アミロイドーシスは不溶性のアミロイド細繊維が細胞外に沈着し、様々な臓器障害を引き起こす。心アミロイドーシスは心臓の間質にアミロイド線維沈着し、その病態がより一層知られるようになってきている。徐脈および頻脈は、心アミロイドーシスの患者でよく見られ、心アミロイドーシスの診断につながることがあるが、心アミロイドーシス患者における伝導障害が発生した後の経過については知られていない。この研究は、米国・デューク大学のMichael R. Rehorn氏ら研究グループが、心アミロイドーシス患者と伝導障害の関係について、心臓植込み型デバイスを通して経年的に観察したものである。JACC clinical Electrophysiology誌2020年9月6日号での報告。経年的に心臓デバイスが植込まれた心アミロイドーシス患者をフォロー　本研究では、心アミロイドーシス（トランスサイレチン型アミロイドーシス心筋症［ATTR-CM］および軽鎖アミロイドーシス［AL-CA］）と診断され、心臓デバイスを植込まれた患者をデューク大学のデータベースから抽出。植込み時の患者の特徴（人口動態、心アミロイドーシスの診断と関連したデータ、心臓に関する画像、心臓デバイスの種類）が記録された。心臓デバイスのデータ解析には、ペーシング、心房細動（AF）の頻度、活動レベル、リードに関する値、心室性不整脈の発生やそれらに対する治療の情報が用いられた。5年後には右室ペーシング率が96％、AFは平均17時間/日　本研究に登録されたのは、心サルコイドーシスの患者34例（ATTR-CM：7例、AL-CA：27例）。平均年齢（中央値）は75歳、平均の左心駆出率は42±13％、徐脈に対する植込みが65％、突然死の予防に対する植込みが35％であった。このうち14例（41％）については、心サルコイドーシスの診断に先行して心臓デバイスの植込みが行われていた。　3.1±4.0年のフォローアップ期間で、右室波高は減少したが、不具合にまでは至っていなかった。リードの抵抗値、ペーシング閾値には変化が見られなかった。植込み後1～5年の間に平均の心室ペーシング率は56±9％から96±1％（p＝0.003）に増加し、AFの頻度は1日当たり2±1.3時間から17±3時間（p=0.0002）に増加していた。心室不整脈は、高頻度（ATTR-CM：6.7±2.3/年、AL-CA：5.1±3.2/年）に認められたが、主に非持続性の心室頻拍であった。ATTR-CMの1例のみICD（植込み型除細動器）治療を必要とした。心アミロイドーシスではデバイス植込み後も伝導障害が進行、AF頻度が有意に増加　本研究では、心臓デバイスの経年的なフォローアップにより、心アミロイドーシス患者では伝導障害が進行。AF頻度が増加し、心室ペーシングへの依存度が増すことがわかったが、リードに関する数値は安定していた。心室不整脈はよく認められるが、主に非持続性心室頻拍であった。　心アミロイドーシスそのもので心機能が低下することもあるが、さらに右室ペーシング率が高いとペーシングに伴う心筋症が起こりうる。この結果を踏まえると、心室機能が低下している場合には、当初から右室ペーシングでなく、両心室ペーシングを植込むことが検討されるべきと考える。（Oregon Heart and Vascular Institute 　河田 宏）■関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　アルナイラム社は、欧州神経学会バーチャル会議2020でトランスサイレチン（TTR）型家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）のRNAi治療薬パチシラン（商品名：オンパットロ）の国際共同試験の長期結果と同所性肝移植後に病状が進行した患者を対象とした治療の中間データを発表した。　TTR型家族性アミロイドポリニューロパチーは、TTR遺伝子の変異が原因で生じる進行性の難治性疾患で、患者数は全世界で約5万人と推定される。障害発生率と死亡率はきわめて高く、診断からの生存期間の中央値は4.7年、心筋症を発症した患者では3.4年とさらに短くなる。　オープンラベル継続投与（OLE）国際共同試験では、パチシランを24ヵ月間継続および追加投与したところ、ポリニューロパチーの症状およびQOLの改善が維持されたことが報告された。2020年3月の時点で、OLE国際共同試験に継続登録された13例の患者は6年以上パチシランによる治療を継続し、RNAi治療の臨床経験としては最長の結果が得られているという。　また、同所性肝移植後の患者を対象とした試験の中間データでは、これら患者団においてもTTRノックダウンが示され、パチシラン治療が広範な患者にベネフィットをもたらす可能性が示唆された。24ヵ月継続でニューロパチーの進行を抑止　現在進行中のパチシランの長期有効性および安全性を評価するOLE国際共同試験は、適格とされた患者（n＝211）で行われており、パチシランを42ヵ月間継続投与された患者では、補正神経障害スコアが＋7（mNIS＋7）スコアおよびNorfolk QOL－糖尿病性ニューロパチー（QOL-DN）スコアともに低下するなど、第III相試験のベースラインと比較してニューロパチー障害およびQOLの改善が維持された。また、第III相試験でプラセボ投与後に、OLE試験でパチシランを24ヵ月間投与された患者では、ニューロパチーの進行に対する顕著な抑止効果とQOLの改善が認められた。同所性肝移植後に病状が進行した患者でも血清TTR値を低下　欧州で行われている同所性肝移植（OLT）後に病状が進行したTTR型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象にしたパチシランの安全性、有効性、および薬物動態（PK）を評価する第IIIb相オープンラベル試験の中間解析データも発表された。この試験は、OLT後に疾患進行した（多発神経障害性能力障害［PND］スコアに基づく）23例の患者に、パチシラン点滴静注（0.3mg/kg）を3週間ごとに投与したもの。パチシラン投与3週間後の血清TTR値のベースラインからの平均低下率は81.9％だった。中間安全性解析時（2019年12月9日時点のカットオフ）のパチシランの安全性プロファイルは、第III相試験で認められ、報告された安全性プロファイルと一貫していた。OLT 後のパチシラン投与の安全性、有効性、およびPKは、進行中の本試験で引き続き検討されるという。パチシランの特徴　パチシランは、遺伝性ATTRアミロイドーシスを適応として承認されたRNAi治療薬で、わが国ではTTR型家族性アミロイドポリニューロパチーを適応症に承認されている。同治療薬は、原因となるTTRを標的とし、TTRメッセンジャーRNAを分解し、TTRタンパク質が作られる前にその産生を阻害するように設計されている。肝臓でのTTRの産生を阻害し、体内組織でのTTRの蓄積を減少させることで、本疾患に伴うポリニューロパチーの進行を停止または遅延させる働きを持つ。　点滴薬のため潮紅、背部痛、悪心などのインフュージョン・リアクションが認められ、副作用としては上気道感染などが報告されているほか、治療ではビタミンAの補充も推奨されている。

2019年末に中国湖北省武漢で最初の症例が確認された新型コロナウイルス感染症(COVID-19)は世界各地への感染が急速に拡大しており、世界保険機関（WHO）はパンデミック（世界的大流行）と認定した。国内でも医療機関や行政の関連機関により懸命な対策が進められている。コロナウイルスの種類コロナウイルスは、ヒトに日常的に感染するウイルスと動物から感染する重症肺炎ウイルスの2つのタイプに分類される。ヒトに日常的に感染するコロナウイルスはこれまで4種知られており、風邪の原因の10～15%を占めている。そして、ほとんどの子供はこれらのウイルスに6歳までに感染するとされている。一方で、重症肺炎ウイルスには、2002年末に中国広東省から広まった重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）および2012年にサウジアラビアで発見された中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、さらに2019年の新型コロナウイルス（SARS-CoV遺伝子と80%程度の類似性があることからSARS-CoV-2と命名された）が含まれる。COVID-19の臨床的特徴COVID-19は2020年3月22日現在、世界で30万人以上が感染し、さらに感染が拡大しているという驚異的な勢いで蔓延しており、致死率は2%程度とされている。感染者数はSARSやMERSに比べるとはるかに多いが、致死率はSARSで10%、MERSは34%であることからCOVID-19は最も低いといえる。SARSの感染源はキクガシラコウモリ、MERSはヒトコブラクダとされており、COVID-19の感染源はまだ不明であるが、SARSとよく似ていることからおそらくコウモリと考えられている。このように動物の種を超えて感染するコロナウイルスは重症化しやすい。COVID-19やSARSの感染経路は、患者と濃厚に接触することによる飛沫感染、ウイルスに汚染された環境にふれることによる接触感染が考えられているが、MERSは限定的であるとされている。新型コロナウイルスの実体コロナウイルスはプラス鎖一本鎖のRNAをゲノムとして持つウイルスで、感染すると上気道炎や肺炎などの呼吸器症状を引き起こす。コロナウイルスはそのRNAゲノムがエンベロープに包まれた構造を持ち、感染にはウイルス表面に存在する突起状のタンパク質（スパイクタンパク質）が必要である。スパイクタンパク質は感染細胞表面の受容体に結合することで、ウイルスが細胞内に取り込まれ感染するが、SARS-CoV-2の受容体はアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体であり、SARS-CoVの受容体と同じである。スパイクタンパク質は王冠（crown）に似ていることから、ギリシャ語にちなみコロナcoronaと名付けられた。COVID-19治療の現状通常1つの薬を開発するには10年以上の年月と300億円以上の費用が必要とされており、SARSやMERSなどのこれまでの重症肺炎コロナウイルス感染症に対する特異的な治療法はいまだになく、ワクチンや抗ウイルス薬も開発されていない。そのため、COVID-19に対しても現状では熱や咳などの症状を緩和するという対症療法が中心である。しかし、エイズウイルスであるHIV感染症やエボラ出血熱に対して有効性の認められた薬やインターフェロン療法がSARSやMERSに対しても有効であったことから、COVID-19での利用も検討されている。治療薬・ワクチンの開発動向現在、COVID-19に対する治療薬の開発は大手製薬会社を中心に世界的に精力的に進めれられている。ワクチンの開発も急速に進められているが、従来の組換えタンパク質や不活化ウイルスを抗原とするワクチンは製造用のウイルス株や組換え株を樹立するのに時間がかかるうえに、安定的に製造できる工程を確立するのにさらに時間がかかる。一方で、近年の次世代シークエンサー技術の進歩によりウイルスのゲノム情報が簡単に解読されるようになった。およそ3万塩基長のSARS-CoV-2の全ゲノム情報も、2020年1月中旬に中国の研究チームが公表した。そのため、ゲノム情報を利用した新たな治療法の開発も進められている。最も早く臨床試験が始まりそうなのが、米国アレルギー・感染症研究所とModerna社が開発しているメッセンジャーRNA（mRNA）をベースにしたワクチンである。遺伝子発現の流れにおいては、ゲノムDNAからmRNAが転写され、mRNAからタンパク質が翻訳される。タンパク質ではなく、ウイルス表面のスパイクタンパク質をつくるmRNAを細胞に接種するとスパイクタンパク質が産生され、それを抗原とする免疫が誘導される。mRNAは化学合成できるため、ゲノム情報が公開されてから治験薬を製造するまでにわずか40日程度であったとされている。さらに、国内ではDNAワクチンというスパイクタンパク質を発現するDNAを接種するという特徴ある開発研究も、大阪大学とバイオベンチャーのアンジェス、さらにタカラバイオが加わって行われている。しかし、このような抗体を利用する手法では、抗体依存性感染増強という、初感染よりも再感染のほうが重篤な影響を及ぼす危険性があることも指摘されており、大規模な臨床試験が必要とされる。そこで、抗体を利用せずにゲノム情報を利用した治療法として、近年、siRNA（small interfering RNA）によるRNA干渉（RNA interference, RNAi）法による核酸医薬品開発が進められている。siRNAとはsiRNAは21塩基程度の小さな二本鎖RNAであり、化学合成できる。siRNAはヒト細胞内でRISC（RNA-induced silencing complex）と呼ばれる複合体に取り込まれて一本鎖化し、その片方のRNA鎖と相補的な配列を持つRNAを切断する。コロナウイルスのようにRNAをゲノムとして持つウイルスに対しては、ゲノムから産生されたタンパク質を標的とするよりもゲノムRNAを標的にするほうがより直接的な効果が期待できる。実際、RNA干渉は植物・菌類・昆虫などではRNAウイルス感染から自身を守る生体防御機構として働く。siRNA核酸医薬品開発の最前線米国Alnylam Pharmaceuticals社が開発した世界で最初のsiRNA核酸医薬品はアミロイドニューロパチーの原因遺伝子を抑制するものであり、2018年に米国・欧州で承認され、2019年には日本でも承認された。Alnylam Pharmaceuticals社は、Vir Biotechnology社と共同で、すでにSARS-CoV-2に対する350種類以上のsiRNA候補を設計・合成しその有効性のスクリーニングを開始し、肺への送達システムも開発しているようである。また、筆者らのグループは、siRNAの配列選択法はきわめて重要であることを明らかにしており、内在の遺伝子発現にはほとんど影響を及ぼさず、感染したコロナウイルスのみを特異的に抑制するsiRNA配列を選択できる方法論を開発している。そのような方法を用いれば、たくさんのsiRNAをスクリーニングする最初のステップを回避でき、開発の時間をさらに短縮することができる。siRNA核酸医薬品への期待感染症は、過ぎてしまえば忘れられてしまう疾患である一方で、SARS-CoV-2のように、SARS-CoVの改変型ともいえるウイルスが再燃してパンデミックをひき起こす場合もある。そのため、どこまで開発に時間と費用を使えるか、すなわち、いかに効率よく感染症治療薬を開発できるかは全人類にとってきわめて重要な課題といえる。siRNA核酸医薬品は、ゲノム情報に基づいて比較的短時間で、かつ副作用を回避して特異性の高い医薬品を開発できる可能性があり、新しい時代の医薬品として大きな期待を寄せている。講師紹介

2019年9月9日、オンパットロ（一般名：パチシランナトリウム）が「トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー」を効能・効果として発売された。オンパットロは世界初のRNAi治療薬となる。トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）とはFAPは、トランスサイレチン（TTR）というタンパク質を産生する遺伝子の変異によって生じる進行性疾患である。TTR遺伝子に変異が生じるとTTRタンパク質がアミロイド線維を形成し、全身のさまざまな部位に沈着することによって、ポリニューロパチー、心症状、消化器症状などの多様な症状が現れる。徐々に歩行困難や寝たきりの状態となり、未治療であれば、発症から約10年で死に至ることもある。これまでのFAPの治療選択肢には、同所性肝移植およびTTR四量体安定化剤があった。RNAiを応用したオンパットロの作用機序RNAi（RNA interference）は、生物に元来備わっている遺伝子発現を抑制する仕組み（遺伝子サイレンシング）であり、その発見に対して2006年にノーベル生理学・医学賞が贈られている。RNAi治療薬はこのRNAiを医薬品に応用したものであり、遺伝子疾患などの治療法を変える可能性が示唆されている新たなアプローチである。世界初のRNAi治療薬オンパットロは、TTRをコードするmRNA（TTR mRNA）を標的として作用することで、TTR mRNAを特異的に分解して、FAPの原因であるTTRの産生を選択的に阻害する。その結果、体内組織におけるTTRの蓄積を減少させ、疾患による症状やQOLを改善することが期待されている。FAP患者におけるニューロパチーの症状を改善パチシランナトリウムの国際共同第III相試験（APOLLO試験）では、日本人患者を含むFAPの成人患者225例を、パチシランナトリウム群とプラセボ群に無作為に割り付け、有効性と安全性を評価した。主要評価項目である、補正神経障害スコア（mNIS＋7）のベースラインから18ヵ月までの変化量における両群の差は－34.0（p＜0.001）で、パチシランナトリウム群で有意な改善が認められた。日本人サブグループ解析における両群の差は－31.60であった。また、APOLLO試験では、FAPの心アミロイドーシスを有する患者について、心臓の機能や構造を評価するサブグループ解析が行われており、良好な効果が確認されている。今後のFAP治療への期待今後、オンパットロはFAP治療の有用な選択肢になると考えられる。さらに、海外第II相継続投与試験またはAPOLLO試験のいずれかを完了したFAP患者を対象として、オンパットロを長期投与（最長5年間）した際の安全性と有効性を評価する試験が継続中であり、今後、新たなデータの蓄積が期待される。

　2019年9月13日、Alnylam Japan（アルナイラム・ジャパン）株式会社は、9月9日にトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー治療薬「オンパットロ点滴静注 2mg/mL」（一般名：パチシランナトリウム）を発売したことに寄せ、都内でメディアセミナーを開催した。　パチシランナトリウムは、日本国内における初のRNAi（RNA interference：RNA干渉）治療薬*であり、同社が国内で上市・販売する最初の製品。*mRNAを分解し、特定のタンパク質の産生を阻害する薬剤。この働きを応用した治療薬製品化は本薬が世界で最初となる。パチシランナトリウムほかRNAi技術の応用でアンメット・メディカル・ニーズに応える　はじめに同社代表取締役社長の中邑 昌子氏が「RNAi技術の応用による医薬品開発の展望」をテーマに、同社の関わりと今後の治療薬開発を説明した。RNAi治療薬は、生体内にもともと備わっている遺伝子発現抑制を応用した新しい治療薬で、そのベースは2006年のノーベル生理学・医学賞を受賞した研究である。　「最初の製品であるパチシランナトリウムをはじめ、今後は、遺伝性疾患、感染症、中枢神経系疾患、悪性腫瘍などの領域をターゲットに、アンメット・メディカル・ニーズの高い疾患に焦点を当て開発していく」と中邑氏は展望を語った。パチシランナトリウムの標的疾患である家族性アミロイドポリニューロパチーの症状　続いて、「21世紀の疾患、アミロイドーシス～治す神経内科の実践～」をテーマに安東 由喜雄氏（長崎国際大学薬学部アミロイドーシス病態解析学分野 教授、熊本大学 名誉教授）を講師に迎え、講演会が行われた。　トランスサイレチン（TTR）は、主に肝臓、網膜で産生され、変異型TTRがアミロイドを形成すると家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）の原因となるほか、野生型（非遺伝性）ATTRがアミロイドを形成すると老人性全身性アミロイドーシス（SSA）の原因となることが知られている。今回はパチシランナトリウムの標的疾患であるFAPに的を絞り、説明を行った。　FAPは、先述のように遺伝性全身性アミロイドーシスの代表であり、従来わが国では熊本と長野（海外ではスウェーデンとポルトガル）で多くの患者が報告されてきた。しかし、疾患概念の拡大と検査技術の進歩により、現在では全国で患者が報告される疾患となった。　おもな臨床症状として浮腫、不整脈などの心症状、ドライアイ、緑内障などの眼症状、たちくらみ、下痢、悪心などの自律神経障害と消化器症状、たんぱく尿などの腎障害、手根管症候群などの整形外科的症状、下肢優位のしびれ、四肢の疼痛などの末梢神経障害、排尿障害などの泌尿器症状など全身に多彩な症状を呈する。とくに心症状は死亡につながるため、注意が必要だという。　診断では、一般的な診断のほか、遺伝子診断、血清診断が行われ、FAPでは細い神経から障害されていくため、アミロイド沈着の証明と小径線維障害と臓器障害をいかに早く証明するかが重要とされている。また、安東同氏が所属する熊本大学病院アミロイドーシス診療センターでは、国内外より依頼・相談された症例に対し、病理診断などを実施。累計で約3,400例の依頼を受け、FAPと診断された患者数は159例にのぼるとその成果を示した。パチシランナトリウムはアミロイドの発現を抑制する画期的なRNAi治療薬　FAPの治療では、1990年にスウェーデンで本疾患に対する肝移植療法が行われ、2000年代にはTTR四量体の安定化剤であるタファミジスが登場し、進行抑制に寄与している。しかし、一部の症例では肝移植後も眼や中枢で変異型TTRが産生され、重篤な症状を引き起こすこともある。また、タファミジスの効果は進行抑制であることから、次の一手となる治療薬が望まれてきたという。　RNAi治療薬のパチシランナトリウムは、肝臓でTTR mRNAを分解し、アミロイドの発現を抑制する効果をもつ、従来にない機序の治療薬であり、原因抑制という効果の点で画期的な治療薬であるという。安東氏は、「とくに肝臓移植ができない患者に治療を広げることができる」と期待をにじませた。また、「RNAi治療薬に代表されるアミロイドブレイカー候補薬も引き続き開発・研究されていて、アミロイドそのものを壊す治療法の研究も待たれる」と研究の現状を語った。　最後に安東氏は、「アミロイド研究のトレンドが、TTR アミロイドーシスに変わってきて、期待が膨らんでいる。今後は、病態解析学講座などを立ち上げ、さらにアミロイドーシスの解決に向けて研究を行っていきたい」と抱負を述べ、講演を終えた。

　トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの治療薬として、日本における初のRNAi（RNA interference：RNA干渉）治療薬である、オンパットロ点滴静注2mg/mL（一般名：パチシランナトリウム）が9月9日に発売された。オンパットロは、Alnylam Japan（以下、アルナイラム）が国内で上市・販売する最初の製品である。オンパットロはTTRタンパク質の産生を阻害　トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーは、トランスサイレチンというタンパク質（TTRタンパク質）を作る TTR遺伝子の変異が原因で生じる進行性の難治性疾患である。TTR遺伝子変異によりTTRタンパク質由来のアミロイド線維が形成され、末梢神経や心臓など全身の臓器・組織に蓄積して、治療困難な神経障害や心機能障害、自律神経障害等の多様な症状が現れる。徐々に歩行困難や寝たきりの状態になり、未治療であれば、発症後約10年で死に至ることもある。しかし、臨床症状が多様であり、疾患特異的な症状に乏しい場合もあるため、診断が遅れることも少なくない。患者数は全世界で約5万人とされ、障害発生率と死亡率は高い。　オンパットロは、遺伝子発現抑制（サイレンシング）という細胞内の自然なプロセスであるRNAiを応用した治療薬である。オンパットロは、疾患の原因となるTTRのメッセンジャーRNA（mRNA）を標的として開発され、TTRタンパク質の産生を阻害する、新たな作用機序を有する。RNAiの発見には、2006年にノーベル生理学・医学賞が贈られ、世界中でRNAiを応用した創薬研究が行われてきたが、細胞内に有効成分を届けるDDS（Drug Delivery System）が開発課題となっていた。アルナイラムでは脂質ナノ粒子に内包させる技術を採用し、RNAi治療薬として世界で初めて製品化に至った。＜製品概要＞製品名：オンパットロ点滴静注 2mg/mL一般名：パチシランナトリウム効果・効能：トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー発売日：2019 年 9 月 9 日薬価：986,097円

ATTR-心アミロイドーシスとは？トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-心アミロイドーシス）は、4量体タンパク質であるトランスサイレチン（TTR）が加齢や遺伝変異により単量体に解離して変性し、形成されるアミロイド線維が心筋に沈着することで不整脈や心不全を引き起こす疾患である。その正確な患者数はわかっていないが、拡張障害心不全を発症している患者の10％以上が罹患しているという報告もある。さらに、ATTR-心アミロイドーシスの発症・進展は老化との関連が明らかになっており、超高齢化社会においては患者数の増加が予想されている。有効な治療法は開発されておらず、対症療法しか行われていなかった。そのような状況の中、2019年3月、世界初のATTR-心アミロイドーシスの治療薬として、ビンダケル（一般名：タファミジスメグルミン）が承認された。TTR-FAPの末梢神経障害進行抑制治療薬としてはすでに承認ビンダケルは血漿中に4量体として存在するTTRに結合して単量体への解離を抑制し、安定化させることで、アミロイド線維の形成や組織への沈着を抑制する。2013年から、難治性神経疾患であるトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（TTR-FAP）の末梢神経障害の進行抑制の治療薬として発売されていた。ATTR-心アミロイドーシス患者の全死亡および心血管事象関連の入院を減少ATTR-心アミロイドーシス患者を対象としたATTR-ACT試験において、タファミジスメグルミンは、全死亡および心血管事象に関連する入院の減少に対して有効性を示した。ATTR-ACT試験は多施設国際共同、二重盲検プラセボ対照・無作為化3群間比較臨床で行われた。ATTR-心アミロイドーシス患者441例を対象に、1日1回80mgまたは20mgのタファミジスメグルミンを経口投与し、有効性、安全性および忍容性をプラセボと比較評価した。その結果、タファミジスメグルミン投与群では、プラセボ群と比較して、30ヵ月間の全死亡と心血管事象に関連する入院頻度が有意に減少した（p＝0.0006）。さらに、タファミジスメグルミン投与群ではプラセボ群と比較して、全死亡（30ヵ月時の生存割合）と1年当たりの心血管事象に関連する入院頻度ハザード比はそれぞれ0.70（95％信頼区間：0.51～0.96）、0.68（95％信頼区間：0.56～0.81）と、どちらも有意に減少することが認められた。ATTR-心アミロイドーシスに対するビンダケルの投与条件ATTR-心アミロイドーシスに対してビンダケルを投与する場合には、適正使用の観点から患者要件、医師要件、施設要件が定められ、これらすべての要件を満たすことがビンダケル投与の条件とされている。2019年6月の時点では、これらの要件を満たす施設は、数十施設と予想されている。今後のATTR-心アミロイドーシス診療への期待従来、ATTR-心アミロイドーシスは診断をしても有効な治療法がなく、関心が高いとはいえない疾患であった。しかしビンダケルの登場により、医療者の関心は確実に高まりつつある。そして、まったく新しいATTR-心アミロイドーシス診療が始まることが期待されている。

1 疾患概要■ 概念・定義家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）は、代表的な遺伝性全身性アミロイドーシスである1,2）。組織の細胞外に沈着したアミロイドは、コンゴレッド染色で橙赤色に染まり、偏光顕微鏡下でアップルグリーンの複屈折を生じる。電子顕微鏡で観察すると、直径8～15nmの枝分かれのない線維状の構造物として観察される。現在までに、36種類以上の蛋白質がヒトの体内でアミロイド沈着を形成する蛋白質として同定されている3）。FAPを生じるアミロイド前駆蛋白質として、トランスサイレチン（TTR）、ゲルソリン、アポリポ蛋白質A-Iが知られているが、大部分のFAP患者は、TTRの遺伝子変異によるため、以下はTTRを原因とするFAP（TTR-FAP）に関して概説する。近年、国際アミロイドーシス学会は、TTR-FAPに代わる病名として「遺伝性TTR（ATTRv）アミロイドーシス」の使用を推奨しているが3）、わが国ではFAPの病名が現在も使用される場合が多いため、本稿ではFAPの病名を用いて概説する。本疾患の原因分子であるTTRは、主に肝臓から産生され血中に分泌される血清蛋白質である。その他のTTR産生部位として、脳脈絡叢、眼の網膜色素上皮、膵臓ランゲルハンス島のα細胞が知られている。血中に分泌された本蛋白質は、127個のアミノ酸から構成されるが、豊富なβシート構造を持つことにより、アミロイド線維を形成しやすいと考えられている。TTR遺伝子には150種類以上の変異型が報告されており、その大部分がFAPの病原性変異として同定されてきた。TTRの30番目のアミノ酸であるバリンがメチオニンに変異するVal30Met型が、最も高頻度に認められる1,2）。生体内では、通常TTRは四量体として機能し、四量体の中心部には1分子のサイロキシン（T4）が強く結合し、T4の運搬を担っている。また、TTRはレチノール結合蛋白質との結合を介して、ビタミンAの輸送も担っている。■ 疫学以前はFAP ATTR Val30Metの大きな家系が、ポルトガル、スウェーデン、日本（熊本県と長野県）に限局して存在すると考えられていたが、近年、世界各国からFAP ATTR Val30Met患者の存在が確認されている1,2）。また、明確な家族歴がなく高齢発症のFAP が日本各地から報告されており4）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）、糖尿病性ニューロパチー、手根管症候群、腰部脊柱管狭窄症などの非遺伝性末梢神経障害の鑑別疾患として本症を考えることが重要である。スウェーデンでは、FAP ATTR Val30Met遺伝子保因者の3～10％しか発症しないことが知られているが、わが国においても、TTR遺伝子に変異を持ちながら、終生FAPを発症しない症例も存在する。Val30Met以外の変異型TTRによるFAPもわが国から多く報告されている（図1）。わが国の疫学調査の結果では、国内の推定患者数は約600人であるが、的確に診断されていない症例が多く存在する可能性がある。画像を拡大する■ 病因TTRに遺伝子変異が生じると、TTR四量体が不安定化し、単量体へと解離することが、アミロイド形成過程に重要であると、in vitroの研究で示されている。しかし、アミロイドがなぜ特定の部位に沈着するのか、どのように細胞や臓器の機能を障害するのかは、明らかにされていない。アミロイド線維を形成するTTRの一部は断片化されており、アミロイド線維形成への関与が議論されている。■ 症状1）神経症状末梢神経障害は、軸索障害が主体で神経軸索が細胞体より最も遠い両下肢遠位部の症状が初発症状となる場合が多い。また、神経症状は一般に自律神経、感覚（温痛覚低下）、運動（両側末梢優位）の順で症状が出現することが多い。これは、アミロイド沈着により小径無髄線維から大径有髄線維の順に障害が進行するためと考えられている。病初期には、下肢末梢部である足首以下で、温痛覚の低下を認めるが触覚は正常である解離性感覚障害を認める場合が多い。温痛覚障害のため、足の火傷や怪我に患者本人が気付かない場合がある。筋萎縮、筋力低下など運動神経障害は、感覚障害より2～3年遅れて出現する場合が多いが、まれに運動神経障害が主体で感覚障害が軽い症例もある。進行期には、高度の末梢神経障害による四肢の感覚障害と筋力低下や呼吸筋麻痺などを呈する。アミロイド沈着による手根管症候群を呈する場合がある。とくに家族歴が明らかでない症例では、病初期にCIDP、糖尿病性ニューロパチー、腰部脊柱管狭窄症などと誤診されることが多く、注意が必要である。症例によっては、脳髄膜や脳血管のアミロイド沈着による意識障害や脳出血など中枢神経症候を呈する場合がある。2）消化器症状重度の交代性下痢便秘や嘔気などの消化管症状が出現する。末期には持続性の下痢となり、吸収障害や蛋白質の漏出も生じる。3）循環器系障害早期より自律神経障害による起立性低血圧や、アミロイド沈着による房室ブロック、洞不全症候群、心房細動などの不整脈が生じる。心筋へのアミロイド沈着により心不全を生じ、心室の拡張障害が収縮障害に先行すると考えられている。TTR変異型により心症候が主体で、末梢神経障害が目立たないタイプがある。4）眼症状変異型TTRは肝臓のみならず網膜からも産生されており、アミロイド沈着による硝子体混濁はFAP患者に多く認められる。硝子体混濁が本症の初発症状である症例もある。前眼部へのアミロイド沈着による緑内障を来し、進行すると失明の原因となる。また、涙液分泌低下によるドライアイも生じる。5）腎障害アミロイド沈着によるネフローゼ症候群や腎不全を呈するが、症例によりその程度は異なる。病初期には目立たない場合が多い。■ 分類TTR変異型により症候が異なる場合がある。アミロイドポリニューロパチー（末梢神経障害）が主体となるタイプ（Val30Metなど）、心アミロイドーシスにより不整脈や心不全が主体となるタイプ（Ser50Ile、Thr60Alaなど）、脳髄膜・眼アミロイドーシスにより一過性の意識障害や脳出血、白内障や緑内障が強く生じるタイプ（Ala25Thr、Tyr114Cysなど）がある。また、同じATTR Val30Metを持つFAP患者でも、ポルトガルでは若年発症（20～30代で発症）が多く、スウェーデンでは高齢発症（50歳以降）が多い。わが国でも、本疾患の集積地である熊本や長野のFAP患者は若年発症が多いが、他の地域では高齢発症で家族歴が確認できない症例が多く、70歳以降の発症も少なくない。■ 予後未治療の場合は、発症からの平均余命は若年発症のFAP ATTR Val30Metは約10～15年1)、高齢発症のFAP ATTR Val30Metは約7年4)である。進行期には、呼吸筋麻痺、重度の起立性低血圧、心不全、致死的な不整脈、ネフローゼ症候群、腎不全、蛋白漏出性胃腸症、重度の緑内障などを呈する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）本症の診断基準を表に示す。病初期に各治療法の効果が高いため、早期診断、早期治療が重要である。臨床症候や各種の臨床検査により本症が疑われる場合には、生検によりアミロイド沈着を検索すること、および専門施設に依頼し、免疫組織化学染色や質量分析法でTTRがアミロイドの構成成分であることを確認する必要がある（図2）。生検部位は、侵襲度の比較的低い消化管（胃、十二指腸、直腸）、腹壁脂肪、口唇の唾液腺、皮膚などが選択されるが、病初期にはアミロイド沈着が検出されない場合もある。本症の疑いが強い場合は、繰り返し複数部位からの生検を行うことが重要である。また、前述の部位からアミロイド沈着が確認できない場合は、障害臓器である末梢神経や心筋からの生検も考慮する必要がある。TTRがアミロイド原因蛋白質として同定された場合は、野生型TTRが非遺伝性に生じる老人性全身性アミロイドーシス（SSA）（野生型TTR［ATTRwt］アミロイドーシス）との鑑別のため、遺伝子検査や血液中TTRの質量分析によりTTR変異の解析を必ず行う（図3）。画像を拡大する画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FAPに対する治療は、近年、劇的に進歩している。長く実施されてきた肝移植療法に加えて、TTR四量体の安定化剤であるタファミジス（商品名: ビンダケル）が、国内でも2013年9月に希少疾病用医薬品として承認され、現在、本疾患に対し広く使用されている。また、核酸医薬によるTTR gene silencing療法の国際的な臨床試験が終了し、良好な結果が得られている。図4にFAPに対する治療法を研究中のものを含めて示した。画像を拡大する■ 肝移植療法本疾患の病原蛋白質である変異型TTRの95％以上が肝臓で産生されていることから、1990年にスウェーデンで本疾患に対する治療法として肝移植が初めて行われ、その有効性が示されてきた5）。FAP患者の血液中の変異型TTRは、正常肝が移植された後に速やかに検出感度以下まで低下する。しかし、肝移植で本疾患が完全に治癒するわけではなく、末梢神経障害を含めて、症候の大部分は移植後も残存する。また、発症から長期間経過し、病態が進行した症例や、高齢患者、BMIが低値（低栄養状態）であると、移植後の予後が不良であるため、肝移植が実施できない場合も少なくない。そして、症例によっては、肝移植後も症候（とくに心アミロイドーシス）が進行するケースもある。眼の網膜色素上皮細胞や脳脈絡叢からは、肝移植後も継続して変異型TTRが産生され続けているため、眼や脳・脊髄では、肝移植後も変異型TTRによるアミロイドが形成され、症候も悪化する症例が報告されている。他の治療法が開発されたことにより、本症に対する肝移植の実施数は減少傾向にある。■ TTR四量体安定化剤（タファミジス）TTR四量体が不安定となり単量体へと解離することが、TTRのアミロイド形成過程に重要な過程と考えられている。TTR四量体の安定化作用を持つ薬剤が、本症の新たな治療薬として研究開発されてきた。非ステロイド系抗炎症薬の1つであるジフルニサルなどにTTR四量体の安定化作用が確認され、本症の末梢神経障害に対する進行抑制効果が確認された6）。ジフルニサルには、非ステロイド系抗炎症薬が元来持つCOX阻害作用があり、腎障害などの副作用が出現する可能性が想定されたため、COX阻害作用を持たずにTTR四量体のより強い安定化作用を示す新規化合物としてタファミジスが新たに開発された。本薬剤の国際的な臨床治験が実施され、生体内でもTTR四量体を安定する作用が確認されるとともに、末梢神経障害の進行を抑制する効果が確認されている7)。また、心症候に対する効果も報告された8)。わが国では2013年9月に本症による末梢神経障害の進行抑制目的で承認されている。■ 核酸医薬（TTR gene silencing療法）9, 10)Small interfering RNA（siRNA）9) やアンチセンスオリゴ（ASO）10) を用いて、肝臓におけるTTRの発現抑制を目的としたgene silencing療法の開発が行われ、強いTTR発現抑制効果と良好な治療効果が確認されている9, 10)。これらのgene silencing療法では、変異型TTRに加えて、野生型TTRの発現抑制も標的としている。これらの治療法は、今後、本疾患に対する標準的な治療法となることが期待されている。■ その他の研究段階の治療法前述のごとく、肝移植療法の実施やTTR四量体安定化剤の臨床応用、gene silencing療法によるTTR発現抑制法の開発など、本疾患に対する治療法は近年急激に発展しているが、いずれもアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制および安定化を標的としており、沈着したアミロイドを除去する治療法は確立していない。さらなる治療法の改善を目指して、図4に示した方法をはじめとした多くの治療法の開発が精力的に行われている。■ 対症療法本症では、心伝導障害の進行は必発であるため、I度房室ブロックの段階でペースメーカーの植え込みを考慮する場合がある。致死的な不整脈が発生する場合には、植込み型除細動器を積極的に検討する必要がある。起立性低血圧に対して、弾性ストッキングや腹帯の使用を考慮する。手根管症候群に対しては、手術療法を考慮する。眼アミロイドーシスによる白内障や緑内障に対しても手術療法が必要となる。そのほかにも、自律神経症状や消化管症状、心不全などに対して内服薬による対症療法を試みるが、十分な効果が得られない場合が少なくない。4 今後の展望肝移植療法がFAPに対して実施され始めて28年以上が経過し、その有効性とともに治療法としての限界や関連する問題点が明らかになってきた。TTR四量体の安定化剤が臨床応用され、広く使用されるにつれて、本症に対する肝移植実施数は減少傾向にある。また、肝臓でのTTR発現抑制を目的とした核酸医薬によるgene silencing療法の臨床治験で良好な結果が得られ、わが国でも承認が待ち望まれる。これらの治療法の長期的な効果に関しては、まだ不明な点が多く残されているため、長期予後に関する調査が必要である。さらに、すでに組織に沈着したアミロイド線維を除去できる根治療法の研究開発が必要である。5 主たる診療科脳神経内科、循環器内科、眼科、移植外科、消化器内科、腎臓内科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報家族性アミロイドポリニューロパチーの診療ガイドライン（日本神経学会）（医療従事者向け診療情報）難病情報センター:全身性アミロイドーシス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　大学院生命科学研究部　脳神経内科学分野（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）熊本大学　医学部附属病院　アミロイドーシス診療センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）信州大学　医学部第3内科　アミロイドーシス診断支援サービス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）GeneReviews（Pub Med）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）GeneReviews（日本語版）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）FAP WTR（FAPに対する肝移植に関する国際的レジストリ）（医療従事者向けの診療、研究のまとまった情報）THAOS（TTRアミロイドーシスの自然経過に関する国際的調査）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）The Registry of Mutations of Amyloid Proteins（TTR変異の国際的レジストリ）（医療従事者向けの研究情報）OMIM（医療従事者向けの診療・研究のレビュー情報）日本アミロイドーシス学会（医療従事者向けの研究情報）国際アミロイドーシス学会（ISA）（医療従事者向けの研究情報）厚生労働省　難治性疾患政策研究事業「アミロイドーシスに関する調査研究」班（医療従事者向けの研究情報）患者会情報道しるべの会　second step　あゆみ　ブログ（患者のブログ）1）Ando Y, et al. Arch Neurol. 2005;62:1057-1062.2）Ueda M, et al. Transl Neurodegener. 2014;3:19.3）Benson MD, et al. Amyloid. 2019 [Epub ahead of print]4）Koike H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:152-158.5）Yamashita T, et al. Neurology. 2012;78:637-643.6）Berk JL, et al. JAMA. 2013;310:2658-2667.7）Coelho T, et al. Neurology. 2012;79:785-982.8）Maurer MS, et al. N Engl J Med, 2018;379:1007-1016.9）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.10）Benson MD, et al. N Engl J Med. 2018;379:22-31.公開履歴初回2013年08月08日更新2019年04月23日

　ファイザー株式会社は、2019年3月26日、タファミジス（商品名：ビンダケル）に関して、新たな適応症として「トランスサイレチン型心アミロイドーシス（野生型及び変異型）に対する製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。　ATTR-心アミロイドーシスは、トランスサイレチン（TTR）という4量体のタンパク質が加齢（野生型）や遺伝変異（変異型）により単量体に解離して変性が起こることによりアミロイド線維が形成され、全身の組織内へ沈着することが原因で障害が生じる疾患。心アミロイドーシスは、そのアミロイド線維が心筋に沈着することで、難治性の不整脈や心不全等により最終的に死に至る可能性のある進行性の疾患である。　タファミジスメグルミンは、ATTR-心アミロイドーシスの患者を対象としたATTR-ACT試験において、死因を問わない死亡および心血管事象に関連する入院の減少に対する有効性を示した。これらの臨床試験結果に基づき、2018年11月にATTR-心アミロイドーシスの適応症に対する一部変更承認申請を行い、この度承認を取得した。なお、同剤は「トランスサイレチン型心アミロイドーシス」の効能・効果に対して、2018年3月に厚生労働省より「先駆け審査指定制度」の対象品目に指定されていた。なお、日本循環器学会では、心アミロイドーシスに関するガイドラインの策定を開始するとともに、ATTR-心アミロイドーシス症例に対してビンダケルが適性に投与されるため、厚生労働省が定める患者要件に加え、施設要件、医師要件を定め、これらのすべての要件が満たされることをビンダケル投与導入の条件とするステートメントを発表した。■参考トランスサイレチン型心アミロイドーシス症例に対するビンダケル適性投与のための施設要件、医師要件に関するステートメント（日本循環器学会）

　トランスサイレチン型心アミロイドーシスは、生命を脅かす希少疾患だが、米国・コロンビア大学アービング医療センターのMathew S. Maurer氏らATTR-ACT試験の研究グループは、トランスサイレチン型心アミロイドーシス治療において、タファミジスが全死因死亡と心血管関連の入院を低減し、6分間歩行テストによる機能やQOLの低下を抑制することを示した。本症は、ミスフォールディングを起こしたトランスサイレチン蛋白から成るアミロイド線維が、心筋に沈着することで引き起こされる。タファミジスは、トランスサイレチンを特異的に安定化させることで、アミロイド形成を抑制する薬剤で、日本ではトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の治療薬として承認されている。NEJM誌2018年9月13日号掲載の報告。対象は年齢18～90歳のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者　本研究は、タファミジスの有用性の評価を目的とし、13ヵ国48施設が参加した国際的な多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験。2013年12月～2015年8月の期間に患者登録が行われた（Pfizerの助成による）。　対象は、年齢18～90歳、生検検体の分析でアミロイド沈着が確定されたトランスサイレチン型心アミロイドーシス（トランスサイレチン遺伝子TTR変異陽性［ATTRm］および野生型トランスサイレチン蛋白［ATTRwt］）の患者であった。　被験者は、タファミジス80mg、同20mg、プラセボを1日1回投与する群に、2対1対2の割合で無作為に割り付けられ、30ヵ月の治療を受けた。　主要エンドポイントとして、Finkelstein-Schoenfeld法を用いて、全死因死亡の評価を行い、引き続き心血管関連入院の頻度を評価した。副次エンドポイントは、ベースラインから30ヵ月時までの6分間歩行テストの変化およびKansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary（KCCQ-OS、点数が高いほど健康状態が良好）のスコアの変化とした。トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者の30ヵ月死亡が30％低下、心血管関連入院は32％低下　トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者441例が登録され、タファミジス群（80mg、20mg）に264例、プラセボ群には177例が割り付けられた。全体の年齢中央値は75歳で、約9割が男性であり、106例（24％）がATTRmであった。　タファミジス群の173例、プラセボ群の85例のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者が試験を完遂した。所定の治療アドヒアランス率（計画用量の80％以上を達成した患者の割合）は高く、タファミジス群が97.2％、プラセボ群は97.0％だった。　Finkelstein-Schoenfeld法による30ヵ月時の全死因死亡および心血管関連入院は、タファミジス群がプラセボ群に比べ良好であった（p＜0.001）。Cox回帰分析による全死因死亡率は、タファミジス群が29.5％（78/264例）と、プラセボ群の42.9％（76/177例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.51～0.96）。また、心血管関連入院率はそれぞれ0.48件/年、0.70件/年であり、タファミジス群で有意に低かった（相対リスク比：0.68、95％CI：0.56～0.81）。　6分間歩行テストの歩行距離は、両群のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者ともベースラインから30ヵ月時まで経時的に短縮したが、短縮距離はタファミジス群がプラセボ群よりも75.68m（標準誤差：±9.24、p＜0.001）少なく、6ヵ月時には両群間に明確な差が認められた。　KCCQ-OSスコアも、両群のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者とも経時的に低下したが、30ヵ月時の低下分のスコアはタファミジス群がプラセボ群よりも13.65点（標準誤差：±2.13、p＜0.001）少なく、6ヵ月時には両群間に明確な差がみられた。　安全性プロファイルは、両群のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者でほぼ同様であり、タファミジス群の2つの用量の安全性にも意味のある差は認めなかった。治療中に発現した有害事象は軽度～中等度であり、有害事象の結果としての恒久的治療中止の頻度はタファミジス群のほうが低かった。　著者は、「タファミジスは、NYHA心機能分類クラスIIIを除くすべてのサブグループで心血管関連入院率を低下させたが、クラスIIIの患者の入院率の高さには、病態の重症度がより高い時期における生存期間の延長が寄与したと推測され、この致死的で進行性の疾患では、早期の診断と治療が重要であると強く示唆される」としている。

　2018年6月6日、ファイザー株式会社は、「世界ATTR啓発デー（6月10日）」を前に都内においてATTRアミロイドーシスに関するプレスカンファレンスを開催した。カンファレンスでは、ATTRアミロイドーシスの診療の概要、とくに抗体治療の知見や患者からの切実な疾患への思いが語られた。1,000例以上の患者が推定されるATTR-FAP　はじめに安東 由喜雄氏（熊本大学大学院 生命科学研究部 神経内科学分野 教授/国際アミロイドーシス学会 理事長）を講師に迎え、「進歩目覚ましい神経難病、ATTRアミロイドーシス診療最前線」をテーマに、ATTRアミロイドーシスの概要が説明された。　アミロイドーシスは、たんぱく質が遺伝子変異や加齢などにより線維化し、臓器などに沈着することで、さまざまな障害を起こすとされ、全身性と限局性に大きく分類される。全身性は、家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）や老人性全身性アミロイドーシス（SSA）が知られており、限局性ではアルツハイマー病やパーキンソン病が知られている。今回は、全身性アミロイドーシスのFAPについて主に説明がなされた。　全身性アミロイドーシスのFAPやSSAは、トランスサイレチン型アミロイドーシスと呼ばれ、FAPは遺伝型ATTRで変異型TTRがアミロイドを形成し、20代から発症、末梢神経障害、浮腫・失神、消化管症候、腎障害、眼症状などを引き起こす。SSAは、主に70代から発症し、非遺伝型ATTRと呼ばれ、野生型TTRがアミロイドを形成し、心症候、手根管症状などを引き起こす。　そして、FAPでは、最近の研究より国内で40種以上の変異型が、全世界では140種以上の変異型の報告がされ、国内患者数は1,000例以上と推定されているという。また、従来は熊本県、長野県だけでみられた変異型が全国に広がっていることも確認されていると報告した。疑ったら熊本大学へ紹介を！　FAPの診断では、患者病歴（とくに家族歴）、身体所見（FAPのRed-flag［四肢の疼痛、体重減少、排尿障害、下痢・便秘、浮腫、心室壁の肥厚など］）、組織病理学的検査、遺伝学的検査（TTR遺伝子変異の同定）などにより確定診断がなされる。なかでも遺伝学的検査について安東氏は「熊本大学ではアミロイドーシス診療体制構築事業を行っており、全国から診断の受付をしている。専門医師不在の病院、開業の先生も本症を疑ったら当学に紹介をしていただきたい」と早期診断、早期発見の重要性を強調した。FAP治療の新次元を開いたタファミジス　FAPの治療については、以前から肝移植が推奨されているが、肝移植をしてもなお眼症候の進行や心肥大など予後不良の例もあるという。また、肝移植では、発症後5年以内という期間制限の問題、移植ドナーの待機問題もあり、条件は厳しいと指摘する。　そんな中、わが国で2013年に承認・販売されたタファミジス（商品名：ビンダケル）は、こうした問題の解決の一助になると同氏は期待を寄せる。タファミジスは、肝臓産生のTTRを安定化させることで、アミロイドの線維化を防ぐ働きを持ち、安全に末梢神経障害の進行を抑制する効果を持つ。実際、タファミジスの発売後、肝移植手術数は減少しており、ある症例では、車いすの患者が肝移植と同薬を併用することで、症状が改善し、独歩になるまで回復したと紹介した。　最近では、肝臓に着目しTTRの発現を抑えるアンチセンス核酸（ASO）などの遺伝子抑制、沈着したアミロイドを除去する抗体治療も世界的に盛んに研究されている。　おわりに同氏は、「FAPをはじめとするアミロイドーシスでは、早期に症候から本症を疑い、組織からアミロイド沈着を検出することが重要である。早期治療介入のためには、早期診断が大切であり、今後も医療者をはじめ、社会への疾患の浸透を図るために、患者とともに疾患と戦っていく」とレクチャーを終えた。　次に患者・家族の会「道しるべの会」からFAP患者が登壇し、会の活動を説明。その後、「FAPは家系での発症が多く、患者家族は発症におびえていること」「肝移植後も予後が悪く、今後の疾患の進行に不安を覚えていること」「患者の経済的格差や受診格差もあること」など疾患への苦労や悩みを語るとともに、「移植に頼らない新薬や眼病変への新薬の開発」「肝移植でも使える免疫抑制剤の保険適用の拡大」「FAPへの医療者も含めた社会の理解」など期待を述べた。■参考TTRFAP.jp（ファイザー提供）熊本大学　医学部附属病院　アミロイドーシス診療センター■関連記事希少疾病ライブラリ　家族性アミロイドポリニューロパチー

　第3回日本アミロイドーシス研究会学術集会（大会長：安東 由喜雄氏［熊本大学大学院 生命科学研究部 神経内科学分野 教授］）が、8月21日、東京都内にて開催された。今回は約60題に上る演題発表のほか、シンポジウム、特別講演が行われた。多様な症候を示すアミロイドーシス　モーニングセミナーでは、山下 太郎 氏（熊本大学医学部附属病院 神経内科 アミロイドーシス診療体制構築事業 特任教授）が、「アミロイドーシスの早期診断と早期治療の重要性」と題し、レクチャーを行った。　セミナーでは、「本症は約60年前に発見されて以来、今日まで診断法と治療法の研究がされてきた」と疾患の歴史からひも解くとともに、主に家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）にフォーカスをあて解説が行われた。　アミロイドーシスは、特異なタンパクであるアミロイドがさまざまな臓器の細胞外に沈着することで、機能障害を引き起こす疾患群である。現在31種類のアミロイド前駆タンパク質が確認され、沈着する種々のタンパク質に応じて分類がされている（その1つにFAPに関連するトランスサイレチン〔TTR〕がある）。これら原因タンパクにより病型が異なり、病型により治療法も変わるために、確実な診断が重要となる。しかし、一般に全身性アミロイドーシスでは、多臓器に障害がみられ、多彩な症候を示すために、確定診断まで難渋される。　初発症状としては、全身倦怠感などの非特異的症状のほか、末梢神経障害による手足のしびれ、自律神経障害による起立性低血圧、消化管アミロイドーシスによる吐気、下痢、巨舌、心アミロイドーシスによる心肥大や不整脈、腎障害によるタンパク尿、浮腫、皮下出血などがみられる。　検査では、抗TTR抗体を用いた免疫染色などの組織診断、血清診断、遺伝子診断などが鑑別診断のため行われる。確定診断には、病理学的な検査が不可欠であり、組織の生検部位として障害臓器はもとより、消化管粘膜や腹壁脂肪での生検診断も可能である。また、近年では、レーザーマイクロダイセクションと液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析など検査機器の進歩により、沈着タンパクの同定が可能となってきた。現在、熊本大学や信州大学などの施設で病型診断が行われている。その他の所見として、心胸郭比の拡大、心エコーによる心筋肥厚や輝度上昇、BNP、NT-proBNPの上昇も参考となる。　本症では、早期診断による、迅速な治療が患者の生命予後を左右するので、専門医や専門医療機関への紹介をお願いしたい。開発が待たれる内科的治療　現在、アミロイドーシスの治療ではFAPで肝移植や内科的治療、ALアミロイドーシスに対する自家末梢血幹細胞移植、AAアミロイドーシスに対する生物学的製剤などが行われている。　とくにFAPでは、TTRが肝臓で産生されることから早期の患者には肝移植が行われている。確かに肝移植後の生命予後は改善され、病期の進行も抑制される一方で、移植後でも症候が残ること、一部の患者では症候の悪化があること、移植ドナーの不足の問題など多くの課題が残されている。こうしたこともあり、内科的治療が模索され、2013年からは、アミロイド形成に関わるTTR四量体を安定化させるタファミジス（商品名：ビンダケル）が保険適用となり、FAPの肝移植が困難な患者や移植抵抗性の患者に対し、使用されている。そして、病期の進行を抑制する有効な治療薬となっている。　その他にも、siRNAやASOによる肝臓でのTTR発現抑制を目的とした核酸医薬医療は、世界規模の臨床試験がスタートしており、治療への効果が期待されているほか、免疫療法として、沈着したアミロイドに対する治療の研究も現在進められている。　次回第4回学術集会は、2016年8月19日に山田 正仁 会長（金沢大学大学院 教授）のもと都内において開催される予定である。参考サイト日本アミロイドーシス研究会　熊本大学 アミロイドーシス診療体制構築事業ホームページ　ケアネットの関連コンテンツ希少疾病ライブラリ　家族性アミロイドポリニューロパチー家族性アミロイドポリニューロパチー 早期診断のコツ画像を拡大する

　2015年2月28日は「Rare Disease Day 2015世界希少・難治性疾患の日」である。これに先駆けて、2015年2月13日、都内にてファイザー株式会社が「家族性アミロイドポリニューロパチー」をテーマにプレスセミナーを開催した。本セミナーでは、演者に安東 由喜雄氏（熊本大学大学院生命科学研究部 神経内科学分野 教授）を迎え、希少疾患である同疾患について、診断方法と治療方法を中心に講演が行われた。　本疾患は他の疾患との鑑別に苦慮することが多く、診断時には手遅れであることも多い。安東氏は、適切な鑑別と専門医への早期紹介の重要性を強調した。以下、セミナーの内容をレポートする。家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）とは　家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloidotic polyneuropathy：FAP）は遺伝性・進行性の致死的な神経疾患である。20代後半から30代に発症するケースが多く、10：1の比率で男性が大多数を占める。症状は緩徐進行性で、肝移植を行わない場合は、発症からの平均余命は約10年である。現在、国内の推定患者数は1,000人程度と考えられており、厚生労働省による難治性疾患克服研究事業の対象疾患に指定されている。　FAPは末梢神経、自律神経系、心、腎、消化管、眼などにアミロイドが沈着することで臓器障害を起こす、予後不良のアミロイド症である。常染色体優性遺伝を示すため、通常家族歴が認められるが、孤発例も少なくない。日本では熊本・長野に患者が集中しており、長年風土病とされてきた背景がある。　FAPの臨床症状は末梢神経障害、自律神経障害、臓器障害の3つからなる。初発症状として最も多いものは、多発神経炎による下肢の感覚障害である。そのほかには、自律神経障害による下痢、便秘、吐気、嘔吐などの消化器症状、起立性低血圧による失神、男性では勃起不全など多彩な症状を呈し、患者はFAPと診断されるまでにさまざまな診療科を受診している。不整脈、手根管症候群による上肢の感覚障害や、硝子体混濁による視力低下を初発症状とする症例も少なくなく、初診時の診断は困難である。家族性アミロイドポリニューロパチーの診断・標準治療とその問題点　家族性アミロイドポリニューロパチーの確定診断には胃、十二指腸、腹壁の生検組織のコンゴーレッド染色、抗TTR抗体を用いた免疫染色などの組織診断、血清診断、遺伝子診断が行われる。現在、なかでも遺伝子診断が注目されており、熊本大学・信州大学の2施設で行うことができる。　FAPの進行を抑制する手段として、肝移植と、経口剤であるタファミジスメグルミン（商品名：ビンダケル）の2つがある。肝移植は、FAPが早期発見された、若い患者には第1選択となる。しかし、深刻なドナー不足や、全身状態が不良な患者では施行できないなど問題点もある。肝移植ができない患者や、肝移植を行ったが症状が出現した患者には、経口剤を使用する。経口剤は、侵襲性がない治療方法であるが、1人につき年間約3千万円と非常に高額な薬剤である。　しかし、いずれの治療法もFAPの根治療法ではないため、根治療法の出現が望まれている。また、現在の治療法は進行したFAPには効果がないため、FAPという疾患自体を啓発し、手遅れになる前に患者自身による自発的な早期受診を促していく必要もある。家族性アミロイドポリニューロパチー治療の今後の展望　2016年をめどに家族性アミロイドポリニューロパチーの抗体医薬が臨床治験に入るとされている。この抗体医薬は臓器に蓄積したアミロイドを溶かす効果があるとされており、FAPの根治療法となる可能性がある。安全な抗体医薬の登場は、FAP患者にとって希望の光となる可能性があり、実用化が強く期待されている。家族性アミロイドポリニューロパチーを早期発見するために大切なこと　家族性アミロイドポリニューロパチーは進行性・難治性の疾患の疾患であり、進行が進むと死に至ることもある。しかし、早期に発見した場合、肝移植や経口剤により、進行を遅らせることもできる。よって、いかに早く本疾患を鑑別するかが重要である。　「日常診療において、原因不明の多発神経炎などを含む種々の臓器症状に遭遇した際はFAP を疑い、漫然と治療を行う前に早期に専門医へ紹介をすることが大切である」と安東氏は強調した。

鳥インフルエンザウイルスがヒトに感染し、重症となるケースがあとを絶たない。A型のH5N1やH7N9がその代表であり、H7N9は2014年1月27日までに既に中国で250例が報告され、うち70例が死亡している。　一方H10N8は、これまで北米、欧州、アジア、オーストラリアなど広い範囲で、主にカモから分離されていたものの、ヒトへの感染例はなかった。しかしながら2013年11月、中国江西省南昌市で最初の感染例が報告された。さらに、患者から分離されたH10N8は既報の鳥由来ウイルスとは異なる、新たな再集合体であることが判明した。　患者は73歳女性で、高血圧、冠動脈疾患、重症筋無力症の既往があり、11月27日（Day 0とする）から咳嗽および呼吸困難を訴え、30日（Day 3）に南昌市の病院に入院した。入院時は38.6℃の発熱を来たしており、翌31日に撮影したCTでは右下葉と左下葉にコンソリゼーションが認められた。細菌性肺炎に対する治療を行ったが、呼吸不全が進行し、12月2日にはICUに入室した。両側性の胸水とスリガラス状陰影の急速な悪化を来たし、オセルタミビル（12月3日開始）、グルココルチコイド、アルブミンの投与を行うも、重症肺炎と敗血症性ショックおよび多臓器不全を呈し、6日（Day 9）に死亡した。　検査所見上、白血球数は入院翌日（Day 4）で10,340/μLであり、好中球数は76.4％、リンパ球数は7.0％であった。リンパ球数はその後もずっと正常範囲以下であった。CRPはDay 4ですでに高値であり、またDay 4に正常範囲内にあったクレアチニン、BUN、AST、ALP、総蛋白、アルブミンはDay 7にはすべて異常値を示した。トランスサイレチンはDay 4以降すべての時点で低下していた。　本患者からDay 7とDay 9に採取した気管内吸引物からH10N8ウイルスが分離された。また痰・血液培養と吸引物のdeep sequencingの結果、細菌や真菌の同時感染は示されず、気管内でH10N8が極めて優位であったことが判明した。さらに本ウイルスのHA蛋白に対する血清抗体を測定したところ、Day 5からDay 9で上昇したことも明らかになった。病理解剖の同意は得られなかったが、H10N8による肺炎と呼吸不全、死亡と判断された。　一方、ウイルス遺伝子はすべて鳥由来で、HA、NA以外の6つの内部遺伝子は中国の家禽で流行しているH9N2に最も近縁であった（注：中国でかつて分離されたH5N1ウイルスもH9N2由来の内部遺伝子を有していた）。さらに既報の鳥・環境由来のH10N8とも異なっており、新たな再集合体のH10N8が初めてヒトに感染したと結論付けられた。さらに本症例のH10N8はその塩基配列により、家禽への病原性は低いが、哺乳類の細胞に親和性を持っていること、経過中に哺乳類への病原性が高まる変異（PB2のGlu627Lys）を獲得したこと、ノイラミニダーゼ阻害薬に感受性を示すことも判明した。　また患者は発症4日前に家禽市場を訪れており、これが感染の契機になった可能性があるが、患者に接触した者の中で、発症者、ウイルス陽性者、抗体陽性者はいずれも見つかっていない。　さらに2014年1月26日、南昌市の55歳女性がH10N8に罹患し重体となったこと、また2月までに江西で1名が感染し、死亡したことも判明した。このため現時点（3月13日）で感染者は3名、うち死亡者が2名となっている。　著者らは、「1997年に香港で最初の死亡例が報告された鳥インフルエンザH5N1の感染では、その後6ヵ月間で17例の死亡を報告した。新規のH10N8ウイルスのパンデミックの可能性が過小評価されてはならない」とまとめている。ヒトへの病原性、伝播性、ウイルスの出現・再集合のメカニズムはもちろんのこと、ヒトの感染例が今後増加するのか、どの程度家禽で流行しているのかについてもまだ全く見通しが立たない1）。　H5N1による上記の報告から15年以上が経過した現在でも、科学的な根拠を持って本ウイルスの特徴を明らかにするには、今後長い時間が必要である。

　鳥インフルエンザA（H10N8）ウイルスについて、感染症例1例から既報のH10N8ウイルスとは異なる新規の再集合体H10N8ウイルスが分離されたことを、中国・南昌市疾病管理予防センター（CDC）のHaiYing Chen氏らが報告した。症例は73歳女性で、発症後9日目で死亡。新たなウイルスが、患者の死亡と関連している可能性についても言及している。なお、この新規ウイルスは、ノイラミニダーゼ阻害薬に反応を示したという。Lancet誌オンライン版2014年2月5日号掲載の報告より。新たな再集合体H10N8ウイルスを検出　新型の鳥インフルエンザウイルス（H5N1、H9N2、H7N9など）のヒトへの感染は、世界的パンデミックの可能性に対する懸念を喚起したが、Chen氏らは今回、また新たな再集合体鳥インフルエンザA（H10N8）ウイルスの初となるヒトへの感染例が見つかったことを報告した。　調査は、2013年11月30日時点で南昌市において入院していた患者から入手した、臨床的、疫学的およびウイルス学的データを分析して行われた。気管吸引検体を用いて、インフルエンザウイルスまたは他の病原体を見つけるため、RT-PCR、ウイルス培養とシーケンス解析を行い、最尤推定法にて系統樹を作成し検討した。発症から9日目に死亡、ウイルスにより死亡の可能性　新規の再集合体H10N8ウイルスが分離されたのは、73歳女性、発熱（38.6℃）で2013年11月30日に入院した症例であった。肺CTスキャンで、右肺下葉の硬化がみられ、4日目には左肺下葉にも硬化が認められるようになった。胸部Ｘ線で、患者には6日目に両側性の胸水が認められ、8日目にスリガラス状陰影と硬化の急速な進行が認められた。　白血球数は5日目より、リンパ球が正常値範囲以下に低下、好中球は同範囲以上に上昇。C反応性蛋白（CRP）、クレアチニン値は高値で、AST、BUNは7日目以降やや上昇し肝臓、腎臓が機能不全に陥ることを示した。アルカリホスファターゼ、総蛋白、グロビン、アルブミンの血中濃度は、4日目には正常だったが、7、8日目では低下を示した。トランスサイレチンは、すべての検査時点で低下を示し、総IgG、C3は、8日目に低下が記録されている。　細菌感染症予防のための組み合わせ抗菌薬治療、機械的人工換気、糖質コルチコイド、アルブミン静注、抗ウイルス治療にもかかわらず、患者の状態は、次第に深刻になり、重篤な肺炎、敗血症性ショックおよび多臓器不全を呈し、9日目に死亡した。　新規のウイルスは、発症7日後の患者の気管吸引検体から分離されたものであった。　シーケンス解析により、ウイルス遺伝子はすべて鳥由来で、6つの内部遺伝子はH9N2ウイルス由来だった。なおこのウイルスは、ノイラミニダーゼ阻害薬に反応を示した。　痰、血液培養およびより詳細な塩基配列決定解析の結果、細菌や真菌の同時感染は示されなかった。　また疫学的調査により、患者が発症4日前に家禽市場を訪れていることが確認されている。　著者は「2014年1月26日現在、南昌市ではもう1例のH10N8感染例が報告されている。1997年に香港で最初の死亡例が報告された鳥インフルエンザA（H5N1）ウイルス感染では、その後6ヵ月間で17例の死亡を報告した。この新規のウイルスのパンデミックの可能性が過小評価されてはならない」とまとめている。