されていますが、ガイドラインでは第一選択薬ではありません。処方医が20歳代の女性にもきちんと問診をして、これまでの治療歴を確認し、過去にレボフロキサシンなどのキノロン系抗菌薬を使ってそれでも再発し、耐性化や地域のアンチバイオグラムを考慮して、ST合剤を選択したのではないでしょうか。発熱がないとのことですが、自覚症状についても聞きます。メトトレキサートとの併用 児玉暁人さん（病院）ST合剤は妊婦に投与禁忌です。「女性を見たら妊娠を疑え」という格言（？）があるように、妊娠の有無を必ず確認します。あとは併用注意薬についてです。メトトレキサートの作用を増強する可能性があるので、若年性リウマチなどで服用していないか確認します。また、膀胱炎を繰り返しているとのことなので、過去の治療歴がお薬手帳などで確認できればしたいところです。Q3　疑義照会する？する･･･5人複雑性でない場合は適応外使用 中西剛明さん（薬局）疑義照会します。ただ、抗菌薬の使用歴を確認し、前治療があれば薬剤の変更については尋ねません。添付文書上、ST合剤の適応症は「複雑性膀胱炎、腎盂腎炎」で、「他剤耐性菌による上記適応症において、他剤が無効又は使用できない場合に投与すること」とあり、前治療歴を確認の上、セファレキシンなどへの変更を求めます。処方日数について 荒川隆之さん（病院）膀胱炎に対するST合剤の投与期間は、3日程度で良いものと考えます（『サンフォード感染症ガイド2016』においても3日）。再発時服用のために多く処方されている可能性はあるのですが、日数について確認のため疑義照会します。また、妊娠の可能性がある場合には、ガイドラインで推奨されているセフェム系抗菌薬の5～7日間投与2）への変更のため疑義照会します。具体的には、セフジニルやセフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチルです。授乳中の場合、ST合剤でよいと思うのですが、個人的にはセフジニルやセフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチルなど小児用製剤のある薬品のほうがちょっと安心して投薬できますね。あくまで個人的な意見ですが･･･妊娠している場合の代替薬 清水直明さん（病院）もしも妊娠の可能性が少しでもあれば、抗菌薬の変更を打診します。その場合の代替案は、セフジニル、セフカペンピボキシル、アモキシシリン/クラブラン酸などでしょうか。投与期間は7 日間と長め（ST合剤の場合、通常3 日間）ですが、再発を繰り返しているようですので、しっかり治療しておくという意味であえて疑義照会はしません。そもそも、初期治療ではまず選択しないであろうST合剤が選択されている段階で、これまで治療に難渋してきた背景を垣間見ることができます。ですので、妊娠の可能性がなかった場合、抗菌薬の選択についてはあえて疑義照会はしません。予防投与を考慮？ JITHURYOUさん（病院）ST合剤は3日間の投与が基本になると思いますが、7日間処方されている理由を聞きます。予防投与の分を考慮しているかも確認します。しない･･･6人再発しているので疑義照会しない 奥村雪男さん（薬局）ST合剤は緑膿菌に活性のあるニューキノロン系抗菌薬を温存する目的での選択でしょうか。単純性膀胱炎であれば、ガイドラインではST合剤の投与期間は3日間とされていますが、再発を繰り返す場合、除菌を目的に7日間服用することもある3）ので、疑義照会はしません。残りは取っておく！？ ふな3さん（薬局）ST合剤の投与期間が標準治療と比較して長めですが、再発でもあり、こんなものかなぁと思って疑義照会はしません。好ましくないことではありますが、先にも述べたように「3日で止めて、残りは取っておいて、再発したら飲み始めて～」などと、患者にだけ言っておくドクターがいます...。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？服用中止するケース 清水直明さん（病院）「この薬は比較的副作用が出やすい薬です。鼻血、皮下出血、歯茎から出血するなどの症状や、貧血、発疹などが見られたら、服用を止めて早めに連絡してください。」薬の保管方法とクランベリージュース 柏木紀久さん（薬局）「お薬は光に当たると変色するので、日の当たらない場所で保管してください」と説明します。余談ができるようなら、クランベリージュースが膀胱炎にはいいらしいですよ、とも伝えます。発疹に注意 キャンプ人さん（病院）発疹などが出現したら、すぐに病院受診するように説明します。処方薬を飲みきること 中堅薬剤師さん（薬局）副作用は比較的少ないこと、処方分は飲み切ることなどを説明します。患者さんが心配性な場合、副作用をマイルドな表現で伝えます。例えば、下痢というと過敏になる方もいますので「お腹が少し緩くなるかも」という感じです。自己中断と生活習慣について JITHURYOUさん（病院）治療を失敗させないために自己判断で薬剤を中止しないよう伝えます。一般的に抗菌薬は副作用よりも有益性が上なので、治療をしっかり続けるよう付け加えます。その他、便秘を解消すること、水分をしっかりとり、トイレ我慢せず排尿する（ウォッシュアウト）こと、睡眠を十分にして免疫を上げること、性行為（できるだけ避ける）後にはなるべく早く排尿することや生理用品をこまめに取り替えることも説明します。水分補給 中西剛明さん（薬局）尿量を確保するために、水分を多く取ってもらうよう1日1.5Lを目標に、と説明します。次に、お薬を飲み始めたときに皮膚の状態を観察するように説明します。皮膚障害、特に蕁麻疹の発生に気をつけてもらいます。Q5　その他、気付いたことは？地域の感受性を把握 荒川隆之さん（病院）ST合剤は『JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015』などにおいて、急性膀胱炎の第一選択薬ではありません。『サンフォード感染症ガイド2016』でも、耐性E.coli の頻度が20％以上なら避ける、との記載があります。当院においてもST合剤の感受性は80％を切っており、あまりお勧めしておりません。ただ、E.coli の感受性は地域によってかなり異なっているので、その地域におけるアンチバイオグラムを把握することも重要であると考えます。治療失敗時には受診を JITHURYOUさん（病院）予防投与については、説明があったのでしょうか。また、間質性膀胱炎の可能性も気になります。治療が失敗した場合は、耐性菌によるものもあるのかもしれませんが、膀胱がんなどの可能性も考え受診を勧めます。短期間のST合剤なので貧血や腎障害などの懸念は不要だと思いますが、繰り返すことを考えて、生理のときは貧血に注意することも必要だと思います。間質性膀胱炎の可能性 中堅薬剤師さん（薬局）膀胱炎の種類が気になるところです。間質性膀胱炎ならば、「効果があるかもしれない」程度のエビデンスですが、スプラタストやシメチジンなどを適応外使用していた泌尿器科医師がいました。予防投与について 奥村雪男さん（薬局）性的活動による単純性膀胱炎で、あまり繰り返す場合は予防投与も考えられます。性行為後にST合剤1錠を服用する4）ようです。性行為後に排尿することも推奨ですが、カウンターで男性薬剤師から話せる内容でないので、繰り返すようであれば処方医によく相談するようにと言うに留めると思います。後日談（担当した薬剤師から）次週も「違和感が残っているので」、ということで来局。再度スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠1回2錠　1日2回で7日分が継続処方として出されていた。その後、薬疹が出た、ということで再来局。処方内容は、d-クロルフェニラミンマレイン酸塩2mg錠1回1錠　1日3回　毎食後5日分。スルファメトキサゾール・トリメトプリム配合錠は中止となった。1）Raz R et al. Clin Infect Dis 2005: 40(6): 896-898.2）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会．JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015．一般社団法人日本感染症学会、2016．3）青木眞．レジデントのための感染症診療マニュアル．第2版．東京、医学書院．4）細川直登．再発を繰り返す膀胱炎．ドクターサロン．58巻6月号、 2014．[PharmaTribune 2017年5月号掲載]

　米国は競争社会である。経済格差が深刻化するなかで、絶望的に生きる人が多い国であることは長く住んでみるとわかる。心が病んでいる国では麻薬などの広がりを抑えることが難しい。麻薬中毒症例には合成麻薬としてのカンナビノイドが使用される。各種の重篤な疾病の末期には人工的に多幸感、鎮痛が必要な症例もいるかもしれない。大麻中に含まれるカンナビノイドを合成して医療応用に使おうという方向性は日本にもある。　しかし、本論文はカンナビノイドが心に作用するのみならず、身体にも破滅的副作用を惹起することを示している。ワルファリンはvitamin K依存性の凝固因子の機能的完成を阻害する。強力な抗凝固作用が継続すれば致死となる。その効果を利用したbrodifacoumは殺鼠剤として使用される。このbrodifacoumが合成麻薬に混入して、肝臓における酵素反応の競合を介して重篤な出血イベントを起こすことを本研究は示している。　薬は怖い。分子は小さいが、ナノメートルスケールのわずかな変化がマイクロメートルスケールの細胞、メートルスケールの人体と増幅される。必要な症例に十分なモニタリング下での使用という原則が何よりも重要である。

　ワルファリン以外の抗凝固薬としてトロンビン阻害薬、Xa阻害薬が開発された。ワルファリンと異なり「用量調節不要！」と当初宣伝された。しかし、心房細動の脳卒中予防以外の適応拡大においてリバーロキサバンでは「節操がない」ほど各種用量が選択された。2.5mg×2/日の用量は急性冠症候群（ATLAS TIMI 51）、冠動脈疾患・末梢血管疾患（COMPASS）では有効性が示された（重篤な出血合併症は増加したが…）。同一用量が心不全では有効性を示せなかった（COMMANDER HF）。　今回は、COMMANDER HFのような収縮機能の阻害された心不全を含む内科疾患の入院症例における、症候性静脈血栓塞栓症・静脈血栓塞栓が疑われる死亡の複合エンドポイントとした試験が、リバーロキサバン10mg/日とプラセボにて比較された。1万2,024例を対象としたランダム化比較試験にてリバーロキサバン群では重篤な出血は多く、血栓イベントは少なめだったが1次エンドポイントとしてはプラセボ群と差がなかった。「適応拡大」のための用量設定根拠が明確とはいえない試験の繰り返しの結果、Xa阻害薬を追加すれば血栓イベントは予防するっぽく、出血は増えることがわかった。ランダム化比較試験は本来普遍的な科学としての仮説検証試験であったはずではあるが、用量が揺らげば普遍性も揺らぐことがあらためてわかった。

　心臓には卵円孔foramen ovaleという部位が存在する。いや、「存在していた」と書くべきだろうか？　胎生期にはこの卵円孔が開いており、母体（胎盤）から回ってくる新鮮な血液をそのまま右房から左房へと流し込む役割を果たしている。しかし、胎児が母体の外に出て、最初の自発呼吸を行うや否やダイナミックに血行動態は変化し、左房側から卵円孔はFlap（蓋）をあてられ閉鎖してしまう。　しかし、この卵円孔にあてられた蓋はそれほど強固なものではなく、4人に1人くらいは押せば空く状態が維持されている。それでも普段は左房側の圧が右房側の圧よりも高いので問題ないのだが、たとえば息んだり咳をしたりして胸腔内圧が上がった時など、右房側の圧が一時的に左房側を上回ってパタパタと蓋が開いてしまうことがある。これが卵円孔開存（PFO：patent foramen ovale）と呼ばれる状況である。　このPFOがいま脳梗塞予防のターゲットとして注目を浴びている。右房側を流れている血液は静脈系の血液であり、ゆっくりと流れているので、ときどき下肢から血栓を運んできてしまう。普通はそうした小さな血栓は肺でフィルターされるのだが、PFOがあると（少ない確率ではあるが）血栓が直接動脈系に流れ込んできて脳梗塞などの動脈系の塞栓症を起こすことがあるとされている。　今回の論文では、このPFOを心臓手術のときについでに閉じてしまったらどうだろう、という仮説を後ろ向きに全米の手術データを用いて検証したものであり、非常にpromisingな解析結果が得られている。ただ、デザインが後ろ向きであるので、そのメインメッセージは「現場の医師が適切と考えた症例についてPFOを閉じていくことはよさそうだ」というお墨付き的な範疇に留まる。　昨今の画像技術の進歩によって、周術期の脳梗塞が思いのほか多いことがわかってきている（MRIは本当によく脳梗塞を見つける）。われわれの行ったレジストリ研究でも、冠動脈インターベンションの際に臨床的に重要な脳梗塞合併症が0.3％の症例でみられた（抄録、論文11月現在in press）。そのため、ハイリスク患者に対する積極的な抗凝固療法の施行などがハイリスク患者に関して議論されるようになってきているが、今回の結果を踏まえると、その議題の中にPFOの扱いに関する項目も足していったほうがよさそうである。PFOそのものを経皮的にカテーテルで閉じることも可能となってきており、ますます注目を集めるようになっており、今後の適応に関する議論の展開が注目されている。

　循環器内科医は非心臓手術後に生じた心房細動に関するコンサルトを受けることが多い。心房細動は術後のストレスで生じただけなのか、また、術後ということもあり、抗凝固薬を継続すべきなのかの判断が難しいことが多い。今回は、非心臓手術後に発症した心房細動患者における血栓塞栓症リスクについてデンマークのグループが評価した論文を紹介したい。　非心臓手術後に発症した心房細動に対する長期の血栓塞栓症リスクはよくわかっておらず、脳梗塞の予防に関しての十分なデータがない。コペンハーゲン大学病院のJawad H. Butt氏らは、非心臓手術後に新たに発症・診断された心房細動患者における血栓塞栓症リスクを、非外科手術、非弁膜性心房細動患者と比較した。Journal of American College of Cardiology誌オンライン版2018年10月23日号に掲載の報告。　著者らはデンマークのナショナルレジストリを用いて、1996～2015年の間に非心臓手術後に心房細動を発症したすべての患者を同定した。これらの患者を、年齢、性別、心不全/高血圧/糖尿病/血栓塞栓症、虚血性心疾患の既往、診断年をマッチさせた、外科手術と関連しない非弁膜症性心房細動患者と1対4の割合で比較した。長期の血栓塞栓症リスクについては、多変量Cox回帰モデルを用いて解析された。　非心臓手術を受けた患者のうち、6,048例（0.4%）が術後の入院中に心房細動を発症した。頻度が多かったのは胸部・肺、血管、腹部手術であった。合計3,830例の術後心房細動患者を15,320例の非弁膜症性心房細動患者とマッチさせた。経口抗凝固薬は、退院後30日の時点で24.3%と41.3%の患者でそれぞれ投与されていた（p＜0.001）。血栓塞栓症の長期リスクは両群で同様であった（千人年当たり、31.7イベントと29.9イベント、ハザード比[HR]：0.95、95%信頼区間[CI]：0.85～1.07）。フォローアップ期間中の抗凝固療法は、術後心房細動群（HR：0.52、95%CI：0.40～0.67）と非弁膜症性心房細動群（HR：0.56、95%CI：0.51～0.62）のいずれにおいても血栓塞栓症イベントリスクを同様に低下させていた。　著者らは非心臓手術後新規に診断された心房細動は、非弁膜症性心房細動と同様に血栓塞栓症の長期リスクがあると結論づけている。　術後の心房細動は一過性であり、予後は良いと考えられがちだが、今回の結果から、術後の心房細動に対しても非弁膜症性心房細動と同じようにリスクに応じた抗凝固療法を行う必要があると考えられる。術後のストレスに伴う心房細動か一過性か、そうでないのかを判断するのは非常に難しい問題だといえる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　コンドロイチンとグルコサミンは関節痛などで服用される、とてもポピュラーな成分です。コンドロイチンは、軟骨、結合組織、粘液に分布するムコ多糖の一種で、骨の形成を助けるといわれており、グルコサミンは動物の皮膚や軟骨、甲骨類の殻に含まれるアミノ糖で、関節の動きを滑らかにしたり、関節の痛みを改善したりするといわれています1）。両成分を含有する市販薬やサプリメントは多く、説明を求められる機会も多いのではないでしょうか。今回は、これらの効果を検討した文献をいくつか紹介しましょう。まずは、痛みを伴う変形性膝関節症患者へのグルコサミンとコンドロイチンの効果を検証した有名な論文のGlucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial （GAIT）です2）。平均年齢59歳の症候性変形性膝関節症患者1,583例（うち女性64％）を、（1）グルコサミン1,500mg/日（500mg/回を1日3回）、（2）コンドロイチン1,200mg/日（400mg/回を1日3回）、（3）グルコサミン＋コンドロイチン併用、（4）セレコキシブ200mg/日、（5）プラセボの5群にランダムに割り付け、24週間観察しました。各群、有害事象や効果の実感がなかったなどの理由により20％前後の患者が脱落していますが、intention-to-treat解析はされています。プライマリアウトカムは24週時点で膝痛が20％減少したかどうかで、結果は下表のとおりです。画像を拡大するプラセボ群と比較すると、いずれの群も痛みがやや減少する傾向にありますが、有意差が出ているのはセレコキシブ群のみでした。プラセボ群においてもかなり痛みが減少していることが特徴的で、成分を問わず何らかの製品を服用している方はある程度の効果を実感しているのではと推察されます。続いて、2007年にBMJ Clinical Evidence誌で発表された論文を紹介します3）。BMJ Clinical Evidence誌は臨床研究の結果を統合して種々の治療法を評価し掲載している媒体で、該当トピックの出版から2年経つとMEDLINEに無料で公開されるので有用な情報源となりえます。この論文における変形性膝関節症の各種治療法（非手術）の効果を整理したのが下表です。画像を拡大するコンドロイチンとグルコサミンは、変形性膝関節症に対する効果は不明ないしわずかで、とくにグルコサミンは疼痛軽減にプラセボ以上の効果が期待できない可能性が示唆されています。なお、Beneficialに分類される運動療法としては「脚上げ体操」や「横上げ体操」などの太ももの筋肉を鍛える体操が知られているので、覚えておくと患者指導で役立つと思います。可もなく不可もないので継続もアリだが、相互作用には注意が必要ここまであまり芳しい結果ではありませんでしたが、最近はコンドロイチンが有用であったという報告もあり、2015年にコクランよりコンドロイチンとプラセボまたは他の治療法を比較検討したランダム化比較試験43件を評価したシステマティックレビューが発表されています4）。含まれた研究の大部分は変形性膝関節症患者を対象としたもので、先に紹介したGAIT試験も含まれています。コンドロイチン800mg/日以上を6ヵ月服用した時点における痛みの程度で有意差が出ていて、0～100ポイントの痛みスケールで、コンドロイチン群が18ポイント、プラセボ群は28ポイントでしたので10ポイント低下しています。膝の痛みが20％以上改善した人はコンドロイチン群では100人当たり53人、プラセボ群では100人当たり47人で、その差は6名（6％）です。また、画像診断により、2年後の最小関節裂隙幅の減少は、コンドロイチン群（0.12mm）がプラセボ群（0.30mm）に比べて0.18mm少なく良好でした。Forest plotを見てもコンドロイチンまたはコンドロイチン＋グルコサミンのほうがやや良しとする研究が多く、目立った有害事象はありませんでした。2017年に出た試験では、コンドロイチン800mg/日の継続がセレコキシブと同等の有用性であったという結果も出ています5）。経済面との兼ね合いもありますが、痛みが改善している方はそのまま続けてもよい場合もあるのではないでしょうか。ただし、薬物相互作用に注意が必要で、コンドロイチンは抗凝固薬のヘパリンと化学構造が似ているため、抗凝固作用を増強するのではないかといわれています。ワルファリンとグルコサミンの併用によりINRが上昇した（つまり出血傾向が強く出た）という20例の報告もあります6）。メリットがそれほど大きくないことを考えれば、ワルファリン服用中はコンドロイチンやグルコサミンの服用を避けるほうが無難だと思われます。1）国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 国立健康・栄養研究所ホームページ　「健康食品」の安全性・有効性情報 「グルコサミン」「コンドロイチン硫酸」2）Clegg, et al. N Engl J Med. 2006;354:795-808.3）Scott D, et al. BMJ Clin Evid. 2007 Sep 1. pii:1121.4）Singh JA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD005614.5）Reginster JY, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1537-1543. 6）Knudsen JF, et al. Pharmacotherapy. 2008;28:540-548.

事例13　DICへのアンスロビンP500処方の査定アンチトロンビンIII低下を伴うDICで乾燥濃縮人アンチトロンビンIII（商品名：アンスロビンP）500注射用3瓶を点滴静注した。●査定点アンスロビンP500注射用3瓶が査定された。解説を見る●解説アンスロビンP500注射用の添付文書に「アンチトロンビンIII低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（DIC）→アンチトロンビンIIIが正常の70％以下に低下した場合は、通常成人に対し、ヘパリンの持続点滴静注のもとに、本剤1日1,500単位（又は30単位/kg）を投与する」と記載があります。アンチトロンビンIII検査が先月末に行われ、アンスロビンP500注射用投与時の月にはアンチトロンビンIII検査が施行されていませんでした。このケースでは、アンスロビンP500注射用投与時の月に症状詳記に「〇月〇日＋検査数値」を記載することが必要でした。事例14　セロクエル錠処方に伴うHbA1c検査の査定統合失調症で、クエチアピン（商品名：セロクエル錠）を25mg 2T投与し、HbA1cの検査を請求した。●査定点HbA1c検査が査定された。解説を見る●解説セロクエル錠の添付文書の副作用に「著しい血糖値の上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の重大な副作用が発現し、死亡に至る場合があるので、本剤投与中は、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと」と警告されているため、HbA1c検査を施行しました。しかし、その場合でも、「糖尿病の疑い」の病名がないと査定されます。ここでは処方のつど、病名を追記するよりも、症状詳記での記載が求められます。事例15　腫瘍マーカー検査の査定初診月の病名で胃潰瘍、胃がんの疑いでCEA、CA19-9の検査を請求した。●査定点CEA、CA19-9が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の腫瘍マーカーに、「診療及び腫瘍マーカー以外の検査の結果から悪性腫瘍の患者であることが強く疑われる者に対して、腫瘍マーカーの検査を行った場合に、1回に限り算定する」となっています。他の検査が施行されていない場合でCEA、CA19-9だけを請求すると査定の対象になります。また、他院からの紹介の場合では、「〇〇医療機関から〇月〇日に紹介された」と記載することが求められています。事例16　C型慢性肝炎検査の査定C型慢性肝炎でHCV核酸検出とHCV核酸定量の検査を請求した。●査定点HCV核酸定量が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の微生物核酸同定・定量検査に、「HCV核酸検出とHCV核酸定量を併せて実施した場合には、いずれか一方に限り算定する」と通知があるため、両検査の請求は認められません。

　ランダム化比較試験を中心とする「エビデンス」をまとめて診療ガイドラインが作成される。新薬では薬剤開発の第III相試験が唯一の「エビデンス」の場合も多い。しかし、疾病の発症リスクは時代とともに変化する。ある時点のランダム化比較試験に基づいて「診療ガイドライン」を作成しても、数年後には血栓イベントリスクは激減して、抗血栓薬などは不要になるかもしれない。「診療ガイドライン」は、過去のエビデンスに基づいて作成されるが、出血イベント増加が不可避の抗血栓薬では未来の血栓イベントリスクが低下すれば未来の適応は現在よりも限局される。　アスピリンには豊富なエビデンスがある。血栓イベント低減効果は各種ランダム化比較試験にて一貫している。しかし、本研究のように血栓リスクの低い1次予防の症例では、数万例では効果を科学的に証明できない。アスピリンによる重篤な出血イベント増加効果も各種ランダム化比較試験にて一貫している。出血イベントでは有意差が出る。過去において、アスピリンは1次予防にも適応とされた時期もあった。禁煙、運動習慣、減塩などは損がない。健康教育により、血栓イベントリスクが低下すればアスピリンすら不要になる。抗血栓薬の「診療ガイドライン」を書くときには、将来否定されることを受け入れる勇気が必要である。2万例では足りない！ ランダム化比較試験の時代の終焉　アスピリンの心血管イベント予防効果は歴史的に証明されている。重篤な出血イベント増加も証明されている。前者は、プラセボ投与時の血栓イベントリスクが高いときにのみ明確になる。後者はどの症例でも実感できる。数万例のランダム化比較試験により血栓イベントの発現が両群の間に差がなくなるとの仮説は、両群の差異を規定する因子が年齢、性別、地域、各種リスク因子など数十の因子により規定されるとの発想に基づく。しかし、血栓イベント発症と関連する因子であっても運動量などは補正されていない。臨床医は家族歴を重視するが、家族歴も均質化されていない。　すでに、過去の血栓イベント発症リスクの高かった時代に、血栓イベントの高い症例にて証明されたアスピリンの効果が示すことのできない時代となった。アスピリンのように安価、安全な薬剤であっても、将来血栓イベントリスクの高い個人を同定して投与する必要がある。ランダム化比較試験による標準治療転換の時代は終わり、個別最適化治療の理論が必須の時代となった。

　本研究は、冠動脈疾患の心不全、洞調律患者に対するリバーロキサバンの効果を検証する二重盲検の多施設ランダム化比較試験である。プラセボ群とリバーロキサバン2.5mgを1日2回投与群の2群に分け、主要アウトカムは全死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合エンドポイントである。なぜ洞調律の冠動脈疾患の心不全例にリバーロキサバンを投与するのか、という疑問をまず持たれると思う。リバーロキサバンは非弁膜症性の心房細動の脳梗塞予防、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の予防・治療薬である。本研究の背景には慢性心不全増悪後に心不全の再入院や死亡を起こすことが多く、その原因としてトロンビン関連の経路により惹起された、炎症や内皮機能不全や動脈・静脈血栓症が考えられると記載されている。思い切った仮説を検証しに行ったものである。確かに重症心不全例は心房細動や深部静脈血栓症を合併しやすく、本研究では登録時に心房細動例は除外されたものの、その後に発症した隠れ心房細動例には、若干の効果があるかもしれない。　5,022例の患者がランダム化され、フォローアップの中央値は21.1ヵ月であった。結果は、主要アウトカムの1年あたりの発症率は、リバーロキサバン群で25.0％、プラセボ群で26.2％で、有意差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.84～1.05、p＝0.27）。本研究では冠動脈疾患患者が対象で、93.1％の患者が抗血小板薬を内服し、34.8％の患者は2剤の抗血小板薬を内服していた。当然、出血性の合併症が危惧される。結果、致死的な大出血は両群間で差がなかったが、ISTHによる大出血がリバーロキサバン群でプラセボ群よりも多かった（年間発症率2.04％ vs.1.21％、HR：1.68、95％CI：1.18～2.39、p＝0.003）。また、プロトコールからの脱落率はリバーロキサバン群で年間あたり16.3％、プラセボ群で13.6％。理由の内訳は出血イベントがリバーロキサバン群で多かった。　本研究の結果はある意味予想どおりのnegative studyである。それを研究者が正直に発表すること、そしてnegative studyであっても雑誌がしっかり評価し公表することはきわめて大事である。ただ本研究の仮説、冠動脈疾患で洞調律の慢性心不全に抗凝固療法が有効か、これが検証すべき仮説だったかどうか、皆さんはどう感じられるだろうか。

　2018年3～4月に、米国イリノイ州で合成カンナビノイドの使用に関連する凝固障害の患者が集団発生した。予備検査で抗凝固薬の混入の可能性が示されたため、確認検査を行い、患者データを再検討したところ、数種のスーパーワルファリンの混入が確かめられた。多くの患者は、ビタミンK1補充療法で症状が抑制されたが、合成カンナビノイド化合物の詳細は判明していないという。米国・University of Illinois College of Medicine at PeoriaのAmar H Kelkar氏らが、NEJM誌2018年9月27日号で報告した。45件の入院中に34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定　2018年3～4月に、150例以上の患者が、凝固障害および出血性素因でイリノイ州の病院を受診した。地域の医師と公衆衛生機関は、凝固障害と合成カンナビノイドの使用との関連を確認した。患者の血清と薬剤のサンプルの予備検査では、抗凝固薬brodifacoumの混入の可能性が示唆された。　そこで、研究チームは、2018年3月28日～4月21日にイリノイ州ピオリアのSaint Francis医療センターに入院した患者について、医師から報告されたデータを再検討した。ケースシリーズには、合成カンナビノイド関連凝固障害の診断に用いられる判定基準を満たした成人患者を含めた。確認として行われた抗凝固薬中毒の検査は、担当医の判断で指示された。　45件の入院中に、34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定された。年齢中央値は37歳（IQR：27～46歳）、24例（71％）が男性で、32例（94％）が白人であった。合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入により臨床的に重大な凝固障害の可能性　受診時に最も頻度の高かった出血症状は肉眼的血尿（19例、56％）であり、非出血症状では腹痛（16例、47％）の頻度が高かった。合成カンナビノイドの使用頻度は、毎日（16例、47％）から初めて（4例、12％）まで、大きなばらつきが認められた。集団発生に関連した合成カンナビノイドの詳細は明らかではないが、いくつかの市販品が報告されている。　重度の腹痛または側腹部痛がみられる患者の出血状況を評価するために、画像検査が行われた。最も多い異常所見は、CTが施行された23例中12例にみられた腎臓の異常であった（腎周囲線状陰影［perinephric stranding］、充血、びまん性肥厚など）。　抗凝固薬の確認検査は34例中15例で行われ、15例でスーパーワルファリン中毒が確認された。brodifacoumが15例（100％）、difenacoumが5例（33％）、bromadioloneが2例（13％）、ワルファリンが1例（7％）で陽性であった。　ビタミンK1（フィトナジオン）が、34例全例に経口投与された。23例（68％）には静注投与も行われた。赤血球輸血が5例（15％）に、新鮮凍結血漿輸注が19例（56％）に施行され、4因子含有プロトロンビン複合体濃縮製剤が1例に使用された。治療により、入院中に死亡した1例を除き、出血は止まった。　この死亡例（37歳、女性）は、特発性頭蓋内出血の合併症で死亡した。集団発生中に全州で4例が死亡したが、死亡と関連した出血症状が認められたのは、本症例のみであった。この症例は、合成カンナビノイドとアンフェタミンを使用しており、受診時に頭部外傷は確認されておらず、凝固障害の既往歴や家族歴がなく、抗凝固薬は処方されていないことが確認された。　著者は、「これらのデータは、合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入は、臨床的に重大な凝固障害を引き起こす可能性があることを示すもの」としている。

Q1　予想される原因菌は？マイコプラズマ･･･7名百日咳菌･･･6名コロナウイルス、アデノウイルスなどのウイルス･･･3名結核菌･･･2名肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）･･･6名モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）･･･2名インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）･･･1名遷延性の咳嗽 清水直明さん（病院）3週間続く咳嗽であることから、遷延性の咳嗽だと思います。そうなると感染症から始まったとしても最初の原因菌は分からず、ウイルスもしくは非定型菌※による軽い感冒から始まったことも予想されるでしょう。他に、成人であっても百日咳の可能性も高いと思われます。その場合、抗菌薬はクラリスロマイシン（以下、CAM）でよいでしょう。初発がウイルスや非定型菌であったとしても、二次性に細菌感染を起こして急性気管支炎となっているかもしれません。その場合は、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalisなどが原因菌として想定されます。このようなときにグラム染色を行うことができると、抗菌薬選択の参考になります。※非定型菌は一般の細菌とは異なり、βラクタム系抗菌薬が無効で、培養や染色は困難なことが多い。マイコプラズマ、肺炎クラミジア、レジオネラなどがある。結核の可能性も 児玉暁人さん（病院）長引く咳とのことで、マイコプラズマや百日咳菌を疑います。患者背景が年齢しか分かりませんが、見逃すと怖いので念のため結核も考慮します。細菌感染症ではないのでは？ 中西剛明さん（薬局）同居家族で最近かかった感染症があるかどうかを確認します。それで思い当たるところがなければ、まず、ウイルスかマイコプラズマを考えます。肺炎の所見もないので、肺炎球菌、インフルエンザやアデノウイルスなどは除外します。百日咳は成人の発症頻度が低いので、流行が確認されていなければ除外します。RSウイルスやコロナウイルス、エコーウイルスあたりはありうると考えます。ただ、咳の続く疾患が感染症とは限らず、ブデソニド／ホルモテロールフマル酸塩水和物（シムビコート®）が処方されているので、この段階では「細菌感染症ではないのでは？」が有力と考えます。Q2　患者さんに何を確認する？薬物相互作用 ふな3さん（薬局）CAMは、重大な相互作用が多い薬剤なので、併用薬を確認します。禁忌ではありませんが、タダラフィル（シアリス®）などは患者さんにとっても話しにくい薬なので、それとなく確認します。喫煙の有無と、アレルギー歴（特にハウスダストなどの通年性アレルギー）についても確認したいです。自覚していないことも考慮  児玉暁人さん（病院）やはり併用薬の確認ですね。スボレキサント錠（ベルソムラ®）やC型肝炎治療薬のアナスプレビルカプセル（スンベプラ®）は、この年齢でも服用している可能性があります。ピロリ菌の除菌など、パック製剤だと本人がCAM服用を自覚していないことも考えられるので、重複投与があるかどうかを確認します。シムビコート®は咳喘息も疑っての処方だと思います。感染性、非感染性のどちらもカバーし、β2刺激薬を配合したシムビコート®は吸入後に症状緩和を実感しやすく、患者さんのQOLに配慮されているのではないでしょうか。過去に喘息の既往はないか、シムビコート®は使い切りで終了なのか気になります。最近の抗菌薬服用歴 キャンプ人さん（病院）アレルギー歴、最近の抗菌薬服用歴、生活歴（ペットなども含める）を確認します。受診するまでの症状確認とACE阻害薬 柏木紀久さん（薬局）この3週間の間に先行して発熱などの感冒症状があったか、ACE阻害薬（副作用に咳嗽がある）の服用、喫煙、胸焼けなどの確認。Q3　抗菌薬の使用で思い浮かんだことは？咳喘息ならば･･･ 清水直明さん（病院）痰のからまない乾性咳嗽であれば、咳喘息の可能性が出てきます。そのために、シムビコート®が併用されていると思われ、それで改善されれば咳喘息の可能性が高くなります。咳喘息に対しては必ずしも抗菌薬が必要とは思いませんが、今の状態では感染症を完全には否定できないので、まずは今回の治療で反応を見たいと医師は考えていると思います。抗菌薬の低感受性に注意 JITHURYOUさん（病院）CAMは、抗菌作用以外の作用もあります。画像上、肺炎はないということですが、呼吸器細菌感染症としては肺炎球菌、インフルエンザ菌を想定しないといけないので、それらの菌に対する抗菌薬の低感受性に注意しなければなりません。さらに溶連菌、Moraxella catarrhalisなども考慮します。抗菌薬の漫然とした投与に注意 わらび餅さん（病院）痰培養は提出されていないようなので、原因菌を特定できるか分かりません。CAM耐性菌も以前より高頻度になっているので、漫然と投与されないように投与は必要最低限を維持することが大切だと思います。再診時の処方が非常に気になります。CAMの用量 柏木紀久さん（薬局）副鼻腔気管支症候群ならCAMは半量での処方もあると思いますが、1週間後の再診で、かつ感染性咳嗽の可能性を考えると400mg/日で構わないと思います。しっかりとした診断を 荒川隆之さん（病院）長引く咳の原因としては、咳喘息や後鼻漏、胃食道逆流、百日咳、結核、心不全、COPD、ACE阻害薬などの薬剤性の咳など多くありますが、抗菌薬が必要なケースは少ないです。もし百日咳であったとしても、感染性は3週間程度でなくなることが多く、1～2カ月程度続く慢性咳嗽に対してむやみに抗菌薬を使うべきではないと考えます。慢性咳嗽の原因の1つに結核があります。ニューキノロン系抗菌薬は結核にも効果があり、症状が少し改善することがありますが、結核は複数の抗菌薬を組み合わせて、長い期間治療が必要な疾患です。そのため、むやみにニューキノロン系抗菌薬を投与すると、少しだけ症状がよくなる、服用が終わると悪くなる、を繰り返し、結核の発見が遅れる可能性が出てくるのです。結核は空気感染しますので、発見が遅れるということは、それだけ他の人にうつしてしまう機会が増えてしまいます。また、結核診断前にニューキノロン系抗菌薬を投与した場合、患者自身の死亡リスクが高まるといった報告もあります（van der Heijden YF, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2012;16(9): 1162-1167.）。慢性咳嗽においてニューキノロン系抗菌薬を使用する場合は、結核を除外してから使用すべきだと考えます。まずはしっかりした診断が大事です。Q4　その他、気付いたことは？QOLのための鎮咳薬 JITHURYOUさん（病院）小児ではないので可能性は低いですが、百日咳だとするとカタル期※1でマクロライドを使用します。ただ、経過として3週間過ぎていることと、シムビコート®が処方されているので、カタル期ではない可能性が高いです。咳自体は自衛反射で、あまり抑えることに意味がないと言われていますが、本症例では咳が持続して夜間も眠れないことや季肋部※2の痛みなどの可能性もあるので、患者QOLを上げるために、対症療法的にデキストロメトルファンが処方されたと考えます。※1 咳や鼻水、咽頭痛などの諸症状が起きている期間※2 上腹部で左右の肋骨弓下の部分鎮咳薬の連用について 中堅薬剤師さん（薬局）原疾患を放置したまま、安易に鎮咳薬で症状を改善させることは推奨されていません1）。また、麦門冬湯は「乾性咳嗽の非特異的治療」のエビデンスが認められている2）ので、医師に提案したいです。なお、遷延性咳嗽の原因は、アレルギー、感染症、逆流性食道炎が主であり、まれに薬剤性（副作用）や心疾患などの要因があると考えています。話は変わりますが、開業医の適当な抗菌薬処方はずっと気になっています。特にキノロン系抗菌薬を安易に使いすぎです。高齢のワルファリン服用患者にモキシフロキサシンをフルドーズしようとした例もありました。医師の意図 中西剛明さん（薬局）自身の体験から、マイコプラズマの残存する咳についてはステロイドの吸入が効果的なことがあると実感しています。アレルギーがなかったとしても、マイコプラズマ学会のガイドラインにあるように、最終手段としてのステロイド投与（ガイドラインでは体重当たり1mg/kgのプレドニゾロンの点滴ですが）は一考の余地があります。また、マイコプラズマ学会のガイドラインにも記載がありますが、このケースがマイコプラズマであれば、マクロライド系抗菌薬の効果判定をするため、3日後に再受診の必要があるので3日分の処方で十分なはずです。ステロイド吸入が適切かどうか議論のあるところですが、シムビコート®を処方するくらいですから医師は気管支喘息ということで治療をしたのだと考えます。Q5　患者さんに何を説明する？抗菌薬の患者さんに対する説明例 清水直明さん（病院）「咳で悪さをしているばい菌を殺す薬です。ただし、必ずしもばい菌が悪さをしているとは限りません。この薬（CAM）には、抗菌作用の他にも気道の状態を調節する作用もあるので、7日分しっかり飲み切ってください。」CAMの副作用 キャンプ人さん（病院）処方された期間はきちんと内服すること、副作用の下痢などの消化器症状、味覚異常が出るかもしれないこと。抗菌薬を飲み切る 中堅薬剤師さん（薬局）治療の中心になるので、CAMだけは飲み切るよう指示します。また、副作用が出た際、継続の可否を主治医に確認するよう話します。別の医療機関にかかるときの注意 ふな3さん（薬局）CAMを飲み忘れた場合は、食後でなくてよいので継続するよう説明します。また、別の医師にかかる場合は、必ずCAMを服用していることを話すよう伝えます。後日談本症例の患者は、1週間後の再診時、血液検査の結果に異常は見られなかったが、ハウスダストのアレルギーがあることが分かり、アレルギー性咳嗽（咳喘息）と診断された。初診後3日ほどで、咳は改善したそうだ。医師からはシムビコート®の吸入を続けるよう指示があり、新たな処方はなされなかった。もし咳が再発したら受診するよう言われているという。1）井端英憲、他．処方Q&A100 呼吸器疾患．東京、南山堂、2013.2）日本呼吸器学会．咳嗽に関するガイドライン第2版．[PharmaTribune 2016年11月号掲載]

相互作用が少なく高齢者にも使いやすい経口爪白癬治療薬「ネイリンカプセル100mg」今回は、「ホスラブコナゾール L-リシンエタノール付加物カプセル（商品名：ネイリンカプセル100mg）」を紹介します。本剤は、薬物相互作用が少なく、休薬期間や服用時点の制限もないため、高齢者に多い爪白癬の新たな治療選択肢となることが期待できます。＜効能・効果＞皮膚糸状菌（トリコフィトン属）による爪白癬の適応で、2018年1月19日に承認され、2018年7月27日より販売されています。本剤は、トリアゾール系抗真菌薬であるラブコナゾールの水溶性および生物学的利用率を高めたプロドラッグであり、経口投与後速やかに活性本体であるラブコナゾールに変換され、真菌の発育に必要なエルゴステロールの生合成を阻害して抗真菌作用を示します。＜用法・用量＞通常、成人には、1日1回1カプセルを12週間経口投与します。なお、本剤はすでに変色した爪所見を回復させるものではないので、投与終了後も爪の伸長期間を考慮した経過観察が必要です。＜副作用＞国内第III相臨床試験において、101例中副作用が24例（23.8％）に認められました。主な副作用は、γ-GTP増加16例（15.8%）、ALT（GPT）増加9例（8.9%）、AST（GOT）増加8例（7.9%）、腹部不快感4例（4.0%）、血中Al-P増加2例（2.0%）でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、飲み続けることで爪白癬の原因となる真菌を殺菌する働きがあります。2.すでに変形・変色してしまった爪を回復させる薬ではありません。服薬終了後も健康な爪に生え変わるまで継続的な観察（約9ヵ月間）が必要です。3.自己判断で中止すると、再発・悪化につながります。医師の指示があるまではしっかり続けてください。4.爪が肥厚、変形している場合は、必要に応じてやすりや爪切りなどで爪のお手入れをしてください。5.爪白癬はご家族などに感染することがあります。患部はお風呂に入った後よく乾かし、清潔に保ってください。6.この薬を服用している間および使用を中止してから少なくとも3ヵ月間は必ず避妊をしてください。＜Shimo's eyes＞本剤は、経口爪白癬治療薬として約20年ぶりに承認された新薬で、適応は爪白癬のみとなっています。爪（NAIL）に薬物が入る（IN）ことからNAILIN（ネイリン）と命名されました。爪白癬治療薬として、経口薬ではテルビナフィン（先発品名：ラミシール）およびイトラコナゾール（同：イトリゾール）が発売されています。1997年に発売されたテルビナフィンは、肝機能障害や血球減少といった重篤な副作用が報告されているため定期的な採血が必要であり、また服用期間が約6ヵ月と長いことが課題でした。そのため、現在では主に1999年に発売されたイトラコナゾールのパルス療法（1週間投与して3週間休薬を1サイクルとして、3サイクル繰り返す）が行われています。しかし、イトラコナゾールは強力なCYP3A4とP糖蛋白の阻害作用を有するため、併用禁忌・併用注意薬が多くあり、高齢者や合併症のある患者さんでは使用しづらいこともあります。そのような中、爪外用液として2014年にエフィナコナゾール爪外用液10％（商品名：クレナフィン）、2016年にルリコナゾール爪外用液5％（同：ルコナック）が発売されました。しかし、爪外用液は、肝障害などの副作用や他剤との薬物相互作用が少ないというメリットがあるものの、爪が生え変わるまでの期間（1年程度）塗布し続ける必要があり、経口薬に比べて有効性が低い傾向があります。このように、これまでの爪白癬治療では、有効性や安全性、治療の利便性に課題があり、服薬アドヒアランスを良好に保つことが課題でした。本剤は、CYP3A阻害作用が比較的弱いため、シンバスタチンやミダゾラム、ワルファリンとは併用注意ですが、併用禁忌の薬はありません。また、1日1回12週間の連日服薬で、食事の影響がないため患者さんのライフスタイルに合わせて服用することができ、服薬アドヒアランスが良好に維持されることが期待されます。とくに要介護患者さんに対する爪外用液の使用で負担が大きかった介護者にとっては、負担が大きく軽減されるかもしれません。なお、国内臨床試験において、肝機能に関する重篤な有害事象は認められていませんが、海外で承認されている国および地域はありません※ので、副作用に関しては継続的な情報収集が必要です。※2018年8月現在

　ワルファリンはさまざまな食品や薬剤と相互作用があり、併用注意に当たる飲み合わせが多いことはよく知られています。私も以前、脳梗塞の既往があり、ワルファリンを服用している患者さんに、市販の解熱鎮痛薬を一緒に服用してよいか質問され、薬剤の種類や使用目的について少し回答に悩んだことがあります。ワルファリンの添付文書にも記載があるように、NSAIDsには血小板凝集抑制作用があり、互いに出血傾向を助長するおそれがあるため、アセトアミノフェンが優先して使用されることも多くあります。しかし、アセトアミノフェンも機序は不明ですが、ワルファリンの併用注意欄に作用増強の記載があり、疑義照会の判断に迷うところです。そこで、今回はワルファリンとアセトアミノフェンを併用したいくつかの研究を紹介します。まずは、1998年にJAMA誌に掲載された症例対照研究です（Hylek EM, et al. JAMA. 1998;279:657-662.）。症例対照研究はまれな疾患や症状を検証するのに適した研究デザインで、すでにある事象が発生している「症例群」と、その事象が発生しておらず条件をマッチさせた「対照群」を選び、過去にさかのぼって事象が生じた要因を特定しようとする研究です。研究開始時点ですでに事象が発生しているものを調べる後ろ向き研究であるという点で、コホート研究と趣が異なります。この研究では1995年4月～1996年3月に、ワルファリンを1ヵ月以上服用しており、目標INR 2.0～3.0の外来患者を対象としました。INRが6.0以上の症例群（93例）と1.7～3.3の対照群（196例）の比較から得られた結果の多変量解析により、INR 6.0以上になる要因としてアセトアミノフェンが独立して関連している可能性が示唆されました。とくにアセトアミノフェン服用量が9.1g/週（1.3g/日）以上のときのオッズ比は10倍以上（95％信頼区間：2.6～37.9）でした。次に、2006年に発表された二重盲検クロスオーバー試験です（Mahe I, et al. Haematologica. 2006;91:1621-1627.）。こちらもワルファリンを1ヵ月以上服用している患者（20例）が参加しています。アセトアミノフェン1gまたはプラセボを1日4回に分けて14日間服用し、2週間のウォッシュアウト期間を設けた後に試験薬と対照薬を入れ替えて経過を調査しました。4日目で脱落しINR値を測定できなかった患者1例とプロトコール違反1例が最終解析から除かれています。平均INRはアセトアミノフェンを服用開始後急速に上昇し、1週間以内にプラセボよりも有意に増加しました。INRの平均最大値はアセトアミノフェンで3.45±0.78、プラセボで2.66±0.73で、ベースラインからの上昇幅はアセトアミノフェンで1.20±0.62、プラセボで0.37±0.48でした。なお、プロトコールから逸脱する数値の上昇がある場合は中止され、出血イベントはいずれの群においてもみられませんでした。さらに、プラセボ対照のランダム化比較試験の報告もあります（Zhang Q, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:309-314.）。ワルファリン継続中の患者（45例）をアセトアミノフェン2g/日群、アセトアミノフェン3g/日群、またはプラセボ群に2：2：1の比率で割り付けて比較した研究です。2g群、3g群、プラセボ群のINRの平均最大増加率はそれぞれ0.70±0.49、0.67±0.62、0.14±0.42で、INRの上昇はアセトアミノフェン開始3日目で有意となりました。なお、INRが3.5を超えた場合には治療は中止されています。同様に、メタ解析の論文（Caldeira D, et al. Thromb Res. 2015;135:58-61.）や観察研究の系統的文献レビュー（Roberts E, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:552-559.）でも、その相互作用の可能性について警鐘が鳴らされています。アセトアミノフェン1.3g/日以上を3日以上連用なら注意が必要実践に落とし込むとすると、INRのモニタリングについて、アセトアミノフェン1.3g～2g/日を超える用量を連続3日以上服用している場合は、一定の注意を払ってもよいと思います。時にはその服用状況をワルファリンの処方医に報告することも必要でしょう。一方で、急性疾患による数日間の短期治療でアセトアミノフェンが1g/日を超えない程度であれば影響は少なそうです。この相互作用の機序については不明とされていますが、いくつかの説はありますので、最後にそのうちの1つであるNAPQI（N-acetyl-p-benzoquinone-imine）の影響だとする仮説を紹介しましょう。アセトアミノフェンは代謝を受けると毒性代謝産物であるNAPQIを生成します。通常は肝臓中のグルタチオン抱合を受けて速やかに無毒化されて除去されますが、アセトアミノフェンの服用量過多や糖尿病の合併などでNAPQIが蓄積しやすくなることがあります。これは、アセトアミノフェンによる肝障害の原因としても知られています。このNAPQIがビタミンK依存性カルボキシラーゼおよびビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）を阻害するため、複数のポイントでビタミンKサイクルを阻害し、ワルファリンの効果に影響を及ぼしているのではないかというものです（Thijssen HH, et al. Thromb Haemost. 2004;92:797-802.）。あくまでも仮説ですが、説得力はありますね。ワルファリンとアセトアミノフェンの併用はよくある飲み合わせですが、つい見落としがちな相互作用ですので意識してみてはいかがでしょうか。 1.Hylek EM, et al. JAMA. 1998;279:657-662. 2.Mahe I, et al. Haematologica. 2006;91:1621-1627.（先行研究はMahe I, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;59:371-374.） 3.Zhang Q, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:309-314. 4.Caldeira D, et al. Thromb Res. 2015;135:58-61. 5.Roberts E, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:552-559. 6.Thijssen HH, et al. Thromb Haemost. 2004;92:797-802. 7.ワーファリン錠 添付文書 2018年4月改訂（第26版）

　心不全は、不良な予後が予測されるトロンビン関連経路の活性化と関連する。フランス・Universite de LorraineのFaiez Zannad氏らCOMMANDER HF試験の研究グループは、慢性心不全の増悪で入院し、左室駆出率（LVEF）の低下と冠動脈疾患がみられ、心房細動はない患者の治療において、ガイドラインに準拠した標準治療に低用量のリバーロキサバンを追加しても、死亡、心筋梗塞、脳卒中の発生を改善しないことを示した。リバーロキサバンは、トロンビンの産生を抑制する経口直接第Xa因子阻害薬であり、低用量を抗血小板薬と併用すると、急性冠症候群および安定冠動脈疾患の患者において、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の発生が低減することが知られている。NEJM誌オンライン版2018年8月27日号掲載の報告。32ヵ国628施設で、心不全増悪患者約5,000例を登録　本研究は、32ヵ国628施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（Janssen Research and Development社の助成による）。対象は、3ヵ月以上持続する慢性心不全がみられ、LVEF≦40％、心不全増悪（インデックスイベント）による入院後21日以内で、冠動脈疾患を有し、ガイドラインに準拠した適切な薬物療法を受け、抗凝固療法は受けていない患者であった。心房細動がみられる患者は除外された。　2013年9月～2017年10月の期間に、5,022例（ITT集団）が登録され、リバーロキサバン（2.5mg、1日2回）＋標準的抗血小板療法を施行する群に2,507例、プラセボ＋標準的抗血小板療法を施行する群に2,515例が割り付けられた。追跡期間中央値は21.1ヵ月であった。　有効性の主要アウトカムは、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中の複合であり、安全性の主要アウトカムは、致死的出血と、後遺障害が発生する可能性がある重要部位（頭蓋内、髄腔内、眼内など）の出血の複合であった。脳卒中は抑制、大出血リスクが高い　平均年齢はリバーロキサバン群が66.5±10.1歳、プラセボ群は66.3±10.3歳で、女性がそれぞれ22.0％、23.8％含まれた。心筋梗塞が76.2％、75.2％、脳卒中が8.3％、9.7％、糖尿病が40.8％、40.9％、高血圧が75.7％、75.0％に認められた。　有効性の主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が25.0％（626/2,507例）、プラセボ群は26.2％（658/2,515例）であり、両群間に有意な差は認めなかった（ハザード比[HR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.84～1.05、p＝0.27）。項目別にみると、全死因死亡はリバーロキサバン群：21.8％ vs.プラセボ群：22.1％（HR：0.98、95％CI：0.87～1.10）、心筋梗塞3.9 vs.4.7％（0.83、0.63～1.08）、脳卒中は2.0 vs.3.0％（0.66、0.47～0.95）であった。　安全性の主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が0.7％（18/2,499例）、プラセボ群は0.9％（23/2,509例）と、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.80、95％CI：0.43～1.49、p＝0.48）。項目別にみると、致死的出血（リバーロキサバン群：0.4％ vs.プラセボ群：0.4％、HR：1.03、95％CI：0.41～2.59、p＝0.95）および後遺障害が発生する可能性のある重要部位の出血（0.5 vs.0.8％、0.67、0.33～1.34、p＝0.25）について両群間の有意差はなかったが、大出血リスクはリバーロキサバン群のほうが有意に高かった（3.3 vs.2.0％、1.68、1.18～2.39、p＝0.003）。　著者は、「リバーロキサバンが心血管アウトカムを改善しなかった最も可能性の高い理由は、トロンビン介在性イベントは、心不全で入院したばかりの患者における心不全関連イベントの大きな要因ではないことである」とし、「事実、本試験で最も頻度の高い単一のイベントは心不全による再入院であり、アテローム血栓性イベントよりもむしろ心不全が、実質的な死亡割合に寄与している可能性がある」と指摘している。

ファブリー病のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義α-ガラクトシダーゼAの酵素欠損により心臓、腎臓などの組織を中心にグロボトリオシルセラミド（GL-3）が蓄積することにより、心不全、腎不全を来す疾患である。遺伝形式はX-連鎖の遺伝形式をとる。■ 疫学約4万人に1人と推定される。腎不全患者の0.2～0.5％、左室肥大の患者の4％、女性左室肥大の12％、男性脳卒中患者の4.9％、女性患者の2.4％。イタリアでは新生児男児3,100人に1人の頻度、台湾では1,250人に1人と患者頻度は高い。■ 病因ライソゾーム酵素であるα-ガラクトシダーゼの酵素欠損により全身組織にグロボトリオシルセラミド（GL-3）などの糖脂質が蓄積する（図1）。とくに血管内皮細胞に蓄積、心筋、腎臓、リンパ節、神経節など、全身組織に蓄積する。画像を拡大する■ 臨床症状（表1）ファブリー病の臨床症状は多彩である。小児期からの四肢の激痛、無痛、無汗などの自律神経症状、蛋白尿、腎不全などの臨床症状、不整脈、弁膜症、心不全などの心症状、頭痛、脳梗塞、知能障害などの神経症状、精神症状、皮膚症状として被角血管腫、難聴、めまい、耳鳴り、角膜混濁などの眼科症状、咳などの呼吸器症状などを認める。ファブリー病の臨床症状の進展は図1を参照。画像を拡大する■ 分類臨床的には「古典型」、心型、腎型といわれる「亜型」、「ヘテロ接合体女性患者」に分類される古典型（表2）では皮膚症状（被角血管腫）、自律神経症状（低汗、無痛、四肢痛など）を有する。心型、腎型ではこれらの症状は少ない。ヘテロ接合体女性患者では心症状が主体であるが、痛みなどは男性患者と同様に認められる。画像を拡大する■ 予後古典型の患者は早期の酵素補充療法をしないと、腎不全、心不全、脳梗塞で40～50代で死亡する患者が多い。心型、腎型では60～70代で死亡、ヘテロ女性患者は60～70代で心不全にて死亡する患者が多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）次の流れに従い、診断を行う。（1）臨床症状：小児期からの四肢の激痛、無汗、皮膚の被角血管腫、心不全、蛋白尿、腎不全、脳梗塞などの症状（2）血清、白血球、尿などでα-ガラクトシダーゼの酵素欠損を証明する（3）尿中GL-3の蓄積（4）皮膚での病理所見：電子顕微鏡でミエリン様蓄積物質を認める（5）遺伝子診断 3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ファブリー病の治療として対症療法と根治療法がある。表3に概略をまとめた。画像を拡大する1）対症療法（1）疼痛ファブリー病での痛みは、患者に大きな負担である。幼少時から四肢の灼熱感のある痛みが生じ、思春期はとくに強い。女性患者でも4～5歳から四肢の痛みを感じる患者がいる。痛みは四肢以外にも下顎、頸部などさまざまである。とくに梅雨の時期、夏などは疼痛が強い。カルバマゼピン（商品名：テグレトールほか）、ガバぺンチン（同：ガバペン）などが有効である。（2）消化器症状腹痛、胃痛、下痢などがみられ、整腸剤などの投与が有効である。（3）心肥大、心不全、不整脈徐脈性不整脈には、ペースメーカーが有効である。心筋保護作用としてのACE阻害薬、 ARBの投与が推奨される。高血圧、高脂血症の予防は重要である。（4）腎障害腎保護策のためにARB、ACE阻害薬は有効との報告がある。蛋白食制限、減塩は必要である。腎不全に対しての腹膜あるいは血液透析療法、さらには腎移植が試みられている。（5）脳梗塞脳梗塞の予防のためのアスピリン、抗血小板凝集薬の投与などの抗凝固療法が必要。（6）その他めまい、難聴などに対する対症療法として、めまいにはベタヒスチンメシル（同：メリスロンほか）、突発性難聴にはステロイドが使用される。2）酵素補充療法酵素補充療法は、現在遺伝子工学的手法の進歩に伴いαガラクトシダーゼAの酵素製剤が2製剤開発されている。アガルシダーゼ アルファ（商品名：リプレガル）とアガルシダーゼ ベータ（同：ファブラザイムほか）が開発されている。アガルシダーゼ ベータはCHO（Chinese Hamster Ovary）細胞から遺伝子工学手法で作成された。投与量としては体重1kgあたりアガルシダーゼ アルファは0.2mg、アガルシダーゼ ベータは1mgを2週間に1回投与する。副作用としては蕁麻疹、悪寒、吐き気、鼻汁、軽度血圧低下、気道に違和感などの症状が見られるが、抗ヒスタミン薬、ステロイドの投与で軽快する場合が多い。副作用は投与後3～5ヵ月後に多く見られ、その後は軽快する場合が多い。そして、効果のポイントは次のとおりである。（1）痛みへの効果痛みは軽減傾向にある。発汗障害は改善傾向にある。（2）腎臓への効果腎臓、とくに腎血管内皮細胞でのGL-3の蓄積は除去される。糸球体のたこ足細胞でのGL-3の蓄積の除去には時間がかかる。GFRが60mL/min/1.73m2以上であれば治療後も維持できる。また、60mL/min/1.73m2 以下であれば、治療にかかわらず機能は低下することが明らかにされている。尿蛋白質では、蛋白の排泄が+1以上であれば酵素治療しても腎機能は低下するが、尿蛋白がマイナスであれば腎機能は悪化しない。（3）心機能への効果心筋の肥厚、左室心筋重量は酵素補充療法により減少する。左室機能改善の改善を認める。（4）脳神経系への効果酵素補充療法により血管の内皮細胞への蓄積は軽快するが、脳梗塞の所見は治療により変化はないと考えられる。また、白質変性への効果も少ない。（5）耳鼻科的効果酵素補充による聴力への効果はあまり期待できない。聴力検査で効果が認められていない。（6）眼症状への効果角膜に対する効果は軽快する傾向にある。網膜動脈閉塞で失明する。（7）皮膚症状への効果被角血管腫への効果は少ない。低（無）汗症への効果はみられ、酵素治療により汗をかくようになりQOLは上がる。（8）消化器症状への効果酵素補充療法により下痢などに対する効果が報告され、酵素治療とともに下痢、腹痛は改善傾向にある。体重は増加する患者が多い。4 今後の展望1）シャペロン治療低分子薬（デオキシノジリマイシンなど）は、ライソゾーム酵素のゴルジーライソゾーム系での酵素の合成、分解過程で作用する。すなわち変異酵素が分解促進、あるいは活性基が障害されている場合、シャペロンは有効であり、全体の約50～60％の患者の遺伝子異常に効果があるといわれている。ミガーラスタット（商品名：ガラフォルド）は、2018年5月に発売され、わが国でも保険適用となった。今後、効果や安全性について、さらに知見の積み重ねがなされる。2）遺伝子治療・細胞治療ファブリー病の最終治療としては、遺伝子治療法の開発が重要である。ファブリー病マウスを用いて「アデノ随伴ウイルス」（AAV）あるいは「レンチウイルスベクター」を用いての治療研究が進められており、モデルマウスではGL-3の臓器からの除去に成功している。また、骨髄幹細胞、あるいは間質幹細胞を用いて、遺伝子治療と組み合わせての治療効果も研究されている。3）ファブリー病のスクリーニングファブリー病の治療のためには、早期診断が重要である。早期診断のための新生児マス・スクリーニングも報告され、ガスリー濾紙血を用いて酵素診断することにより可能である。濾紙血による新生児スクリーニングでは、台湾でのファブリー病患者頻度は1/1,250（男児）、イタリアでは1/3,500（男児）、日本では1/6,500の頻度であり、決して珍しい疾患でないことが証明されている。また、ハイリスク患者スクリーニングとして、心筋症患者、左室肥大患者、腎不全患者、若年性脳梗塞患者にはファブリー病の患者の頻度が高いことが報告されている。早期診断により治療効果をあげることが重要である。5 主たる診療科腎臓内科、循環器内科、小児科、皮膚科、眼科、耳鼻科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療情報難病情報センター　ライソゾーム病（ファブリー病を含む）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ふくろうの会（ファブリー病患者と家族の会）1）Desnick RJ, et al. α-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York: McGraw Hill; 2001. p. 3733–3774. 2）Eng CM, et al. N Engl J Med. 2001; 345: 9–16.3）Rolfs A, et al. Lancet. 2005; 366: 1794–1796.4）Sims K, et al. Stroke. 2009; 40: 788-794.5）衛藤義勝. 日本内科学雑誌.2009; 98: 163-170.公開履歴初回2013年2月28日更新2018年9月11日