脳卒中リスクを有する心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬（VKA）治療開始後1ヵ月のPT-INR連続測定値を使用したAIによる新予後予測モデルが、至適範囲内時間（TTR）による予測と比較して高い精度を有する可能性が示唆された。東海大学の後藤 信哉氏らが、GARFIELD-AFレジストリのデータにより検討した。Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　GARFIELD-AFレジストリは、脳卒中リスクのある心房細動患者における抗血栓療法のアウトカムを検討する、最大規模の国際的な多施設共同前向き観察研究。今回、研究者らは同レジストリのデータにおける、登録後30日以内のPT-INRの連続測定値を用いて、31日目から1年までの臨床転帰を予測するための新たなAIモデルを開発した。従来の多くの臨床リスク層別化モデルは、連続測定ではなく単一時点での測定に基づいているが、AIは多次元データセットから1次元の結果を予測することができる。このモデルは、長・短期記憶と1次元の畳み込み層を含む多層ニューラルネットワークで構築されている。　本解析では、VKAで治療され、処方が確認されてから最初の30日間に少なくとも3回PT-INRの測定が行われた、AFと新たに診断された患者が対象。アウトカムとして、31～365日の間に発生した大出血、脳卒中/全身性塞栓症（SE）、全死因死亡が用いられた。　主な結果は以下の通り。・ニューラルネットワークは、治療開始後0〜30日以内のPT-INR測定値によりトレーニングされ、解析コホート（3,185例）で31〜365日にわたって臨床アウトカムが得られた。・AIモデルの精度は、検証コホートで評価された（1,523例）。・大出血、脳卒中/SE、および全死因を予測するためのAIモデルのC統計量は、それぞれ0.75、0.70、および0.61であった。TTRでは、有意な差がみられなかった。

はじめに　本邦でBMSが使えるようになったのは平成6年、ステント血栓症予防には抗凝固療法（ワルファリン）より抗血小板剤：DAPT（アスピリン＋チクロピジン）が優れるとわかったのはさらに数年後だった。その後アスピリンの相方が第2世代のADP受容体P2Y12拮抗薬：クロピドグレルに代わり、最近ではDAPT期間短縮の議論が尽くされているが、DAPT後の単剤抗血小板薬（SAPT）の主役はずっとアスピリンだった。そして時代は令和、そのアスピリンの牙城が崩れようとしている。　心房細動と異なり、ステント留置後の抗血栓療法には虚血リスク（ステント血栓症）と出血リスクの交差時期がある。薬剤溶出性ステント（DES）の進化・強化、2次予防の浸透などによる虚血リスク減少と、患者の高齢化に代表される出血リスク増加を背景に、想定される交差時期は前倒しになってきている。最新の欧米ガイドラインでは、安定型冠動脈疾患に対するDES留置後の標準DAPT期間を6ヵ月とし、出血リスクに応じて1～3ヵ月のshort DAPTをオプションとして認めている。同様に急性冠症候群（ACS）では標準：12ヵ月、オプション：6ヵ月である。もちろん日本循環器学会もこれに追従している。　しかし2018年ごろから、アスピリンに代わるSAPTとしてP2Y12拮抗薬monotherapyの可能性を模索する試験が続々と報告されている。・STOPDAPT-21）：日本、3,045例、1 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 38％）、心血管＋出血イベント・出血イベントともにshort DAPTに優越性・SMART-CHOICE2）：韓国、2,993例、3 Mo（→クロピドグレル）vs.12 Mo、all comer（ACS 58％）、MACCEは非劣性、出血イベントはshort DAPTに優越性・GLOBAL-LEADERS3）：EUを中心に18ヵ国、1万5,968例、1 Mo（→クロピドグレル、ACSはチカグレロル）vs.12 Mo DAPT→アスピリン、2年間、all comer（ACS 47％）、総死亡＋Q-MI・出血イベントともに非劣性チカグレロルのmonotherapy　チエノピリジン系（チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル）とは一線を画するCTPT系P2Y12拮抗薬であるチカグレロルは、代謝活性化を経ず直接抗血小板作用を発揮するため、作用の強さは血中濃度に依存し個体差がない。またADP受容体との結合が可逆的なため薬剤中断後の効果消失が速い。DAPTの一員としてPEGASUS-TIMI 54・THEMIS試験などで重症安定型冠動脈疾患への適応拡大が模索されているが、現行ガイドラインではACSに限定されている。　今回のTWILIGHT試験はPCI後3ヵ月間のshort DAPT（アスピリン＋チカグレロル）とstandard DAPTの比較試験で、SAPTとしてチカグレロルを残した。前掲試験と異なる特徴は、・虚血・大出血イベントを合併した症例を除外し、3ヵ月後にランダム化したランドマーク解析であること・all comerではなく、虚血や出血リスクが高いと考えられる症例・病変＊に限定したこと・3分の2がACSだがST上昇型心筋梗塞は含まれていないなどである。＊：年齢65歳以上、女性、トロポニン陽性ACS、陳旧性心筋梗塞・末梢動脈疾患、血行再建の既往、薬物療法を要する糖尿病、G3a以上の慢性腎臓病、多枝冠動脈病変、血栓性病変へのPCI、30mmを超えるステント長、2本以上のステントを留置した分岐部病変、左冠動脈主幹部≧50％または左前下行枝近位部≧70％、アテレクトミーを要した石灰化病変　結果、ランダム化から1年間の死亡＋虚血イベントは同等（short DAPT：3.9％ vs.standard DAPT：3.9％）で、BARC基準2/3/5出血（4.0％ vs.7.1％）・より重症なBARC基準3/5 出血（1.0％ vs.2.0％）はほぼダブルスコアだった。　筆者らは「PCI治療を受けたハイリスク患者は、3ヵ月間のDAPT（アスピリン＋チカグレロル）を実施した後、DAPT継続よりもチカグレロル単剤に切り替えたほうが総死亡・心筋梗塞・脳梗塞を増やすことなく出血リスクを減らすことができる」と結論付けた。日本への応用、そしてその先は？　しかしどこか他人事である。　第1に、ACSに対するクロピドグレルvs.チカグレロルのDAPT対決（PLATO試験4））に参加できず別に施行したブリッジ試験（PHILO試験5））が不発に終わった日本では、チカグレロルの適応が大幅に制限されている。したがって、われわれが日常臨床で本試験を実感することはできない。　第2に出血イベントの多さに驚く。3ヵ月のDAPT期間内に発生した死亡＋虚血イベントが1.2％だったのに対し、BARC 3b以上の大出血は1.5％だった。出血リスクの高い対照群や人種差のためかもしれないが、本来なら虚血イベントが上回るはずのPCI後早期に出血イベントのほうが多かったのでは本末転倒である。ランダム化後の出血イベント（上記）も加えると、さらに日本の臨床試験とかけ離れてくる。PHILO試験が出血性イベントで失敗したことを考えれば、プラスグレルのように日本人特有の用量設定が必要なのでは、と感じる。　とはいえ、脳出血や消化管出血のリスクが付きまとうアスピリンに代わるP2Y12拮抗薬monotherapyは魅力的なオプションではある。PCI後の抗血小板療法は血栓症予防と出血性合併症とのトレードオフで論ずるべき問題であり、症例や使用薬剤によって虚血リスクと出血リスクの交差時期（至適short DAPT期間）は変わるに違いない。さらに、どのP2Y12拮抗薬がmonotherapyとして最適なのか？ 2次予防としても有効なのか？ アスピリンのように「生涯」継続するのか？ 医療経済的に釣り合うのか？ 最初からmonotherapyではダメなのか？ …検討すべき問題は山積するが、新しい時代に本試験が投じた一石は小さくない。

脳卒中治療ガイドライン2015　脳梗塞は適切な内科治療が行われなければ、最初の1年で10人に1人が再発する。一方、TIAも発症後90日以内の脳卒中発生率は15～20％である。脳梗塞、TIAの再発予防においては、抗血栓療法と内科的リスク（血圧、脂質、血糖）の管理が重要である。日本における『脳卒中治療ガイドライン2015』においても、脳梗塞患者の慢性期治療における脂質異常のコントロールが推奨されており、高用量のスタチン系薬剤は脳梗塞の再発予防に有用であると記されている（グレードB：行うように勧められる）。また、低用量のスタチン系薬剤で治療中の患者においてはEPA製剤の併用が脳卒中の再発予防に有効であることも併記されている（グレードB）。LDL-Cを70mg/dL未満に管理することの有用性と問題点　脳梗塞、TIA発症後の患者におけるLDL-Cの管理をどの程度にすべきかについての臨床研究が、NEJM誌オンライン版（2019年11月18日号）に掲載された。　3ヵ月以内に脳梗塞ないしは15日以内にTIAを発症した成人患者を対象として、フランスの61施設、韓国の16施設が参加した無作為化並行群間試験で2,860例が登録されている。LDL-Cを90～110mg/dLに管理する高目標群と70mg/dL未満に管理する低目標群の2群に分け、主要エンドポイントを複合心血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈ないしは頸動脈の緊急血行再建術を要する新たな徴候、心血管死）として治療の有用性を検討した結果が示されている。追跡期間の中央値は3.5年（フランス5.3年、韓国2.0年）で、期間中に高目標群では平均LDL-C値が136mg/dLから96mg/dLとなり、低目標群では135mg/dLから65mg/dLとなった。追跡期間においてLDL-C値が目標域に維持されていた割合は高目標群で32.2％、低目標群で52.8％であった。　主要エンドポイントの発症率は高目標群で10.9％（2.98/100人・年）、低目標群で8.5％（2.27/100人・年）であり、厳格に脂質管理を行う群でのリスクの低下が示された（補正後ハザード比HR：0.78、95％信頼区間：0.61～0.98）。　サブグループ解析では、フランスの施設では低目標群で優位なリスク減少が認められ（HR：0.73、95％信頼区間：0.57～0.95）、韓国の施設ではHR 1.11と群間における差がなかった。また、既往に脳梗塞があった群では低目標群で有意にリスクが減少した（HR：0.67、95％信頼区間：0.52～0.87）が、TIA群ではリスクの減少は認められなかった（HR：2.06、95％信頼区間：1.03～4.12）。さらに、頻度は少なく、有意差はないものの、頭蓋内出血は低目標群で多く（1.3％ vs.0.9％、HR：1.38、95％信頼区間：0.68～2.82）、観察期間中の糖尿病の発症率も低目標群で高かった（7.2％ vs.5.7％、HR：1.27、95％信頼区間：0.95～1.70）。厳格なLDL-C管理は有用なのか　脳梗塞患者の再発予防に、厳格なLDL-C管理はどの程度有用なのであろうか。観察期間の長短がフランスと韓国での脂質管理の有用性に差異をもたらしたのであろうか、人種差は関連がないのであろうか。また、脂質の管理が示す再発予防の効果に関して、脳梗塞の患者とTIAの患者で異なっているのは、基礎となる病態が脳梗塞とTIAとで違ったものだからなのだろうか。LDL-Cを厳格に管理することと頭蓋内出血や新規の糖尿病の発症は統計学的に有意ではないが、臨床の現場では、どのように対応すべきなのであろうか。　主要エンドポイントが385例に達するまで継続する予定のevent-driven試験であったが、運営資金の不足により277例で早期中止となってしまったようである。日本人の脳梗塞患者、TIA患者における再発予防のためのLDL-C値はいかにあるべきか、その指針となる新たな臨床試験が必要なのかもしれない。

第30回　肺がん患者の血栓症の実態を探る大規模前向き試験「Rising-VTE」がん患者では静脈血栓塞栓症（VTE）リスクが高い。がん患者の生命予後の改善に伴い、VTE発症も増加している。しかし、いまだに日本人がん患者におけるVTEの大規模研究はない。そのような中、肺がん患者を対象にした、日本初の大規模前向き観察試験「Rising-VTE」試験が進行中である。試験責任者である島根大学の津端 由佳里氏に試験の背景と狙いを聞いた。「この患者さんが出血で亡くなったら…」データがない日本人がん患者のVTEこの試験を行おうと考えられたきっかけは何ですか。国立がん研究センターでの研修時、両側下肢のVTEの患者さんを診たことがきっかけです。当時、指導医と相談して、その患者さんにワルファリン療法を開始しました。ところが、カンファレンスで「もしこの患者さんが出血で亡くなったらどうするの？」と、当時の上司に指摘されました。がん患者のVTEのデータは海外の研究しかなかったのです。その後、島根大学に戻ると、肺がん患者さんの生命予後の延びに伴ってVTEの患者さんも多くなっていると実感しました。「こういう治療をするなら、津端先生自身が日本人のデータを出さなければいけない」。研修当時の上司の言葉が、ずっと心に残っていました。がん患者さんにVTEが多いのはなぜですか。また、VTEの合併はどの程度ですか。がん患者さんのVTEリスクが高いのは、がん細胞が凝固促進因子を積極的に作り出して凝固傾向を招いているからです。KhoranaのVTEリスクスコア*を用いた海外の報告では、入院がん患者の20％にVTEが存在するとあります。*Khorana VTEリスクスコア：がんの部位、血小板数、ヘモグロビン値、赤血球造血刺激因子製剤の使用、白血球数、BMIをリスク因子とし、合計点からVTE発症を予測するスコアDOACの登場で臨床試験実現この試験ではDOAC（direct oral anticoagulant：直接作用型経口抗凝固薬）をお使いですが、試験の実現に至った経緯との関係はありますか。まず、ワルファリンでの臨床試験を考えましたが、抗がん剤とワルファリンは相性が良くありません。ワルファリンの代謝はCYPに影響されるため、抗がん剤との併用が問題になることが多くあります。さらに、ワルファリンの効果はビタミンなど食事の内容に影響されます。化学療法を受けている患者さんは摂食に障害が出ることも多く、ワルファリンがコントロールしにくいのです。また、がん患者さんは出血リスクも高いため、出血傾向の問題になりえます。このようなことから、ワルファリンで研究するのは難しいと思っていました。そのような中、DOACが下肢VTEに承認されました。DOACであれば、出血リスクも少なく、食事の影響も受けにくいので、がん患者さんのVTE試験ができると思いました。そこで、医師主導で臨床試験をやりたいのでご支援いただけないかと、第一三共株式会社に相談しました。ちょうど同社にも、がん患者さんのデータに対するニーズがあり、ご了承いただき、医師主導臨床試験が実現しました。試験の概要について教えてください。Rising-VTEは多施設前向き観察試験です。国内の35施設から根治的な治療を行わない肺がん患者さんを登録し、診断時にVTE合併の有無を確認します。VTE合併のある患者さんには、エドキサバン（商品名：リクシアナ）の投与を行い、VTEの再発状況と治療の安全性を観察します。VTE合併のない患者さんには通常の治療を行い、2年間観察し、症候性および無症候性のVTEの発症を観察します。“医師の知りたい”に応える試験この試験で注目すべきことは何ですか？日本では、がん患者の血栓塞栓症の大規模な研究はまったくありませんでした。前向きの観察研究として、そして4期の肺がんを対象としたものとしては、初めてかつ最大規模であると考えています。医師主導臨床試験ですので、医師が知りたいと思うことをClinical Questionとして取り上げています。メーカーが考えたプロモーションのための試験ではなく、医師が知りたいと思ったことを提案し、それに関して企業からサポートを受けた試験ですので、日常診療に即した結果を大いに期待していただけると思います。「医師が知りたいと思うこと」とは、どのようなことですか。VTEの診療は、基本的にはASCO（米国臨床腫瘍学会）のガイドラインに準じて行います。この試験により、欧米人との発症の差や日本人としてのリスクをみることができます。また、がんの臨床経過とVTE発症の関係がみられると思います。がん細胞が血栓塞栓因子を出しているため、がんが良くなると血栓塞栓も良くなり、がんが悪くなると血栓塞栓も悪くなります。がんの臨床経過とVTE発症の関係をみることで、VTE治療の開始時期、中断と再開のタイミングなども検討できます。そして、4期の肺がんに特化することで、臨床に有益な細かな情報が得られます。肺がんでは、分子標的治療薬、免疫CP阻害薬、細胞障害性抗がん剤という3種の薬剤を使います。また、遺伝子変異検査を行っています。どの薬剤でどれくらい血栓塞栓が出るか、どの遺伝子変異でどれくらい血栓塞栓が出るか、そのほか、組織型などの患者背景によるリスクが明らかになってくると思います。試験のスケジュールはどのようなものですか。2016年6月から登録を開始し、2018年8月に登録は完了しました。登録症例数は1,000例を目標としましたが、最終的には1,021例の登録を頂きました。経過観察期間である2020年8月まで、VTEがどれだけ発症したか、最初にVTEがあった人の結果はどうだったかを調査します。最終結果は2021年になる予定です。最後に読者の方にメッセージをお願いします。がんとVTEは昔から非常に注目されていましたが、腫瘍を治療する医師と循環器内科医師の連携の機運も高まる中、最近はさらに注目を浴びています。当試験のベースラインのデータでも、肺がん診断時に6.4％の患者さんがVTEを合併し、そのうち80％の方が無症候性でした。目の前の患者さんにもVTE合併の可能性があることを念頭に置いて、積極的なVTEスクリーニングを心掛けていただければと思います。Rising-VTE試験世界肺癌学会（WCLC2019）での発表はこちら

　肺塞栓症で経過観察中の患者では、臨床的検査前確率（C-PTP）が低く、Dダイマー値＜1,000ng/mLの場合、肺塞栓症リスクは低いことが、カナダ・マクマスター大学のClive Kearon氏らが行った前向き試験「PEGeD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年11月28日号に掲載された。いくつかの後ろ向き解析により、肺塞栓症は、C-PTPが低い患者ではDダイマー値＜1,000ng/mL、C-PTPが中等度の患者ではDダイマー値＜500ng/mLで除外されることが示唆されている。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証　研究グループは、C-PTPが低くDダイマー値＜1,000ng/mLであるか、C-PTPが中等度でDダイマー値＜500ng/mLの患者は、それ以上の検査を行わなくても肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証した（カナダ国立保健研究所［CIHR］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、肺塞栓症の症状がみられるか、その徴候が示唆される外来および入院患者であった。被験者は、Wellsスコア（0～12.5点、点数が高いほど肺塞栓症の可能性が高い）に基づき、低C-PTP（0～4.0点）、中等度C-PTP（4.5～6.0点）、高C-PTP（6.5点以上）に分けられた。　低C-PTP/Dダイマー値＜1,000ng/mLまたは中等度C-PTP/Dダイマー値＜500ng/mL以外のすべての患者は、胸部画像検査（通常、CT肺血管造影）を施行された。肺塞栓症と診断されなかった患者は、抗凝固療法を受けなかった。静脈血栓塞栓症を検出するために、全患者を3ヵ月間追跡調査した。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外される戦略で胸部画像検査を減少　2015年12月～2018年5月の期間に、肺塞栓症で経過観察中の患者2,017例（平均年齢52±18歳、女性66.2％）が登録され、評価が行われた。低C-PTPが86.9％、中等度C-PTPが10.8％、高C-PTPは2.3％であった。診断の初回検査で7.4％（149例）に肺塞栓症が認められた。　低C-PTPの1,752例中1,285例、中等度C-PTPの218例中40例で、Dダイマー値が陰性（それぞれ＜1,000ng/mL、＜500ng/mL）であった。このDダイマー値陰性の1,325例（67.3％）には抗凝固療法を行わなかったが、追跡期間中に静脈血栓塞栓症が認められた患者はいなかった（95％信頼区間[CI]：0.00～0.29％）。　初回検査で肺塞栓症と診断されず、抗凝固療法を受けなかった1,863例のうち、1例（0.05％、95％CI：0.01～0.30、低C-PTP/Dダイマー値陽性［1,200ng/mL］）で静脈血栓塞栓症がみられた。　低C-PTP/Dダイマー値陰性（＜1,000ng/mL）で抗凝固療法を受けなかった1,285例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症は認められなかった。このうち315例は、低C-PTPでDダイマー値が500～999ng/mLであった（95％CI：0.00～1.20％）。また、中等度C-PTP/Dダイマー値陰性（＜500ng/mL）で、抗凝固薬を受けなかった40例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症はみられなかった（95％CI：0.00～8.76％）。　追跡期間中に、大出血エピソードが7件、小出血エピソードが23件認められた。34例が死亡したが、中央判定で肺塞栓症による死亡とされた患者はいなかった。　この研究のPEGeD診断戦略では、患者の34.3％が胸部画像検査を受けた。これに対し、低C-PTPでDダイマー値が＜500ng/mLの場合は、肺塞栓症は除外されるとする戦略であれば、胸部画像検査を受ける患者の割合は51.9％となった（差：－17.6ポイント、95％CI：－19.2～－15.9）。　著者は、「PEGeDアルゴリズムは、肺塞栓症が疑われる患者における胸部画像検査の件数を実質的に減少させることが示された」としている。

　大動脈弁狭窄症の標準治療としてTAVIが普及している。TAVIも人工弁なので、抗血小板薬併用療法よりも抗凝固薬療法のほうが適しているのではないかと思っていた。しかし、GALILEO試験の結果は予測を覆した。1,644例のTAVI症例を対象としたオープンラベルではあるが、ランダム化比較試験である。試験に参加した医師たちも私と同様抗凝固薬群の予後が良いと予想したのではないだろうか？ 死亡・血栓イベントは抗血小板薬併用療法群よりもリバーロキサバン10mg群で多かった。重篤な出血には差はなかった。　年齢、心不全の合併には差はなかった。死亡率がリバーロキサバン群にて倍に近かったのは偶然かもしれない。しかし、脳卒中も心筋梗塞も同じ方向性であった。　心房細動の脳卒中予防試験をなんとかくぐり抜けたものの、NOACは他の症例群では振るわない。直接的な凝固因子阻害薬ではよい出血・抗凝固バランスがアチーブできないというのが特許切れ後の常識になるかもしれない。

　経カテーテル大動脈弁留置術（TAVR）の成功後に、長期的な抗凝固療法の適応がない大動脈弁狭窄症患者では、無症候性の弁尖の動きの異常の予防において、リバーロキサバンベースの抗血栓治療戦略は、抗血小板薬ベースの治療戦略に比べ高い有効性を示すものの、死亡/血栓塞栓性イベントや大出血のリスクが高いことが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のOle De Backer氏らが行ったGALILEO-4D試験で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年11月16日号に掲載された。4次元CTにより、TAVR後の人工生体弁における無症候性の弁尖肥厚および弁尖の可動性の低下が示されている。一方、これらの現象の改善に、抗凝固療法が有効かは知られていないという。GALILEO試験の、4次元CTを用いたサブスタディ　GALILEO-4D試験は、TAVRで生体弁を留置された大動脈弁狭窄症患者の弁尖肥厚および弁尖の動きの異常の予防における、リバーロキサバンベースの抗血栓治療と抗血小板薬ベースの治療の有用性を比較したGALILEO試験の参加者のうち、4次元CTによる評価を受けた患者を対象としたサブスタディである（Bayerの助成による）。　被験者は、リバーロキサバンベースの抗血栓治療（リバーロキサバン［10mg］＋アスピリン［75～100mg］を1日1回、3ヵ月投与後、リバーロキサバン［10mg］単剤を1日1回投与）、または抗血小板薬ベースの治療（クロピドグレル［75mg］＋アスピリン［75～100mg］を1日1回、3ヵ月投与後、アスピリン単剤を投与）を受ける群に無作為に割り付けられた。無作為割り付けから平均90（SD 15）日の時点で、4次元CTによる評価が行われた。　主要エンドポイントは、人工生体弁の1つ以上の弁尖が、Grade3以上（弁尖の＞50％）の動きの低下を来した患者の割合とした。副次エンドポイントは、Grade3以上の動きの低下を来した弁尖の割合、1つ以上の弁尖が肥厚を来した患者の割合、肥厚した弁尖の割合などであった。主要エンドポイント：2.1％ vs.10.9％　231例が解析の対象となり、115例がリバーロキサバン群（平均年齢79.7±7.3歳、男性64.3％）、116例は抗血小板薬群（80.5±6.2歳、63.8％）に割り付けられた。　1つ以上の弁尖がGrade3以上の動きの低下を来した患者の割合は、リバーロキサバン群が2.1％（2/97例）と、抗血小板薬群の10.9％（11/101例）に比べ有意に低かった（群間差：－8.8ポイント、95％信頼区間[CI]：－16.5～－1.9、p＝0.01）。　1つ以上の弁尖が肥厚した患者の割合は、リバーロキサバン群では12.4％（12/97例）であり、抗血小板薬群の32.4％（33/102例）に比し低値であった（群間差：－20.0ポイント、95％CI：－30.9～－8.5）。　また、Grade3以上の動きの低下を来した弁尖の割合（リバーロキサバン群1.0％［3/291個］vs.抗血小板薬群4.6％［14/303個］、群間差：－3.6ポイント［95％CI：－6.7～－0.9］）および肥厚した弁尖の割合（5.5％［16/291個］vs.17.3％（53/306個）、－11.8、－16.9～－6.8）も、リバーロキサバン群で低かった。　一方、このような4次元CT画像所見上の抗凝固療法の有益な効果にもかかわらず、GALILEO試験では、リバーロキサバンベースの抗血栓治療は抗血小板薬ベースの治療に比べ、死亡または血栓塞栓性イベントのリスクが高く（ハザード比[HR]：1.35、p＝0.04）、生命を脅かす/後遺障害を伴う出血や大出血のリスクも高い傾向がみられた（HR：1.50、p＝0.08）。　著者は、「GALILEO試験におけるリバーロキサバンの不良な臨床アウトカムを考慮すると、弁尖の動きの異常の予防を目的に、TAVR後に弁尖の動きの低下を検出するためのルーチンの画像検査や、抗凝固療法のルーチンの使用は推奨されない」としている。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）に成功した経口投与による抗凝固療法の適応のない患者に対し、直接作用型第Xa因子阻害経口抗凝固薬リバーロキサバン（10mg/日）を含む治療戦略は、アスピリンをベースとした抗血小板薬の治療戦略に比べ、死亡または血栓塞栓症の複合リスクが有意に高く、出血リスクも高いことが明らかにされた。米国・マウントサイナイ医科大学のGeorge D. Dangas氏らが、1,644例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年11月16日号で発表した。リバーロキサバンがTAVR後の血栓塞栓症イベントを予防可能かどうかは明らかにされていなかった。リバーロキサバンとアスピリンをそれぞれ投与　研究グループは、経口投与による抗凝固療法の適応のないTAVRに成功した患者1,644例を無作為に2群に分け、一方にはリバーロキサバン10mg/日（当初3ヵ月はアスピリン75～100mg/日と併用）（リバーロキサバン群）を、もう一方にはアスピリン75～100mg/日（当初3ヵ月はクロピドグレル75mg/日と併用）（抗血小板薬群）を投与した。　有効性の主要アウトカムは、死亡または血栓塞栓症イベントの複合。安全性の主要アウトカムは、多量で活動や動作障害を引き起こす出血または命に関わる出血だった。死亡・血栓塞栓症の発生率、リバーロキサバン群9.8/100人年　中央値17ヵ月後において、死亡または初回血栓塞栓症イベントの発生（intention-to-treat解析）は、リバーロキサバン群105例、抗血小板薬群78例で認められた（発生率はそれぞれ9.8/100人年、7.2/100人年）。リバーロキサバン群の同発生リスクは抗血小板薬群の1.35倍だった（ハザード比[HR]：1.35、95％信頼区間[CI]：1.01～1.81、p＝0.04）。　多量で活動や動作障害を引き起こす/命に関わる出血の発生は、リバーロキサバン群46例、抗血小板薬群31例で認められた（発生率はそれぞれ4.3/100人年、2.8/100人年、HR：1.50、95％CI：0.95～2.37、p＝0.08）。　なお死亡は、リバーロキサバン群で64例、抗血小板薬群38例だった（発生率はそれぞれ5.8/100人年、3.4/100人年、HR：1.69、95％CI：1.13～2.53）。　今回の試験は、安全性への懸念から予定より早期に中止されている。

　京都大学医学部附属病院は19日、腎機能障害のある入院男性（年齢非公表）に対し、造影CT検査の前処置として点滴投与を行う際、本来投与すべき薬剤の高濃度の同一成分製剤を誤って投与したうえ、男性が心停止を来した際に行った蘇生処置にもミスが重なったことにより、6日後に死亡させたと発表した。病院側は、医薬品取り違え対策としてシステム改修を実施するなどの再発防止策を講じたという。宮本 享病院長らが19日に記者会見を開き、「薬剤の誤った処方による死亡という、期待を裏切るような結果になり、誠に申し訳なく、心よりお詫び申し上げる」と謝罪した。　京大病院によると、男性患者は造影剤による急性腎不全リスクがあり、入院患者の場合は腎保護用の生理食塩水を検査の6時間前に点滴投与する必要があったが、本件ではオーダーから検査までに十分な時間がなかったため、外来患者が造影CT検査を受ける際に使用する炭酸水素ナトリウムが投与されることとなった。その際、炭酸水素Na静注1.26％バッグ「フソー」を選択すべきところ、本来投与すべき薬剤の6.7倍濃度の同一成分製剤（商品名：メイロン静注8.4％）が処方された。　点滴開始直後から、男性患者は血管痛や顔面のほてり、頸部の痺れ、頸部や手足がつるなどの異変や、医師を呼んでほしい旨をたびたび訴えたにもかかわらず、点滴は続行された。　男性患者は、検査前後で計4時間にわたって高濃度の点滴が誤投与され、その後、病棟内で心停止の状態で発見された。すぐに蘇生処置が開始されたが、心臓マッサージを行った際、肺損傷が原因とみられる多量の出血が認められた。この段階で、処置に当たった医療チームのメンバーは、男性患者が抗凝固薬を服用していることを把握しておらず、中和薬投与のタイミングが遅れたという。男性患者は出血傾向が止まらず、6日後に死亡した。　本件を受けて京大病院は、外部委員を含む調査委員会で一連の経緯について検証を進めるとともに、医薬品のオーダリングシステムを改修し、電子カルテ内の薬剤名を変更したり、多量の処方時には警告が表示されたりするなどの再発防止策を講じた。　宮本病院長は本件について、「治療でよくなることを望んでおられた患者さんご本人とご家族には、薬剤の誤った処方による死亡という期待を裏切るような結果になり、誠に申し訳なく、心よりお詫び申し上げます。関係者のみならず病院職員の一人ひとりが自分たちのこととして受け止め、再発防止に努めてまいります」とのコメントを発表した。

第17回　AFIRE試験を複数形で祝福しよう！この日がやってきました。夢ではなく現実の出来事として、夢のような吉報がもたらされました。世界中の医学雑誌の中でも頂点に位置するNEJM誌に、日本からの臨床研究が紹介されたのです。その名も「AFIRE試験」です。2019年9月2日、フランスのパリで開催されたヨーロッパ心臓病学会（ESC）の満員のHot Line Session会場で、国立循環器病研究センター病院の安田 聡先生により発表され、同時にエンバーゴが解除されてNEJM誌掲載となりました（N Engl J Med 2019; 381:1103-1113）。エンバーゴの意味を知りたい方は、「第3回 エンバーゴ・ポリシーで言えませんと言ってみたい！」を参考にしてください。心房細動を合併した安定冠動脈疾患では、これまでは複数の抗血栓薬が必要と考えられてきました。この研究は、むしろ薬剤を減らして単剤とする治療のほうが、心血管イベントの発生を増加させることなく、出血性イベントを有意に減らすことを明らかにしました。病態に応じて複数の薬剤を組み合わせることで濃厚な治療になりがちな中で、"薬剤を減らす"という選択肢の意義を証明したのです。数多くの医療機関によるAll Japan体制の結果として成果が得られたことも、特筆すべきことです。発表会場では、満場の拍手が贈られました。私自身も、パリの会場で快挙の場に立ち会った瞬間の高揚感と、日本人としての誇らしい気持ちを忘れることができません。座長の先生の第一声は「Congratulations!」で、その後のディスカッションでも「Congratulations!」が飛び交っておりました。ここで注意すべきは、Congratulationは複数形であることです。「コングラッチュレーション！」と叫びたくなりますが、コングラッチュレーション”ズ”が正解です。単数形では単に「祝い」という意味になり、複数形にすることではじめて、「おめでとう！」と祝福の気持ちを伝える言葉になるそうです。正しい英語を使いたいものです。さらには、「Congratulations!」は、同じ「おめでとう！」でも、努力の対価として得られた成果を祝福する際に用いる言葉で、大学受験合格・就職・昇進などの場面で使うのが適切な言葉です。この「AFIRE試験」は、研究の立案から遂行、そしてNEJM誌編集部の厳しい査読、これらすべての難題を克服した成果ですから、まさに「Congratulations!」が相応しいといえます。「新年おめでとう！」「誕生日おめでとう！」などは季節が巡れば自然とやってくる事象ですから、「Congratulations」は使わないようです。この場合は「Happy」が使われます。「Happy New Year!」、「Happy Birthday!」です。この世で、最も努力や苦労という言葉とは無縁の世界にいるのが、ノウノウと暮らす家猫です。猫は気まぐれで気難しく、風来坊で横着です。我が家の愛すべき猫様も勤勉とは無縁の生き物です。「びよーん」と尻尾を伸ばしたまま、日当たりの良い場所で寝て過ごします。野生ネコのように身体に尻尾を巻き付ける緊張感はありません。思わず尻尾を踏みつけそうになります。一度だけ思い切り踏んでしまったことがあるのですが、悲鳴を上げて1m以上も猫が飛び上がった姿は忘れられません。「足元に注意」です。これは「Watch your step.」です。日本人的にはなぜstepがstepsではないのか気になるところです。本当に英語は難しいですね。最後に改めて「AFIRE試験」に関与した皆様に心から祝福と敬意を表します。「Congratulations!」

　今回は、抗血小板薬の中止提案を行った症例を紹介します。抗血小板薬の目的が動脈硬化性疾患の1次予防なのか2次予防なのかによって治療や提案すべき薬剤が異なってきますので、普段から患者さんの既往歴などの情報を得て、エビデンスを提示しながら提案できるとよいでしょう。患者情報80歳、女性（個人在宅）、体重：53kg、Scr：0.8基礎疾患：アルツハイマー型認知症、心不全、僧帽弁閉鎖不全症、骨粗鬆症、腰部脊柱管狭窄症、症候性てんかん、心房細動、高血圧症、脂質異常症血　　圧：130/70台服薬管理：同居の長男夫婦がカレンダーにセットされた薬で管理、投薬。長男夫婦の在宅時間に合わせて用法を朝夕・就寝前に設定。往　　診：月2回処方内容1.アルファカルシドール錠0.5μg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠30mg 1錠 分1 朝食後3.ウルソデオキシコール酸錠100mg 3錠 分1 朝食後4.L-アスパラギン酸カルシウム錠200mg 2錠 分2 朝夕食後5.バルプロ酸ナトリウム徐放錠200mg 2錠 分2 朝夕食後6.プラバスタチン錠10mg 1錠 分1 夕食後7.センノシド錠12mg 2錠 分1 就寝前8.アレンドロン酸錠35mg 1錠 分1 起床時 毎週木曜日9.アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後（新規追加）本症例のポイントこの患者さんは、もともと循環器系の複合的な疾患がありますが、主治医からの診療情報提供書やケアマネジャーからのフェイスシートによると、脳梗塞や心筋梗塞の既往はありませんでした。ところが今回、心房細動と診断され、アスピリン腸溶錠が開始になったため大変驚きました。脳梗塞・心筋梗塞後などの再発予防目的（2次予防）としての抗血小板薬服用は臨床的使用意義が大きいことが確認されています。しかし、発症を未然に防ぐ目的（1次予防）の抗血小板薬の服用は、臨床効果よりも有害事象が上回ることが指摘されています。【JPAD試験1）】対象：動脈硬化性疾患の既往歴のない30〜85歳の2型糖尿病患者2,539例方法：アスピリン（81mgまたは100mg）投与群と非投与群に1：1に無作為に割り付けた（追跡中央値4.37年）評価項目：動脈硬化性疾患結果：動脈硬化性疾患の発現はアスピリン投与群で13.6件/1,000人年、非投与群で17.0件/1,000人年とアスピリン群で20％低い傾向にあるものの、統計学的有意差はなかった。【JPPP試験2）】対象：高血圧、脂質異常症、糖尿病を有する60〜85歳の日本人1万4,464例方法：既存の薬物療法＋アスピリン（81mgまたは100mg）併用群と既存の薬物療法のみの群に無作為に1：1に割り付けた（追跡中央値5.02年）評価項目：心血管死亡、非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞の複合アウトカム結果：複合的アウトカムの発現率はアスピリン投与群で2.77％、アスピリン非投与群で2.96％とほぼ同等であったが、胃部不快感、消化管出血、さらに重篤な頭蓋外出血の有害事象はアスピリン投与群で有意に多かった。処方医は私が普段から訪問同行していない医療機関の医師でしたので、治療方針や処方意図は十分に把握できていないものの、上記の低用量アスピリンの1次予防のエビデンスから今回のアスピリン腸溶錠の中止および代替案の提示が必要と考えました。処方提案と経過医師にトレーシングレポートを用いて、JPAD試験とJPPP試験のデータを紹介し、1次予防のアスピリン腸溶錠の臨床的意義は低く、むしろ消化管出血などの有害事象のリスクがあるため、他剤への変更を提案しました。代替案については、心房細動における1次予防には直接経口抗凝固薬（DOAC）が適応と考え、腎機能・体重に合わせた補正用量であるエドキサバン30mg/日を提示しました。その後、トレーシングレポートを読んだ医師より電話連絡があり、提案のとおりにアスピリンを中止してエドキサバン30mgに変更する承認を得ることができました。速やかに処方変更の対応を行い、患者さんは胃部不快感や胃痛もなく経過しています。またエドキサバン変更後の皮下出血や鼻出血などの出血兆候もなく、副作用モニタリングは現在も継続中です。今回の症例のように1次予防の抗血小板薬については、基礎疾患や現病歴から適応の判断を検討し、医師とディスカッションを行うことで変更が可能かもしれません。1）Ogawa H, et al. JAMA. 2008;300:2134-2141.2）Ikeda Y, et al. JAMA. 2014;312:2510-2520.

　NEJMのEditorであったマーシャ・エンジェル博士は、製薬企業による情報操作の実態を著書『ビッグ・ファーマ　製薬企業の真実』に描いた。個別医師の経験よりもランダム化比較試験の結果を重視するEBMの世界は、ランダム化比較試験が「作為なく」施行されていることが前提になっている。エンジェル博士の著書にも紹介されているが、純粋に科学的な仮説検証研究とは言えないランダム化比較試験が、製薬会社主導にて多数施行されている実態がある。本論文も製薬企業が主導したことを明記したランダム化比較試験であるが、試験プロトコールはfairに設計されたとは言えない。　PCIを施行された症例では抗血小板薬が標準治療として確立されている。脳卒中リスクを有する非弁膜症性心房細動では抗凝固薬が標準治療である。しかし、脳卒中リスクを有する非弁膜症性心房細動症例がPCIを受けたら、抗凝固薬と抗血小板薬が必要となるわけではない。両薬とも重篤な出血イベントを増加させるので、個別症例のリスク評価に応じた治療選択が必須である。本研究では、非弁膜症性心房細動症例かつPCIを受けた症例をワルファリンとエドキサバンにランダムに振り分けた。速やかに安定した薬効を発現するエドキサバンとワルファリンの直接比較はワルファリンに不利である。開始初期には薬効も揺らぐ。それでもエドキサバンはワルファリンへの有効性、安全性の優越性を示せなかった。さらに、エドキサバンの抗血小板薬はP2Y12阻害薬のみ、ワルファリン群ではアスピリンとP2Y12阻害薬にて3剤併用となった。ここまでワルファリンを不利にしてもエドキサバンが勝てない理由は何なのか。非弁膜症性心房細動を合併したPCI症例では、もはや出血、血栓イベントは重要な臨床イベントではないのかもしれない。　各種疾病が合併した複雑な症例の標準治療をランダム化試験で決めるとの方法も行き詰まっている。次世代の個別最適化治療の論理の確立が待たれる。

第14回　高齢糖尿病患者の動脈硬化、介入や治療強化のタイミングは？Q1 ABIだけで十分？ それとも他の検査も行うべき？頸動脈エコーや足関節上腕血圧比（ABI）は簡便であり、後述の通り冠動脈スクリーニングの意味もあるので、糖尿病の患者であれば一度は行っておくとよいと思います。頸動脈狭窄やABI低下はいずれも冠動脈疾患とよく合併します1)。頸動脈内膜剥離術（CEA）を行った頸動脈狭窄症例での冠動脈疾患合併は約40％みられるとの報告があります2)。ABI低下がなくても無症候頸動脈狭窄と冠動脈狭窄を呈する症例もあるので、やはり頸動脈エコーは行っておくべきでしょう。また頸動脈エコーを行うとQ2で述べる不安定プラークの有無を知ることができるので有意義です。Q2 頚動脈エコーの結果と治療法選択の判断について教えてくださいIMT肥厚がその後の心血管疾患の発症予測に使えることが知られていますが、軽度のIMT肥厚は糖尿病患者では高頻度で認められるため、これらの患者においては一般的な動脈硬化のリスク因子の介入を行っています。すなわち、禁煙の他、適切な血糖・血圧・脂質のコントロールです。この段階での抗血小板薬の投与は行いません。高度の肥厚があるものについては、冠動脈病変をスクリーニングしています（後述）。無症候頸動脈狭窄の患者への抗血小板薬の投与で、脳梗塞一次予防の介入エビデンスはありません。しかし観察研究では、≧50%あるいは≧70%狭窄のある患者で抗血小板薬投与が同側の脳卒中発症抑制に関連したという報告があり、2015年の脳卒中ガイドラインでも、中等度以上の無症候頸動脈狭窄では他の心血管疾患の併存や出血性合併症のリスクなどを総合的に評価した上で、必要に応じて抗血小板療法を考慮してよいとしています3)。われわれもこれに準じ、通常50%以上（NASCET法）の狭窄例では抗血小板薬を投与していることが多いです。一方、無症候頸動脈狭窄や高度のIMT肥厚は冠動脈疾患を合併していることが多いので、これらの症例では通常の12誘導心電図だけでなく、一度循環器内科を紹介し、心エコーの他、冠動脈CTや心筋シンチグラムなどを考慮しています（高齢者ではトレッドミルテストが困難なことが多いため）。2型糖尿病患者で冠動脈インターベンションやバイパス術を必要とするような、高度な冠動脈病変を伴う患者を検出するために適正なIMT最大値（Max IMT）のカットオフ値としては2.45mmという報告があり、参考になると思います4)。冠動脈病変が疑われれば、抗血小板薬（アスピリンやクロピドグレル）を投与する意義はさらに大きくなります。抗血小板薬による消化管出血リスクは年齢リスクとともに増加し、日本人では海外の報告より高いといわれます。胃十二指腸潰瘍の既往があるものや、NSAIDs投与中の患者ではとくに消化管出血に注意を払わなければなりません。冠動脈疾患をともなわない無症候頸動脈狭窄でとくに出血リスクが高いと考えられる症例には、患者に説明のうえ投与を行わないこともあります。あるいは出血リスクが低いといわれているシロスタゾールに変更することもありますが、頭痛や頻脈などの副作用がありえます。とくに頻脈には注意が必要で、うっ血性心不全患者には禁忌であり、冠動脈狭窄のある患者にも狭心症を起こすリスクがあることから慎重投与となっています。このため必ず冠動脈病変の評価を行ってから投与すべきと考えます。なお、すでに他の疾患で抗凝固薬を投与されているものでは、頸動脈狭窄に対しての抗血小板薬の投与は控えています。なお、無症候性の頸動脈狭窄が認知機能低下5)やフレイル6) に関連するという報告もみられます。これらの患者では認知機能やフレイルの評価を行っておくことが望ましいと考えられます。頚動脈エコー所見で低輝度のプラークは、粥腫に富んだ不安定プラークであり脳梗塞のリスクとなります7)。潰瘍形成や可動性のあるものもリスクが高いプラークです。このような不安定プラークが観察されれば、プラーク安定化作用のあるスタチンを積極的に投与しています。糖尿病治療薬については、頸動脈狭窄症のある患者に対し、とくに有効だというエビデンスをもつものはありません。SGLT2阻害薬は最近心血管イベントリスクを低下させるという報告がありますが、高齢者では脱水をきたすリスクがあるので、明らかな頸動脈狭窄症例には慎重に投与すべきと考えます。Q3 専門医への紹介のタイミングについて教えてください脳卒中ガイドラインでは高度無症候性狭窄の場合、CEAやその代替療法としての頸動脈ステント留置術（CAS）を考慮してよいとされています3)。脳神経外科に紹介し、手術になることは高齢者では少ないように思いますが、内科治療を十分行っていても狭窄が進展したり、不安定プラークが残存したりする症例などはCASを行うことが多くなっています。また、TIAなどの有症状症例で50%以上狭窄の症例では紹介しています。手術は高齢者のCEAやCASに熟練した施設で行うことが望まれます。最近、CEAやCASを行った症例において認知機能の改善が認められたという報告がみられており、エビデンスの蓄積が期待されます8)。末梢動脈疾患では跛行や安静時痛のある患者や、ABIの低下があり下肢造影CTを撮影して狭窄が疑われる場合に血管外科に紹介しています。腎機能が悪い患者については下肢動脈エコーや非造影MRAで代用することが多いですが、エコーは検査者の技量に左右されることが多く、またいずれの検査も造影CTよりは精度が劣ると考えられます。最近炭酸ガスを用い、造影剤を使用しない血管造影がありますが9) 、施行している施設は限られます。このような施設で検査を受けるか、透析導入のリスクを説明のうえ造影剤検査を行うか、しばらく内科治療で様子をみるかは、外科医と患者さんで相談のうえ、決めていただいています。 Q4 頚動脈エコー検査の頻度は？ 何歳まで検査を行うべき？頚動脈エコーのフォロー間隔についてのエビデンスはありませんが、われわれは通常1年に1回フォローしています。無症候の頸動脈狭窄や不安定プラークが出現した場合、内科治療の強化や冠動脈のスクリーニングの検討が必要と考えますので、80～90代でも冠動脈インターベンションを行う今日では、このような高齢の方でも評価を行っています。IMTは年齢とともに健常者でも肥厚しますが、平均IMTは90歳代でも1mmを超えないという報告もあり10)、高度の肥厚は異常と考えます。また上述のように、無症候頸動脈狭窄に対して内科治療を十分行っていても病変が進展した際には、外科医に紹介する判断の一助となります。一方、頸動脈狭窄あるいは冠動脈CTで石灰化がある方でも、すでにしっかり内科的治療が行われており、かつ冠動脈検査やインターベンションの希望がない場合は検査の頻度は減らしてもよいかもしれません。 1）Kawarada O. et al. Circ J .2003;67; 1003-1006. 2）Shimada T et al. J Neurosurg. 2005;103: 593-596.3）日本脳卒中学会. 脳卒中治療ガイドライン2015[追補2017対応].pp88-89.協和企画;2017.4）Irie Y, et al. Diabetes Care. 2013;36: 1327-1334.5）Dutra AP. Dement Neuropsychol. 2012;6:127-130.6）Newman AB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56: M158–166.7）Polak JF, et al. Radiology. 1998;208: 649-654.8）Watanabe J, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:1297-1305.9）Merz CN, et al. Angiology. 2016;67:875-881.10）Homma S, et al. Stroke. 2001; 32: 830-335, 2001.