微量元素含有の高カロリー経腸栄養剤「イノラス配合経腸用液」今回は、経口・経管両用の経腸成分栄養剤「イノラス配合経腸用液」を紹介します。本剤は、1袋（187.5mL）で1日に必要なビタミン・微量元素の約3分の1が摂取できるように配合設計された半消化態経腸栄養剤です。経口での栄養摂取が困難または不十分な場合であっても、少量で効率的に栄養を補給することができます。＜効能・効果＞本剤は、手術後患者の栄養保持、とくに長期にわたり、経口的食事摂取が困難な場合の経管栄養補給の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年6月6日より発売されています。なお、経口食により十分な栄養摂取が可能となった場合には、速やかに経口食に切り替えます。＜用法・用量＞通常、成人標準量として、本剤を1日562.5～937.5mL（3～5袋）を経管または経口投与します。経管投与の場合は、投与速度50～400mL/hで持続的または1日数回に分け、経口投与の場合は、1日1回または数回に分けて投与します。なお、年齢、体重、症状により投与量、投与速度を適宜増減します。＜副作用＞第III相比較試験（検証的試験）の安全性評価対象107例のうち、副作用発現数は11例（10.3％）でした。その内訳は、消化器系の副作用が下痢5例（4.7％）、軟便、便秘各1例（各0.9％）であり、その他は血中ナトリウム減少、血中ブドウ糖増加1例、血中トリグリセリド増加、白血球数増加が各1例（各0.9％）でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.経口での食事が摂れない場合や通常の食事だけでは十分な栄養が摂れない場合に、必要なエネルギーや栄養分を補うことができます。2.胃ろうや栄養チューブを使って投与する場合、最初は少量から始めてください。3.ヨーグルト風味とりんご風味の2種類がありますので、好みのフレーバーを医師または薬剤師に伝えてください。4.開封前はよく振ってください。開封後、飲む際はコップなどの容器に移し、残った場合はクリップなどで止めて冷蔵庫に保管して、24時間以内に飲みきってください。5.温めて使用する場合は、未開封の状態で70℃未満の湯せんで温めてください。温め過ぎるとタンパク質が変性する恐れがあります。6.下痢、便秘など、おなかの調子が普段と異なる場合は、1回量を減らすなどの調節をしてください。＜Shimo's eyes＞経腸栄養剤は、経口での食事摂取が困難または不十分な患者さんに使用することで、栄養状態を維持・改善させることができます。一般的にそのような患者さんは、活動性が低く、必要な維持エネルギー量が少ないですが、本剤は3袋（187.5mL×3＝562.5mL）で900kcalのエネルギーに加えて、ビタミンと微量元素もほぼ充足できるように配合されています。本剤は高濃度（1.6kcal/mL）の半消化態経腸栄養剤であり、既存のエンシュア、ラコール、エネーボと比較して、同じカロリーを摂取する際の用量が少なくなります。1回量が少ないことで誤嚥のリスクが低減し、さらに運搬・保管も容易というメリットもあります。なお、本剤は濃縮乳蛋白質とカゼインナトリウムを含むため、牛乳アレルギーの患者さんには禁忌です。また、ビタミンK（メナテトレノン）を含むため、ワルファリンを服用中の患者さんでは、相互作用に注意が必要です。経口栄養剤を摂取している患者さんでは、下痢などを引き起こす可能性があるので、服薬指導ではおなかの調子を具体的に確認するようにしましょう。

　出血リスクが高い患者に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）において、薬剤コーティングバルーンはベアメタルステントに比べ優れていることが示された。フィンランド・North Karelia Central HospitalのTuomas T. Rissanen氏らが、同国内5施設で実施した単盲検無作為化非劣性試験「Drug-Eluting Balloon in stable and Unstable angina Trial：DEBUT試験」の結果を報告した。抗血小板療法や抗凝固療法の進歩、あるいは新世代薬剤溶出ステント（DES）の導入にもかかわらず、現状では、高出血リスク患者におけるPCIの最適な技術はわかっていない。Lancet誌オンライン版2019年6月13日号掲載の報告。薬剤コーティングバルーンで治療可能な出血リスク因子1つ以上、対象血管径2.5～4.0mmの新規患者が対象　DEBUT試験の対象は、薬剤コーティングバルーンで治療可能な、対象血管径が2.5～4.0mmの新規冠動脈虚血性病変のある、1つ以上の出血リスク因子（経口抗凝固薬内服中、80歳以上、貧血または血小板減少症、活動性悪性腫瘍、脳梗塞または頭蓋内出血の既往、重度の腎機能障害または肝不全、BMI＜20、治療を要する重大な出血など）を有する患者である。ST上昇型心筋梗塞患者、2つのステントを要する分岐部病変、ステント内再狭窄、前拡張後の標的血管の重度血管解離または高度再狭窄（＞30％）を有する患者は除外された。　標的病変の前拡張成功後、対象患者を、パクリタキセルとイオプロミドでコーティングされたバルーンを用いるPCI（バルーン群）、またはベアメタルを用いるPCI（ベアメタル群）のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、9ヵ月時点での主要心血管イベント（MACE；心血管死、非致死性心筋梗塞、虚血による標的血管再血行再建の複合）である。絶対リスク差が3％未満の場合に非劣性とし、非劣性が検証された場合は優越性の検定を行った。intention-to-treat集団を対象に解析を行った。薬剤コーティングバルーンの優越性をMACEに関して確認　2013年5月22日～2017年1月16日の期間で、220例が募集され、そのうち208例がバルーン群（102例）とベアメタル群（106例）に無作為に割り付けられた。9ヵ月時点のMACEはバルーン群で1例（1％）、ベアメタル群で15例（14％）に発生した（絶対リスク比：－13.2ポイント［95％信頼区間[CI]：－6.2～－21.1］、リスク比：0.07［95％CI：0.01～0.52］、非劣性のp＜0.00001、優越性のp＝0.00034）。ベアメタル群ではステント血栓症（definite）が2例発生したが、バルーン群では急性の血管閉塞は確認されなかった。　著者は、予定より症例数が少なく、MACEの発生も予想より低かったことなどを研究の限界として挙げたうえで、「薬剤コーティングバルーンは出血リスクが高い患者に対する新しい治療戦略であり、今後、新世代DESを用いたPCIとの無作為化比較試験が必要である」とまとめている。

　敗血症関連凝固障害はINR延長や血小板数低下で定義され、28日死亡率と相関することが報告されている。遺伝子組み換えヒト可溶性トロンボモジュリン（rhsTM）製剤は、播種性血管内凝固（DIC）が疑われる敗血症患者を対象とした第IIb相ランダム化試験の事後解析において、死亡率を下げる可能性が示唆されていた。　今回、敗血症関連凝固障害に対するrhsTM製剤の有効性を検討した第III相試験（SCARLET試験）の結果が発表された。本試験は、26ヵ国159施設が参加した二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験であり、集中治療室に入室した心血管あるいは呼吸器障害を伴う敗血症関連凝固障害患者を対象とした。プライマリアウトカムに設定した28日全原因死亡率は、rhsTM投与群が26.8%（106/395例）、プラセボ投与群は29.4%（119/405例）であり、両群間に有意差を認めなかった（p=0.32）。絶対リスク差は2.55%（95%信頼区間：－3.68～8.77）だった。重篤な出血有害事象の発生率は、rhsTM投与群が5.8%、プラセボ投与群は4.0%だった。　本試験では、敗血症関連凝固障害に対するrhsTM製剤の投与は、28日全原因死亡率を有意に低下させることができなかった。有効性を示せなかった要因として、（1）約20%の患者がベースライン時に凝固障害の基準を満たしていなかったこと、（2）プラセボ投与群の死亡率が予想より高かったこと、（3）深部静脈血栓症予防に用いたヘパリンがrhsTMの効果を弱めた可能性があること、（4）試験に参加した159施設中55施設では登録患者数が1例であり、有効性の結果に影響した可能性があることが挙げられている。　サブグループ解析では、ベースラインのAPACHE IIスコア25点未満の患者（439例）は28日全原因死亡率がrhsTM投与群で低く（リスク差：4.66%）、25点以上の患者（283例）はrhsTM投与群で高かった（リスク差：－1.45%）。また、ヘパリンを投与された患者（416例）は28日全原因死亡率がrhsTM投与群で高く（リスク差：－0.87%）、ヘパリンを投与されなかった患者（384例）はrhsTM投与群で低かった（リスク差：6.25%）。敗血症患者の病態は不均一であり、敗血症関連凝固障害に対して一律にrhsTMを投与しても有効性を見いだせないかもしれない。しかしながら、サブグループ解析や事後解析の結果はrhsTM投与が有効な病態が存在することを示唆しており、今後の研究結果を待ちたい。

　明らかな原因が見当たらない脳梗塞である塞栓源不明脳塞栓症（Embolic Stroke of Undetermined Source：ESUS）に対する、ダビガトランの再発予防効果を検証する国際共同臨床試験RE-SPECT ESUS試験が発表された。さらに日本脳卒中学会2019で、RE-SPECT ESUS日本人サブグループ解析も発表され、この分野は大変注目されている。ESUSを巡る経緯　脳梗塞は世界各国の死因の上位を占める重篤な疾患である。とくに日本を含めた東アジアでの罹患率が高く、わが国の死因順位第４位が脳血管疾患である。脳梗塞の最も重要な問題点は、脳梗塞後遺症のため介護が必要となる可能性が高いことであり、超高齢社会を迎えるわが国の最重要疾患と位置付けられる。　脳卒中の4分の3は脳梗塞であり、内訳はラクナ梗塞が25％、アテローム血栓性脳梗塞が25％、心原性脳塞栓症が20％であり、そのほか動脈解離、血管炎など特定の原因による脳梗塞が5％に認められる。一方、原因疾患の明らかでない脳梗塞が全体の25％程度あり、潜因性脳卒中（Cryptogenic Stroke）と呼ばれてきたが、2014年Hart氏らは潜因性脳卒中のうちの原因不明な塞栓性梗塞をESUSと称することを提唱した。　ESUSに対する有効な薬物治療法は現在確立していないが、2006年に発表されたアスピリンとワルファリンで比較したWARSS試験のESUSに関するサブ解析で、有効性に差がなく、ワルファリンに重大な出血性合併症が多かった結果から、アスピリンが推奨されてきた。近年の研究から、ESUSの原因として最も頻度が高く重要と考えられるのが潜在性発作性心房細動であることから、心原性脳血栓塞栓症予防に用いられる直接トロンビン阻害薬や第Xa因子阻害薬などの直接経口抗凝固薬が有効かもしれないとの仮説が立てられ、検証されることとなった。RE-SPECT ESUS試験の結果　ESUS患者の多施設共同無作為化二重盲検試験で、ダビガトラン150mgまたは110mgの1日2回投与と、アスピリン100mgの1日1回投与とを比較。主要転帰は脳梗塞の再発、主要安全性転帰は大出血。564施設で5,390例が登録され、ダビガトラン群（ダビ群：2,695例）とアスピリン群（ASA群：2,695例）に無作為に割り付けられた。中央値19ヵ月の追跡期間中に、脳梗塞の再発はダビ群177例（6.6％、4.1％/年）とASA群207例（7.7％、4.8％/年）に発生し、ダビガトランのアスピリンに対する優越性は示せなかった（HR：0.85、95％CI：0.69～1.03、p=0.10）。また大出血は、ダビ群77例（1.7％/年）とASA群64例（1.4％/年）に発生し、ダビ群とASA群は同等であった（HR：1.19、95％CI：0.85～1.66）。RE-SPECT ESUS試験の意義　本試験は、一見すると失敗と思える。しかし、昨年発表されたリバーロキサバンのNAVIGATE ESUSでは、脳梗塞の再発予防についてはダビガトランと同様にリバーロキサバンでも優越性は認められなかったが（リバーロキサバン群（リバ群）172例：5.1％/年、ASA群160例：4.8％/年、HR：1.07、95％CI：0.87-1.33、p=0.52）、大出血発症率はダビガトランと異なりリバ群のほうがASA群より有意に高かった（リバ群62例：1.8％/年、ASA群23例：0.7％/年、HR：2.72、95％CI：1.68-4.39、p＜0.001）。　ダビガトランとリバーロキサバンの大出血発症率の違いは、両薬剤の性質で理解できるが、なぜ両剤ともアスピリンに対してESUSの再発予防で優越性を示せなかったのか？ その一因がRE-SPECT ESUSの日本人サブグループ解析で明らかとなった。　RE-SPECT ESUSには、わが国からは594例（11％）が登録されている。この日本人データを解析したものが日本人サブグループ解析である。解析の結果、脳梗塞の再発はダビ群294例中20例（4.3％/年）とASA群300例中38例（8.3％/年）に発生し、試験全体の解析結果と異なり、ダビ群で有意に低い結果であった（HR：0.55、95％CI：0.32～0.94）。一方、大出血はダビ群294例中10例（2.5％/年）、ASA群300例中15例（3.8％/年）で同等という全体の解析と一貫した結果であった（HR：0.73、95％CI：0.32～1.62）。　試験全体で有意差のない大規模試験において、n数を約10分の1にして有意差が出ることは通常期待できないものであるが、なぜ日本人サブグループ解析で有効性が証明されたのか？ この要因として、日本人という均一性と、わが国の脳卒中治療に携わる医師がESUSの定義をかなり厳密に考える国民性にある。ESUSは、頭部CTまたはMRI、12誘導心電図、経胸壁心エコー、心電図モニター（24時間以上）、頭蓋内外動脈の画像検査などを用いて、（1）ラクナ梗塞でない病巣の検出、（2）虚血病巣を灌流する頭蓋内外の血管に50％以上の狭窄性病変がない、（3）高リスク塞栓源心疾患がない、（4）脳梗塞を来す他の特異的な疾患（血管炎、動脈解離など）がない、の4項目すべてに該当する場合をESUSと定義する。したがって、ESUSが基本的には原因疾患が明らかな脳梗塞を除外する必要性のある診断である以上、種々のモダリティーを用いて除外診断を丁寧に行い、いかに登録患者を純化したのかにかかっている。これらの検査をきちんと行ってESUSと診断できた患者だけを登録する国民性は、世界に誇れるものである。最後に　これまでの大規模試験でも、世界全体の結果と日本人だけを集めた結果とが大きく異なっていることは多々あった。これには、人種差、日本人集団という均一性だけでなく、試験医師の国民性も影響することを知るべきである。RE-SPECT ESUS試験から、ESUSと診断した患者に対するダビガトラン投与は、今後わが国でのESUSの標準治療となる。ダビガトランのESUS適応拡大に導く朗報であり、早急な適応拡大を望む。

　画像診断技術の進展により、がん患者に偶発的な所見が見つかる割合は高まっており、その治療に関する検討が各種報告されている。オランダ・アムステルダム大学のNoemie Kraaijpoel氏らは、国際共同前向き観察コホート研究において、偶発的な肺塞栓症を有するがん患者で、抗凝固療法を行った場合の再発リスクについて評価した。その結果、治療を行っても静脈血栓塞栓症の再発リスクが懸念されることが示されたという。リスクは、亜区域枝の肺塞栓症患者と、より中枢部の血栓を有する患者で同等であった。がん患者における偶発的な肺塞栓症は、ルーチンの画像検査で最高5％に発見されるという。しかし、とくに遠位血栓に関して、臨床的な関連や最適な治療法は明らかになっていなかった。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年5月22日号掲載の報告。　研究グループは、がん患者で偶然発見された肺塞栓症について、現在の治療戦略と長期予後を評価する目的で、2012年10月22日～2017年12月31日に国際共同前向き観察コホート研究を行った。対象は、任意抽出された、偶発的な肺塞栓症の診断を受けた活動性のがんを有する成人患者であった。　評価項目は、追跡期間12ヵ月における静脈血栓塞栓症の再発、臨床的に著明な出血および全死因死亡で、中央判定で評価した。　主な結果は以下のとおり。・合計695例の患者が解析に組み込まれた。平均年齢66歳、58％が男性で、大腸がん（21％）が最も多く、次いで肺がん（15％）であった。・抗凝固療法は675例（97％）で開始され、うち600例（89％）は低分子ヘパリンが用いられた。・再発性静脈血栓塞栓症41例（12ヵ月累積発生率：6.0％、95％CI：4.4～8.1）、大出血39例（同：5.7％、4.1～7.7）、死亡283例（同：43％、39～46）の発生が認められた。・再発性静脈血栓塞栓症の12ヵ月発生率は、肺塞栓が中枢部の患者で6.0％に対し、亜区域枝の患者では6.4％で、有意差は認められなかった（部分分布のハザード比：1.1、95％CI：0.37～2.9、p＝0.93）。

　近年、注目されるようになった“multi-morbidity（マルチモビディティ）”という概念をご存じだろうか。multi-morbidityの明確な定義はまだ存在しないが、「同時に2種類以上の健康状態が併存し、診療の中心となる疾患が設定し難い状態」を示し、数年前から問題視されてきている。　このmulti-morbidityについて、2019年5月23日から3日間、仙台にて開催された第62回 日本糖尿病学会年次学術集会のシンポジウム12「糖尿病合併症 co-morbidityかmulti-morbidityか」で行われた竹屋 泰氏（大阪大学大学院医学系研究科 老年・総合内科学講師）の発表が参考になるので、以下に紹介する。multi-morbidityは「老年症候群」と共通する部分も多い　multi-morbidityは、複雑で持続的なケアを要する状態で、基本的には、高齢者に特有な健康状態を示す「老年症候群」と共通する部分も多い。　multi-morbidityをわかりやすく例えると、めまいを主訴とする患者について考えたとき、患者が若年者や中年者であれば、めまいを起こす原因がいくつか特定できるだろう。しかし、加齢による生理的・病的・社会的な機能低下を伴う高齢者では、複数の小さな原因が複雑に交絡し合った結果、それらが収束され「めまいという一つの不調」を呈していることがある。　こういったケースの場合、原因を特定しづらく、対症療法として薬を処方した結果、いつの間にかポリファーマシーにより新たな不調を生じる恐れまで出てくるのが、主たる問題となるところだ。multi-morbidityの具体的な症例　高血圧、2型糖尿病、慢性心房細動、慢性心不全、COPDの診断を受け、通院中の88歳女性。3ヵ月前に転倒が原因と思われる硬膜下血腫に対し、血腫除去術を行っている。この際、服用していた抗凝固薬を休薬している。そのほかに、整形外科から鎮痛薬と骨粗鬆症薬、かかりつけ医（内科）からインスリンを含む9種、計12種類の薬剤が処方されている。一人暮らしで、要介護1。認知機能の低下も見られ、ケアマネジャーからは大量の残薬があると報告を受けている。　抗凝固薬を再開する益と害を考えると、CHADS2スコア：4点（脳卒中の年間発症リスク：高）、HAS-BLEDスコア：4点（重大な出血の年間発症リスク：高）だった。multi-morbidityの難しさ～休薬中の抗凝固薬を再開するか？　この症例について、生命予後、QOL、患者の希望、医療経済なども加味して、患者本人、家族、薬剤師、ケアマネジャーなどと相談し、非常に悩んだ結果、抗凝固薬の再開について決断しなくてはならないとする。竹屋氏は、2つの選択肢を提示した。（1）抗凝固薬は害のほうが大きいと判断し、休薬を続行（2）抗凝固薬は益のほうが大きいと判断し、再開　（1）の休薬を続行した場合、この患者は1年後、心原性脳梗塞により左半身麻痺、寝たきりとなり、さらに1年後死亡した。こうなると、「あのとき、抗凝固薬を再開していればよかった」と思うかもしれない。では、もう一方の結末はどうなのだろうか。　（2）の抗凝固薬を再開した場合、1年後、患者が自宅で転倒し動けずにいるところをヘルパーが発見。脳出血により意識不明となり、そのまま9ヵ月後に死亡した。そうなると、「抗凝固薬を再開するべきではなかった」と思うだろう。とはいえ、選ばなかったほうの結末は誰にもわからない。　「こういった難しさがあるのが、multi-morbidity。現行の疾患別診療ガイドラインですべてに対応することは困難だ」と竹屋氏は指摘した。multi-morbidityに対しては治療方針の決定が容易でない　高齢者の複雑性（＝multi-morbidity）に対しては、疾患ごとのガイドラインに従って薬物介入を行えばあっという間にポリファーマシーになってしまう。あるいは、ある疾患に対する有益な治療が、別の疾患に対して有害な治療になってしまうなど、治療方針の決定が容易でない。　このような状況にどう対応すべきか明確な答えはなく、エビデンスがあるものについては従来の疾患別ガイドラインを用い、ない場合は『高齢者ケアの意思決定プロセスに関するガイドライン1）』などを参考に適切なプロセスを実践していくしかないのが現状だ。　竹屋氏は、「高齢者の治療では、一つ一つの検査値やスコアなどの単純な足し算だけでなく、体重の変化、握力、歩行速度など患者の全体像（phenotype）を把握し、個別に介入していくことが有用であるかもしれない」と語った。亡くなった患者（症例）の本当の結末は…　今回のケースにおいて、2つの選択肢はいずれも、患者の死という一つの結末に帰結する。この症例は実際にあったことで、通夜には家族や担当した薬剤師、ケアマネジャーなどが集まり、故人の昔話に花を咲かせた。最期まで介護を続けた長女からは「先生のおかげで悔いはないです。精一杯看取りました」と言われたという。多職種で一生懸命考えた努力が報われた結果となった。　竹屋氏は、「真摯に取り組んだつもりでも、多少の悔いは残る。患者さんはどう思っていたのか？ 本当のところはわからないが、今でも時々自問自答する。私たちの判断は正しかったのか？ まずは、われわれ医療者の1人ひとりが、このような症例にどう向き合うかを考えていくことが大切かもしれない」と締めくくった。

　抗血栓療法は広く普及した。抗凝固薬、抗血小板薬の長期服用により、少なく見積もっても年間0.2%（たぶん、日本ではもっと）が頭蓋内出血する。多くの症例が抗血栓療法を受けているとのことは、長期通院中の症例に頭蓋内出血の既往歴のある症例が増える、とのことである。出血リスクと血栓リスクには重複が多い。頭蓋内出血した症例は血栓イベントリスクの高い症例でもある。血栓イベント予防のために抗血小板薬を開始するか否かを迷うケースは多い。日本の実臨床では個々の医師と患者の話し合いにて開始の是非を決めていると思う。　米英は原則重視の国である。人類の均質性に注目してランダム化比較試験にて標準治療を決めようとの原則を決めれば、徹底的にランダム化比較試験による仮説検証を行う。「抗血栓療法により頭蓋内出血を経験したが、生存してメディアン76日にランダム化された症例」では、抗血小板薬を開始したからといって頭蓋内出血が増えることはなかった。仮説が検証されたのは頭蓋内出血したが、死亡することなくおよそ76日後のランダム化が可能であった症例に限局される。それでもランダム化比較試験を行う米英人の原則重視の姿勢には、見習うべき部分がある。

　敗血症関連凝固障害がみられる重症患者の治療において、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモデュリン（rhsTM）製剤ART-123はプラセボと比較して、28日以内の全死因死亡率を改善しないことが、ベルギー・Universite Libre de BruxellesのJean-Louis Vincent氏らが実施した「SCARLET試験」で示された。研究の詳細はJAMA誌オンライン版2019年5月19日号に掲載された。rhsTMは、播種性血管内凝固症候群（DIC）が疑われる敗血症患者を対象とする無作為化第IIb相試験の事後解析において、死亡率を抑制する可能性が示唆されていた。26ヵ国159施設のプラセボ対照無作為化試験　本研究は、日本を含む26ヵ国159施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2012年10月～2018年3月の期間に患者登録が行われた（Asahi-Kasei Pharma America Corporationの助成による）。　対象は、心血管あるいは呼吸器の障害を伴う敗血症関連凝固障害で、集中治療室に入室した患者であった。被験者は、rhsTM（0.06mg/kg/日、最大6mg/日、静脈内ボーラス投与または15分注入）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、1日1回、6日間の治療が行われた。　主要エンドポイントは、28日時の全死因死亡であった。28日全死因死亡率：26.8％ vs.29.4％　816例が登録され、このうち800例（平均年齢60.7歳、男性54.6％）が試験を完遂し、最大の解析対象集団（FAS）に含まれた。rhsTM群が395例、プラセボ群は405例であった。　28日全死因死亡率は、両群間に有意な差は認めなかった（rhsTM群26.8％［106/395例］vs.プラセボ群29.4％［119/405例］、p＝0.32）。絶対リスク差は2.55％（95％信頼区間[CI]：－3.68～8.77）だった。　サブグループ解析では、ヘパリンの投与を受けた患者（416例）は、28日全死因死亡率がrhsTM群で低かった（差：－0.87％、95％CI：－9.52～7.77）のに対し、ヘパリンの投与を受けていない患者（384例）は、rhsTM群のほうが高かった（6.25％、－2.72～15.22）。　重篤な出血有害事象（頭蓋内出血、生命に関わる出血、担当医が重篤と判定した出血イベントで、赤血球濃厚液1,440mL［典型的には6単位］以上を2日で輸血した場合）の発生率は、rhsTM群が5.8％（23/396例）、プラセボ群は4.0％（16/404例）であった。　なお著者は、これらの知見に影響を及ぼした可能性のある原因として、次のような諸点を挙げている。（1）患者の約20％が、ベースライン時に凝固障害の基準を満たさなかった、（2）プラセボ群の死亡率が、試験開始前にサンプルサイズの算出に使用した予測値よりも高かった、（3）深部静脈血栓症の予防に用いたヘパリンが、rhsTMの効果を減弱させた可能性がある、（4）無作為化の際に施設で層別化したが、159施設中55施設は登録患者が1例のみであり、効果の結果に影響を及ぼした可能性がある。

　脳内出血の生存例は、出血性および閉塞性の血管疾患イベントのリスクが高いが、これらの患者で抗血小板薬が安全に使用可能かは明らかでないという。英国・エジンバラ大学のRustam Al-Shahi Salman氏らRESTART試験の研究グループは、抗血栓療法中に脳内出血を発症した患者への抗血小板療法は、これを行わない場合と比較して脳内出血再発率が低い傾向にあり、安全性は保持されることを示した。研究の詳細はLancet誌オンライン版2019年5月22日号に掲載された。再発リスクが閉塞性血管イベント抑制効果を上回るかを検証　研究グループは、脳内出血の再発予防における抗血小板薬の有効性を評価し、再発のリスクが閉塞性血管イベントの抑制効果を上回るかを検証する目的で、非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験を行った（英国心臓財団の助成による）。　対象は、抗血栓療法中に脳内出血を発症したため治療を中止し、その後、発症から24時間以上生存し、閉塞性血管疾患の予防のために抗血栓薬（抗血小板薬、抗凝固薬）の投与を受けている年齢18歳以上の患者であった。　被験者は、抗血小板療法を行う群と行わない群に無作為に割り付けられた。主要アウトカムは、最長5年の症候性脳内出血の再発とした。再発率：4％ vs.9％、閉塞性血管イベント発生率：15％ vs.14％　2013年5月～2018年5月までに、脳内出血生存例537例（発症からの期間中央値76日［IQR：29～146］）が登録された。抗血小板療法群に268例、非血小板療法群には269例（1例が脱落）が割り付けられた。追跡期間中央値は2.5年（IQR：1.0～3.0、追跡完遂率：99.3％）だった。　ベースラインの全体の平均年齢は76歳、約3分の2が男性で、92％が白人であった。62％が脳葉出血で、88％に1ヵ所以上の閉塞性血管疾患（ほとんどが虚血性心疾患、脳梗塞、一過性脳虚血発作）の既往があり、割り付け時に約4分の3が高血圧、4分の1が糖尿病や心房細動を有していた。　脳内出血再発率は、抗血小板療法群が4％（12/268例）と、非血小板療法群の9％（23/268例）に比べ低い傾向がみられたものの、有意な差はなかった（補正後ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.25～1.03、p＝0.060）。　主な出血イベント（再発性症候性脳内出血［主要アウトカム］、外傷性頭蓋内出血など）の発生率は、抗血小板療法群が7％（18例）、非血小板療法群は9％（25例）であり、有意差は認めなかった（補正後HR：0.71、95％CI：0.39～1.30、p＝0.27）。また、主な閉塞性血管イベント（脳梗塞、心筋梗塞、腸間膜虚血、末梢動脈閉塞、深部静脈血栓症など）の発生率は、それぞれ15％（39例）および14％（38例）と、こちらも両群に有意差はみられなかった（1.02、0.65～1.60、p＝0.92）。　著者は、「脳内出血例における閉塞性血管疾患の予防ための抗血栓療法では、抗血小板療法による脳内出血の再発リスクの増加はきわめてわずかであり、おそらく2次予防において確立された抗血小板薬の有益性を超えるものではない」とまとめ、「現在、別の無作為化試験が進行中であり、本試験と合わせたメタ解析や、適切な検出力を持つ信頼性の高い無作為化試験が求められる」としている。

　脳梗塞リスクが高いものの、経口抗凝固薬が適さない心房細動（AF）患者に対しては、異なった脳梗塞予防の戦略が必要となる。両側の頸動脈に直接植込むことができる、新規のコイル型永久フィルターは、径が1.4mm以上の塞栓を捕捉するようにデザインされている。　この論文は、Icahn School of Medicine at Mount Sinai（米、ニューヨーク）のVivek Reddy氏とHomolka Hospital（チェコ、プラハ）のPetr Neuzil氏がJACC誌オンライン版5月3日号に発表したものである。米国では新規のデバイスに対するFDAの審査が厳しく、治験に時間がかかる。そのため、不整脈分野においては最近、Reddy氏が新しいデバイスの試験をチェコで行うことが多く、このデバイスについても同様に、チェコをはじめとする欧州で治験が行われている。初のヒト臨床試験における頸動脈フィルター植込み　これは多施設非無作為化試験で、頸動脈フィルターに関する初めてのヒト臨床試験である。両側の頸動脈にフィルターを安全に植込み、使用できるかを評価することを目的に実施された。対象は、心房細動を有し、CHA2DS2-VAScスコアが2以上、経口抗凝固薬が内服できず、総頸動脈サイズが4.8～9.8mm、30％を超える動脈狭窄が存在しない患者。超音波ガイド下で直接経皮的に頸動脈の穿刺を24ゲージの針で行うと、電動式のユニットがフィルターを押し出して頸動脈で広がるようになっている。患者は、アスピリンとクロピドグレルを3ヵ月内服し、その後はアスピリンを継続した。主要評価項目は、（１）手技の成功（両側の頸動脈に適切にフィルターが留置されること）、（２）30日間の主要有害事象、死亡、脳梗塞、出血、フィルターの移動、頸動脈の血栓や狭窄の発生の有無。頸動脈エコーは、手技後、退院前、１週間後、１、３、６、12ヵ月後に実施された。脳梗塞の発症なし、4例で血栓捕捉　試験には、4施設から25例が参加した。平均年齢は71±9歳、CHA2DS2-VASc スコアは4.4±1.0、参加者の48％に塞栓の既往があった。手技の成功率は92％（25例中23例）で、1例は片側の留置のみに終わった。デバイスや手技に関連した重大事象は認められなかった。穿刺部位における軽度の血腫が5例（20％）に認められた。平均6ヵ月のフォローアップ後、脳塞栓の発症は認められなかった。4例で、フィルターでの血栓捕捉が認められたが、それに伴う症状は認められなかった。全例において、ヘパリンの皮下投与により塞栓は溶解した。1例で、2度の非総頚動脈領域における軽度の脳梗塞が認められた。　筆者らは、脳梗塞予防のための植込み型頸動脈フィルターは、技術的に可能で、安全に実施できると結論付けている。■関連記事発作性心房細動に対する第2世代クライオバルーンの長期成績【Dr.河田pick up】心房細動患者への抗凝固薬とNSAID併用で大出血リスク上昇【Dr.河田pick up】スマートウオッチによる自動心房細動検知の精度は？【Dr.河田pick up】心房細動、サイナスになっても 脳梗塞リスク 高いまま／BMJ

　アスピリンは免疫学的便潜血検査（FIT）による進行新生物の検出感度を、とくに男性において改善することが、観察研究で示されている。ドイツ・German Cancer Research CenterのHermann Brenner氏らは、この知見を検証するために、大腸内視鏡検査が予定されている40～80歳の男女を対象に無作為化試験を行った。その結果、FITの前にアスピリンを経口投与しても、進行大腸がんの検出感度は上昇しないことが示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年5月7日号に掲載された。FITは、大腸がんの検出において高い特異度を有するが、多くの大腸がんの前駆病変である進行腺腫（advanced adenoma）の検出能は十分でない。特異度を損なわずに感度を向上させることができれば、大腸がんのスクリーニングにおけるFITの検出能が改善される可能性があるという。2つのカットオフ値の検出感度を評価　本研究は、ドイツの18施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2013年6月～2016年11月の期間に参加者の登録が行われた（ドイツ連邦教育・研究省の助成による）。　対象は、年齢40～80歳、大腸内視鏡検査が予定され、アスピリンおよび他の抗血栓作用を有する薬剤を使用していない集団であった。被験者は、FITのための便検体採取の2日前に、アスピリン300mgを含む錠剤を1錠投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。FITの結果と大腸内視鏡検査所見を比較した。　主要アウトカムは、事前に規定された2つのカットオフ値（10.2および17μg Hb/g便検体）における、定量的なFITによる進行新生物（大腸がん、進行腺腫）の検出感度とした。2つのカットオフ値とも、感度に差はなく、特異度は低い　2,422例（平均年齢59.6［SD 7.9］歳、男性1,219例［50％］）が無作為化の対象となり、このうち2,134例（アスピリン群1,075例、プラセボ群1,059例）が解析に含まれた。78％がスクリーニング大腸内視鏡検査、22％は診断的大腸内視鏡検査を受けた。　進行新生物は、224例（10.5％）で同定され、そのうち8例（0.4％）が大腸がんで、216例（10.1％）は進行腺腫であった。　定量的FITのカットオフ値10.2μg Hb/gにおける進行新生物の検出感度は、アスピリン群が40.2％と、プラセボ群の30.4％と比較して有意な差は認めなかった（群間差：9.8％、95％信頼区間[CI]：－3.1～22.2、p＝0.14）。また、カットオフ値17μg Hb/gの感度は、それぞれ28.6％、22.5％であり、有意差はなかった（6.0％、－5.7～17.5、p＝0.32）。　一方、カットオフ値10.2μg Hb/gの特異度は、アスピリン群が82.2％であり、プラセボ群の88.7％に比べ有意に低く（群間差：－6.4％、95％CI：－9.6～－3.2、p＜0.001）、カットオフ値17μg Hb/gではそれぞれ91.7％、94.8％と、有意差が認められた（－3.1％、－5.4～－0.8、p＝0.008）。　さらに、定性的な検査では、感度はアスピリン群が有意に高かったものの（34.7％ vs.22.0％、群間差：12.7％、95％CI：0.1～24.7、p＝0.048）、特異度は有意に低かった（83.8％ vs.91.8％、－8.0％、－11.0～－4.9、p＜0.001）。陽性適中率（PPV）および陰性適中率（NPV）にも、全体として有意な差はみられなかった。　重篤な有害事象は、アスピリン群で2例（急性虫垂炎、急性腎障害に伴う急性化膿性胆管炎）に発現し、いずれも入院を要したが、試験薬との関連はないと判定された。　著者は、「これまでの観察研究と本試験の結果を併せて考慮すると、アスピリンによるFITの検出能への影響を評価するには、より大規模で高い検出力を有するなど新たな試験研究が必要である。必要なアスピリンの用量、至適な投与時期、便検体の採取法なども重要な検討課題である」としている。

　静脈血栓塞栓症（VTE）は、がん患者における上位の疾患・死亡要因である。がん患者のVTE治療は、現在のところ3～6ヵ月以上の抗凝固療法が推奨されているが、至適期間は不明であった。米国・クリーブランドクリニックのAlok A. Khorana氏らは、新たに診断されたVTEを有するがん患者について、後ろ向きコホート研究を行い、抗凝固療法は3ヵ月以上でVTE再発リスクを約50％低下させることを明らかにした。Supportive Care in Cancer誌オンライン版2019年2月8日号掲載の報告。　研究グループは、がん患者における抗凝固療法の実施期間とVTE再発との関連を調査する目的で、The Humana claimsデータベースを用い、2013年1月1日～2015年5月31日に初回VTEの診断を受け、注射または経口の抗凝固療法を開始した新規がん患者を特定し、治療開始から追跡（2015年6月まで）。Cox比例ハザードモデルを用いて治療を中止した患者における治療期間別のVTE再発リスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は1,158例であった。・VTE治療期間が0～3ヵ月の患者と比較し、3～6ヵ月の患者および6ヵ月以上の患者は、VTE再発率が有意に低かった。・患者背景を補正後もVTE治療期間が0～3ヵ月の患者と比較し、3～6ヵ月の患者（HR：0.53、95％CI：0.37～0.76）、および6ヵ月以上の患者（HR：0.48、95％CI：0.34～0.68）は、VTE再発リスクが有意に低かった（いずれもp＜0.01）。・VTEイベントの定義に外来患者を含んだ場合も、類似の結果が得られた。

心房細動（AF）治療はカテーテルによる肺静脈焼灼術（いわゆるアブレーション）の登場により、多くのブレークスルーが起きているかのように見えるが、実をいうと「リズムコントロールで無理をしない」という軸はブレていない。このことはつい最近結果が発表され巷で話題となっているCABANA試験からも裏打ちされている（10ヵ国126施設が参加した非盲検無作為化試験：「症候性AFへのアブレーションの効果、CABANA試験で明らかに／JAMA」）。今回発表されたRACE-7試験の結果もこの「リズムコントロールで無理をしない」というコンセプトを急性期に拡張したものである（新規発症AFに対して除細動によるリズムコントロールを行うべきかランダム化によって検討：4週間後の洞調律維持率や心血管イベント発症率に有意な差を認めなかった）。（※）ちなみに、RACE-1試験［NEJM 2002］はAFに対してrate v. rhythm controlを比較し、RACE-2試験［NEJM 2010］はrate controlの中で 心拍数80/min以下（strict）v. 110/min以下（lenient）を比較した試験である（今回なぜ一気に「7」に飛んだかは不明）。このRACE試験の系譜でもそうなのであるが、今までAFでリズムコントロールがレートコントロールに予後改善という側面で勝ったことはない。現段階でリズムコントロール戦略は症状に応じて「添えるだけ」という捉え方でよいのではないかと自分は考えている。　現状のおおまかなAF治療方針：　1.血行動態が不安定なときは電気的除細動を考慮　2.それ以外はレートコントロール（lenientでよい）　3.長期的にはCHADS2-VAScに従って抗凝固薬を導入　4.AFの症状が日常生活に影響を及ぼすようであればリズムコントロール　5.その際は抗不整脈薬がダメなときに初めてアブレーション考慮

スーグラ錠25mg/50mg、フォシーガ錠5mg/10mg画像を拡大する＜用法・用量＞【イプラグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはイプラグリフロジンとして50mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mgを1日1回まで増量可能です。【ダパグリフロジン錠】1型糖尿病：インスリン製剤との併用において、通常、成人にはダパグリフロジンとして5mgを1日1回経口投与します。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら10mgを1日1回まで増量可能です。＜使用上の注意＞1.本剤はインスリン製剤の代替薬ではありません。インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こる恐れがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないでください。2.本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討します。ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意してください。なお、臨床試験では、インスリン製剤の1日投与量の減量は、イプラグリフロジン錠では15％、ダパグリフロジン錠では20％以内とすることが推奨されました。＜Shimo's eyes＞選択的SGLT2阻害薬であるイプラグリフロジン錠（商品名：スーグラ）とダパグリフロジン錠（同：フォシーガ）の効能・効果に、1型糖尿病が追加されました。これまで、成人1型糖尿病患者で、インスリン療法を行っても血糖コントロールが不十分な場合に使用できる経口薬はα-グルコシダーゼ阻害薬のみでしたが、今回の適応追加で、イプラグリフロジン錠またはダパグリフロジン錠による良好な血糖コントロールの維持や合併症の予防ができると期待されています。SGLT2阻害薬は、インスリン非依存的な血糖降下作用を示しますが、併用にあたっては低血糖やケトアシドーシスの発現に注意しましょう。ゾフルーザ錠10mg/20mg、タミフルカプセル75/タミフルドライシロップ3％画像を拡大する＜重要な基本的注意＞出血が現れることがあるので、患者およびその家族に以下を説明してください。1.血便、鼻出血、血尿、吐血、不正子宮出血などが現れた場合には医師に連絡すること。2.投与数日後にも現れることがあること。＜併用注意（併用に注意すること）＞ワルファリン：併用後にプロトロンビン時間が延長した報告があります。併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意しましょう。＜Shimo's eyes＞抗インフルエンザ治療薬のオセルタミビル（商品名：タミフル）とバロキサビル（同：ゾフルーザ）において、これらとの因果関係が否定できない出血に関する副作用が複数報告されたことを受け、厚生労働省医薬・生活衛生局が「使用上の注意」改訂の指示を出しました。また、「併用注意」としてワルファリンが追記されたため、抗凝固療法を行っている患者さんでは、慎重な観察が必要となります。セロクエル錠25mg/100mg/200mg、細粒50％、ビプレッソ徐放錠50mg/150mg、タケキャブ錠10mg/20mgほか画像を拡大する＜重大な副作用＞中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（SJS）、多形紅斑が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。＜Shimo's eyes＞薬疹の中では最も重症であるTENの死亡率は20～30％と考えられています。TENとSJSは重症多形滲出性紅斑と呼ばれる1つの疾患群に含まれ、水疱、びらんなどで皮膚がむけた部分が体表面積の10％未満の場合はSJS、10％以上の場合はTENと称されています。原因となる薬剤は多種多様で、ラモトリギン、ゾニサミド、カルバマゼピン、フェノバルビタールなどの抗てんかん薬やアロプリノール、各種解熱鎮痛薬などが挙げられます。発熱（38℃以上）を伴う皮膚や口唇、眼球結膜、外陰部などの皮膚粘膜移行部における発疹やただれ、破れやすい水ぶくれのような症状が現れた場合、ただちに医師または薬剤師に相談するように指導しましょう。

　CAPTAFトライアルは、QOLを評価した心房細動アブレーション対抗不整脈薬治療のランダム化比較試験である。QOLはSF-36を用いて評価したが、本試験で興味深いのは全例で植込み型ループレコーダーを植え込み、心房細動再発を評価した点で、これにより基本的には心房細動の再発の見逃しはなくなる。　心房細動バーデンはアブレーション群で5.5％、抗不整脈薬群で11.5％であり、アブレーション群で有意に改善し、結果的にQOLもアブレーション群で有意に改善した。　ループレコーダーによる心房細動の非再発率はアブレーション群で25.3％、抗不整脈薬群で29.7％であり、両群ともに70％以上に3ヵ月のブランキング以降に再発を認めたが、ホルターではそれぞれ84.9％、78.4％の非再発率であり、ループレコーダーによる再発率とは極端な乖離がある。このデータが正しければ、アブレーションにより心房細動再発を認めないのは4分の1の症例であり、根治は非常に難しいと考えざるをえない。　心房細動アブレーション後の真の再発の評価にはループレコーダー植え込みが推奨されるし、安易にアブレーション後の抗凝固薬を中止すべきでない、ということの根拠になろう。

　エドキサバンはFXa（活性化血液凝固第X因子）を選択的に阻害することにより、心房細動患者において脳梗塞を予防する。心房細動アブレーションを受ける患者に対するエドキサバンの継続療法に関しては、これまで試験が行われていない。　ELIMINATE-AF試験は、多国籍、多施設共同、オープンラベルの無作為化並行群間比較試験。カテーテルアブレーションを受ける心房細動患者における、ワルファリンと比較したエドキサバン（1日1回60mg、減量投与が必要な患者には30mg）の安全性と有効性を評価するために行われた。ドイツのStefan H. Hohnloser氏、チェコのJosef Kautzner氏らヨーロッパのグループによる、European Heart Journal誌オンライン版4月11日号への報告。プライマリーエンドポイントは全死亡、脳卒中、大出血イベント　患者は２：１の割合でエドキサバン群とワルファリン群に無作為に割り付けられた。プライマリーエンドポイントは、アブレーション終了から治療終了まで（90日）の、全死亡、脳卒中、国際血栓止血学会が定めた大出血の最初の発生までの期間とされた。ヨーロッパ、アジア、カナダの11ヵ国の58施設から全体で632例が組み入れられ、614例が無作為化された。553例が割り当てられた薬剤を投与され、アブレーションを受けた。そのうち177例は、無症候性の脳梗塞を評価するために頭部MRIを受けている。プロトコールを遵守して最終的な解析（パー・プロトコール解析）を受けたのは417例（エドキサバン316例、ワルファリン101例）であった。　アブレーション前の抗凝固療法は、ガイドラインに準じて21～28日間行われた。また、アブレーション前に経食道エコーが行われ心内血栓が見つかった場合、手技は中止された。内因性のXa因子の阻害を保つため、最後のエドキサバン投与からアブレーションまでの時間は最大で18時間とした。プライマリーエンドポイントの発生はエドキサバン群2.7%、ワルファリン群1.7%　プライマリーエンドポイント（大出血のみ発生）は、エドキサバン群で0.3%（1例）、ワルファリン群で2.0%（2例）であった（ハザード比：0.16、95%信頼区間：0.02～1.73）。アブレーションを受けた患者において（アブレーション患者を含む修正intention-to-treat[ITT]解析集団）、プライマリーエンドポイントは、アブレーション開始から治療終了時までの間にエドキサバン群で2.7%（10例）、ワルファリン群で1.7%（3例）に発生した。虚血性脳梗塞、脳出血による脳梗塞が1例ずつ発生し、ともにエドキサバン群であった。微小脳梗塞はエドキサバン群で13.8%（16例）、ワルファリン群で9.6%（5例）に認められた（名目上のp=0.62）。　全期間を通しての大出血イベントはエドキサバン群（1日1回60mg）2.5%であり、これはRE-CIRCUIT試験におけるダビガトラン（1日2回150mg）での1.6%、とAXAFA試験におけるアピキサバン（1日2回5mg）での3.1%と同様であったとしている。　また、ワルファリン群とエドキサバン群の間で大出血に統計学的な有意差は認められなかったが、臨床経過中に認められた非大出血はエドキサバン群で多い傾向にあり、これらのほとんどが術後48時間以内に起こったものであった。エドキサバンとワルファリン、プライマリーエンドポイントで有意差は認められず　結論として筆者らは、心房細動アブレーションを受ける患者においてエドキサバンの継続はワルファリンの継続の代替となりうるとしている。また、これまでの研究結果と同様、DOAC投与群で術後のMRIで無症候性の微小脳梗塞が高頻度で認められていたことも重要であろう。

　「不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年改訂版）」が、2019年3月29日に発表された。本ガイドラインは2011年改訂の「不整脈非薬物治療ガイドライン」、および2012年発表の「カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン」の統合・改訂版。第83回日本循環器学会学術集会（3月29～31日、横浜）で、ガイドライン作成の合同研究班班長である栗田 隆志氏（近畿大学病院 心臓血管センター）、野上 昭彦氏（筑波大学医学医療系 循環器不整脈学）が、植込み型心臓電気デバイス（CIED）とカテーテルアブレーションの主な改訂点についてそれぞれ講演した。ICD適応を日本のエビデンスで裏付け　CIEDでは、虚血性の冠動脈疾患および非虚血性心筋症に対する植込み型除細動器（ICD）の適応を、フローチャートの形で整理。ともに考え方や推奨度そのものは、2011年版から大きな変化はない。しかし非虚血性心筋症に対する一次予防では、DANISH試験を含むメタ解析や日本発のエビデンスなど、最新試験結果による推奨度の裏付けがなされた。　栗田氏は、「とくに2つの日本のデータから、非虚血性心筋症の一次予防におけるICD適応の根拠を得ることができたことは大きい。2015年発表のCHART-2試験によって示された、1次予防適応のクラスIならびにクラスIIa相当の患者における致死的不整脈の発生率はこの推奨度を支持する。また、2018年発表のNippon Stormからは、非虚血性の一次予防における適切作動率が、虚血性の二次予防と同程度という結果が得られており、有用性が示されている」と述べた。ESCではQRS幅130ms未満はCRT禁忌、しかし日本では？　心臓再同期療法（CRT）の適応は非常に複雑なため、NYHA心機能分類、薬物治療の施行、LVEF、QRS波形、QRS幅、調律に応じた推奨度を一覧化した表を不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年改訂版）で初めて掲載している。この中で議論となったのが、CRT 適応とするQRS幅の下限値だ。2013年のEchoCRT試験の結果を受けて、ESC（欧州心臓病学会）の2016年のガイドラインでは、130ms未満はクラスIII（禁忌）となっている。　しかし、日本では120～130msの心筋症患者でもCRTレスポンダーの報告があること、またEchoCRT試験のサブ解析では、左室拡張末期容量（LVEDV）の小さな症例ではCRTの有用性が示されていることなどから、本改訂版では変更なく、下限値を120msとしている。　その他、旧版以降に登場した、リードレスペースメーカ、ヒス束ペーシング、経皮的リード抜去術などの新たな治療法についてもガイドラインでは項目立てされ、エビデンスが整理されている。症候性AFでは、薬物治療とカテーテルアブレーションが第一選択に　野上氏は、まず大前提として甲状腺機能亢進症、肥満、高血圧、糖尿病といった心房細動（AF）のリスク因子の適切な治療なくして、カテーテルアブレーションの施行はないことを強調。そのうえで、症候性AFにおいては、近年発表された3つのRCTやメタ解析でその有用性が示されたことから、抗不整脈薬の投与を経ないカテーテルアブレーションの施行を、抗不整脈薬投与とともに第一選択としてガイドラインでは推奨したと説明した。発作性/持続性AFでは、第一選択としてクラスIIaの推奨度が示されている。長期持続性AFについてはエビデンスが十分ではないが、抗不整脈薬による治療効果が乏しいため、同じくIIbの推奨度がガイドラインでは示されている。　一方、無症候性AFでは、長期予後を改善するというエビデンスは十分ではない。そのため不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年改訂版）では2012年版と変更なく、推奨度はIIbのままとなっている。周術期の抗凝固療法についての改訂点は　まず、ワルファリンとダビガトランを投薬中の患者については、休薬なしでAFアブレーションを施行することにクラスI、その他のDOACについてはクラスIIaの推奨度が不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年改訂版）では示された。一方、多くの病院で行われている、DOACの術前1回ないし2回の休薬についても、ABRIDGE-J試験の結果などからIIaの推奨度となっている。　その他、単形性持続性心室頻拍（VT）におけるアミオダロン投与有の患者、右室流出路あるいは末梢プルキンエ線維起源の心室期外収縮（PVC）契機の多形性VT・心室細動（VF）に対するアブレーションに、クラスIの推奨度が示されている。■関連記事「心筋症診療ガイドライン（2018年改訂版）」発表／日本循環器学会急性冠症候群ガイドラインの改定点は？／日本循環器学会

　静脈血栓塞栓症（VTE）は、血液凝固活性化とともに悪性疾患の特徴であり、がん関連の死亡や疾患の主因となっている。スウェーデン・スコーネ大学病院のLars Ek氏らは、低分子量ヘパリン（LMWH）による凝固阻害が、VTEおよび腫瘍の進行を予防し小細胞肺がん（SCLC）患者の生存を改善するかについて、多施設共同無作為化非盲検臨床試験「RASTEN試験」を実施した。追跡期間中央値41ヵ月において、VTE発生率は有意に減少したが、全生存期間（OS）は改善しなかった。著者は、「SCLC患者の管理において、LMWHの追加は一般的には勧められていないが、がん患者におけるVTEおよびLMWH関連出血の予測バイオマーカーは必要である」とまとめている。Annals Oncology誌2018年2月号掲載の報告。　研究グループは、新規に診断されたSCLC患者390例を、標準治療にLMWHとしてエノキサパリン1mg/kgを併用する群と併用しない群に無作為に割り付けた。　主要評価項目はOS、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、VTE発生率および出血性イベントとした（試験期間：2008年7月～2016年3月）。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は377例。エノキサパリン併用群186例、非併用群191例であった。・OSは、エノキサパリン併用群10.6ヵ月、非併用群11.3ヵ月で、有意差は認められなかった（HR：1.11、95％CI：0.89～1.38、p＝0.36）。・PFSも同様に、エノキサパリン併用による延長は認められなかった（HR：1.18、95％CI：0.95～1.46、p＝0.14）・VTE発生率は、エノキサパリン併用群で有意に低下した（HR：0.31、95%CI：0.11～0.84、p＝0.02）。・出血イベントは、エノキサパリン併用群で高頻度にみられたが、致死的出血は両群で発生した。