内分泌療法を1ライン以上受けた、ホルモン受容体（HR）陽性かつHER2低発現またはHER2超低発現の転移を有する乳がん患者において、トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は医師選択の化学療法と比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、新たな安全性シグナルは確認されなかった。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のAditya Bardia氏らDESTINY-Breast06 Trial Investigatorsが多施設共同無作為化非盲検第III相試験「DESTINY-Breast06試験」の結果を報告した。内分泌療法後の進行に対し、従来の化学療法の有効性は限定的となっている。T-DXdは、化学療法歴のあるHER2低発現の転移を有する乳がんに対する有効性が示されていた。NEJM誌オンライン版2024年9月15日号掲載の報告。主要評価項目はHER2低発現集団におけるPFS　研究グループは、324施設において、HR陽性かつHER2低発現またはHER2超低発現の転移を有する乳がんに対する内分泌療法で、病勢進行が認められた成人患者をT-DXd群または医師選択の化学療法群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　被験者の適格基準は、進行または転移乳がんに対する化学療法歴がなく、2ライン以上の内分泌療法で病勢進行が認められた患者、術後補助内分泌療法の開始から24ヵ月以内に病勢進行した患者、または内分泌療法とCDK4/6阻害薬による1次治療の開始から6ヵ月以内に病勢進行が認められた患者であった。　HER2低発現は、免疫組織化学染色（IHC）で1+または2+、in situハイブリダイゼーション（ISH）陰性と定義し、HER2超低発現は膜染色を伴うIHC 0（＞0および＜1+）と定義した。　主要評価項目は、HER2低発現集団における盲検下独立中央判定（BICR）によるRECIST 1.1に基づくPFS、副次評価項目はBICRによるITT集団（無作為化されたすべての患者、すなわちHER2低発現およびHER2超低発現集団）におけるPFS、ならびにHER2低発現集団およびITT集団における全生存期間（OS）、安全性などであった。HER2低発現集団におけるPFS中央値はT-DXd群13.2ヵ月、化学療法群8.1ヵ月　2020年8月20日～2024年3月18日の間に、計866例がT-DXd群（436例）および化学療法群（430例）に割り付けられた。化学療法群では、カペシタビンが59.8％、nab-パクリタキセルが24.4％、パクリタキセルが15.8％であった。HER2低発現集団は713例、HER2超低発現集団は153例であった。　HER2低発現集団において、PFS中央値はT-DXd群13.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.4～15.2）、化学療法群8.1ヵ月（7.0～9.0）であり、T-DXd群が有意に延長した（病勢進行または死亡のハザード比：0.62、95％CI：0.51～0.74、p＜0.001）。この結果は、ITT集団、ならびにHER2超低発現集団においても一致していた。　OSについては、データが未成熟であった。　Grade3以上の有害事象は、T-DXd群で52.8％、化学療法群で44.4％に発現した。間質性肺疾患または肺炎は、それぞれ49例（11.3％、3例はGrade5）、1例（0.2％、Grade2）に認められた。

　肛門管扁平上皮がん（SCAC）は、肛門がんの主要なリスク因子であるHPVウイルス感染の増加などを背景に、患者が増加傾向にある。新たな抗PD-1抗体であるretifanlimab単剤療法は、化学療法で進行したSCAC患者において抗腫瘍活性を示すことが報告されている1）。未治療の進行SCAC患者を対象に、retifanlimabの標準化学療法への追加投与を評価するPOD1UM-303試験が行われ、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）Presidential Symposiumで、英国・Royal Marsden HospitalのSheela Rao氏が初回解析結果を発表した。・試験デザイン：第III相二重盲検比較試験・対象：手術不適、化学療法未治療の局所再発/転移SCAC患者・試験群：retifanlimab 500mgを4週ごと（最長1年）＋標準化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル、6サイクル）・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋標準化学療法、PD後のクロスオーバー可・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2020年11月～2023年7月に308例（試験群154例、プラセボ群154例）が登録された。年齢中央値は62（SD 29～86）歳、72％が女性、87％が白人、4％がHIV陽性、36％が肝転移あり、90％がPD-L1≧1だった。・PFS中央値は、試験群9.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.5～11.3）に対し、プラセボ群は7.4ヵ月（95％CI：7.1～7.7）で、試験群が有意に良好な結果だった（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.47～0.84、p＝0.0006)。・OSは未成熟であるものの、試験群29.2ヵ月に対しプラセボ群23.0ヵ月と、試験群で改善傾向が認められた。クロスオーバー群のOSはプラセボ群とほぼ変わらない結果だった。・ORRは試験群55.8％に対してプラセボ群44.2％、DOR中央値は14.0ヵ月と7.2ヵ月だった。・Grade3以上の治療関連有害事象は試験群83.1％、プラセボ群75.0％に発生した。うちGrade5はそれぞれ2.6％（4例）、0.7％（1例）だった。Grade3以上で多かったものは好中球減少症（35.1％と29.6％）、貧血（19.5％と20.4％）などだった。　Rao氏は「本試験は転移SCACにおける最大規模のランダム化試験であり、標準化学療法に比べてretifanlimab併用の有効性を示した。安全性シグナルもこれまでの免疫チェックポイント阻害薬の併用療法と一致していた。retifanlimabと化学療法の併用は、進行SCAC患者の新たな標準治療となる可能性がある」とまとめた。　ディスカッサントを務めたドイツ・シャリテー病院のDominik P. Modest氏は「retifanlimab群におけるPFSのハザード比は非常に良好で、しかも早い段階から効果が出ているのが印象的な結果だ。一方、クロスオーバー群はretifanlimabのベネフィットを受けておらず、投与が遅いと効果が出ない可能性もある。本試験のOSや、ニボルマブの化学療法への上乗せ効果を検討したEA2176試験などの結果を見て、さらに検証する必要があるだろう」とした。　retifanlimabは米国・インサイトが開発したPD-1阻害薬で、米国では再発性局所進行メルケル細胞がんに対して承認されている。また、今回のPOD1UM-30試験には日本の施設も参加している。

　転移を有するホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）に対して、ダロルタミド＋アンドロゲン遮断療法（ADT）の併用療法が、プラセボ＋ADTと比較して画像上の無増悪生存期間（rPFS）の有意な改善を示した。カナダ・モントリオール大学のFred Saad氏が、国際共同第III相ARANOTE試験の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。同患者に対しては、第III相ARASENS試験において、ダロルタミドをADT＋ドセタキセルに加えた併用療法が、ADT＋ドセタキセルと比較して全生存期間（OS）を有意に改善している。・対象： mHSPC患者（ECOG PS 0～2）・試験群（ダロルタミド＋ADT群）：ダロルタミド（1日2回、600mg）＋ADT　446例・対照群（プラセボ＋ADT群）：プラセボ＋ADT　223例・評価項目：［主要評価項目］中央判定によるrPFS［副次評価項目］OS、次の抗がん剤治療開始までの期間、mCRPCまでの期間、前立腺特異抗原（PSA）増悪までの期間、PSA不検出率（＜0.2ng/mL）、疼痛増悪までの期間（BPI-SF）、安全性・層別化因子：内臓転移、局所療法の有無　主な結果は以下のとおり。・ベースライン特性は両群でおおむね一致しており、年齢中央値はともに70歳、アジア人がダロルタミド＋ADT群32.3％ vs.プラセボ＋ADT群29.1％、PSA中央値が21.4ng/mL vs. 21.2ng/mL、初回診断時に転移あり（de novo）が71.1％ vs.75.3％、CHAARTED試験の高腫瘍量に該当したのが70.6％ vs.70.4％、内臓転移ありが11.9％ vs.12.1％、局所療法歴ありがともに17.9％であった。・2024年6月7日のデータカットオフ時点におけるrPFS中央値は、ダロルタミド＋ADT群未到達 vs.プラセボ＋ADT群25.0ヵ月（ハザード比[HR]：0.54、95％信頼区間[CI]：0.41～0.71、p＜0.0001）であった。・rPFSのサブグループ解析の結果、すべてのサブグループでダロルタミド＋ADT群における一貫したベネフィットがみられた。・副次評価項目についても、すべての項目でダロルタミド＋ADT群で優位な傾向がみられ、層別HRはOSが0.81（95％CI：0.59～1.12）、次の抗がん剤治療開始までの期間が0.40（0.29～0.56）、mCRPCまでの期間が0.40（0.32～0.51）、PSA増悪までの期間が0.31（0.23～0.41）、疼痛増悪までの期間が0.72（0.54～0.96）であった（OSのデータは未成熟）。・治療中に発現した有害事象（TEAE）の発生状況は同様であり、Grade3/4はダロルタミド＋ADT群30.8％ vs.プラセボ＋ADT群30.3％、Grade5は4.7％ vs.5.4％で発生した。・治療期間中央値はダロルタミド＋ADT群24.2ヵ月 vs.プラセボ＋ADT群17.3ヵ月であった。試験薬の中止につながるTEAEは、6.1％ vs.9.0％で発生した。　Saad氏は、ドセタキセルを使用しないダロルタミド＋ADT併用療法が、mHSPC患者の治療選択肢の1つとなるだろうと結論付けている。ディスカッサントを務めたオランダ・Radboud University Medical CenterのNiven Mehra氏は、本試験の対象とならなかった機能的に脆弱な集団における有効性についてのデータも求められるとし、ドセタキセルやアビラテロン、エンザルタミドに適応のなかった集団における本療法の有効性を評価する、進行中のPEACE-6試験の結果に注目したいとコメントした。

　高リスク早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、ペムブロリズマブ＋化学療法による術前補助療法およびペムブロリズマブ単独による術後補助療法は、術前化学療法単独と比較して、全生存期間（OS）を有意に延長した。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らKEYNOTE-522 Investigatorsが、21ヵ国181施設で実施された国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「KEYNOTE-522試験」の結果を報告した。KEYNOTE-522試験では、プラチナ製剤を含む化学療法にペムブロリズマブを追加することで、病理学的完全奏効（pCR）率と無イベント生存期間（EFS）が有意に改善することが示されており、今回はOSについての最終結果が報告された。NEJM誌オンライン版2024年9月15日号掲載の報告。術前・術後ペムブロリズマブ併用の有効性をプラセボ併用と比較　研究グループは、未治療の高リスク早期TNBC患者（T1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0～1）を、ペムブロリズマブ＋化学療法群とプラセボ＋化学療法群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　術前補助療法として、ペムブロリズマブ＋化学療法群では、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、週1回）＋カルボプラチン（AUC 1.5、週1回またはAUC 5、3週ごと）を4サイクル、その後ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド（600mg/m2）＋ドキソルビシン（60mg/m2）またはエピルビシン（90mg/m2）を3週ごと4サイクル投与し、プラセボ＋化学療法群ではペムブロリズマブの代わりにプラセボを上記化学療法とともに投与した。　根治手術後は術後補助療法として、適応があれば放射線療法を行うとともに、それぞれペムブロリズマブまたはプラセボを3週ごと9サイクル投与した。　主要評価項目は、pCR率およびEFS、副次評価項目はOSで、ITT解析を行った。5年OS率は86.6％ vs.81.7％　2017年3月～2018年9月に計1,174例が無作為化された（ペムブロリズマブ＋化学療法群784例、プラセボ＋化学療法群390例）。　計画されていた今回の第7回中間解析（データカットオフ日：2024年3月22日）における追跡期間中央値は75.1ヵ月（範囲：65.9～84.0）で、死亡はペムブロリズマブ＋化学療法群で115例（14.7％）、プラセボ＋化学療法群で85例（21.8％）に認められた。　5年OS率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群が86.6％（95％信頼区間[CI]：84.0～88.8）、プラセボ＋化学療法群は81.7％（95％CI：77.5～85.2）であり、ペムブロリズマブ＋化学療法群においてOSの有意な延長が認められた（p＝0.002、層別log-rank検定、有意水準α＝0.00503）。　有害事象については、これまでに報告されているペムブロリズマブおよび化学療法の安全性プロファイルと一致していた。

　StageIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）において、術前化学療法後のpCR率は良好な長期転帰と関連することが示され、同患者における術前化学療法の実施が裏付けられた。オランダ・Netherlands Cancer InstituteのManon De Graaf氏が、1,000例以上のTNBC患者を対象としたレジストリ研究の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。　本研究では、2012～22年に術前化学療法後に手術が施行されたcT1N0のTNBC患者をオランダがん登録のデータから特定し、pCR率と全生存期間（OS）との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・アントラサイクリンおよびタキサンベースの術前化学療法を受けた患者1,144例が特定された。・年齢中央値は50.0（22.0～77.0）歳、94.1％がcT1c腫瘍で、90.4％が乳管がんであった。41.3％がプラチナベースの術前化学療法を受け、24.7％が術後カペシタビン療法を受けていた。・全体のpCR達成率は57.3％（656例）であった。・多変量ロジスティック回帰分析の結果、若年（50歳未満vs.50歳以上、オッズ比[OR]：1.75、95％信頼区間[CI]：1.36～2.26）および腫瘍グレードの高さ（グレード3 vs.1または2、OR：2.07、95％CI：1.55～2.76）はpCR率の高さと関連し、小葉がんはpCR率の低さと関連していた（小葉がんvs.乳管がん、OR：0.18、95％CI：0.03～0.69）（いずれもp＜0.05）。・プラチナベースの術前化学療法は、pCR率の改善と有意な関連はみられなかった（プラチナベースの術前化学療法ありvs.なし、57.6％ vs.57.1％、OR：1.02、95％CI：0.80～1.29、p＝0.9）。・4年時OSは、pCR達成群で98％ vs.残存病変群で93％となり、pCR達成群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.29、95％CI：0.15～0.36、log-rank検定のp＜0.001）。・残存病変群における術後カペシタビン療法の有無によるOSへの影響をみると、4年時OSはカペシタビン群93％ vs.術後化学療法なし群91％であった（HR：0.65、95％CI：0.31～1.39、log-rank検定のp＝0.3）。　Graaf氏は、StageIのTNBC患者のうち術前化学療法が必要な患者を決めるため、またTILsや免疫関連遺伝子シグネチャ―などの予測バイオマーカーを評価するために、さらなる研究が必要と結んでいる。

　新規ホルモン療法による1回の治療歴があり、転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対し、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ併用療法は、2剤目の新規ホルモン療法と比較して全生存期間（OS）について良好な傾向がみられたものの（ハザード比[HR]：0.89）、統計学的有意差は確認されなかった。米国・ユタ大学のNeeraj Agarwal氏が、日本を含む国際共同第III相CONTACT-02試験のOS最終解析結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。　本試験については、主要評価項目の1つである無増悪生存期間（PFS）について、2剤目の新規ホルモン療法群と比較してカボザンチニブ＋アテゾリズマブ群で有意に延長したことがすでに報告されている（HR：0.65、95％信頼区間[CI]：0.50～0.84、p＝0.0007）。・対象：1剤の新規ホルモン療法後に進行した、測定可能な骨盤外の軟部組織転移を有するmCRPC患者（≧18歳、ECOG PS 0～1、mCRPCに対するドセタキセルの使用は許容）　・試験群（カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群）：カボザンチニブ（1日1回、40mg）＋アテゾリズマブ（3週ごと、1,200mg）　289例・対照群（2剤目の新規ホルモン療法群）：アビラテロン（1日1回、100mg）＋プレドニゾン（1日2回、5mg）またはエンザルタミド（1日1回、160mg）　286例・評価項目：［主要評価項目］PFS ITT集団（無作為化された最初の400例）における盲検下独立中央判定（BICR）によるPFS、ITT集団におけるOS［副次評価項目］BICRによる奏効率（ORR）［その他の重要な評価項目］化学療法開始および症候性骨関連事象発生までの期間、QOL、安全性など・層別化因子：肝転移の有無、mCRPCに対するドセタキセル使用の有無など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点における患者背景は両群でバランスがとれており、年齢中央値はともに71歳、アジア太平洋地域の症例は約20％ずつ含まれ、骨転移はカボザンチニブ＋アテゾリズマブ群79％ vs.2剤目の新規ホルモン療法群76％、内臓転移は38％ vs.41％、肝転移はともに23％に認められた。1剤目の新規ホルモン療法の治療期間中央値は12.4ヵ月vs.11.9ヵ月であった。・追跡期間中央値24.0ヵ月におけるOS中央値は、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群14.8ヵ月vs.2剤目の新規ホルモン療法群15.0ヵ月で、統計学的有意差はみられなかった（HR：0.89、95％CI：0.72～1.10、p＝0.30）。・OSのサブグループ解析の結果、肝転移あり（HR：0.68、95％CI：0.47～1.00、p＝0.051）および骨転移ありの症例（HR：0.79、95％CI：0.63～1.00、p＝0.046）において、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群で良好な傾向がみられた。・化学療法開始までの期間はカボザンチニブ＋アテゾリズマブ群19.6ヵ月vs.2剤目の新規ホルモン療法群10.4ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.45～0.77）、EORTC QLQ-C30スコア低下までの期間は4.1ヵ月vs.4.2ヵ月（HR：1.19、95％CI：0.94～1.51）、症候性骨関連事象発生までの期間は24.0ヵ月vs.17.3ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.44～1.20）であった。・Grade3以上のTEAE（治療中に発現した有害事象）は、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群56％ vs.2剤目の新規ホルモン療法群26％で発現した。カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群で多くみられたのは、高血圧（8％）、貧血（8％）、疲労（6％）、下痢（5％）であった。・治療関連有害事象（TRAE）によりすべての治療が中止となったのは、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群5％ vs.2剤目の新規ホルモン療法群2％であった。・次治療として全身療法を受けた症例は、カボザンチニブ＋アテゾリズマブ群132例 vs.2剤目の新規ホルモン療法群149例で、化学療法が74％ vs.87％、新規ホルモン療法が33％ vs.5％であった。　ディスカッサントを務めた米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRana McKay氏は、同試験はOSに有意差はみられなかったものの、PFSにおけるベネフィットが確認されたポジティブ試験とし、とくに肝転移を有する患者への治療はアンメットニーズとなっており、新しい治療法が必要とされているとコメントした。

　予後不良の関連因子を有する、悪性度の高いホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2-）進行乳がんに対する1次治療として、アベマシクリブと内分泌療法（ET）の併用は、化学療法に続いて同併用療法を実施する場合と比較して早期の奏効率（ORR）が高いことが示された。スペイン・Hospital San Juan de Dios de CordobaのJuan De la Haba Rodriguez氏は、非盲検無作為化多施設共同非劣性試験である第II相ABIGAIL試験の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で報告した。・対象：高悪性度の基準（術後ET完了時の再発またはアロマターゼ阻害薬ベースのレジメン終了から36ヵ月以内、内臓転移、グレード3またはPgR陰性、LDH＞1.5ULN）を1つ以上満たすHR+/HER2-進行乳がん患者（進行がんに対する治療歴なし、ECOG PS 0～1）　・試験群：アベマシクリブ（28日サイクルで1日2回、150mg）＋レトロゾール（1日1回、2.5mg）またはフルベストラント（1、15、29日目、その後は月1回、500mg）　80例・対照群：パクリタキセル（28日サイクルで1、8、15日目、90mg/m2）を12週→アベマシクリブ＋レトロゾールまたはフルベストラント　82例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）による12週時点でのORR［副次評価項目］全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点での患者背景は両群でバランスがとれており、年齢中央値が試験群57歳vs.対照群60歳、ECOG PS 0が65％ vs.64.3％、閉経後が68.7％ vs.75.6％であった。・12週時点でのORRは試験群58.8％ vs.対照群40.2％（オッズ比：2.11、95％信頼区間：1.13～3.96、p＝0.0193）で、主要評価項目は達成された。・12週時点で、完全奏効（CR）はともに0％、部分奏効（PR）は試験群58.8％ vs.対照群40.2％、安定（SD）は30.0％ vs.45.2％、進行（PD）は1.2％ vs.8.5％であった。・12週時点での試験治療下における有害事象（TEAE）は、両群でそれぞれ予測されたものであり、下痢（試験群68％ vs.対照群23％）を除き、試験群でより良好または同等であった。　同試験は現在も進行中で、PFSを含むその他の副次評価項目や長期の有効性が評価される予定となっている。

　切除不能な局所進行または転移を有する未治療のトリプルネガティブ（TN）乳がん患者を対象に、1次治療としてのカピバセルチブ＋パクリタキセル併用療法の有効性および安全性を、プラセボ＋パクリタキセルと比較した第III相CAPItello-290試験の結果、全生存期間（OS）は有意に改善しなかったものの、無増悪生存期間（PFS）の改善は認められたことを、米国・UT Southwestern Medical CenterのHeather L. McArthur氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2024）で発表した。・試験デザイン：第III相無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験・対象：切除不能な局所進行または転移を有し、全身療法を受けていないTN乳がん患者。6ヵ月以内（タキサン系の場合は12ヵ月以内）の術前・術後化学療法歴がある患者は除外された。・試験群（カピバセルチブ群）：カピバセルチブ 400mgを1日2回（4週間サイクルの1～3週目の2～5日目）＋パクリタキセル 80mg/m2（4週間サイクルの1～3週目の1日目）　404例・対照群（プラセボ群）：プラセボを1日2回（4週間サイクルの1～3週目の2～5日目）＋パクリタキセル 80mg/m2（4週間サイクルの1～3週目の1日目）　408例・評価項目：［主要評価項目］全患者集団およびPIK3CA/AKT1/PTEN遺伝子変異を有する患者集団におけるOS［主要副次評価項目］全患者集団およびPIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する患者集団におけるPFS、安全性・層別化因子：内臓転移の有無、術前または術後化学療法歴の有無、地域・データカットオフ：2024年3月18日　主な結果は以下のとおり。・2019年7月～2022年2月に812例がランダム化された。・年齢中央値はカピバセルチブ群が54.0（範囲：26～85）歳、プラセボ群が53.0（範囲：25～87）歳、閉経後が65.1％および64.2％、内臓転移ありが70.3％および69.6％、de novoが39.9％および41.2％、術前または術後化学療法歴があったのは両群とも50.0％であった。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を認めたのは、カピバセルチブ群30.７％（124例）、プラセボ群30.6％（125例）であった。・全患者集団におけるOS中央値は、カピバセルチブ群17.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.6～20.3）、プラセボ群18.0ヵ月（95％CI：15.3～20.3）であった（ハザード比[HR]：0.92［95％CI：0.78～1.08］、p＝0.3239）。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるOSは、カピバセルチブ群20.4ヵ月（95％CI：15.7～23.4）、プラセボ群20.4ヵ月（95％CI：14.6～26.9）であった（HR：1.05［95％CI：0.77～1.43］、p＝0.7602）。・全患者集団におけるPFS中央値は、カピバセルチブ群5.6ヵ月（95％CI：5.4～7.1）、プラセボ群5.1ヵ月（95％CI：3.9～5.4）であった（HR：0.72［95％CI：0.61～0.84］）。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるPFS中央値は、カピバセルチブ群7.5ヵ月（95％CI：5.6～9.3）、プラセボ群5.6ヵ月（95％CI：5.3～5.7）であった（HR：0.70［95％CI：0.52～0.95］）。・全患者集団における奏効率（ORR）は、カピバセルチブ群50.1％、プラセボ群37.6％であった（オッズ比[OR]：1.68［95％CI：1.27～2.23］）。完全奏効（CR）は2.2％および1.2％、部分奏効（PR）は47.9％および36.3％であった。・PIK3CA/AKT1/PTEN変異を有する集団におけるORRは、カピバセルチブ群54.1％、プラセボ群41.9％であった（OR：1.63［95％CI：0.99～2.72］）。CRは2.5％および1.6％、PRは51.6％および40.3％であった。・全患者集団における有害事象は、カピバセルチブ群98.0％（うちGrade3以上が58.0％）、プラセボ群95.1％（うちGrade3以上が38.8％）に発現した。新たな安全シグナルは認められなかった。

　何らかの前治療歴を有する局所進行または転移を有する胸腺腫患者において、ステロイドが抗腫瘍効果を示す可能性が示された。新潟大学の田中 知宏氏らがRespiratory Investigation誌2024年7月4日号で報告した。　国立がん研究センターにおいて、2010年1月～2021年3月にステロイド単剤（プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）による治療を受けた局所進行または転移を有する胸腺腫患者13例を対象として、後ろ向き研究を実施した。評価項目は、奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）などとした。　主な結果は以下のとおり。・胸腺腫のWHO分類の内訳はABが3例（23％）、B1が1例（8％）、B2が5例（38％）、B3が4例（31％）であった。・対象患者は、手術、放射線療法、化学療法のうち、少なくとも1つ以上の治療歴があった。・ステロイドの初期用量は、プレドニゾロン換算で0.9mg/kg/日（範囲：0.4～1.1）であった。・ORRは53.8％（7/13例）で、SDは38.5％（5/13例）であった。・奏効までの期間の中央値は21日（範囲：6～88）であった。・PFS中央値は5.7ヵ月（95%信頼区間[CI]：1.5～9.6）であった・OS中央値は25.3ヵ月（95％CI：7.1～推定不能）であった。・WHO分類B3の患者は良好な治療反応を示す傾向にあった（ORR：75％、PFS中央値：10.6ヵ月、OS中央値：45.0ヵ月）。　本研究結果について、著者らは「局所進行または転移を有する胸腺腫患者において、ステロイド単剤が抗腫瘍効果を示した。先行研究において、アントラサイクリンを含む化学療法でのORRは59.0％、カルボプラチン＋パクリタキセルでのORRは42.9％、ペメトレキセド単剤でのORRは26.0％であったことが報告されており、ステロイド単剤は化学療法と同等の効果を示すことが示唆される。ステロイドによる治療は、手術や放射線療法、化学療法に失敗した患者にとって、有望な治療選択肢の1つになると考えられる。今後の研究では、最適な初期用量や治療期間の確立が必要である」と考察した。

　進行子宮体がんに対してデュルバルマブを含む治療と標準化学療法を比較する第III相試験DUO-Eの日本人サブセット解析が、第66回日本婦人科腫瘍学会学術大会で久留米大学の西尾 真氏により発表された。　DUO-E試験では、進行再発子宮体がん1次治療のITT集団において、化学療法・デュルバルマブ併用＋デュルバルマブ維持療法群および、同併用＋デュルバルマブ・オラパリブ維持療法群共に、化学療法と比べ無増悪生存期間（PFS）の有意な改善が報告されている。対化学療法群におけるハザード比（HR）はそれぞれ0.71（95％信頼区間[CI]：0.57〜0.89、p＝0.003）、0.55（95％CI：0.43〜0.69、p＜0.0001）であった。・対象：未治療の進行StageIII/IV（FIGO2009）または再発子宮体がん・試験群1： 化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル）＋デュルバルマブ→デュルバルマブ（TC＋D群）・試験群2：TC＋デュルバルマブ→デュルバルマブ＋オラパリブ（TC＋D＋O群）・対照群：TC→プラセボ（TC群）・評価項目：［主要評価項目］治験責任医判定によるPFS（TC＋D群vs.TC群、TC＋D＋O群vs.TC群）［副次評価項目］全生存期間、安全性など　主な結果は以下のとおり。・日本人サブセットは88例（TC群32例、TC＋D群30例、TC＋D＋O群26例）であった。・日本人サブセットはITT集団に比べPS良好例、初発例、StageIV例が多く、放射線治療歴が少なかった。・日本人患者のPFS中央値はTC群9.5ヵ月、TC＋D群9.9ヵ月（対TC群HR：0.61、95％CI：0.32〜1.12）、TC＋D＋O群15.1ヵ月（対TC群HR：0.44、95％CI：0.22〜0.85）で、ITT集団と一貫した傾向であった。・安全性プロファイルはITT集団と一貫していた。・Grade3以上の有害事象発現はTC群の19.0％、TC＋D群の10.0％、TC＋D＋O群の45.0％であった。　DUO-E試験の結果から、日本人の子宮体がんにおいて、化学療法＋デュルバルマブおよびその後のデュルバルマブ±オラパリブが新たな治療選択肢となり得る、と西尾氏は述べた。

　日本の臨床現場における食道扁平上皮がんは、発見される時期により予後が大きく異なる疾患である。内視鏡検査によりStage0やIの早期段階で発見されると、外科的手術や化学放射線治療ではなく侵襲の少ない内視鏡的切除により完治する可能性が高い疾患であるが、一方、StageII以上の進行がんになると、化学療法や放射線療法および外科的手術を含む集学的治療を行っても予後が悪い疾患となる。したがって、進行がんの予後に関しては外科的手術に先立つ術前治療の有効性が重要となっている。　今回、術前治療としてわが国の標準治療である2剤併用化学療法（A群、CF療法：フルオロウラシル＋シスプラチン）と欧米における標準治療である2剤併用化学療法＋放射線療法（B群、CF＋RT療法）およびC群として3剤併用化学療法（DCF療法：フルオロウラシル＋シスプラチン＋ドセタキセル）を加えた3群の有用性と安全性を比較検証するオープンラベルの多施設共同臨床試験（RCT）が施行された結果、C群の3年生存率がA群やB群と比較して統計学的に有意に延長することが2024年6月のLancet誌に掲載された。なお、3年後に生存している患者の割合は、A群が62.6％、B群が68.3％に対して、C群が72.1％であった。　本研究の対象患者はStageIII、すなわち、がんが食道外に進展してリンパ節に転移を認める場合や周囲臓器に進展しているが転移を認めない症例であり、最近の疫学調査によると現在の5年生存率35％程度の改善が期待できる。この結果、進行食道扁平上皮がんに対する術前補助治療に関するガイドラインにおいて、標準治療とされている2剤併用化学療法＋放射線治療に代わって3剤併用療法が新たな標準治療となるものと思われる。　今回の臨床研究は国立がん研究センター（NCC）のJCOGが主導して行われたものであるが、世界の食道がん診療ガイドラインに影響を与える大きなインパクトを有するものであり、がん治療に関して免疫チェックポイント阻害薬（ICI）療法や臓器温存療法の分野においても、わが国からのさらなるエビデンスの創出が期待できる。　さいごに、本研究をはじめとしてがんに対する臨床試験の対象症例は20歳から75歳の患者に限定されているが、高齢化が著しい実臨床からみると75歳以上の高齢者を含めた検討が必要と思われる。

　転移を有するホルモン療法未治療前立腺がん（mHNPC）に対しては、アンドロゲン除去療法（ADT）＋アンドロゲン受容体シグナル阻害薬（ARSI）やADT＋ドセタキセル併用療法が登場し標準治療となっているが、日本の実臨床では従来のホルモン療法が依然として使われるケースも多い。高リスクmHNPCに対する日本での治療実態と臨床転帰を明らかにすることを目的に、多施設共同の前向き観察研究（J-ROCK試験）が実施され、3年時の第2回中間解析結果がEuropean Urology Oncology誌2024年6月号に報告された。本論文の筆頭著者である三宅 秀明氏（神戸大学大学院医学研究科腎泌尿器科学分野）に、今回の結果を踏まえたmHNPCの治療選択の考え方について話を聞いた。ADT単独またはCABが38％、ADT＋ARSIまたはドセタキセルが62％　J-ROCK試験は、日本国内の77施設で2019年5月1日以降に診断された、20歳以上の高リスク（Gleasonスコア≧8/≧3個の骨病変/内臓転移の3つのうち2つ以上を有する）mHNPC患者が対象。ADT単独またはCAB療法を受けた患者をコホート1、ADT＋ARSI（アビラテロン＋プレドニゾロン［AAP］/エンザルタミド/アパルタミド）またはADT＋ドセタキセルによる治療を受けた患者をコホート2として、前立腺特異抗原（PSA）反応性、無増悪生存期間（PFS）、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）までの期間、全生存期間（OS）、安全性などが評価された。　974例が登録され、コホート1が38.1％、コホート2が61.9％を占めた。この実臨床での使用状況について三宅氏は、「日本の状況として想定していたよりはコホート2が多い印象を受けた。ただし本試験の参加施設は大学病院や地域の基幹施設が中心で、日本全体を反映しているものとは必ずしも言えないことに注意が必要」と話す。コホート1ではCAB療法（250/371例、67.4％）が多く、コホート2ではADT＋AAP（358/603例、59.4％）が最も多い結果となったが、コホート2の薬剤選択には承認時期が影響している可能性が考えられる。　コホート1とコホート2のベースラインの患者特性はそれぞれ、年齢中央値：75.0歳vs.72.0歳、PSA中央値：284.5ng/mL vs.358.1ng/mL、骨転移数：8.0 vs.10.0、Gleasonスコア8：39.4％ vs.35.7％、9：52.3％ vs.49.9％、10：7.3％ vs.12.4％であり、年齢とGleasonスコアを除いて差はみられなかった。背景として、年齢が高い場合は副作用などを考慮して従来のホルモン剤、リスクが高い場合は新規ホルモン剤や抗がん剤との併用という選択がなされていることが想定される。三宅氏はリスクによる薬剤選択について、「昨年改訂された前立腺癌診療ガイドラインでは、リスクによらず原則としてARSIを初回から用いることが推奨された。超高齢、PS不良、経済的な事情で新規薬剤を希望しないというケースは考慮すべきだが、エビデンスからも初回からのARSIが推奨されている」とした。PFS、CRPCまでの期間、OS、PSA低下率はいずれもコホート2で良好　追跡期間中央値22.7ヵ月時点におけるPFS中央値は19.3ヵ月vs.34.3ヵ月（調整ハザード比[HR]：0.42、95％信頼区間[CI]：0.31～0.55）、CRPCまでの期間は15.7ヵ月vs.NE（調整HR：0.28、95％CI：0.23～0.36）、OSはNE vs.NE（調整HR：0.54、95％CI：0.35～0.82）といずれもコホート2で良好であった。　コホート治療開始後3ヵ月の時点で、PSA低下率90％以上の患者の割合は69.3％ vs.87.6％、50％以上の患者の割合は83.6％ vs.91.4％、PSA0.2ng/mL以下の達成者の割合は8.6％ vs.28.5％、0.1ng/mL以下の達成者の割合は4.3％ vs.20.4％とコホート2で良好であった。　三宅氏はこれらの結果について、少なくとも高リスク症例においては、従来のホルモン剤と比較して新規薬剤を使用することで予後を改善できることが日本のリアルワールドデータでも示されたとし、OSについても良好な傾向がみられており、今後の長期解析結果に注目していきたいとした。　なお、レジメン別にPSA低下率をみると、ADT＋アパルタミドが他のARSIやドセタキセルと比較して良好な傾向を示している。三宅氏は、この結果が予後の延長につながっていくのかどうかについても、注視していきたいと話した。　安全性については、特筆すべき副作用（ADRSI）はコホート1で1.3％、コホート2で15.1％に認められ、最も多いADRSIは皮疹であり、ALT上昇、AST上昇が続いた。Grade3以上のADRSIはコホート1では認められなかったのに対し、コホート2では2.2%で発生した。有害事象による治療中止は、コホート1が4.3％、コホート2が13.9％、死亡例はそれぞれ1.9％と1.7％であった。　三宅氏は「有害事象が多いからという理由で新規薬剤の選択を躊躇する必要はまったくない」とし、有害事象による休薬や中止を含め予後が改善されたというデータが出ており、有害事象対策をより適切に・緻密に講じることで予後がより改善する可能性があることをポジティブに捉えていく必要があるのではないかと話した。どのARSIを使う？　コホート2の中でどの薬剤を使うかについては、「抗がん剤を初回から使うことには患者さんに抵抗感がある場合も多いので、基本的にはまずARSIから選択していくことが原則となるだろう」と三宅氏。ARSIの各薬剤については、「それぞれの特徴を頭に入れながら選択していく形となる」と話した。アビラテロンはステロイドの併用が必要であり、アパルタミドでは皮疹、エンザルタミドでは疲労の頻度が高いことに注意が必要となる。　臨床試験結果および高リスク症例対象ではあるが日本のリアルワールドデータのいずれにおいても、従来のホルモン剤による治療と比較してARSIは予後を改善することが示された。三宅氏は、「積極的に新規薬剤を導入しつつ、有害事象には十分に注意をするということが、患者さんの予後改善につながっていく」として、原則として初回からARSIの使用を検討していく重要性を述べた。

　進行期の古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する1次治療において、ブレオマイシン＋エトポシド＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プロカルバジン＋prednisone（eBEACOPP）療法と比較して、2サイクル施行後のPET所見に基づくbrentuximab vedotin＋エトポシド＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ダカルバジン＋デキサメタゾン（BrECADD）療法は、忍容性が高く、無増悪生存（PFS）率を有意に改善することが、ドイツ・ケルン大学のPeter Borchmann氏らAustralasian Leukaemia and Lymphoma Groupが実施した「HD21試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年7月3日号に掲載された。9ヵ国233施設の無作為化第III相試験　HD21試験は、欧州7ヵ国とオーストラリア、ニュージーランドの合計9ヵ国233施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2016年7月～2020年8月に患者を登録した（Takeda Oncologyの助成を受けた）。　新規に診断された進行期の古典的ホジキンリンパ腫（Ann Arbor病期分類のStageIII/IV、B症状を呈するStageII、リスク因子として大きな縦隔病変および節外病変のいずれか、または両方を有する）で、60歳以下の成人患者1,482例（ITT集団）を登録し、BrECADD群に742例、eBEACOPP群に740例を無作為に割り付けた。　両群とも試験薬を21日間隔で投与した。2サイクル（PET-2）および最終サイクルの終了後にPETまたはCTによる奏効の評価を行い、PET-2の所見に基づきその後のサイクル数を決定した。　主要評価項目は、（1）担当医評価による忍容性（投与開始から終了後30日までの治療関連疾患の発生）、および（2）有効性（PFS）に関するBrECADD群のeBEACOPP群に対する非劣性とし、非劣性マージンを6％に設定した。治療関連疾患は、有害事象共通用語規準（CTCAE）のGrade3/4の急性非血液学的臓器毒性、およびGrade4の急性血液毒性と定義した。PFSの優越性を確認　ベースラインの全体の年齢中央値は31歳（四分位範囲[IQR]：24～42）、644例（44％）が女性で、1,352例（91％）が白人であった。　1つ以上の治療関連疾患が発生した患者は、eBEACOPP群が732例中430例（59％）であったのに対し、BrECADD群では738例中312例（42％）と有意に少なかった（相対リスク：0.72、95％信頼区間[CI]：0.65～0.80、p＜0.0001）。　PFSの中間解析で、BrECADD群の非劣性が確認されたため優越性の検定を行った。追跡期間中央値48ヵ月の時点における4年PFS率は、eBEACOPP群が90.9％（95％CI：88.7～93.1）であったのと比較して、BrECADD群は94.3％（92.6～96.1）と有意に良好だった（ハザード比[HR]：0.66、95％CI：0.45～0.97、p＝0.035）。　また、4年全生存率は、BrECADD群が98.6％（95％CI：97.7～99.5）、eBEACOPP群は98.2％（97.2～99.3）であった。血液学的治療関連疾患が有意に少ない　血液学的治療関連疾患は、eBEACOPP群では732例中382例（52％）で発現したのに対し、BrECADD群では738例中231例（31％）と有意に少なかった（p＜0.0001）。これは、赤血球輸血（52％ vs.24％）および血小板輸血（34％ vs.17％）がBrECADD群で少なかったことに反映されている。Grade3以上の感染症の発生（19％ vs.20％）は両群で同程度であった。　ホジキンリンパ腫による死亡は、BrECADD群で3例、eBEACOPP群で1例に認めた。治療関連死はeBEACOPP群で3例にみられた。また、2次がんは、BrECADD群で742例中19例（3％）、eBEACOPP群で740例中13例（2％）に発生した。　著者は、「この第III相試験の結果に基づき、BrECADDは新規に診断された進行期古典的ホジキンリンパ腫の成人患者に対する標準的な治療選択肢となることが期待される」としている。

　再発子宮頸がんの2次または3次治療において、化学療法と比較してtisotumab vedotin（組織因子を標的とするモノクローナル抗体と微小管阻害薬モノメチルアウリスタチンEの抗体薬物複合体）は、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、新たな安全性シグナルの発現はないことが、ベルギー・Universitaire Ziekenhuizen LeuvenのIgnace Vergote氏らが実施した「innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2024年7月4日号で報告された。27ヵ国168施設の無作為化第III相試験　本研究は、日本を含む27ヵ国168施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、前治療後に病勢が進行した再発子宮頸がん患者におけるtisotumab vedotinの有効性と安全性の評価を目的に行われた（GenmabとSeagenの助成を受けた）。　再発または転移を有する子宮頸がんと診断され、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance-statusのスコアが0または1の患者502例（年齢中央値50歳［範囲：26～80］、前治療ライン数は1が61.4％、2が38.4％）を登録した。　tisotumab vedotin単剤（2.0mg/kg体重、3週ごと）の静脈内投与を受ける群に253例、担当医が選択した化学療法（トポテカン、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ペメトレキセドのいずれか）を受ける群に249例を無作為に割り付けた。奏効率も有意に優れる　前治療薬として、全体の63.9％がベバシズマブの投与を、27.5％が抗PD-1または抗PD-L1抗体製剤の投与を受けていた。　主要評価項目であるOS中央値は、化学療法群が9.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.9～10.7）であったのに対し、tisotumab vedotin群は11.5ヵ月（9.8～14.9）と有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.54～0.89、両側p＝0.004）。　12ヵ月時のOS率は、tisotumab vedotin群が48.7％（95％CI：41.0～55.8）、化学療法群は35.3％（28.0～42.7）であった。　PFS中央値は、化学療法群が2.9ヵ月（95％CI：2.6～3.1）であったのに比べ、tisotumab vedotin群は4.2ヵ月（4.0～4.4）と有意に優れた（HR：0.67、95％CI：0.54～0.82、両側p＜0.001）。　また、確定された奏効の割合は、化学療法群の5.2％と比較して、tisotumab vedotin群は17.8％と有意に高率だった（オッズ比：4.0、95％CI：2.1～7.6、両側p＜0.001）。毒性による投与中止は14.8％　初回投与の1日目から最終投与後30日までに有害事象が1件以上発現した患者の割合は、tisotumab vedotin群が98.4％、化学療法群は99.2％であり、Grade3以上の有害事象は、それぞれ52.0％および62.3％で発現した。tisotumab vedotin群では、14.8％の患者が毒性により投与を中止した。　とくに注目すべき有害事象では、眼イベントがtisotumab vedotin群で52.8％、化学療法群で6.3％に発現し、このうちGrade3以上はそれぞれ4.0％および0％であった。また、末梢神経障害イベントはそれぞれ38.4％および4.2％、Grade3以上は5.6％および0.4％に、出血イベントは42.0％および14.2％、Grade3以上は2.4％および2.9％に発現した。　著者は、「これらのデータを総合すると、tisotumab vedotinは、再発子宮頸がん患者の治療において化学療法よりも優先される2次または3次治療の選択肢となる可能性が示唆される」としている。

レポーター紹介昨今、ASCOで老年腫瘍に関する重要な臨床研究の結果が発表されるようになった。高齢がん患者を対象とする臨床研究の枠組みとしては、（1）高齢がん患者を対象とした治療開発（特定の治療の有用性を検証）に関する臨床試験、（2）特定の因子、とくに高齢者機能評価が予後因子になるか否かを評価する臨床研究、（3）「高齢者機能評価＋脆弱性に対するサポート」の有用性を評価する臨床試験に大別されるだろう。ASCO2024では、それぞれの枠組みの中で、日常診療の参考になる臨床研究が多数発表されていた。その中から、興味深い研究を紹介する。転移性膵がんを患う「脆弱な」高齢者を対象としたランダム化比較試験（GIANT study： ＃40031））近年、高齢者という集団は不均一であり、暦年齢だけで治療方針を決めるべきではない、という認識が浸透しつつあるように思う。とくに欧州では、高齢者という集団を全身状態の良いほうから順番に、fit、vulnerable、frailに分類するという考え方が提唱されている。すなわち、“fit”は、積極的ながん治療の恩恵を受けられるような全身状態の良い患者、“frail”はベストサポーティブケアの適応となるような全身状態の悪い患者、“vulnerable”は、その中間に位置することが提唱されている2）。しかし、それぞれの分類の線引きは定まっておらず、がん種ごと、病態ごとに定義が異なっているのが現状である。米国のECOG-ACRINグループが実施したGIANT試験は、“vulnerable”な高齢者を独自に定義し、GEM＋nab-PTX vs.5FU/LV＋nal-IRIの有用性を比較したランダム化比較第II相試験である。70歳以上、転移性膵管腺がんを有する、ECOG-PS：0～2かつ高齢者機能評価（生活機能、併存症、認知機能、暦年齢、老年症候群［転倒、失禁］）の結果で“vulnerable”な高齢者と判断された患者が本試験に登録された（表1）。登録患者は、ゲムシタビン（1,000mg/m2）とナブパクリタキセル（125mg/m2）を14日ごとに投与するA群および5-フルオロウラシル（2,400mg/m2）、ロイコボリン（400mg/m2）、リポソームイリノテカン（50mg/m2）を14日ごとに投与するB群に無作為に割り付けられた。Primary endpointは全生存期間、secondary endpointsは、無増悪生存期間、奏効割合、有害事象などであった。A群の生存期間中央値を7.7ヵ月、B群を10.7ヵ月（HR：0.72）、片側α：0.10、検出力80％とした場合、予定登録患者数は184例であった。本試験は想定よりも予後が悪すぎたため、第1回目の中間解析で無効中止となった。92施設から176例の患者が登録され、年齢中央値は両群とも77歳。登録はしたものの治療を開始できなかった患者はA群で10.2％、B群で14.8％、1～3コースしか治療ができなかった患者はA群で34.2％、B群で42.7％であった。全生存期間は、A群で4.7ヵ月、B群で4.4ヵ月（HR：1.12、0.76～1.66、p=0.72）であり、無増悪生存期間はA群3.0ヵ月、B群2.4ヵ月であった。Grade3以上の有害事象発生割合は、A群45.6％、B群58.7％であった。残念ながら早期中止となってしまったが、“vulnerable”な高齢者を対象として治療開発を試みた意欲的な試験である。高齢者機能評価を用いて高齢者を分類するという手法を用いた臨床試験は過去にも複数存在3）するが、このタイプの臨床試験では試験結果がnegativeになった場合、「試験治療が適切なのか」という問題以外にも、「そもそも高齢者機能評価を用いた分類方法が適切なのか」という問題がつきまとう。本試験の場合、両群で治療強度を弱め過ぎたのかもしれないという問題と、本試験で定義した“vulnerable”という分類方法が適切ではなかったのではないかという問題が生じる。治療が開始できなかった患者や治療期間が極端に短かった患者が多かったことを踏まえると、本試験で定義した“vulnerable”の大部分が本当は“frail”なのではないかという疑問を持ってしまう。患者の大多数は、認知機能障害（46％）、暦年齢が80歳以上（36％）、併存疾患（31.4％）により“vulnerable”と判断されており、これらの患者は、より慎重に化学療法を実施、またはベストサポーティブケアを提案してもよいのかもしれない。一方、サブグループ解析では、75歳以上と75歳未満の集団の生存曲線に大きな違いはなかったため、やはり暦年齢だけで治療方法を決めるのは避けるべきなのだろう。本試験は早期中止となり、また“vulnerable”な高齢者を定義することの難しさを改めて知ることになったが、このような意欲的な試験のデータが蓄積されていくことで、より適切な集団を設定することができ、その集団に適切な治療を提供できるようになると考えている。画像を拡大する日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析（NEJ041/CS-Lung001： ＃15024））“vulnerable”な高齢者をどう定義するのか、という議論は以前からある。生理的予備能が乏しい高齢者が全身化学療法などで重篤な有害事象が生じると全身状態が悪化することが予想されるため、重篤な有害事象が生じうる集団を“vulnerable”な高齢者とするという考え方もある。化学療法の毒性を予測するツールで有名なものとして、米国の高齢がん研究グループ（Cancer and Aging Research Group：CARG）が作成したChemo Toxicity Calculator（以下、CARGスコア）がある。CARGスコアは簡単な11項目（年齢、がんの種類、予定されている化学療法の投与量、予定されている化学療法の薬剤数、ヘモグロビン、クレアチニンクリアランス、聴力、転倒、服薬管理、身体活動、社会活動）を評価するだけでGrade3以上の有害事象の出現頻度を予測できるとされている5,6）。CARGスコアは米国では妥当性が検証されており、また正式な手順で翻訳されたCARGスコア日本語版があるため日本でも使用しやすいツールである（当該URLのlanguageをJapaneseにすれば日本語になる）7）。しかし、日本人での有用性が評価されていないこと、また分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬などは予測式を作成する際の対象集団に含まれていなかったことから、その使用には注意が必要であるとされていた。今回、日本発の高齢者機能評価＋介入のランダム化比較試験の副次的解析の中で、日本人におけるCARGスコアの有用性が評価された。NEJ041/CS-Lung001は、非小細胞肺がんを患う75歳以上の患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の患者満足度における有用性を評価したクラスターランダム化比較試験であり、主たる解析の結果はASCO2023で報告された。1,021例が登録され、そのうち911例がCARGスコアで評価された。CARGスコアは19点満点であり、0～5点を「低い」、6～9点を「中間」、10～19点を「高い」とした場合、米国のデータでは、それぞれのカテゴリーとGrade3以上の有害事象の発生割合に関連がみられたため、CARGスコアは重篤な有害事象を予測できるという結論に至ったが、今回の日本人データではそれらに関連がみられなかった。また、CARGスコアの対象外とされていた分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬を受けている集団でもCARGスコアの有用性を評価したものの、いずれもCARGスコアのカテゴリーと重篤な有害事象に明らかな関連はみられなかった。欧米のKey opinion leaderが提唱しているツールをそのまま日本に流用することなく、日本人データで妥当性を検証し、日本人でのCARGスコアの有用性をきちんと否定するという重要な研究である。CARGスコアの日本語版はCARGのホームページに掲載してもらっているのだが、日本人でも毒性を予測できるか否かの評価がされていなかったため、研究目的以外でのCARGスコアの使用は推奨してこなかった。今回、副次的解析ではあるものの、日本人ではCARGスコアの有用性が示せなかったことは、臨床上重要である。ただし、欧米でもCARGスコアは絶対的なツールではない。実際、「全がん種」を対象として生まれたCARGスコアでは予測精度が低いという理由で、「乳がん」に特化した予測ツールCARG-BC（Breast Cancer）が作成されている8）。このように、それぞれのがん種、人種に特化した予測ツールが望まれており、今後、日本独自の毒性予測ツールが求められる。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』モデルの費用対効果分析（＃15099））欧米の老年腫瘍ガイドラインでは、高齢者機能評価（Geriatric Assessment：GA）を実施するのは当然であり、「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」、いわゆるGeriatric Assessment and Management （GAM）の実施までもが推奨されるようになった。これは、世界中で「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の有用性を検証するランダム化比較試験が公表されたためである。ただ、それぞれの試験におけるGAMの診療モデルはまったく異なるため、どの診療モデルが最適なのかはわかっていない。このため今回、GAMの有用性を検証したpivotal study 4試験のデータを基に、費用対効果分析が行われた（表2）。これらの試験のGAMモデルを概説すると、（1）The 5C試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる電話を用いてフォローアップするモデル」10）、（2）GAIN試験は「老年医学の訓練を受けたチームによる脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」11）、（3） GAP70+試験は「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」12）、（4）INTEGERATE試験は「適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル」13）である。本試験はカナダの研究者が実施したため、カナダの医療費をベースとして、さまざまなシナリオの下でそれぞれの試験における12ヵ月以内の、がん薬物療法に伴う費用、有害事象に伴う費用、入院/救急外来受診に伴う費用、GAM実施に伴う費用を推定し、質調整生存年（Quality-adjusted life years：QALY）当たりの医療費および増分純金銭便益（incremental monetary benefit、INMB）を計算した（INMB＝［λ*ΔQALY］-ΔCosts、閾値は50,000ドル）。患者当たりの平均QALYはGAM群で0.577～0.662、通常診療群（GAMを実施しない通常診療）で0.606～0.665、平均総費用は、GAM群で3万1,234～3万9,432ドル、通常診療群で2万9,261～4万1,756ドルであった。がん薬物療法の費用は総費用の46～66％を占めていた。INTEGERATE試験およびGAP70+試験では、INMBが3,975ドルおよび1,383ドルと正の値だったが、GAIN試験、The 5C試験では、INMBの値がそれぞれ－3,492ドル、－2,125ドルと負の値であった。INTEGERATE試験の診療モデル（適宜、老年科医にコンサルトしながら診療を行うモデル）は最も高価なモデルであったが、入院の減少（GAM群での入院/救急外来受診割合：26.6％、通常診療群：40.2％）により費用対効果が良好になったと考察されている。結果の解釈には慎重になる必要がある研究である。すなわち、12ヵ月のみのデータであること、カナダの医療費を基に計算されたものであること、入院/救急外来受診のしやすさは環境によって変わりうることなど、多くのlimitationがある。しかし、それぞれの診療モデルの一長一短は推察できるため、どの診療モデルが自施設に適していそうかの考察には使えると考えている。欧米の老年腫瘍ガイドラインがGAMを推奨しており、また日本老年医学会が発刊した『高齢者総合機能評価（CGA）に基づく診療・ケアガイドライン2024』でも悪性腫瘍を患う患者に高齢者総合機能評価（ほぼGAMと同じ意味）は推奨しているが、これらガイドラインはGAMを推奨しているにもかかわらず、具体的にどのようなモデルを用いればよいかは提示していない。日本では現状、がん治療に携わる老年科医が少ないため、「老年医学の訓練を受けたチームがいない状態でのGA実施および脆弱な部分をサポートする方法を提示するモデル」、すなわちGAP70+モデルが費用対効果の意味でも適しているのかもしれない。しかし、将来的には老年科医と協働して高齢がん患者の診療を進めてゆける環境がつくられることを祈っている。画像を拡大する参考1）Dotan E, et al. A randomized phase II study of gemcitabine and nab-paclitaxel compared with 5-fluorouracil, leucovorin, and liposomal irinotecan in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer (GIANT): ECOG-ACRIN EA2186.J Clin Oncol.2024;42:s4002）Ferrat E, et al. Performance of Four Frailty Classifications in Older Patients With Cancer: Prospective Elderly Cancer Patients Cohort Study. J Clin Oncol. 2017;35:766-777.3）Corre R, et al. Use of a Comprehensive Geriatric Assessment for the Management of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III Randomized ESOGIA-GFPC-GECP 08-02 Study. J Clin Oncol. 2016;34:1476-1483.4）Furuya N, et al. Geriatric assessment in older patients with non-small cell lung cancer: Insights from a cluster-randomized, phase III trial―ENSURE-GA study (NEJ041/CS-Lung001).J Clin Oncol.2024.42:s15025）Hurria A, et al. Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2011;29:3457-3465.6）Hurria A, et al. Validation of a Prediction Tool for Chemotherapy Toxicity in Older Adults With Cancer. J Clin Oncol. 2016;34:2366-2371.7）Cancer and Aging Research Group, Chemo-Toxicity Calculator.8）Magnuson A, et al. Development and Valida39tion of a Risk Tool for Predicting Severe Toxicity in Older Adults Receiving Chemotherapy for Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. 2021;39:608-618.9）Selai A, et al.Cost-utility of geriatric assessment (GA) in older adults with cancer: A model-based economic evaluation of four randomized controlled trials (RCTs). J Clin Oncol.2024;42.16:s150910）Puts M , et al. Comprehensive geriatric assessment and management for Canadian elders with Cancer: The 5C study. 2021. J Geriatr Oncol. 2021;12:s40.11）Li D, et al. Geriatric Assessment-Driven Intervention (GAIN) on Chemotherapy-Related Toxic Effects in Older Adults With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol.2021;7:e214158.12）Mohile SG, et al. et al. Evaluation of geriatric assessment and management on the toxic effects of cancer treatment (GAP70+): a cluster-randomised study. Lance. 2021;398:1894-904.13）Soo WK, et al. Integrated Geriatric Assessment and Treatment Effectiveness (INTEGERATE) in older people with cancer starting systemic anticancer treatment in Australia: a multicentre, open-label, randomised controlled trial.Lancet Healthy Longev. 2022;3:e617-e627.

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）への術前・術後のペムブロリズマブ追加を検討したKEYNOTE-522試験で、主要評価項目の病理学的完全奏効と無イベント生存期間の有意な改善はすでに報告されている。今回、副次評価項目の患者報告アウトカムにおいてペムブロリズマブ追加による実質的な差は認められなかったことを、シンガポール・国立がんセンターのRebecca Dent氏らがJournal of the National Cancer Institute誌オンライン版2024年6月24日号で報告した。　本試験の対象は、治療歴のない高リスク早期TNBC患者で、術前にペムブロリズマブ（3週ごと）＋パクリタキセル＋カルボプラチンを4サイクル投与後、ペムブロリズマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン（またはエピルビシン）を4サイクル、術後にペムブロリズマブを最長9サイクル投与する群と、術前に化学療法＋プラセボ、術後にプラセボを投与する群に2対1に無作為に割り付けられた。事前に規定された副次評価項目のEORTC QLQ-C30およびQLQ-BR23について、ベースライン（術前、術後の1サイクル目の1日目）から、完遂率/コンプライアンス率60％/80％以上であった最後の週までの変化の最小二乗平均の群間差を縦断モデルで評価した。　主な結果は以下のとおり。 ・完遂率/コンプライアンス率が60％/80％以上の最後の週は、術前では21週、術後では24週であった。・術前では、ベースラインから21週目までの変化の最小二乗平均の群間差（ペムブロリズマブ＋化学療法［762例］vs.プラセボ＋化学療法［383例］）は、GHS/QOLが－1.04（95％信頼区間[CI]：－3.46～1.38）、情緒機能が－0.69（同：－3.13～1.75）、身体機能が－2.85（同：－5.11～－0.60）であった。・術後では、ベースラインから24週目までの変化の最小二乗平均の群間差（ペムブロリズマブ［539例］vs.プラセボ［308例］）は、GHS/QOLが－0.41（95％CI：－2.60～1.77）、情緒機能が－0.60（同：－2.99～1.79）、身体機能が－1.57（同：－3.36～0.21）であった。

　再発または転移のある上咽頭がんの1次治療において、nab-パクリタキセル＋シスプラチン＋カペシタビン（nab-TPC）療法はゲムシタビン＋シスプラチン（GC）療法と比較し優れた抗腫瘍効果と良好な安全性プロファイルを示したことを、中国・中山大学がんセンターのGuo-Ying Liu氏らが中国の4施設で実施した第III相無作為化非盲検比較試験の結果で報告した。著者は、「nab-TPC療法は再発または転移のある上咽頭がんに対する1次治療の標準治療と考えるべきであるが、全生存期間（OS）に対する有益性の確認には、より長期間の追跡調査が必要である」とまとめている。BMJ誌2024年6月19日号掲載の報告。主要評価項目はIRC評価によるPFS　研究グループは2019年9月～2022年8月に、18歳以上で全身性の化学療法による治療歴がない、ECOG PSが0または1の再発または転移のある上咽頭がん患者81例を、nab-TPC群（41例）およびGC群（40例）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　nab-TPC群では、1サイクルを3週間としてnab-パクリタキセル200g/m2を1日目に、シスプラチン60mg/m2を1日目、カペシタビン1000mg/m2 1日2回を1～14日目に、最大6サイクル投与し、その後はカペシタビンによる維持療法を病勢進行、許容できない毒性あるいは同意撤回まで最大2年間行った。　GC群では、1サイクルを3週間としてゲムシタビン1g/m2を1日目および8日目に、シスプラチン80mg/m2を1日目に、最大6サイクル投与し、その後はベストサポーティブケアを行った。　主要評価項目は、ITT集団における独立審査委員会（IRC）評価による無増悪生存期間（PFS、無作為化からRECIST v1.1に基づく病勢進行または死亡までの期間）、副次評価項目はOS、奏効率（ORR）および安全性であった。最新解析において、PFSは11.9ヵ月vs.7.6ヵ月、ORRは83％ vs.63％　事前に規定された中間解析（2022年10月31日）の結果、追跡期間中央値15.8ヵ月において、IRC評価によるPFS中央値はnab-TPC群11.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.7～12.9）、GC群7.7カ月（6.5～9.0）であり、nab-TPC群で有意な延長が認められた（ハザード比[HR]：0.43、95％CI：0.25～0.73、p＝0.002）。このことから、独立データモニタリング委員会により試験の早期中止が決定された。　2023年6月3日の最新解析では、IRC評価によるPFS中央値はnab-TPC群11.9ヵ月（95％CI：10.0～13.8）、GC群7.6ヵ月（6.6～8.7）であった（HR：0.39、95％CI：0.24～0.65、p＜0.001）。　OSについては、データが未成熟であった。ORRはnab-TPC群83％（34/41例）、GC群63％（25/40例）であり（p＝0.05）、奏効期間はそれぞれ10.8ヵ月、6.9ヵ月であった（p＝0.009）。　Grade3または4の治療関連有害事象はnab-TPC群よりGC群で高く、主なものは白血球減少症がそれぞれ10％（4/41例）vs.33％（13/40例）（p＝0.02）、好中球減少症15％（6/41例）vs.40％（16/40例）（p＝0.01）、貧血2％（1/41例）vs.20％（8/40例）（p＝0.01）であった。両群とも治療に関連した死亡は報告されなかった。

レポーター紹介米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、1964年の創立以来「がんが予防または治癒されすべてのサバイバーが健康である世界」というビジョンを掲げ活動してきた、がん治療研究のための学会であり、世界各国に5万人近くの会員を有する。年1回の総会は、世界のがん研究者が注目する研究成果が発表される機会であり、2024年は5月31日から6月4日まで米国イリノイ州のシカゴで行われた。COVID-19のまん延があった2020～22年にかけてon-line参加のシステムが整い、現地参加と何ら変わりなく学会参加が可能となったため、今年はon-lineでの参加を選択した。泌尿器科腫瘍の演題は、Oral Abstract Session 18（前立腺9、腎5、膀胱4）、Rapid Oral Abstract Session 18（前立腺8、腎4、膀胱4、陰茎1、副腎1）、Poster Session 112で構成されていた。ASCOはPractice Changingな重要演題をPlenary Sessionとして5演題選出するが、今年は泌尿器カテゴリーからは選出されなかった。Practice Changingな演題ではなかったが、新しい見地を与えてくれる演題が多数あり、ディスカッションは盛り上がっていた。今回はその中から4演題を取り上げ報告する。Oral Abstract Session 腎/膀胱4508　淡明細胞腎がん1次治療のアベルマブ＋アキシチニブ、PFSを延長（JAVELIN Renal 101試験）Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial.Robert J. Motzer, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4508)JAVELIN Renal 101試験は、転移性淡明細胞腎がんにおける1次治療としてアベルマブ＋アキシチニブ（AVE＋AXI）をスニチニブ（SUN）と比較するランダム化第III相試験であり、無増悪生存期間（PFS）の延長が示され、すでに報告されている。この転移性腎細胞がんにおける1次治療の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の組み合わせは、そのほかにもペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ニボルマブ＋カボザンチニブ、ペムブロリズマブ＋アキシチニブがあり、いずれも全生存期間（OS）の延長が報告されているだけに、このAVE＋AXIのOS結果も注目されていた。この報告は、フォローアップ期間最小値68ヵ月における最終解析である。プライマリ・エンドポイントは2つ設定され、PD-L1陽性の転移性腎細胞がんにおける中央判定によるPFSとOSである。全体集団における解析はセカンダリ・エンドポイントに設定されていた。PD-L1陽性集団のOS中央値は、SUN 36.2ヵ月、AVE＋AXI 43.2ヵ月、ハザード比 （HR）：0.86（95％信頼区間[CI]：0.701～1.057、p＝0.0755）であり、ネガティブな結果であった。全体集団でのOS中央値は、SUN 38.9ヵ月、AVE＋AXI 44.8ヵ月、HR：0.88（95％CI：0.749～1.039、p＝0.0669）であり、こちらも有意差なしの結果となった。全体集団のOSのサブグループ解析では、とくに効果不良を示唆する群はないが、IMDCリスク分類のPoorリスクにおいてはSUNとの差は開く傾向（HR：0.63、95％CI：0.43～0.92）があった。有害事象（AE）に関し、Grade3以上の重篤なAEはSUN群61.5％とAVE＋AXI群66.8％であったが、AVE＋AXIにおける免疫関連有害事象（irAE）は全体で50.7％、重篤なものは14.7％であった。この結果により、ICI＋TKI療法のすべての治療成績がそろったことになる。ICI単剤においては、抗Programmed death（PD）-1抗体か抗PD-ligand（L）1かの違いによる影響があるかどうか確かな証拠はないが、抗PD-1抗体のみがOS延長を証明できたことになる。またTKI単剤の比較において、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor）を強く阻害しつつ耐性化にも対応できる新世代のTKIであるカボザンチニブとレンバチニブのレジメンがより良い治療成績を示した。試験間における患者背景の差はあるものの、薬効の違いもICI＋TKI療法の効果に影響しているのではないかと感じる。とはいえ、目の前の患者にICI＋ICI療法かICI＋TKI療法か、いずれを選択するのがベストかの問いに答えられる臨床試験は行われておらず、PFSやOSだけでなく奏効割合や病勢増悪割合、合併症、治療環境なども加味し、患者との話し合いの下で決定していく現状は今後も変わらないだろう。Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣LBA5000　去勢抵抗性前立腺がんのカバジタキセル＋アビラテロン併用療法はPFSを延長（CHAARTED2試験）Cabazitaxel with abiraterone versus abiraterone alone randomized trial for extensive disease following docetaxel: The CHAARTED2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (EA8153).　Christos Kyriakopoulos, University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WIJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5000)CHAARTED試験は、転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）におけるアンドロゲン除去療法（ADT）に加えUpfrontにドセタキセル（DTX）を6サイクル行うことでOS延長が証明された重要な試験であった。これにより、DTXがアンドロゲン耐性クローンも含め初期に量を減らすことに寄与する、という仮説が立証されたと考えられている。CHAARTED2試験は、初回にDTXが行われた患者に対し、アンドロゲン受容体（AR）阻害薬に加えカバジタキセル（CBZ）をさらに加えることで、AR阻害薬の効果が延長するかを検討するランダム化比較第II相試験であった。3サイクル以上のDTX治療歴があるmCRPC患者を、アビラテロン（ABI）1,000mg＋プレドニゾロン（PSL）10mg群とABI＋PSLに加えCBZ 25mg/m2 3週ごとを6サイクルまで行う群に1：1でランダム化した。プライマリ・エンドポイントはPFS延長（HR：0.67、α＝0.10、β＝0.10）と設定された。患者背景は、Gleason score 8～10が83％、High-volumeが76％含まれる集団であり、両群にバランスよく割り付けられていた。PFS中央値は、ABI＋PSL群で9.9ヵ月、ABI＋PSL＋CBZ群で14.9ヵ月、HR：0.73（80％CI：0.59～0.90、p＝0.049）と有意差を認めた。セカンダリ・エンドポイントのOSは、HR0.93であり、今回の検討ではアンダーパワーではあるが有意差を認めなかった。AEでは、重篤なものは26.7％と42.2％であり、ABI＋PSL＋CBZ群で多く報告された。Kyriakopoulos氏は、CBZ追加によるOS延長は認められなかったものの、PFSやPSA（Prostate Specific Antigen）増悪までの期間の延長は認められたことから仮説は証明できたことを報告した。とはいえ、現在のmCSPCの初期治療は3剤併用療法（AR阻害薬＋DTX＋ADT）であることから、日常診療に与える影響は限られると結んだ。Rapid Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣5009　陰茎がん1次治療のペムブロリズマブ併用化学療法（HERCULES試験）A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.Fernando Cotait Maluf, Hospital Beneficencia Portuguesa de Sao Paulo and Hospital Israelita Albert Einstein; LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group), Sao Paulo, BrazilJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5009)希少がんである進行陰茎がんにおける1次治療の免疫療法追加のエビデンスが報告された。陰茎がんの発生は、アフリカやアジア、中南米などの低所得国に多いことが知られているが、ブラジルで行われた単群第II相試験の結果である。陰茎がんの標準治療として無治療と比較したランダム化試験はないが、プラチナ併用レジメンを基本としている。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインによると、preferred regimenとして3剤併用のTIP療法（パクリタキセル＋イホスファミド＋シスプラチン）、other recommended regimenとしてFP療法（5FU＋シスプラチン）が提示されている。TIP療法はFP療法と比べると、奏効割合が40％程度と高いが、AEの割合も高く忍容性は問題となることが多い。Maluf氏らは、初発の転移性陰茎がん患者に対し、シスプラチン70mg/m2あるいはカルボプラチンAUC 5 day1と5FU 1,000mg/m2 day1～4に加えペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに6サイクル実施後、ペムブロリズマブのみを維持療法として34サイクル実施するレジメンの治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、統計設定は奏効割合期待値40％、閾値20％、両側α＝0.1、β＝0.215として33症例が必要であると計画された。患者37例が登録され、年齢中央値56歳、白人40.5％が含まれていた。奏効割合は39.4％（95％CI：22.9～57.9％）でありポジティブな結果であった。PFS中央値は5.4ヵ月（95％CI：2.7～7.2）、OS中央値は9.6ヵ月（95％CI：6.4～13.2）であった。サブグループ解析では、TMB（Tumor Mutational Burden）高値（≧10）と低値（＜10）の奏効割合は75％と36.4％、HPV-16陽性と陰性では55.6％と35％であり、PD-L1陽性、陰性による一定の傾向はなかった。AEは全Gradeで91.9％、Grade3以上で51.4％であり、治療関連死はなかった。このHERCULES試験により、ペムブロリズマブ＋FP療法は転移性陰茎がんの新たな治療オプションとなった、と報告された。日本においてこのレジメンは保険承認が得られず適用は困難だが、陰茎がんが希少がんであることを考慮すると、診断時より遺伝子パネル検査を行うことでICI使用の機会を逃さないよう注意を払う必要がある。Rapid Oral Abstract Session 腎/膀胱4510　尿膜管がん1次治療のmFOLFINOX療法（ULTMA試験）A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).Jae-Lyun Lee, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South KoreaJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4510)希少がんの重要なエビデンスとして、膀胱尿膜管がんの単群第II相試験の結果も注目すべき演題の1つである。尿膜管がんは膀胱がんのうち1％未満の発生割合で、標準治療が確立していないがんであるが、病理組織の特徴は消化器がんに類似することから、5FU系、プラチナ系薬剤での治療が適用されることが多く、その有効性が報告されている。Lee氏らは、modified FOLFIRINOXレジメン（オキサリプラチン85mg/m2 day1、イリノテカン150mg/m2 day1、ロイコボリン400mg/m2 day1、5FU 2,400mg day1をそれぞれ2時間、1.5時間、2時間、46時間かけて静注）に、支持療法としてペグフィルグラスチム6mg皮下注を3日目、予防的抗菌薬として少なくとも最初の2サイクルはレボフロキサシン750mgを4～7日目に内服し、2週間を1サイクルとして最大12サイクルまで継続する治療プロトコールを開発し、その治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、期待値35％、閾値17％、α＝0.05、β＝0.2に設定された。2021年4月～2023年11月の2年7ヵ月間に韓国の5施設で実施した試験であった。患者背景は、年齢中央値50歳（28～68）、PSは0/1がそれぞれ3/18例であった。奏効割合は61.9％（95％CI：41.1～82.7）であり、病勢増悪例は0例であった。PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：6.7～11.9）、OS中央値は19.7ヵ月（95％CI：14.3～25.1）であった。安全性では、Grade 3以上の重篤なものは、貧血2例、好中球減少1例、血小板減少1例、嘔気1例、下痢1例であったが、Grade2の発生は、血小板減少3例、嘔気8例、嘔吐2例、下痢1例、口内炎3例、倦怠感6例、末梢神経障害5例であった。発熱性好中球減少症や治療関連死は認めなかった。演者らは、mFOLFIRINOX療法は膀胱尿膜管がんの新たな治療選択肢として考慮されるべきであると締めくくった。尿膜管がんでも大腸がんと同様に、triplet therapyがdoublet therapyより数値上高い奏効割合を示すことができた試験であったのは、生物学的特性が類似していることを反映すると思われる。また、毒性の強いレジメンに安全性を高める工夫が最大限盛り込まれたプロトコールになっていることで、今回の良い結果を生んだと思われた。この試験の患者背景で特徴的なのは、患者の年齢が若いことと、PS不良例は含まれていないことも重要なポイントである。

レポーター紹介2024年のASCOはほぼ現地開催となり、同時にWebでのライブ配信等も充実した、ポストコロナを完全に印象付ける形で実施された。ASCO Lung、Lung ASCOと呼ばれるほど肺がんに関しては当たり年であり、早期緩和ケアをVirtualで実施するか対面で実施するか比較したREACH PC、EGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対する化学放射線療法後のオシメルチニブの意義を検証したLAURA、限局型小細胞肺がんにおいて化学放射線療法後のデュルバルマブの意義を検証したADRIATICの3試験がPlenaryで採択される等、注目演題がめじろ押しであった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。REACH PC試験2010年のASCOでTemelらが、肺がん患者に対する早期緩和ケア介入が、QOLのみならず生存期間を延長したという驚きの発表を行って以来、早期緩和ケアは肺がん治療のスタンダードとして認識されてきた。ただし、その実施に際しては、医療アクセスの問題、さらに近年はCOVID-19が障壁となっている現状が存在する。そこで、同じグループが実施したのが、進行非小細胞肺がん患者1,250例を対象として、従来の対面の早期緩和ケアを毎月実施することと、VirtualのVideo Visitsによる早期緩和ケアを毎月実施することの、patient-reported measuresへの影響を検証したREACH PC試験をである。米国を中心に実施された本試験は、FACT-Lと呼ばれるQOL指標を主要評価項目として、対面とVideo Visitsが同等であることを検証した。両群で対人、Video Visitsはおおむね遵守されており、双方が併用されていないことも確認されている。結果は明快であり、24週時点で両群のFACT-L指標は同等であることが示され、Video Visitsも早期緩和ケアにおける選択枝の1つであると位置付けられた。今回はまだ初回報告であることから、今後さらなる追加解析の結果が公表される見込みではあるものの、すべての早期緩和ケアをVideo Visitsにすることが妥当ということではなく、どういった場合にVideo Visitsがより有用かについて検討することが必要と、演者も結論付けていた。さらに、米国を中心に実施されたことから、医療環境、医療アクセス、地理的な条件等が大きく異なるわが国ならびに世界各地で同様の結論が得られるのか、解決すべき課題は少なくない。ただ、virtualとrealを併用したコミュニケーションの在り方が今後減少する可能性は乏しく、むしろvirtualをいかに実臨床に活用していくかを検討しよう、というASCOの意図をplenaryセッションでの採択という結果から読み取ることができる。LAURA試験EGFR遺伝子変異陽性の切除不能III期非小細胞肺がんに対して、根治的化学放射線療法後にオシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性が出現するまで続けることで、プラセボ群に対して無増悪生存期間（PFS）における優越性を検証した第III相試験がLAURA試験である。割付調整因子として、根治的放射線治療の同時vs.逐次、IIIA 期vs.IIIB/C期、中国vs.中国以外、が設定されている。216例の患者が2：1でオシメルチニブ群により多く割り付けられた。副次的評価項目として全生存期間（OS）、脳転移無増悪生存期間、安全性等が設定されている。PFSはハザード比0.16、95％信頼区間0.10～0.24で、オシメルチニブを追加することでPFSが有意に延長（39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）するという結果であった。24ヵ月時点のPFSの点推定値はオシメルチニブ群で65％、プラセボ群で13％であり、50％以上の上乗せを認めている。とくに、プラセボ群のPFSはEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんと同様の状況であることが強調されていた。プラセボ群では68％に新規病変（増悪）を認めており、29％が脳転移であり、オシメルチニブ群の8％と明白な違いを示していた。同時に発表されたOSは、36ヵ月以降でややオシメルチニブ群が良好な傾向を示しているものの、ハザード比0.81で大きな違いはなかった。プラセボ群で81％がオシメルチニブにクロスオーバーしていることも同時に報告されている。両群でOSイベントが20％程度であることから、まだ未成熟なデータとはいえ、今後追加報告が行われる見込みである。NEJM誌に同時掲載され、会場では大きな拍手が沸き起こった。ADAURA試験よりも、一段階進行しているが、同様に根治を目指すことができる病態において、チロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブの有効性が示されるという、既視感のあるデータであった。ADAURAとの最も大きな違いは、Post-ADAURAともいえる状況で、チロシンキナーゼ阻害薬による地固め療法に対する意見が（現時点では）それほど強く沸き起こっていないところである。確かに、オシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性を認めるまで継続するという治療法は、ディスカッサントもその課題を指摘していた。（1）ADAURA（オシメルチニブ3年）においても、より長いほうがよいのでは、との議論がすでにある状況、（2）ADAURAよりも進行した病状であること、（3）プラセボ群のPFSが進行肺がんを思わせる状況であり進行期同様の治療（増悪まで）が許容されうる!?等の諸点が、ADAURAの結果を初めて見た際とは大きく異なる。ただ、このプラセボ群の成績は、これまでEGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対して根治的化学放射線療法を実施した研究結果と比べても悪い印象であり、その点は検証の必要性がありそうである。本試験結果から同対象にオシメルチニブが適応拡大される可能性は高く、実臨床で使用可能となった段階で、最適な対象患者選定、さらには至適使用期間等についてわれわれが検討していく必要があると考えている。ADRIATIC試験臨床病期I～III期、限局型小細胞肺がんを対象として、根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ（1,500mg固定用量、4週おき、最大24ヵ月）による地固め療法を、プラセボと比較する第III相試験がADRIATIC試験である。730例が登録され、デュルバルマブ群に264例、プラセボ群に266例、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群に200例が割り付けられた。今回はデュルバルマブ群とプラセボ群に関する解析が実施され、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群については次回以降に解析が行われる。割付調整因子は、臨床病期I/II vs.III期、PCIの有無が設定されている。主要評価項目はデュルバルマブとプラセボの比較におけるOSとPFSのCo-primaryとされ、デュルバルマブ＋トレメリムマブにおけるOS、PFSはKey secondary endpointと位置付けられている。統計学的設定としては、5％のα（両側検定）を、OSに4.5％、PFSに0.5％使用し、それぞれで優越性が示されればαをリサイクルする予定が設定されている。PFS、OSともに優越性が示され、非の打ちどころのない結果が示された。PFSのハザード比は0.76、95％信頼区間0.61～0.95と有意に試験治療群が良好であり、24ヵ月時点のPFS点推定値は試験治療群で46.2％、プラセボ群で43.2％であった。OSのハザード比は0.73、95％信頼区間0.57～0.93と有意に試験治療群が良好であり、36ヵ月時点のOS点推定値は試験治療群で56.5％、プラセボ群で47.6％であった。IMpower133、CASPIANの両試験により、進展型小細胞肺がんの初回治療に導入された免疫チェックポイント阻害薬が、いよいよ限局型小細胞肺がんの標準治療にも導入され、その有効性は進展型よりも限局型においてより大きい結果であった。同様の傾向は、非小細胞肺がんや、それ以外のがん腫においても繰り返し示されており、Late lineよりもFirst line、進行期よりも早期において免疫チェックポイント阻害薬の意義が大きいことに再現性がある。切除可能小細胞肺がんにおける周術期治療への免疫チェックポイント阻害薬の展開が期待されるところではあるものの、これまで同集団に対して第III相試験を実施し完遂できたのはJCOG1205/1206試験のほかはほぼ存在せず、わが国で小細胞肺がんに対する周術期免疫チェックポイント阻害薬の治療開発が何かしらの形で行われることに期待したい。EVOKE-01試験sacituzumab govitecanは、TROP2を標的とし、ペイロードとしてSN-38をDAR 7.6で搭載した抗体薬物複合体（ADC）である。近年大きな話題となっているADCにおいて、非小細胞肺がんにおいてはTROP2を標的としたDato-DXdが先行しており、昨年のESMOで発表されたTROPION-Lung 01試験においてドセタキセルに対して、とくに非扁平上皮非小細胞肺がんにおいてPFSの優越性を示している。今回、ほぼ同様のセッティングである、進行非小細胞肺がんの2次治療において、sacituzumab govitecanとドセタキセルを比較した第III相試験がEVOKE-01試験である。603例が1：1で登録され、割付調整因子は、扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん、前治療での免疫チェックポイント阻害薬がCR/PR vs.SD/PD、ドライバー遺伝子変異（AGA）の有無、が設定された。主要評価項目としてはOSが設定され、PFSが副次評価項目とされた。PFSのハザード比は0.92、95％信頼区間0.71～1.11でドセタキセルに対する優越性は示せなかった。さらに、OSにおいてもハザード比は0.84、95％信頼区間0.68～1.04とsacituzumab govitecanが良い傾向にはあるものの、統計学的な優越性は示せなかった。同じTROP2を標的としたADCによる、ドセタキセルをコントロールとした第III相試験において、TROPION-Lung 01試験とは異なる結果となったことは意外ではあるものの、両試験ともにOSにおいて明白な優越性が示せなかった点は共通している。TROP2は、肺がんを含め多くのがん腫で高頻度に発現していることが報告されていることからADCの良い標的と考えられてきたが、実際の臨床試験で示される有効性はその発現割合とは異なっており、前治療等による蛋白発現への影響が示唆されている。Dato-DXdを用いて、TROP2蛋白発現だけでなくマルチオミックス解析を付加した臨床試験の結果がGustave Roussyでも報告されており、ADCにおいても治療前の標的蛋白の評価の重要性が示唆されている。周術期治療アップデート・追加解析周術期治療に関してもいくつかのアップデート、追加解析の報告が行われている。日本においても1年ほど前に承認された、術前ニボルマブ＋化学療法の有効性を評価したCheckMate 816試験の4年アップデート解析が報告された。無イベント生存期間（EFS）は3年時点で53％、4年時点で49％の点推定値が報告され、48ヵ月以降はプラトーに達しているかのような生存曲線であり、引き続き良好な成績であった。OSについても同時にアップデートが報告され、3年時点で77％、4年時点で71％と、コントロール群に比べ明確に良好であるものの、もともとの統計設定でOSの優越性を評価する基準が厳しく、統計学的には優越性を示すことができていない。術前のみのCheckMate 816試験は周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験ではむしろマイノリティであり、同じ企業が実施したCheckMate 77T試験を含め、他の試験はほぼ術後免疫チェックポイント阻害薬も実施する試験治療を採用している。CheckMate 77T試験からは、N2リンパ節転移のSingle vs.Multipleで、周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義が異なるかを検討したサブグループ解析が報告され、結果としてはMultiple N2であっても周術期ニボルマブの意義は十分に存在するというものであった。N2リンパ節のSingle/Multipleに関する解析が企業治験で実施されることの意義は大きい。Multiple N2でも周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義は明白であり、R0切除を目指すことができると判断されている状況であれば、Multiple N2であっても切除を前提とした周術期免疫チェックポイント阻害薬が選択肢となりうることが示された。ADAURA試験からは、ctDNAを用いたMRD解析の結果が報告されている。RaDaRと呼ばれるTissue-InformedのMRD解析が用いられており、MRD解析の意義が示されている。ただ、MRD解析においてポイントとなるランドマーク時点（術後アジュバント前）の解析結果というよりは、モニタリング相におけるMRD陽性から画像診断上の再発までの解析に主眼が置かれており、今後の追加解析に期待したい。抗体医薬品の進歩近年の抗体医薬品の進歩は目を見張るものがある。現時点でその中心はADCだが、今後はBispecific抗体、BiTE等がそこに加わり、より多様な展開を示すことが期待されている。抗体製剤に比較的共通する特徴としてInfusion-related reaction（IRR）があり、その対処を目指した試験がPALOMA-3試験である。amivantamabは開発当初からIRRが課題とされており、IV投与よりも皮下注射のほうがIRRの頻度を低減させられることはすでに知られていた。PALOMA-3試験は、amivantamabとlazertinibの併用療法において、amivantamabのIVと皮下注射の有効性と安全性、薬物動態を評価した第III相試験である。主要評価項目は薬物動態における同等性とされ、副次評価項目に奏効割合、PFS等が設定されている。主要評価項目である薬物動態では同等の結果が得られ、IRRの頻度において、IVが66％に対して皮下注射では13％であり、明らかにIRRの頻度を抑制することが可能となった。皮膚毒性等については同等であった。さらに、PFSのハザード比が0.84、95％信頼区間0.64～1.10であり、OSのハザード比は0.62、95％信頼区間0.42～0.92と、いずれも皮下注射で良好という結果であり、安全性、有効性ともに皮下注射を支持する結果であった。また、血管内皮増殖因子（VEGF）と、抗PD-1抗体のBispecific抗体であるivonescimabを用いたHARMONi-A試験の結果も報告された。EGFR-TKI後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんを対象に、プラチナ併用化学療法とivonescimabもしくはプラセボを併用する第III相試験である。PFSのハザード比は0.46、95％信頼区間0.34～0.62、OSのハザード比は0.72、95％信頼区間0.48～1.09と、PFSでは統計学的に有意に、OSにおいても併用療法がより予後を改善させる傾向が示された。前出のamivantamabだけでなく、血管新生阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法もすでに検討されている領域に、新たな選択肢が投入される形となった。今後も複数の選択肢が開発されていく見込みであり、EGFR-TKI耐性化後の治療選択は引き続き注目を集めることになりそうである。さいごに冒頭で紹介したように、肺がんの注目演題が多数報告されたASCOは、近年の治療開発の状況を縮図のように示した学会であった。周術期や根治的な病態における免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬の役割、ADC、Bispecific抗体、BiTE等抗体医薬品の治療開発等が注目を集めている。さらに、EGFR-TKI耐性化後、EGFR遺伝子変異陽性初回治療、ALK初回治療、周術期治療等、同一の領域にさまざまな選択肢が展開される状況となることも明白であり、続々と実臨床に投入される治療法から、患者ごとに最適な選択肢をどのように検討し、提案し、相談するかが問われる時代が訪れようとしている。

　局所進行食道扁平上皮がん（OSCC）の術前補助療法において、シスプラチン＋フルオロウラシルによる2剤併用化学療法（NeoCF）と比較して、これにドセタキセルを追加した3剤併用化学療法（NeoCF＋D）が全生存率を有意に改善し、日本における新たな標準治療となる可能性がある一方で、NeoCFに比べNeoCF＋放射線（NeoCF＋RT）では全生存率の有意な改善効果を認めないことが、国立がん研究センター中央病院の加藤 健氏らが実施した「JCOG1109試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年6月11日号に掲載された。日本の44施設の無作為化第III相試験　JCOG1109試験は、日本の44施設で実施した非盲検無作為化第III相試験であり、2012年12月～2018年7月に参加者を募集した（日本医療研究開発機構［AMED］などの助成を受けた）。　年齢20～75歳、全身状態の指標であるEastern Cooperative Oncology Group performance status（ECOG PS）が0または1で、未治療の局所進行OSCC（StageIB、II、III［T4は含まない］）の患者601例を登録し、NeoCF群に199例（年齢中央値65歳［範囲：38～75］、女性11％）、NeoCF＋D群に202例（64歳［41～75］、12％）、NeoCF＋RT群に200例（65歳［30～75］、14％）を無作為に割り付けた。　NeoCF群ではCF療法を2コース、NeoCF＋D群ではCF＋D療法を3コース、NeoCF＋RT群ではCF療法を2コース施行後に総線量41.4Gyの放射線照射を行った。引き続き、全例で食道切除術と局所リンパ節郭清を実施した。　主要評価項目は、ITT集団における全生存率とした。無増悪生存率、客観的奏効率、病理学的完全奏効率も良好　追跡期間中央値50.7ヵ月の時点における3年全生存率は、NeoCF群が62.6％（95％信頼区間[CI]：55.5～68.9）であったのに対し、NeoCF＋D群は72.1％（65.4～77.8）と有意に優れた（ハザード比[HR]：0.68、95％CI：0.50～0.92、p＝0.006）。一方、NeoCF＋RT群の3年全生存率は68.3％（95％CI：61.3～74.3）であり、NeoCF群の62.6％（55.5～68.9）に比べ有意な差を認めなかった（HR：0.84、95％CI：0.63～1.12、p＝0.12）。また、全生存期間中央値は、NeoCF＋D群で未到達、NeoCF群で5.6年であった。　3年無増悪生存率は、NeoCF群の47.7％（95％CI：40.6～54.4）に比べNeoCF＋D群は61.8％（54.7～68.1）と良好であった（HR：0.67、95％CI：0.51～0.88）。無増悪生存期間中央値は、NeoCF＋D群で未到達、NeoCF群で2.7年だった。　測定可能病変を有する患者における客観的奏効率は、NeoCF群の42.4％（95％CI：30.3～55.2）と比較して、NeoCF＋D群は76.4％（64.9～85.6）と高率であり、病理学的完全奏効の割合も、NeoCF群の2.0％（95％CI：0.6～5.1）に対しNeoCF＋D群は19.8％（14.5～26.0）と良好だった。手術前後の安全性プロファイルはNeoCF＋Dで比較的管理しやすい　Grade3以上の発熱性好中球減少は、NeoCF群で193例中2例（1％）、NeoCF＋RT群で191例中9例（5％）に発現したのに比べ、NeoCF＋D群では196例中32例（16％）と頻度が高かった。また、術前補助療法の中止の原因となった治療関連有害事象は、NeoCF群（8/199例［4％］）およびNeoCF＋RT群（12/200例［6％］）に比べNeoCF＋D群（18/202例［9％］）で高頻度であった。術後補助療法期間中の治療関連死は、NeoCF群で3例（2％）、NeoCF＋D群で4例（2％）、NeoCF＋RT群で2例（1％）に認めた。　Grade2以上の術後の肺炎、食道吻合部漏出、反回神経麻痺が、NeoCF群で185例中それぞれ19例（10％）、19例（10％）、28例（15％）に、NeoCF＋D群で183例中18例（10％）、16例（9％）、19例（10％）に、NeoCF＋RT群で178例中23（13％）、23例（13％）、17例（10％）に発現した。術後の院内死亡は、NeoCF群3例、NeoCF＋D群2例、NeoCF＋RT群1例であった。　著者は、「手術前後のNeoCF＋D群の安全性プロファイルは、NeoCF群やNeoCF＋RT群よりも管理しやすいものであった。本試験の目的は、NeoCF＋D群とNeoCF＋RT群の直接比較ではなく、この2つの群の優越性を認めた場合に、より大規模な比較試験に進む計画であった」と述べたうえで、「各治療群のリスクとベネフィットを明らかにするには、より長期の追跡による最新のデータの解析が必要である」としている。