進行期古典的ホジキンリンパ腫の患者に対し、ABVD（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）療法2サイクル後に中間PET-CTを行い、その結果を基に治療をガイドしていくことは有効なのか。英国・サウサンプトン大学のPeter Johnson氏らが、1,214例の患者を対象に無作為化比較試験にて検討した。中間PET-CTの結果が陰性例について、ブレオマイシンを除いたAVD療法に変更した場合、ABVD療法の継続例と比較して、肺毒性発生率は低下し、有効性に有意な低下は認められなかったという。NEJM誌2016年6月23日号掲載の報告。 ABVD療法2サイクル後に中間PET-CTを実施　検討は、進行期ホジキンリンパ腫患者の治療における化学療法の効果を、中間PET-CTで早期判定することの有用性を調べることが目的だった。新たに進行期古典的ホジキンリンパ腫の診断を受けた患者1,214例を対象に、ベースラインでPET-CTを行い、ABVD療法を2サイクル施行後に再度PET-CTを行い、その画像を5ポイント制で中央評価した。　その結果、陰性と判定した患者を無作為に2群に分け、3～6サイクルの治療施行について、一方の群はABVD療法を継続し、もう一方の群はブレオマイシンを除いたAVD療法とした。また、これら陰性患者には、放射線療法は推奨しなかった。　中間PET-CTの結果が陽性だった患者については、BEACOPP（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン）療法を行った。　主要評価項目は、無作為化群の3年無増悪生存率の群間差とし、5ポイント以上の差を除外する非劣性試験を行った。3年無増悪生存率、ABVD群85.7％、AVD群84.4％　被験者のうち中間PET-CTを行ったのは1,119例で、そのうち937例（83.7％）が陰性だった。935例が無作為化を受けた。　追跡期間中央値41ヵ月時点で、ABVD群（470例）の3年無増悪生存率は85.7％（95％信頼区間[CI]：82.1～88.6）、全生存率は97.2％（同：95.1～98.4）だった。一方AVD群（465例）は、それぞれ84.4％（同：80.7～87.5）、97.6％（同：95.6～98.7）だった。3年無増悪生存率の絶対群間差は、1.6ポイント（同：－3.2～5.3）で、わずかだが非劣性マージンを超えていた。　また中間PET-CTの結果が陽性でBEACOPPを受けた群（172例）の74.4％が、3回目のPET-CTで陰性だった。同群の3年無増悪生存率は67.5％、全生存率は87.8％だった。　全体では、試験期間中の死亡例は62例（うちホジキンリンパ腫による死亡は24例）で、3年無増悪生存率は82.6％、全生存率は95.8％だった。　これらの結果を踏まえて著者は、非劣性マージンに達しなかったものの、AVD群はABVD群に比べ、肺毒性発生率は低下し、有効性は有意に低下しなかったと結論している。

1 疾患概要■ 概念・定義急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）は急性骨髄性白血病の1つで、FAB分類ではM3に分類される。大部分の症例でt(15;17)(q22;q12)を認め、15番染色体q22上のpromyelocytic leukemia（PML）遺伝子と17番染色体q12上のretinoic acid receptor α（RARA）遺伝子の融合遺伝子を形成するため、WHO分類ではt(15;17)(q22;q12); PML-RARAを伴う急性前骨髄球性白血病という一疾患単位が設定されている。線溶亢進型の播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併し、脳出血など致命的な臓器出血を来しやすく、出血による早期死亡が寛解率を低下させていたが、ビタミンAの一種である全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid: ATRA、一般名：トレチノイン、商品名：ベサノイド）を寛解導入療法に用いることで、APL細胞を分化させるとともにDICが軽減され、きわめて高い寛解率が得られるようになった。また、APL細胞はP糖蛋白の発現が低く、アントラサイクリン系薬をはじめ抗腫瘍薬に対する感受性も高い。したがって十分な寛解後療法を行えば再発の危険性も低く、急性白血病の中では化学療法により完治を得る可能性が最も高い疾患と認識されている。■ 疫学わが国において白血病は、年に10万人当たり男性で約6人、女性で約4人に発症し、その約60％が急性骨髄性白血病、さらにその10～15％がAPLといわれている。世界的にみると、イタリアやスペインなど南ヨーロッパで発症率が高い。ほかの急性骨髄性白血病よりも発症年齢が若い傾向がある。■ 病因15番染色体q22上のPML遺伝子と17番染色体q12上のRARA遺伝子は、骨髄系細胞の増殖抑制、分化の調整を行うが、相互転座の結果PML-RARA融合遺伝子が形成されると、骨髄系細胞の分化が抑制され、前骨髄球レベルで分化を停止した細胞が腫瘍性に増殖することで発症すると考えられる。■ 症状1）出血最も重要な症状は出血で、主としてDICに起因する。皮膚の紫斑・点状出血のほか、歯肉出血、鼻出血などを来す。抜歯など、観血的な処置後の止血困難もしばしば診断のきっかけになる。脳出血など、致命的な出血も少なくない。2）貧血骨髄での赤血球産生低下と出血のため貧血となり、動悸、息切れ、疲れやすさなどを自覚する。3）感染、発熱正常な白血球、とくに好中球数が低下し、発熱性好中球減少症を起こしやすい。病原微生物として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌、腸球菌、緑膿菌などの細菌、カンジダやアスペルギルスなど真菌が多い。感染部位として菌血症、肺炎が多いが、起因菌や感染部位が同定できないことも少なくない。■ 予後寛解導入療法に広くATRAが用いられるようになった1990年代以後、寛解率は90％を超えている。非寛解例の多くが出血による早期死亡であり、初期にDICをコントロールできるかどうかが生存に大きく影響する。いったん寛解に入り、十分な寛解後療法を行えば再発しにくく、70％以上の患者は無再発での長期生存が可能である。とくに白血球数が少なく（≦10,000/mm3）、血小板数が比較的保たれた（＞40,000/mm3）症例では再発のリスクが低い1）。一方、地固め療法後にRQ-PCR法にてPML-RARAが消失しない、あるいはいったん消失したPML-RARAが再出現する場合は、血液学的再発のリスクが高い2）。ただし、再発した場合も多くは亜ヒ酸（一般名：三酸化ヒ素、商品名: トリセノックス）が奏効し、さらに自家造血幹細胞移植も有効であるため、急性白血病の中で最も予後良好といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査所見白血球数は減少していることが多い。APL細胞はアズール顆粒が充満しており、アウエル小体が束状に存在するFaggot細胞として存在するものもある。貧血もほぼ必発で大部分が正球性である。産生低下およびDICにより、血小板数は著しく低下する。DICのため、プロトロンビン時間（PT）延長、フィブリン分解産物（FDP）およびD-ダイマー高値、フィブリノーゲン低値を示す。DICは線溶亢進型で、トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT）、プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体（PIC）ともに高値となる。アンチトロンビンは正常のことが多い。■ 骨髄所見骨髄は末梢血と同様の形態をもつAPL細胞が大部分を占め、正常な造血は著しく抑制される。APL細胞は、ペルオキシダーゼに強く染まり、細胞表面マーカーはCD13、CD33が陽性、CD34、HLA-DR陰性である。染色体および遺伝子検査では90％以上にt(15;17)(q22;q12)が、約98％にPML-RARA融合遺伝子が証明される。t(15;17)(q22;q12)以外の非定型染色体転座にt(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA、t(11;17)(q23;q12); ZBTB16（PLZF）-RARA、t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARAなどがある。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ATRAを中心とした初回寛解導入療法、寛解導入後の地固め療法や維持療法、再発例に対する治療、造血幹細胞移植などがある。■ 初回寛解導入療法診断が確定したら、ATRAを寛解到達まで内服する。ATRA単独の寛解導入療法はATRAと従来の化学療法剤との併用療法に比べ寛解率に差はないが、再発のリスクが高いとする報告もあり3）、とくに診断時白血球数の多い症例、ATRA投与中に白血球数増加を来した症例、APL分化症候群を合併した症例では積極的にイダルビシン（商品名: イダマイシン）などのアントラサイクリンやシタラビン（同：キロサイド）を併用する。初回寛解導入療法中の重篤な合併症として、DICに伴う出血とAPL分化症候群がある。DICに伴う致命的な出血を予防するため、最低でも血小板数は50,000/mm3、フィブリノーゲンは150mg/dLを保つように血小板および新鮮凍結血漿の輸血を行うとともに、トロンボモジュリン（同：リコモジュリン）などDICに対する薬物療法を行う。APL分化症候群は、ATRAや亜ヒ酸の刺激を受けたAPL細胞から過剰産生される、さまざまな炎症性サイトカインやAPL細胞の接着分子発現増強などにより発症する。80％以上の患者に発熱や低酸素血症による呼吸困難が認められるほか、体重増加、浮腫、胸水、心嚢水、低血圧、腎不全などを来す。両側の間質性肺炎様のX線あるいはCT所見は診断に有用である。好発時期は寛解導入療法開始後1～2週間であり、ATRAや亜ヒ酸投与期間中に白血球数の増加を伴って発症することが多い。治療にはステロイドが有効で、重篤な場合はATRAや亜ヒ酸を中止するとともに、未投与であればアントラサイクリンやシタラビンを投与する。■ 地固め療法寛解導入後には、地固め療法としてイダルビシン、ダウノルビシン（同：ダウノマイシン）などアントラサイクリンや同様の作用機序を有するミトキサントロン（同：ノバントロン）の3～5日間点滴を、約1ヵ月おきに2～4回繰り返す。シタラビンについては意見が分かれるが、診断時の白血球数が10,000/mm3未満の症例では、十分なアントラサイクリンが投与されればその意義は低く、むしろ再発を高める可能性もある一方で、10,000/mm3以上の症例では高用量での投与が有用と報告されている4）。■ 維持療法ATRAを中心とした維持療法は再発予防に有用である。通常、地固め療法終了後にATRA 14日間の内服を約3ヵ月間隔で2年間繰り返す。6-メルカプトプリン（同：ロイケリン）やメトトレキサート（同：メソトレキセート）の併用はさらに再発抑制効果を高める可能性がある5）。■ 再発例に対する治療亜ヒ酸が第1選択薬であり80％以上の再寛解が期待できる。ゲムツズマブ オゾガマイシン（同：マイロターグ）や合成レチノイド、タミバロテン（同：アムノレイク）も有用である。なお、血液学的寛解中であってもRQ-PCR法でPML-RARA陽性となった場合は再発と判断し、上記の再寛解導入療法を開始する。■ 造血幹細胞移植本症はATRAを中心とした化学療法が有効であり、通常第1寛解期には造血幹細胞移植は行わない。第2寛解期では造血幹細胞移植が推奨される。第2寛解期での自家造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植に比べ再発率は高いものの治療関連死が少なく、全生存率は同種造血幹細胞移植を上回っている6）。そのため、地固め療法後にRQ-PCR法でPML-RARA陰性例には自家移植、陽性例には同種移植を考慮する。4 今後の展望今後もATRAを中心とした化学療法が治療の主体であると考えられる。診断時の白血球数や地固め療法後のPML-RARA融合遺伝子の有無など、リスクファクターによる層別化治療を寛解導入療法のみならず寛解後療法においても広く用いることにより、再発リスクと有害事象の軽減が図れると期待される。さらに寛解導入療法でのATRAと亜ヒ酸の併用や、地固め療法での亜ヒ酸の積極的使用により、治療成績はさらに向上する可能性がある。5 主たる診療科血液内科あるいは血液腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報JALSGホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がんプロ.comホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センター「がん情報サイト」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つばさの広場（血液疾患患者とその家族の会）海好き（白血病患者とその家族の会）1）Sanz MA, et al. Blood. 2000; 96: 1247-1253.2）Gallagher RE, et al. Blood. 2003; 101: 2521-2528.3）Fenaux P, et al. Blood. 1999; 94: 1192-1200.4）Adès L, et al. Blood. 2008; 111: 1078-1084.5）Adès L, et al. Blood. 2010; 115: 1690-1696.6）de Botton S, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 120-126.公開履歴初回2014年03月20日更新2016年04月26日

1 疾患概要■ 定義全身の軟部組織（リンパ・造血組織、グリア、実質臓器の支持組織を除く）より発生し、骨・軟骨を除く非上皮性間葉系組織（中胚葉由来の脂肪組織、線維組織、血管・リンパ管、筋肉、腱・滑膜組織および外胚葉由来の末梢神経組織などを含む）から由来する腫瘍の総称で、良性から低悪性～高悪性まで100種類以上の多彩な組織型からなる軟部腫瘍のうち、生物学的に悪性（局所再発や遠隔転移しうる）のものを悪性軟部腫瘍（軟部肉腫）と呼ぶ。■ 疫学人口10万人あたり約3人の発生率で、全悪性腫瘍の0.7～1.0％程度とまれな悪性腫瘍である（わが国では胃がんや肺がんの1/20程度）が、経年的には増加傾向にある。また、骨・軟部肉腫が通常のがん腫に比し、若年者に多い傾向があることから、20歳未満の小児悪性腫瘍の中では約7.4％を占める。発生部位は軟部肉腫全体の約60％が四肢に発生し、そのうち約2/3が下肢（とくに大腿部に最も好発）に発生するが、その他の部位（臀部や肩甲帯、胸・腹壁などの表在性体幹部、後腹膜や縦隔などの深部体幹）にも広く発生するのが、軟部肉腫の特徴である。■ 病因近年の分子遺伝学的解析の進歩により、軟部肉腫においても種々の遺伝子異常が発見されるようになった。なかでも、特定の染色体転座によって生じる融合遺伝子異常が種々の組織型の軟部肉腫で検出され（表1）、その病因としての役割が明らかになってきた。こうした融合遺伝子異常は、すべての軟部肉腫のうち約1/4で認められる。一方、融合遺伝子異常を示さない残り3/4の軟部肉腫においても、いわゆるがん抑制遺伝子として働くP53、RB1、PTEN、APC、NF1、CDKN2などの点突然変異や部分欠失による機能低下、細胞周期・細胞増殖・転写活性・細胞内シグナル伝達などを制御する種々の遺伝子（CDK4、MDM2、KIT、WT1、PDGF/PDGFR、VEGFR、IGF1R、AKT、ALKなど）異常が認められ、その発症要因として関与していると考えられる。また、NF1遺伝子の先天異常を有する常染色体優性遺伝疾患である多発性神経線維腫症（von Recklinghausen病）では神経原肉腫（悪性末梢神経鞘腫）やその他の悪性腫瘍が発生しやすく、乳がんなどの治療後の上肢リンパ浮腫を基盤に生じるリンパ管肉腫（Stewart-Treves症候群）、放射線照射後に発生するpostradiation sarcomaなども知られている。画像を拡大する■ 症状無痛性のしこり（軟部腫瘤）として発見されることが最も多い。疼痛（自発痛や圧痛）や局所熱感、患肢のしびれなどは時にみられるが必発ではなく、良悪性の鑑別にはあまり役立たない。腫瘤の大きさは米粒大～20cmを超えるような大きなものまでさまざまであるが、明らかに増大傾向を示すような腫瘤の場合、悪性の可能性が疑われる。ただし、一部の腫瘍（とくに滑膜肉腫）ではほとんど増大せずに10年以上を経過し、ある時点から増大し始めるような腫瘍もあるので注意が必要である。縦隔や後腹膜・腹腔内の軟部肉腫では、相当な大きさになり腫瘤による圧迫症状が出現するまで発見されずに経過する進行例が多いが、時に他の疾患でCTやMRI検査が行われ、偶然に発見されるようなケースも見受けられる。■ 分類正常組織との類似性（分化度： differentiation）の程度により病理組織学的に分類される。脂肪肉腫、平滑筋肉腫、未分化多形肉腫（かつての悪性線維性組織球腫）、線維肉腫、横紋筋肉腫、神経原肉腫（悪性末梢神経鞘腫）、滑膜肉腫などが比較的多いが、そのほかにもまれな種々の組織型の腫瘍が軟部肉腫には含まれ、組織亜型も含めると50種類以上にも及ぶ。■ 予後軟部肉腫には低悪性のものから高悪性のものまで多彩な生物学的悪性度の腫瘍が含まれるが、その組織学的悪性度（分化度、細胞密度、細胞増殖能、腫瘍壊死の程度などにより規定される）により、生命予後が異なる。また、組織学的悪性度（G）、腫瘍の大きさ・深さ（T）、所属リンパ節転移の有無（N）、遠隔転移の有無（M）により病期分類が行われ、予後とよく相関する（表2）。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）軟部腫瘤の局在・局所進展度とともに、質的診断をするための画像診断としてはMRIが最も有用であり、必須といってもよい。腫瘍内の石灰化の有無、隣接骨への局所浸潤の有無、隣接主要血管・神経との位置関係をみるにはCTのほうが有用であるが、腫瘍自体の質的診断という点ではMRIよりも劣る。したがって、まずはMRIを施行し、画像診断できるもの（皮下に局在する良性の脂肪腫、典型的な神経鞘腫や筋肉内血管腫など）の場合には、外科的腫瘍切除を含め治療方針を生検なしに決定できる。しかし、軟部腫瘍の場合には画像診断のみでは診断確定できないものも少なくなく、良悪性の鑑別を含む最終診断確定のためには、通常生検が必要となる。生検はある程度の大きさの腫瘤（最大径がおおむね3cm以上）では、局麻下での針生検（ベッドサイドで、または部位によってはCTガイド下で）を行うが、針生検のみでは診断がつかない場合には、あらためて全麻・腰麻下での切開生検術が必要となることもある。また、径3cm未満の小さな表在性の腫瘍の場合、生検を兼ねて一期的に腫瘍を切除する（切除生検）こともあるが、この場合、悪性腫瘍である可能性も考慮し、腫瘍の周辺組織を腫瘍で汚染しないよう注意する（剥離の際に腫瘍内切除とならないよう気を付ける、切除後の創内洗浄は行わない、など）とともに、後の追加広範切除を考慮し、横皮切（とくに四肢原発例）は絶対に避けるなどの配慮も必要となる。皮下に局在する小さな腫瘍の場合、良悪性の区別も考慮されることなく一般診療所や病院で安易に局麻下切除した結果、悪性であったと専門施設に紹介されることがしばしばある。しかし、その後の追加治療の煩雑さや機能予後などを考えると、診断（良悪性の鑑別も含む）に迷った場合には、安易に切除することなく、骨・軟部腫瘍専門施設にコンサルトまたは紹介したほうがよい。生検により悪性軟部腫瘍（軟部肉腫）の確定診断がついたら、組織型・悪性度や必要に応じて肺CT、局所CT、骨シンチグラム、FDG-PET/CTなどを行い、腫瘍の局所進展度・遠隔転移（とくに肺転移）などを検索したうえで、治療方針を決定する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の原則は、外科的腫瘍広範切除（腫瘍を周囲の正常組織を含め一塊に切除する術式）であるが、必要に応じて術前あるいは術後に放射線治療を併用し、術後局所再発の防止を図る。組織型（とくに滑膜肉腫、横紋筋肉腫、未分化神経外胚葉腫瘍、粘液型脂肪肉腫など）や悪性度によっては、また、遠隔転移を有する腫瘍の場合には、抗悪性腫瘍薬による全身化学療法を併用する。4 今後の展望これまで長い間、軟部肉腫に対する有効な抗悪性腫瘍薬としてはドキソルビシン（商品名：アドリアシンなど）とイホスファミド（同：イホマイド）の2剤しかなかったが、近年ようやくわが国でも軟部肉腫に対する新規薬剤の国際共同臨床試験への参加や治験開発が進むようになってきた。2012年9月には、軟部肉腫に対する新規分子標的治療薬であるパゾパニブ（同：ヴォトリエント）が、わが国でもオーファンドラッグとして製造・販売承認され、保険適応となった。また、トラベクテジン〔ET-743〕（同：ヨンデリス/2015年9月に承認）やエリブリン（同：ハラヴェン/わが国では軟部肉腫に対しては保険適応外）など複数の軟部肉腫に対する新規抗腫瘍薬の開発も行われている。5 主たる診療科整形外科、骨軟部腫瘍科　など軟部肉腫は希少がんであるにもかかわらず、組織型や悪性度も多彩で診断の難しい腫瘍である。前述のMRIでの画像診断のみで明らかに診断がつく腫瘍以外で良悪性不明の場合、小さな腫瘍であっても安易に一般診療所や病院で生検・切除することなく、骨・軟部腫瘍を専門とする医師のいる地域基幹病院の整形外科やがんセンター骨軟部腫瘍科にコンサルト・紹介するよう心掛けてほしい。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報国立がん研究センターがん対策情報センターがん情報サービス（各種がんのエビデンスデータベース「軟部肉腫」の情報）日本整形外科学会（骨・軟部腫瘍相談コーナーの情報）日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）（骨軟部腫瘍グループの研究に関する情報）NPO骨軟部肉腫治療研究会（JMOG）（医療従事者向けの診療・研究情報）患者会情報日本に「サルコーマセンターを設立する会」（肉腫患者および家族の会）1）上田孝文. 癌と化学療法. 2013; 40: 318-321.公開履歴初回2013年06月06日更新2016年01月26日

　日本緑内障学会により濾過胞感染に関する前向き多施設研究が行われている。広島大学の杉本 洋輔氏らは、その1つである「濾過胞感染発生率と治療に関する多施設共同研究（CBIITS）」において、線維柱帯切除術の有効性および安全性について解析。マイトマイシンC併用線維柱帯切除術後5年にわたり眼圧低下が得られ、線維柱帯切除術は有用な治療法であることを示した。手術成功率は、過去の緑内障手術回数、術前硝子体状態および術前眼圧などにより影響されることもわかった。Ophthalmology誌2015年11月号（オンライン版2015年9月26日号）の掲載報告。線維柱帯切除術の術後5年時には平均眼圧が有意に低下　研究グループは、国内34施設にてCBIITSに登録された緑内障患者で、線維柱帯切除術あるいは線維柱帯切除術/白内障同時手術を受けた829例829眼を対象に、眼圧、手術不成功のリスク因子および手術の合併症について、術後5年まで半年ごとに評価した。　手術成功は、眼圧（IOP）値により、（A）4mmHg＜IOP＜22mmHg、（B）4mmHg＜IOP＜19mmHg、（C）4mmHg＜IOP＜16mmHg、（D）4mmHg＜IOP＜13mmHgの4レベルに分けた。主要評価項目は、レベルごとの手術成功率とした。　線維柱帯切除術の有効性および安全性についての主な解析結果は以下のとおり。・平均眼圧は、術前24.9±9.0から、線維柱帯切除術の術後5年時には12.6±5.2mmHgに有意に低下した（p＜0.0001）。・線維柱帯切除術の手術成功率はレベルA、B、CおよびDでそれぞれ1年後90.1％、88.9％、77.6％および57.7％、5年後71.9％、66.7％、50.1％および29.9％であった。・3回目以降の線維柱帯切除術は、1回目および2回目と比較して効果がみられなかった。・術前の硝子体状態および高眼圧は、線維柱帯切除術の手術不成功のリスク因子であった。・穿刺および白内障手術は線維柱帯切除術の手術不成功のリスクと関連していた。・線維柱帯切除術の術後前房出血、浅前眼、房水漏出および脈絡膜剥離の割合はそれぞれ2.7％、3.1％、1.9％、および7.2％であった。

　ステージII～IIIで中等度リスクのウィルムス腫瘍の標準的術後化学療法に関して、ドキソルビシン（商品名：アドリアシンほか）をレジメンに含む必要はないことが実証された。英国・ロンドン大学小児保健研究所のKathy Pritchard-Jones氏らが小児患者583例を対象に行った、国際多施設共同の第III相非盲検非劣性無作為化対照試験「SIOP WT 2001」の結果、示された。ドキソルビシンは標準レジメンに含まれているが、研究グループは、「ドキソルビシンの心毒性作用の回避が、術後予後が良好であった患児の長期アウトカム改善のために重要である」として、ドキソルビシンがレジメンから省略可能か検討を行った。Lancet誌オンライン版2015年7月8日号掲載の報告より。ドキソルビシンを省略可能か2年時点の無再発生存率で評価　SIOP WT 2001は、26ヵ国251病院から原発性腎腫瘍と診断された小児（生後6ヵ月～18歳）を集めて行われた。患児は、ビンクリスチン（商品名：オンコビン）とアクチノマイシンD（同：コスメゲン）による4週間の術前化学療法を受けていた。　待機的腎切除後の評価でステージII～III中等度リスクのウィルムス腫瘍と判定された患児を、最小化法を用いて、ビンクリスチン1.5mg/m2（1～8、11、12、14、15、17、18、20、21、23、24、26、27週時）＋アクチノマイシンD 45μg/kg（2週目から3週間に1回）とドキソルビシン50mg/m2を5回（2週目から6週間に1回）投与する（標準治療）群またはドキソルビシン非投与（実験的治療）群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、2年時点の無再発生存率の非劣性についてで、intention to treatにて解析を行い規定マージンは10％であった。　また、安全性と有害事象について評価（肝毒性と心毒性を系統的にモニタリング）した。両群差4.4％で、省略群の非劣性が認められる　2001年11月1日～2009年12月16日の間に、583例の患児（ステージIIが341例、ステージIIIが242例）が集まり、ドキソルビシンを含む標準治療群に291例を、ドキソルビシンを省略した実験的治療群に292例を無作為に割り付けた。追跡期間中央値は60.8ヵ月（IQR：40.8～79.8）であった。　2年時点の無再発生存率は、標準治療群92.6％（95％信頼区間[CI]：89.6～95.7）、実験的治療群88.2％（同：84.5～92.1）で、両群差は4.4％（同：0.4～9.3）であり事前規定のマージン10％を超えなかった。　5年全生存率は、標準治療群96.5％（同：94.3～98.8）、実験的治療群95.8％（93.3～98.4）であった。　治療関連の毒性作用による死亡の報告は4例。標準治療群の死亡は1例（＜1％）で敗血症によるものであった。残る3例が実験的治療群（1％）で、水痘、代謝性の発作、再発治療中の敗血症で死亡した。　また、17例の患児（3％）で肝静脈閉塞性疾患が、心毒性作用の報告は、標準治療群291例のうち15例（5％）であった。　腫瘍が再発し死亡に至ったのは、標準治療群12例、実験的治療群10例であった。

腋窩リンパ節転移陽性乳がんにおける補助療法としてのFEC→ドセタキセル逐次レジメンとTCレジメンの比較ギリシャの Hellenic Oncology Research Group（HORG）からの報告である。アンﾄラサイクリンとタキサンの逐次投与は、腋窩リンパ節転移陽性乳がんの補助療法として非常に有効である。一方、非アントラサイクリンレジメンであるドセタキセル＋シクロホスファミド（TCレジメン）は、4サイクルのドキソルビシン＋シクロホスファミドより有効であることが示されている。この多施設ランダム化比較試験は、腋窩リンパ節転移陽性、HER2陰性の早期乳がんにおける補助療法において、FEC→ ドセタキセルとTCを比較することを目的として計画された。主要評価項目は3年のDFSであり、副次評価項目はOS、毒性および安全性である。3年のDFSが85％であると仮定し、7％の差を80％のパワー（αエラー＝0.05）で検出するために、1群322例が必要であると判断された。組み入れ基準は、HER2陰性の浸潤性乳がん、外科的断端陰性、リンパ節転移1個以上、遠隔転移の所見なし、PS 0～2、重篤な心疾患がなくLVEF＞50％、がんの既往や重大な薬剤の使用がなく、インフォームド・コンセントが得られていること、である。A群はFEC (500/75/500) x4→ドセタキセル (75) x4＋ G-CSFサポート、B群はTC (75/600) x6である（図1）。【図1】図1を拡大するA群は326例、B群は324例で、年齢はA群のほうが若い傾向にあった（54歳：59歳、p＝0.0001）が、閉経状態、リンパ節転移の程度（N1-3が各群60％と67％）、ホルモン受容体、組織型ともに差はなかった。生存率はDFS、OSともにまったく差はなかった（図2a、b）。DFSのサブグループ解析でも年齢、閉経状態、リンパ節転移の程度、組織型、ホルモン受容体で大きな違いはなかった。化学療法の完遂率はそれぞれ97％、93％でありA群で有意に良好であった（p＝0.03）。減量率は1.4％と1％で差がなく、遅延率は6.4％と3.8％でありB群で有意に良好であった（p＝0.0001）。グレード2～4の毒性として好中球減少性発熱はいずれも1％、貧血、粘膜炎、無力症はA群で高く、貧血、アレルギーはB群で有意に高かった。【図2a】図2aを拡大する【図2b】図2bを拡大するこの結果はUSON9735（J Clin Oncol. 2006; 24: 5381～5387.）で示されたTC4サイクルのAC4サイクルに対する優越性をより担保するものである。本臨床試験ではTCを6サイクル行っているが、過去において同一抗がん薬剤での4サイクル以上の有効性は示されておらず、かつ4サイクルで十分ACを上回っていること、6サイクルではさらに毒性が強くなることから、個人的にはTCは4サイクルで十分ではないかと考えている。

　ドイツ・ホジキン研究グループ（GHSG）によるHD10試験では、早期ホジキンリンパ腫（HL）のfavourable risk例の治療として、ABVD（ドキソルビシン＋ブレオマイシン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン）レジメンを2サイクル施行後に総線量20Gyの放射線区域照射（IFRT）を行い、5年生存率（OS）が96.6％、5年無治療失敗（freedom from treatment failure：FFTF）率は91.2％と良好な成績が得られている。一方、HL患者の治療関連副作用は30年以上持続するとの報告があり、さらなる安全性の改善が求められている。そこで、GHSGは、ABVDからのブレオマイシンとダカルバジンの除外の可能性の検討を目的にHD13試験を行った。研究の詳細はLancet誌オンライン版2014年12月21日号に掲載された。治療強度減弱の非劣性を無作為化試験で検証　GHSG HD13試験は、HLの治療において、標準治療であるABVDレジメンの治療強度を減弱させても、有効性を低下させずに毒性や副作用の軽減が可能であるかを検証する非盲検無作為化非劣性試験（Deutsche Krebshilfe and Swiss State Secretariat for Education and Researchの助成による）。対象は、新規に診断されたStage I/IIの古典的ホジキンリンパ腫またはAnn Arbor Stage IB/IIA/IIBの結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫のfavourable risk例であった。　被験者は、ABVDを施行する群、ABVDからダカルバジンを除外したABV、ブレオマイシンを除外したAVD、2剤とも除外したAVを施行する群の4群に無作為に割り付けられた。いずれの治療群も、4週を1サイクルとして第1、15日に標準用量を投与し、2サイクルの治療が行われた。化学療法終了から4～6週後にIFRTを行った（総線量30Gy、1回1.8～2.0Gyを週5回）。主要評価項目はFFTFとした。　症例登録は2003年1月28日に開始されたが、AV群とABV群はイベント発生率が高かったため、それぞれ2005年9月30日、2006年2月10日に早期中止となり、ABVD群とAVD群は2009年9月30日まで登録を継続した。腫瘍コントロールを保持できず　ドイツ、チェコ共和国、スイス、オランダ、オーストリアの405施設から登録された1,502例が解析の対象となった。内訳は、ABVD群が566例、ABV群が198例、AVD群が571例、AV群は167例であった。全体の年齢中央値は39歳、男性が60％だった。　5年FFTF率は、ABVD群が93.1％、ABV群が81.4％、AVD群が89.2％、AV群は77.1％であった。ABVD群に比べ、ダカルバジンを含まない2つのレジメンのFFTF率は有意に低く、ABV群との5年群間差は−11.5％（95％信頼区間[CI]：－18.3～－4.7）で、ハザード比（HR）は2.06（95％CI：1.21～3.52）であり、AV群との5年群間差は－15.2％（－23.0～－7.4）、HRは2.57（1.51～4.40）であった。AVD群でもABVD群に対する非劣性は確認できず、5年群間差は－3.9％（－7.7～－0.1）、HRは1.50（1.00～2.26）だった。　完全寛解率は、ダカルバジンを含むABVD群が97.2％、AVD群は98.1％であり、ABV群の95.5％、AV群の88.6％よりも良好であった。また、5年無増悪生存率（PFS）も、ABVD群が93.5％、AVD群は89.6％であり、ABV群の82.1％、AV群の78.9％に比べて高かった。一方、5年OSはABVD群が97.6％、ABV群が94.1％、AVD群が97.6％、AV群は98.1％であり、各群間に差を認めなかった。　WHO Grade III/IVの有害事象の発現率は、ABVD群が33％であり、ABV群の28％、AVD群の26％、AV群の26％よりも高かった。最も頻度の高い有害事象は白血球減少であり、ブレオマイシンを含む群で高頻度にみられた。　著者は、「ABVDからダカルバジンやブレオマイシンを除外すると、腫瘍コントロールが低下する。この知見は、今後もABVD 2サイクル＋IFRTを標準治療として継続することを強く支持するもの」と結論し、「次なる課題は、予後予測マーカーとしてのPETの役割と、新たな標的治療薬の検討である」と指摘している。

NSABP B-36におけるQOLと月経歴への治療の影響: リンパ節転移陰性乳がんにおけるFECとACを比較する第III相試験からNSABP B-36でFEC-100とACに生存率の差がないことが口演で示されたが、ポスターセッションにて毒性や無月経、QOLの違いについての評価が掲示されていた。QOL評価は、FACT-B、治療に特徴的な症状のチェックリスト、SF-36の中のvitality scaleによって行った。評価時期はベースライン、4サイクル目、6、12、18、24、30、36ヵ月目の来院時である。サンプルサイズは、QOLについては1332例、生理周期については916例であった。FACT-B Trial Outcome Index（TOI）、Symptom severity checklist summary score（SCLSUM）、vitality score（VIT）について、ベースラインのスコア、術式、ホルモン受容体で調整し、2群の比較を行った。化学療法後の無月経の定義は18ヵ月の評価のうち12ヵ月以内に出血がないことであり、手術とホルモン受容体の有無で調整した。結論として、18ヵ月後の無月経の頻度はFEC-100で高く（67.0%＞58.8%）、ホルモン受容体陽性（内分泌療法の使用）と関連し、NSABP B-30の結果を担保するものであった。FEC-100は6ヵ月の時点でACよりもQOLが不良だったが、その後12ヵ月以降は差がなかった。症状はいずれも化学療法によって増加し、36ヵ月の時点でもベースラインまでの回復はみられなかった。QOL、vitality、症状は12ヵ月の時点で2群間に差はなかったが、化学療法後に子供を希望する若年者にはACのほうが好ましい、と結んでいる。QOL評価をみるときに注意する問題はSOFT試験のQOL評価（S3-09）でも述べたが、レスポンスシフト、最小重要差、評価項目と評価法の適切さについて常に意識しながらデータを解釈する必要がある、ということを付け加えておきたい。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミド

NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験投与量はAC（60/600）x4、FEC（500/100/500） x6である（図1）。もともとはCOX2阻害剤であるセレコキシブの効果もみるための2x2要因試験であった。しかし、心毒性の問題からセレコキシブの投与は中止となり、2群として試験は継続された。主要評価項目はリンパ節転移陰性乳がんにおいてFEC-100がACよりDFSの延長において優れているかを評価するものである。副次的評価項目はOSの延長、毒性の比較、QOLの違いをみることである。統計学的仮説は、5年のDFSがACとFEC-100とで84.7%から89.2%に改善することをみるのに0.75のハザード比を検出することである。そのために80％の検出力で385のイベントが必要とされた。DFSの違いはタイプ１エラーレベル両側α=0.05で検定する層別化log rankテストで、ハザード比と信頼区間はCoxハザードモデルで評価した。【図1】図1を拡大する2014年1月31日の時点で、400のDFSイベントが報告されため、試験を終了し、予定された分析を行った。中央観察期間は82.8ヵ月（7年）であった。年齢は50歳未満が約40％、ホルモン受容体陰性が約35％、腫瘍径2cm未満が50.0％、グレード3が43～44%であった。人種は白人が約85％であった。乳房部分切除術は68％で施行され、トラスツズマブは10～11%で投与された。グレード3～4の毒性発現率は倦怠感、好中球減少性発熱、感染、口腔粘膜炎、血小板減少、血栓塞栓のイベントはいずれもFEC-100で高かった。化学療法中の死亡はACで2例（腸炎、その他の死）、FEC-100で5例（好中球減少性発熱、血栓塞栓症、心内膜炎、その他の突然死、その他の死）に認められた。DFS、OSともにまったく差を認めなかった（図2a，b）。本試験でのACのDFSは82.3%と仮説通りであり、FEC-100でも82.1%と数値上もまったく変化をもたらさなかったことから、リンパ節転移陰性陽性にかかわらず、この結果は十分われわれに意義をもたらすものである。遠隔再発もACで66例（4.8％）、FEC-100で63例（4.7％）と同等であった。サブセット解析ではERの状況で傾向に差があるが、薬剤の性質が類似していることから、この違いを意味のあるものと捉えることはできない（図3）。【図2a】図2aを拡大する【図2b】図2bを拡大する【図3】図3を拡大するつまりA（ドキソルビシン）をE（エピルビシン）にしても、投与量を増やしても、サイクル数を増やしても治療効果は上がらないということである。さて、ここで過去の報告を簡単に整理してみよう。多くのデータからAと同等の効果を及ぼすにはEは1.2から1.5程度（おそらく1.5）の増量が必要である。すなわちA60とE90がほぼ同等と推測される。一方、うっ血性心不全5%の発生頻度は、Aでは累積投与量400（Cancer. 2003; 97: 2869-2879.）、Eでは920（J Clin Oncol. 1998; 16:3502-3508.）となっているが、評価基準も対象も異なっており、安全性に関してもEがAより優っているとは安易に判断しないほうがよい。ドキソルビシンの投与量による効果の違いCALGB8541: N+において、CAFの投与量は300/30/300、400/40/400よりも600/60/600が治療効果が高い（J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1205-1211.）。CALGB9344: N+において、ACの投与量を60/600、75/600、90/600と上げても治療効果は変わらない（J Clin Oncol. 2003; 21: 976-983.）。Eも同様に限界を超えるとは通常考えにくいことから、E90程度が至適投与量と考えたほうがよいだろう。過去には主にCMFとの比較において、アントラサイクリンの投与量による効果が検証されているが、注意しなければならないのは、治療効果はconventional CMF＞iv CMFなので、あくまでconventional CMFと比較したデータをみなければならない（conventional CMFは、classical CMF、oral CMFとも呼ばれている）。ドキソルビシンのサイクル数による効果の違いCALGB40101：N0から3ケ（N0が94%を占める）において、AC4サイクルと6サイクルで4年のRFSは変わらない（J Clin Oncol. 2012; 30: 4071-34076.）。本試験では単独のパクリタキセル（80mg/m2 毎週投与または175mg/m2 2週毎投与）でも4サイクルと6サイクルで比較しており、やはり全く差はなかった。ドキソルビシンとCMFの比較NSABP B-15: N+において、3年でAC (60/600) x4 ＝conventional CMF（J Clin Oncol. 1990; 8: 1483-1496.）。SWOG 8897: ハイリスクのN0において、CAF(60) x6 = conventional CMF．（J Clin Oncol. 2005; 23: 8313-8321.）。エピルビシンとCMFの比較（エピルビシンの投与量比較を含む）FASG05: N+において、10年で FEC (500/50/500) x6 < FEC (500/100/500) x6 (J Clin Oncol. 2005; 23: 2686-2693.)。N+において、4年でEC (60/500) x8 < EC (100/830) x8 = conventional CMF (J Clin Oncol. 2001; 19: 3103-3110.)。ICCG: N+ において、4.5年で FEC (600/50/600) x6 = conventional CMF (J Clin Oncol. 1996; 14: 35-45.)。NCIC.CTG MA.5: N+において、10年でCE(60x2)F = conventional CMF（J Clin Oncol. 2005; 23: 5166-5170.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性では差がないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Clin Cancer Res. 2012; 18: 2402-2412.）。Dose denseItaly: N0〜N+において、FEC（600/60/600） x6 2 weeks = 3 weeks（J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性で差ないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Br J Cancer. 2005; 93: 7-14.）。またコントロール群がそもそも標準ではなく、何ら参考にならない試験もある。例…GEICAM: N0〜N+において、3-week FAC（500/50/500）x6 > 3-week CMF(600/60/600) x6 （Ann Oncol. 2003; 14: 833-842.）。このようにみてくると、乳がん術後補助療法においてエピルビシンがドキソルビシンに優っているとする根拠はそもそも乏しかったことがわかる。エピルビシンのコストはドキソルビシンよりも高いため、私たちはこのことを十分踏まえながら薬剤選択を行う必要があるだろう。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミドCMF：シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル

　びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）で、R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）療法を受ける患者に対し、エンテカビル（商品名：バラクルード）の投与は同療法後のB型肝炎ウイルス（HBV）関連肝炎の予防効果が高いことが判明した。発生率は0％に抑制できたという。中国・中山大学がんセンターのHe Huang氏らが、第III相無作為化非盲検試験の結果、報告した。JAMA誌2014年12月17日号掲載の報告より。エンテカビルvs. ラミブジンをR-CHOP療法終了後6ヵ月後まで投与　試験は2008年2月～2012年12月にかけて、中国10ヵ所の医療機関を通じて、R-CHOP療法が予定されている未治療のDLBCL患者121例について行われた。　研究グループ被験者を無作為に2群に分け、エンテカビル（0.5mg）またはラミブジン（商品名：ゼフィックス、100mg）を、1日1回、R-CHOP療法1週間前から同療法終了後6ヵ月後まで投与し、HBV再活性の予防効果を比較した。　主要有効性エンドポイントは、HBV関連肝炎の罹患率だった。副次エンドポイントは、HBV再活性化率、肝炎発生によるR-CHOP療法の中断、治療関連の有害事象発生などだった。HBV再活性化率もラミブジン群30％に対しエンテカビル群6.6％　追跡期間最終日は2013年5月25日、同中央値は40.7ヵ月だった。　結果、HBV関連肝炎の発生率は、ラミブジン群で60例中8例（13.3％）だったのに対し、エンテカビル群では61例中0例（0％）と有意に低率だった（群間差：13.3％、95％信頼区間：4.7～21.9％、p＝0.003）。　また、HBV再活性もラミブジン群が30.0％だったのに対し、エンテカビル群は6.6％と大幅に低率だった（p＝0.001）。化学療法中断となった割合もそれぞれ18.3％、1.6％とエンテカビル群で有意に低率だった（p＝0.002）。　一方、治療関連有害事象の発生率はラミブジン群30.0％、エンテカビル群24.6％で、両群差は有意ではなかった（p＝0.50）。エンテカビル群の主な同事象の報告は、悪心9.8％、めまい6.6％、頭痛4.9％、疲労感3.3％だった。

　イリノテカンやブレオマイシンなど、日本は世界中で広く投与されている抗がん剤を多く創出してきた。現在、アメリカ、スイスに次ぐ第3位の新薬創出国であり、日本は新薬を創出できる数少ない国として広く認知されている。しかしながら、近年、臨床で多く用いられている分子標的治療薬をみると、日本で創出された薬剤はたった2つしかない。そのため、分子標的治療薬の輸入は輸出を上回り、貿易赤字は拡大傾向にある。新薬創出国“日本”は、一体どこに行ってしまったのだろうか。　2014年7月17日～19日、福岡市で開催された日本臨床腫瘍学会において、がん研究会　がん化学療法センター　藤田 直也氏が「アカデミア創薬の橋渡し研究における課題」をテーマに、本邦における新薬創出の問題点と打開策について講演した。　創薬プロセスには、基礎研究から新薬承認までに数十年の長い月日と膨大な研究開発費（1,000億円規模）を要する。さらに、近年、新薬と承認される薬剤が減ってきており、開発成功率が下がってきている。そのため、相対的に1品目当たりの研究開発費が高騰している。しかし、本邦の基礎研究や臨床研究のレベルが下がっているわけではない。基礎研究において、薬の種（シーズ）を発見しても、それを標的にした研究・開発は海外で行われてしまっているのが現状である。　本邦における新薬創出の問題点は、シーズを臨床研究に結び付けるまでのトランスレーショナルリサーチ（TR）にある。TRとは、シーズからターゲットを見つけ、化合物のスクリーニング、動物モデルでの確認、結晶構造解析、特許取得までの一連の研究開発過程を指す。　　藤田氏は、TR研究の大学・研究機関（アカデミア）側の問題点として以下を挙げている。1）スクリーニングや構造解析、個体レベルでの解析など、複数の部門が共同で研究を行う必要があるが、現時点では共同研究体の構築が不十分である。2）抗体医薬の毒性試験はサルでのみ行わなければならず、費用が5,000万円ほどかかりコストが高い。3）出口を見越した特許取得戦略が不足している。　また、企業側の問題として以下を挙げている。1）研究開発費絶対額が不足している。2）リスクを取ることに躊躇している。3）アカデミアの成果を評価する人材が不足している。4）ブロックバスターモデルからアンメット・メディカル・ニーズに対応した医薬品開発への転換ができていない。5）研究開発のクローズ手法からオープン化への転換が遅れている。6）低分子化合物に偏りがちでバイオ医薬品開発への転換が遅れている。　ここでは、アカデミアの成果を評価する人材の不足に注目したい。TR研究における日本とアメリカの大きな違いは、創薬ベンチャー企業の存在にある。アメリカでは、創薬ベンチャーがアカデミアと企業の間に入ることで、円滑に開発を進めることができ多くの薬剤を創出している。本邦では、創薬ベンチャー企業が少なく、その起業リスクなどから拡大傾向にないのが現状である。その一方で、経済産業省が推し進めるTLO［Technology Licensing Organization（技術移転機関）］という制度が整いつつある。TLOとは、アカデミアの研究成果を特許化し、それを企業へ技術移転する法人であり、いわばアカデミアと企業をつなぐ「仲介」役として注目されている。　今後、アカデミア側としてはTLOをうまく活用すること、企業側としてはアカデミアとの初期段階からのマッチング、国内アカデミアへの投資・協同を行うことで、TR研究を円滑に進めることができるのではないだろうか。　新薬創出国“日本”の復活が期待される。

第55回米国血液学会（American Society of Hematology 2013）が2013年12月7～10日、米国ルイジアナ州ニューオリンズにて開催された。同学会の内容から血液腫瘍治療の最新のトレンドを、がん研究会有明病院 血液腫瘍科部長/がん化学療法センター臨床部部長の畠 清彦氏に聞いた。iPS細胞研究と次世代シーケンス導入今回のASHでは、まずiPS細胞の基礎研究の広がりが印象的であった。iPS細胞の臨床応用にはまだ時間を要するが、血液系の分化・増殖という方向への展開が明確にみられた。また、次世代シーケンスの導入の活発化も最近の特徴であろう。治療の前後や治療抵抗性時における遺伝子の発現状況の比較や、急性骨髄性白血病（AML）や骨髄異形成症候群（MDS）などにおける遺伝子異常の解析が盛んに進められている。この流れはしばらく続くと予測される。急性骨髄性白血病（AML）AMLについては、有望な新規薬剤のエビデンスの報告はほとんどなかった。印象的だったのは、米国で2010年に販売中止となったゲムツズマブオゾガマイシンの自主研究が着実に進められており、投与スケジュールの変更や減量、他剤との併用により、予想以上に良好な成績が得られていることであった。販売が継続している日本でも、使用機会は減少しているが、工夫の余地は残されていると考えられる。急性リンパ性白血病（ALL）ALLに関しては、フィラデルフィア染色体（Ph）陽性例（ABL-positive）に対するニロチニブと多剤併用化学療法（hyper-CVAD：シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋デキサメタゾン）の第II相試験で良好な成績が報告された。一方、Ph陰性例では有望な新薬は見当たらないが、B細胞性ALLに対するCD19抗体などの検討が進められている。慢性骨髄性白血病（CML）BCR-ABL遺伝子T315I変異陽性CMLの治療において、第3世代ABLキナーゼ阻害薬であるポナチニブの有効性が確認されている。米国では2012年に承認され、日本では現在申請中であるが、2次または3次治療薬として承認される見通しである。ただし、現在、T315I変異の検査が可能な施設は限られており、全国的な検査体制の構築が課題となる。慢性リンパ球性白血病（CLL）CLL領域では、プレナリー・セッションでオビヌツズマブ（GA101）＋クロラムブシル（GClb）とリツキシマブ＋クロラムブシル（RCbl）のhead-to-headの第III相試験（CLL11試験）の結果が報告された。GA101は糖鎖改変型タイプⅡ抗CD20モノクローナル抗体であり、B細胞上のCD20に選択的に結合し、リツキシマブに比べ抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性が強く、直接的な細胞死の誘導能も高いとされる。結果は、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）中央値が、GClb群で26.7ヵ月と、RCbl群の15.2ヵ月よりも1年近く延長し（p＜0.0001）、全生存期間（OS）中央値も良好な傾向がみられた（p＝0.0849）。また、経口投与が可能なBurtonチロシンキナーゼ（BTK）阻害薬であるイブルチニブとリツキシマブ＋ベンダムスチン（RB）との併用に関する第Ib相試験では、良好な安全性プロフィールが確認されるとともに、奏効率が90%を超え、推定1年PFSも90%に達しており、注目を集めた。現在、イブルチニブ＋RBとプラセボ＋RBを比較する無作為化第III相試験が進行中である。ONO-4059は、CLLの第I相試験で有望な結果が示されており、これから第II相試験が開始される。そのほか、イデラリシブ、BAY806946、IPI-145などのPI3キナーゼ阻害薬の開発が、今後、どのように展開するかに関心が集まっている。リンパ腫前述のCLLへの有効性が確認された薬剤の多くがリンパ腫にも効果がある可能性が示唆されている。活性化B細胞（ABC）型のびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）に対するR-CHOPへのイブルチニブの上乗せ効果を評価する第III相試験が開始されている。また、イブルチニブは単剤で再発マントル細胞リンパ腫にも有効なことが示されている。前述の経口BTK阻害薬であるONO-4059は、CLLだけでなく、リンパ腫に対する有用性も示唆されている。また、リンパ腫に対するGA101の検討も進められている。ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬では、RAD001やパノビノスタットの検討が進められている。DLBCLについては、胚細胞B細胞（GCB）型に有効な薬剤の開発が課題である。T細胞性リンパ腫では、CD30抗体薬であるブレンツキシマブベドチンの有効性が第II相試験で示され、日本でもまもなく承認が得られる予定である。また、ブレンツキシマブベドチンは未分化大細胞型リンパ腫やホジキンリンパ腫の治療として、多剤併用化学療法への上乗せ効果の検討が進められている。一方、BCL-2拮抗薬であるABT-199（GDC-0199）は、CLLのほか小リンパ球性リンパ腫（SLL）に有効な可能性が第I相試験で示された。骨髄異形成症候群（MDS）MDSの治療では、オーロラキナーゼ阻害薬の進歩がみられたが、その有用性を見極めるにはもう少し時間を要する状況である。多発性骨髄腫多発性骨髄腫の領域では、第2世代プロテアソーム阻害薬であるカーフィルゾミブを中心とする臨床試験が数多く行われている。カーフィルゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（CRd）療法や、カーフィルゾミブ＋ポマリドマイド＋デキサメサゾン（CPd）療法の第II相試験で良好な成績が報告されていた。また、ダラツムマブなどいくつかの抗CD38抗体薬の開発が進められており、第I相試験で有望な成績が報告されている。さらに、経口プロテアソーム阻害薬であるMLN9708（クエン酸イクサゾミブ）とレナリドミド＋デキサメタゾン（Rd）の併用療法は第I/II相試験で良好な成績が示され、現在、MLN9708＋RdとRdを比較する第III相試験が進行中である。本試験は開始されたばかりであり、結果を得るには時間を要するが、有望視されている試験の1つである。最後に全体としては、BTK阻害薬のように、対象患者は限られるが有害事象が少ない薬剤を長期的に投与すると、QOLを良好に維持しつつ、徐々にCR例が増加するという状況がみられる。CML治療におけるイマチニブやダサチニブ、ニロチニブに相当する薬剤が、CLLやリンパ腫、マントル細胞リンパ腫の治療においても確立されつつあるという印象である。ただし、単剤で十分か、他剤との併用が必要となるかは、今後の検討課題である。

EC→T vs FEC→T：アンスラサイクリンへの5-FUの上乗せ及びタキサンdose denseの意義イタリアからの報告である。4群の無作為化比較試験（2×2要因計画）であり、リンパ節転移陽性の乳癌術後補助療法としてアンスラサイクリンとタキサンを用いる場合、1つは5-FUをアンスラサイクリンに上乗せすることの意義、もう1つはdose denseの意義を確かめるものである。レジメンとしてはEC（90/600）またはFEC（600/75/600）を4サイクル行った後、タキサンとしてパクリタキセル（P 175）を4サイクル行うものである。A群：EC x 4 → P x 4 q. 3 wB群：FEC x 4 → P x 4 q. 3 wC群：EC x 4 → P x 4 q. 2 w + PegfilgrastimD群：FEC x 4 → P x 4 q. 2 w + Pegfilgrastimプライマリエンドポイントは無再発生存率であり、セカンダリーエンドポイントは全生存率と安全性である。再発と第2の腫瘍、あるいは死亡について、20％のリスク低減が検出（OR=0.8）でき、α=0.05，1-β=0.80と仮定して、平均5.5～9年の観察期間で2,000例の必要症例数で、635例のイベントが要求された。最終的に2,091例が登録された（A：545例、B：544例、C：502例、D：500例）。閉経前後がほぼ半数ずつ、リンパ節転移1～3個が約60％、4～9個約25％、10個以上約15％であった。組織学的異型度はグレード1が6～8％、HER2陽性が20％以上に認められた。ホルモン受容体は約80％で陽性であった。治療完遂率はいずれもほぼ同様で、88～89％であった。EC（A+C）とFEC（B+D）を比較したとき、無再発生存率に差はなかった（p=0.526）。2週毎のdose denseと3週毎のstandardと比較したとき、dose denseのほうが有意に無再発生存率が高かった（p=0.002）。全生存率もdose denseで有意に良好であった。グレード3以上の有害事象は、好中球減少がdose denseに比べstandardで有意に多かったが、貧血はdose denseで有意に多かった。その他はほぼ変わりなかった。これらの結果からアンスラサイクリンとタキサンを逐次投与で併用するとき、5-FUによる生存率改善効果はないようにみえる。逆に5-FUが加わることによって、特有の有害事象が上昇する可能性はある。若干解釈を難しくしているのは、各薬剤の投与量の差である。さらに本邦の多くの施設ではFEC（500/100/500）が用いられており、EC（90/600）と比較するとE10、F500の増加および、C100の減少となる。参考になる過去の報告を挙げてみる。転移性乳癌390例におけるFEC3週毎6サイクルで、投与量500/50/500と500/100/500の比較では、奏効率はE100のほうが良いものの、無増悪生存期間、全生存期間にはまったく差がなかった（Brufman G, et al. Ann Oncol. 1997; 8: 155-162.）。このようなデータも加味すると、FEC（600/75/600、500/100/500あるいは500/50/500など）が、EC（90/600）に対して優越性をもっているとはいえない。タキサンが加わると投与量のわずかな差はさらに意味を持たなくなるだろう。またdose denseの意義であるが、本試験でのコントロールがパクリタキセル3週投与であり、これは標準とはいえない。通常臨床では術後補助療法でも転移性乳癌でもパクリタキセルの12回毎週投与が行われており、そのほうが効果も高いことが知られている（Sparano JA, et al. N Engl J Med.2008; 358:1663-1671. / Seidman AD, et al. J Clin Oncol. 2008;26: 1642-1649.）。そのことから本試験におけるdose denseが、効果面で真に現在のスタンダードレジメンより優れているかどうかは、少なくとも本試験からは不明である。後は治療期間、毒性、コスト、QOL評価も加味して今後の臨床での意義を議論していく必要があろう。過去の報告でも投与薬剤、投与量、投与スケジュールが一定していないため、何ら結論的なことを言うことはできない。本試験とは直接関係ないが、AC（60/600）とEC （90/600）ではどうだろうか。過去に治療効果と毒性の両面からしっかりした大規模な試験は残念ながら存在しない。小規模な臨床試験データを解釈するとエピルビシンのほうが毒性面（心毒性）で若干よいようにもみえるのだが、試験によって投与量や投与スケジュールが異なり、エピルビシンの明らかな優越性も証明できていない。エピルビシンはドキソルビシンに比べ高価であるという事実も加味して、日常臨床での使用を考えることが必要であろう。参考にdose denseに関する論文を2つ紹介するので、参考にしてほしい。Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 1431-1439.米国からの報告で、リンパ節転移陽性乳癌に対する4群の無作為化比較試験（2×2要因計画）。1）sequential A(60) x4 → P(175) x4 → C(600) x4 with doses every 3 weeks2）sequential Ax4 → Px4 → Cx4 every 2 weeks with filgrastim3）concurrent ACx4 → Px4 every 3 weeks 4）concurrent ACx4 → Px4 every 2 weeks with filgrastim観察期間中央値36ヵ月，リンパ節転移1～3個59～60％、エストロゲン受容体陽性64～66％。無再発生存期間、全生存期間とも dose-dense＞3週毎（p=0.010、p=0.013）。sequentialかconcurrentかでは差なし。Venturini M, et al. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.イタリアからの報告である。FEC（600/60/600） 6サイクルを2週毎（604例、Filgrastim使用）と3週毎（610例）で比較。リンパ節転移陰性36％、腫瘍のグレード15％、エストロゲン受容体陽性52％。観察期間中央値10.4年。死亡222例。10年生存率80％対78％（p=0.35）。無再発生存率63％対57％（p=0.31）。グレード1以上の有害事象はFEC2週群で多かったが、白血球減少は3週群で多かった（G-CSF）。グレード3以上の心毒性は両群とも0.2％。

　成人のバーキットリンパ腫の未治療患者に対して、低強度のEPOCH-Rベース治療が非常に有効であることが報告された。米国国立がん研究所（NCI）のKieron Dunleavy氏らが行った非対照前向き試験の結果、明らかになった。バーキットリンパ腫は、小児および成人にみられるアグレッシブなB細胞リンパ腫で、大部分は集中的な抗がん剤療法で治療が可能となっている。ただし現在の治療法は、成人および免疫不全を有する患者では、小児に対するよりも有効性が低い一方、重篤な副作用があった。NEJM誌2013年11月14日号掲載の報告より。連続患者30例を対象に標準レジメンと低強度レジメンについて検討　研究グループは、未治療のバーキットリンパ腫患者について、エトポシド/ドキソルビシン/シクロホスファミド/ビンクリスチン/プレドニゾン＋リツキシマブ（EPOCH-R）の低強度療法について、2つのレジメンについて検討した。　1つは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陰性患者を対象に標準的な用量調整併用レジメン（DA-EPOCH-R群）で、もう1つは、HIV陽性患者を対象に低用量で短期間、リツキシマブを2倍量とした併用レジメン（SC-EPOCH-RR群）だった。　連続患者30例（DA-EPOCH-R群19例、SC-EPOCH-RR群11例）が治療を受けた。患者は年齢中央値33歳（範囲：15～88歳）、40歳以上は40％だった。また、疾患リスクは73％が中等度、10％が高度だった。主要中毒事象発生は標準レジメン群22％、低強度レジメン群10％　フォローアップ中央値は、DA-EPOCH-R群が86ヵ月、SC-EPOCH-RR群が73ヵ月だった。同時点での無増悪率は、DA-EPOCH-R群95％、SC-EPOCH-RR群100％で、全生存率はそれぞれ100％、90％だった。バーキットリンパ腫での死亡例はなかった。　主要中毒事象は、発熱と好中球減少症で、発生はDA-EPOCH-R群22％、SC-EPOCH-RR群10％でみられた。SC-EPOCH-RR群で腫瘍崩壊症候群が1例の患者でみられたが、治療関連死はみられなかった。　ドキソルビシン/エトポシド、またシクロホスファミドの累積投与量中央値は、標準レジメンのDA-EPOCH-R群よりも低強度強化レジメンのSC-EPOCH-RR群のほうが、それぞれ47％、57％低かった。　著者は、「今回の非対照前向き試験において、散発性あるいは免疫不全関連バーキットリンパ腫では、低強度のEPOCH-Rベース療法が非常に効果的であった」と結論している。

　自家幹細胞移植は、高中リスクおよび高リスクのびまん性中悪性度（aggressive）非ホジキンリンパ腫（NHL）の地固め療法として有効であることが、米国・ロヨラ大学医療センターのPatrick J Stiff氏らが行ったSWOG9704試験で示された。NHL治療は、「リツキシマブ時代」と呼ばれる状況下で、さらなる予後改善に向けさまざまな治療アプローチの探索が進められている。国際予後指標（IPI）により、診断時に持続的寛解の可能性が50％未満の患者の同定が可能となり、自家幹細胞移植の早期治療への導入が図られているが、高リスク例に対する地固め療法としての有効性は、その可能性が指摘されながらも長期にわたり確立されていなかった。NEJM誌2013年10月31日号掲載の報告。導入療法奏効例での有用性を無作為化試験で評価　SWOG9704試験は、米国のSWOG、ECOG、CALGBおよびカナダNCIC-CTGに所属する40施設が参加した無作為化試験。対象は、年齢15～65歳、生検でNHLが確認され、IPIで年齢調整リスクが高中または高と判定されたびまん性aggressive NHL患者であった。　1999年8月15日～2007年12月15日までに397例が登録され、導入療法としてシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（prednisone）（CHOP）療法またはリツキシマブ＋CHOP（R-CHOP）療法が5コース施行された。このうち奏効が得られた患者が、地固め療法としてさらに3コースの導入療法レジメンを施行する群（対照群）または1コースの導入療法レジメン施行後に自家幹細胞移植を行う群（移植群）に無作為に割り付けられた。　有効性に関する主要エンドポイントは、2年無増悪生存率（PFS）および全生存率（OS）であった。高リスク群では、OSも有意に改善　適格基準を満たした370例のうち、導入療法が奏効した253例が無作為割り付けの対象となった（移植群125例、対照群128例）。370例の患者背景は、年齢中央値51（18.3～65.9）歳、男性59％で、B細胞リンパ腫が89％、T細胞リンパ腫は11％であった。　追跡期間中に病態が進行または死亡した患者は、移植群が46/125例、対照群は68/128例で、推定2年PFSはそれぞれ69％、55％であった。リスクスコアで調整したCox回帰モデルによる多変量解析では、ハザード比（HR）は1.72（95％信頼区間[CI]：1.18～2.51、p＝0.005）であり、移植群が有意に良好だった。　死亡例数は移植群が37例、対照群は47例で、2年OSはそれぞれ74％、71％であり、両群に差は認めなかった（HR：1.26、95％CI：0.82～1.94、p＝0.30）。　探索的解析では、高中リスク例と高リスク例で治療効果が異なることが示された。すなわち、高中リスク群の2年PFSは、移植群が66％、対照群は63％と同等であった（p＝0.32）が、高リスク群ではそれぞれ75％、41％であり、有意差が認められた（p＝0.001）。2年OSも、高中リスク群では移植群が70％、対照群は75％と差は認めなかった（p＝0.48）のに対し、高リスク群では移植群が82％と、対照群の64％に比べ有意に良好だった（p＝0.01）。　予測されたように、移植群では対照群に比べGrade 3/4の有害事象が多くみられた。治療関連死は移植群が6例（5％）（肺障害3例、出血と腎不全1例、感染症1例、多臓器不全1例）、対照群は3例（2％）（心血管障害1例、感染症1例、原因不明1例）に認められた。　著者は、「自家幹細胞移植の早期導入により、導入療法で奏効が得られた高中および高リスク患者のPFSが改善された」とまとめ、「対照群の再発例62例（48％）のうち29例（47％）にサルベージ療法として化学療法や移植が行われており、これがOSに有意差がなかった理由と考えられる」と指摘している。

癌・腫瘍最終判決判例タイムズ 1008号192-204頁概要53歳女性、胃内視鏡検査で胃体部大弯に4～5cmの表層拡大型早期胃がん（IIc ＋ III型）がみつかり、生検では印環細胞がんであった。胃2/3切除およびリンパ節切除が行われ、術後に補助化学療法（テガフール・ウラシル（商品名：UFT）、マイトマイシン（同：MMC）、フルオロウラシル（同：5-FU））が追加された。ところが、5-FU®静注直後から高度の骨髄抑制を生じ、術後3ヵ月（化学療法後2ヵ月）で死亡した。詳細な経過患者情報とくに既往症のない53歳女性経過1992年3月6日背中の痛みを主訴に個人病院を受診。3月18日胃透視検査で胃体部大弯に陥凹性病変がみつかる。4月1日胃内視鏡検査にて、4～5cmに及ぶIIc ＋ III型陥凹性病変が確認され、生検でGroup V印環細胞がんであることがわかり、本人にがんであることを告知の上、手術が予定された。4月17日胃2/3切除およびリンパ節切除術施行。術中所見では漿膜面にがん組織（のちに潰瘍瘢痕を誤認したものと判断された）が露出していて、第2群リンパ節にまで転移が及んでいたため、担当医師らはステージIIIと判断した。4月24日病理検査結果では、リンパ節転移なしと判定。4月30日病理検査結果では、早期胃がんIIc ＋ III、進達度m、印環細胞が増生し、Ul III-IVの潰瘍があり、その周辺にがん細胞があるものの粘膜内にとどまっていた。5月8日病理検査結果では前回と同一で進行がんではないとの報告。ただしその範囲は広く、進達度のみを考慮した胃がん取り扱い規約では早期がんとなるものの、すでに転移が起こっていることもあり得ることが示唆された。5月16日術後経過に問題はなく退院。5月20日白血球数3,800、担当医師らは術後の補助化学療法をすることにし、抗がん剤UFT®の内服を開始（7月2日までの6週間投与）。6月4日白血球数3,900、抗がん剤MMC® 4mg投与（6月25日まで1週間おきに4回投与）。6月18日白血球数3,400。6月29日抗がん剤5-FU® 1,250mg点滴静注。6月30日抗がん剤5-FU® 1,250mg点滴静注。7月1日白血球数2,900。7月3日白血球数2,400、身体中の激痛が生じ再入院。7月4日白血球数2,200、下痢がひどくなり、全身状態悪化。7月6日白血球数1,000、血小板数68,000。7月7日白血球数700、血小板数39,000、大学病院に転院。7月8日一時呼吸停止。血小板低下が著しく、輸血を頻回に施行。7月18日死亡。当事者の主張患者側（原告）の主張1.リンパ節転移のないmがん（粘膜内がん）に補助化学療法を行った過失診療当時（1992年）の知見をもってしても、表層拡大型IIc ＋ III早期胃がん、ステージI、リンパ節、腹膜、肝臓などのへの転移がなく外科的治癒切除を行った症例に、抗がん剤を投与したのは担当医師の明らかな過失である。しかも、白血球数が低下したり、下痢がみられた状態で抗がん剤5-FU®を投与するのは禁忌であった2.説明義務違反印環細胞がん、表層拡大型胃がんについての例外的危険を強調し、抗がん剤を受け入れざるを得ない方向に誘導した。そして、あえて危険を伴っても補助化学療法を受けるか否かを選択できるような説明義務があったにもかかわらず、これを怠った3.医療知識を獲得して適切な診断・治療を患者に施すべき研鑽義務を怠った病院側（被告）の主張1.リンパ節転移のないmがんに補助化学療法を行った過失術中所見ではがん組織が漿膜面まで明らかにでており、第2群のリンパ節に転移を認めるのでステージIIIであった。病理組織では摘出リンパ節に転移の所見がなく、肝臓などに肉眼的転移所見がみられなかったが、それで転移がなかったとはいえない。本件のような表層拡大型早期胃がんはほかの胃がんに比べて予後が悪く、しかも原発病巣が印環細胞がんという生物学的悪性度のもっとも強いがんであるので、再発防止目的の術後補助化学療法は許されることである。白血球数は抗がん剤の副作用以外によっても減少するので、白血球数のみを根拠に抗がん剤投与の適否を評価するべきではない2.説明義務違反手術で摘出したリンパ節に転移がなく、進達度が粘膜内ではあるが、この結果は絶対的なものではない。しかも原発病巣が生物学的悪性度のもっとも強い印環細胞がんであり、慎重に対処する必要があるので、副作用があるが抗がん剤を投与するかどうか決定するように説明し、患者の同意を得たので説明義務違反はない3.医療知識を獲得して適切な診断・治療を患者に施すべき研鑽義務1980年以降に早期胃がんに対して補助化学療法を行わないとの考えが確立したが、担当医師ががん専門病院に勤務していたのは1970～1980年であり、この当時は抗がん剤の効果をみるために早期胃がんに対しても術後補助化学療法治療試験が盛んに行われていた。したがって、早期胃がんに対して補助化学療法を行わないとの考えを開業医レベルの担当医師に要求するのは無理である裁判所の判断1. リンパ節転移のないmがんに補助化学療法を行った過失担当医師らは肉眼所見でがん組織が漿膜面まで露出していたとするが、これは潰瘍性瘢痕をがんと誤認したものである。また、第2群のリンパ節に転移を認めるステージIIIであったと主張するが、数回にわたって行われた病理検査でがんが認められなかったことを優先するべきであるので、本件は進行がんではない。したがって、そもそも早期がんには不必要かつ有害な抗がん剤を投与したうえに、下痢や白血球減少状態などの副作用がみられている状況下では禁忌とされている5-FU®を、常識では考えられないほど大量投与（通常300～500mgのところを1,250mg）をしたのは、医師として当然の義務を尽くしていないばかりか、抗がん剤の副作用に対する考慮の姿勢がみじんも存在しない。2. 説明義務違反説明義務違反に触れるまでもなく、担当医師に治療行為上の重大な過失があったことは明らかである。3. 医療知識を獲得して適切な診断・治療を患者に施すべき研鑽義務を怠った。担当医師はがん専門病院に勤務していた頃の知見に依拠して弁解に終始しているが、がん治療の方法は日進月歩であり、ある知見もその後の研究や医学的実践において妥当でないものとして否定されることもあるので、胃がんの治療にあたる以上最新の知見の修得に努めるべきである。原告側合計6,733万円の請求を全額認定考察この判例から得られる教訓は、医師として患者さんの治療を担当する以上、常に最新の医学知識を吸収して最良の医療を提供しなければならないということだと思います。いいかえると、最近ようやく臨床の現場に浸透しつつあるEBM（evidence based medicine）の考え方が、医療過誤かどうかを判定する際の基準となる可能性が高いということです。裁判所は、以下の知見はいずれも一般的な医学文献等に掲載されている事項であると判断しました。(1)mがんの再発率はきわめて低いこと(2)抗がん剤は胃がんに対して腫瘍縮小効果はあっても治療効果は認められないこと(3)印環細胞がん・表層拡大型胃がん、潰瘍型胃がんであることは再発のリスクとは関係ないこと(4)抗がん剤には白血球減少をはじめとした重篤な副作用があること(5)抗がん剤は下痢の症状が出現している患者に対して投与するべきでないことこれらの一つ一つは、よく勉強されている先生方にとっては常識的なことではないかと思いますが、医学論文や学会、症例検討会などから疎遠になってしまうと、なかなか得がたい情報でもあると思います。今回の担当医師らは、術中所見からステージIIIの進行がんと判断しましたが、病理組織検査では「転移はないmがんである」と再三にわたって報告が来ました。にもかかわらず、「今までの経験」とか「直感」をもとに、「見た目は転移していそうだから、がんを治療する以上は徹底的に叩こう」と考えて早期がんに対し補助化学療法を行ったのも部分的には理解できます。しかし、われわれの先輩医師たちがたくさんの症例をもとに築き上げたevidenceを無視してまで、独自の治療を展開するのは大きな問題でしょう。ことに、最近では医師に対する世間の評価がますます厳しくなっています。そもそも、総務庁の発行している産業分類ではわれわれ医師は「サービス業」に分類され、医療行為は患者と医療従事者のあいだで取り交わす「サービスの取引」と定義されています。とすると、本件では「自分ががんの研修を行った10～20年前までは早期胃がんに対しても補助化学療法を行っていたので、早期胃がんに補助化学療法を行わないとする最新の知見を要求されても困る」と主張したのは、「患者に対し10～20年前のまちがったサービスしか提供できない」ことと同義であり、このような考え方は利用者（患者）側からみて、とうてい受容できないものと思われます。また、「がんを治療する以上は徹底的に叩こう」ということで5-FU®を通常の2倍以上（通常300～500mgのところを1,250mg）も使用しました。これほど大量の抗がん剤を一気に投与すれば、骨髄抑制などの副作用が出現してもまったく不思議ではなく、とても「知らなかった」ではすまされません。判決文でも、「常識では考えられないほど抗がん剤を大量投与をしたのは、抗がん剤の副作用に対する考慮の姿勢がみじんも存在しない」と厳しく批判されました。「医師には生涯教育が必要だ」、という声は至るところで耳にしますが、今回の事例はまさにそのことを示していると思います。日々遭遇する臨床上の問題についても、一つの考え方にこだわって「これしかない」ときめつけずに、ほかの先生に意見を求めたり、文献検索をしなければならないと痛感させられるような事例でした。癌・腫瘍

　びまん性大細胞型B細胞性非ホジキンリンパ腫に対するR-CHOP療法の全年齢を対象とした強化療法（毎2週投与）について、標準療法（毎3週投与）と比べて有意な改善を示さなかったことが報告された。英国・ロイヤルマーズデンNHS財団トラストのDavid Cunningham氏らが第3相無作為化試験の結果、報告した。これまでに、2004年に60歳以上を対象とした試験でCHOP強化療法（毎2週×6サイクルvs. 毎3週×6サイクル）の全生存の改善が示されていた。ただし、その後日本で行われた強化療法（毎2週×8サイクル）を検証した小規模試験では改善が示されず、またCHOP＋エトポシド療法の検討においても全年齢の全生存改善は示されなかった。Lancet誌オンライン版2013年4月22日号掲載より。毎14日投与と毎21日投与を比較　本検討は、新たにびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫と診断された未治療の患者における、リツキシマブとシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾロン（R-CHOP）療法の全年齢層におけるベネフィットを検討することを目的とした。　対象は、英国内119施設でステージIA～IVと診断された18歳以上の患者とし、R-CHOP毎14日×6サイクル＋リツキシマブ毎14日×2サイクルを受ける群（R-CHOP-14）と、R-CHOP毎21日×8サイクルを受ける群（R-CHOP-21）に1対1の割合で無作為に割り付け（マスキングなし）検討した。　主要評価項目は、全生存期間（OS）とした。　R-CHOP-14群は、シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン2mg、リツキシマブ375mg/m2を1日に、経口プレドニゾロン100mg/m2を1～5日に、これを毎14日×6サイクルし、続いてリツキシマブ375mg/m2/日の毎14日×2サイクルを投与した。　R-CHOP-21群は、シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg（最大2mg）、リツキシマブ375mg/m2を1日に、経口プレドニゾロン40mg/m2を1～5日に、これを毎21日×8サイクル投与した。2年OS達成、R-CHOP-14群82.7％、R-CHOP-21群80.8％で有意差はない　1,080例が、R-CHOP-21群（540例）、R-CHOP-14群（540例）に割り付けられた。　追跡期間中央値46ヵ月（IQR：35～57）において、2年OS達成は、R-CHOP-14群82.7％（95％信頼区間[CI]：79.5～85.9）、R-CHOP-21群80.8％（同：77.5～84.2）で有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.90、95％CI：0.70～1.15、p＝0.3763）。2年無増悪生存にも有意差は認められなかった（75.4％vs. 74.8％、HR：0.94、95％CI：0.76～1.17、p＝0.5907）。　また両群ともに、国際予後指標高値、予後不良の分子的特性、発生細胞を予測するベネフィットは示されなかった。　グレード3または4の好中球減少症の発現が、R-CHOP-21群で高く（60％vs. 31％）、同群では予定されていなかった遺伝子組換え型顆粒球コロニー刺激因子の投与が行われた。一方、R-CHOP-14群ではグレード3または4の血小板減少症の発現頻度が高かった（9％vs. 5％）。その他に発熱性好中球減少症（11％vs. 5％）、感染（23％vs. 18％）のグレード3または4の有害事象の発現頻度が高かった。　非血液学的有害事象の頻度は、両群で同程度であった。　これらの結果を踏まえて著者は「R-CHOP-14はR-CHOP-21よりも有効ではなく、R-CHOP-21が依然として標準的なファーストライン療法である」と結論している。

　DA-EPOCH-R（用量調整エトポシド/ビンクリスチン/シクロホスファミド/ドキソルビシン/プレドニゾン＋リツキシマブ）療法は、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治療として、放射線療法を行わなくとも高い治癒率をもたらすことが、米国国立がん研究所（NCI）のKieron Dunleavy氏らの検討で示された。原発性縦隔B細胞性リンパ腫はびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（DLBCL）のサブタイプで、結節硬化型ホジキン病と密接な関連を持ち、若年者に多く、巨大な縦隔腫瘤を形成する。標準治療は確立されておらず、免疫化学療法だけでは不十分なため縦隔への放射線照射による地固め療法がルーチン化しているが、遅発性の重篤な有害事象が懸念されるという。NEJM誌オンライン版2013年4月11日号掲載の報告。前向き単群第II相試験を、その他の後ろ向き解析と比較　研究グループは、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治癒率を改善し、放射線療法を不要にする治療戦略の開発を目的に、G-CSF（フィルグラスチム）併用下DA-EPOCH-R療法のプロスペクティブな単群第II相試験を実施した。　未治療の原発性縦隔B細胞性リンパ腫に対し、フィルグラスチム投与下にDA-EPOCH-R療法を6コースまたは8コース施行した。4コースおよび6コース目の終了時に病変の評価を行った。4～6コース目に20％以上の減量を要した場合は8コースまで治療を継続し、この間の減量が20％以下の場合は6コースで治療を終了することとした。　比較のために、スタンフォード大学医療センターの2007～2012年の診療記録の中から、放射線療法は施行されずにDA-EPOCH-R療法を受けた未治療の原発性縦隔B細胞性リンパ腫患者のデータを抽出し、レトロスペクティブな解析を行った。放射線療法なしでEFS 93％、OS 97％を達成、リツキシマブ追加の効果も確認　NCIの前向き第II相試験には、1999年11月～2012年8月までに51例（年齢中央値30歳、腫瘍径5～18cm、女性59％）が登録された。65％がbulky腫瘍（≧10cm）で、78％に乳酸脱水素酵素（LDH）上昇を認め、29％はStage IVであった。90％が6コースで治療を終了した。　スタンフォードの後ろ向き試験には16例［年齢中央値33歳（p＝0.04）、腫瘍径7～18cm、女性56％］が登録された。bulky腫瘍（56％）、LDH上昇（69％）、Stage IV（44％）の頻度はNCI第II相試験と同等であったが、節外病変が有意に少なかった（53 vs 19％、p＝0.02）。　NCI前向きコホートでは、フォローアップ期間中央値63ヵ月の時点で無イベント生存率（EFS）が93％、全生存率（OS）は97％であった。スタンフォード後ろ向きコホートでは、フォローアップ期間中央値37ヵ月におけるEFSは100％、OSも100％で、放射線治療を受けた患者はいなかった。　遅発性の合併症や心毒性は観察されなかった。フォローアップ10ヵ月から14年までの間に、2例（4％）を除く全例がDA-EPOCH-R療法により完全寛解に到達した。非完全寛解の2例は放射線療法を受けフォローアップ期間中は無病状態が維持された（1例は後に急性骨髄性白血病で死亡）。　なお、リツキシマブを併用しないDA-EPOCH療法の第II相試験（18例）では、フォローアップ期間中央値16年におけるEFSが67％、OSは78％であり、リツキシマブの追加によってEFS（p＝0.007）、OS（p＝0.01）が有意に改善することも確認された。　著者は、「DA-EPOCH-R療法は、原発性縦隔B細胞性リンパ腫の治療において、放射線療法を必要とせずに高い治癒率をもたらす」と結論付けている。また、確定的なエビデンスを得るために、小児を対象とするDA-EPOCH-R療法の国際的な臨床試験がすでに開始されているという。

1 疾患概要■ 概念・定義消化管神経内分泌腫瘍は原腸系組織に存在する神経内分泌細胞由来の腫瘍群（neuroendocrine tumor: NET）である。消化管NETは、悪性度が低いものから高いものまで多彩であるにもかかわらず、これまで消化管カルチノイドの呼称でひとまとめに扱われてきたが、2010年以降、生物学的悪性度を指標としたWHO分類に従って扱われるようになってきている。本稿では、WHO分類に従ったデータは乏しいため、以下、消化管カルチノイド腫瘍として報告されてきた知見を示す。■ 疫学わが国における消化管カルチノイド腫瘍の発生頻度は、直腸（39％）、胃（27％）、十二指腸（15％）の順である。欧米では、小腸、虫垂での発生頻度が高い。■ 病因消化管粘膜の腺底部に存在する内分泌細胞が腫瘍化し、粘膜下層を主座としながら腫瘤を形成するため、粘膜下腫瘍様の形態を呈する。■ 症状（1）無症状で発見されることが多い。（2）腫瘍増大による腹痛、腸閉塞、下血で発見されることもある。（3）生理活性物質（セロトニン、ヒスタミンなど）を産生する腫瘍の肝転移例では、カルチノイド症候群と呼ばれる皮膚紅潮、喘息様発作、下痢、右弁膜傷害の症状がみられることがある。■ 分類1）WHO分類腫瘍細胞の核分裂像や細胞増殖マーカー（Ki-67）の発現指数に基づいて表1のようにNET grade 1、NET grade 2、Neuroendocrine carcinoma（NEC）に分類される。2）TNM分類腫瘍の深達度（T因子）、リンパ節転移の有無（N因子）、遠隔転移の有無（M因子）を評価し、腫瘍の進行度（病期）をI～IVの4段階に分類するもの。3）Rindi分類胃NETは他の消化管NETと比べ悪性度の低いものが多く、疾患背景や高ガストリン血症の有無でType I～IIIと低分化型内分泌細胞がんの4グループに分けるRindi分類が有用である（表2）。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後1）胃NETType I、Type IIの胃NETは、高ガストリン血症を伴わないType III胃NETに比べ転移率が低く（I：4.9％、II：30％、III：62.5％）、5年生存率（I：正常生命期待値、II：87％、III：79％）は、明らかに良好である。Type IVの胃NETは、WHO分類のNECに相当し、予後が悪い。2）その他の消化管NET胃以外の消化管NETでは、予後予測因子が明らかでない。腫瘍径が1cmを超えた場合、転移率が20％以上とする報告が多い。米国の報告では、5年生存率が局所限局で79.7％、近傍進展で50.6％、遠隔転移を有する症例で21.8％である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）血液検査カルチノイド症候群を疑う場合は、血中セロトニン、尿中5-ヒドロキシインドール酢酸の測定を行う。機能性NETの場合は、疑うホルモンの血清値の測定を行う。2）画像診断内視鏡検査では、黄白色調の表面平滑な粘膜下腫瘍として観察されることが多い。確定診断は生検による組織診断で行う。転移の有無は、腹部超音波、CT、MRIなどの検査で行う。内視鏡的切除を行う場合には、超音波内視鏡検査による腫瘍の深達度が有用である。3）病理特徴的な細胞像（好酸性微細顆粒状の細胞質、円形～卵円形の均一な小型核、細胞分裂はまれ）と胞巣形態を呈する。銀染色やクロモグラニン免疫染色が有用である。NETのグレード分類には細胞増殖マーカーKi67の免疫染色が行われる。4）その他欧米では血中クロモグラニンA値を腫瘍マーカーとして用い、ソマトスタチン受容体シンチグラフィーを病変の検出に用いられているが、日本では未承認である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）外科的または内視鏡的切除（1）胃NET高ガストリン血症を伴うtype I、IIの腫瘍は2cm未満の場合、まず内視鏡治療を試み、病理組織学的に細胞異型が強い腫瘍の残存や脈管浸潤を認める場合には、外科的切除を追加する。腫瘍が2cm以上あるいは個数が6個以上、あるいは腫瘍が固有筋層に浸潤している場合は、リンパ節郭清を含む外科的切除を行う。Type III、IVの腫瘍は胃がんに準じた外科切除を行う。（2）その他の消化管NET筋層浸潤を伴わない1cm以下の腫瘍では、内視鏡的切除か筋層を含む局所切除を行う。筋層浸潤を伴わない1～2cmの腫瘍では、広範な局所切除または所属リンパ節郭清を含む腸管の部分切除を行う。筋層浸潤を伴う腫瘍または2cm以上の腫瘍では、広範なリンパ節転移を含む根治的切除術を行う。2）化学療法5-FU、ドキソルビシン、ストレプトゾトシン、インターフェロン、シクロホスファミドが投与されるが有効性は低い。肝転移巣に対して肝動脈塞栓術が有効な場合がある。NECは、小細胞がんに準じてシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンが投与される（わが国ではすべて未承認）。3）カルチノイド症候群に対する治療ソマトスタチン誘導体であるオクトレオチド（商品名：サンドスタチン）は、NETからのセロトニンやヒスタミンの放出を抑制し、カルチノイド症候群でみられる症状（前述）を改善する。4 今後の展望消化管NETの解釈は、さまざまな分類によって取り扱われ混乱していたが、2010年に新しい WHO分類が提唱され、今後徐々にその分類に沿った治療成績や予後が明らかになり、データが整理されていくと思われる。治療の原則は、腫瘍の根治的切除と再発予防であるが、欧米で検討されているソマトスタチンアナログなど抗腫瘍効果が期待される新薬もNETの集約的治療に加わってくるかもしれない。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療に関する情報サイトNET Links（一般向け、医療従事者むけのサイト）患者会情報しまうま倶楽部（患者・患者の家族の会）

　ベンダムスチン＋リツキシマブ併用療法（B-R）は、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療において、従来の標準治療であるシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン（CHOP）＋リツキシマブ（R-CHOP）併用療法よりも、有効性および安全性が優れることが、ドイツ・Justus Liebig大学病院のMathias J Rummel氏らStudy group indolent Lymphomas（StiL）の検討で示された。米国では、毎年、約6万6,000人が新規に非ホジキンリンパ腫と診断され、そのうち約40％が低悪性度リンパ腫、約3～10％がマントル細胞リンパ腫だという。現在、欧米における進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫および高齢マントル細胞リンパ腫の標準的な1次治療はリツキシマブと化学療法（ほとんどがCHOP）の併用療法だが、再発や難治性の病変にはB-R療法が有効なことが確認されている。Lancet誌オンライン版2013年2月20日号掲載の報告。B-RのR-CHOPに対する非劣性を無作為化試験で検証　研究グループは、低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫に対するB-RのR-CHOPに対する非劣性を検証する多施設共同非盲検無作為化試験を実施した。　対象は、年齢18歳以上、新規に診断されたStage III/IVの低悪性度非ホジキンリンパ腫またはマントル細胞リンパ腫で、PS（WHO）0～2の症例とした。これらの患者が、リンパ腫の組織学的サブタイプで層別化されたのち、ベンダムスチン（90mg/m2静注、第1、2日、4週毎）またはCHOP（シクロホスファミド750mg/m2、ドキソルビシン50mg/m2、ビンクリスチン1.4mg/m2を第1日に投与、プレドニゾン100mg/日は第1～5日目に投与、3週毎）を投与する群に割り付けられ、最大6コースまで施行することとした。両群とも、第1日目にリツキシマブ375mg/m2が投与された。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）とし、per-protocol解析を行った。3年後のPFSの非劣性のマージンは10％とした（たとえば、R-CHOP群のPFSが50％の場合、B-R群が40％以上であれば非劣性と判定）。これにより、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.32を超えない場合に非劣性と判定された。PFS中央値のHR：0.58（95％CI：0.44～0.74）、脱毛：0％ vs 100％、血液毒性：30％ vs 68％　2003年9月1日～2008年8月31日までに、ドイツの81施設から549例が登録され、B-R群に274例が、R-CHO群には275例が割り付けられ、それぞれ261例（年齢中央値64歳、Stage IV 77％、マントル細胞リンパ腫18％）、253例（同：63歳、78％、19％）が評価可能であった。　フォローアップ期間中央値45ヵ月の時点で、PFS中央値はB-R群が69.5ヵ月（四分位範囲：26.1～未到達）、R-CHOP群は31.2ヵ月（同：15.2～65.7）であり、HRは0.58（95％CI：0.44～0.74、p＜0.0001）であった。　耐用性もB-D群がR-CHOP群よりも良好だった。すなわち、3コース以上の治療を受けた患者のうち、脱毛はB-D群が0％であったのに対しR-CHOP群は100％（p＜0.0001）であった。また、血液毒性がそれぞれ30％、68％（p＜0.0001）、感染症が37％、50％（p＝0.0025）、末梢神経障害が7％、29％（p＜0.0001）、口内炎は6％、19％（p＜0.0001）であった。紅斑性皮膚反応の頻度はB-R群のほうが高かった（16％ vs 9％、p＝0.024）。　著者は、「PFS中央値については、B-R群のR-CHOP群に対する非劣性とともに優位性も示され、耐用性もB-R群が良好であった。未治療の低悪性度非ホジキンリンパ腫およびマントル細胞リンパ腫の1次治療では、R-CHOPよりもB-Rが好ましいと考えられる」と結論し、「今後は、B-R療法の有効例に対するRによる維持療法の有用性を評価する臨床試験を行う必要があるだろう」と指摘している。