1日1回投与に改良した高純度EPA製剤「エパデールEMカプセル2g」今回は、高純度EPA製剤「イコサペント酸エチルカプセル2g（商品名：エパデールEMカプセル2g、製造販売元：持田製薬）」を紹介します。本剤は、既存のエパデールカプセルおよびエパデールS（以下、既存薬）の消化管吸収を高めて1日1回投与にした薬剤であり、トリグリセリド（TG）高値を示す脂質異常症患者の新たな選択肢として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、高脂血症の適応で、2022年6月20日に承認されました。なお、既存薬は「高脂血症」と「閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善」の適応を有していますが、本剤の適応は「高脂血症」のみです。＜用法・用量＞イコサペント酸エチルとして、通常、成人には1回2gを1日1回、食直後に経口投与します。TG高値の程度により、1回4gを1日1回まで増量することができます。本剤は抗血小板作用を有するため、抗凝固薬や血小板凝集を抑制する薬剤との併用により、相加的に出血傾向が増大するため注意が必要です。＜安全性＞国内第III相試験において、副作用の発現頻度は本剤2g/日群で9.8%（6/61例）、本剤4g/日群で8.2%（5/61例）でした。2%以上に認められた副作用は、本剤2g/日群で下痢3.3％（2/61例）、本剤4g/日群で軟便3.3％（2/61例）でした。重大な副作用として、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、肝臓における過剰な中性脂肪の合成を抑制するとともに、余分な中性脂肪の代謝を促進することで、脂質異常症を改善します。脂質異常を改善することで、動脈硬化性疾患の進行を抑えることが期待できます。2.血が止まりにくくなることがあるので、手術や抜歯の予定がある場合は事前に相談してください。3.空腹時の服用では薬剤の吸収が低下するため、食後すぐに服用してください。4.軟カプセルの中には魚の臭いがする油状の成分が入っているため、噛まずに服用してください。5.脂質異常症の治療の基本は、食事・運動・禁煙などの生活習慣の改善です。本剤の服用中も継続して行うことが大切です。＜Shimo's eyes＞エパデールEMカプセルは、既存のEPA製剤であるエパデールカプセル、小型軟カプセルのエパデールSを消化管で吸収されやすくした高純度改良版です。既存薬は1日2回または3回の服用が必要ですが、本剤は1日1回の単回投与です。エパデールSと同様にアルミスティック包装となっています。既存薬からの切り替えの場合、既存薬1.8g（エパデールS900を1日2回）が、本剤2g 1日1回に相当するように開発されています。エパデールEMカプセル2gの薬価は113.00円、エパデールS900の薬価は62.7円/包（2包で125.4円）、エパデールS600の薬価は46.5円/包（3包で139.5円）ですので、1日薬価の負担は本剤のほうが少なくなっています。なお、本剤の粒子径（約6mm）は、既存薬のエパデールS（約4mm）と比較してやや大きくなっています。EPAの成分は脂肪酸であり、胆汁の主成分である胆汁酸がないと吸収が低下しますが、本剤は体内で脂質成分が界面活性剤と自己乳化することで吸収性が向上し、1日1回投与が可能になりました。本剤は既存薬に比べて食事の影響を受けにくい製剤ですが、食直後の服用でより吸収が高まるため、本剤も食直後の服用となっています。生活習慣病患者はしばしばアドヒアランスの不良が問題となりますが、本剤は1日1回の単回投与であるため、アドヒアランスの向上が期待できます。とくに併用される機会の多いHMG-CoA還元酵素阻害薬の主な用法が1日1回であることからも、本剤のニーズは高いと考えられ、TG高値を示す脂質異常症患者の選択肢を増やす薬剤として意義があるでしょう。

1936年にデンマークの生化学者Henrik Dam氏が発見したビタミンKは同氏の母国語で凝固を意味するkoagulationにちなんで名付けられ、その由来の通り血液凝固を促します1）。ビタミンKがとる姿はいくつかありますが、血液凝固に携わるのは1つで、ビタミンKヒドロキノン（VKH2）と呼ばれる還元型です。VKH2へのビタミンKの還元には世界で最もよく使われている抗凝固薬ワルファリンによって阻害されるビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）またはワルファリンに邪魔されない別の還元経路が携わります。ワルファリンに阻害されない（warfarin-resistant）ビタミンK還元酵素は半世紀以上前にその存在が予想されましたが今までわからずじまいでした。ドイツ・ミュンヘンのヘルムホルツ研究所のチームによる新たな研究でVKH2の抗酸化作用がフェロトーシスと呼ばれる細胞死を防ぐ役割を担い、VKH2を維持してそのフェロトーシス阻止作用を支えるビタミンK還元酵素FSP1が同定されました。そしてその還元酵素FSP1こそ半世紀以上前にその存在が予想されたワルファリンに阻害されないビタミンK還元酵素であることが判明しました2,3）。高用量のビタミンKはワルファリン過剰による脳出血などの副作用（ワルファリン中毒）を食い止める解毒作用があります。そのビタミンKのワルファリン中毒解消作用をFSP1が介することもマウス実験で示されています。ワルファリン過剰投与FSP1欠損マウスをビタミンK治療してもプロトロンビン時間は非常に長いままであり、ほぼ全頭が主に脳出血により死なねばなりませんでした。一方、FSP1遺伝子があるマウスは高用量ビタミンK治療で救われ、FSP1はワルファリン中毒の解毒作用に携わることが裏付けられました。フェロトーシスの新たな抑制因子FSP1を発見した今回の成果はアルツハイマー病や急な臓器損傷などのフェロトーシスと関連するらしい病気の数々の新規治療の開発に役立つでしょう。また、フェロトーシスは原核生物や植物から哺乳類に至る種々の生物に備わり、どうやら最古の細胞死の一つらしく、ゆえにそのフェロトーシス阻止を担うビタミンKは自然界で最初に誕生した抗酸化成分の一つかもしれません3）。 参考1）Long-sought mediator of vitamin K recycling discovered / Nature2）Mishima E, et al. Nature. 2022 Aug 3. [Epub ahead of print]3）Vitamin K prevents cell death: a new function for a long-known molecule / Eurekalert

第37回　英語で「抗凝固薬」は？Why do I need to take a blood thinner?（何で抗凝固薬を飲まなければいけないのですか？）Blood thinners are recommended to prevent blood clots from forming.（抗凝固薬は血栓が作られるのを防ぐために使われます）《例文1》What are the most common side effects of blood thinners?（抗凝固薬によくある副作用は何ですか？）《例文2》Are you on blood thinner medications?（抗凝固薬を服用していますか？）《解説》抗凝固薬は正式には“anticoagulant”ですが、患者さんへの説明には“blood thinner”を使います。日本語でも「血液をサラサラにする薬」と定番の言い方をするのと同様です。“blood thinner”を広義に「抗血栓薬」として、“antiplatelet”（抗血小板薬）を含むことも多く、患者さんへ抗血小板薬を説明する時は、“There are two different types of blood thinners, and antiplatelets  keep your platelets from sticking together.”（2種類の抗血栓薬があり、抗血小板薬は血小板がくっ付くのを防いでいます）と説明すると理解しやすくなります。“blood thinner”の副作用の確認には、“black or tarry stool”（黒色便やタール便 ＝ 血便）、“prolonged nosebleed”（長引く鼻血）、“excessive bleeding gums”（過剰な歯茎からの出血）などの単語を使って説明します。ちなみに抗凝固薬のイグザレルト（Xarelto、一般名：リバーロキサバン）の発音は「ゼロート」という感じで、頭のXはZの音になるので注意が必要です。講師紹介

　急性期疾患で入院した成人患者への抗凝固薬は、症候性静脈血栓塞栓症のリスク低下と大出血リスクを考慮すると、中用量低分子量ヘパリンが最適と思われる見解を、オランダ・フローニンゲン大学のRuben J. Eck氏らが、被験者総数9万人超を対象としたシステマティック・レビューとネットワークメタ解析の結果、示した。未分画ヘパリン（とくに中用量）と直接経口抗凝固薬（DOAC）のプロファイルは最も不良であったという。BMJ誌2022年7月4日号掲載の報告。 エビデンスの質はCINeMAで評価　研究グループは、急性期疾患で入院した患者において、静脈血栓塞栓症の予防を目的とした抗凝固薬投与のベネフィットと有害性を抗凝固薬の種別および投与量別に評価するシステマティック・レビューとネットワークメタ解析を行った。　Cochrane CENTRAL、PubMed/Medline、Embase、Web of Science、臨床試験レジストリ、全国保健局データベースをデータソースとして2021年11月16日時点で検索した。適格試験は、急性期疾患で入院中の成人患者に対する静脈血栓塞栓症予防を目的に、低～中用量低分子量ヘパリン、低～中用量未分画ヘパリン、DOAC、五炭糖、プラセボ、または非介入を評価した公表/未公表の無作為化対照試験。　ランダム効果・ベイジアンネットワークメタ解析に用いた主要アウトカムは4項目で、90日時点（またはそれに最も近い時点）の全死因死亡、症候性静脈血栓塞栓症、大出血、重篤な有害イベントだった。　また、バイアスリスクは、コクランバイアスリスク2.0ツールで評価し、エビデンスの質はCINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis）フレームワークでグレード付けした。大出血リスク、中用量未分画ヘパリンが2.6倍、DOACが2.3倍　44の無作為化試験、被験者総数9万95例が主要解析に含まれた。　いずれの介入もプラセボとの比較において、全死因死亡を低下しなかった（エビデンスの質：低度～中等度）。　症候性静脈血栓塞栓症の発症の軽減は、低いほうから五炭糖（オッズ比[OR]：0.32、95％信用区間[CrI]：0.08～1.07）、中用量低分子量ヘパリン（0.66、0.46～0.93）、DOAC（0.68、0.33～1.34）の順で、中用量未分画ヘパリン（0.71、0.43～1.19）が最も軽減する可能性が高かった（エビデンスの質：非常に低度～低度）。　大出血については、中用量未分画ヘパリン（OR：2.63、95％CrI：1.00～6.21）、DOAC（2.31、0.82～6.47）は、最も発症を増大する可能性が高かった（エビデンスの質：低度～中等度）。　重篤な有害イベントに関して、介入の違いによる差は認められなかった（エビデンスの質：非常に低度～低度）。　プラセボではなく非介入との比較では、いずれの実薬も静脈血栓塞栓症および死亡のリスクに関して好ましい結果が示されたが、大出血については好ましい結果は示されなかった。これらの結果は、事前に規定した感度・サブグループ解析でも一貫していた。　なお研究グループは、エビデンスの質が低度～中等度であること、事後処理の統計学的不一致などを主な理由として、今回の検討は限定的なものと述べている。

　アストラゼネカは国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤オンデキサ静注用200mg（一般名：アンデキサネット アルファ［遺伝子組み換え］、以下：オンデキサ）を発売したことをうけ、2022年6月28日にメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、はじめに緒方 史子氏（アストラゼネカ 執行役員 循環器・腎・代謝/消化器 事業本部長）により同部門の新領域拡大と今後の展望について語られた。　AstraZeneca（英国）とアレクシオン・ファーマシューティカルズが統合したことで、今後多くのシナジーが期待されるが、今回発売されたオンデキサはその象徴的なものであると考えている。同部門では、あらゆる診療科に情報提供を行っているため、オンデキサの処方が想定される診療科だけでなく、直接作用型第Xa因子阻害剤を処方している診療科にも幅広く情報提供が可能である。オンデキサが必要な患者さんに届けられるよう、認知拡大や医療機関での採用活動に注力していきたいと述べた。オンデキサは国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤　続いて、国立病院機構 九州医療センター 脳血管・神経内科 臨床研究センター 臨床研究推進部長 矢坂 正弘氏による国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤における臨床的意義と今後の展望が語られた。　心房細動などにより心臓内でできた血栓が脳に詰まることで生じる脳卒中を心原性脳塞栓症という。心原性脳塞栓症は再発率が高いことから、発症リスクの高いCHADS2スコア1点以上の患者では、直接経口抗凝固薬（DOAC）の投与による予防治療が推奨されている1）。DOACは従来の抗凝固薬であるワルファリンに比べ脳梗塞予防効果は同等かそれ以上、大出血発症リスクは同等かそれ以下とされるが、時には生命を脅かす出血あるいは止血困難な出血に至ることもあるため、投与中は出血時の止血対応が重要となる。出血時の対応として中和剤が使用されるが、これまでDOACのうち中和剤があるのはダビガトランのみで、直接作用型第Xa因子に対する中和剤はなかった。今回発売されたオンデキサは、国内初の直接作用型第Xa因子阻害剤中和剤である。オンデキサ投与の有効性と安全性　オンデキサはヒト第Xa因子の遺伝子組換え改変デコイタンパク質で第Xa因子のデコイとして作用し、第Xa因子阻害剤に結合してこれらの抗凝固作用を中和する作用をもつ。　第Xa因子阻害剤（アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン、エノキサパリン）投与中の第Xa因子活性抑制下で急性大出血を発現した患者を対象にした試験では、評価可能であった有効性解析集団のうちエノキサパリン投与例を除く全体集団324例において79.6％（95％信頼区間[CI]：74.8～83.9％）の患者でオンデキサによる有効な止血効果が得られた。正確な95％CIの下限値が50％を上回ったため、オンデキサによる止血効果が認められた2）。副作用の発現割合は11.9％（57/477例）であり、主な副作用は虚血性脳卒中1.5％（7例）、頭痛1.0％（5例）、脳血管発作、心筋梗塞、発熱、肺塞栓症が各0.8％（各4例）であった2）。DOAC投与中の患者に伝えておくべきこと　止血を適切に行うためには、患者さんが服薬中のDOACを特定しそれに対する中和剤を投与することが重要である。そのため、医療機関と調剤薬局が協力して、DOAC服薬の患者さんに対して、最新のお薬手帳や抗凝固薬のカードを持ち歩いてもらうことや、自身の病名や服薬中の薬剤を家族と共有してもらうことの重要性を伝えていく必要がある、と締めくくった。

　6月13日に日本静脈学会は『新型コロナウイルス感染症（COVID-19）における血栓症予防および抗凝固療法の診療指針 Ver.4.0』を発刊した。今回の改訂点は、コロナに罹患した際の国内での血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を調査したCLOT-COVID研究のエビデンスが追加されたこと。また、今回より日本循環器学会が参加している。　本指針は、日本静脈学会、肺塞栓症研究会、日本血管外科学会、日本脈管学会の4学会合同で、出血リスクの高い日本人を考慮し、中等症II、重症例に限って選択的に保険適用のある低用量未分画ヘパリンを推奨するために、昨年1月にVer.1.0が発表された。

　アストラゼネカは5月25日付のプレスリリースで、アレクシオンファーマが製造販売承認を取得したオンデキサ静注用 200mg（一般名：アンデキサネット アルファ［遺伝子組換え］、以下：オンデキサ）の販売を開始したことを発表した。オンデキサ投与後12時間で患者の79.6％に有効な止血効果　直接作用型第Xa因子阻害剤は、血栓が形成されないよう血液の凝固を防ぐ一方で、生命を脅かす重大な出血のリスクを高める可能性がある。しかし、大出血を起こした直接作用型第Xa因子阻害剤を服用している患者に対して中和剤はこれまでなく、高いアンメットニーズが存在していた。　オンデキサは、血液凝固に関与するヒト血液凝固第Xa因子の遺伝子組換え改変デコイタンパク質であり、国内で唯一第Xa因子阻害剤に結合し、その抗凝固作用を速やかに中和する作用をもつ薬剤として承認された。　オンデキサ承認の根拠となった国際共同第IIIb/IV相14-505（ANNEXA-4）試験では、直接作用型第Xa因子阻害剤の投与を受けており、急性の大出血を起こした患者を対象に、オンデキサの有効性（第Xa因子阻害剤の抗第Xa因子活性の中和効果、および止血効果）と安全性が評価された。　オンデキサ承認の根拠となったANNEXA-4試験の主な結果は以下の通り。・オンデキサはいずれの第Xa因子阻害剤を投与した患者でも、本剤を静脈内投与後には抗第Xa因子活性を速やかかつ有意に低下させた。・オンデキサ投与後12時間の時点で患者の79.6％（258/324例）に有効な止血効果が確認された。・オンデキサの副作用の発現頻度は、11.9％（57/477例）で、主な副作用は、虚血性脳卒中1.5％（7/477例）、頭痛1.0％（5/477例）、脳血管発作、心筋梗塞、肺塞栓症、発熱各0.8％（4/477例）、脳梗塞、塞栓性脳卒中、心房血栓症、深部静脈血栓症、悪心各0.6％（3/477例）であった。　オンデキサは、第Xa因子阻害剤であるアピキサバンまたはリバーロキサバン投与中に大出血を起こした患者に対する中和剤として、2018年5月に米国食品医薬品局より迅速承認制度による承認を受け、2019年4月に欧州委員会から条件付き承認を取得した。日本でオンデキサは、2019年11月19日付で希少疾病用医薬品に指定されている。

年齢別で使用できるコロナ治療薬ー新型コロナ重症化リスク因子がある人ー・重症化リスク因子とは、65歳以上の高齢者、悪性腫瘍、慢性閉塞性肺疾患、慢性腎臓病、２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満、喫煙、固形臓器移植後の免疫不全、妊娠後期などのこと軽症～中等症薬剤対象者内服点滴ラゲブリオパキロビッドパックロナプリーブゼビュディ（モルヌピラビル）（ニルマトレルビル・リトナビル）（カシリビマブ/イムデビマブ）（ソトロビマブ）発症から5日以内に5日間服用発症から5日以内に服用（1回に2種3錠を5日間服用）薬剤の大きさは約2cm薬の飲み合わせに注意が必要のため「お薬手帳」を持参して服用中のすべての薬を医療者に伝えましょう（とくに高血圧や不整脈治療薬、睡眠薬など）オミクロン株には無効アナフィラキシーや重篤な過敏症を起こす恐れがあるので投与～24時間は観察が必要発症から5～7日を目安に投与オミクロン株のBA.2系統には有効性減弱12歳以上かつ40㎏以上小児妊婦・授乳婦子どもを望む男女発症から7日以内に投与子供を望む男女が服用する場合、服用中と服用後4日間の避妊を推奨※※※65歳未満65歳以上※妊婦：治療上の有益性が危険性を上回る時に服用可、授乳婦：授乳の継続又は中止を検討出典：各添付文書、新型コロナウイルス感染症診療の手引き第7.2版、COVID-19 に対する薬物治療の考え方第13.1版Copyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.年齢別で使用できるコロナ治療薬ー新型コロナ重症化リスク因子がない人ー・薬剤が使用できる方は、重症度分類が中等症II以上（酸素投与が必要）の場合に限ります軽症※～重症薬剤対象者中等～重症点滴内服/点滴点滴内服ベクルリーステロイド薬アクテムラオルミエント（レムデシビル）（デキサメタゾン）（トシリズマブ）（バリシチニブ）投与目安は軽症者が3日間中等症以上が5日間（最大10日間）重症感染症の適応で使用発症から7日以内に使用。ステロイド薬と併用、人工呼吸器管理・ECMO導入を要する方に入院下で投与入院から3日以内に投与。総投与期間は14日間、レムデシビルと併用肝/腎機能障害、アナフィラキシーなどに注意投与目安は10日間血糖値が高い方、消化性潰瘍リスクがある方は注意が必要結核、B型肝炎の既往、糞線虫症リスクを確認。また、心疾患や消化管穿孔リスクがある方は注意が必要抗凝固薬の投与等による血栓塞栓予防を行う結核・非結核性抗酸菌症やB型肝炎リスクを確認※軽症は適応外使用小児妊婦・授乳婦子どもを望む男女3.5㎏以上※プレドニゾロン40㎎/日に変更※65歳未満65歳以上※妊婦：治療上の有益性が危険性を上回る時に服用可、授乳婦：授乳の継続又は中止を検討出典：各添付文書、新型コロナウイルス感染症診療の手引き第7.2版、COVID-19 に対する薬物治療の考え方第13.1版Copyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.

　新型コロナウイルス感染禍は2年以上持続している。テレビのニュースでは各県の新規感染者数が発表される。日本のような小さな国で、各県、揺らぎの大きい毎日の感染報告者数を発表されても正直何もわからない。科学の世界では数値情報が必須である。世界の誰とも共有できるように、科学的方法に基づいて数値をまとめてほしい。　北欧諸国は日本と同様に比較的サイズの小さい国である。社会主義的傾向があるのでNational Databaseが充実している。本研究は新型コロナウイルス発症日を起点として、発症前の時期と静脈血栓症、肺塞栓症、重篤出血イベントの発症リスクを示している。ウイルス感染であるため、感染後ウイルスは増殖するが、免疫により駆逐される。新型コロナウイルスは血管内皮にも感染して血栓リスクを増加させるとされているが、リスクの増加はいつまでも持続するわけではない。血栓イベント予防を目指してヘパリンなどの抗血栓薬を使用するのが一般的なので重篤な出血合併症も増えると想定される。　新型コロナウイルスに感染すると静脈血栓リスクは速やかに上昇し、1週間から1ヵ月でリスクは5倍以上と最大になる。3ヵ月後には激減し、6ヵ月でコントロールに戻る。肺塞栓症のリスクは発症直後から激増し、2週間で46倍ともなる。その後1ヵ月、3ヵ月、6ヵ月とリスクは激減する。重篤な出血イベントリスクは発症直後が5倍と最大で、その後は、急速にリスクは低下する。　日本のニュースで発表される情報が臨床的見地から役に立たないのに対して、スウェーデンでは新型コロナウイルスの血栓症、その重篤なイベントである肺血栓塞栓症、抗血栓薬の合併症の好発時期に対して臨床に役立つ情報を提供している。　継続的に集積されているイベントデータなので、ワクチン接種の有無による変化、ウイルス株による血栓性の変化も定量情報として取得できる。　厚生労働省内部に「論文出版課」を作れば、日本でも役所が仕事として科学論文をシステムに出版するようになるかもしれない。科学論文を作ろうとすれば、データを科学的にまとめるだろう。厚労省から科学的数値データが出れば、数値データに基づいた政策ができるだろう。読者がいたらまじめに考えてほしい。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は深部静脈血栓症、肺塞栓症および出血のリスク因子であることが、スウェーデンにおけるCOVID-19の全症例を分析した自己対照ケースシリーズ（SCCS）研究およびマッチドコホート研究で示された。スウェーデン・ウメオ大学のIoannis Katsoularis氏らが報告した。COVID-19により静脈血栓塞栓症のリスクが高まることは知られているが、リスクが高い期間やパンデミック中にリスクが変化するか、また、COVID-19は出血リスクも高めるかどうかについては、ほとんどわかっていなかった。著者は、「今回の結果は、COVID-19後の静脈血栓塞栓症の診断と予防戦略に関する推奨に影響を与えるだろう」とまとめている。BMJ誌2022年4月6日号掲載の報告。スウェーデンのCOVID-19全患者約105万7千例を解析　研究グループは、スウェーデン公衆衛生庁の感染症サーベイランスシステム「SmiNet」を用い、2020年2月1日～2021年5月25日の期間における新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）検査陽性例（初感染者のみ）の個人識別番号を特定するとともに、陽性者1例につき年齢、性別、居住地域をマッチさせた陰性者4例を特定し、入院、外来、死因、集中治療、処方薬等に関する各登録とクロスリンクした。　SCCS研究では、リスク期間（COVID-19発症後1～7日目、8～14日目、15～30日目、31～60日目、61～90日目、91～180日目）における初回深部静脈血栓症、肺塞栓症または出血イベントの発生率比（IRR）を算出し、対照期間（2020年2月1日～2021年5月25日の期間のうち、COVID-19発症の－30～0日とリスク期間を除いた期間）と比較。マッチドコホート研究では、COVID-19発症後30日以内における初回および全イベントのリスク（交絡因子［併存疾患、がん、手術、長期抗凝固療法、静脈血栓塞栓症の既往、出血イベント歴］で補正）を対照群と比較した。　解析対象は、SCCS研究ではCOVID-19患者105万7,174例、マッチドコホート研究では対照407万6,342例であった。COVID-19発症後数ヵ月間は有意に高い　対照期間と比較し、深部静脈血栓症はCOVID-19発症後70日目まで、肺塞栓症は110日目まで、出血は60日日目までIRRが有意に増加した。とくに、初回肺塞栓症のIRRは、COVID-19発症後1週間以内（1～7日）で36.17（95％信頼区間[CI]：31.55～41.47）、2週目（8～14日）で46.40（40.61～53.02）であった。また、COVID-19発症後1～30日目のIRRは、深部静脈血栓症5.90（5.12～6.80）、肺塞栓症31.59（27.99～35.63）、出血2.48（2.30～2.68）であった。　交絡因子補正後のCOVID-19発症後1～30日目のリスク比は、深部静脈血栓症4.98（95％CI：4.96～5.01）、肺塞栓症33.05（32.8～33.3）、出血1.88（1.71～2.07）であった。率比は、重症COVID-19患者で最も高く、スウェーデンでの流行の第2波および第3波と比較し第1波で高かった。同期間におけるCOVID-19患者の絶対リスクは、深部静脈血栓症0.039％（401例）、肺塞栓症0.17％（1,761例）、出血0.101％（1,002例）であった。

　国内において、変異株により感染者数の著しい増加を認めた第4波以降に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患した際の血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態に関するデータが不足している。そこで尼崎総合医療センターの西本 裕二氏らは国内16施設共同で後ろ向きコホート研究を実施した。その結果、とくに重症COVID-19患者で予防的抗凝固療法が高頻度に行われていた。また、血栓症の全体的な発生率は実質的に低いものの、COVID-19が重症化するほどその発生率は増加したことが明らかになった。ただし、画像検査を受けた患者数が少ないため実質的な発生率が低く見積もられた可能性もあるとしている。Journal of Cardiology誌オンライン版2022年4月5日号掲載の報告。　研究者らが実施したCLOT-COVID Study（日本におけるCOVID-19患者での血栓症・抗凝固療法の診療実態を明らかにする研究）は、2021年4～9月に国内16施設でPCR検査によりCOVID-19と診断された入院患者を登録した後ろ向き多施設共同研究で、第4波と第5波でのCOVID-19患者の血栓症の合併頻度や予防的抗凝固療法の実態を把握することなどを目的に実施された。対象者は予防的抗凝固療法の種類と用量に応じて7グループ（予防用量の未分画ヘパリン［UFH］、治療用量のUFH、予防用量の低分子ヘパリン［LMWH］、治療用量のLMWH、直接経口抗凝固薬［DOAC］、ワルファリン、その他）に分類された。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19と診断されて入院したのは2,894例で、平均年齢（±SD）は53±18歳、男性は1,885例（65％）であった。また、平均体重（±SD）は68.9±18.5kg、平均BMI（±SD）は25.3±5.4kg/m2であった。・D-ダイマーが測定された患者（2,771例）の中央値は0.8μg/mL（四分位範囲：0.5～1.3）であった。・1,245例（43％）が予防的抗凝固療法を受け、その頻度は軽症9.8％、中等症61％、重症97％とCOVID-19の重症度が高くなるほど増えた。・抗凝固療法に使用された薬剤の種類や投与量は、参加施設間で大きく異なったが、予防用量UFHは55％（685例）、治療用量UFHは13％（161例）、予防用量LMWHは16％（204例）、治療用量LMWHは0％、DOACは13％（164例）、ワルファリンは1.5％（19例）、その他は1.0％（12例）で使用された。・入院中、下肢の超音波検査は38例（1.3％）、下肢の造影CTは126例（4.4％）が受け、55例（1.9％）で血栓症を発症した。そのうち39例（71％）は静脈血栓塞栓症（VTE）で、VTE診断時のD-ダイマーは18.1μg/mL（四分位範囲：6.6～36.5）、入院から発症までの日数の中央値は11日（四分位範囲：4〜19）であった。・血栓症の発生率は、軽症0.2％、中等症1.4％、重症9.5％とCOVID-19が重症化するにつれて増加した。・57例（2.0％）で大出血が発生した。・158例（5.5%）が死亡し、その死因の81％はCOVID-19肺炎による呼吸不全であった。　研究者らは、COVID-19入院患者への予防的抗凝固療法は重症例になるほど高頻度に行われていたが、治療方針が参加施設間で大きく異なっており、各施設の判断や使用可能な薬剤が異なっていた可能性を示唆した。また今後、国内のCOVID-19患者に対する至適な予防的抗凝固療法についてその適応や抗凝固薬の種類、用量を明らかにすべく、さらなる研究が望まれると結んだ。

　商業的に大成功したDOACs（Xa阻害薬）の特許切れが近い。年間1兆円以上売れている薬剤の特許切れは各企業に激しく痛い。主要適応の非弁膜症性心房細動の脳卒中予防において、凝固カスケードにてXaの上流の、いわゆる内因系凝固因子のXI阻害は有効あるいは安全だろうか？ これまで複数のXI阻害薬の第II相試験が行われてきた。本研究はバイエル社のXI阻害薬asundexian 20mg/日、50mg/日とアピキサバン5mgx2/日が二重盲検にてランダムに比較された。　第III相の仮説検証大規模試験の前にasundexianに至適容量を決めるのが、本第II相試験の主要な目的である。試験期間は3ヵ月と短い。 ISTH基準の大出血と臨床的に意味のある出血はアピキサバンの開発試験のARISTOTLEでは概略年率6％であった。3ヵ月のイベントリスクは2％に満たない予測となる。本研究はARISTOTLEよりもリスクの高い症例が含まれたためか、アピキサバンの出血リスクは2％程度であった。asundexianでは20mgでも50mgでもアピキサバン群より見かけの出血リスクは低く見える。755例のランダム化比較試験と小規模であるため、本研究に基づいて第III相試験の容量を決定できるか否かの判断は難しい。有効性についてはイベント数が少な過ぎるので、さらに容量の決定は困難である。しかし、過去の研究と一致して、心房細動症例では3ヵ月の観察期間内の死亡数が、脳卒中・全身性塞栓症より多いことを示している。抗凝固薬の開発試験であるが、心房細動の未解決課題が血栓イベントではないことを示唆して興味深い。　臨床イベントが少な過ぎるのでサロゲートマーカーとしてFXIa活性を計測している。日常診療では用いないマーカーなので出血、血栓イベントとの相関関係もわからない。peak、troughにかかわらずXIa活性は10％程度に下がっているのでasundexianを20ないし50mgにて服用すると本研究に計測されたXIa活性は激減していることがわかる。XIを阻害しても出血イベントが増えないとの過去の研究成果を支持しているのかもしれない。内因系凝固機能の指標として臨床にて広く使用されているa-PTTなども本薬の服用にて延長するのだろうか？　Lancetの論文にて「The FXIa inhibitor asundexian at doses of 20 mg and 50 mg once daily resulted in lower rates of bleeding compared with standard dosing of apixaban」と結論が書いてあると「XI阻害薬はXa阻害薬より出血が少ない」と思ってしまう。しかし、実際の出血イベントは95％CIでなく90％CIにて比較されている。本論文の結果に基づいて第III相試験のasundexianの容量を決めるのは困難と思う。　市場規模の大きな薬の開発研究の結果は相当注意深く読む必要があると感じた。

　心房細動患者に対し、新規開発中の第XIa因子（FXIa）阻害剤asundexianの20mgまたは50mgの1日1回投与は、アピキサバン標準用量投与に比べ、ほぼ完全なin-vivoのFXIa阻害を伴い、出血を低減することが示された。米国・デューク大学のJonathan P. Piccini氏らが、日本や欧州、カナダなど14ヵ国93ヵ所の医療機関を通じ約800例を対象に行った第II相無作為化用量設定試験「PACIFIC-AF試験」の結果を報告した。心房細動の脳卒中予防のための直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）の使用は、出血への懸念から制限されている。asundexianは、止血への影響を最小限とし血栓症を軽減する可能性が示唆されていた。Lancet誌2022年4月9日号掲載の報告。CHA2DS2-VAScスコアが男性2以上、女性3以上を対象に用量設定試験　研究グループは、心房細動患者におけるasundexianの最適用量を決定すること、および出血の発生率をアピキサバンの発生率と比較するため、心房細動患者でCHA2DS2-VAScスコアが2以上の男性または3以上の女性で出血リスクが高い45歳以上を対象に試験を行った。　被験者をウェブ自動応答システムで無作為に3群に分け、試験開始前からのDOAC服用の有無により層別化し、asundexian 20mg、50mg（いずれも1日1回）、アピキサバン5mg（1日2回）をそれぞれ投与し、出血リスクを比較した。ダブルダミーデザイン法を用いてマスキングが行われ、被験者は試験薬とプラセボの両者を受け取った。　主要エンドポイントは、国際血栓止血学会（ISTH）基準による大出血または臨床的に重大な非大出血の複合エンドポイントで、試験薬を1用量以上服用した全被験者を対象に評価した。主要エンドポイントの発生率比、20mg群0.50、50mg群0.16　2020年1月30日～2021年6月21日の期間に862例が登録され、755例が無作為化を受けた。そのうち試験薬を全く服用しなかった2例を除く、753例（asundexian 20mg群249例、同50mg群254例、アピキサバン群250例）を対象に解析した。　被験者の年齢中央値は73.7歳（SD 8.3）、女性が309例（41％）、216例（29％）が慢性腎臓病（CKD）を有し、平均CHA2DS2-VAScスコアは3.9（SD 1.3）だった。　asundexian 20mg群では、FXIa活性がトラフ値で81％、ピーク値で90％阻害され、同50mg群ではそれぞれ92％と94％が阻害された。　主要エンドポイントのアピキサバン群（発生6件）に対する発生率比は、asundexian 20mg群（3件）が0.50（90％信頼区間[CI]：0.14～1.68）、同50mg群（1件）が0.16（0.01～0.99）、asundexian群統合（4件）では0.33（0.09～0.97）だった。　有害事象の発現頻度は3群間で同等であり、asundexian 20mg群118件（47％）、同50mg群120件（47％）、アピキサバン122件（49％）だった。

　単一遺伝子欠損で発症する血友病は遺伝子治療の有望なターゲットで、唯一のcureを目指せる治療として有望視され、現時点で少なくとも血友病AとBを合わせて14社が開発に乗り出している。遺伝子のサイズが小さくアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターに搭載しやすい血友病Bが先行して開発され、8年間の耐久性を示した製品もある（scAAV2/8-LP1-hFIXco, sponsor; St. Jude Children’s research Hospital/UCL）。サイズの大きい血友病A遺伝子治療は少し出遅れたが、その中ではBioMarin社の遺伝子治療（roctavian［valoctocogene roxaparvovec］）が最も先行している。ロイター通信によると、BioMarin社のroctavianは2019年に3年間の第I/II相データと第III相データの中間解析に基づいてFDAおよびEMAに承認申請したものの、第I/II相データでは2年目に治療効果が低下傾向にあり、第III相のデータをさらに2年分追加することが要求された。つまり、FDAもEMAもdurabilityに懸念を示したわけである。　遺伝子治療の懸念はほかにも多数ある。AAV抗体を保有している患者への投与の可否、ベクターのdose（多ければ多いほど発現は増えるが、副作用も増える）。そのほか、AAVが肝臓指向性に改編されているため投与後の肝機能異常がほぼ必発で、免疫抑制薬を必要とする場合はその用量、タイミングそして副作用の問題。第VIII因子発現にも個人差が大きく（variability）、発現しなかった場合の再投与の可否、過剰発現の場合の抗凝固薬の要否等の問題である。　さて、今回のNEJM誌はそのBioMarin社の重症血友病Aに対するAAVを用いた遺伝子治療の多施設共同単群非盲検第III相試験「GENEr8-1試験」の結果である。抗AAV5抗体を保有していない18歳以上の重症血友病A患者134例にvaloctocogene roxaparvovec（6×1013vg/kg）を単回注入、51週以上の追跡調査を完了した。　49～52週時の第VIII因子活性は平均41.9 IU/dL増加した（95％信頼区間[CI]：34.1～49.7、p＜0.001、変化量中央値：22.9 IU/dL、四分位範囲：10.9～61.3）。132例のうち17例から104週までのデータが得られ（つまり2年以上）、104週での第VIII因子活性は平均24.4±29.2％、中央値14.7％（四分位範囲6.4～28.6）と個人差は大きいもののまずまずの結果であった。　132例のうち270-902試験のデータが6ヵ月以上ある112例においては、投与後4週目以降の第VIII因子製剤の年間使用量がベースラインから98.6％減少し、年間の治療した出血回数もベースラインから83.8％減少した（p＜0.001）。　134例全例に有害事象が認められ、22例（16.4％）で重篤な有害事象が報告された。ALT増加は134例中115例（85.8％）に認められ、免疫抑制薬により治療された。そのほかの主な有害事象は、頭痛（38.1％）、悪心（37.3％）、AST増加（35.1％）であった。第VIII因子インヒビターや血栓症の発現は認められなかった。　今回のNEJM誌のデータをもってBioMarin社はFDAに再申請すると報じられている。一方、EMAはすでに再申請を受け入れており、EMAの医薬品委員会（CHMP）と先端医療委員会（CAT）の2つの機関で審査が行われ、2022年6月までに決定される予定とのこと。承認されれば、roctavianは血友病Aに対して欧州で承認された最初の遺伝子治療薬となる。　ただ、残念ながらroctavianは昆虫細胞系の産生システムを採用しているため、日本の法下では扱いが難しく、臨床試験も困難な状況で日本での発売の見通しはまったく立っていない。ひとつ、朗報としては、同AAVベクターをHEK293で発現させてマウスでの耐久性を比較し同等であったと2021年の米国血液学会で発表されている。

　日本循環器学会と日本血管外科学会の合同ガイドライン『末梢動脈疾患ガイドライン（2022年改訂版）』が、7年ぶりの改訂となった。2度目の改訂となる今回は、末梢動脈疾患の疾病構造の変化と、それに伴う疾患概念の変遷、新たな診断アルゴリズムや分類法の登場、治療デバイスの進歩、患者背景にある生活習慣病管理やその治療薬の進歩などを踏まえた大幅な改訂となっている。第86回日本循環器学会学術集会（3月11～13日）で、末梢動脈疾患ガイドライン作成の合同研究班班長である東 信良氏（旭川医科大学外科学講座血管外科学分野）が、ガイドライン改訂のポイント、とくに第4章「慢性下肢動脈閉塞（下肢閉塞性動脈硬化症）」について重点的に解説した。末梢動脈疾患ガイドラインでは下肢閉塞性動脈疾患をLEADと区別　末梢動脈疾患ガイドラインで扱う末梢動脈疾患（Peripheral Arterial Disease：PAD）は、冠動脈以外の末梢動脈である四肢動脈、頸動脈、腹部内臓動脈、腎動脈、および大動脈の閉塞性疾患を指す。同じくPADと称されている上下肢閉塞性動脈疾患（Peripheral Artery Disease：PAD）との混同を避けるため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、下肢閉塞性動脈疾患についてはLEAD、上肢閉塞性動脈疾患についてはUEADと称し、区別している。　末梢動脈疾患ガイドラインは全20章で構成されており、各章・各節の冒頭で、診療の基本となるエッセンスや最も伝えたい概念を「ステートメント」として紹介している。また、Practical Question：PQとして、12個の臨床的話題を取り上げ、実臨床でいまだ明確な方針が示されていない臨床的課題について解説している。　PADの中で最も多くかつ重要な疾患がLEADである。LEADのリスクファクターや背景疾患の管理については、心血管イベントのリスクが高く、動脈硬化の4大因子である高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙の管理が基本となる。末梢動脈疾患ガイドラインでは、とくに脂質異常症について厳しい管理を推奨している。本邦では、腎不全・透析もLEAD発症の独立した危険因子として非常に頻度が高いため、今回の末梢動脈疾患ガイドラインより新たに追加された。LEADの抗血栓療法については、前回のガイドラインに記載されていた抗血小板療法に加え、DOACの登場によって抗凝固療法の項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインではLEADの症候別アプローチを記載　LEADは、症状や虚血の程度により治療方針が大きく変化する。そのため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、無症候性LEAD、間歇性跛行、包括的高度慢性下肢虚血（Chronic Limb-Threatening Ischemia：CLTI）の3つに分類し、診断・治療の症候別アプローチを記載している。【無症候性LEAD】・無症候性LEADは、総じて下肢の予後が良好であるが、潜在的重症下肢虚血が一部含まれるため注意が必要である。下肢動脈病変の予防的血行再建術を行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【間歇性跛行】・間歇性跛行を訴える患者には、鑑別診断も兼ねた詳細な問診と身体診察を行う。下肢虚血の程度や間歇性跛行の機序を総合的に判断することが重要になる。病変評価には足関節上腕血圧比（ABI）の測定を行い、安静時のABIに異常を認めない場合は運動後のABI測定も推奨されている。・間歇性跛行の治療について、血行再建の要否は、日常生活で歩行機能の改善を見込めるか、運動を制限する合併疾患（狭心症、心不全、慢性呼吸器障害、筋骨格系の制限や神経障害など）の有無を評価したうえで決定する。保存的治療が優先され、末梢動脈疾患ガイドラインではとくに、運動療法の推奨が詳細に記載されている。・動脈硬化リスクファクターの是正、薬物療法、運動療法の検討を実施していない間歇性跛行患者には血行再建術は推奨されない。しかし、必要であれば次のとおり血行再建術を施行する。大動脈腸骨動脈領域はEVTを第1選択とする。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除を第1選択とする。大腿膝窩動脈病変領域は、25cm未満の短～中区域病変はEVT、長区域病変は外科的血行再建を第1選択とする。膝下動脈病変領域では、EVTは推奨されない（推奨クラスIII No benefit）、同様に、人工血管による大腿－下腿動脈バイパスも行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【CLTI】・包括的高度慢性下肢虚血（CLTI）は、下肢虚血、組織欠損、神経障害、感染などの肢切断リスクがあり、治療介入が必要な下肢を総称する概念だ。これまでは、「重症下肢虚血（Critical Limb Ischemia：CLI）」という用語が使われていたが、背景にある生活習慣病、とくに糖尿病や腎不全の増加といった疾病構造の変化から、高度虚血だけでなく、感染等が原因で肢切断になることもありうるため、近年の実臨床を反映したCLTIという用語が使われている。・CLTIの治療方針を決定する際は、全身のリスク評価、WIfI分類での局所評価、解剖学的評価の3点について、PLANコンセプトに基づくアルゴリズムで総合的に検討する。CLTIへの血行再建を施行する際は、全身リスクと創傷範囲の評価が重要だ。血行再建の推奨は次のとおり。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除術を第1選択とする。下腿足部動脈病変は、2年以上の生命予後が期待され、使用可能な自家静脈がある場合は、自家静脈バイパスを行うとしている。・末梢動脈疾患ガイドラインの今回の改訂で、創傷治癒、リハビリテーション、大切断、血行再建術後の薬物療法、血行再建術後の予後と二次予防といった項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインに動脈硬化症以外のさまざまな疾患　末梢動脈疾患ガイドラインの第6～19章には、動脈硬化症以外の原因によるPADについて、診断や治療に関する解説がなされている。東氏は「欧米のガイドラインではあまり記載されていないものも多く含んでおり、PADには動脈硬化症以外のさまざまな病因・疾患が潜んでいることを今一度振り返っていただき、治療法を誤らないためにも、ぜひ参考にしていただきたい」と、末梢動脈疾患ガイドラインの第4章以外の章の重要性についても強調。　PADは、冠動脈疾患や脳血管疾患に比べてはるかに国民の認知度が低く、予防や早期発見が遅れている。そのため、一般市民への啓発を目的として、末梢動脈疾患ガイドラインには第20章「市民・患者への情報提供」が、今回の改訂で新たに設けられた。本章では、とくに生活習慣病に伴うLEADを中心に概説している。　東氏は、今回の末梢動脈疾患ガイドライン改訂の要点として「主軸は欧米のガイドラインと呼応するように改訂したが、本邦のエビデンスをより多く取り入れ、実情に合う治療方針を目指した。本ガイドラインの英語版も作成中で、とくに民族性や文化が似ているアジア諸国の診断に役立つことを期待している」と発表を締めくくった。

　筆者は題名を見て奇妙だなと思った。整形外科術後の静脈血栓リスクが高いことは広く知られている。がんの症例の血栓イベントリスクも高いと思う。しかし、本研究では「非心臓手術症例」を対象としている。方法の部分で著者も記載しているように、血栓リスクの高い整形外科手術とそうでない非整形外科手術をあえて研究対象として包括したとしている。血栓リスクの高い症例と低い症例をあえて包括して論じる意味は出血が不可避な「手術」に対するDOACと低分子ヘパリンの有効性と安全性に注目したのであろうか？ 結果の実臨床への応用は難しいけれど題名の通りに抗凝固薬のbenefitとharmに関するエビデンスの提供を目指した研究かもしれない。　抗凝固薬なしに比較するとDOAC、低分子ヘパリンでは血栓イベントリスクは低そうだが、出血リスクは相応に高そうとの結果は驚きに値しない。ネットワークメタ解析なので単純なランダム化比較試験とは異なる。血栓イベントがDOAC、低分子ヘパリンで減ることはnetwork certainty of evidenceが高いのでランダム化比較試験の結果と同様「reduced」の用語が使用されている。しかし、出血の増加についてはnetwork certainty of evidenceがmoderateなので「probably increased」と用語の使用に注意が払われている。DOACと低分子ヘパリンの比較もなされている。ネットワークメタ解析になって結果がさらに直感しにくくなった。臨床家でもネットワークメタ解析の基本をしっかり理解する必要があるのかもしれない。

　アスピリンおよび未分画ヘパリンは、虚血性脳卒中の血管内治療において、再灌流とアウトカムを改善するためにしばしば使用される。しかし、その適応に関する抗血栓薬の効果とリスクは明らかではなかった。そこで、虚血性脳卒中患者の血管内治療中に開始した静脈内アスピリンと未分画ヘパリンの両方あるいは片方の安全性と有効性を評価した。オランダ15施設で非盲検無作為化試験を実施　MR CLEAN-MED研究グループは、オランダ15ヵ所の医療センターを通じて、非盲検多施設共同無作為化比較試験を2×3要因デザインにて実施した。登録被験者は、発症から6時間以内で血管内治療が可能だった前方循環系の主幹脳動脈閉塞による虚血性脳卒中の18歳以上の患者とした。適格基準はNIHSSスコアが2以上で、CTまたはMRIで頭蓋内出血患者は除外した。Webベースの無作為化法にてブロック化と登録施設の層別化を行い、被験者を無作為に1対1の割合で周術期静脈内アスピリン（300mgボーラス）投与群またはアスピリン非投与群に割り付け、また1対1対1の割合で未分画ヘパリン中等量（5,000 IUボーラス、その後1,250 IU/時を6時間）投与群、同低量（5,000 IUボーラス、その後500 IU/時を6時間）投与群、未分画ヘパリン非投与群に割り付けた。主要アウトカムは、90日時点の修正Rankinスケール（mRS）スコアとした。安全性に関する主要アウトカムは、症候性頭蓋内出血とした。解析はintention to treatベースで行い、治療効果は、ベースライン予後因子で補正後のオッズ比（OR）または共通（common）ORとした。症候性頭蓋内出血のリスクがアスピリン・未分画ヘパリンで高率　2018年1月22日～2021年1月27日にかけて、被験者数は663例で、同意を得た人または同意前に死亡した628例（95％）を、修正ITT解析の対象とした。2021年2月4日時点で、データの非盲検化と解析の結果、試験運営委員会は新たな被験者の組み入れを停止し、試験は安全性への懸念から中止となった。症候性頭蓋内出血のリスクは、非アスピリン群（7％、23/318例）よりもアスピリン投与への割付群（14％、43/310例）で高率だった（補正後OR：1.95、95％信頼区間[CI]：1.13～3.35）。同様に、非未分画ヘパリン群（7％、22/296例）よりも未分画ヘパリン投与への割付群（13％、44/332例）でリスクが高かった（1.98、1.14～3.46）。有意差は示されなかったが、mRSスコアを悪化させる傾向が、アスピリン群（共通OR：0.91、95％CI：0.69～1.21）と未分画ヘパリン群（0.81、0.61～1.08）のいずれにおいても認められた。　血性脳卒中への血管内治療において、周術期の静脈内アスピリンまたは未分画ヘパリン投与はいずれも、症候性頭蓋内出血リスクを増大し、機能的アウトカムの有益な効果に関するエビデンスはない。虚血性脳卒中の血管内治療手技の再考を促す　虚血性脳卒中の血管内治療において、アスピリンおよび未分画ヘパリンは、治療手技に伴う血栓形成を抑制し、再灌流を促進する薬剤としてしばしば使用されてきた。MR CLEAN-MED研究グループによって実施された本試験において、周術期の静脈内アスピリンまたは未分画ヘパリン投与はいずれも、症候性頭蓋内出血リスクを2倍に増加させ、機能的アウトカム（90日時点のmRSスコア）を悪化させる傾向が認められ、有益な効果に関するエビデンスは確認されなかった。本試験は、試験運営委員会の解析により安全性への懸念から途中中止となったが、試験が継続された場合には、90日時点のmRSスコアを有意に悪化させるといった結果がもたらされた可能性さえある。　虚血性脳卒中に対する血管内治療は、わが国でも標準的治療として普及しつつあるが、本試験の結果は、血管内治療手技中の抗血栓薬の使用方法について注意喚起をもたらし、安全性と有効性の観点から再考を促すものと思われる。

　筆者は全症例をカバーする大規模な臨床データベースの構築に価値があると考える（日本の保健医療データベースも経済データでなく臨床データベースとして使用するのがよい）。本研究は米国の公的保険Medicareと2つの私的保険のデータベースである。抗凝固薬を90日以上処方されていた静脈血栓症6万4,642例のデータベースには価値がある。単純に6万4,642例を記述する研究であれば、「90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症のリスク因子、治療、予後の実態」論文として価値のある研究であったと思う。残念ながら、本研究ではリスク因子と予後をアピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリンに分けて解析してしまっている。個別の医師におけるこれらの薬剤の選択バイアスはいかなる統計方法を用いても調整できないと思う。　いわゆるDOACは猛烈に宣伝されているが、米国の実臨床では6万4,642例中4万3,007例がワルファリン治療を受けていた。Table 1ではアピキサバン、リバーロキサバン、ワルファリン服用例のbaseline characteristicsが記載されている。一見して大きな差異はない。薬剤選択を規定した因子はやはり個別の医師と患者の判断なのだと思う。90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症の症例では死亡、血栓・出血による入院・死亡のリスクが最も高く、いずれの薬剤服用下でも年率5％程度である。静脈血栓症の再発率は1％前後と低いが、薬剤間に差異があったと強調されている。私が論文を書くとなれば「90日以上抗凝固薬を服用している静脈血栓症ではワルファリン使用者が多く、いずれの抗血栓薬を使用した場合でも死亡リスクが高い」ことを結論とする。しかし、本論文ではアピキサバン使用例における静脈血栓症発症の低さが強調されている。本研究は製薬企業の直接のスポンサーではない。研究資金はPatient-centered outcomes research institute由来であった。PCORIのホームページを読んでも筆者には実態はわからなかった。　若手の読者がいたらベン・ゴールドエイカー著『悪の製薬―製薬業界と新薬開発がわたしたちにしていること』を勧めたい。資本主義の国にて、巨大資本の影響力は計り知れない。論文を読むときには中身を十分に読んで、数値データに基づいて自ら考えることを勧めたい。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重篤例では、抗血小板薬による治療はこれを使用しない場合と比較して、集中治療室（ICU）で呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数が延長される可能性は低く、生存退院例の割合も改善されないことが、英国・ブリストル大学のCharlotte A. Bradbury氏らREMAP-CAP Writing Committee for the REMAP-CAP Investigatorsが実施した「REMAP-CAP試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2022年3月22日号で報告された。8ヵ国105施設の適応プラットフォーム試験　本研究は、重度の肺炎患者における最良の治療法を確立するために、複数の介入を反復的に検証する適応プラットフォーム試験で、COVID-19患者ではこれまでにコルチコステロイド、抗凝固薬、抗ウイルス薬、IL-6受容体拮抗薬、回復期患者血漿の研究結果が報告されており、今回は抗血小板療法の有用性について検討が行われた（欧州連合のPlatform for European Preparedness Against［Re-］Emerging Epidemics［PREPARE］などの助成を受けた）。　この試験では、2020年10月30日～2021年6月23日の期間に8ヵ国105施設で患者の登録が行われ、90日間追跡された（最終追跡終了日2021年7月26日）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的にCOVID-19が疑われるか微生物学的に確定され、ICUに入室して呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けている患者であった。呼吸器系臓器補助は侵襲的または非侵襲的な機械的人工換気の導入、心血管系臓器補助は昇圧薬または強心薬の投与と定義された。　被験者は、非盲検下にアスピリン、P2Y12阻害薬、抗血小板療法なし（対照群）の3つの群に無作為に割り付けられた。標準治療として抗凝固薬による血栓予防療法が施行され、これとの併用で最長14日間、院内での介入が行われた。　主要エンドポイントは、21日間における臓器補助不要期間（ICUで呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数）とされた。院内死亡を－1、臓器補助なしでの21日間の生存を22とし、この範囲内で評価が行われた。主解析では、累積ロジスティックモデルのベイズ解析が用いられ、オッズ比が1を超える場合に改善と判定された。無益性により患者登録は中止に　アスピリン群とP2Y12阻害薬群は、適応解析で事前に規定された同等性の基準を満たし、次の段階の解析のために抗血小板薬群として統計学的に統合された。また、事前に規定された無益性による中止基準を満たしたため、2021年6月24日、本試験の患者登録は中止された。　全体で1,549例（年齢中央値57歳、女性521例［33.6％］）が登録され、アスピリン群に565例、P2Y12阻害薬群に455例、対照群に529例が割り付けられた。　臓器補助不要期間中央値は、抗血小板薬群および対照群ともに7（IQR：－1～16）であった。抗血小板薬群の対照群に対する有効性の補正オッズ比中央値は1.02（95％信用区間[CrI]：0.86～1.23）で、無益性の事後確率は95.7％であり、無益性が確認された（オッズ比が1.2未満となる無益性の事後確率が、95％を超える場合に無益性ありと判定）。また、生存例における臓器補助不要期間中央値は、両群とも14だった。　生存退院患者の割合は、抗血小板薬群が71.5％（723/1,011例）、対照群は67.9％（354/521例）であった。補正後オッズ比中央値は1.27（95％CrI：0.99～1.62）、補正後絶対群間差は5％（95％CrI：－0.2～9.5）で、有効性の事後確率は97％であり、有効性は示されなかった（オッズ比が1を超える有効性の事後確率が、99％を超える場合に有効性ありと判定）。　大出血は、抗血小板薬群が2.1％、対照群は0.4％で発生した。補正後オッズ比は2.97（95％CrI：1.23～8.28）、補正後絶対リスク増加は0.8％（95％CrI：0.1～2.7）で、有害性の事後確率は99.4％であった。　著者は、「抗血小板薬は、臓器補助不要期間に関して無益性が確認されたが、生存退院を改善する確率は97％で、死亡を5％低減し、90日間の解析では生存を改善する確率は99.7％であった。本試験に参加した8ヵ国では、抗血小板薬は安価で広範に入手可能で、投与も容易であることから、世界規模での適用が可能かもしれない」と考察している。

ワクチン2回接種後14日以上経ってから新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）した約3,000人（3,090人）を調べたところ、感染後の長引く症状（COVID-19後遺症）の発現率はワクチン非接種感染者に比べて41％低いことが示されました1）。COVID-19後遺症、すなわちCOVID-19以外では説明がつかない4週間を超えて続く症状があったと答えた人の割合はワクチン接種済み群では9.5％、非接種群では14.6％でした。そのようなCOVID-19後の長患いを減らすワクチン以外の手段の検討も始まっています2）。Merck & Coの飲み薬molnupiravir（モルヌピラビル）がCOVID-19患者の入院を阻止したり回復を早めたりできるかどうかの検討を含む英国オックスフォード大学主催のPANORAMIC試験3）では治療後3ヵ月と6ヵ月の経過が調べられます。試験の主眼ではありませんがそれらのデータが集まれば同剤で後遺症が生じ難くなるかどうかを知ることができそうです。Pfizerの飲み薬paxlovid（パクスロビド）の試験2つでも被験者の6ヵ月間の追跡が含まれています。比較的軽症のCOVID-19患者にもっぱら使われるそれらの抗ウイルス薬の検討のみならずCOVID-19入院患者の治療の長期の効果も調べられています。世界保健機関（WHO）主催の国際試験SOLIDARITYのヘルシンキ大学担当部分がその一つで、COVID-19治療の先駆けremdesivir（レムデシビル）で治療されたCOVID-19入院患者の1年間の追跡結果がまもなく揃うと研究者は見込んでいます。SOLIDARITY試験の他の2つの治療の追跡もなされています。1つは免疫抑制を担う抗TNF薬infliximab（インフリキシマブ）、もう1つは血管の炎症を鎮めうるチロシンキナーゼ阻害剤imatinib（イマチニブ）です。退院したCOVID-19患者の長期経過を改善しうる治療を見つけることを目指す英国での大規模試験HEAL-COVID4）では心血管標的薬2つが検討されています。1つは抗凝固薬apixaban（アピキサバン）で、もう1つは血管の炎症を鎮めると考えられているコレステロール低下薬アトルバスタチン（atorvastatin）です。退院間近の患者に試験に参加するかどうかを尋ね、退院後1年間の再入院や死亡がそれら薬剤の使用で減らせるかどうかが調べられています。退院したCOVID-19患者の再入院は少なくなく、退院後半年足らずのうちに3人に1人近い29％は再入院する羽目に陥っており、およそ8人に1人（12％）は命を落としています4,5）。COVID-19患者が入院を終えた後の死亡の最も確からしい原因は心肺系への影響であろうとHEAL-COVID試験を率いるケンブリッジ大学の集中治療医Charlotte Summers氏は述べています。シカゴ大学の呼吸器医師Ayodeji Adegunsoye氏はCOVID-19で入院して酸素投与を必要とした患者の肺に感染後だいぶ経ってから瘢痕病変・線維化組織が増えうることを観察しており、そのような患者への免疫抑制剤sirolimus（シロリムス）の試験を始めています2）。線維化を促す細胞が肺に集まるのをシロリムスが防いでくれることを同氏は期待しています。参考1）Risk of Long Covid in people infected with SARS-CoV-2 after two doses of a COVID-19 vaccine: community-based, matched cohort study. medRxiv. February 24, 20222）Can drugs reduce the risk of long COVID? What scientists know so far / Nature3）PANORAMIC / UNIVERSITY OF OXFORD4）HEAL-COVID / HEAL-COVID5）Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study. medRxiv. January 15, 2021