新薬の登場で変化する胃がん薬物療法の国内研究の最新情報が第96回日本胃癌学会総会で報告された。ペムブロリズマブ＋化学療法による進行胃がん1次治療の日本人サブセット　ペムブロリズマブと化学療法の併用は日本人胃・食道胃接合部がんの1次治療においてもグローバルと同様の結果を示した。　切除不能または転移を有するHER2陰性の胃・食道胃接合部腺がん1次治療で良好な結果を示したペムブロリズマブ＋化学療法の第III相KEYNOTE-859試験における日本人サブセットの結果が示された。日本人サブセットは101例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群は48例、コントロールとなる化学療法群は53例であった。　追跡期間中央値28.9ヵ月における全生存期間（OS）中央値は、ペムブロリズマブ＋化学療法群16.8ヵ月、化学療法群13.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.44〜1.13）、無増悪生存期間（PFS）中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群6.8ヵ月、化学療法群6.7ヵ月（HR：0.82、95％CI：0.49〜1.36）であった。奏効率（ORR）はペムブロリズマブ＋化学療法群54.2％、化学療法群56.6％、奏効期間中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群18.4ヵ月、化学療法群5.4ヵ月であった。　Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はペムブロリズマブ＋化学療法群の41.7％、化学療法群の39.6％に発現した。Grade3以上の免疫介在性有害事象はペムブロリズマブ＋化学療法群の16.7％、化学療法群の3.8％に発現した。日本人MSI-H胃がんに対するニボルマブ＋イピリムマブの1次治療　切除不能進行再発のマイクロサテライト不安定性の高い（MSI-H）胃がんの1次治療としてのニボルマブ＋イピリムマブの有効性と安全性を評価するNO LIMIT試験（WJOG13320G/CA209-7w7）の結果が発表された。　NO LIMIT試験は医師主導の第II相試験で、全国75施設935例の切除不能かつ化学療法未治療の胃がんからMSI-Hをスクリーニングし、ニボルマブ＋イピリムマブの介入を行った。主要評価項目は盲検下独立中央判定（BICR）によるORRで、推定値を35～65％とした。　MSI-H陽性の割合は5.6％であった。対象は2022年8月29日までに試験に登録された29例。　BICR評価の確定ORRは62.1％（CRは10.3％）で主要評価項目を達成した。病勢コントロール率（DCR）は79.3％であった。Waterfallプロットでは深い奏効が示された。PFS中央値は13.8ヵ月、OS中央値は未達で12ヵ月OS率は80％であった。　Grade3以上のTRAEは41.3％で、安全性プロファイルは既報どおりであった。進行胃がんにおけるラムシルマブのbeyond PD　進行胃がんにおいて血管新生阻害薬の継続療法を評価した第III相RINDBerG試験の結果が発表された。ラムシルマブのbeyond PD療法は主要評価項目であるOSを達成できなかった。　血管新生阻害薬のPD後の継続は、さまざまながんで有効性が報告されている。胃がんでもRAINFALL試験の事後解析で2次治療としてのラムシルマブのPD後投与が良好なOSに関連していると報告されている　RINDBerG試験の対象はラムシルマブおよび化学療法抵抗性で既治療の切除不能胃・食道胃接合部腺がん。登録患者はラムシルマブ＋イリノテカン（RAM＋IRI）群とイリノテカン単剤（IRI）群に割り付けられた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、ORR、安全性などであった。　OS中央値はRAM＋IRI群9.4ヵ月、IRI群8.5ヵ月で、調整HRは0.91、p値は0.37と主要評価項目は未達であった。PFS中央値はRAM＋IRI群3.8ヵ月、IRI群2.8ヵ月で、HRは0.72、p値は0.001とRAM＋IRI群で有意に優れていた。ORRはRAM＋IRI群22.2％、IRI群15.0％であった。DCRはそれぞれ65.6％と52.7％で、オッズ比は1.71、p値は0.02とRAM＋IRI群で有意に優れていた。　主な有害事象としては、両群とも好中球減少、白血球減少、食欲不振、倦怠感などが多くみられた。RAM＋IRI群の26例、IRI群の32例が毒性中止となっている。

　既治療のKRAS G12C変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するソトラシブの第III相CodeBreaK 200試験におけるアジア人サブグループ解析を、九州大学の岡本 勇氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。・対象：免疫チェックポイント阻害薬と化学療法薬の治療歴を有するKRAS G12C変異陽性のNSCLC（過去の脳転移治療例は許容）・試験群：ソトラシブ960mg/日（Soto群：171例）・対照群：ドセタキセル75mg/m2 3週ごと（Dtx群：174例）Dtx群からSoto群へのクロスオーバー投与は許容・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性、患者報告アウトカムなど　主な結果は以下のとおり。・アジア人集団は37例（日本24例、韓国13例）、Soto群18例、Dtx群19例であった。・アジア人患者の年齢中央値はSoto群65.0歳、Dtx群68.0歳で、ほとんどが現および前喫煙者であった。・BICR評価のPFS中央値はSoto群8.3ヵ月、Dtx群5.6ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.46、95％信頼区間[CI]：0.18〜1.15）。・BICR評価のORRはSoto群 27.8％、Dtx群15.8％、病勢制御率はSoto群94.4％、Dtx群57.9％であった。・BICR評価による奏効に至るまでの期間はSoto群1.3ヵ月、Dtx群2.3ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はSoto群の44.4％、Dtx群の62.5％で発現した。・Soto群で頻度が高かったTRAEは下痢、悪心、肝機能障害（AST、ALT、ALP上昇）であった。

　膵がん1次治療の最適レジメンを検討する国内第II/III相JCOG1611試験1）。2023年10月に欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で中間解析結果が発表されたが、2024年2月22～24日に開催された第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）では、本試験の追加データについてがん研有明病院 肝胆膵内科の尾阪 将人氏が発表した。＜JCOG1611試験の概要＞・対象：切除不能転移膵がん、PS0～1・試験群：【GnP群】nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン【mFOLFIRINOX群】オキサリプラチン、イリノテカン、l-ロイコボリン、フルオロウラシル【S-IROX群】オキサリプラチン、イリノテカン、S-1 ・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、安全性　すでに発表されている発表されている結果は下記のとおり。・国内45施設から527例がGnP群（176例）、mFOLFIRINOX群（175例）、S-IROX群（176例）に1対1対1で割り付けられた。・OS中央値はGnP群17.1ヵ月、mFOLFIRINOX群14.0ヵ月（ハザード比[HR]：1.31、95％信頼区間[CI]：0.97～1.77）、S-IROX群13.6ヵ月（HR：1.35、95％CI：1.00～1.82）だった。・PFS中央値はGnP群6.7ヵ月、mFOLFIRINOX群5.8ヵ月（HR：1.15、95％CI：0.91～1.45）、S-IROX群6.7ヵ月（HR：1.07、95％CI：0.84～1.35）だった。　mFOLFIRINOX群、S-IROX群がGnP群を上回る可能性が1％未満となったため、本試験は中止となっている。　今回発表された追加データは下記のとおり。・病状進行し、2次治療に進んだのはGnP群で59.7％、mFOLFIRINOX群で63.4％、S-IROX 群で62.5％、2次治療のほぼすべてが化学療法だった。・増悪後生存期間（Postprogression survival）中央値は、GnP群で7.0ヵ月、mFOLFIRINOX群で5.5ヵ月、S-IROX群で5.6ヵ月だった。・プラチナ製剤が奏効しやすいとされるBRCA1/2遺伝子変異陽性例を層別化したデータが発表された。BRCA陽性はGnP群で9例、mFOLFIRINOX群で7例、S-IROX群で7例だった。陽性例のOSは3群すべてで全体集団よりも長く、GnP群25.9ヵ月、mFOLFIRINOX群18.6ヵ月、S-IROX群33.2ヵ月だった。　発表後のディスカッションのテーマは、同じく転移膵がん1次治療として、GnPとNALIRIFOX（ナノリポソーム型イリノテカン、5FU、ロイコボリン、オキサリプラチン）を比較し、NALIRIFOXが有意なOSの改善を示す結果となったNAPOLI‐3試験2）と本試験の結果をどう解釈するのかが中心となった。　尾阪氏は「JCOG1611はもともとGnPに対するmFOLFIRINOXとS-IROXの優越性を検証するためにデザインされた試験であり、GnPが有意差をもってmFOLFIRINOX群を上回る今回の結果にはわれわれも驚いている。NALIRIFOXレジメンは今後日本でも承認が見込まれているが、GnPとNALIRIFOXを比較した日本人のデータはまだなく、どちらを優先して使うかは今後の重要な臨床課題となるだろう」とした。

　近年、いくつかのがん種で免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を使用した周術期治療が開発されている。乳がん領域では2022年9月、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するペムブロリズマブの術前・術後治療が承認されており、他のICIを用いた試験も実施されている。さらにHR+/HER2-乳がんに対する試験も進行中である。第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で企画されたシンポジウム「ICIで変わる、周術期治療」で、乳がんの周術期ICI治療の試験成績や進行中の試験などの最新情報を、がん研究会有明病院の尾崎 由記範氏が紹介した。乳がん周術期ICI治療で現在承認されているのはペムブロリズマブのみ　近年、切除可能TNBCに対する治療は、術前化学療法を実施し、術後に病理学的に残存病変がある場合はカペシタビンとオラパリブ（BRCA変異がある場合）を投与することが標準治療となっている。そのような中、2022年9月、術前化学療法にペムブロリズマブを上乗せし術後にペムブロリズマブを投与する治療が、国際共同第III相KEYNOTE-522試験の結果を基に承認され、現在の標準治療となっている。KEYNOTE-522試験では、病理学的完全奏効（pCR）率、無イベント生存期間（EFS）が有意に改善し、Stage、PD-L1発現、pCR/non-pCRにかかわらず有効であったことが示されている。一方、non-pCR症例では予後不良であったことから、新たな治療戦略が検討されている（後述）。　KEYNOTE-522試験については、ペムブロリズマブ群における5年EFS割合の改善が9％であることと、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）発現割合（術前薬物療法期）が13.0％ということが釣り合うのか、という議論がしばしば行われるが、尾崎氏は、TNBCの再発後の予後が約2年ということを考慮すると釣り合う、との理解だ。本試験では、ペムブロリズマブ群で薬物療法中止例が1割程度増えるが、手術実施割合の低下は1％未満である。これはirAEをしっかり管理することでほとんどの症例で手術可能であることを示しており、リスクベネフィットバランスを議論するうえで非常に重要なデータと考える、と尾崎氏は述べた。pCR症例の術後ペムブロリズマブは省略可能か？non-pCR症例の術後治療は？　KEYNOTE-522試験では、術前化学療法＋ペムブロリズマブでpCRが得られた症例は予後良好であることから、術後のペムブロリズマブは省略可能ではないかと考える医師が多い。この疑問を解決するために、現在、pCR症例にペムブロリズマブの投与と経過観察を比較するOptimICE-pCR試験が進行中である。　一方、non-pCR症例に対しては、ペムブロリズマブ単独で十分であると考える医師は少なく、従来使用されてきたカペシタビンやオラパリブ（BRCA変異がある場合）を逐次投与するという施設も増えているという。さらに、より有効な術後治療が検討されており、sacituzumab govitecan＋ペムブロリズマブの効果を検討するASCENT-05/OptimICE-RD試験、datopotamab deruxtecan＋デュルバルマブの効果を検討するTROPION-Breast03試験が進行中である。　また、ペムブロリズマブによる術前・術後治療後に再発した症例に対しては、西日本がん研究機構（WJOG）においてペムブロリズマブ＋パクリタキセル＋ベバシズマブの効果を検討するPRELUDE試験が計画中という。予後不良症例に対する新規治療戦略や、他のICIを用いた開発が進行中　TNBCの周術期ICI治療に現在承認されているのはペムブロリズマブのみだが、他の薬剤の試験も実施されている。　アテゾリズマブについては、術前・術後に投与したIMpassion031試験において、pCRの改善は認められたが、EFSは改善傾向がみられたものの統計学的に有意な改善が認められなかった。しかしながら、対照群がKEYNOTE-522試験と同様のGeparDouze/NSABP-B59試験が進行中であり、結果が注目される。　術前・術後の両方ではなく、どちらかのみICIを投与するレジメンも検討されている。術前のみの投与については、アテゾリズマブを用いたneoTRIP試験はnegativeだったが、デュルバルマブを用いたGeparNeuvo試験（第II相試験）において、pCRでは差がなかったもののEFSの改善が認められている。術後のみの投与については、アテゾリズマブを用いたAlexandra/IMpassion030試験ではEFSの改善が認められておらず、ペムブロリズマブを用いたSWOG1418/BR006試験は現在進行中である。尾崎氏は、これまでの成績からは術前・術後とも投与することが重要ではないかと考察している。HR+/HER2-乳がんに対する周術期ICI治療の開発　TNBCだけではなく、現在、他のサブタイプに対しても周術期ICI治療の開発試験が行われている。高リスクのHR+/HER2-乳がんに対して術前化学療法および術後内分泌療法へのICIの上乗せ効果を検討する試験として、ペムブロリズマブのKEYNOTE-756試験とニボルマブのCheckMate 7FL試験が進行中だが、どちらも有意なpCR率の改善が示されており、EFSの結果が期待される。　尾崎氏は、これらの開発状況を踏まえ、「乳がん領域においても、今後さらに周術期ICI治療が増えてくる」と期待を示し、講演を終えた。

　切除不能または転移を有するHER2陽性乳がん患者を対象に、T-DXd中止後に実施した治療レジメンの分布を調査したEN-SEMBLE試験の中間解析の結果、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことを、愛知県がんセンターの能澤 一樹氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。　現在、T-DXdの後治療に関しては見解が割れており、間質性肺疾患などの有害事象や病勢進行によってT-DXdを中止した後の最適な治療の決定は喫緊の課題である。そこで、研究グループは、T-DXd中止後に使用される治療レジメンの分布とその有効性・安全性を検討するために多施設コホート研究を行った。今回は、中間解析としてT-DXd中止後の治療レジメンの分布に関するデータが発表された（データカットオフ：2023年5月31日）。　対象は、特定使用成績調査に登録し、切除不能または転移を有するHER2陽性の乳がんに対して2020年5月25日～2021年11月30日にT-DXdの投与を開始したものの、2023年5月31日までに中止し、後治療を開始した患者であった。主要評価項目は、T-DXd中止後の治療レジメンの分布、無増悪生存期間、治療成功期間、後治療に切り替えるまでの期間、全生存期間、全奏効率などで、T-DXdを中止した理由別に評価される予定。　主な結果は以下のとおり。・解析には664例が組み込まれた。65歳未満は62.5％、年齢中央値は60.0歳（範囲 30～89歳）、女性が99.5％であった。・T-DXdの後治療で多かったのは、（1）トラスツズマブ＋ペルツズマブ（204例［30.7％］）、（2）トラスツズマブ（157例［23.6％］）、（3）ラパチニブ（104例［15.7％］）を含むレジメンであった。・（1）のトラスツズマブ＋ペルツズマブを含むレジメン（30.7％）にさらに併用された治療は、化学療法が23.0％（エリブリン11.6％、ビノレルビン2.7％、ドセタキセル2.0％、パクリタキセル2.0％、カペシタビン1.5％、S-1 1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、レトロゾール0.9％、アナストロゾール0.5％など）で、併用薬なしは4.7％であった。・（2）のトラスツズマブを含むレジメン（23.6％）にさらに併用された治療は、化学療法が16.7％（エリブリン5.4％、ビノレルビン3.8％、S-1 2.0％、ゲムシタビン1.5％、カペシタビン1.4％、パクリタキセル1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、アナストロゾール0.8％、タモキシフェン0.5％など）で、併用薬なしは4.2％であった。・（3）のラパチニブを含むレジメン（15.7％）にさらに併用された薬剤は、カペシタビン13.6％、レトロゾール0.6％、アナストロゾール0.5％などで、併用薬なしは0.3％であった。・エリブリンが投与された130例（19.6％）のうち、併用が多かったのはHER2抗体薬17.3％（トラスツズマブ＋ペルツズマブ11.6％、トラスツズマブ5.4％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋レトロゾール0.2％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋その他の薬剤0.2％）、ドセタキセル0.2％で、併用薬なしは2.1％であった。・ベバシズマブが投与された53例（8.0％）のうち、パクリタキセルが併用されたのは7.8％、nab-パクリタキセルが併用されたのは0.2％であった。・CDK4/6阻害薬が投与された19例（2.9％）のうち、アベマシクリブとの併用が多かったのはフルベストラント1.2％、アナストロゾール0.5％、エキセメスタン0.2％、レトロゾール0.5％、LH-RHアゴニスト0.2％、パクリタキセル0.2％であった。パルボシクリブとの併用が多かったのはレトロゾール0.5％、フルベストラント0.5％であった。・化学療法の有無別にみると、化学療法を含む後治療は484例（72.9％）であった。化学療法との併用で多かったのは、抗HER2療法53.3％、化学療法のみ9.8％、分子標的薬（抗HER2療法以外）8.1％、抗HER2療法＋内分泌療法0.9％、抗HER2療法＋その他の薬剤0.3％、抗HER2療法＋分子標的薬（抗HER2療法以外）0.3％、免疫チェックポイント阻害薬0.2％であった。・化学療法を含まない後治療は180例（27.1％）であった。抗HER2療法のみが11.1％で最も多かったが、抗HER2療法＋内分泌療法6.8％、内分泌療法のみ4.2％、分子標的薬（抗HER2療法以外）＋内分泌療法3.0％、分子標的薬（抗HER2療法以外）のみ0.5％、抗HER2療法＋分子標的治療（抗HER2療法以外）0.2％などもあった。　これらの結果より、能澤氏は「T-DXd中止後の乳がん治療において、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことが明らかになった。最終的な分析として、後治療のレジメンの有効性と安全性を調査する予定である。EN-SEMBLE試験の結果は、アンメット・メディカル・ニーズであるT-DXdの後治療の最適化に関する知見を提供できると考える」とまとめた。

　複数の治療歴のあるHR+/HER2-転移乳がん患者を対象に、sacituzumab govitecan（SG）を医師選択治療（TPC）と比較した第III相TROPiCS-02試験において、探索的解析の最終解析（追跡期間12.8ヵ月）における無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）の結果がASCO2023で報告されている。今回、それに加えて、探索的解析のTrop-2遺伝子（TACSTD2）発現の有無別のPFSとOS、さらにUGT1A1遺伝子多型における安全性について、米国・UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer CenterのHope S. Rugo氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。　UGT1A1遺伝子多型における安全性については、UGT1A1遺伝子多型がイリノテカン、パゾパニブ、スニチニブ、ニロチニブなどの抗がん剤と同様に、SGにおいてもグルクロン酸抱合の減少により好中球減少症、発熱性好中球減少症、貧血、下痢などの有害事象との関連が報告されていることから検討された。＜TROPiCS-02試験の概要＞・対象：転移または局所再発した切除不能のHR+/HER2-乳がんで、転移後の内分泌療法またはタキサンまたはCDK4/6阻害薬による治療歴が1ライン以上、化学療法による治療歴が2～4ラインの患者 543例・試験群：SG（1、8日目に10mg/kg、21日ごと）を病勢進行または許容できない毒性が認められるまで静注 272例・対照群：TPC（カペシタビン、エリブリン、ビノレルビン、ゲムシタビンから選択）271例・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央評価委員会によるPFS［副次評価項目］OS、奏効率（ORR）、奏効持続期間（DOR）、臨床的有用率（CBR）、患者報告アウトカム（PRO）、安全性［探索的解析］最終解析におけるPFS・OS、TACSTD2発現の有無別のPFS・OS・ORR・CBR・DOR、UGT1A1遺伝子多型における安全性　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値12.8ヵ月の最終解析におけるPFS中央値は、SGが5.5ヵ月、TPCが4.0ヵ月と引き続き改善を示した（ハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.53～0.81、名目上のp＝0.0001）。・OS中央値もSGが14.5ヵ月、TPCが11.2ヵ月と引き続き改善を示した（HR：0.79、95％CI：0.65～0.95、名目上のp＝0.0133）。事前規定されたサブグループ解析においても、おおむねSGでベネフィットがみられた。・TACSTD2発現別の効果について、中央値（10.5TPM）以上を高発現、中央値未満を低発現として検討したところ、TACSTD2発現にかかわらず、PFS中央値はSGがTPCより改善した（低発現：5.6ヵ月vs.2.8ヵ月、高発現：7.3ヵ月vs.5.6ヵ月）。また、OS中央値も同様に改善がみられた（低発現：14.2ヵ月vs.10.6ヵ月、高発現：14.4ヵ月vs.11.8ヵ月）。・SG群のうち、UGT1A1 *28/*28の患者は、*1/*28の患者または*1/*1（野生型）の患者に比べ、Grade3以上の試験治療下における有害事象（TEAE）の発現率が高く、好中球減少症（順に64％、57％、45％）、下痢（順に24％、13％、6％）であった。・TEAEはUGT1A1 *28/*28の患者は野生型の患者より好中球減少症と下痢の発現までの期間が短く、*1/*28の患者は野生型や*28/*28の患者より貧血の期間が長かった。　Rugo氏は「SGはTrop-2遺伝子の発現にかかわらず、PFS、OSを改善し、UGT1A1の遺伝子多型に関係なく、管理可能な安全性プロファイルを有していた」とまとめた。

　ギリアド・サイエンシズは2024年2月19日、都内でオンコロジーメディアラウンドテーブルを開催した。　社長のケネット・ブライスティング氏はオンコロジー領域の展開に関する全体像を説明した。　ギリアドはグローバル戦略として、2030年末までに売り上げの3分の1をオンコロジー領域にするという目標を掲げている。日本法人でも、従来のウイルスや炎症に加え、オンコロジーを新たな注力領域とした。すでに、2023年のAxi-Cel（商品名：イエスカルタ）販売承継、24年には抗Trop-2抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）の乳がんに対する国内製造承認を申請している。25年以降は、肺がんなど固形がんに対するSGの追加適応、急性リンパ性白血病およびメルケル細胞リンパ腫を適応とした同社2剤目となるCAR-T brexucabtagene autoleucel（Brexu-Cel）の上市を計画している。　開発本部長の表 雅之氏は固形がんにおけるSGの展開について説明した。Trop-2は上皮細胞の膜表面タンパクで細胞内シグナル伝達に関与する。さらにTrop-2高発現は、がんの予後不良因子であることが知られる。SGはTrop-2を標的とした抗体とイリノテカンの活性代謝物SN-38の抗体複合体として抗腫瘍活性を発揮する。　SGはトリプルネガティブ乳がん（TNBC）、HR+/HER2-乳がん、および尿路上皮がん治療薬として海外で承認されている。日本では2024年1月、第III相ASCENT試験1）および国内第II相ASCENT-J02試験2）の結果を基に、2ライン以上の治療歴のある進行TNBCに対する製造承認申請をした。乳がんに対してはさらに、TNBCの1次治療3）、HER2-例の術後補助療法4）、HR+例（3次治療および内分泌療法抵抗例）5）についての治験もグローバルで行われている。　SGの開発は非小細胞肺がん（NSCLC）でも進行中である。今年（2024年）1月にプレス発表された既治療のNSCLCにおける第III相EVOKE-01試験では、主要評価項目（全生存期間［OS］）は未達であったものの、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）無効例では3ヵ月以上OSを延長したと発表している6）。NSCLCではさらに、1次治療での試験7）、ICIとの併用8）も進行中である。　そのほか胃・食道胃接合部がん、頭頸部がん、小細胞肺がん、子宮内膜がん、大腸がん、膵がんでSGのグローバル臨床試験が進行している。日本ではTNBC、HR+HER2-乳がん、膀胱がん、NSCLCで治験を実施中である。　ブライスティング氏は今後の開発について、多くの製薬企業やバイオテック企業と連携して開発を推進したいとしている。また、昨今問題となっているドラッグロス問題に関連して、グローバルの試験には日本法人として第III相から参加していきたいと述べた。■参考1）ASCENT試験（Clinical Trials.gov）2）ASCENT‐J02試験（jRCT）3）ASCENT-03試験（Clinical Trials.gov）4）SASCIA試験（Clinical Trials.gov）5）TROPiCS-02試験（Clinical Trials.gov）6）EVOKE-01試験（Clinical Trials.gov）7）EVOKE-02試験（Clinical Trials.gov）8）EVOKE-03試験（Clinical Trials.gov）

　ギリアド・サイエンシズは2024年1月22日、既治療の進行または転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）に関するsacituzumab govitecan（SG）の第III相EVOKE-01試験において、主要評価項目である全生存期間（OS）を達成できなかったと発表した。　EVOKE-01試験はプラチナベース化学療法や免疫チェックポイント阻害薬でPDとなった進行または転移のあるNSCLCを対象に、SGとドセタキセルを比較した試験である。 結果、主要評価項目であるOSは、SG群において良好な傾向が認められたものの、統計学的有意には至らなかった。もっとも、試験集団の60％超を占める、抗PD-1/L1抗体に奏効しなかったサブグループでは、対照群に比べてSG群で3ヵ月以上のOS延長が認められたとしている。　今回のデータは今後開催される医学学会で発表される。また、ギリアドは同試験の結果について規制当局との議論を予定している。　SGのNSCLCに関する臨床開発プログラムは、EVOKE-01以外にペムブロリズマブとの併用による第II相EVOKE-02試験、PD-L1高発現例の1次治療に関する第III相EVOKE-03試験が進行中である。

　再発または転移を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の1次治療として、nab-パクリタキセルに抗PD-1抗体toripalimabを上乗せした第III相TORCHLIGHT試験の結果、PD-L1陽性集団において無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、安全性プロファイルは許容可能であったことを、中国・Fifth Medical Center of Chinese PLA General HospitalのZefei Jiang氏らが明らかにした。Nature Medicine誌2024年1月号掲載の報告。　TORCHLIGHT試験は、再発または転移を有するTNBCで、全身療法を受けていない18～70歳の女性患者を対象に、1次治療としてnab-パクリタキセル＋プラセボ群（178例）と比較して、nab-パクリタキセル＋toripalimab群（353例）の有効性と安全性を評価することを目的とする多施設共同無作為化二重盲検試験。主要評価項目は、PD-L1陽性集団およびITT集団における盲検下独立中央判定（BICR）によるPFSで、副次評価項目は全生存期間（OS）と安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1陽性患者は、toripalimab群で200例、プラセボ群で100例であった。・PD-L1陽性集団において、PFS中央値はtoripalimab群8.4ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であり、toripalimab群で統計学的に有意な改善が示された（ハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.47～0.906、p＝0.0102）。・OS中央値は、toripalimab群32.8ヵ月、プラセボ群19.5ヵ月であった（HR：0.62、95%CI：0.414～0.914、p＝0.0148）。・治療に起因する有害事象（AE）はtoripalimab群99.2％ vs.プラセボ群98.9％に発現した。うちGrade3以上のAEは56.4％ vs.54.3％、致死的AEは0.6％ vs.3.4％であった。

レポーター紹介新年早々暗いニュースが続いた2024年であるが、毎年恒例のSan Antonio Breast Cancer Symposiumレポートをお送りする。2023年12月5日から12月9日まで5日間にわたり、SABCS2023がハイブリッド形式で実施された。COVID - 19が5類となりさまざまな制約がなくなったこともあってか、日本からも多くの乳がん専門医が参加していた。私も現地で参加、発表させていただいた。学会外での会議や勉強会なども以前と同様実施されていた。以前との違いは、会議なども基本はハイブリッドで行われるようになったことであろうか。集合形式は活発なディスカッションができるものの、どうしても都合がつかない場合もある。ハイブリッド形式が会議を最大限に充実させる形式なのかもしれない。SABCS2023では日常臨床にインパクトを与える、あるいは今後の治療開発において重要な試験がいくつも発表された。多くの演題の中から、転移乳がんに対する演題を4つ紹介する。MONARCH3試験MONARCH3試験は、閉経後ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）転移乳がんの1次治療におけるアロマターゼ阻害薬へのアベマシクリブの有効性を評価した試験である。アベマシクリブの上乗せは無増悪生存期間（PFS）を統計学的有意に延長し、すでに実臨床では1次治療でも積極的に使用されている。今回は待望の全生存期間（OS）の結果が公表された。ITT集団におけるOS中央値は、アベマシクリブ群で66.8ヵ月、プラセボ群で53.7ヵ月（ハザード比[HR]：0.804、95%信頼区間[CI]：0.637～1.015、p＝0.0664）であり、p値は有意水準である0.034を上回り統計学的有意差は証明されなかった。内臓転移を有するサブグループにおけるOS中央値は、アベマシクリブ群で63.7ヵ月、プラセボ群で48.8ヵ月（HR：0.758、95%CI：0.558～1.030、p＝0.0757）であり、こちらも統計学的有意差は示されなかった。数値としてアベマシクリブ群でOSが有効である期待は残されるものの、有意差がつかなかったということはかなり大きな衝撃であった。なお、後治療としてパルボシクリブを実施した患者はアベマシクリブ群で8%、プラセボ群で25%であり、この差がOSにどの程度インパクトを与えたかは今後の詳細な解析に期待したい。この結果により、世界的に広く用いられているパルボシクリブ、アベマシクリブ、ribociclibのうち、1次治療におけるOSがポジティブなのはribociclibだけとなった。すなわち、日本で処方可能なパルボシクリブ、アベマシクリブはいずれもOSにおけるベネフィットを示せなかったことになる。ただ、だからといってCDK4/6阻害薬をより後ろの治療で用いるべきものになるかというと、そうではない。alpelisib、capivasertibなどSERDとの併用で用いられる別の機序の分子標的薬、あるいはPADA-1試験のような、1次治療、2次治療でCDK4/6阻害薬をbeyondで用いる戦略など、2次治療にCDK4/6阻害薬を“とっておく”と実施できなくなる治療/治療戦略が多数開発されている。現在行われている試験の多くもCDK4/6阻害薬を原則として1次治療で用いることが前提となっており、HR+HER2-転移乳がんの治療シークエンスを考えるうえで、1次治療におけるCDK4/6阻害薬の併用は変わらずスタンダードであると言えよう。INAVO120試験INAVO120試験はPIK3CA変異のあるHR+HER2-転移乳がんの2次治療において、フルベストラント＋パルボシクリブによる治療にPI3K阻害薬であるinavolisibを併用することの有効性を評価した第III相試験である。本試験でPIK3CA変異はctDNAの中央判定もしくは各施設における組織/ctDNAの評価によって定義されていた。主要評価項目はPFSが設定された。325例がinavolisib群とプラセボ群に1：1に割り付けられた。両群間のバランスはよく、95%以上の症例で内臓転移を有した。主要評価項目のPFSはinavolisib群15.0ヵ月、プラセボ群7.3ヵ月（HR：0.43、95%CI：0.32～0.59、p＜0.0001）とinavolisib群で有意に長かった。OSはHR：0.64、95%CI：0.43～0.97、p＝0.0338とinavolisib群で良好な傾向を認めたが、中間解析に割り当てられた有意水準は超えなかった。G3以上の有害事象としては血小板減少（14.3％ vs.4.3%）、口内炎（5.6% vs.0%）、貧血（6.2% vs.1.9%）、高血糖（5.6% vs.0%）、下痢（3.6% vs.16.0%）とinavolisib群で血液毒性、非血液毒性のいずれも増加した。　HR+HER2-乳がんの治療を考えるうえで、3剤併用療法が良いのか、2剤までの併用をシークエンスで使用していくのか、なかなか悩ましいところであるが、OSを延長する可能性が示されたことは大きなインパクトであった。これまでに実施された、あるいは現在進行中の2次治療以降の併用試験などの結果も踏まえた治療シークエンスの議論が必要であろう。また、残念ながら本剤は現在のところ国内では開発されていない。HER2CLIMB-02試験HER2CLIMB-02試験は、すでにHER2陽性（HER2+）転移乳がんの3次治療においてトラスツズマブ＋カペシタビンとの併用の有効性が示されているtucatinibの、T-DM1との併用の有効性を検証した第III相試験である。トラスツズマブならびにタキサンによる治療歴のあるHER2+転移乳がん460例が、tucatinib群とプラセボ群に1：1に割り付けられた。主要評価項目はPFSであった。転移乳がんに対する前治療歴が1ラインの症例が64%、ペルツズマブの投与歴のある症例が約90%であった。主要評価項目のPFSはtucatinib群で9.5ヵ月、プラセボ群では7.4ヵ月（HR：0.76、95%CI：0.61～0.95、p＝0.0163）とtucatinib群で有意に長かった。奏効割合は42.0% vs.36.1%とtucatinib群で良い傾向を認めた。tucatinibは脳転移に対する有効性が示されているが（HER2CLIMB試験）、本試験の脳転移を有する症例に対するPFSは7.8ヵ月vs.5.7ヵ月（HR：0.64、95%CI：0.46～0.89）とtucatinib群で良好な可能性が示された。OSはHR：1.23とtucatinib群で良い可能性は示されなかった。G3以上の有害事象の中で重要なものはAST増加（16.5% vs. 2.6%）、ALT増加（16.5% vs.2.6%）、倦怠感（6.1% vs.3.0%）、下痢（4.8% vs.0.9%）、悪心（3.5% vs.2.1%）などであった。tucatinibはT-DM1との併用における有効性を示したわけであるが、今後この試験結果を基にT-DM1＋tucatinibがよりアップフロントに用いられるかというと疑問が残る。T-DXdの2次治療における有効性を証明したDESTINY Breast-03試験では、T-DXdのPFS中央値は28.8ヵ月である。試験間の比較で治療の優劣は付けられないが、かといってT-DXdよりもT-DM1＋tucatinibを優先するのは難しい。今後はT-DXdによる治療歴のある患者に対するT-DM1＋tucatinibのデータを創出することが必要であろう。JCOG1607試験JCOG1607 HERB TEA試験は、JCOGで行われた高齢者HER2+転移乳がん1次治療における、T-DM1のペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル（HPD）療法への非劣性を検証した第III相試験である。不肖下村が、今回から新設されたRapid Fire Mini Oral Sessionで（なんとメイン会場で）発表させていただいた。本試験は、65歳以上の高齢者HER2+転移乳がんを対象に、OSを主要評価項目として実施された。250例の予定登録数で行われたが、148例が登録された時点で実施された1回目の中間解析で、OSハザード比の点推定値が非劣性マージンの1.35を超えたため無効中止となった。患者背景は両群間でバランスが取れており、年齢の中央値は71歳ならびに72歳、75歳以上が約35%を占めた。PS 0が75%、HR+が約半数、初発StageIVが65%、脳転移を有する症例はまれであり、内臓転移は65%に認められた。主要評価項目のOSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：1.263、95%CI：0.677～2.357、p＝0.95322とT-DM1のHPD療法に対する非劣性は示されなかった。PFSはHPD療法で15.6ヵ月、T-DM1で11.3ヵ月（HR：0.358、 95%CI：0.907～2.033、p＝0.1236）とHPDで良い傾向を認めた。有害事象はG3以上がHPD療法で多く（56.8% vs.34.7%）、HPD療法では白血球減少（26.0% vs.0%）、好中球減少（30.1% vs. 0%）、倦怠感（21.6% vs.5.6%）、下痢（12.2% vs.0%）、食欲低下（10.8% vs.8.3%）が多く、T-DM1療法では血小板減少（0% vs.16.7%）、AST増加（0% vs.15.3%）、ALT増加（2.7% vs.16.7%）が多かった。本試験は高齢者に対するless toxicな治療の開発を期待して開始したが、高齢者においてもpivotal studyで示された標準治療を実施すべきという結論となった。一方、高齢者は年齢のみで定義される均一な集団ではなく、ASCOガイドラインなどで示されているように、高齢者機能評価などを適切に実施したうえで治療方針を決めていくことが重要である。今後より詳細な結果を発表していきたい。

　脳転移を有する乳がん患者において、ERBB2（HER2）サブタイプにかかわらず、ベバシズマブ＋エトポシド＋シスプラチン（BEEP）導入療法を行ってから放射線の全脳照射を行った場合、全脳照射のみの場合よりも脳特異的無増悪生存期間（PFS）が有意に改善したことを、国立台湾大学病院のTom Wei-Wu Chen氏らが明らかにした。JAMA Oncology誌オンライン版2023年12月21日号掲載の報告。　近年、乳がんに対する薬物療法は目覚ましい進歩を遂げており、術後再発や遠隔転移のコントロールが良好になっている。しかし、脳転移に奏効する薬剤は乏しく、治療の評価は確立していない。そこで研究グループは、BEEP導入療法を追加することで、全脳照射後の脳特異的PFSが改善するかどうかを検討するため、多施設共同無作為化非盲検試験を実施した。　研究グループは、2014年9月9日～2018年12月24日まで台湾の脳転移を有する乳がん患者を評価し、2021年12月31日まで追跡調査を行った。対象は、年齢20～75歳、全脳照射未実施、局所治療に適さない脳転移で少なくとも1つの測定可能な病変を有する乳がん患者であった。BEEP導入療法を3サイクル行った後に全脳照射を行う実験群と、全脳照射のみを行う対照群に2：1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく脳特異的PFS、全脳照射後の脳転移病変に対する他治療の開始、死亡であった。その他の評価項目は、8週後の脳特異的奏効率（ORR）、8ヵ月後の脳特異的PFS率、PFS、全生存期間であった。　主な結果は以下のとおり。・合計118例が無作為化され、intention-to-treatコホートは112例（実験群74例、対照群38例）で構成された。年齢中央値は56歳（範囲：34～71）、61例（54.5％）がERBB2陽性であった。・脳特異的PFSの中央値は、実験群は8.1ヵ月（範囲：0.3～29.5）、対照群は6.5ヵ月（範囲：0.9～25.5）であった（ハザード比：0.71、95％信頼区間：0.44～1.13、p＝0.15［事前に設定した有意水準を超えていたため有意］）。・8週後の脳特異的ORRに有意差はなかった（実験群41.9％、対照群52.6％）。・8ヵ月後の脳特異的PFS率は、実験群は48.7％であった一方で対照群は26.3％であり、実験群において有意に高かった（p＝0.03）。・有害事象は、予防的なG-CSF製剤投与で管理可能であった。　これらの結果より、研究グループは「この知見は、放射線の全脳照射の前にBEEP導入療法を行うことで、脳転移を有する乳がんのコントロールが改善する可能性があることを示しており、難治性脳転移および頭蓋外転移に対する全身療法のアンメットニーズに対応できる可能性がある」とまとめた。

　高齢者および腎機能が低下した非扁平非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、アテゾリズマブ＋化学療法の有用性を評価した第III相試験の統合解析が示された。　肺がん患者は高齢者が多くを占めるが、高齢進行NSCLCに対する第III相臨床試験は少ない。そのような中、75歳以上のNSCLC患者におけるアテゾリズマブ＋化学療法の有効性と安全性を評価した事後解析が、欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2023）で発表された。　この探索的研究は、非扁平NSCLCにおけるアテゾリズマブ＋化学療法を評価した第III相試験であるIMpower130試験とIMpower132試験の統合解析から、75歳以上の患者を抽出したものである。75歳以上の生存ベネフィットと共に、腎機能による評価が試験ごとに行われた。有効性評価は1,181例、安全性評価は1,202例で行われ、75歳以上は131例（アテゾリズマブ含有群80例、化学療法群51例）であった。　主な結果は以下のとおり。＜75歳以上の生存成績、全集団との比較＞・解析全集団の無増悪生存期間（PFS）中央値はアテゾリズマブ＋化学療法群7.2ヵ月、化学療法群5.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.54〜0.71）、75歳以上ではそれぞれ8.4ヵ月と7.1ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.40〜0.88）であった。・解析全集団の全生存期間（OS）中央値はアテゾリズマブ＋化学療法群18.6ヵ月、化学療法群13.9ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.68〜0.95）、75歳以上ではそれぞれ28.2ヵ月と15.9ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.39〜1.07）であった。・解析全集団の奏効率はアテゾリズマブ＋化学療法群57.6％、化学療法群40.3％、75歳以上ではそれぞれ58.8％と39.2％であった。＜腎機能と生存成績：試験（レジメン）ごとの比較＞［IMpower130：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋nabパクリタキセル（CnP）］・CCr≧60mL/minにおけるアテゾリズマブ＋CnP群のPFS中央値は7.0ヵ月、CnP群5.6ヵ月（HR：0.64、95％CI：0.53〜0.78）、45≦CCr＜60ではそれぞれ7.0ヵ月と2.9ヵ月（HR：0.46、95％CI：0.25〜0.86）、CCr＜45ではそれぞれ8.3ヵ月と6.1ヵ月（HR：0.49、95％CI：0.16〜1.52）であった。・CCr≧60mL/minにおけるアテゾリズマブ＋CnP群のOS中央値は18.6ヵ月、CnP群14.2ヵ月（HR：0.80、95％CI：0.64〜1.01）、45≦CCr

　HER2陰性転移乳がん患者を対象に、nab-パクリタキセルの2投1休と3投1休スケジュールを比較した無作為化第II相試験の結果、2投1休スケジュールでより良好な抗腫瘍活性と安全性プロファイルが示された。中国・北京大学のYaxin Liu氏らによるOncologist誌2023年12月11日号への報告。　本試験では、HER2陰性転移乳がん患者がnab-パクリタキセルの2投1休群（1・8日目に125mg/m2、1週間休薬）および3投1休群（1・8・15日目に125mg/m2、1週間休薬）に1：1で無作為に割り付けられた（病勢進行または治療不耐性まで投与）。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）。許容できない毒性がみられた患者では、維持療法として内分泌療法もしくは経口化学療法を受けることが認められた。　主な結果は以下のとおり。・94例が組み入れられ、各群に47例ずつ割り付けられた。・2投1休群では、3投1休群と比較してより長いPFS中央値が観察された（未達vs.6.8ヵ月、ハザード比：0.44、p＝0.029）。・全生存期間（28.0ヵ月vs.25.8ヵ月）、客観的奏効率（51.1％ vs.48.9％）、および病勢コントロール率（93.6％ vs.80.9％）は両群で同様であった。・2投1休群では、毒性による治療中止（8.5％ vs.29.8％）および投与延期（6.4％ vs.23.4％）が少なかった。

　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」は、2023年の1年間で、がん専門医によく読まれた記事ランキングを発表した（対象期間は2023年1月1日～12月19日）。　昨年まで上位に入っていた新型コロナ関連の話題はトップ10から姿を消し、国内外の臨床腫瘍に関する学会の話題や、注目の臨床試験の結果を掲載したジャーナルの紹介記事が上位にランクインしている。【1位】第20回日本臨床腫瘍学会の注目演題／JSMO2023｜CareNet.com（2/22公開）　2023年3月16～18日に開催された日本臨床腫瘍学会学術集会。2月16日に開催されたプレスセミナーで、会長の馬場 英司氏（九州大学）らが注目演題を発表した。【2位】Doctors' Picks　2023 ASCO特設サイト｜CareNet.com（5/31公開）　2023年6月2～6日（現地時間）、世界最大の腫瘍学会であるASCO2023（米国臨床腫瘍学会年次総会）が米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催。がん種別のお勧め演題をエキスパートのコメントと共に紹介。【3位】EGFR陽性NSCLCの術後補助療法としてのオシメルチニブ／ADAURA試験OS解析｜ASCO（4/27公開）　EGFR陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法としてのオシメルチニブはすでに有用な結果が報告されているが、この第III相ADAURA試験の全生存期間（OS）の解析結果が国臨床腫瘍学会（ASCO2023）のPlenary Sessionで発表された。【4位】ASCO2023 FLASH　消化器がん／国立がん研究センター中央病院 大場 彬博氏｜CareNet.com（6/6公開）　2023年6月2日から6日まで開催された2023 ASCO Annual Meetingで発表されたplenary sessionのPROSPECT試験をはじめとした消化器腫瘍のトピックを、国立がん研究センター中央病院の大場 彬博氏が動画でレビュー。【5位】Guardant360 CDxリキッドパイオプシー検査が保険償還｜GUARDANT（7/11公開）　米国Guardant Healthは、同社のGuardant360 CDxリキッドバイオプシー検査について、7月24日付で日本国内における保険償還が承認される見通しだと発表した。　6～10位は以下のとおり。【6位】ESMO2023、肺がん領域の注目演題／新潟県立がんセンター新潟病院 三浦 理氏｜ESMO（10/16公開）【7位】MSI-High固形がんに対するペムブロリズマブ／KEYNOTE-164最終解析｜Clinical Cancer Research（5/16公開）【8位】神経内分泌がん、化学療法耐性後のFOLFIRI vs.FOLFIRI＋ベバシズマブ｜Lancet Oncology (2/7公開)【9位】IO+Chemo後のラムシルマブ＋ドセタキセルの評価／NEJ-051｜Eur J Cancer（3/14公開）【10位】ASCO2023 FLASH　肺がん／神奈川県立循環器呼吸器病センター 池田 慧氏｜CareNet.com（6/8公開）

　HER2陽性高リスク乳がんに対する術前補助療法として、トラスツズマブ（H）＋ペルツズマブ（P）＋化学療法は標準治療となっている。また、抗HER2療法に対する免疫系の寄与を示すデータが報告され、免疫チェックポイント阻害薬と抗HER2抗体の組み合わせが裏付けられている。イタリア・Fondazione MichelangeloのLuca Gianni氏らは、HP＋化学療法へのアテゾリズマブ（±アントラサイクリン）の追加を評価することを目的として、第III相APTneo試験を実施。サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で病理学的完全奏効（pCR）についてのデータを報告した。・対象：HER2陽性の切除可能または局所進行乳がん患者（化学療法未治療）・試験群AC＋アテゾリズマブ併用群：AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）＋アテゾリズマブ（1,200mg 3週ごと静脈内投与）×3サイクル→HPCT（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル）＋アテゾリズマブ×3サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　218例アテゾリズマブ併用群：HPCT＋アテゾリズマブ×6サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　220例・対照群：HPCT×6サイクル→手術→HP　223例・評価項目：［主要評価項目］試験群vs.対照群の無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］pCR、忍容性、予測マーカーの評価など　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者特性は3群でバランスがとれており、年齢中央値は49～50歳、局所進行乳がんは44.1～45.3％、PD-L1陽性は29.8～30.9％、ホルモン受容体陽性は61.0～69.1％であった。・副次評価項目のpCR率は、対照群52.0％に対し試験群57.8％で有意な改善はみられなかった（p＝0.091）。AC＋アテゾリズマブ併用群のpCR率は61.9％で対照群と比較して有意に改善したが（p＝0.022）、アテゾリズマブ併用群のpCR率（53.6％）と比較して有意な差はみられなかった（p＝0.089）。・重篤な有害事象（SAE）は、対照群で6.8％、試験群で14.1％に発生した。AC療法による血液毒性のため、アテゾリズマブ併用群（11.6％）よりもAC＋アテゾリズマブ併用群（16.7％）で頻度が高かった。・免疫関連のSAEはAC＋アテゾリズマブ併用群で4.7％、アテゾリズマブ併用群で7.8％と頻度が高いわけではなく、臨床的にコントロール可能なものであった。　Gianni氏は、「HER2陽性の早期高リスクおよび局所進行乳がん患者において、HP＋化学療法へのアテゾリズマブの追加は、数値としてpCR率の5.8％増加が確認されたものの統計学的有意差は得られなかった。探索的解析において、AC＋アテゾリズマブ併用群におけるpCR率は統計学的に有意に高いことが示されており、アントラサイクリンの直接効果あるいはアテゾリズマブによるAC療法の機構的増強のいずれかが示唆されるのではないか」と結論付けている。同試験はEFSの解析まで現在も進行中。

　StageI～IIBのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対して、12週間のニボルマブ＋非アンスラサイクリン系抗がん剤の術前免疫化学療法の前または後にニボルマブ単剤治療を組み合わせた第II相BCT1902/IBCSG 61-20 Neo-N試験の結果、ニボルマブ単剤治療の順番にかかわらず有望な病理学的完全奏効（pCR）率を示したことを、オーストラリア・Newcastle大学のNicholas Zdenkowski氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023、12月5～9日）で発表した。　これまで、早期TNBC患者に対する抗PD-L1抗体薬+化学療法の術前免疫化学療法では、すべての薬剤を同時に開始するよりも、抗PD-L1抗体薬を先行して投与したほうがより良好なpCRが得られたという報告1）がある。pCRは良好な予後と関連し、化学療法の期間の短縮が期待されていることから、研究グループはTNBC患者に対するニボルマブ単剤とニボルマブ＋化学療法併用の治療戦略を明らかにするために研究を行った。・対象：StageI～IIBのTNBC患者　108例・試験群：ニボルマブ（240mg、2週間）→ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→手術【ニボ先行群：53例】・対照群：ニボルマブ（360mg、21日ごと）＋カルボプラチン（AUC5、21日ごと）＋パクリタキセル（80mg/m2、21日ごとの1・8・15日目）を4サイクル→ニボルマブ（240mg）→手術【ニボ後行群：55例】・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）［副次評価項目］腫瘍残存率（RCB）、安全性、PD-L1陽性（≧1％）集団および腫瘍浸潤リンパ球（TIL）高値（≧30％）集団におけるpCR、無イベント生存期間（EFS）・層別化因子：年齢（40歳未満/以上）　主な結果は以下のとおり。・2020年7月～2022年4月に110例が両群に無作為に割り付けられ、治療を開始した108例が解析対象となった。追跡期間中央値は12ヵ月であった。・ベースライン時のニボ先行群およびニボ後行群の患者特性は、年齢40歳未満が26％/16％、閉経周辺期が53％/55％、StageIが34％/35％、TIL高値が34％/33％、PLD1陽性が43％/51％、Ki67中央値がそれぞれ70％であった。・pCR率は全体で53％（90％信頼区間：44～61）、ニボ先行群は51％（39～63）、ニボ後行群は55％（43～66）で、ニボルマブ単剤治療の先行によるpCRの優位性は認められなかった。・PD-L1発現状況によるpCR率は、陽性集団では71%、陰性集団では33%であった。・TIL値によるpCR率は、高値集団では67％、低値集団では47％であった。・全体のRCB 0～1の割合は69％で、ニボ先行群は64％、ニボ後行群は73％であった。・忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは認められなかった。・EFSは未成熟であった。

　HER2陽性進行乳がん患者の1次治療として標準的なHPD（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドセタキセル）療法は、高齢患者では有害事象により相対用量強度を維持できないケースやQOLが損なわれるケースがある。そのため、毒性は低く、有効性は劣らない高齢者における新たな治療オプションが求められる。国立国際医療研究センター病院の下村 昭彦氏は、HPD療法とトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）を比較した第III相HERB TEA試験（JCOG1607）の結果を、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で報告した。・対象：65歳以上のHER2陽性進行乳がん患者（転移乳がんに対する治療歴なし、ECOG PS 0～2［75歳以上は0～1］）・試験群（T-DM1群）：T-DM1（3週間間隔で3.6mg/kg、増悪まで）　73例・対照群（HPD群）：トラスツズマブ（6mg/kg、初回8mg/kg）、ペルツズマブ（420mg、初回840mg）、ドセタキセル（3週間間隔で60mg/m2、増悪まで）　75例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）、［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、累積乳がん特異的死亡率、奏効率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2018年1月～2023年3月に148例が登録された（データカットオフ：2023年6月15日）。・ベースラインにおける患者特性は両群でバランスがとれており、年齢中央値はT-DM1群72歳vs.HPD群71歳、PS 0は70％ vs.73％、ホルモン受容体陽性は55％ vs.51％、stageIVは66％ vs.65％、脳転移ありは0％ vs.3％、内臓転移ありは66％ vs.65％であった。・主要評価項目であるOSについて、HPD群に対するT-DM1群の非劣性は示されなかった（ハザード比[HR]：1.263、95％信頼区間[CI]：0.677～2.357、片側p＝0.95322）。・PFS中央値はT-DM1群11.3ヵ月vs.HPD群15.6ヵ月であった（HR：1.358、95％CI：0.907～2.033、p＝0.1236）。・Grade3以上の有害事象は、T-DM1群34.7％、HPD群56.8％で発現した。HPD群ではとくに白血球減少（0％ vs.26.0％）、好中球減少（0％ vs.30.1％）、下痢（0％ vs.12.2％）、疲労（5.6％ vs.21.6％）が多くみられた。　下村氏は、「HPD療法に対するT-DM1のOSおよびPFSにおける非劣性は示されず、HPD療法は今後もHER2陽性進行乳がん患者の1次治療として、年齢を問わず標準治療となる。しかし有害事象の頻度はT-DM1と比較して高く、高齢者機能評価結果を含めた詳細な解析によって、T-DM1による治療が適している患者群について検討していく必要がある」と結論付けた。

　葉酸受容体α（FRα）高発現プラチナ製剤抵抗性の高異型度漿液性卵巣がん患者において、mirvetuximab soravtansine-gynx（MIRV）は、化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）および客観的奏効率（ORR）を有意に改善したことが、米国・オクラホマ大学ヘルスサイエンスセンターのKathleen N. Moore氏らにより21ヵ国253施設で実施された無作為化非盲検第III相試験「MIRASOL試験」の結果で示された。MIRVは、FRα抗体に微小管阻害剤を結合させたFRαを標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、米国では2022年11月14日に「SORAYA試験」の結果に基づき、1～3レジメンの前治療のあるFRα高発現プラチナ製剤抵抗性卵巣がんの治療薬として、迅速承認されている。NEJM誌2023年12月7日号掲載の報告。MIRV vs.化学療法、PFSで有効性を主要評価項目に検討　研究グループは、1～3レジメンの前治療があるFRα高発現（腫瘍細胞の75％以上で染色強度が2＋または3＋）のプラチナ製剤抵抗性高悪性度漿液性卵巣がん患者を、MIRV群（補正後理想体重1kg当たり6mgを3週ごと静脈内投与）または化学療法単剤群（パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはトポテカン：治験責任医師が選択）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要評価項目は治験責任医師評価によるPFS、重要な副次評価項目はORR、OSおよび患者報告アウトカムで、ITT集団を対象として解析した。　2020年2月3日より登録が開始され（主要解析のデータカットオフ日は2023年3月6日）、計453例が無作為化された（MIRV群227例、化学療法群226例）。MIRV群でPFS、OSが有意に延長、ORRも有意に改善　PFS中央値は、MIRV群5.62ヵ月（95％信頼区間[CI]：4.34～5.95）、化学療法群3.98ヵ月（2.86～4.47）であり、MIRV群が有意に延長した（層別log-rank検定のp＜0.001）。　ORRもMIRV群（42.3％、95％CI：35.8～49.0）が化学療法群（15.9％、11.4～21.4）より有意に高く（オッズ比：3.81、95％CI：2.44～5.94、p＜0.001）、OSもMIRV群（中央値16.46ヵ月、95％CI：14.46～24.57）が化学療法群（12.75ヵ月、10.91～14.36）よりも有意に延長した（死亡のハザード比：0.67、95％CI：0.50～0.89、p＝0.005）。　治療期間中のGrade3以上の有害事象の発現率はMIRV群（41.7％）が化学療法群（54.1％）より低く、重篤な有害事象（23.9％ vs.32.9％）および投与中止に至った有害事象（9.2％ vs.15.9％）も同様であった。

　転移、治療抵抗性、再発のいずれかを有する子宮頸がんにおいて、ベバシズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法へのアテゾリズマブの上乗せは、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）ともに有意に延長することが、スペイン・バルデブロン腫瘍学研究所のAna Oaknin氏らが行った研究者主導の第III相無作為化非盲検試験「BEATcc試験」の結果で示された。転移のあるまたは再発の子宮頸がんに対しては、GOG240試験でベバシズマブ＋化学療法が標準的な1次治療として確立されており、今回のBEATcc試験（ENGOT-Cx10/GEICO 68-C/JGOG1084/GOG-3030）ではこれに加えて免疫チェックポイント阻害薬の上乗せを評価した。結果を踏まえて著者は、アテゾリズマブの追加について「1次治療の新たな選択肢と見なすべきである」としている。Lancet誌オンライン版2023年12月1日号掲載の報告。日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で試験　BEATcc試験は、日本、欧州、米国の医療機関92ヵ所で行われた。対象は測定可能な病変を有し、転移（StageIVB）、治療抵抗性、再発のいずれかを認める子宮頸がんで、未治療、手術・放射線療法が非適応の18歳以上の患者であった。　被験者は1対1の割合で無作為に2群に分けられ、標準療法（シスプラチン50mg/m2またはカルボプラチンAUC5、パクリタキセル175mg/m2、ベバシズマブ15mg/kg、いずれも3週ごとに投与）、または標準療法にアテゾリズマブ1,200mg（3週ごとに投与）を上乗せするアテゾリズマブ併用療法を受けた。病勢進行、許容できない毒性、患者の離脱もしくは死亡まで治療を継続した。併用化学放射線療法歴の有無、組織学的分類（扁平上皮がん、腺扁平上皮がんを含む腺がん）、プラチナ製剤（シスプラチン、カルボプラチン）で層別化した。　主要評価項目は2つで、RECISTに基づく治験責任医師評価のPFSと、ITT集団におけるOSとした。PFS中央値、標準療法群10.4ヵ月、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月　2018年10月8日～2021年8月20日に、適格性の評価を受けた519例中410例が試験に登録された（アテゾリズマブ併用群206例、標準療法群204例）。ベースラインでの両群の特性は類似しており、年齢中央値はアテゾリズマブ併用群51.0歳（四分位範囲[IQR]：43.0～60.0）、標準療法群52.5歳（43.5～61.0）、ECOG PS0は67％と63％であった。また、410例のうち263例（64％）が手術の有無にかかわらず化学療法既往で、90例（22％）が試験登録時にStageIVBであった。日本人の参加は、アテゾリズマブ併用群30例（15％）、標準療法群26例（13％）。　主要解析のデータカットオフ時点（2023年7月17日）で、全集団の追跡期間中央値は32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：31.2～34.6）。同時点のPFS中央値は、アテゾリズマブ併用群13.7ヵ月（95％CI：12.3～16.6）、標準療法群10.4ヵ月（9.7～11.7）だった（ハザード比[HR]：0.62、95％CI：0.49～0.78、p＜0.0001）。　また、中間解析（データカットオフ時点）でのOS中央値は、アテゾリズマブ併用群32.1ヵ月（95％CI：25.3～36.8）、標準療法群22.8ヵ月（20.3～28.0）だった（HR：0.68、95％CI：0.52～0.88、p＝0.0046）。　Grade3以上の有害事象の発現は、アテゾリズマブ併用群79％、標準療法群75％。アテゾリズマブ併用群で発現増大が認められた有害事象は、Grade1～2の下痢、関節痛、発熱、発疹だった。

　StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の術後補助療法として、標準的なアントラサイクリンおよびタキサンベースの化学療法にアテゾリズマブを追加した第III相ALEXANDRA/ IMpassion030試験の中間解析の結果、アテゾリズマブを上乗せしても無浸潤疾患生存期間（iDFS）を改善せず、Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は増加したことを、ベルギー・Institut Jules BordetのMichail Ignatiadis氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。・対象：中央病理学検査で手術可能と判断されて手術を受けたStageII/IIIの早期TNBC患者　2,199例・試験群：対照群の化学療法に加え、アテゾリズマブ840mgを2週ごと、10サイクル→アテゾリズマブ1,200mgを3週間ごと、計1年間（アテゾリズマブ群：1,101例）・対照群：パクリタキセル80mg/m2を週1回、12サイクル→アントラサイクリン（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2）＋シクロホスファミド600mg/m2を2週間ごと、4サイクル（化学療法群：1,098例）・評価項目：［主要評価項目］ITT集団におけるiDFS［副次評価項目］PD-L1陽性およびリンパ節陽性のサブグループにおけるiDFS、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：手術の種類（乳房温存術/乳房切除術）、リンパ節転移（0/1～3/≧4）、PD-L1発現（IC 0/≧1％）　予定症例数は2,300例であったが、2022年11月14日に独立データ監視委員会（IDMC）の勧告に基づき、試験は一時中止された。2023年2月、IDMCが有効性と無益性の早期中間解析を行うため、計画されていたiDFSイベントの解析対象数が下方修正された。無益性の境界のハザード比（HR）は1に設定された。2023年3月15日のIDMC勧告で主要評価項目が無益性の境界を越えたため、試験は中止となった。今回発表されたデータは2023年2月17日のデータカットオフ日に基づくもの。　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2022年11月に2,199例が登録され、両群に1：1に無作為に割り付けられた。アテゾリズマブ群および化学療法群の年齢中央値は53歳/53歳、StageIIは84.9％/85.6％、リンパ節転移陽性は47.6％/47.8％、PD-L1陽性は71.3％/71.2％、乳房切除術施行は52.4％/52.4％で、両群でバランスがとれていた。・追跡期間中央値25ヵ月（範囲：0～53）の時点で、239/2,199例（10.9％）のiDFSイベントが観察された。アテゾリズマブ群では127/1,101例（11.5％）、化学療法群では112/1,098例（10.2％）に発生し、HRは1.12（95％信頼区間[CI]：0.87～1.45、p＝0.37）で、事前に規定された無益性の境界を越えた。・PD-L1陽性のサブグループ（1,567例）では、iDFSイベントはアテゾリズマブ群77/785例（9.8％）、化学療法群73/782例（9.3％）に発生し、HRは1.03（95％CI：0.75～1.42）であった。・OSイベントが発生したのは、アテゾリズマブ群61例（5.5％）、化学療法群49例（4.5％）で、HRは1.20（95％CI：0.82～1.75）であった。・Grade3以上のTRAEは、アテゾリズマブ群587例（53.7％）、化学療法群472例（43.5％）に発現し、死亡は2例（0.2％）および1例（＜0.1％）であった。何らかの薬剤の中止に至ったのは185例（16.9％）および60例（5.5％）であった。安全性プロファイルとは既知のものと一致していた。　これらの結果より、Ignatiadis氏は「ITT集団におけるiDFSのHRは、事前に規定された無益性の境界を越えるとともに有害事象も増え、早期TNBC患者に対する術後補助化学療法へのアテゾリズマブ追加は支持されないものとなった。試験データは2023年11月17日のカットオフまで更新され、結果を公表する予定である」とまとめた。