再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症（SPMS）患者において、tolebrutinibによる治療はプラセボと比較し障害進行のリスクが低いことを、米国・クリーブランドクリニックのRobert J. Fox氏らHERCULES Trial Groupが、第III相二重盲検プラセボ対照試験「HERCULES試験」の結果で報告した。多発性硬化症（MS）では、経過中に徐々に神経学的症状の進行が生じることがあり、これは障害蓄積（disability accrual）と呼ばれている。現在のMSに対する疾患修飾療法は、再発とは関係のない障害蓄積に対する効果は限られており、その原因の一部は中枢神経系内での慢性、治療抵抗性の神経炎症にあると考えられている。tolebrutinibは、中枢移行性の高い経口ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬で、末梢および中枢神経系の両方の骨髄細胞（ミクログリアを含む）とB細胞を標的としている。これまで、再発を伴わないSPMSに対して承認された治療法はなかった。NEJM誌オンライン版2025年4月8日号掲載の報告。6ヵ月以上持続する障害進行をtolebrutinibとプラセボで比較　研究グループは、過去24ヵ月間に臨床的な再発がなく、過去12ヵ月間に神経学的症状進行の所見がみられ、総合障害度評価尺度（EDSS）（範囲：0～10.0、スコアが高いほど障害度合いが大きい）が3.0～6.5の18～60歳の再発を伴わないSPMS患者を、tolebrutinib群またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付け、1日1回60mgを経口投与した。　主要エンドポイントは、6ヵ月以上持続する障害進行（EDSSスコアがベースラインから1.0以上増加［ベースラインスコアが5.0以下の場合］または0.5以上増加［ベースラインスコアが5.0超の場合］と定義）で、ITT解析を行った。tolebrutinib群で障害進行のリスクが低い　2020年10月23日～2023年1月12日に、計1,131例が無作為化された（tolebrutinib群754例、プラセボ群377例）。　追跡期間中央値133週間において、6ヵ月以上持続する障害進行が確認された患者の割合は、tolebrutinib群で22.6％、プラセボ群で30.7％であり、tolebrutinib群で有意に低かった（ハザード比：0.69、95％信頼区間：0.55～0.88、p＝0.003）。　重篤な有害事象は、tolebrutinib群で15.0％、プラセボ群で10.4％に発現した。主なものは、tolebrutinib群ではCOVID-19肺炎、多発性硬化症の再発、COVID-19、肺炎、プラセボ群では肺炎と尿路性敗血症であった。死亡率は両群で同程度であった。　また、tolebrutinib群で4.0％、プラセボ群で1.6％の患者で、ALT値の正常範囲上限の3倍を超える上昇が認められた。

　再発性多発性硬化症の患者において、tolebrutinibは年間再発率の低下に関してteriflunomideに対して優越性は示されなかった。カナダ・トロント大学のJiwon Oh氏らTolebrutinib Phase 3 GEMINI 1 and 2 Trial Groupが、2つの第III相二重盲検ダブルダミーイベント主導型試験「GEMINI 1試験」と「GEMINI 2試験」の結果を報告した。tolebrutinibは中枢移行性の高い経口ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬で、末梢性炎症および疾患関連のミクログリアおよびB細胞を含む中枢神経系の持続的な免疫活性を調節する。再発性多発性硬化症の治療における有効性および安全性の、さらなるデータが求められていた。NEJM誌オンライン版2025年4月8日号掲載の報告。GEMINI 1試験、GEMINI 2試験で、年間再発率を評価　GEMINI 1試験は24ヵ国162施設で、GEMINI 2試験は25ヵ国155施設で参加者のスクリーニングを行った。McDonald診断基準2017により再発性多発性硬化症と診断され、総合障害度評価尺度（EDSS）スコア（範囲：0～10、高スコアほど障害進行を示す）が5.5以下、再発が過去1年以内に1回以上、過去2年以内に2回以上あったか、過去1年以内にT1強調MRIで検出されたガドリニウム増強脳病変が1つ以上あった18～55歳の患者を適格とした。　適格患者は、tolebrutinib 60mgを1日1回、食事とともに経口投与する群、またはteriflunomide 14mgを1日1回、食事とともに経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。各参加者には1日2錠が投与され、うち1錠は外見がtolebrutinibまたはteriflunomideと同一のプラセボが投与された。　主要エンドポイントは年間再発率であった。重要な副次エンドポイントは6ヵ月以上持続する障害進行で、2試験全体におけるtime-to-event解析で評価した。年間再発率の率比、GEMINI 1試験1.06（p＝0.67）、GEMINI 2試験1.00（p＝0.98）　2020年6月25日～2022年8月8日に、GEMINI 1試験では974例（tolebrutinib群486例、teriflunomide群488例）が無作為化され、GEMINI 2試験では899例（447例と452例）が無作為化された。　試験を完了したのは、GEMINI 1試験のtolebrutinib群84.2％、teriflunomide群85.0％、GEMINI 2試験はそれぞれ85.9％、83.6％で、追跡期間中央値は139週間であった。　両試験・両治療群の被験者特性は類似しており、GEMINI 1試験では、平均年齢はtolebrutinib群36.8±9.0歳、teriflunomide群36.6±9.4歳、女性被験者割合はそれぞれ68.7％と66.6％、EDSSスコアは両群ともに2.4±1.2、診断後期間は4.8±6.2年と4.6±6.0年などであった。　tolebrutinib群とteriflunomide群の年間再発率は、GEMINI 1試験では0.13と0.12（率比：1.06、95％信頼区間[CI]：0.81～1.39、p＝0.67）、GEMINI 2試験では0.11と0.11（1.00、0.75～1.32、p＝0.98）であった。　6ヵ月以上持続する障害進行を有した被験者の割合（2試験のプール解析）は、tolebrutinib群8.3％、teriflunomide群11.3％であった（ハザード比：0.71、95％CI：0.53～0.95、事前規定の階層的検証計画により正式な仮説検証は行われず、信頼区間の幅は多重検定に関して補正されていない）。　有害事象が発現した被験者割合は両治療群で類似していたが、軽度の出血が、tolebrutinib群のほうがteriflunomide群よりも高率であった（点状出血4.5％vs.0.3％、過多月経2.6％vs.1.0％）。

　米国食品医薬品局（FDA）の有害事象報告システム（FAERS）データベースを用いて、帯状疱疹の報告と関連薬剤を評価した後ろ向きpharmacovigilance研究の結果、複数の高リスク薬剤が特定された。さらに、これらの薬剤の中には添付文書に帯状疱疹リスクについての記載がないものがあることも明らかになった。中国・Xuzhou Medical UniversityのJiali Xia氏らによるFrontiers in Pharmacology誌オンライン版2025年3月26日号への報告。　本研究では、2004年第1四半期～2024年第3四半期までのFAERSにおける帯状疱疹に関する報告を解析し、とくに帯状疱疹発症の報告数が多い上位30薬剤を抽出した。また、薬剤と帯状疱疹との潜在的関連を評価するために、不均衡分析（disproportionality analysis）の手法を用いて、比例報告比（PRR）および報告オッズ比（ROR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・2004～24年の対象期間において、FAERSには帯状疱疹に関する報告が5万164件登録されていた。関連が示唆された薬剤の大部分は免疫抑制剤であった。・発症年齢としては、41～65歳が最も多く（31.11％）、次いで65歳以上（26.05％）、19～41歳（7.46％）、18歳以下（1.33％）の順であった。性別では女性の割合が高く（64.41％）、男性を大きく上回った。・報告件数が最も多かったのはアダリムマブ（3,577件）であり、エタネルセプト（3,380件）、トファシチニブ（2,696件）、インフリキシマブ（2,240件）、レナリドミド（1,639件）が続いた。・報告件数が多かった30薬剤のうち24薬剤は添付文書に帯状疱疹リスクが記載されていたが、残る7薬剤にはその記載がなかった。7薬剤は、セクキヌマブ、インターフェロンβ-1a、ヒト免疫グロブリンG、ゴリムマブ、アレンドロン酸ナトリウム、プレガバリン、イブルチニブであった。・RORが最も高かったのはアニフロルマブ（n＝45、ROR：20.97、PRR：19.87）であり、ロザノリキシズマブ（n＝7、ROR：16.05、PRR：15.40）、ocrelizumab（n＝1,224、ROR：9.64、PRR：9.42）、アレムツズマブ（n＝286、ROR：9.34、PRR：9.13）、トファシチニブ（n＝2,696、ROR：8.27、PRR：8.11）が続いた。・RORが高かった30薬剤のうち18薬剤は添付文書に帯状疱疹リスクが記載されていたが、残る12薬剤にはその記載がなかった。12薬剤は、ロザノリキシズマブ、トジナメラン、エラペグアデマーゼ、サトラリズマブ、エフガルチギモド アルファ、プララトレキサート、シクレソニド、efalizumab、Ambrosia artemisiifolia pollen、アレンドロン酸ナトリウム、pentoxifylline、anakinraであった。　著者らは、本研究で実施された不均衡分析は因果関係を証明するものではないとし、リスクを定量化し根本的なメカニズムを解明するには、前向き研究が必要としている。そのうえで、これらの薬剤を使用する際に、臨床医は帯状疱疹リスク増加の可能性について考慮する必要があるとまとめている。

DNRを救急車で運んだの？PointDNRは治療中止ではない。終末期医療の最終目標は、QOLの最大化。平易な言葉で理知的に共感的に話をしよう。適切な対症療法を知ろう。症例91歳男性。肺がんの多発転移がある終末期の方で、カルテには急変時DNRの方針と記載されている。ところが深夜、突如呼吸困難を訴えたため、慌てて家族が救急要請した。来院時、苦悶様の表情をみせるもののSpO2は97％（room air）だった。研修医が家族に説明するが、眠気のせいか、ついつい余計な言葉が出てしまう。「DNRってことは、何も治療を望まないんでしょ？ こんな時間に救急車なんて呼んで、もし本物の呼吸不全だったら何を期待してたんですか？ 大病院に来た以上、人工呼吸器につながれても文句はいえませんよ。かといって今回みたいな不定愁訴で来られるのもねぇ。なんにもやることがないんだから！」と、ここまでまくしたてたところで上級医につまみ出されてしまった。去り際に垣間見た奥さんの、その怒りやら哀しみやら悔しさやらがない交ぜになった表情ときたらもう…。おさえておきたい基本のアプローチDo Not Resuscitation（DNR）は治療中止ではない！ DNRは意外と限定的な指示で、「心肺停止時に蘇生をするな」というものだ。ということはむしろ、心肺停止しない限りは昇圧薬から人工呼吸器、血液浄化法に至るまで、あらゆる医療を制限してはならないのだ。もしわれわれが自然に想像する終末期医療を表現したいなら、DNRではなくAllow Natural Death（AND）の語を用いるべきだろう。ANDとは、患者本人の意思を尊重しながら、医療チーム・患者・家族間の充分な話し合いを通じて、人生の最終段階における治療方針を具体的に計画することだ。それは単なる医療指示ではなく、患者のQuality of Life（QOL）を最大化するための人生設計なのである。落ちてはいけない・落ちたくないPitfalls「延命しますか？ しませんか？」と最後通牒を患者・家族につきつけるのはダメ医療を提供する側だからこそ陥りやすい失敗ともいえるが、「延命治療を希望しますか？ 希望しませんか？」などと、患者・家族に初っ端から治療の選択肢を突きつけてはならない。家族にしてみれば、まるで愛する身内に自分自身がとどめを刺すかどうかを決めるように強いられた心地にもなろう。患者は意識がないからといって、家族に選択を迫るなんて、恐ろしいことをしてはいないか？ 「俺が親父の死を決めたら、遠くに住む姉貴が黙っているはずがない。俺が親父を殺すなんて、そんな責任追えないよぉ〜」と心中穏やかならぬ、明後日の方向を向いた葛藤を強いることになってしまうのだ。結果、余計な葛藤や恐怖心を抱かせ、得てして客観的にも不適切なケアを選択してしまいがちになる。家族が親の生死を決めるんじゃない。患者本人の希望を代弁するだけなのだ。徹頭徹尾忘れてはならないこと、それはANDの最終目標は患者のQOLの最大化だということだ。それさえ肝に銘じておけば、身体的な側面ばかりでなく、患者さんの心理的、社会的、精神的側面をも視野に入れた全人的ケアに思い至る。そして、治療選択よりも先にたずねるべきは、患者本人がどのような価値観で日々を過ごし、どのような死生観を抱いていたのかだということも自ずと明らかになろう。ANDを実践するからには、QOLを高めなければならないのだ。Point最終目標はQOLの最大化。ここから焦点をブレさせない「患者さんは現在、ショック状態にあり、昇圧剤および人工呼吸器を導入しなければ、予後は極めて厳しいといわざるを得ません」いきなりこんな説明をされても、家族は目を白黒させるばかりに違いない。情報提供の際は専門用語を避けて、できるだけ平易な言葉遣いで話すべきだ。また、人生の終末を目前に控えた患者・家族は、とにかく混乱している。恐怖、罪悪感、焦り、逃避反応などが入り組んだ複雑な心情に深く共感する姿勢も、人として大切なことだ。だが、同情するあまりにいつまでも話が進まないようでは口惜しい。実は、患者家族の満足度を高める方法としてエビデンスが示されているのは、意外にも理知的なアプローチなのだ。プロブレムを浮き彫りにするためにも、言葉は明確に、1つ1つの問題を解きほぐすように話し合おう。逆に、心情を慮り過ぎて言葉を濁したり、楽観的で誤った展望を抱かせたり、まして具体的な議論を避ける態度をとったりすると、かえって信頼を損なうことさえある。表現にも一工夫が必要だ。すがるような思いで病院にたどり着いた患者・家族に開口一番、「もはや手の施しようがありません」と言おうものなら地獄へ叩き落された心地さえしようというもの。何も根治を望んで来たわけではないのだから、「苦痛を和らげる方法なら、できることはまだありますよ」と、包括的ケアの余地があることを伝えられれば、どれだけ救いとなることだろう。以上のことを心がけて、初めて患者・家族との対話が始まるのだ。こちらにだって病状や治療方針など説明すべきことは山ほどあるのだが、終末期医療の目的がQOLの向上である以上、患者の信念や思いにしっかりと耳を傾けよう。もし、その過程で患者の嗜好を聞き出せたのならしめたもの。しかしそれも、「うわー、その考え方にはついていけないわ」などと邪推や偏見で拒絶してしまえば、それまでだ。患者の需要に応えられたときにQOLは高まる。むしろ理解と信頼関係を深める絶好の機会と捉えて、可能な限り患者本人の願いを実現するべく、家族との協力態勢を構築していこう。気持ちの整理がつくにつれ、受け入れがたい状況でも差し引きどうにか受容できるようになることもある。そうして徐々に歩み寄りつつ共通認識の形成を試みていこう。その積み重ねが、愛する人との静かな別れの時間を醸成し、ひいては別離から立ち直る助けともなるのだ。Point平易かつ明確な言葉で語り掛け、患者・家族の願いを見極めよう「DNRでしょ？ ERでできることってないでしょ？」より穏やかな死の過程を実現させるためにも、是非とも対症療法の基本はおさえておこう。訴えに対してやみくもに薬剤投与と追加・増量を繰り返しているようでは、病因と戦っているのか副作用と戦っているのかわからなくなってしまうので、厳に慎みたい。その苦痛は身体的なものなのか、はたまた恐怖や不安など心理的な要因によるものなのか、包括的な視点できちんと原因を見極めるべきだ。対症療法は原則として非薬物的ケアから考慮する。もし薬剤を使用するなら、病因に対して適正に使用すること。また、患者さんの状態に合わせて、舌下錠やOD錠、座薬、貼付剤など適切な剤型を選択しよう。続くワンポイントレッスンと表で、使用頻度の高い薬剤などについてまとめてみた。ただし、終末期の薬物療法は概してエビデンスに乏しいため、あくまでも参考としていただけるとありがたい。表　終末期医療でよく使用する薬剤PointERでできることはたくさんある。適切な対症療法を学ぼうワンポイントレッスン呼吸困難呼吸困難は終末期の70％が経験するといわれている。自分では訴えられない患者も多いので、呼吸数や呼吸様式、聴診所見、SpO2などの客観的指標で評価したい。呼吸困難は不安などの心理的ストレスが誘因となることも多いため、まずは姿勢を変化させたり、軽い運動をしたり、扇風機で風を当てたりといった環境整備を試すとよいだろう。薬剤では、オピオイドに空気不足感を抑制する効果がある。経口モルヒネ30mg/日未満相当ならば安全に使用できる。もし不安に付随する症状であれば、ベンゾジアゼピンが著効する場合もある。口腔内分泌物口腔内の分泌物貯留による雑音は、終末期患者の23〜92％にみられる。実は患者本人にはほとんど害がないのだが、そのおぞましい不協和音は死のガラガラ（death rattle）とも呼ばれ、とくに家族の心理的苦痛となることが多い。まずは家族に対し、終末期に現れる自然な経過であることを前もって説明しておくことが重要だ。どうしても雑音を取り除く必要がある場合は、アトロピンの舌下滴下が分泌物抑制に著効することがある。ただし、すでに形成した分泌物には何の影響もないため、口腔内吸引および口腔内ケアも並行して実践しよう。せん妄せん妄も終末期患者の13〜88％に起こる頻発症状だ。ただし、30〜50％は感染症や排尿困難、疼痛などによる二次的なものである。まずは原因の検索とその除去に努めたい。薬剤投与が必要な場合は、ハロペリドールやリスペリドンなどの抗精神病薬を少量から使用するとよいだろう。睡眠障害睡眠障害はさまざまな要因が影響するため、慎重な評価と治療が不可欠である。まずは昼寝の制限や日中の運動、カフェインなどの刺激物を除去するといった環境の整備から取り掛かるべきだろう。また、睡眠に悪影響を及ぼす疼痛や呼吸困難などのコントロールも重要である。薬物は健忘、傾眠、リバウンドなどの副作用があるため、急性期に限定して使用する。一般的には非ベンゾジアゼピン系のエスゾピクロンやラメルテオンなどが推奨される。疼痛疼痛は終末期患者の50％が経験するといわれている。必ずしも身体的なものだけではなく、心理的、社会的、精神的苦痛の表出であることも多いため、常に包括的評価を心掛けるべきだ。このうち、身体的疼痛のみが薬物療法の適応であることに注意しよう。まずは潜在的な原因の検索から始め、その除去に努めよう。終末期の疼痛における環境整備やリハビリ、マッサージ、カウンセリングなどの効果は薬物療法に引けを取らないため、まずはこのような支持的療法から試みるとよいだろう。薬物療法の際は、軽度ならば非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）やアセトアミノフェン、そうでなければオピオイドの使用を検討する。ちなみに、かの有名なWHOの三段階除痛ラダーは2018年の時点でガイドラインから削除されているから注意。現在では、患者ごとに詳細な評価を行ったうえで、痛みの強さに適した薬剤を選択することとなっている。たしかに、あの除痛ラダーだと、解釈次第ではNSAIDsと弱オピオイドに加えて強オピオイドといったようなポリファーマシーを招きかねない。末梢神経痛に対しては、プレガバリンやガバペンチン、デュロキセチンなどが候補にあがるだろう。勉強するための推奨文献日本集中治療医学会倫理委員会. 日集中医誌. 2017;24:210-215.Schlairet MC, Cohen RW. HEC Forum. 2013;25:161-171.Anderson RJ, et al. Palliat Med. 2019;33:926-941.Dy SM, et al. Med Clin North Am. 2017;101:1181-1196.Albert RH. Am Fam Physician. 2017;95:356-361.執筆

　全般性不安症（GAD）は、近年有病率が増加している精神疾患の1つである。GADは未診断のケースも多く、患者本人、医療制度、社会に対し悪影響を及ぼす可能性がある。そのため、GADに伴う経済的な負担やQOL低下に対する効果的な治療の必要性が増している。不安症状の軽減に対し疼痛治療薬であるプレガバリンによる治療が有望であることが示唆されている。しかし、その有効性を評価し、他の治療オプションと比較するためには、さらなる研究が必要とされる。スペイン・Hospital de la Santa Creu i Sant PauのNarcis Cardoner氏らは、GAD治療におけるプラガバリンの有効性、安全性、最適な投与量を評価するため、メタ解析を実施した。Frontiers in Pharmacology誌2025年2月7日号の報告。　プレガバリン治療患者を介入群とし、対照群にはベンゾジアゼピン、SSRI、SNRI、プラセボが投与された患者が含まれた。有効性および安全性は、各種評価尺度と有害事象を用いて評価した。対象研究には、ランダム化臨床試験を含めた。4つの主要なデータベースより検索した。PRISMAガイドラインに従いメタ解析を実施した。アウトカムの指標には、ハミルトン不安評価尺度（HAM-A）、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）、治療中止率、コスト、質調整生存年（QALY）を含めた。メタ解析では、オッズ比（OR）、平均差（MD）、95％信頼区間（CI）を用いて、Review Manager 5.4ソフトウェアにより実施した。サブグループ解析と感度分析は、フォローアップ調査と投与量に基づき行った。　主な結果は以下のとおり。・14研究、4,822例を分析に含めた。・プレガバリンは、治療期間を通じて、HAM-A全体スコア低下に対する有効性が認められた。【2週間】MD：−1.23、95％CI：−1.79～−0.66【4週間】MD：−1.12、95％CI：−1.60～−0.63【8週間】MD：−2.50、95％CI：−4.21～−0.79【12週間】MD：0.99、95％CI：0.35～1.63【6ヵ月～1年間】MD：−3.31、95％CI：−4.30～−2.31・プレガバリンは、HAM-Aに対する反応率が高かった（OR：1.51、95％CI：1.31～1.75）。・プレガバリンは、CGI-Iスコアの改善が良好であり（MD：−0.25、95％CI：−0.38～−0.12）、反応率も高かった（OR：1.33、95％CI：1.15～1.55）。・治療中止率は低かった（OR：0.80、95％CI：0.70～0.91）。・有害事象は、さまざまな用量のSSRI、SNRI、ベンゾジアゼピンよりも良好であった。・プレガバリン治療は、費用対効果のより高い治療であった（MD：0.02、95％CI：0.01～0.03）。　著者らは「プレガバリンは、GADに対し効果的かつ忍容性の高い治療薬であり、他の第1選択薬と比較し、優れた有効性および安全性を示す」と結論付けている。

　ビタミンD欠乏は多発性硬化症（MS）のリスク因子であり、疾患活動性上昇のリスクと関連しているが、補充による有益性のデータは相反している。フランス・モンペリエ大学のEric Thouvenot氏らD-Lay MS Investigatorsは、プラセボと比較して高用量ビタミンD（コレカルシフェロール10万IU、2週ごと）は、clinically isolated syndrome（CIS）および再発寛解型MS（RRMS）の疾患活動性を有意に低下させることを示した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2025年3月10日号に掲載された。フランス36施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　D-Lay MS試験は、高用量コレカルシフェロール単剤療法がCIS患者の疾患活動性を抑制するか評価することを目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2013年7月～2020年12月にフランスの36のMS施設で患者を登録した（French Ministry of Healthの助成を受けた）。　年齢18～55歳、未治療、罹患期間が90日未満、血清ビタミンD濃度が100nmol/L未満で、McDonald診断基準2010年改訂版の空間的多発性の条件を満たすか、MSと一致するMRI上の2つ以上の病変を有し、脳脊髄液陽性（2つ以上のオリゴクローナルバンドの存在）の患者を対象とした。これらの患者を、コレカルシフェロール（10万IU）またはプラセボを2週ごとに24ヵ月間経口投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは疾患活動性とし、24ヵ月の追跡期間中の再発またはMRI活動性（MRI上で脳FLAIR病変または脊髄T2病変、あるいはT1強調造影病変が新たに発生、または明らかに拡大すること）で定義した。3つのMRI関連の副次アウトカムも有意に良好　316例（年齢中央値34歳［四分位範囲：28～42］、女性70％）を登録し、試験薬の投与を少なくとも1回受けた303例（95.9％）（ビタミンD群156例、プラセボ群147例）を主解析の対象とした。最終的に、288例（91.1％）が24ヵ月の試験を完了した。　疾患活動性の発現は、プラセボ群が74.1％（109例）であったのに対し、ビタミンD群は60.3％（94例）と有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.66［95％信頼区間[CI]：0.50～0.87］、p＝0.004）。また、疾患活動性の発現までの期間中央値は、プラセボ群の224日に比べビタミンD群は432日と有意に長かった（p＝0.003［log-rank検定］）。　3つのMRI関連の副次アウトカムは、いずれも以下のとおり、プラセボ群に比べビタミンD群で発生率が有意に低かった。MRI活動性（ビタミンD群57.1％［89例］vs.プラセボ群65.3％［96例］、HR：0.71［95％CI：0.53～0.95］、p＝0.02）、新規病変（46.2％［72例］vs.59.2％［87例］、0.61［0.44～0.84］、p＝0.003）、造影病変（18.6％［29例］vs.34.0％［50例］、0.47［0.30～0.75］、p＝0.001）。　一方、10項目の臨床関連の副次アウトカムはいずれも両群間に差はなく、たとえば再発についてはビタミンD群17.9％（28例）、プラセボ群21.8％（32例）であった（HR：0.69［95％CI：0.42～1.16］、p＝0.16）。33件の重篤な有害事象は試験薬との関連はない　治療開始時にMcDonald診断基準2017年改訂版のRRMSの条件を満たした患者247例を対象としたサブグループ解析では、主要アウトカムはプラセボ群に比べビタミンD群で有意に良好だった（HR：0.66［95％CI：0.49～0.89］、p＝0.007）。　試験期間中に、30例（ビタミンD群17例［10.9％］vs.プラセボ群13例［8.8％］、p＝0.55［χ2検定］）で33件の重篤な有害事象の報告があったが、いずれも高カルシウム血症を示唆するものではなく、試験薬との関連もなかった。また、腎不全および中等度・重度の高カルシウム血症（カルシウム濃度＞2.88mmol/L）の報告はなかった。　著者は、「これらの結果は、追加治療としての高用量ビタミンDのパルス療法の役割の可能性を含め、さらなる検討を正当化するものである」「ビタミンDの有効性は、視神経炎を有するCIS患者とこれを有さないCIS患者で同程度であったことから、この治療の対象はすべてのCIS表現型に拡大される可能性がある」としている。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは2025年3月19日、「中等症から重症の潰瘍性大腸炎（既存治療で効果不十分な場合に限る）」の適応で、厚生労働省より製造販売承認を取得したスフィンゴシン1-リン酸（S1P）受容体調節薬オザニモド（商品名：ゼポジア）を発売した。　オザニモドは、潰瘍性大腸炎に対する新規作用機序の治療薬である。S1P1受容体および S1P5受容体に高い親和性を持って選択的に結合するS1P受容体調節薬であり、リンパ球上に発現するS1P1受容体に結合し、S1P1受容体の内在化および分解を誘導することにより、リンパ球を末梢リンパ組織内に保持する。この作用によってリンパ球の体内循環を制御し、病巣へのリンパ球の浸潤を阻害することで、潰瘍性大腸炎の病理学的変化を改善すると考えられている。　本薬剤は、海外では再発型多発性硬化症の成人患者および中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎の患者に対する治療薬として、2020年以降に米国、欧州などの多くの国で承認されており、長期的な安全性プロファイルを有する。また、1日1回投与の経口薬であり、患者の負担を軽減し、QOLの向上に寄与することが期待されている。＜製品概要＞販売名：ゼポジアカプセルスターターパック、ゼポジアカプセル0.92mg一般名：オザニモド塩酸塩製造販売承認日：2024年12月27日薬価基準収載日：2025年3月19日薬価：12,313.30円（スターターパック1シート）、4,792.80円（0.92mg 1カプセル）効能又は効果：中等症から重症の潰瘍性大腸炎（既存治療で効果不十分な場合に限る）用法及び用量：通常、成人にはオザニモドとして1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与する。製造販売元：ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社

帯状疱疹という病気を知る人は、医療者に限らず神経痛でのたうち回るイメージを持つ人が多いだろう。周囲でこの病気を体験した人からはよく聞く話である。身近なところで言うと、私の父は今から10年ほど前に帯状疱疹の痛みがあまりにひどく、夜中に救急車で病院に運ばれたことがある。私自身は現在50代半ばだが、実は18歳という極めて若年期に帯状疱疹を経験している。当時はアシクロビル（商品名：ゾビラックスほか）さえなかった時代だ。ただ、私の場合は軽い痛みはあったものの騒ぐほどではなかった。おそらく非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を処方されたと思うのだが、それを服用するとその軽い痛みすらなくなった。受診した皮膚科の看護師からは「痛くない帯状疱疹、いいね」と謎のお褒めをいただいた。さて、帯状疱疹については1990年代以降、アシクロビルをはじめとする抗ウイルス薬や帯状疱疹の神経障害性疼痛治療薬のプレガバリン（商品名：リリカほか）などが徐々に登場し、薬物治療上は進歩を遂げている。加えて2020年には帯状疱疹専用の乾燥組換えタンパクワクチン・シングリックスが登場した。シングリックス登場以前は水痘の生ワクチンも帯状疱疹予防として使用されていたが、極端に免疫が低下しているケースなどには使えないので、この点でも進歩である。ちなみに新型コロナウイルスワクチンも含め21種類のワクチンを接種し、従来からワクチンマニアを自称する私は、2020年の発売後すぐにシングリックスの接種を終えている。それまで接種部位疼痛ぐらいしか副反応を経験していなかったが、シングリックスの1回目接種時は38℃を超える発熱を経験した。全身症状の副反応を経験した唯一のワクチンでもある。そして今春からはこの帯状疱疹ワクチンが定期接種化する。私自身はワクチンで防げる感染症は、積極的に接種を推進すべきとの考えであるため、これ自体も喜ばしいことである。だが、この帯状疱疹ワクチンの定期接種化がやや面倒なスキームであることはすでに多くの医療者がご存じかと思う。とにかく対応がややこしいB類疾病今回の帯状疱疹ワクチンの定期接種は、「個人の発症・重症化予防を前提に対象者内で希望者が接種する」という予防接種法に定めるB類疾病に位置付けられた。疾患特性上、この扱いは妥当と言えるだろう。季節性インフルエンザや肺炎球菌感染症などが該当するB類疾病はあくまで法的に接種の努力義務はなく、接種費用の一部公費負担はあるものの、接種希望者にも自己負担が生じる。まあ、これはこれで仕方がない。しかし、私見ながら国が定期接種と定めながら、市区町村による接種勧奨義務がないのはいただけない。自治体の対応は任意のため、地域によっては勧奨パンフレットなどを個々人に郵送しているケースもある。もちろんそこまではしていなくとも、個別配布される市区町村報などに接種のお知らせが掲載されている事例は多い。とはいえ、市区町村報は制作担当者の努力にもかかわらず、案外読まれないものである。集合住宅に居住する人ならば、郵便ポスト脇に設置されたポスティングチラシ廃棄用のゴミ箱に市区町村報が直行しているのを目にした経験はあるはずだ。しかも、今回の帯状疱疹ワクチンの定期接種スキームは、一般人はおろか医療者にとってもわかりにくい高齢者向け肺炎球菌ワクチンの接種スキームに酷似している。具体的には開始から5年間の経過措置を設け、2025年度に65歳となる人とそこから5歳刻みの年齢（70、75、80、85、90、95、100歳）の人が定期接種対象者になり、2025年度は特例として現時点で100歳以上の人はすべて対象者とする。今後、毎年この65歳とそこから5歳刻みの人が対象となるのだ。これ以外には60～64歳でヒト免疫不全ウイルス（HIV）による免疫機能障害があり、日常生活がほとんど不可能な人も対象である。この肺炎球菌ワクチンや帯状疱疹ワクチンの定期接種での対象者の5歳刻みは、私の知る限り医師からの評判はあまりよろしくない。「それだったら65歳以上の高齢者を一律接種可能にすべき」という声はたびたび聞くが、この措置はおそらくは公費負担分の予算確保の問題があるからとみられる。とりわけ今回の帯状疱疹ワクチンの場合の予算確保は、国や市区町村担当者にとってかなりの負担だろう。というのも、定期接種では水痘生ワクチンとシングリックスが使われる予定だが、前者は1回接種で全額自己負担の場合は約8,000円、後者は2ヵ月間隔の2回接種で計約4万円。後者は安めの居酒屋で何回たらふく飲み食いできるのだろうという価格である。すでに知られていることだが、今回の定期接種化決定以前に帯状疱疹ワクチンの接種に対して独自の助成を行っている自治体もあり、その多くは接種費用の5割助成、つまり自己負担割合は接種費用の5割である。今回の定期接種化で対象者の自己負担割合がどの程度になるかはまだ明らかになってはいないが、一説には接種費用の3割程度と言われている。この場合、より安価な接種が可能になるが、3割だとしてもシングリックスならば患者自己負担額は2回合計で約1万2,000円と決して安くはない。この（1）5歳刻みの複雑な接種スケジュール、（2）自治体の接種勧奨格差、（3）自己負担額、の3つの“悪”条件は、定期接種という決断を「絵に描いた餅」にしてしまう、いわゆる接種率が一向に高まらないとの懸念を大きくさせるものだ。実際、（1）～（3）がそのまま当てはまる肺炎球菌ワクチンの2019～21年の接種率は13.7～15.8％。この接種率の分母（推計対象人口）には、2019年以前の接種者を含んでいるため、現実の接種率よりは低い数字と言われているものの、結局、累積接種率は5割に満たないとの推計がある。接種率の低さゆえに2014年の定期接種化から設けられた5年間の経過措置は1度延長されたが、事実上対象者の接種率が5割に満たないまま、経過措置は今年度末で終了予定である。接種率向上がメーカーと現場の裁量に任されている？今回の帯状疱疹ワクチンをこの二の舞にしないためには、関係各方面の相当な努力が必要になる。接種率の貢献において一番期待されるのは現場の医師だが、かかりつけの患者であっても全員の年齢を正確に記憶しているわけではないだろうし、多忙な日常診療の中で、まるでA類疾病の自治体配布資料に当たるような説明に時間を割くのは容易ではないだろう。そんな中で先日、シングリックスの製造販売元であるグラクソ・スミスクライン（GSK）が帯状疱疹ワクチンに関するメディアセミナーを開催した。そこで質疑応答の際にこの懸念について、登壇した岩田 敏氏（熊本大学 特任教授/東京医科大学微生物学分野 兼任教授）、永井 英明氏（国立病院機構東京病院 感染症科部長）、國富 太郎氏（GSK執行役員・ガバメントアフェアーズ&マーケットアクセス本部 本部長）に尋ねてみた。各氏の回答の要旨は以下の通りだ。「われわれ、アカデミアが積極的に情報発信していくことと、かかりつけ医は専門性によってかなり温度差はあると思うが、やはりワクチンはかかりつけ医が勧めるのが一番有効と言われているので、そこの点をもう少し攻めていく必要があると思う」（岩田氏）「肺炎球菌ワクチンの場合は、啓発活動が十分ではなかったのかもしれない。肺炎球菌ワクチンではテレビCMなども流れていたが、やはり私たち医師や自治体がワクチンのことを知ってもらうツールを考えなければならない。その点で言うと私案だが、帯状疱疹ワクチンも含め高齢者に必要なワクチンの種類と接種スケジュールが記載された高齢者用ワクチン手帳のようなものを作成し、それを積極的に配布するぐらいのことをしないとなかなかこの状況（肺炎球菌ワクチンで現実となったB類疾病での低接種率）を打開でないのではないかと思っている」（永井氏）「疾患啓発、ワクチン啓発、予防の大切さを引き続きさまざまなメディアを使って情報発信を継続していきたい。一方、実施主体となる自治体も難しい内容をどう伝えたらよいか非常に苦慮し、限られた資材の中で住民にいかにわかりやすく伝えるかの相談を受けることも非常に多い。その場合に弊社が有するさまざまな資材を提供することもある」（國富氏）また、永井氏が講演の中で示した別の懸念がある。それは前述のように現時点では自治体が帯状疱疹ワクチンの接種に公費助成を行っているケースのこと。現在、その数は全国で700自治体を超える。そしてこの公費助成はワクチンの適応である50歳以上の場合がほとんどだ。ところが今回の定期接種化により、この公費助成をやめる自治体もある。となると、こうした自治体では今後50～64歳の人は完全自己負担の任意接種となるため、永井氏は「助成がなくなった年齢層の接種率は下がるのではないか？」と語る。もっともな指摘である。定期接種化により接種率が下がるというあべこべな現象がおきる可能性があるのだ。昨今は高額療養費制度の改正が大きな問題となっているが、たとえばその渦中で危惧の念を抱いているがん患者などは、抗がん剤治療などにより帯状疱疹を発症しやすいことはよく知られている。自治体の公費助成がなくなれば、該当する自治体で治療中の中年層のがん患者は、帯状疱疹ワクチンで身を守ろうとしても、これまた自己負担である。これでさらに高額療養費が引き上げられたら、たまったものではないはずだ。もちろん国や市区町村の財布も無尽蔵であるわけではないことは百も承知だ。しかし、今回の帯状疱疹ワクチンの定期接種化は喜ばしい反面、穴も目立つ。せめてB類疾病の自治体による接種勧奨の義務化くらい何とかならないものか？

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2024年12月27日にオザニモド（商品名：ゼポジア）について、「中等症から重症の潰瘍性大腸炎（既存治療で効果不十分な場合に限る）」の適応で、厚生労働省より製造販売承認を取得した。そこで潰瘍性大腸炎およびオザニモドへの理解を深めることを目的として、2025年2月25日にメディアセミナーを開催した。本セミナーでは、仲瀬 裕志氏（札幌医科大学医学部 消化器内科学講座 教授）が、潰瘍性大腸炎の概要、潰瘍性大腸炎患者を対象としたアンケート調査の結果、オザニモドの特徴や臨床成績などについて解説した。再燃への不安が大きな負担　指定難病として認定される潰瘍性大腸炎は、若年で発症することも多く、患者数が年々増加傾向にある。難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班が2014年に実施した調査では、潰瘍性大腸炎の患者数は約22万例と推計されており、令和5年度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は14万6,702例となっている。　潰瘍性大腸炎は寛解と再燃を繰り返すことが特徴であり、仲瀬氏は「再燃があると思うだけで患者はすごく不安になり、日常生活にも大きな影響を及ぼす」と述べる。そこで、30代以上の潰瘍性大腸炎患者106例を対象に、インターネットによるアンケート調査が実施された。本調査の対象患者は、罹病期間5年以上の割合が71％、中等症から重症の割合が63％であった。再燃に関して、再燃経験を有する患者の割合は71％であり、再燃に対する不安を有する患者の割合は89％にのぼった。これについて、仲瀬氏は「さまざまな治療薬が使用可能となった時代においても、患者の89％が再燃の不安を感じているというのは、非常に重要なデータである。こうした不安を取り除くために、医療者は治療に取り組む必要がある」と述べた。S1P受容体調節薬オザニモドの登場　仲瀬氏は「潰瘍性大腸炎はヘテロな疾患である」と述べる。つまり、潰瘍性大腸炎の病態にはさまざまなサイトカインが関与するため、個々の患者で炎症のパターンが異なり、治療への反応も異なる。そのため、さまざまな作用機序の治療薬が開発されているが、それでも治療効果が不十分な患者が存在するのが現状であり、アンメットメディカルニーズが存在するといえる。　そこで新たに登場したのがオザニモドである。オザニモドは、S1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体を調節するという新しい作用機序を有する※。オザニモドの特徴は、リンパ球上に発現するS1P1受容体に結合し、内在化および分解を誘導することにより、リンパ球がリンパ節から循環血中へ移動するのを抑制することで、結果的に大腸内の炎症を抑制するという点にある。また、1日1回投与の経口薬であることから、患者の負担を軽減することも期待される。※同様の作用機序を有する薬剤として、多発性硬化症治療薬のシポニモドが存在する日本人患者198例を対象とした臨床試験で有用性を検証　オザニモドは、欧米では中等症から重症の潰瘍性大腸炎を適応として2021年に承認を取得しているが、本邦では未承認であった。そこで、日本人の中等症から重症の潰瘍性大腸炎患者198例を対象とした国内第II/III相試験「J-True North試験」が実施された。　本試験の主要評価項目である投与12週時の完全Mayoスコアに基づく臨床的改善率は、プラセボ群が32.3％であったのに対し、オザニモド0.92mg群は61.5％であり、オザニモド0.92mg群が有意に改善し（p＝0.0006）、プラセボ群に対する優越性が検証された。オザニモド0.92mg群の完全Mayoスコアに基づく臨床的改善率は長期にわたって維持され、投与52週時ではプラセボ群16.9％、オザニモド0.92mg群49.2％であった（名目上のp値＝0.0001）。　副次評価項目の臨床的寛解率、内視鏡的改善率、粘膜治癒率もオザニモド0.92mg群がプラセボ群と比べて改善する傾向にあり、いずれの項目も投与52週時のほうが投与12週時よりも良好な傾向にあった。　安全性について、投与52週時までの副作用発現割合は、プラセボ群が13.8％、オザニモド0.46mg群が20.6％、オザニモド0.92mg群が32.3％であった。オザニモド0.92mg群の主な副作用は、ALT増加（4.6％）、γ-GTP増加、AST増加、肝機能検査値上昇、肝機能異常、帯状疱疹、回転性めまい（各3.1％）であった。また、オザニモド0.92mg群の投与中止に至った副作用は4例に発現した（ALT増加・AST増加2例、薬剤性肝障害1例、黄斑浮腫1例）。死亡に至った副作用は報告されなかった。副作用報告数としては少ないが、帯状疱疹をはじめとする感染症や黄斑浮腫には注意を払う必要がある。　また、オザニモドの特徴としてリンパ球数の減少がある。これについて、仲瀬氏は「減少が大きければ休薬を考えないといけないが、リンパ球数の減少と治療効果は相関するという側面もあるため、リンパ球数の絶対値をフォローしながら、上手に使っていく必要がある」と述べた。＜J-True North試験の概要＞・対象：経口5-アミノサリチル酸製剤またはステロイドの投与歴がある中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者198例・方法：プラセボ群、オザニモド0.46mg群、オザニモド0.92mg群に1：1：1の割合で無作為に割り付け、オザニモド0.92mg群には1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、以降は0.92mgを1日1回12週まで経口投与。12週時点のレスポンダーは維持期に移行し、導入期と同じ治験薬を52週まで1日1回経口投与・評価項目［主要評価項目］投与12週時の完全Mayoスコアに基づく臨床的改善率（完全Mayoスコアがベースラインから3ポイント以上かつ30％以上低下、かつ直腸出血サブスコアがベースラインから1ポイント以上低下または絶対値が1ポイント以下）［副次評価項目］投与12週、52週時の臨床的寛解率（直腸出血サブスコアが0ポイントで、排便回数サブスコアが1ポイント以下で［かつ排便回数サブスコアがベースラインから1ポイント以上低下］、かつ内視鏡所見サブスコアが1ポイント以下）、内視鏡的改善率、粘膜治癒率など＜製品概要＞販売名：ゼポジアカプセルスターターパック、ゼポジアカプセル0.92mg一般名：オザニモド塩酸塩製造販売承認取得日：2024年12月27日効能又は効果：中等症から重症の潰瘍性大腸炎（既存治療で効果不十分な場合に限る）用法及び用量：通常、成人にはオザニモドとして1～4日目は0.23mg、5～7日目は0.46mg、8日目以降は0.92mgを1日1回経口投与する。製造販売元：ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社

　脊髄の硬膜外腔に挿入した電極を通して電気刺激を与える脊髄刺激療法が、脊髄性筋萎縮症（SMA）患者の筋肉の機能回復を促し、運動機能の強化や歩行機能の改善につながる可能性のあることが、新たな研究で示された。SMAは徐々に筋力が低下する遺伝性疾患の一つだが、1カ月間の小規模な予備的研究で、3人のSMAの成人にデバイスを植え込んで微弱電流で脊髄を刺激したところ、予想外の改善が認められたという。米ピッツバーグ大学のMarco Capogrosso氏らによるこの研究は、「Nature Medicine」に2月5日掲載された。　SMAは、脊髄から筋肉に信号を送る神経細胞である運動ニューロンに影響を及ぼす。これらのニューロンが衰えると筋肉が弱まり、歩く、立ち上がる、さらには呼吸することさえ困難になる。　脊髄刺激療法で植え込むデバイスは、下部脊髄に電気パルスを送り、時間の経過とともに弱くなった筋肉の活性化を促す。Capogrosso氏らは、3人のSMAの成人を対象に、1日に2時間、4週間にわたって、運動タスクを行っている間に脊髄刺激療法を行い、デバイスの電源がオンのときとオフのときの筋力や疲労度、可動域、歩行能力の変化を測定した。　その結果、この治療は正常な動きを完全に回復させるものではなかったが、顕著な改善が見られた。具体的には、参加者全員が、6分間歩行試験でより遠くまで歩けるようになり、この試験の評価尺度であるストライド速度が13〜114％改善した。また、研究開始時には膝をついた姿勢から立ち上がることができなかったある参加者は、研究終了時には立ち上がれるようになった。別の参加者では歩幅が3倍になった。　参加者の1人である米ニュージャージー州フランクリンパーク在住のDoug McCulloughさん（57歳）は、AP通信の取材に対して、「進行性の疾患というのは、安定しているか悪化しているかのどちらかであり、良くなるということは決してない。それゆえ、何であれ改善するのであれば、それは、これまででは考えられない極めて素晴らしい効果だと言える」と話している。　しかも、このような効果は、デバイスの電源を切った後もすぐには消失しなかった。時間の経過とともに効果は薄れていったが、治療後もしばらくの間、筋力の強化を感じた参加者もいた。AP通信によると、McCulloughさんは、デバイスの電源が入っていないときも自分の足が「まるでエネルギーに満ちあふれている感じがした」と表現したという。　この結果から、脊髄刺激療法がSMAや他の筋消耗性疾患の治療における新たなツールになり得ることが示唆された。ただし、今回の研究は短期研究であったため、対象者からデバイスを摘出しなくてはならなかった。McCulloughさんがこの治療を通して得た効果は、6週間後の検査の時点では残っていたが、6カ月後には消失していたという。　米ルイビル大学で脊髄損傷に対する刺激療法の先駆的研究を主導し、現在は非営利団体のケスラー財団に所属している神経科学者のSusan Harkema氏は、「今回の研究結果は重要なものだ」との見解を示している。同氏は、「人間の脊髄回路は極めて精巧にできており、脳により制御される反射神経の単なる集まりではない。本研究は極めて信頼性が高く、今後の進歩に寄与する重要なものだ」とAP通信に語っている。

　高齢患者における術後せん妄の発生率および死亡率は高く、予防戦略の必要性が求められている。さまざまな薬理学的予防戦略が有効であることが報告されているものの、高齢者を対象としたベネフィットや安全性は、依然として明らかになっていない。台湾・Chi Mei Medical CenterのTing-Hui Liu氏らは、高齢者患者における術後せん妄予防に対するさまざまな薬理学的介入の有効性をシステマティックに評価し、ランク付けするため、ネットワークメタ解析を実施した。Journal of Psychiatric Research誌2025年1月号の報告。　2023年8月1日までに公表されたランダム化比較試験（RCT）をPubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、PsycINFO、Google Scholarより検索した。対象RCTには、高齢患者における術後せん妄の薬理学的予防効果を調査した研究を含めた。事前に定義した事項に沿ってデータを抽出するため、PRISMAガイドラインを用いた。主要アウトカムは、術後せん妄の発生率とした。副次的アウトカムは、忍容性とし、すべての原因による中止または脱落率、すべての原因による死亡率により評価した。　主な結果は以下のとおり。・対象RCT44件、対象患者1万1,178例をメタ解析に含めた。・これらの研究のうち、26件のRCTはプラセボのみとの比較試験であった。・プラセボと比較し、せん妄の発生率が有意に低かった薬剤は、次のとおり。【非定型抗精神病薬】オッズ比（OR）：0.27、95％信頼区間（CI）：0.12〜0.58【ハロペリドール】OR：0.42、95％CI：0.25〜0.71【デクスメデトミジン】OR：0.51、95％CI：0.37〜0.71【メラトニン受容体作動薬】OR：0.57、95％CI：0.33〜0.98・最も効果的な治療としてランク付けされた薬剤は、非定型抗精神病薬であった。・忍容性に関しては、プラセボまたは各薬理学的治療群において、脱落率およびすべての原因による死亡率に統計学的な差は認められなかった。　著者らは「高齢患者における術後せん妄に対する薬理学的介入は、非定型抗精神病薬、デクスメデトミジン、メラトニン受容体作動薬、ハロペリドールが効果的であることが特定された。とくに、非定型抗精神病薬は最も評価が高かった」とし「これらの結果をさらに確認するためにも、RCTの必要性が示唆された」と結論付けている。

GLP-1薬とてんかん発作を生じにくくなることが関連セマグルチドなどのGLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）とてんかん発作を生じにくくなることの関連が新たなメタ解析で示されました1）。たいてい60～65歳過ぎに発症する晩発性てんかん（late-onset epilepsy）を生じやすいことと糖尿病やその他いくつかのリスク要因との関連が、米国の4地域から募った45～64歳の中高年の長期観察試験で示されています2）。近年になって使われるようになったGLP-1 RA、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬を含む新しい血糖降下薬は多才で、糖尿病の治療効果に加えて神経保護や抗炎症作用も担うようです。たとえば血糖降下薬とパーキンソン病を生じ難くなることの関連が無作為化試験のメタ解析で示されており3）、血糖降下薬には神経変性を食い止める効果があるのかもしれません。米国FDAの有害事象データベースの解析では、血糖降下薬と多発性硬化症が生じ難くなることが関連しており4）、神経炎症を防ぐ作用も示唆されています。晩発性てんかんは神経変性と血管損傷の複合で生じると考えられています。ゆえに、神経変性を食い止めうるらしい血糖降下薬は発作やてんかんの発生に影響を及ぼしそうです。そこでインドのKasturba Medical CollegeのUdeept Sindhu氏らはこれまでの無作為化試験一揃いをメタ解析し、近ごろの血糖降下薬に発作やてんかんを防ぐ効果があるかどうかを調べました。GLP-1 RA、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬の27の無作為化試験に参加した成人20万例弱（19万7,910例）の記録が解析されました。血糖降下薬に割り振られた患者は半数強の10万2,939例で、残り半数弱（9万4,971例）はプラセボ投与群でした。有害事象として報告された発作やてんかんの発生率を比較したところ、血糖降下薬全体はプラセボに比べて24％低くて済んでいました。血糖降下薬の種類別で解析したところ、GLP-1 RAのみ有益で、GLP-1 RAは発作やてんかんの発生率がプラセボに比べて33％低いことが示されました（相対リスク：0.67、95％信頼区間：0.46～0.98、p＝0.034）。発作とてんかんを区別して解析したところ、GLP-1 RAと発作の発生率の有意な低下は維持されました。しかし、てんかん発生率の比較では残念ながらGLP-1 RAとプラセボの差は有意ではありませんでした。試験の平均追跡期間は2.5年ほど（29.2ヵ月）であり、てんかんの比較で差がつかなかったことには試験期間が比較的短かったことが関与しているかもしれません。また、試験で報告されたてんかんがInternational League Against Epilepsy（ILAE）の基準に合致するかどうかも不明で、そのことも有意差に至らなかった理由の一端かもしれません。そのような不備はあったもの、新しい血糖降下薬が発作やてんかんを防ぎうることを今回の結果は示唆しており、さまざまな手法やより多様で大人数のデータベースを使ってのさらなる検討を促すだろうと著者は言っています1）。とくに、脳卒中患者などのてんかんが生じる恐れが大きい高齢者集団での検討を後押しするでしょう。参考1）Sindhu U, et al. Epilepsia Open. 2024;9:2528-2536.2）Johnson EL, et al. JAMA Neurol. 2018;75:1375-1382.3）Tang H, et al. Mov Disord Clin Pract. 2023;10:1659-1665.4）Shirani A, et al. Ther Adv Neurol Disord. 2024;17:17562864241276848.

　近年、とくにCOVID-19後において睡眠・覚醒障害の有病率が増加した。これに伴い、市販のサプリメントとしてメラトニンを使用するケースが有意に上昇した。メラトニンは、不眠症のマネジメントに有効であることは知られているが、使用用途はそれだけにとどまらないといわれている。その中でも、片頭痛の予防や治療に関しては、メラトニンの抗炎症、抗酸化、鎮痛作用が有効である可能性が示唆されており、研究者の大きな関心事項となっている。米国・California Institute of Behavioral Neurosciences & PsychologyのBhavana Nelakuditi氏らは、片頭痛予防に対するメラトニンの役割を評価し、標準療法およびプラセボと比較したメラトニンの有効性および副作用プロファイルを明らかにするため、システマティックレビューを実施した。Cureus誌2024年10月28日号の報告。　2024年6月までに公表された研究（英語または英語翻訳、ヒト対象、ランダム化比較試験）を6つのデータベースより検索し、関連文献735件を特定した。データの品質評価には、ROB-2評価ツールを用いた。　主な結果は以下のとおり。・適格基準、品質評価を満たしたランダム化対象試験7件（1,283例）を分析に含めた。・すべての研究において、メラトニンまたはアゴメラチン治療を行った片頭痛患者であり、従来の予防治療群またはプラセボ群との比較が行われていた。・レビューの結果、メラトニンは、片頭痛の頻度および重症度の軽減に対する有意な効果が示唆された。・用量依存的な作用およびベネフィットについては、以前として議論の余地が残った。・メラトニンは、体重管理にも役立つ可能性があり、追加研究の必要性が示唆された。

SNS上では相も変わらず新型コロナウイルス感染症のワクチンに関して、まあどこをどう突けばそんな話が出てくるのかと思うような言説が飛び交っている。その中で結構目立つのがmRNAワクチンを“遺伝子組み換えワクチン”と呼ぶことである。遺伝子組み換えとは、厳密に言えば「ある種の生物から有用な性質を持つ遺伝子を取り出し、植物などの細胞の遺伝子に組み込み、新しい性質をもたせること」ことを指すため、まったく的外れな呼称である。多くの人がご存じのように、遺伝子組み換え技術はすでに食品などで使用されている。これまで農作物などでは人にとって好ましい新品種を交配で作り出してきたが、遺伝子組み換え技術により、新品種を作り出す期間が短縮されたのである。しかし、今でもこうした食品は危険だと主張する人は一部にいる。そして最近公開されたある調査を見て、どうやら人は「遺伝子」という言葉にやや過敏に反応するのではないかと思いつつある。調査とはファイザー社が2024年9月に国内の20代以上の男女（スクリーニング調査1万人、本調査829人）に行った遺伝子治療に関する一般向け意識調査である。結果を要約すると、▽「遺伝子治療」という言葉を聞いたことのない人は30% （n＝10,000）▽ 遺伝子治療への「誤解や理解不足がある人」は98.4% （n＝829）▽遺伝子治療に対し、「怖い、危険、不安」というネガティブな印象を持つ人は46%（n＝829）、というものだ。ちなみ2番目の「誤解や理解不足がある人」とは、アンケートで用意された遺伝子治療に関する質問6つを1つでも正答できなかった、あるいはわからなかった人を指し、これは一般向けにはなかなか厳しいと感じる。むしろ「怖い、危険、不安」が5割弱という結果がやや驚きだった。釈迦に説法は承知で、ここで遺伝子治療について簡単に整理しておきたい。遺伝子治療とは「治療用遺伝子をベクターに乗せて標的細胞内に導入する治療法」だが、概論的な作用機序は（1）治療遺伝子を病的細胞内で働かせて細胞を改変（2）治療用遺伝子が宿主細胞内に取り込まれタンパク質を発現し、それらが分泌・全身を循環して遺伝子の欠損や異常を補完、に大別される。また、この標的細胞の遺伝子導入法は、標的細胞を体外に取り出してベクターで遺伝子を導入し、品質チェックをしながら培養して患者の体内に戻す体外法（ex vivo法）、治療遺伝子を乗せたベクターを直接体内に投与して遺伝子導入を起こさせる体内法（in vivo法）の2つがある。私自身は遺伝子治療に拒否感はないが、記者2年目の1995年にアデノシンアミナーゼ（ADA）欠損症に対して北海道大学が行った日本初の遺伝子治療以降は、昨今のCAR-T細胞療法（商品名：キムリア、イエスカルタ、ブレヤンジ）や脊髄性筋萎縮症（SMA）に対するオナセムノゲンアベパルボベク（商品名：ゾルゲンスマ）まで知識も記憶も抜け落ちている。ということで、日本遺伝子細胞治療学会理事の山形 崇倫氏（栃木県立リハビリテーションセンター 理事長/自治医科大学小児科学講座 客員教授）に遺伝子治療の現在地について聞いてみた。医師でも「遺伝子治療が怖い」と思う理由山形氏は前任の自治医科大学小児科教授時代の2015年、小児神経難病の1種である芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）欠損症を対象にAADCを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた遺伝子治療を国内で初めて行った経験を有する。前述のファイザーによる一般向けアンケートの結果に講評も寄せている山形氏だが、正直結果はやや意外だったようで、「十分に情報が伝わっていない現実は否定しがたいと思う。結局は『知らないから怖い』という心理ですね。実際に遺伝子治療が対象になる可能性がある患者やその家族が遺伝子治療の効果を知ると、『ぜひやってほしい』と積極的な姿勢に変わることが多い」と語る。これを裏付けるかのように、遺伝子治療について「怖い、危険、不安」と回答した人（381人）でも、「もしあなたが遺伝子が原因の疾患に罹患して、治療法の選択肢の1つとして遺伝子治療があった場合、遺伝子治療を受けてみたいと思いますか」との問いに、「ぜひ受けてみたい」「やや受けてみたい/受けてみてもよい」の回答合計は3分の1の33.6%に上る。要は背に腹は代えられぬということなのだろう。もっとも山形氏は、1990年代に遺伝子治療が行われた患者では、後に副作用として白血病の発症に至った例があることなどから、医師の中でもその時代の認識で止まっていることも少なくないと考える。「現時点で最先端の遺伝子治療の対象は小児の難病・希少疾患が多く、これらは医師でも診療経験がある人は少ない。結果的に遺伝子治療に関して教科書的な知識はあるものの、それ以上はあまり知らないことも多い。先日、医師向けに遺伝子治療の講演をしたが、反応の大半は『難しそうだね』と。私が示したAADC欠損症患者の治療後の動画を見せたら『すごいな』とは思ったようですが」と同氏はコメントした。昨今の医学部教育ではカリキュラムに組み込まれるようになっているものの、山形氏は「すべての大学がきちんとした講義を行っているかはわからない。基礎医学や病態生理学の一部で触れられる程度のところもある」との認識を示す。さて国立医薬品食品衛生研究所遺伝子治療部がまとめた日本国内での遺伝子治療薬の開発状況1）を見ると、後期開発品はin vivo法ではほぼ単一遺伝子疾患、ex vivo法では血液がんで占められている。これは標的が絞り込みやすいからだと思われる。もっとも、標的が決定しても遺伝子導入方法が今も大きな課題として残る。同氏が取り組んだAADC欠損症の場合は局所投与という形で行ったが、「ほとんどの遺伝性疾患の場合は、全身的な細胞への遺伝子導入が必要になるのが実際」と語った。現時点で明らかになっているウイルスベクターの安全性ここで問題になるのがベクターの効率性と安全性である。ベクターに関しては、使われるウイルスベクターが初期のガンマレトロウイルスからレンチウイルス、さらに現在ではAAVへと変化してきた。そもそもガンマレトロウイルスの場合、マウスで白血病を起こすウイルスということ自体が問題だったが、AAVはヒトでの病原性はないため、かなり安全性は改善されたと言える。ただ、静注での全身投与が必要な場合は要注意だという。同氏は「静注による大量投与では、細胞に取り込まれずに循環するベクターが肝細胞表面や血管内皮に結合し、そこで起きる免疫反応で肝障害・血管内皮障害などの副作用を起こすことがわかり、絶妙な投与量の調節が求められることがわかった」と指摘する。この問題を解決するため、現在では（1）遺伝子治療薬の投与時に免疫抑制薬の併用、（2）肝細胞に結合親和性の低いベクターを開発、（3）免疫発達途上の乳幼児期に発症する疾患ではできるだけ早期に治療開始、が考えられるという。とりわけ（3）は副作用だけではなく、治療効果の面からも重要なファクターだ。たとえば、前述のSMAでのオナセムノゲンアベパルボベクによる治療は、治療開始時期が早いほど健常者との運動機能発達レベルの差が少ないことがわかっている。そこでカギとなるのが、まず現時点で先天代謝異常20疾患が対象となっている新生児マススクリーニングの徹底とその拡大である。現状では新生児の親が支払う費用負担が地域によって異なることが影響してか、受診率に地域格差が存在する。また、新たに治療法が登場したSMAや造血幹細胞移植により治癒の可能性がある重症複合免疫不全症に関しては、2023年からこども家庭庁の旗振りにより国と都道府県・指定都市の折半による全額無料検査の実証事業が決定した。2024年10月時点で27都府県・10政令指定都市が事業に参加したが、「財政基盤の弱い県などは参加を控えている」（山形氏）と、ここでも地域格差が生まれている。同氏は「いっそ新生児に一律でスクリーニングの遺伝子検査をすればいいという意見もあるが、実はそれのみでは発見しにくい疾患もある。その意味ではマススクリーニングの受診率向上、対象疾患の拡大とともに、学会などの協力の下、乳幼児の健診などを担う一般内科医の知識向上に尽力して総出で臨床的な異常を早期に発見していくというアナログな対応も現状では必要」とも語る。一方で遺伝子治療に関しては、日本では必ずしも研究開発が活発ではないとの指摘もある。実際、「The Journal of Gene Medicine」の調べ2）による2023年3月時点での世界各国の遺伝子治療の臨床試験数で日本は世界第6位の55件。1位であるアメリカの2,054件、2位の中国の651件と比較して大きく水をあけられている。山形氏は自身が遺伝子治療に取り組んだ際、「高い基準を満たしたベクター製造が必要かつその費用が非常に高額で、研究費を得るために厚生労働省に何度も足を運んだ」と振り返る。この経験を踏まえ、日本での遺伝子治療の進展のためには、国が旗振り役となり、資金調達を中核としたエコシステムの構築が必要だと主張する。また、「新型コロナワクチンでは変異株対応でmRNA部分以外はプラットフォームとみなして審査を簡略化する措置が常態化しているが、これと同じように遺伝子治療では、対象疾患や導入遺伝子の違いがあってもベクターが同一の場合は、ベクター部分の審査を簡略化する仕組みは導入できるはず」と提言する。新型コロナの治療薬・ワクチンで世界に遅れをとった日本。岸田前政権の末期には日本発の創薬エコシステム確立を声高に掲げ、どうやら石破政権でもこの方針を引き継ぐと言われている。そこを基軸に遺伝子治療分野で勝ち目を見いだせるのだろうか？参考1）国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部ホームページ：国内企業あるいは日本で臨床開発中の主な遺伝子治療製品（2024年11月20日更新）2）Ginn SL, et al. J Gene Med. 2024;26:e3721.

神経眼科のエキスパートが最新の内容で“わかりやすく”解説「眼科診療エクレール」第5巻神経眼科診療において、（1）疑問に思ったことが直ぐ参照できる、（2）実際の診療に即した内容で臨床に役立つ、（3）患者に説明できる、の3点をコンセプトとして、神経眼科のエキスパートが、最新の内容でわかりやすく解説した極めて良質な参考書。高度な専門的知識と診療技術が必要なために「難解」とされる神経眼科診療に必要な神経機能解剖の知識、問診・視診の技術、さらに検査法を詳しく解説。そのうえで、視神経・視路疾患、眼球運動障害、眼振、瞳孔異常/眼瞼機能異常、そして眼窩および全身疾患まで、神経眼科疾患を網羅的に取り上げて、疾患の背景、病態生理、典型的所見、実際の治療法について解説。非常に高い死亡率の急性浸潤性副鼻腔真菌症、視力予後や生命予後不良の疾患、視神経先天異常や腫瘍との鑑別、高次視覚情報処理機構の障害なども盛り込まれており、神経眼科への興味と理解が深まる絶好の書。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する最新 神経眼科エッセンスマスター －診察の基本と疾患別の診療の実際定価16,500円（税込）判型B5判頁数384頁発行2024年8月担当編集澤村 裕正（帝京大学）相原 一（東京大学）ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら

　帯状疱疹後神経痛を有する成人患者へのcrisugabalin（HSK16149）40mg/日または80mg/日は、プラセボとの比較において忍容性は良好であり、疼痛の改善も示された。中国・南昌大学第一付属病院のDaying Zhang氏らが、crisugabalinの有効性と安全性を検討した第III相無作為化比較試験の結果を報告した。同薬剤は中国で開発中の経口カルシウムチャネルα2δ-1リガンドである。中国では、帯状疱疹後神経痛の負担が大きいことから、既存のカルシウムチャネルリガンドよりも有効性が高く、神経毒性の少ない新薬が待望されているという。JAMA Dermatology誌オンライン版2024年9月25日号掲載の報告。　本試験は2021年11月9日～2023年1月5日に、中国国内の3次医療センター48施設で2パートに分けて実施された。　パート1は、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較第III相試験として実施され、2週間のスクリーニング期、1週間の導入期、12週間の二重盲検治療期で構成された。パート2は、14週間の非盲検下での延長試験であった。治験責任医師、データ分析者、治験担当医師および患者は、割り付けを盲検化された。　対象患者は、過去1週間のNRS（Numerical Rating Scale：0［痛みなし］～10［最大の痛み］）に基づく平均疼痛スコア（average daily pain score）が4以上の帯状疱疹後神経痛を有する成人患者とした。なお、プレガバリン（300mg/日以上）またはガバペンチン（1,200mg/日以上）で疼痛コントロール不良の患者は除外された。　パート1では、対象患者をcrisugabalin 20mg 1日2回（40mg/日群）、同40mg 1日2回（80mg/日群）、プラセボ（プラセボ群）による治療を受ける群に1対1対1の割合で無作為に割り付け、いずれも12週間投与した。パート2ではcrisugabalin 40mg 1日2回による治療を行ったが、治験責任医師の裁量により40～80mg/日の範囲で用量調整を可とした。　有効性の主要エンドポイントは、12週時点のNRSに基づく平均疼痛スコアのベースラインからの変化量であった。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は366例（年齢中央値63.0歳［四分位範囲：56.0～69.0］、男性193例［52.7％］）であった（40mg/日群121例、80mg/日群121例、プラセボ群124例）。・12週時点のNRSに基づく平均疼痛スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準偏差）は、プラセボ群が－1.1±0.2であったのに対し、40mg/日群が－2.2±0.2、80mg/日群が－2.6±0.2であった。・プラセボ群との群間差（最小二乗平均値）は、40mg/日群が－1.1（95％信頼区間：－1.6～－0.7、p＜0.001）、80mg/日群が－1.5（－2.0～－1.0、p＜0.001）であった。・安全性に関する新たな懸念は報告されなかった。

第III相試験の壁高し～スタチンの多発性硬化症治療効果示せず第III相試験の壁は高く、第II相試験結果から期待されたスタチンの多発性硬化症（MS）治療効果が認められませんでした1,2）。スタチンは脂質異常症を治療し、心血管や脳の虚血疾患を予防するのに広く使われています。それらの効果にはコレステロール低下に加えて、コレステロールとは独立した働きもどうやら寄与しているようです。免疫調節作用がその1つで、スタチンは炎症性細胞が血液脳関門（BBB）を通れるようにするタンパク質ICAMのリガンドであるLFA-1を阻害します。また、自己攻撃性T細胞が作るサイトカインを炎症促進から抗炎症のものに変えることも示されています。スタチンは細胞保護作用や脳血管の血行改善作用などもあり、MSの初期の炎症のみならず脳実質細胞や血管を障害するより進行した段階の患者にも有効と目されました。そのような期待を背景にして、スタチンの1つであるシンバスタチンの二次性進行型MS（secondary progressive MS）治療効果を調べた第II相MS-STAT試験は2008年に始まりました。試験には二次性進行型MS患者140例が参加し、半数（70例）ずつ高用量（80mg）のシンバスタチンかプラセボを投与する群に割り振られました。結果は遡ること10年前の2014年にLancet誌に掲載され、本サイトの同年の記事でも紹介されているとおり、脳萎縮を遅らせるシンバスタチンの有望な効果が認められました3）。また、体の不自由さの進行を抑制する効果も示唆されました。検査2つ（EDSSとMSIS-29）の2年時点での比較でシンバスタチン投与群がプラセボに有意に勝りました。ただし、別の身体機能検査MSFCはプラセボと有意差がつきませんでした。また、新規/拡大脳病変の発生率や再発率もプラセボと有意差がありませんでした。とにかく主な目的であった脳萎縮の抑制効果が認められたことを受け、著者のロンドン大学のJeremy Chataway氏らは第III相試験での検討が必要と結論しています。Chataway氏らが引き続き率いた第III相MS-STAT2試験は第II相試験結果のLancet誌掲載から4年後の2018年3月末に英国の患者団体MS Societyなどの協力の下で始まりました4）。その翌々月5月から2021年9月までの2年半弱に英国の31の病院から被験者が集められ、二次性進行型MS患者964例がシンバスタチンかプラセボ投与群に1対1の割合で割り振られました5）。主要アウトカムは第II相試験でも使われたEDSSに基づく身体障害の進行率でした。ベースラインのEDSSが6点未満だった患者はEDSSの1点以上の上昇、ベースラインのEDSSが6点以上だった患者はEDSSの0.5点以上の上昇が身体障害の進行と判定されました。その結果は上述したとおりで、シンバスタチンは二次性進行型MS患者の身体障害の悪化を遅らせることはできませんでした1）。残念な結果ではありますが、英国のMSコミュニティーが大規模で高品質の臨床試験を担えることをMS-STAT2試験は知らしめました。30年前は皆無だったMS治療は今や幸い増えているもののまだ不十分です。進行性MSに効きそうな薬一揃いを検討しているOctopus6）のような高品質の臨床試験に引き続き投資する、とMS Societyの臨床試験部門リーダーEmma Gray氏は言っています7）。参考1）Cholesterol drug found to be ineffective for treatment of multiple sclerosis / UCL 2）Simvastatin Fails to Reduce Disease Progression in Phase 3 MS-STAT2 Trial of Secondary Progressive Multiple Sclerosis / NeurologyLive3）Chataway J, et al. Lancet. 2014;383:2213-2221.4）Multiple Sclerosis-Simvastatin Trial 2（MS-STAT2）5）Evaluating the effectiveness of simvastatin in slowing the progression of disability in secondary progressive multiple sclerosis（MS-STAT2 trial）：a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 clinical trial / ECTRIMS 2024 6）Octopus: Optimal Clinical Trials Platform for Multiple Sclerosis7）MS-STAT2 trial shows that simvastatin is not an effective treatment for secondary progressive MS / Multiple Sclerosis Society.

五百四十七の段　令和の熱血指導「暑さ寒さも彼岸まで」とは言うものの、相変わらず暑いですね。ようやく朝夕がマシになったという程度。昼は外に出る気になりません。さて、先日のこと。総合診療科ではローテートしてきた研修医に、自分の経験した症例の中から1例を選んで、スライドを使ったプレゼンテーションをしてもらうことになっています。私の卒後1年や2年の時に比べれば、皆さんはるかに上手な発表をしてくれますが、まだまだ改善の余地ありというのが現状。先日もある研修医が、上級医たちから熱血指導を受けてしまいました。この研修医、まずは5分ほどのプレゼンを何とか終えてホッと一息。その日はたまたま時間に余裕があったので、上級医たちもやる気満々でした。上級医A「じゃあ、最初からスライドを確認しよか」研修医「うっ」ということで一番最初に戻ります。中島「フォントがゴシック系なのは見やすくていいけど、たまに明朝体が混じっているな。統一したほうがいいと思うよ」研修医「確かにそうですね」上級医B「行間が詰まり過ぎで読みにくいから、1.2行とか1.3行とか、もう少しだけ空けようぜ」研修医「気を付けます」上級医C「句読点があったりなかったりするけど、全部、キチンと入れないとイカンぞ」研修医にしたら、内容よりスライドの体裁でいろいろ言われるのが驚きだったようです。終始「はい、すみません」か「わかりました。次から気を付けます」のみ。実際、それ以外の返答はあり得ないですね。ちょっとは中身にも触れておきましょう。中島「このスライドは上の3行で事実を並べて、最後の1行が先生の見解……というか、結論やな」研修医「そうです」中島「でも上の3行と下の結論は、あまり関係なさそうやぞ」研修医「えっ」中島「こういうのは数学の証明問題の解答のつもりで書いてくれ。だから『1、何々。2、何々。3、何々。よってカクカクシカジカ』とロジックがつながるようにすると、聴いているほうも気持ちがいいわけよ」研修医「確かにそのとおりですね」さらに指導は続きます。上級医A「Bab. reflexって何？」研修医「あの、Babinski reflexのつもりなんですけど」上級医A「先生が勝手に略語を作ったら、見ている人が混乱するだろう。できるだけスペルアウトしてくれ」病院によっては略語集というのがあって、使ってもいい略語を決めています。ウチの病院にもあり、作成には私も参加しました。実際、AVMとかCTのレベルなら略語のほうがいいですが、同じ略語でも複数の意味があったりすると厄介ですね。MSだとmitral stenosis（僧帽弁狭窄症）か、multiple sclerosis（多発性硬化症）かわからないし。MRだとmitral regurgitation（僧帽弁閉鎖不全症）ともとれるし、medical representative（医薬情報担当者）の意味でも使われます。上級医B「先生は検査結果の数値が基準値を超えている場合を赤字、基準値未満なら青字としているわけだな」研修医「そうです」上級医B「だったら数字の後ろに“H”とか“L”とか書くのは蛇足だろう。赤字だけにするか、黒字に“H”を付けるか、どちらかにしたほうがスッキリするぞ」研修医「そうですね」上級医C「それよりも検査結果が数値だけで、単位が付いていないのが淋しいなあ。mg/dLみたいな単位を加えようぜ。単位がなかったら“L”がリットルに見えるぞ」研修医「すみません」まだまだ指導は終わりません。中島「『一旦は○○と診断したのだが……』と文章の途中が「……」になって終わっているけど、何のことかな？」研修医「最初に考えていた診断が、後になってちょっとズレていたことに気付きまして」中島「じゃあ、そのとおりに書いたほうがいいと思うよ」上級医A「『したのだが……』って書いたら、そいつはポエムだ。先生は詩人だったのか？」研修医「すみません」ということで、この研修医は1時間近くも解放してもらえませんでした。昭和の時代と違って、上級医たちはできるだけ紳士的な言動を心掛けています。研修医もわれわれの熱意を感じ取ってくれたみたいで、ひたすら恐縮しながらメモを取っていました。ちょっと前日にでもスライドを見てくれと言われていたら、手直しできたのですけど。とはいえ、研修医にそんな余裕がないのは昭和も令和も同じですね。最後に1句スライドの　手直し足らぬ　彼岸かな

わが国初のダニ媒介性脳炎予防ワクチン「タイコバック水性懸濁筋注」今回は、組織培養不活化ダニ媒介性脳炎ワクチン（商品名：タイコバック水性懸濁筋注0.5mL/小児用水性懸濁筋注0.25mL、製造販売元：ファイザー）を紹介します。本剤はわが国初のダニ媒介性脳炎の予防ワクチンであり、致死的な経過および後遺症の予防が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、ダニ媒介性脳炎の予防の適応で、2024年3月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞初回免疫の場合、16歳以上には1回0.5mL、1歳以上16歳未満には1回0.25mLを3回、筋肉内に接種します。2回目接種は1回目接種の1～3ヵ月後、3回目接種は2回目接種の5～12ヵ月後に接種します。免疫の賦与を急ぐ場合には、2回目接種を1回目接種の2週間後に行うことができます。追加免疫の場合、16歳以上には1回0.5mL、1歳以上16歳未満には1回0.25mLを筋肉内に接種します。＜安全性（0.5mL製剤の場合）＞重大な副反応として、ショック、アナフィラキシー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、脊髄炎、横断性脊髄炎、脳炎（いずれも頻度不明）があります。その他の頻度の高い副反応として、注射部位疼痛（35.0％）、下痢（10％以上）があります。10％未満の副反応には、注射部位出血、注射部位腫脹などの局所症状、上気道感染、浮動性・回転性めまい、悪心、嘔吐、腹痛、皮膚そう痒症、発疹などがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ダニ媒介性脳炎を予防するためのワクチンです。2.ワクチン接種したすべての人で、ダニ媒介性脳炎ウイルスへの感染が完全に予防されるわけではありません。マダニに咬まれるリスクが高い環境下では、虫よけ剤の使用や皮膚の露出を少なくするなど、基本的な感染リスク低減対策をとってください。3.接種は、3回の接種を行う「初回免疫」と必要に応じて接種を行う「追加免疫」があります。初回免疫1回目の接種のみでは、発症の予防を期待することはできません。4.ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、医師の監視下で接種を行います。接種後、少なくとも15分間は座って安静にしてください。＜ここがポイント！＞ダニ媒介性脳炎（tick-borne encephalitis：TBE）は、TBEウイルスを保有するマダニに咬まれることで感染・発症します。TBEは重度の急性臨床経過をたどり、日本に多い極東亜型ウイルスの感染では、7～14日の潜伏期間後に頭痛、発熱、悪心、嘔吐が現れ、進行すると精神錯乱や昏睡、痙攣などの脳炎症状が生じることがあります。致死率は20％以上で、生存者であっても30～40％に後遺症が残るとされています。TBEに対する抗ウイルス治療はなく、対症療法が中心となります。本剤はTBEを予防するためのワクチンで、TBEリスク地域でレクリエーションや農業・林業などの野外活動でマダニに咬まれるリスクがある人に接種が推奨されます。ただし、接種したすべての人で感染が予防されるわけではないので、マダニに咬まれるリスクが高い場合には、虫よけ剤の塗布や防護服の着用または皮膚露出を避けるなど、感染リスク低減のための基本的な対策が重要です。本剤は、TBEウイルスをSPF発育鶏卵から採取したニワトリ胚初代培養細胞で増殖させ、得られたウイルスをホルムアルデヒドで不活化した後、精製し、安定剤およびアジュバント（水酸化アルミニウム懸濁液）を加えたものです。TBEウイルスに感染歴のない日本人健康成人および健康小児を対象とした国内第III相試験（B9371039試験：初回免疫）において、本剤を3回接種した4週間後にTBEウイルス中和抗体陽性率は成人および小児とも90％以上に達しました。また、追加免疫における海外第IV相試験（223試験）や免疫持続性における海外第IV相試験（690701試験、691101［B9371010］試験）で本剤の有効性が確認されています。なお、ダニ媒介性脳炎ワクチンは、医療上の必要性が高いワクチンとして厚生労働省からの要請を受けて開発されました。

　厚生労働省は8月27日、ミロガバリン、ペマフィブラートなどの添付文書について、「重大な副作用」の新設などに伴い、使用上の注意改訂指示を発出した。タリージェ「腎機能障害」、パルモディア「肝機能障害、黄疸」が重大な副作用に追加　神経障害性疼痛治療薬であるミロガバリンベシル酸塩（商品名：タリージェ、タリージェOD）の重大な副作用として、新たに「腎機能障害」が新設された。これは、MID-NET（R）を用いた腎機能検査値異常リスクに関する調査結果の概要1,2）、市販後の腎機能障害関連症例および同作用機序を有する薬剤の国内外の注意喚起状況を踏まえ、当該リスクがあると判断されたためである。◯腎機能障害関連症例*†の国内症例の集積状況【転帰死亡症例】　26例（うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例3例）【死亡3例（うち、医薬品と事象による死亡との因果関係が否定できない症例0例）】　*：医薬品医療機器総合機構における副作用等報告データベースに登録された症例　†：以下の条件にて抽出した症例　　・MedDRA ver.27.0 SMQ「急性腎不全」（広域）またはSOC「腎および尿路障害」に該当する症例　　・本剤投与期間の記載がある症例　　・本剤投与開始後の血清クレアチニン値が男性1.07mg/dL、女性0.79mg/dL以上、GFR推定値/クレアチニンクリアランスが90mL/min/1.73m2未満、蛋白尿2+または尿蛋白/クレアチニン比＞0.5（有害事象共通用語規準［CTCAE］ ver.5.0のGrade1相当以上）に該当する症例　高脂血症治療薬のペマフィブラート（同：パルモディア、パルモディアXR）については、肝機能障害関連の症例を評価し、症例の因果関係評価および使用上の注意の改訂要否について、専門委員の意見を聴取。その結果、本剤と肝機能障害との因果関係が否定できない症例が集積し、当該症例に黄疸を認める症例が含まれていることから、使用上の注意を改訂し、「肝機能障害、黄疸」を追記することが適切と判断された。◯肝機能障害関連*†の国内症例の集積状況【転帰死亡症例】　25例（うち、医薬品と事象との因果関係が否定できない症例9例。当該9例のうち3例は黄疸も認めた症例）【死亡0例】　*：医薬品医療機器総合機構における副作用等報告データベースに登録された症例　†：MedDRA ver.27.0 SMQ「薬剤に関連する肝障害－包括的検索（SMQ）」で抽出した症例のうち、CTCAE ver.5.0 Grade3以上に該当する症例を抽出　このほかに、パイナップル茎搾汁精製物（同：ネキソブリッド）には「適用部位出血」が、イオジキサノール（同：ビジパーク）には「急性汎発性発疹性膿疱症」が新たに重大な副作用として追加された。