肝障害患者へのオピオイドモルヒネは腎不全患者に投与する時は注意が必要というのは有名ですが、肝障害患者に対してはどのような注意が必要なのでしょうか？ さまざまな基礎疾患の患者に対応する必要のある緩和ケア領域、肝障害について考えてみたいと思います。今回の質問在宅診療でアルコール性肝硬変のある大腸がん患者を診ているのですが、オピオイドを使用する場合、どのような注意点があるでしょうか？ 肝障害があると薬剤の代謝も悪くなると思うので、心配です。今回も臨床的な質問をいただきました。実はこの肝障害患者へのオピオイドの使用は、あまりエビデンスが確立されていない分野です。医薬品インタビューフォームなどの情報を見ると、フェンタニルは「比較的用量調整不要とされるが、慎重に使用」と記載されており、それ以外のオピオイドは「投与量の調節が必要、もしくは使用を推奨しない」という記載となっています。肝障害患者に使用が推奨されていないのは、メサドン、コデイン、トラマドールです。とくにメサドンは「重度の肝疾患患者において、半減期が大幅に延びた」という報告があり、私も基本的には使用しません。一方、モルヒネやオキシコドンなどほかのオピオイドは減量したうえで慎重に投与することを検討します1）。ただし、先述のように確立されたエビデンスはなく、ほかの文献では「フェンタニルも投与量調整が必要」や「メサドンも投与量を調整すれば使用可能」とする報告もあり、迷うところです。臨床的には安全な範囲を見積もりながら慎重に投与し、効果と副作用を評価することになります。こういった機会でないとなかなか勉強することのない、薬剤の代謝について復習してみましょう。肝機能障害がある際に代謝が低下する理由はいくつかあるのですが、代謝酵素（CYP3A4など）の活性が半分程度まで低下することが大きく影響します。私も専門家ではないのでざっくりとした説明になりますが、CYPは種類があり、薬剤ごとに関与するCYPが異なります。このため、薬剤ごとに代謝の影響を確認する必要があるのです。「障害されている肝細胞が多いほど代謝機能が低下する」というのはイメージしやすいでしょう。今回の質問のように肝臓全体に影響があるアルコール性肝硬変の場合は肝細胞が広範に萎縮し、代謝機能が大きく低下するケースが多いでしょう。一方、肝細胞がんでは比較的肝細胞数が維持されることが多いとされます。こうした意味でも病態ごとに考える必要があるのです。今回は緩和ケアの専門家でもクリアカットにコメントしにくい、肝障害患者へのオピオイドについて考えてみました。まずは「重度肝障害患者に対しては、メサドン、コデイン、トラマドールは避ける」という点を押さえましょう。今回のTips今回のTips肝障害患者へのオピオイド投与。避ける薬剤を確認し、使用できる薬剤も慎重に投与量を考えよう。1）Pharmacokinetics in Patients with Impaired Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling／FDA

　手術中に強オピオイド鎮痛薬のレミフェンタニルとスフェンタニルを使用することは、手術後の望ましくない「疼痛経験」と独立して関連することが示された。「疼痛経験」とは、単なる痛みの強度だけでなく、感情的・精神的・認知的な側面を含めた包括的な概念である。ニース・パスツール病院大学病院センター（フランス）のAxel Maurice-Szamburski氏らによるこの研究は、「Regional Anesthesia & Pain Medicine」に2月25日掲載された。　Maurice-Szamburski氏は、「オピオイド鎮痛薬は手術後の疼痛軽減に役立つことがあるが、手術中の使用、特に、強オピオイド鎮痛薬のレミフェンタニルやスフェンタニルの使用は、逆に疼痛を増大させる可能性がある」と述べている。　この研究では、フランスの5カ所の総合教育病院で、全身麻酔下で選択的手術を受けた18〜70歳の成人患者971人（年齢中央値49.6歳、65歳以下88％、男性48％）のデータの二次解析が行われた。対象者の手術前の不安は、アムステルダム術前不安・情報尺度（APAIS）により、また、疼痛、睡眠の質、ウェルビーイングは、手術の前後に視覚アナログ尺度（VAS）を用いて測定されていた。主要評価項目は、手術後1日目にEvaluation du Vecu de l'Anesthesie Generale（EVAN-G）質問票で測定した患者の疼痛経験とし、EVAN-G疼痛次元の25パーセンタイル未満の場合を「不良な疼痛経験」と定義した。手術の種類としては、整形外科または脊椎（37％）、耳鼻咽喉（29％）、消化器（15％）が多かった。　271人（27.9％）が手術後の不良な疼痛経験を報告していた。多変量解析では、手術中のレミフェンタニルとスフェンタニルの使用が、手術後の不良な疼痛経験の独立した予測因子であることが示された。これらの薬剤の使用により不良な疼痛経験が生じるオッズ比は26.96（95％信頼区間2.17〜334.23、P＝0.01）と推定された。この結果について研究グループは、「これは、『オピオイド誘発性痛覚過敏』と呼ばれる既知の現象と一致している。高用量のオピオイドにさらされた患者では、痛みの刺激に対する感受性が高まる可能性がある」との見方を示している。　また、米国麻酔科学会（ASA）による全身状態分類であるASA-PS（ASA physical status）分類でクラスIIIに分類される重篤な全身疾患を有すること（オッズ比5.09、95％信頼区間1.19〜21.81、P＝0.028）、手術後の抗不安薬の使用（同8.20、2.67〜25.20、P＜0.001）、手術後の健忘（同1.58、1.22〜2.06、P＝0.001）も、不良な疼痛経験のリスクを高める要因であることが示された。一方、手術前に鎮痛薬を使わないこと（同0.49、0.25〜0.95、P＝0.035）と整形外科の手術（同0.29、0.12〜0.69、P＝0.005）は不良な疼痛経験のリスクを低下させる要因であった。　研究グループは、「痛みは強さ以外の側面が見落とされがちだが、手術後の急性疼痛が慢性疼痛へ移行するリスクを予測する上ではそれらが非常に重要だ。したがって、不良な疼痛経験の要因を理解することにより、痛みの強度の管理だけにとどまらない、周術期ケアの新たな選択的ターゲットが明らかになる可能性がある」と述べている。

　慢性疼痛はQOLを大きく左右する重要な問題であり、オピオイド鎮痛薬はその改善に重要な役割を果たす。一方、不適切な使用により乱用や依存、副作用が生じる可能性があるため、適切な使用が求められている。そこで、2024年5月に改訂された『非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン改訂第3版』1）の作成ワーキンググループ長を務める井関 雅子氏（順天堂大学医学部 麻酔科学・ペインクリニック講座 教授）に、本ガイドラインのポイントを中心として、オピオイド鎮痛薬の副作用対策と適切な使用法について話を聞いた。新規薬剤が追加、特殊な状況での処方や副作用対策などが充実　2017年に改訂された前版の発刊以降に、非がん性慢性疼痛に対して新たに使用可能となった薬剤・剤形が複数登場したことなどから、時代に即したガイドラインの作成を目的として『非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン改訂第3版』が作成された。井関氏は、今回の改訂のポイントとして以下を挙げた。1.新しい薬剤・剤形の追加　前版の発刊以降に慢性疼痛に使用可能となった薬剤として、トラマドール速放部付徐放錠（商品名：ツートラム）、オキシコドン徐放錠※（商品名：オキシコンチンTR錠）が追加され、オピオイド誘発性便秘症に対して使用可能となった薬剤として、ナルデメジン（商品名：スインプロイク）が追加された。　※：非がん性慢性疼痛に適応を有するのはTR錠のみ2.特殊な状況でのオピオイド鎮痛薬処方の章の追加　妊娠中の患者、高齢患者、腎機能障害患者、肝機能障害患者、睡眠時無呼吸症候群患者、労働災害患者、AYA世代患者へのオピオイド鎮痛薬処方に関するクリニカルクエスチョン（CQ）を新設した（CQ9-1～9-7）。3.構成の変更　オピオイド鎮痛薬は慢性疼痛の管理に幅広く使われることから、オピオイド鎮痛薬への理解を深めてから使用してほしいという願いをこめ、第1章に「オピオイドとは」、第2章に「オピオイド鎮痛薬各論」を配置し、内容を充実させた。なお、オピオイド鎮痛薬の強さは「弱オピオイド（トラマドール、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、コデイン）」「強オピオイド（モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル）」に分類し（CQ1-4、p32表6）、使い方や考え方の違い、副作用についてまとめた。4.オピオイド誘発性便秘症への末梢性μオピオイド受容体拮抗薬の追加　オピオイド誘発性便秘症に対し、末梢性μオピオイド受容体拮抗薬のナルデメジンが使用可能となったことから、CQを追加した（CQ5-5）。便秘の管理が重要、ナルデメジンの使用を強く推奨　オピオイド鎮痛薬による治療中には、悪心・嘔吐、便秘、眠気などの副作用が高頻度に出現する。ただし、井関氏は「悪心・嘔吐はオピオイド鎮痛薬の使用開始・増量から2週間以内に発現することが多いため、制吐薬などを使用することで管理可能である」と述べる。本ガイドラインでも、耐性が形成されるため1～2週間で改善することが多いこと、オピオイド鎮痛薬による治療開始時や増量時には制吐薬を予防的に投与することを検討してよいことが記載されている。　一方で、「便秘についてはオピオイド鎮痛薬による治療期間を通してみられるため、管理が重要である」と井関氏は話す。オピオイド誘発性便秘症については、新たに末梢性μオピオイド受容体拮抗薬のナルデメジンが使用可能となっている。そこで、本ガイドラインではCQが設定され、一般緩下薬で改善しないオピオイド誘発性便秘症に対して、ナルデメジンの使用を強く推奨している（CQ5-5）。ナルデメジンを使用するタイミングについて、井関氏は高齢者ではオピオイド鎮痛薬の使用前から、酸化マグネシウムなどの一般緩下薬を使用している場合も多いことに触れ、「まずは酸化マグネシウムなどの一般緩下薬を少量使用し、効果が不十分であれば、増量するよりもナルデメジンの併用を検討するのがよいのではないか」と考えを述べた。突然増強する痛みにオピオイド鎮痛薬は非推奨　非がん性慢性疼痛を有する患者において、突然増強する痛み（がん性疼痛でみられる突出痛とは管理が異なることから区別される）が生じることも少なくない。この突然増強する痛みに対して、本ガイドラインでは「安易にオピオイド鎮痛薬を使用すべきではない。オピオイド鎮痛薬による治療中にレスキューとしてオピオイド鎮痛薬を使用することは、使用総量の増加や乱用につながる可能性が高く、推奨されない」としている。これについて、井関氏は「オピオイド鎮痛薬に限らず、突然増強する痛みに対して即時（数分以内など）に効果がみられる薬剤は存在しないため、痛みの期間と薬効のタイムラグが発生してしまう。なかなか薬で太刀打ちできるものではないため、患部を温める、さすってみるなど、非薬物療法を考慮してほしい」と述べた。また、井関氏は「突然増強する痛みに対して、慢性疼痛に適応のない短時間作用性のオピオイド鎮痛薬をすることは、治療効果が出ないだけでなく、依存や副作用が生じるため避けなければいけない」と指摘した。　井関氏は、オピオイド鎮痛薬の適切な使用に向けて、がん患者のがん性疼痛と非がん性慢性疼痛をしっかり区別することが重要であると話す。がん患者の場合、がん性疼痛以外にも術後の痛み、化学療法後の痛み、放射線治療後の痛みなどさまざまな非がん性慢性疼痛が存在するが、これらを区別せずに強オピオイド鎮痛薬が使用されることが散見されるという。これについて、井関氏は「非がん性慢性疼痛に適応のない強オピオイドの速放性製剤を用いると、血中濃度の変動も大きく、依存になりやすいため非常に危険である」と指摘した。また、がん患者に限らず、たとえば帯状疱疹による痛みに対して「痛いと言われるたびにどんどん増量してしまうのも不適切使用である」とも語った。井関氏は、適切な使用のために「オピオイド鎮痛薬の特性と慢性疼痛という病態をしっかり理解したうえで、オピオイド鎮痛薬を使ってほしい」と述べた。適切な使用のために心がけるべき4つのポイント　最後に、オピオイド鎮痛薬の適切な使用に向けて心がけるべきポイントを聞いたところ、井関氏は以下の4点を挙げた。1.長期投与・高用量を避ける　投与期間は6ヵ月までとし、強オピオイドの場合は標準的にはモルヒネ換算で60mgまで、最大でも90mgまでとする。疼痛が改善して減薬する場合には、短いスパンで観察することなどにより退薬症状を出さないようにする。2.不適切使用を避ける　たとえば、がん患者の非がん性疼痛に対してオピオイド鎮痛薬を使用する場合は、これまでがんに直接起因する痛みへの処方の経験があったとしても、非がん性慢性疼痛に処方するための正規のステップを踏んで、企業のeラーニングを受講して慢性疼痛の知識を持ち、処方資格を得るべきである。がん患者であっても、非がん性慢性疼痛に適応のない速放性製剤を非がん性慢性疼痛に用いることは、依存を招くため許容されない。3.若年患者への処方は慎重に判断する　若年患者では依存症のリスクが高いため、できるだけオピオイド鎮痛薬以外の治療法を検討する。4.QOLを低下させない　眠気が強いようであれば減量する、便秘の対策をしっかりと行うなど、QOLを下げない工夫をする。

　消化器内視鏡検査は苦痛を伴う検査であると思われていたが、最近は多くの施設で苦痛を軽減するため、検査時に鎮静薬や鎮痛薬を用いた鎮静法により大変楽に検査を受けられるようになっている。しかし、内視鏡時の鎮静に対する考え方や方法は国によって大きく異なっている。米国では、内視鏡検査時の鎮静はほぼ必須であり、上下部消化管内視鏡検査受検者のほぼすべてが完璧な鎮静効果を希望するため、通常、ベンゾジアゼピン系薬品とオピオイドの組み合わせを使用して実施される。具体的には、ベンゾジアゼピン系催眠鎮静薬のミダゾラムとオピオイド鎮痛薬のフェンタニルの組み合わせが、最も広く利用されている。保険診療システムが異なるわが国でも、日本消化器内視鏡学会のガイドラインにおいて「経口的内視鏡の受容性や満足度を改善し、検査・治療成績向上に寄与する」ことから検査時の鎮静が推奨されると明記されており、多くの施設においてミダゾラムの使用が一般的になっている。　一方、内視鏡検査時の鎮静に関して最もよくみられる有害事象は、呼吸抑制、気道閉塞、胸壁コンプライアンスの低下に伴う低酸素血症である。とくに肥満者に多くみられる合併症であり、時に重篤になる場合もあるため注意が必要である。今回、中国・上海の大学病院3施設でBMIが28以上の肥満者を対象として鎮静を伴う検査時の低酸素血症を予防する手段として、加湿・加温された高濃度の酸素を最大60L/minという高流量で供給する高流量式鼻カニュラ（HFNC）を介した酸素投与の有用性を検証する目的で、通常の鼻カニュラを対照として施行された多施設ランダム化比較試験の結果が、2025年2月のBMJ誌において報告された。　本試験で使用された鎮静法は、麻酔科医師の指導の下にsufentanilと静脈麻酔薬のプロポフォールが用いられているが、日本では「消化器内視鏡診療におけるプロポフォールの不適切使用について ―注意喚起―」が日本消化器内視鏡学会から提起されているように、本剤は麻酔科医師の監視の下に使用することが義務付けられている点に注意が必要である。非常に強い鎮静効果を有する鎮静法における肥満者の低酸素血症予防が重要であると思われるが、本試験の結果では通常の鼻カニュラに比べて低酸素血症を引き起こす頻度が20％から2％に劇的に減少し、HFNCの有用性が明らかにされたものであり、将来的にはわが国にも導入されることが期待される。　最後に、消化器内視鏡検査を受ける患者さんにとって検査時の鎮静は賛否両論あるようで、「楽に検査を受けられる」「苦しい検査は受けたくない」とする鎮静賛成派と「検査の最中に意識がなくなるのは嫌」「内視鏡の画像を見たいので」という否定派に分かれている。内視鏡医にも肯定派と否定派がいて、最近では肯定派の医師が多くなっているが、鎮静に用いる薬剤の有用性とリスクに熟知することが重要であることは言うまでもない。

　オピオイド使用障害（OUD）に対するオピオイド作動薬治療（OAT）のレジメンに関する国際的なガイドラインでは、競合する治療選択肢の有効性の比較に関するエビデンスが限られているため、依然として意見が分かれているという。カナダ・サイモンフレーザー大学のBohdan Nosyk氏らは、メサドンと比較してブプレノルフィン/ナロキソンは、治療中止のリスクが高く、死亡率は両群で同程度であることを示した。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2024年10月17日号で報告された。ブリティッシュコロンビア州の後ろ向きコホート研究　研究グループは、OUDの治療におけるブプレノルフィン/ナロキソンとメサドンの有用性を比較評価する目的で、住民ベースの後ろ向きコホート研究を行った（米国国立薬物乱用研究所［NIDA］などの助成を受けた）。　カナダ・ブリティッシュコロンビア州の9つの健康管理データベースを用いて患者のデータを収集した。年齢18歳以上、オピオイド依存と診断され、2010年1月1日～2020年3月17日にブプレノルフィン/ナロキソンまたはメサドンの新規処方を受けた全患者を対象とした。治療開始時に収監中、妊娠中、がん緩和療法中の患者は除外した。　主要アウトカムは、24ヵ月以内の治療中止（投薬中断日数が、ブプレノルフィン/ナロキソンは6日以上、メサドンは5日以上継続した場合と定義）および全死因死亡とした。initiator解析で24ヵ月治療中止率が高かった　研究期間中にOATの初回投与を受けた新規処方者3万891例（ブプレノルフィン/ナロキソン群39％、男性66％、年齢中央値33歳）をinitiator解析（ベースラインの交絡因子を調整するために傾向スコアと操作変数を用いた）の対象とし、このうち1週目の投与量が最適でなかった患者を除いた2万5,614例をper-protocol解析（ガイドライン推奨用量でのアウトカムを比較するために打ち切り法を用いた）の対象とした。　新規処方者のinitiator解析では、メサドン群に比べ、ブプレノルフィン/ナロキソン群で24ヵ月時の治療中止率が高かった（88.8％ vs.81.5％、補正後ハザード比[HR]：1.58［95％信頼区間[CI]：1.53～1.63］、補正後リスク差：10％［95％CI：9～10］）。また、per-protocol解析において至適用量で評価した治療中止率の推定値の変化は限定的なものであった（42.1％ vs.30.7％、1.67［1.58～1.76］、22％［16～28］）。死亡リスクは両群とも低い　投与期間中の24ヵ月時の死亡率に関するper-protocol解析では、新規処方者（ブプレノルフィン/ナロキソン群0.08％［10件］vs.メサドン群0.13％［20件］、補正後HR：0.57［95％CI：0.24～1.35］）、および新規・既存処方者（prevalent new user）（0.08％［20件］vs.0.09％［45件］、0.97［0.54～1.73］）のいずれにおいても両群とも値が低く、曖昧な結果が示された。　これらの結果は、フェンタニル導入後やさまざまな患者サブグループを通じて、また感度分析でも一貫していた。　著者は、「北米などの地域では、より強力な合成オピオイドの使用が増加し続けていることから、治療中止のリスクを軽減するために、OUD患者の治療のあらゆる側面に関する診療ガイドラインはその再考が求められる」としている。

番組でプロポフォールを使用「この演出家がこんな番組を！」という広告がチラホラ目に入っていたので、少し心配していましたが、案の定、炎上してしまいました。有名番組の演出を手がけていた人が制作したAmazonプライム・ビデオの番組が、プロポフォールを静脈注射するという企画を配信したのです。第1回は「スポーツスタンガン」がテーマで、芸人たちがフェンス付きのリング内でスタンガンを押し付け合い、通電したら負けというもの。私が子供の頃には、電気ショック系のお笑い番組がたくさんありましたが、これはその流れを汲んでいるのか、昭和世代には比較的受け入れられるのかもしれません。一定数、批判は来るでしょうが。そして、第2回が問題の「麻酔ダイイングメッセージ」。芸人が「病院で何者かに殺される」という設定で、実際にプロポフォールを静注して意識を失う前に、手書きのダイイングメッセージを残せるかどうかを試すというものです。めちゃくちゃ攻めてます。「当番組における麻酔の投与は胃カメラ検査を目的とした医師による監修のもと安全性に配慮した上で、通常の検査で行われる方法と同様に実施しております」というテロップもあり、一応検査目的での使用という体裁を取っています。しかし、実際のところは、検診ではなくお笑い目的で使っていることになります。私自身、許容範囲は広いほうですが、これは各所から批判が殺到するのではないか…と心配になる内容でした。予想通り、日本麻酔科学会が公式にコメントを発表したことで、SNS上で炎上。後で詳しく触れますが、炎上はある意味で予定どおりだったのかもしれません。日本麻酔科学会. 理事長声明「静脈麻酔薬プロポフォールの不適切使用について」（2024年10月16日）何が問題か？マイケル・ジャクソンの死因になっただけでなく、大学病院でも死亡が取り沙汰されたこともあり、プロポフォールの適切な管理に対する医学界の認識は高いはずです。とはいえ、内視鏡検査ではプロポフォールはたしかに使用されています（ちなみに当院の内視鏡検査はミダゾラム、フェンタニルが主です）。検診で行っている麻酔に、企画を乗っけた形になるので、違法性はありません。プロポフォールの内視鏡時の使用については、日本麻酔科学会の「内視鏡治療における鎮静に関するガイドライン」1）でも認められており、「適切なモニタリング下で使用すれば偶発症は増加せず、回復・離床時間が短く、長時間の手技中断も少なく、医師・看護師・患者の満足度が高い」とされています。さらに、「ASA-PS分類IまたはIIの患者に限り、気道確保等の訓練を受けた医師によるプロポフォール使用は可能」とされています。ただし、ガイドライン本文では、「プロポフォールによる鎮静が内視鏡室で非麻酔科医によって安全に行えるかどうかは、日本の医療現場や教育体制、現行の医療制度では明言できない」とも記載されており、欧米と比較して非麻酔科医によるプロポフォール使用の教育システムが整っていないという指摘があります。これにより、ダイジェストと本文の温度感に若干の違いを感じる部分もあります。ちなみに、プロポフォールは内視鏡検査時の使用について保険適用はありません。このあたりにも、若干の齟齬があります。ですから、おそらくエンタメでプロポフォールを使った時点で、どのような企画であっても炎上していたでしょう。だからこそ、伊集院 光さんが「地上波で放送できなかった」と番組でも発しています。日本麻酔科学会が書いているように「麻酔薬をいたずらに使用する行為は、極めて不適切」の一言に尽きます。何をもって「いたずらに」とするかは、何とも言えないところですが、「エンタメ目的で医薬品を使用する」のは個人的に賛成できません。この企画では検診が建前で、エンタメ目的ではないというスタンスですが、SNS上では議論が平行線のままです。想定範囲の炎上だったためか、その後配信は中止されることもなく、現在でもAmazonプライムで視聴できます。そして、その後も定期的に新しい企画が更新され続けています。制作側としては「地上波で批判が予想される企画は通らない」というジレンマを抱えていたのかもしれません。しかし、ここまで過激にしないと視聴者が付かないという現象は、テレビがエンタメとしての役割を終えつつあることや、スマホ世代の取り込みに苦戦している現状を映し出しているのかもしれません。参考文献・参考サイト1）日本消化器内視鏡学会内視鏡診療における鎮静に関するガイドライン委員会. 内視鏡診療における鎮静に関するガイドライン（第2版）. 日本消化器内視鏡学会雑誌. 2020;62:1635-1681.

第82回　フェンタニルは呼吸困難に使えるか？呼吸困難に対するオピオイドといえば、最もメジャーなものはモルヒネでしょう。最近は、呼吸困難時にヒドロモルフォンやオキシコドンも使われることが増えてきました。では、貼付剤もあって利便性の高いフェンタニルはどうでしょうか？今回の質問訪問診療で診ている肺がん患者さん。嚥下機能が低下し、内服が難しい状況です。がん疼痛と労作時呼吸困難に対してオピオイドが必要と判断し、モルヒネの坐剤とフェンタニル貼付剤を処方しました。痛みが強い時はモルヒネを使うのですが、フェンタニル貼付剤を開始したところ呼吸困難がラクになったと言います。フェンタニルは呼吸困難にはあまり有効でないと考えていましたが、実際には効くのでしょうか？「呼吸困難に対するオピオイドの使い方」は、緩和ケアでしばしば話題になるテーマです。とくにフェンタニルは腎機能が悪い場合も使いやすく、貼付剤もあることから在宅緩和ケアで重宝する薬剤ですが、呼吸困難に対する効果はどうなのでしょうか？エビデンスについて詳細に述べることはしませんが、私の理解としては、ざっくり以下の通りです。がん患者の呼吸困難に対しフェンタニルが症状緩和に有効であったという報告はあるものの、モルヒネやプラセボを上回る有効性を示した研究はない。慢性心不全や呼吸器疾患のような非がん疾患による呼吸困難に対するフェンタニルの有効性を示した質の高い研究はない。これらを踏まえ、『進行性疾患患者の呼吸困難の緩和に関する診療ガイドライン』（2023年版）でも、がん患者の呼吸困難に対するフェンタニルの全身投与は推奨されていません。以上がエビデンスベースの話ですが、臨床的な実感はどうでしょうか？私が急性期病院や集中治療に携わっていたとき、鎮痛のためフェンタニルを静注している患者さんを受け持つことが多くありました。その中には「呼吸困難にもフェンタニルが有効なのかな」と感じる例もありました。ただ、強い呼吸困難はフェンタニルだけでは対応が難しく、モルヒネによる鎮静が必要になることが大半でした。こうした経験を振り返ると、「フェンタニル自体の薬理作用よりも、薬剤を投与した安心感によって呼吸困難が和らいだ可能性もある」と感じます。呼吸困難は不安感などの心理的要素も症状を悪化させることが知られており、薬理効果以外の症状緩和に対する効果も考慮する必要があるでしょう。私自身は、呼吸困難に対して積極的にフェンタニルを使用することはありませんが、さまざまな経緯からフェンタニルを投与され、患者さんが効果を実感している際には「まあ、よしとするか」と判断しています。このあたりは専門家でもスタンスが異なることが多いでしょう。ぜひ皆さんの意見も教えてください。今回のTips今回のTips現状のエビデンスでは「呼吸困難にフェンタニルは積極的に使わない」。しかし、状況に応じた使い分けを検討する場合も。

第78回　フェンタニル貼付薬はハサミで切らないで！「フェンタニル」は、貼付薬として処方できる唯一のオピオイドですが、そのユニークな投与経路ゆえの注意点もあります。われわれ医療者にとっては当たり前でも、患者さんや家族は知らずに危険な行動をとっているかもしれません。今回の質問先日、高齢のがん患者さんにフェンタニル貼付薬を処方しました。嚥下機能が低下して内服が負担になっていたため、切り替え自体は喜んでもらえました。ところが、次の外来で診察したところ、薬剤を半分に切って貼付していました。聞くと「痛みがなくなってきたし、もったいないから湿布のように半分に切って使いました」とのことでした…。嚥下機能が低下した患者さんで疼痛コントロールが安定している場合、フェンタニル貼付薬は良い適応です。ただ、今回の質問のように「切って使ってはいけない」といった注意点があります。フェンタニルは、脂溶性のオピオイドであることが特徴です。経皮吸収されるため、貼付薬があるのですね。貼付薬としては、腰痛や膝痛などに用いられる湿布薬が最も一般的でしょう。そして、湿布薬に慣れ親しんだ高齢者にとって、貼付薬は錠剤よりも親しみやすいかもしれませんが、その分、湿布薬とは異なる点が見落とされがちです。フェンタニル貼付薬は、貼付薬といえどもれっきとしたオピオイドであり、過量投与にならないよう、薬剤の放出・吸収量が厳密に設計されています。正しく使わないと理論上の投与量が狂ってしまい、過量投与と重篤な有害事象につながります。そして、添付文書の「適用上の注意」には、「本剤をハサミ等で切って使用しないこと」と明記されています。ハサミで切ると、切断面から薬剤が漏出し、予想外に多くの薬剤が経皮吸収される可能性があります。今回の患者さんの「もったいないから半分に切った」というのは、湿布薬でよく見かける状況ですが、おそらく湿布薬であっても望ましくはないでしょう。ましてや今回のフェンタニル貼付薬の場合、過量投与のリスクにつながるのは言うまでもありません。フェンタニル貼付薬の使用上の注意点としては、「貼付後に身体を温めない」というものもあります。添付文書には「警告」扱いで「本剤貼付部位の温度が上昇するとフェンタニルの吸収量が増加し、過量投与になり、死に至る恐れがある。本剤貼付中は、外部熱源への接触、熱い温度での入浴等を避けること。発熱時には患者の状態を十分に観察し、副作用の発現に注意すること」としています。貼ったまま長時間の熱いお湯に入浴したり、こたつに入ったりすることは厳禁です。「貼付薬」というと気軽に使えるように思われがちですが、フェンタニル貼付薬はその特性上、患者さんが安全に使用できるよう、薬剤師と協力してしっかり指導する必要があります。皆さんの施設でも適切な指導ができているか、振り返ってみましょう。今回のTips今回のTipsフェンタニル貼付薬の注意点を理解し、処方の際はきちんと指導しよう。

意外と知らないオピオイド（3）オピオイドの使い分けQuestionオピオイド製剤はどのように使い分ける？

意外と知らないオピオイド（1）モルヒネによる眠気Questionモルヒネの副作用としての眠気の発現率は？

　新たな「ハイテク錠剤」によって体内でバイタルサインのモニタリングを安全に行えることが、米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院の消化器内科医で米マサチューセッツ工科大学（MIT）機械工学分野のGiovanni Traverso氏らの研究で示された。この研究結果は、「Device」11月17日号に発表された。　このバイタル・モニタリング・ピル（以下、VMピル）は、呼吸や心拍に伴う体内のわずかな振動を追跡することで機能するデバイスだ。もし、VMピルを飲み込んだ人の呼吸が止まれば、VMピルはそれを検知することができる。そのため、VMピルからオピオイド過剰摂取のリスクがある患者の情報をリアルタイムで得られる可能性もあるという。　Traverso氏は、「入院することなくさまざまな疾患の診断やモニタリングができるようになれば、患者は医療にアクセスしやすくなり、治療のサポートにもつながる」と話す。Traverso氏らは今回の研究の背景情報を説明する中で、VMピルのようなインジェスティブルデバイス（経口摂取型デバイス）は、ペースメーカーのような植込み型デバイスとは異なり、外科的処置が不要なため使いやすいと説明している。現在、多くのインジェスティブルデバイスが開発段階にある。その一例として、通常であれば病院で鎮静薬を使用する必要のある大腸内視鏡検査に錠剤サイズのインジェスティブルカメラが用いられている。　論文の共著者で、マサチューセッツ州に本社を置く医療機器開発企業のCelero Systems社の創立者でもあるBenjamin Pless氏は、「医師がこれらのカプセルを処方し、患者はそれを飲み込むだけで良いというのが、インジェスティブルデバイス使用の考え方だ。患者は錠剤を飲むことに慣れている。また、インジェスティブルデバイスを使う方が、従来の医療処置を行うよりもコストを大幅に抑えられる」と説明している。　研究グループは、麻酔をかけたブタの胃にVMピルを入れ、呼吸停止をもたらす量のフェンタニル（鎮痛薬）を投与し、ヒトがフェンタニルを過剰摂取した際に起こるのと似た状態を作り出した。その結果、VMピルはブタの呼吸数を測定して研究グループに警告を発したため、研究グループは過剰摂取からブタを回復させることができた。　VMピルをヒトに使う試験も行われた。この試験では、米ウェストバージニア大学で睡眠時無呼吸の検査対象者10人に、VMピルを飲み込んでもらった。睡眠時無呼吸は、睡眠中に呼吸の一時的な停止と再開を繰り返す疾患だ。バイタルサインをモニタリングするデバイスで異常が検出された場合には、実験室で眠っている間に対象者を観察する必要があるため、診断が難しい疾患と見なされている。Pless氏は、「われわれはオピオイドの安全性に関心を持っていたため、オピオイドによる呼吸抑制と同じ症状がよく生じる睡眠時無呼吸に着目した」と説明している。　その結果、VMピルは飲み込んだ人の呼吸停止を検出し、呼吸数のモニタリングの全体的な正確性は92.7％であることが示された。また、心拍数のモニタリングの正確性は96.2％で、VMピルは数日以内に安全に排出された。　論文の上席著者で米ウェストバージニア大学ロックフェラー神経科学研究所のAli Rezai氏は、「これらの測定値の精度と相関性は、われわれが睡眠実験室で行った、臨床的にゴールドスタンダードとされる方法による研究と比べても優れていた。ワイヤーやリード線を使わず、医療技術者も必要とせず、患者の重要なバイタルサインを遠隔で監視するVMピルの機能は、クリニックや病院ではなく、通常の環境で患者のモニタリングを行う道を開く可能性がある」と付け加えている。　なお、現バージョンのVMピルは約1日をかけて体内を通過するが、Traverso氏は、「より長期間のモニタリングを行うために、体内により長くとどまるようVMピルを改良できるだろう」と話している。

　オピオイド乱用の問題が深刻化している米国では、多くの医師が、たとえ手術中であってもオピオイド系鎮痛薬（以下、オピオイド）の投与を控えている。こうした中、このアプローチに疑問を投げかける研究結果が報告された。手術中のオピオイド投与量が多いほど、術後は短期的にも長期的にも疼痛が軽く、オピオイドの累積投与量も少なくて済むことが明らかになったのだ。米マサチューセッツ総合病院（MGH）のLaura Santa Cruz Mercado氏らによるこの研究結果は、「JAMA Surgery」に6月14日掲載された。　この研究では、2016年4月から2020年3月の間にMGHで全身麻酔による非心臓手術を受けた成人患者6万1,249人の電子カルテを用いて、手術中のオピオイド（フェンタニル、ヒドロモルフォン）投与と手術後の疼痛およびオピオイド投与との関連を検討した。帝王切開を受けた患者、フェンタニルおよびヒドロモルフォン以外のオピオイドを投与された患者、ICU入室患者などは対象から除外された。患者の平均年齢（標準偏差）は55.44（17.08）歳であり、女性が53.5％を占めていた。主要評価項目は、麻酔後ケアユニット（PACU、手術後回復室）滞在中の最大疼痛スコアとオピオイドの累積投与量とし、疼痛とオピオイド依存症に関連する中・長期的転帰の評価も行った。　その結果、手術中のフェンタニルやヒドロモルフォンの投与はともに、PACUでの最大疼痛スコアの低下と関連することが明らかになった。また、これらのオピオイドの手術中の投与は、PACUでのオピオイドの使用頻度の低下や累積投与量の減少とも関連していた。特に、手術中のフェンタニル投与量の増量は、制御不能な疼痛の発生頻度の低下、手術後3カ月時点での新たな慢性疼痛診断の減少、30日、90日、および180日後のオピオイド処方の減少、新たな持続的オピオイド使用の減少と関連していた。一方で、副作用の有意な増加は認められなかった。　こうした結果を受けてSanta Cruz Mercado氏は、「オピオイドの使用リスクを軽減しようとする動きの背景には、オピオイド危機がある。しかし、手術中の適切なオピオイド投与は、手術後のオピオイド総使用量を減らす可能性がある」と話す。　研究グループは、全身麻酔の効果が切れたときに、患者が痛みを感じないようにすることの重要性を強調する。そうすることが、患者の短期的なウェルビーイングのために重要なだけでなく、持続的な疼痛の発生や長期にわたるオピオイド使用などの問題発生の抑止にもつながるのだという。　研究論文の上席著者である、米ハーバード大学医学大学院麻酔学分野のPatrick Purdon氏は、オピオイドの使用に関するより明確な指針を手術チームに提供するためには、さらなる研究が必要だと話す。同氏は、「われわれは、麻酔科医が手術室でのオピオイド投与量を患者ごとに最適になるように調整するための新たな技術を開発する必要がある。今回の研究結果は、そのような取り組みが、長期的には大きな利益をもたらす可能性があることを証明するものだ」と述べている。　なお、本研究は米国立衛生研究所（NIH）から一部資金提供を受けて実施された。

　手術室での迅速導入気管挿管時に、誤嚥のリスクがある成人患者において、即効性オピオイドであるレミフェンタニルは神経筋遮断薬と比較して、重度合併症を伴わない初回挿管の成功に関して非劣性を達成できず、むしろ統計学的に有意に劣ることが、フランス・ナント大学のNicolas Grillot氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2023年1月3日号に掲載された。フランス15施設の無作為化非劣性試験　本研究は、フランスの15施設が参加した非盲検無作為化非劣性試験であり、2019年10月～2021年4月の期間に、患者の登録が行われた（フランス保健省の助成を受けた）。　対象は、年齢18～80歳、手術室での全身麻酔時に経口気管挿管を要し、肺誤嚥のリスク因子（術前空腹期間が6時間未満、腸閉塞、麻酔前12時間以内の嘔吐、術前12時間以内の外傷、重度の症候性の胃食道逆流など）を1つ以上有する患者であった。　被験者は、催眠薬投与直後にレミフェンタニル（3～4μg/kg）または神経筋遮断薬（サクシニルコリン［スキサメトニウム］またはロクロニウム1mg/kg）の静脈内投与を受ける群に無作為に割り付けられた。両群とも投与終了から30～60秒後に気管挿管が開始された。　主要アウトカムは、重度合併症を伴わない初回挿管の成功であった。合併症は、消化物の肺への誤嚥、酸素飽和度の低下、血行動態の重度の不安定化、持続性不整脈、心停止、重度のアナフィラキシー反応と定義された。事前に規定された非劣性マージンは7.0％。非劣性の可能性は残る　1,150例（平均年齢50.7歳［SD 17.4］、女性573例［50％］）が無作為化の対象となり、1,130例（98.3%）が試験を完遂した。両群に575例ずつが割り付けられた。腸管閉塞・イレウス・嘔吐が613例（54.1％）にみられ、気管挿管の理由として最も多かったのは消化管の手技であった。　as-randomized集団（無作為化の対象となったすべての患者）では、重度合併症を伴わない初回挿管の成功の割合は、レミフェンタニル群が66.1％（374/575例）、神経筋遮断薬群は71.6％（408/575例）であり（補正後群間差：－6.1％、95％信頼区間[CI]：－11.6～－0.5、非劣性のp＝0.37）、レミフェンタニル群の劣性が示された。　per-protocol集団（割り付けられた薬剤の投与を受けた全適格例）では、レミフェンタニル群の66.2％（374/565例）、神経筋遮断薬群の71.3％（403/565例）で、重度合併症を伴わない初回挿管の成功が達成された（補正後群間差：－5.7％、両側95％CI：－11.3～－0.1、非劣性のp＝0.32）。　試験薬投与から挿管成功までの平均時間は、レミフェンタニル群が2.5分（SD 1.0）、神経筋遮断薬群も2.5分（SD 1.2）であった（補正後平均群間差：0.0分、95％CI：－0.1～0.2）。術後7日の時点での肺炎の発生率は、それぞれ0.5％および0.4％だった（0.1％、－0.5～0.7）。　重度の有害事象は、レミフェンタニル群が2.1％、神経筋遮断薬群は0.5％で発現した（補正後群間差：1.8％、95％CI：0.4～3.2）。また、血行動態不安定が、それぞれ3.3％（19/575例）および0.5％（3/575例）で認められた（2.8％、1.2～4.4）。　著者は、「レミフェンタニルの効果は神経筋遮断薬よりも統計学的に有意に劣っていたが、効果推定値の信頼区間が広いため、非劣性の可能性が残されており、両群の差の臨床的妥当性について結論するには限界がある」と指摘している。

第55回　英語で「湿布」は？I twisted my ankle.（足をくじいてしまいました）Place this patch on the painful area.（痛むところに、この湿布を貼ってください）《例文1》Apply the patch to a clean, dry, and hairless skin area.（清潔で乾いた毛の少ない部分に湿布を貼ってください）《例文2》Remove the patch after 24 hours and choose a difference place to apply the new patch.（24時間したらパッチを取り外し、別の場所に新しいパッチを貼ってください）《解説》「湿布（貼付剤）」は“patch”（または“transdermal patch”：経皮貼付剤）といいます。日本語でも「パッチ剤」と呼ぶこともありますよね。冷湿布や温湿布を指す場合には“cold compress / hot compress”と表現します。冷または温のジェル状のものを“compress”（当てる＝圧縮する、押し付ける）する、というわけで、こちらは薬剤が入っていない場合がほとんどです。アルツハイマー型認知症の経皮吸収型製薬である“rivastigmine”（リバスチグミン）パッチなどの場合には、前のものを剥がし忘れたまま複数のパッチを貼ってしまうことのないよう、《例文2》のようにパッチを取り外すことの説明を加えるとよいでしょう。また、合成オピオイドである“fentanyl transdermal patch”（フェンタニルパッチ）を誤ってペットや子供が触ってしまう事故を避けるために、“Promptly dispose of used patches by folding them in half with the sticky sides together.”（使用後のパッチは、粘着面を内側にして半分に折り、即座に処分してください）と伝えることも大切です。講師紹介

第35回　知っておきたい新しいオピオイド（1）タペンタドール私が緩和ケアの仕事を始めた頃と比べ、臨床で活用できるオピオイドが増えています。今回は、国内承認が比較的最近で、使ったことのある方がまだ少ないと思われる「タペンタドール」についてお話しします。今日の質問「オピオイドといえばモルヒネ」という時代からすると、さまざまなオピオイドの選択肢が増えたことは良いのですが、使い分けがよくわかりません。先日、がん拠点病院から紹介されてきた患者さんは、タペンタドールというオピオイドを内服していました。どういった特徴のある薬剤なのでしょうか？タペンタドール（商品名：タペンタ）は、2014年に保険承認されました。緩和ケアを専門とする医療者には広く知られるようになった一方で、プライマリ・ケア領域では、まだ使用経験のない先生も多いでしょう。タペンタドールは「強オピオイド」に位置付けられる薬剤です。日本では徐放製剤のみが発売されており、適応は各種がんにおける中等度から高度の疼痛です。タペンタドールは薬理学的にはユニークな特徴があります。腎機能障害があっても使用ができ、便秘が少ないとされています。このあたりはモルヒネと比較して、好んで使用される特徴でしょう。オピオイドはμオピオイド受容体を介した鎮痛効果が中心ですが、タペンタドールはSNRI様作用も有しています。SNRIと聞いて抗うつ薬を思い浮かべた方も多いのではないでしょうか。緩和ケア領域では抗うつ薬を神経障害性疼痛に対する鎮痛補助薬として用います。タペンタドールはこの鎮痛補助役としての作用も有する、ユニークなオピオイドなのです。より薬理学的なポイントとしては、「CYP2D6」という酵素活性に影響を受けない代謝経路になっていることが挙げられます。これは他薬剤との併用の際に大切です。併用薬剤によっては代謝酵素に影響を及ぼし、作用が減弱したり逆に予想よりも強く出たり、といった相互作用が生じるのです。さらなる特徴は、オピオイドの濫用防止の加工がしてあることです。粉砕できないように加工されており、水に溶かすとネバネバのゼリー状になります。よって、経管投与ができません。注射薬もないので、内服が難しくなりそうな患者の場合は、早めに別のオピオイドに変更するマネジメントが必要になります。私がタペンタドールが最も適すると感じるのは、頭頸部がんの難治性がん疼痛の患者、抗真菌薬のような相互作用に注意が必要な薬剤をよく使う血液腫瘍の患者さんなどです。もちろん、こうした患者さんは内服が難しい状況にもなりやすいのでその見極めも必要です。そうした意味では、少し“上級者向け”のオピオイドといえるかもしれません。今回のTips今回のTipsタペンタドールはユニークな特性を持つ、少し“上級者向け”のオピオイド。

　『重篤副作用疾患別対応マニュアル』は77項目に細分化され、医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページに掲載されているが、今回、「薬物性味覚障害」の項が11年ぶりに改定された。薬剤性味覚障害は味覚障害の原因の約20％を占めていること、多くの薬剤の添付文書の副作用に記載されていることから、以下に示すような薬剤を服用中の患者の訴えには十分注意が必要である。＜添付文書に口腔内苦味の記載がある薬剤の一例＞・ニコチン（禁煙補助剤）・フルボキサミンマレイン酸塩（選択的セロトニン再取り込み阻害薬［SSRI］）・ラベプラゾールナトリウム（PPI）・レバミピド（胃炎・胃潰瘍治療薬） ・レボフロキサシン水和物（ニューキノロン系抗菌薬）・炭酸リチウム（躁病・躁状態治療薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚障害の記載がある薬剤の一例＞・アロプリノール（キサンチンオキシダーゼ阻害薬・高尿酸血症治療薬）・ジクロフェナクナトリウム（フェニル酢酸系消炎鎮痛薬）・レトロゾール（アロマターゼ阻害薬・閉経後乳癌治療薬）・ロサルタンカリウム（アンギオテンシンII受容体拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚異常の記載がある薬剤の一例＞・アカルボース（α-グルコシダーゼ阻害薬）・アプレピタント（選択的NK1受容体拮抗型制吐薬）・イリノテカン塩酸塩水和物（I型DNAトポイソメラーゼ阻害型抗悪性腫瘍薬）・インスリンデグルデク［遺伝子組換え］・リラグルチド［遺伝子組換え］（持効型溶解インスリンアナログ/ヒトGLP-1アナログ配合薬）・エルデカルシトール（活性型ビタミンD3）・オロパタジン塩酸塩（アレルギー性疾患治療薬）・チアマゾール（抗甲状腺薬）・テルビナフィン塩酸塩（アリルアミン系抗真菌薬）・バルサルタン（選択的AT1受容体遮断薬）・フェンタニル（経皮吸収型持続性疼痛治療薬）・ボリコナゾール（トリアゾール系抗真菌薬）・メトトレキサート（抗リウマチ薬/葉酸代謝拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照　上記のような薬剤を服用している患者が症状を訴えた場合、まずは（1）原因薬剤の中止・減量を行うが、原疾患の治療上、中止などの対応ができない場合、または味覚障害を起こす可能性のある薬剤を複数服用して特定が困難な場合もある。そのような場合でも（2）亜鉛剤の補給［低亜鉛血症がある場合、味蕾の再生促進を期待して補給］、（3）口腔乾燥の治療などで唾液分泌を促進させる、（4）口腔掃除とケアで対応することが必要で、とくに（1）（2）は重要度が高いと記載されている。＜早期に認められる症状＞薬物性味覚障害は高齢者に多く、複数の薬剤を服用しており、また発症までの時間や症状もまちまちで、初期の症状を捉えることは困難なことが多い。初期症状を含め、よく訴える症状に以下のようなものがある。 1：味（甘・塩・酸・苦）が感じにくい 2：食事が美味しくない3：食べ物の好みが変わった 4：金属味や渋味など、嫌な味がする 5：味のしないところがある 6：口が渇く＜患者が訴えうる自覚症状＞1：味覚減退：「味が薄くなった、味を感じにくい」2：味覚消失・無味症：「まったく味がしない」 3：解離性味覚障害：「甘みだけがわからない」4：異味症・錯味症：「しょう油が苦く感じる」 5：悪味症：「何を食べても嫌な味になる」6：味覚過敏：「味が濃く感じる」 7：自発性異常味覚：「口の中に何もないのに苦みや渋みを感じる」 8：片側性味覚障害：一側のみの味覚障害　本マニュアルには医師、薬剤師などの医療関係者による副作用の早期発見・早期対応に資するため、ポイントになる初期症状や好発時期、医療関係者の対応などが記載されている。　また、患者が読みやすいように、患者やその家族に知っておいてもらいたい副作用の概要、初期症状、早期発見・早期対応のポイントをできるだけわかりやすい言葉で記載してもいるので、ぜひ参考にしていただきたい。

　フォン・ヒッペル-リンドウ（VHL）病はVHL遺伝子の生殖細胞系列の病的変異に起因するまれな常染色体性優性の遺伝性疾患で、良性または悪性の新生物と関連し、低酸素誘導因子2α（HIF-2α）の恒常的な活性化などにより生涯に患者の約70％が腎細胞がんを発症するという。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのEric Jonasch氏らは、VHL病患者の腎細胞がん治療における第2世代分子標的薬のHIF-2α阻害薬belzutifan（MK-6482）の有用性について検討した（MK-6482-004試験）。その結果、本薬の有害事象は主にGrad1または2であり、VHL病関連の腎細胞がんだけでなく膵病変や網膜・中枢神経系の血管芽腫にも抗腫瘍活性を有することが示された。研究の成果は、NEJM誌2021年11月25日号に掲載された。4ヵ国11施設の非盲検単群第II相試験　本研究は、VHL病患者の腎細胞がんの治療におけるbelzutifanの有効性と安全性の評価を目的とする非盲検単群第II相試験であり、2018年5月～2019年3月の期間に4ヵ国（米国、デンマーク、フランス、英国）の11施設で患者の登録が行われた（Merck Sharp and Dohmeなどの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、生殖細胞系列のVHL遺伝子異常に基づいてVHL病と診断され、少なくとも1個の測定可能な腎細胞がん（CTまたはMRIで最長腫瘍径≧10mm）を有し、パフォーマンスステータス（PS、ECOG基準）が0または1の患者であった。　被験者は、belzutifan 120mg（40mg錠を3錠、1日1回、経口）の投与を受け、許容できない有害事象の発現または病勢が進行するまで継続された。　主要エンドポイントは、VHL病関連腎細胞がん患者における客観的奏効（完全奏効または部分奏効）とされ、固形がん治療効果判定基準（RECIST ver. 1.1）に基づき、独立画像審査委員会による中央判定が行われた。腎細胞がん以外のがんを有する患者（網膜と中枢神経系の血管芽腫、膵病変［重度の嚢胞腺腫、神経内分泌腫瘍］など）における奏効と安全性の評価も実施された。客観的奏効率49％、2年無増悪生存率96％　61例が登録された。年齢中央値は41歳（範囲：19～66）、男性が32例（52％）で、50例（82％）はPS 0であった。膵病変が61例（100％）、中枢神経系の血管芽腫が50例（82％）、網膜血管芽腫が12例（20％）で認められた。59例（97％）が、1つ以上の腫瘍減量手技（例：腎部分切除術、開頭手術、凍結融解壊死治療）を受けていた。　追跡期間中央値は21.8ヵ月（範囲：20.2～30.1）、投与期間中央値は21.7ヵ月（1.9～30.1）であり、データカットオフ日の時点で54例（89％）がbelzutifanの投与を継続していた。　客観的奏効が得られた腎細胞がん患者は30例で、客観的奏効率は49％（95％信頼区間[CI]：36～62）であった。いずれも部分奏効で、完全奏効を達成した患者はいなかった。30例（49％）が安定と判定された。また、奏効までの期間中央値は8.2ヵ月（範囲：2.7～19.1）で、奏効期間中央値には未到達だった。　56例（92％）で全標的病変径の合計の縮小が認められた。ほとんどの患者で、治療開始前には腫瘍の増大が進んでいたが、治療開始後はこれらの患者で最大腫瘍径の縮小が観察された。24ヵ月時の無増悪生存率は96％（95％CI：87～99）だった。　膵病変を有する61例中47例（77％）で奏効が確認され、このうち6例（10％）は完全奏効であった。中枢神経系血管芽腫では、50例中15例（30％）で奏効が得られ、3例（6％）は完全奏効だった。また、ベースラインで網膜血管芽腫が見られた12例で評価が可能であった16眼では、すべて（100％）が改善と判定された。　最も頻度の高い有害事象は貧血（90％）および疲労（66％）であった。7例が治療を中止し、このうち4例は患者の自発的な中止、1例は治療関連有害事象（Grade1のめまい）による中止、1例は担当医の評価で病勢進行と判定されたことによる中止であり、1例は死亡した（フェンタニルの急性毒性）。有害事象は全般にGrade1または2であり、Grade3は20例（33％）で報告された。　著者は、「VHL病患者は、罹患臓器に生涯にわたって腫瘍が発生するリスクがあり、ほとんどの患者は生涯に数回の手術を受けており、これに伴い合併症が発生する。有効な全身療法が確立されれば、外科的な負担が軽減される可能性があり、臓器に限局したVHL病関連の新生物の管理における新たなアプローチとなるだろう」としている。

　高用量オピオイドを長期にわたり安定的に処方されている患者において、用量漸減は、過剰摂取およびメンタルヘルス危機のリスク増加と有意に関連することが、米国・カリフォルニア大学のAlicia Agnoli氏らによる後ろ向き観察研究の結果、示された。オピオイド関連死亡率の増加や処方ガイドラインにより、慢性疼痛に対してオピオイドを長期間処方された患者における用量漸減が行われている。しかし、過剰摂取やメンタルヘルス危機など、用量漸減に伴うリスクに関する情報は限られていた。JAMA誌2021年8月3日号掲載の報告。高用量オピオイドの長期投与患者約11万4千例を後ろ向きに解析　研究グループは2008～19年のOptumLabs Data Warehouseデータベースから、匿名化された医療費・薬剤費および登録者のデータを用いて後ろ向き観察研究を実施した。解析対象は、ベースラインの12ヵ月間に高用量オピオイド（モルヒネ換算平均50mg以上）を処方され、2ヵ月以上追跡された米国の成人患者11万3,618例。　オピオイドの用量漸減については、7ヵ月の追跡期間中の6つの期間（1期間60日、一部期間は重複）のいずれかにおいて、1日平均投与量が少なくとも15％相対的に減量された場合と定義し、同期間中の最大月間用量減量速度を算出した。　主要アウトカムは、最長12ヵ月の追跡期間中の（1）薬剤の過剰摂取または離脱、（2）メンタルヘルス危機（うつ、不安、自殺企図）による救急受診。統計には、離散時間型の負の二項回帰モデルを用い、用量漸減（vs.用量漸減なし）および用量減量速度に応じた2つのアウトカムの補正後発生率比（aIRR）を推算して評価した。用量漸減で過剰摂取やメンタルヘルス危機が約2倍増加　解析対象11万3,618例のうち、用量漸減が行われた患者は2万9,101例（25.6％）、行われなかった患者は8万4,517例（74.4％）で、患者背景は、女性がそれぞれ54.3％ vs.53.2％、平均年齢57.7歳 vs.58.3歳、民間保険加入38.8％ vs.41.9％であった。　用量漸減後の期間（補正後発生率は9.3件/100人年）は、非漸減期間（5.5件/100人年）と比べて過剰摂取イベントの発生との関連がみられた（補正後発生率の差：3.8/100人年［95％信頼区間[CI]：3.0～4.6］、aIRR：1.68［95％CI：1.53～1.85］）。　用量漸減は、メンタルヘルス危機イベントの発生とも関連していた。補正後発生率は同期間7.6件/100人年に対して、非漸減期間3.3件/100人年であった（補正後発生率の差：4.3/100人年［95％CI：3.2～5.3］、aIRR：2.28［95％CI：1.96～2.65］）。　また、最大月間用量減量速度が10％増加することで、過剰摂取のaIRRは1.09（95％CI：1.07～1.11）、またメンタルヘルス危機のaIRRは1.18（95％CI：1.14～1.21）増加することが認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「今回の結果は、用量漸減の潜在的な有害性に関する問題を提起するものであるが、観察研究のため解釈は限定的なものである」との見解を述べている。

オルミエント錠に新型コロナ肺炎の適応追加＜対象薬剤＞バリシチニブ錠（商品名：オルミエント錠2mg/4mg、製造販売元：日本イーライリリー）＜承認年月＞2021年4月＜改訂項目＞［追加］効能または効果SARS-CoV-2による肺炎（ただし、酸素吸入を要する患者に限る）＜Shimo's eyes＞ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬バリシチニブ（商品名：オルミエント錠）の効能または効果に、新型コロナウイルスによる肺炎が追加されました。わが国では、レムデシビル、デキサメタゾンに続いて3剤目の新型コロナウイルス感染症治療薬となります。現在、新型コロナウイルス感染症に係る入院加療は全額公費負担となっており、本剤もその対象となります。投与対象は、入院下で酸素吸入、人工呼吸管理、体外式膜型人工肺（ECMO）の導入が必要な中等症から重症の患者で、レムデシビルとの併用で最長14日間投与することができます。経口投与ができない患者には、同剤を粉砕・懸濁して、胃ろうや経鼻移管などの方法で投与します。使用にあたっては、RMP資材である、「適正使用ガイド　SARS-CoV-2による肺炎」を参照してください。バリシチニブの主な排泄経路は腎臓のため、透析患者または末期腎不全の患者は禁忌です。また、リンパ球数が200/mm3未満の患者にも禁忌となっています。治療成績としては、1,033人の患者が登録された国際共同第III相試験で回復までの期間を比較した結果、バリシチニブ＋レムデシビルの併用群（バリシチニブ群）は7日、レムデシビル単独群（対照群）は8日と有意差がありました。また、重症患者216人に絞って評価したところ、回復までの期間は、バリシチニブ群で10日、対照群は18日とより大きな差が見られました。なお、本剤は2020年12月にアトピー性皮膚炎の追加適応も得ています。参考日本イーライリリー プレスリリースイグザレルトがDOACで初の小児適応追加＜対象薬剤＞リバーロキサバン（商品名：イグザレルト錠・OD錠・細粒分包10mg/15mg、製造販売元：バイエル薬品）＜改訂年月＞2021年1月＜改訂項目＞［追加］効能または効果小児：静脈血栓塞栓症の治療および再発抑制＜Shimo's eyes＞抗凝固薬のリバーロキサバン（商品名：イグザレルト錠・OD錠・細粒分包）の効能または効果に、小児に対する「静脈血栓塞栓症の治療および再発抑制」が追加され、小児適応を持つ唯一の直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）となりました。また、新生児や乳幼児の服用にも適した剤型であるドライシロップ（同：イグザレルトドライシロップ小児用51.7mg/103.4mg）も承認されました。本剤は、エドキサバン（同：リクシアナ錠・OD錠）、アピキサバン（同：エリキュース錠）とともに経口活性化凝固第Xa因子阻害薬に分類されます。血液凝固系におけるXa因子の活性化部位を直接的に阻害することで、トロンビンの生成を阻害して抗凝固作用を発揮します。近年の疾患に関する認知や診断技術の向上により、静脈血栓塞栓症（VTE）と診断される小児患者数は増加しています。小児における従来のVTE治療では、ワルファリンのみが適応を持っていたため、採血による定期的な凝固系のモニタリングだけでなく、薬物相互作用や食事など多方面で配慮が必要でしたが、本剤の適応追加により、患児および介助者の負担を軽減できることが期待されています。参考バイエル薬品 プレスリリース同 イグザレルト.jp 小児：静脈血栓塞栓症の治療および再発抑制（小児VTE）オキシコンチンTR錠の適応に慢性疼痛＜対象薬剤＞オキシコドン塩酸塩水和物徐放錠（商品名：オキシコンチンTR錠5mg/10mg/20mg/40mg、製造販売元：シオノギファーマ）＜改訂年月＞2020年10月＜改訂項目＞［追加］警告慢性疼痛に対しては、本剤は、慢性疼痛の診断、治療に精通した医師のみが処方・使用するとともに、本剤のリスクなどについても十分に管理・説明できる医師・医療機関・管理薬剤師のいる薬局のもとでのみ用いること。また、それら薬局においては、調剤前に当該医師・医療機関を確認したうえで調剤を行うこと。［追加］効能・効果非オピオイド鎮痛薬またはほかのオピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の慢性疼痛における鎮痛［追加］用法・用量慢性疼痛に用いる場合：通常、成人にはオキシコドン塩酸塩（無水物）として1日10～60mgを2回に分割経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。＜Shimo's eyes＞オピオイド鎮痛薬のオキシコドン塩酸塩水和物徐放錠（商品名：オキシコンチンTR錠）の効能・効果に、慢性疼痛が追加されました。本剤は容易に砕けない硬さと、水分を含むとゲル化するという乱用防止特性を有する徐放性製剤です。本剤は、依存や不適正使用につながる潜在的なリスクがあるため、今回の適応追加に際しては、医薬品リスク管理計画を策定して適切に実施するなどの承認条件が付され、医療機関・医師・薬剤師による厳重な管理が求められています。【オキシコンチンTR錠を慢性疼痛で使用する際の確認事項】＜処方する医師＞1.製造販売業者が提供するeラーニングを受講し、確認テストに合格し、確認書をダウンロードする。2.処方時に確認書の内容を患者に説明し、医師・患者ともに署名をして確認書を患者に交付する。3.確認書の控えを医療機関で保管する。＜調剤する薬剤師＞1.患者が持参した麻薬処方箋と確認書について、処方医名、施設名、交付日が一致していることを確認する。なお、患者が確認書を持参しておらず、がん疼痛か慢性疼痛か判断できない場合は、処方医に患者の適応を問い合わせる。2.確認書の患者確認事項を説明し、患者の理解を確認し、確認書にチェックを入れ、調剤する。近年、がん患者だけでなく、非がん患者の痛みに関する身体的症状と精神症状のケアが課題となっています。このような背景から、非がん性疼痛に適応を持つオピオイド鎮痛薬が増えてきました。すでに、トラマドール、コデインリン酸塩、ブプレノルフィン貼付薬、モルヒネ塩酸塩、フェンタニル貼付薬がありますが、今回、オキシコドン製剤として初めて本剤が慢性疼痛への適応を取得しました。参考PMDA「オキシコドン塩酸塩水和物徐放製剤の使用に当たっての留意事項について」同「確認書を用いた管理体制の全体図」シオノギ製薬「オキシコンチンTR錠で慢性疼痛の治療を受けられる患者さまへ」

　今回は、末期がんの患者さんの下痢に対して、コデインリン酸塩錠で対処した症例を紹介します。代表的な副作用である便秘を活用することで、最終的には疼痛・排便の両方がコントロールできましたが、もっと早くから介入できていたら…という後悔が残った事例です。患者情報87歳、女性基礎疾患膵体部がん（c Stage4b、本人へは未告知）、左加齢性黄斑変性症既往歴子宮筋腫手術、腰椎圧迫骨折、左大腿部頸部骨折診察間隔毎週訪問処方内容1.トラセミド錠4mg 1錠 分1 朝食後2.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後3.ナイキサン錠100mg 2錠 分2 朝食後・就寝前4.酪酸菌配合錠 4錠 分2 朝食後・就寝前5.パンクレリパーゼカプセル150mg 2カプセル 分2 朝食後・就寝前6.乾燥硫酸鉄徐放錠 2錠 分2 朝食後・就寝前7.ポラプレジンク錠75mg 2錠 分2 朝食後・就寝前8.ロペラミドカプセル1mg 2カプセル 分2 朝食後・就寝前9.スボレキサント錠15mg 1錠 分1 就寝前10.ロフラゼプ酸エチル錠1mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイントこの患者さんは、膵体部がんの進行による疼痛と頻回の下痢で体力消耗が激しく、その便処理のために同居する長女の介護負担が非常に大きい状態でした。内服薬の管理も本人では難しく、出勤前と帰宅後に内服支援をする長女のために朝食後と就寝前で統一していました。下痢に関しては以前から悩みの種で、過去の治療において半夏瀉心湯やタンニン酸アルブミンで治療をするも抑えることはできず、現在の治療でも整腸薬のみではまったく効果はありませんでした。ロペラミドも追加しましたがコントロールには至らず、本人と長女の精神的・身体的な疲弊が限界に達していました。そのような中、医師より、どうにか今の服薬管理環境で下痢をコントロールできる内服薬はないかという電話相談がありました。この患者さんは、過去に子宮筋腫の手術歴があり、イレウスのリスクもあることから止瀉作用の過剰発現には注意を払う必要があります。しかし、今も疼痛があり、今後も病勢が進行する可能性から、オピオイド導入のタイミングと考えて、腸管内のオピオイド受容体を刺激して腸管蠕動を抑制するコデインリン酸塩錠の投与について検討しました。処方提案と経過医師に、疼痛と排便コントロールの両方を兼ねて、現行のロペラミドに加えて、弱オピオイドのコデインリン酸塩錠の追加を提案しました。用法については、長女より夜間から明け方の便失禁で困っているという話があったため、20mg錠を朝・夕食後（長女帰宅時に服用）・就寝前の分3で服用する方法を伝えました。医師からは、強オピオイドの導入も考えていたが段階を踏んで治療をしよう、と承認を得ることができ、早速当日の夜より服用開始となりました。投与開始3日目にフォローアップのため訪問したところ、夜間の便失禁が減り、本人と長女の心身の負担が軽減できていました。しかしその後、これまでの度重なる便失禁や病状悪化が影響してか、食事がほとんど摂れずに水分摂取がやっとの状態になっていきました。そして、病状悪化から内服も困難な状態となり、フェンタニルクエン酸塩貼付薬とモルヒネ塩酸塩水和物液での緩和医療へ切り替えることになりました。複数の止瀉薬を検討していた段階で提案することができず、医師から相談を受けるまでなかなか知恵を絞りきれなかったことを反省する事例となりました。