カルシウムはヒトを含む生物の体内に存在する最も豊富なミネラルの一つであり、かつ最も重要な体内の高精度な情報伝達のメッセンジャーとしても利用されている。血清カルシウムのレベルは厳格に調節されており、カルシウム摂取量が不足している場合は、腸管からより効果的に吸収され、腎臓でのカルシウムの保持力の亢進により、この不足が補われる。不足が続けば骨格プールからカルシウムがさらに動員され、骨が脆弱となり、骨折が起こりやすくなる。このため、とくに高齢者や閉経後の女性では、骨折予防のためカルシウム摂取と活性ビタミンD服用が伝統的に勧められてきた1)。ところが、カルシウム摂取不足、カルシウムサプリメントの使用を含むカルシウムの過剰摂取について、総死亡、心血管死亡、虚血性心疾患死亡を増加させる可能性や2), 3)、一部のがんの発生を抑制する可能性4), 5)まで指摘されるに至り、議論は複雑さを増している。　2013年度BMJ誌に掲載されたスエーデン・ウプサラ大学のKarl Michaelsson氏の女性を対象とした前向きコホート試験は、この異論の多い問題に一石を投じている。食事由来のカルシウム摂取に関しては、多変量解析モデルにおいてカルシウム摂取600mg未満の低摂取群では総死亡、心血管疾患死亡、虚血性心疾患死亡、脳卒中死亡のすべてでハザード比が増加し、死亡リスクの有意な増加を示した。一方、食事由来カルシウム摂取が1,400mg/日以上の高摂取群では総死亡、心血管疾患死亡、虚血性心疾患死亡でハザード比が増加し、死亡リスクの有意な増加を示したが、脳卒中死亡に関しては有意差を認めなかった。食事由来カルシウム摂取600mg/日未満群では年齢調整、調整ハザード比はそれぞれ総死亡に関して1.53、1.43と有意に高かったが、カルシウム錠併用群ではそれぞれ0.59、0.49で有意差を認めなかった。カルシウム含有サプリメント群ではそれぞれ1.45、1.17で有意差を認めなかった。また、食事由来カルシウム摂取1,400mg/日以上群では年齢調整、調整ハザード比はそれぞれ総死亡に関して1.30、1.17で年齢調整ハザード比のみ有意に高かった。カルシウム錠併用群ではそれぞれ2.65、 2.57といずれもハザード比は大きくなり、有意に高かった。カルシウム含有サプリメント使用群ではそれぞれ1.85、1.51で調整ハザード比のみ有意に高かった。　以上からカルシウム低摂取、カルシウム高摂取が総死亡、心血管死亡、虚血性心疾患死亡を、カルシウム低摂取が脳卒中死亡を含んだ死亡リスクを高めることは疑う予知がないと考える。しかし、低カルシウム摂取群にカルシウム錠を追加投与した場合に総死亡のハザード比が低下し、有意差が消失したことから、カルシウム錠の有用性が脳卒中予防を含め期待できるかもしれない。逆にカルシウム高摂取群でのカルシウム錠の追加投与はハザード比を大きくし、死亡リスクを増大させる。少なくともカルシウム摂取は600mg～1,400mgの範囲を守り、摂取過剰、不足に注意を払うことが重要になる。カルシウム低摂取ケースは例外としてカルシウム錠の投与を行うことが好ましいが、それ以外のケースでは安易なカルシウムサプリメント・カルシウム錠の投与を慎むことが治療の上で考慮すべきポイントと考える。しかしながら、周辺構造モデルによる感度分析の結果によれば600mg未満のカルシウム低摂取群においての死亡リスク上昇は時間依存性交絡因子によるバイアスの影響による可能性が疑われた。　しかし、この論文で疑問のすべてが解決したわけでない。今後さらなる研究が病態解明のため必要である。

　過去20年間に多くの国でミツバチやその他の受粉行動をする昆虫が急激に減少した。背景には、寄生ダニ駆除を目的とした、コリン作動性シグナル伝達に作用する有機リン酸系の農薬（殺虫剤）の影響が言われている。英国・ニューキャッスル大学のSally M. Williamson氏らは、それら殺虫剤の長期曝露がミツバチの行動にどのような影響を及ぼすのか、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害薬を用いた検証試験を行った。その結果、AChE阻害薬の長期曝露により毛づくろい行動（働かなくなる）や排便回数が増えるなど、ミツバチの生理機能や行動に変化がもたらされたことが確認されたという。Frontiers in Physiology誌オンライン版2013年2月5日号の掲載報告。　コリン作動性シグナル伝達は、大半の臓器の神経筋機能において必須である。そのコリン作動性シグナル伝達をターゲットとする神経毒性の殺虫剤が致死量に達しないまま曝露されると巧みなメカニズムで昆虫の行動に変化をもたらす可能性がある。研究グループは、採餌において高度な行動連鎖がみられるミツバチについて、殺虫剤の曝露により採餌が障害され、コロニー（群れ）の状態が不良となる可能性があるのではないかと仮定し、AChE阻害薬を用いてミツバチの行動への影響を調べた。成虫の働きバチに致死量未満のAChE阻害薬のショ糖合成液を24時間摂取させ、歩行、動きの停止、毛づくろい、混乱行動を15分間観察した。　主な結果は以下のとおり。・いずれのAChE阻害薬も10nM濃度において、ミツバチの行動に同様の影響を及ぼした。毛づくろいの行動が著しく増え、頭部の毛づくろい行動の頻度にも変化がみられた。・農薬のクマホスは用量依存的に行動に影響を及ぼし、1μM濃度で腹部の毛づくろいや排便といった倦怠症状を引き起こした。・生化学アッセイにより、4種類の化合物（クマホス、アルジカルブ、クロルピリホス、ドネペジル）またはそれらの代謝物が、ミツバチにおいてAChE阻害薬として作用することを確認した。・さらに、AChE阻害薬の曝露に反応して、2種類のAChE阻害薬の転写発現レベルが、脳および消化管組織において選択的にアップレギュレートされていることもわかった。・以上の結果から、コリン作動性シグナル伝達に作用する殺虫剤は、微妙であるが重大な生理学的影響を及ぼし、生存の減少に結びついている可能性が示された。■関連記事認知症に対する非定型抗精神病薬処方、そのリスクは？ドネペジル＋メマンチン、アルツハイマー病への効果はどの程度？アルツハイマー病にビタミンD不足が関連コリンエステラーゼ阻害薬の副作用、全世界の報告を分析

　米国・タフツメディカルセンターのTimothy McAlindon氏らは、症候性変形性膝関節症（膝OA）患者に対して2年間にわたり、十分量のビタミンD3サプリメントとプラセボとを投与し比較検討した無作為化試験の結果、サプリメント群はプラセボ群と比較して、膝の痛みの程度や軟骨減少について、低下はみられなかったことを報告した。膝OAには効果的な内科的治療法はないが、一部の試験でビタミンDが、軟骨や関節周辺骨の障害の、進行を防ぐ可能性があることが示唆されていた。JAMA誌2013年1月9日号掲載より。症候性膝OA患者146例を対象に無作為化プラセボ対照二重盲検試験　2年間にわたった無作為化プラセボ対照二重盲検試験は、症候性膝OA患者146例を対象に行われた。被験者は、タフツメディカルセンターで2006年3月～2009年1月の間に試験登録され、プラセボを投与される群か、血清レベルが36ng/mL超となるようビタミンD3サプリメント（2,000 IU/d）の漸増投与を受ける群（投与群）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、WOMAC疼痛スコア（0～20、0：疼痛なし、20：疼痛最大）で評価した膝の疼痛度、およびMRI測定による軟骨減少とした。副次エンドポイントには、身体的機能、膝機能（WOMAC機能スケール0～68で評価、0：障害なし、68：障害最大）、軟骨の厚さ、骨髄病変、X線でみた関節裂隙幅などが含まれた。膝の痛み、軟骨減少への投与群の有意な効果はみられず　被験者146例は、平均年齢62.4歳（SD 8.5）、61％（57例）が女性、79％（115例）が白人だった。ベースラインにおいて、膝の疼痛度は、投与群（平均6.9、95％CI：6.0～7.7）のほうが、プラセボ群（同：5.8、5.0～6.6）よりもわずかだが高かった（p＝0.08）。また、膝機能は、投与群（同：22.7、19.8～25.6）のほうが、プラセボ群（同：18.5、15.8～21.2）よりも有意に低かった（p＝0.04）。　被験者のうち、試験を完了したのは85％だった。　血清25ヒドロキシビタミンD値の上昇は有意差がみられ、投与群は平均16.1ng/mL［95％信頼区間（CI）：13.7～18.6］に対し、プラセボ群は平均2.1 ng/mL（同：0.5～3.7）だった（p＜0.001）。　しかし、膝の疼痛度は両群ともに低下し、投与群は－2.31（95％CI：－3.24～－1.38）、プラセボ群は－1.46（同：－2.33～－0.60）だったが、追跡期間中いずれの時点でも両群間の有意差は認められなかった。　軟骨量の割合は、両群ともに同程度減少し、投与群は平均－4.30（95％CI：－5.48～－3.12）、プラセボ群は平均－4.25（同：－6.12～－2.39）だった（p＝0.96）。　副次エンドポイントについてはいずれも両群間の有意差は認められなかった。

　ビタミンDは、抗皮膚がん効果を有する可能性があるとされるが、これまで住民ベースの検討によるエビデンスはほとんどなかった。オーストラリア・クイーンズランド医学研究所のJolieke C van der Pols氏らは、同国の亜熱帯地域住民を対象に、血中ビタミンDレベルと皮膚がんリスクの関連について評価。その結果、血中ビタミンDが高いと、高い日光曝露の発がん性を打ち消すという可能性は示されなかったことを報告した。J Invest Dermatol誌オンライン版2012年10月18日号の掲載報告。　オーストラリア亜熱帯地域に住む、ベースラインで血中25（OH）ビタミンDの評価を受けた成人を11年間、前向きに追跡し、皮膚がん発生率について解析した。　年齢、性、普段外で過ごす時間、表現型特性、その他の可能な限りの交絡因子を補正後、多変量ロジスティック回帰分析を用いてリスクを算出し検討した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、1,191例（平均年齢54歳）であった。・血中25（OH）ビタミンD値が75nmol/L超であった被験者は、75nmol/L以下であった被験者と比べ、基底細胞がん［オッズ比（OR）：1.51、95％CI：1.10～2.07、p＝0.001］、メラノーマ（OR：2.71、0.98～7.48、p=0.05）を発症した頻度が高かった。・一方で、扁平上皮がんの発症は、75nmol/L超であった被験者のほうが低い傾向がみられた（同：0.67、0.44～1.03、p=0.07）。・血中25（OH）ビタミンD値を50nmol/L超または以下で階層化した場合も、ビタミンDと皮膚がん発生との関連はみられなかった。・高い日光曝露の発がん性が、高いビタミンD状態によって相殺される可能性は示されなかった。高いビタミンD状態を達成する手段として、高い日光曝露は回避されるべきである。

　健常者が半年間、月1回10万IUのビタミンDを服用し続けても、上気道感染症の発症および重症度を抑制しなかったことが、ニュージーランド・オタゴ大学病理学部門のDavid R. Murdoch氏らによる無作為化比較試験の結果、示された。これまで観察研究で、血中25-ヒドロキシビタミンD（25-OHD）値と上気道感染症発生率との逆相関の関連が報告されていたが、ビタミンDサプリメントによる臨床試験の結果は確定的なものはなかった。JAMA誌2012年10月3日号掲載報告より。健康な成人322例を対象に無作為二重盲検プラセボ対照試験研究グループは、ニュージーランドのクライストチャーチで2010年2月～2011年11月の間、健康な成人322例を対象に無作為二重盲検プラセボ対照試験を行った。被験者は無作為に、月1回10万IUの経口ビタミンD3薬を服用する群（初回量20万IU、その1ヵ月後20万IU、その後は月1回10万IU：161例）と、プラセボで同一レジメンの治療を受ける群（161例）に割り付けられた。治療は合計18ヵ月間行われた。主要エンドポイントは、上気道感染症エピソード数とし、副次エンドポイントは、上気道感染症エピソードの持続期間、同重症度、発症により仕事ができなかった日数だった。血中25-OHDは増大するが、上気道感染症エピソード被験者のベースラインでの平均25-OHD値は29（SD 9）ng/mLであった。ビタミンDサプリメントの服用は血清25-OHD値を増大し、本試験の間48ng/mL超を維持した。上気道感染症エピソードは、ビタミンD群593例、プラセボ群611で、統計的有意差（エピソード数／被験者数）は認められなかった（平均値はビタミンD群3.7/人、プラセボ群3.8/人、リスク比：0.97、95％信頼区間：0.85～1.11）。その他の、上気道感染症発症により仕事ができなかった日数（平均値は両群とも0.76日、リスク比：1.03、95％信頼区間：0.81～1.30）、エピソードごとの症状を呈した期間（平均値は両群とも12日、0.96、0.73～1.25）、上気道感染症エピソードの重症度も統計的有意差はみられなかった。これらの所見は、季節ごとに分析をしても、またベースラインの25-OHD値で分析をしても変化はみられなかった。

　西アフリカのニジェールでは、1998～2009年の5歳未満の子どもの死亡の年間低下率が5.1％に達し、ミレニアム開発目標4（MDG4）の達成に必要とされる4.3％を上回ったことが、米国・ジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ公衆衛生大学院のAgbessi Amouzou氏らが行った調査で明らかとなった。MDG4は、2015年までに5歳未満児の死亡率を1990年の水準の3分の1に削減することを目標とする。近年、ニジェールでは、近隣の他の西アフリカ諸国に比べ子どもの死亡率の大幅な低減が達成され、生存のための介入が積極的に進められているが、その実情はよくわかっていなかった。Lancet誌2012年9月29日号（オンライン版2012年9月20日号）掲載の報告。LiSTを用いて2009年の救済された子どもの生命を推算研究グループは、1998～2009年までにニジェールで実施された子どもの生存プログラムについて詳細な解析を行った。2010年の世帯調査に基づいて、1998～2009年の子どもおよび新生児の死亡率の新たな推算法を開発した。この期間に行われた8つの全国調査のデータを用いてカバレッジ指標を再計算し、1995年以降の妊婦、新生児、子どもの健康に関するプログラムおよび施策を記録した。生命救済ツール（Lives Saved Tool：LiST）を用いて2009年の救済された子どもの生命を推算した。5歳未満の子ども5万9,000人の生命を救済生児出生1,000人当たりの5歳未満の子どもの死亡率は、1998年の226人から2009年には128人へと43％低下した。年間低下率は5.1％で、MDG4の達成に必要とされる4.3％を上回った。これは近隣の低～中所得国であるベニンの2.2％、ブルキナファソの0.8％、チャドの0.9％、マリの1.8％、ナイジェリアの2.0％に比べはるかに高い値であった。発育不良は24～35ヵ月児でわずかに低下し、痩せは2歳未満の子どもで最も大きく改善し、約50％低下した。調査期間中に、子どもへのほとんどの生存介入のカバレッジが大幅に増加した。LiSTにより、2009年に5歳未満の子ども5万9,000人の生命が救済されたことが示された。そのうち25％が殺虫剤処理した蚊帳の導入、19％が栄養状態の改善、9％がビタミンAの補給、22％が経口補水塩と亜鉛の補給による下痢の治療および発熱、マラリア、小児肺炎の治療探索、11％はワクチン接種によるものであった。著者は、「ニジェールでは、誰でも利用できる環境づくり（ユニバーサル・アクセス）、母子保健の無料提供、栄養プログラムの地方への普及を支援する政府施策が、MDG4の達成に必要とされる以上の迅速さで子どもの死亡率を低下させたと考えられる」と結論している。

　認知症の行動・心理症状（BPSD）は、介護者にとって大きな重荷となる。BPSDは、うつ病、身体的攻撃性、妄想性障害などさまざまな患者行動を含むが、それらが介護者に対し特異な影響をもたらすかどうかは明らかではなかった。米国・マウントサイナイ医科大学のOrnstein K氏らは、（1）BPSDを階層化し、介護者のうつ症状にどのように影響するのかを評価すること、（2）BPSDクラスターが介護者のうつ症状に影響を与える経路を検証することを目的とする検討を行った。Am J Geriatr Psychiatryオンライン版2012年9月24日号の掲載報告。　アルツハイマー型認知症とレビー小体型認知症の患者を対象とした追跡研究のデータを用いて、断面解析を行った。被験者は、米国の複数の認知症クリニックの認知症患者とその介護者160組であった。　多変量一般化推定方程式のロジスティックモデルを用いて、4つのBPSDクラスター（患者のうつ症状、非難めいた／攻撃的な行動、非脅迫的精神病性症状、統制困難な行動）と介護者のうつ症状との関連性を分析し、それらと関連するメディエーターを調べた。主な結果は以下のとおり。・患者のうつ症状だけが、介護者うつ症状と関連した（オッズ比：1.55、95％CI：1.14～2.1）。・この関連は、介護者が患者の症状の影響を報告すること、および介護者の負荷の認知の双方が媒介となっていた。・患者のうつ症状は、BPSDと介護者うつ病との関連において最も重要なドライバーである可能性があった。・BPSD個々の影響についてのさらなる検証が必要である。そして、介護の負担増大や患者への感情移入が起こることにより、介護者のうつ症状にどのような悪影響がもたらされるかについても検討する必要がある。関連医療ニュース　・アルツハイマー病にビタミンD不足が関連　・高齢者うつ病患者への運動療法は有効　・なぜ、うつ病患者はアルツハイマー病リスクが高いのか？

　認知症の予防に食生活や栄養が関連していることが、多くの研究より報告されている。Balion氏らはビタミンDの摂取が認知機能や認知症発症に与える影響をメタアナリシスにより検討した。Neurology誌2012年9月25日号の報告。　2010年8月までに公表された英語文献を5つのデータベースから検索した（すべての報告は比較群を有する）。認知機能、認知機能障害は全体または領域の認知機能テストにより定義し、認知症は定められた基準に従って診断された。ビタミンDの測定は必須とした。2名のレビュアーによりデータ抽出後、事前に定義された基準を用い研究の質を評価した。異質性の評価にはQ検定、I(2)統計量を用いた。加重平均差（WMD）、Hedge's gによるランダム効果モデルを用いたメタアナリシスを行った。主な結果は以下のとおり。・37報が基準を満たし、8報はビタミンDが50nmol/L未満／50nmol/L以上によって比較可能な平均MMSE（ミニメンタルステート検査）スコアを含んでいた。・MMSEの加重平均差を比較した研究では有意な異質性が認められたが、高ビタミンD群では全体的に肯定的な結果であった（1.2、95％CI=0.5 ～1.9、I(2)=0.65、p=0.002）。・複数の感度分析の結果、肯定的な効果は小さいながらも持続した。・アルツハイマー病をコントロール群と比較した報告は6報。そのうち、商用的利用のため排除した2報を除いた4報では、アルツハイマー病群ではコントロール群と比較しビタミンD濃度が低かった（WMD= -6.2nmol/L、95%CI= -10.6 ～ -1.8）。また、異質性は認められなかった（I(2)

メタ解析の結果、65歳以上高齢者の高用量ビタミンD摂取（毎日≧800 IU）は、大腿骨頸部骨折およびあらゆる非椎体骨折の予防に多少ではあるが有望であることが示された。スイス・チューリッヒ大学のHeike A. Bischoff-Ferrari氏らによる解析結果で、「居住場所、年齢、性別とは独立して骨折リスクを低減する可能性があることが示された」と報告している。ビタミンD摂取と骨折の減少についてこれまでのメタ解析の結果は一貫していない。Bischoff-Ferrari氏らは、11の二重盲検無作為化比較試験の被験者を対象に解析を行った。NEJM誌2012年7月5日号掲載報告より。11試験の65歳以上被験者3万1,022例のデータをメタ解析解析には、カルシウムを併用または非併用のビタミンD経口摂取群（毎日、毎週、4ヵ月ごと）について、プラセボ群と比較またはカルシウム単独群との比較が行われた11の二重盲検無作為化比較試験の65歳以上被験者3万1,022例（平均年齢76歳、女性91％）が含まれた。主要エンドポイントは、年齢、性別、居住場所、試験で補正後のCox回帰分析による大腿骨頸部骨折とあらゆる非椎体骨折の発生だった。主要目的は、全試験の介入群におけるビタミンDの実際摂取量（各被験者の治療アドヒアランス分と試験プロトコール以外のサプリメント摂取分を含む）の四分位範囲からのデータを、対照群と比較することだった。骨折リスク低下は実際摂取の最高用量群でのみ解析の結果、大腿骨頸部骨折発生は1,111件、非椎体骨折発生は3,770件だった。ビタミンD摂取群に無作為化された被験者は、対照群と比較して、有意ではなかったが、大腿骨頸部骨折リスクが10％低く（ハザード比：0.90、95％信頼区間：0.80～1.01）、非椎体骨折リスクは7％低かった（同：0.93、0.87～0.99）。実際摂取量の四分位範囲での解析の結果、骨折リスクの低下は、最高用量摂取群（毎日の摂取量範囲：792～2,000 IU、平均800 IU）でのみ示され、大腿骨頸部骨折リスクは30％低下（ハザード比：0.70、95％信頼区間：0.58～0.86）、非椎体骨折リスクは14％低下（同：0.86、0.76～0.96）した。高用量のビタミンD摂取のベネフィットは、年齢層、居住場所、ベースラインの25-ヒドロキシビタミンD値、カルシウム摂取によって定義されるサブグループ群別にみた場合も一貫していた。（武藤まき：医療ライター）

近年、統合失調症患者では骨粗鬆症の罹患率が高いことが明らかになってきているが、著しい骨密度（BMD）の減少にいたる機序や臨床的意味はまだわかっていない。慶応義塾大学の岸本氏（Zucker Hillside Hospital留学中）らは統合失調症患者における骨粗鬆症と骨折リスク、さらに抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症の骨代謝への影響について、最近の知見をもとにレビューを行った。Curr Opin Psychiatry誌オンライン版2012年6月30日付の報告。主な結果は以下のとおり。 ・16報告中15件（15/16：93.8％）において、統合失調症患者は対照群と比較して、低BMDまたは骨粗鬆症の高い罹患率のうち、少なくともいずれかと相関していた。ただし、全体の一貫性はなかった。・高い骨折リスクは、統合失調症と関係し（2/2）、抗精神病薬投与とも関係していた（3/4）。・これらの要因として、運動不足、栄養不足、喫煙、アルコール摂取、ビタミンD不足が示唆された。・抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症とBMD低下との関係を調べた報告（9/15：60.0％）では、高プロラクチン血症の影響が少なからず認められた。・本結果は、サンプルが少なく効果の小さなものが含まれており、またプロスペクティブ研究は2報だけであった。・高プロラクチン血症や不健康な生活による影響はまだ明らかになっていないが、統合失調症患者ではBMD低下や骨折リスクとの関係が示唆されることから、予防や早期発見、早期介入が必要であると考えられる。（ケアネット　鷹野 敦夫）関連医療ニュース　・肥満や糖尿病だけじゃない！脂質異常症になりやすい統合失調症患者　・せん妄対策に「光療法」が有効！　・厚労省も新制度義務化：精神疾患患者の「社会復帰」へ

慶応義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科の細谷幸司氏は、第55回日本腎臓学会の口演にて、持続血糖測定装置（CGMs）を用いて観察した慢性腎臓病（CKD）患者の血糖日内変動について報告した。CKD患者では非糖尿病であっても、血糖日内変動が大きく、とくに食後高血糖が著明であることが明らかになった。飲酒と肝酵素上昇のどちらがCKDに関与しているのかCDK患者における糖代謝異常やインスリン抵抗性の亢進が報告されており、その原因として、腎機能低下に伴う炎症性サイトカインや活性酸素の産生、貧血、脂肪細胞機能不全、尿毒症、栄養不良、副甲状腺ホルモンの亢進、ビタミンD欠乏、代謝性アシドーシスなどが報告されている1）。しかし、CKD患者におけるHbA1cや空腹時血糖の実態は正確に把握されておらず、1日の血糖値の推移についても正確に調べられていなかった。そこで細谷氏らは、近年実用化されているCGMsを用い、CKD患者の血糖日内変動の実態について検討を行った。細谷氏らが用いたCGMsは、メドトロニック社のミニメドCGMS-Goldであり、皮下に留置したセンサを介して組織間質液中のグルコース濃度を24時間連続測定し、携帯型のモニタシステムに記録される。過去において、維持血液透析患者や腹膜透析患者の血糖変動を測定するためにCGMsを用いた検討はあったが、非糖尿病の非透析導入のCKD患者に対して、CGMsを用いて血糖日内変動を調べた研究はまだなかった。CKD患者では食後高血糖によるグルコーススパイクが心血管イベントに影響か細谷氏らは、CKD群として非糖尿病性腎症で透析導入目的にて入院したCKDステージ5の患者16名、またコントロール群として腎生検目的で入院した6名を含む正常者10名について、CGMsを用い36～48時間の血糖連続測定を行った。CGMsで得られた血糖日内変動のパラメータとして、平均血糖値、血糖変動値（SD値の平均）、血糖曲線下面積（AUC）、食後2時間の最大血糖値と最小血糖値の差、食後のAUCを比較した。コントロール群とCKD群との比較には、Mann-WhitneyのU検定を用いた。患者背景は、コントロール群とCKD群において年齢はそれぞれ53.9±19.1歳と57.67±11.4歳、HbA1cは5.0±0.41％と5.39±0.50％、eGFRは68.2±22.3mL/分と5±1.58mL/分（p＜0.0001）であった。コントロール群およびCKD群で有意差のあった血液検査値は、尿素窒素（BUN）、クレアチニン値、総コレステロール、アルカリホスファターゼ（ALP）、GOT、尿酸、ヘモグロビン（Hb）、ヘマトクリット、血小板であった。血糖の日内変動パターンは、コントロール群では24時間を通して血糖値が安定していたのに対し、CKD群では血糖値の日内変動が大きく、とくに食後の血糖上昇が著明であった。コントロール群とCKD群において24時間血糖と夜間血糖を比較したところ、24時間血糖では平均血糖値（p＜0.005）、血糖変動値（p＜0.05）、AUC（p＜0.005）のいずれにおいてもCKD群の方で有意に高かった。一方、夜間血糖ではCKD群の方が高い傾向にあるものの有意差はなかった。また、食後2時間血糖値と空腹時血糖の差は、朝食、昼食、夕食においてCKD群でコントロール群よりも大きく、とくに朝食では有意差（p＜0.05）が認められた。全食事での比較においてもCKD群で食後と空腹時血糖の差は有意に大きかった（p＜0.05）。食後２時間のAUCの比較では、朝食（p＜0.005）、昼食（p＜0.05）、夕食（p＜0.05）、全食事（p＜0.005）のすべてにおいて、CKD群が有意に高いことが示された。これらの結果より、細谷氏は「CKDステージ5の患者では腎機能の正常者と比べて、24時間平均血糖および血糖日内変動が増大し、とくに食後高血糖が著明に認められた」と述べた。持続的な高血糖よりも、グルコーススパイクと呼ばれる食後高血糖のような急峻な血糖変動が動脈硬化進展のリスクファクターである可能性が指摘されている2）。細谷氏は、CKD患者では非糖尿病であっても血糖日内変動が大きく、食後の間欠的な高血糖が認められ、このグルコーススパイクが心血管疾患に影響を与える可能性があると考察した。参考文献1）El-Atat FA et al:J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2816-28272）Esposito K et al: Circulation 2004;110:214-219

2012年5月31日、「今後の透析医療を考える」と題したプレスセミナー（バイエル薬品株式会社主催）が開催された。第1部として、秋澤忠男氏（昭和大学医学部　腎臓内科教授）が、「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドラインによって変わる透析医療」を、第2部として、宮本高宏氏（全国腎臓病協議会 会長）が、「透析患者の治療における実態とガイドライン改訂への期待」を講演した。その内容をレポートする。「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドラインによって変わる透析医療」わが国の透析患者に対する治療は、世界でトップレベルにあり、日本の透析患者の死亡リスクは、米国の1/4、欧州の1/2.5である。しかし、一般人と比較すると透析患者の余命は半分で、とくに心不全などの脳・心血管系疾患による死亡リスクが高くなっている。この原因として、血中リン（P）濃度による血管の石灰化が考えられる。日本透析医学会は、この度、慢性腎臓病に伴う『骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン（CKD-MBD）』を発表した。CKD-MBDは、2006年に発表されたガイドラインの改訂版で、主な変更点は、以下の通りである。 ○対象を透析患者だけでなく、保存期や移植期のCKDや小児CKDに拡大する○血管石灰化や透析アミロイドーシスなどの病態を加える○新規治療薬の評価・使用法を加える○エビデンスレベル評価とガイドライン推奨度を明示するまた、CKD-MBDでは、P、カルシウム（Ca）、副甲状腺ホルモン（PTH）の管理目標値も示されるとともに（P：3.5-6.0 mg/dL、Ca：8.4-10.0 mg/dL、PTH：60-240 pg/mL）、P、Caの管理を優先することが推奨されている。そして、管理方法としては、炭酸Ca、Ca非含有P吸着薬、活性型ビタミンD、副甲状腺作動薬を組み合わせて管理目標を達成する『9分割図』といわれる方法が提唱されている。演者の秋澤氏は、「CKD-MBDを活用したPの適切な管理が、透析患者の予後向上につながることを期待したい」として、講演を終えた。「透析患者の治療における実態とガイドライン改訂への期待」透析患者を対象とした治療に関する調査結果が発表された。調査は、2012年4月に、インターネットで実施され、人工透析を受けている患者200名から回答を得た。主な調査結果は以下の通りである。 ○透析患者の不安項目としては、合併症への不安（73％）が最も多く、とくに、循環器疾患への不安を覚えている人が多かった。○透析の治療に関するガイドラインは、約40％の人が認知していた。○ガイドラインに沿った治療を希望する人は、60％であった（わからない：34％）。○自分の服用している薬に対する意識調査では、薬について十分理解している人が91%おり、自分で調べたり勉強している人の割合も73％であった。演者の宮本氏は、自らも30年来の透析患者であることを明かしたうえで、透析患者の医療費負担に触れた。「透析にかかる医療費は年間約1兆5千万円で、国の医療財政を圧迫しているが、患者の自己負担額はほぼゼロに近い。この事実を鑑み、患者は、自分達が提供してもらっている医療に感謝し、自ら食事療法などの自己管理をしっかりと行うことが必要である」と強調した。（ケアネット　鈴木 渉）

左室肥大を伴う慢性腎臓病（CKD）に対し、48週間にわたる活性型ビタミンD化合物paricalcitolを投与した結果、左室心筋重量係数に変化は認められなかったことが示された。米国・マサチューセッツ総合病院のRavi Thadhani氏らが、約230人のCKD患者について行った無作為化試験で明らかにしたもので、JAMA誌2012年2月15日号で発表した。先行研究では、ビタミンDが心血管関連の罹患率や死亡率を減少することが示されていたが、それが心構造や心機能の修正に基づくものなのかについて、エビデンスは乏しかったという。48週間後の左室心筋重量係数の変化を心血管MRIで評価研究グループは、2008年7月～2010年9月にかけて、11ヵ国で登録したCKD患者（eGFR：15～60mL/分/1.73ｍ2）227人を対象とする、無作為化プラセボ対照二重盲検試験を行った。被験者は軽度から中程度の左室肥大を伴い、左室駆出率は50％超だった。被験者を無作為に二群に分け、一方にはparicalcitolを（2μg/日、115人）、もう一方にはプラセボを（112人）それぞれ投与した。主要アウトカムは、48週間後の、心血管MRIにより測定した左室心筋重量係数の基線からの変化とした。左室心筋重量係数や拡張機能の変化に両群で有意差なし結果、48週間後の左室心筋重量係数の変化は、paricalcitol群で0.34g/m2.7（95％信頼区間：－0.14～0.83）に対し、プラセボ群で－0.07g/m2.7（同：－0.55～0.42）と、両群で有意差はなかった。ドップラー法により測定した拡張機能の変化についても、両群で有意差は認められなかった（paricalcitol群－0.01cm/秒、プラセボ群－0.30cm/秒）。なお、paricalcitol投与によって、副甲状腺ホルモン値は4週間で低下し、その後の試験期間中も同レベルを維持した。また、高カルシウム血症の発症率は、paricalcitol群でより高率だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

特発性乳児高カルシウム血症発症の分子的基盤を調査していたドイツ・ミュンスター大学小児病院のKarl P. Schlingmann氏らは、遺伝的危険因子としてCYP24A1変異を見いだしたことを報告した。報告によればCYP24A1変異が起因となり、ビタミンDの感受性を亢進し、特発性乳児高カルシウム血症発症の特徴である重症高カルシウム血症を発症。このため同因子を有する乳児は一見健康でも、ビタミンDの予防的投与によって疾患を発症し得る可能性があるという。乳児へのビタミンD投与は最も古く最も有効な、くる病の予防法であり、北米では事実上くる病根絶に結びついた。しかし1950年代に、ビタミンD強化ミルク製品を飲んだ英国の乳児で特発性乳児高カルシウム血症の発症が増大し、以来、ビタミンDの毒性作用、推奨すべき至適投与量についての議論が続いている。NEJM誌2011年8月4日号（オンライン版2011年6月15日号）掲載報告より。家族内発症例コホートで遺伝子変異を調査Schlingmann氏らは、常染色体劣性遺伝が疑われる典型的な特発性乳児高カルシウム血症の家族内発症例コホート（4家族6症例、また第2コホートとしてビタミンDの毒性作用による発症が疑われた4家族4症例）で、候補遺伝子アプローチを用いて遺伝子の特定を行った。具体的には、CYP24A1がビタミンD（1,25-ジヒドロキシビタミンD3分解の鍵となる酵素25-ヒドロキシビタミンD24-ヒドロキシラーゼ）をコードしている特性を利用し、その変異について調べた。発症全例に明らかなCYP24A1劣性変異を特定結果、遺伝子コードの配列解析の結果、患児6例に明らかなCYP24A1の劣性変異が認められた。CYP24A1変異は、ビタミンDの予防的ボーラス投与後に重症高カルシウム血症を呈したビタミンDの毒性作用による発症が疑われた乳児コホート（第2コホート）の4例でも同定された。機能的特性解析の結果、すべてのCYP24A1変異において完全な機能喪失が認められた。（武藤まき：医療ライター）

ビタミンDサプリメントは、ビタミンDが正常レベルの小児、青少年の骨密度にベネフィットをもたらさないが、欠乏している場合は一定の改善効果が得られることが、オーストラリア・タスマニア大学のTania Winzenberg氏らが行ったメタ解析で明らかとなった。ビタミンDの欠乏はごく一般的にみられる状態だが、小児における潜在的なビタミンD欠乏は骨に悪影響を及ぼす可能性があるという。これまでの小児や青少年を対象としたビタミンDサプリメントの無作為化対照比較試験では、相反する結果が報告されている。BMJ誌2011年1月29日号（オンライン版2011年1月25日号）掲載の報告。ビタミンDサプリメントのプラセボ対照無作為化試験のメタ解析研究グループは、小児、青少年の骨密度に及ぼすビタミンDサプリメントの効果を検討し、用量などの因子による効果の変動について評価する系統的レビューとメタ解析を行った。Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase などのデータベース（最終アップデート2009年8月）や主要専門誌に掲載された学会抄録を検索し、生後1ヵ月から20歳未満までの健常小児、青少年を対象に、ビタミンDサプリメントを3ヵ月以上投与して骨密度のアウトカムを評価したプラセボ対照無作為化試験を抽出した。2名の研究者が別個に試験の質やデータの評価を行った。両群の前腕、股関節、腰椎の骨密度および全身骨塩量のベースラインからの変化率の標準化平均差を算出し、性別、思春期ステージ、ビタミンDの用量、ベースラインの血清ビタミンD濃度に関するサブグループ解析を行った。コンプライアンスや割り付けの隠蔵も、異質性の原因となる可能性がある因子として考慮された。ビタミンD欠乏者には一定の効果抽出された1,653試験の中から選択基準を満たした6試験がメタ解析の対象となった（プラセボ群343例、ビタミンD群541例）。全身骨塩量、股関節・前腕の骨密度に対するビタミンDの有意な効果はみられなかった。腰椎の骨密度に対しては、わずかに有効な傾向が認められた（標準化平均差：0.15、95％信頼区間：−0.01～0.31、p＝0.07）。血清ビタミンD濃度別の比較では、高値例と低値例で効果は同等であったが、全身骨塩量については低値例で効果が大きい傾向がみられた（差の検定：p＝0.09）。血清ビタミンD濃度低値例では、全身骨塩量と腰椎骨密度に対するビタミンDの有意でおおよそ同等な効果を認めた（ビタミンD群におけるベースラインからの変化率：全身骨塩量2.6％、腰椎骨密度1.7％）。著者は、「ビタミンDサプリメントは、ビタミンDが正常レベルの小児、青少年の骨密度にベネフィットをもたらす傾向は認めなかった」と結論し、「事前に計画されたベースラインの血清ビタミンD濃度によるサブグループ解析では、ビタミンDが欠乏した小児、青少年において、サプリメントは特に腰椎骨密度と全身骨塩量に対する臨床的な改善効果を示したが、これについてはさらなる検証が求められる」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

肺結核症の集中治療期に標準的な抗生物質治療を受けている患者に、高用量のビタミンD補助薬を投与すると、ビタミンD受容体TaqI tt遺伝子型の患者で喀痰培養陰転時間の短縮効果を認めることが、イギリス・ロンドン大学クイーン・メアリーのAdrian R Martineau氏らの検討で明らかとなった。抗生物質が普及する以前は、ビタミンDが結核症の治療に用いられており、その代謝産物はin vitroで抗マイコバクテリア免疫を誘導することが知られている。これまでに、ビタミンDが喀痰培養菌に及ぼす影響を評価した臨床試験はないという。Lancet誌2011年1月15日号（オンライン版2011年1月6日号）掲載の報告。ビタミンD補助薬の喀痰培養陰転時間を評価する無作為化プラセボ対照試験研究グループは、ロンドン市在住の喀痰塗抹陽性肺結核症患者に対するビタミンD補助薬の効果を検討する多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。146例が、ビタミンD3 2.5mgあるいはプラセボをそれぞれ4回（ベースライン、標準的な抗生物質治療開始後14、28、42日）投与する群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、抗生物質治療開始から喀痰培養陰転までの期間とした。ビタミンD受容体であるTaqIおよびFokIの遺伝子多型解析を行い、ビタミンD受容体遺伝子型がビタミンD3に対する反応に及ぼす効果を評価するために相互作用解析を実施した。喀痰培養陰転時間に差はなし126例（ビタミンD群62例、プラセボ群64例）で主要評価項目の解析が可能であった。喀痰培養陰転までの期間の中央値は、ビタミンD群が36.0日、プラセボ群は43.5日であり、両群間に有意な差は認めなかった（補正ハザード比：1.39、95％信頼区間：0.90～2.16、p＝0.14）。TaqI遺伝子型ではビタミンD補助薬が喀痰培養陰転時間に影響を及ぼしており（相互作用p＝0.03）、TaqI tt遺伝子型で陰転時間の短縮効果が認められた（補正ハザード比：8.09、95％信頼区間：1.36～48.01、p＝0.02）。FokI遺伝子型ではビタミンD補助薬の効果は認めなかった（相互作用p＝0.85）。56日目における平均血清25-hydroxyvitamin D濃度は、ビタミンD群が101.4nmol/L、プラセボ群は22.8nmol/Lと有意な差が認められた（両群の差の95％信頼区間：68.6～88.2、p＜0.0001）。著者は、「肺結核症に対する集中治療を受けている患者にビタミンD3 2.5mgを補助的に4回投与すると、血清25-hydroxyvitamin D濃度が増加した。全体としてビタミンDは喀痰培養陰転時間を短縮しなかったが、ビタミンD受容体TaqI遺伝子多型がtt遺伝子型の患者では有意な短縮効果が認められた」とまとめている。（菅野守：医学ライター）

　サプリメントとしてのカルシウムの使用（ビタミンDは併用しない）により、心筋梗塞のリスクが有意に増大することが、ニュージーランド・オークランド大学のMark J Bolland氏らが行ったメタ解析で判明した。カルシウムは高齢者の骨格系の健康維持を目的としたサプリメントとして一般的に用いられている。ところが、カルシウム・サプリメントは心筋梗塞や心血管イベントのリスクを増大させる可能性があることが、プラセボを対照とした無作為化試験で示唆されているという。BMJ誌2010年8月7日号（オンライン版2010年7月29日号）掲載の報告。カルシウム・サプリメントと心筋梗塞などの心血管イベントの関連をメタ解析　研究グループは、カルシウム・サプリメントと心血管イベントのリスク増大の関連の評価を目的に、患者レベルおよび試験レベルのデータに関してメタ解析を行った。 1966年～2010年3月までのデータベース（Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials）などを用いて、100例以上、平均年齢40歳以上、試験期間1年以上のカルシウム・サプリメント（≧500mg/日）に関するプラセボ対照無作為化試験を抽出した。　これらの試験の筆頭著者からデータの提供を受け、心筋梗塞などの心血管アウトカムは患者自身の報告、入院記録、死亡診断書で確認した。心筋梗塞リスクがカルシウム・サプリメント群で約30％増大　15試験が適格基準を満たした。患者レベルのデータは5試験［8,151例、フォローアップ期間中央値3.6年（四分位範囲2.7～4.3年）］で得られ、試験レベルのデータは11試験（1万1,921例、平均試験期間4.0年）から得られた。　5試験の患者レベルのデータの解析では、心筋梗塞の発症はカルシウム・サプリメント群が143例と、プラセボ群の111例に比べリスクが有意に31％増加していた（ハザード比：1.31、95％信頼区間：1.02～1.67、p＝0.035）。　脳卒中（ハザード比：1.20、95％信頼区間：0.96～1.50、p＝0.11）、心筋梗塞/脳卒中/突然死の複合エンドポイント（同：1.18、同：1.00～1.39、p＝0.057）、死亡（同：1.09、同：0.96～1.23、p＝0.18）については有意なリスクの増大を認めなかった。　試験レベルのデータの解析でも同様の結果が示された。すなわち、心筋梗塞を発症した296例のうち、166例がカルシウム・サプリメント群で、プラセボ群は130例であり、リスクはサプリメント群で有意に27％増加していた（ハザード比：1.27、95％信頼区間：1.01～1.59、p＝0.038）。　著者は、「カルシウム・サプリメント（ビタミンDの併用なし）は心筋梗塞のリスクを有意に増大させることが明らかとなった」と結論し、「この大きいとは言えない心筋梗塞のリスク増大も、カルシウム・サプリメントの使用の拡大に伴って、膨大な疾病負担をもたらす可能性がある。骨粗鬆症の治療におけるカルシウム・サプリメントの役割の再評価が急務である」と指摘する。

70歳以上の女性高齢者に対し、高用量ビタミンDを年1回投与することで、転倒リスクが増大してしまうようだ。また投与後3ヵ月間の転倒リスクは、約30％も増加したという。オーストラリアMelbourne大学臨床・生化学研究所のKerrie M. Sanders氏らが、2,200人超を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験で明らかにしたもので、JAMA誌2010年5月12日号で発表している。ビタミンD投与と転倒リスクについては、これまで発表された試験結果で議論が分かれていた。ビタミンD投与群の転倒リスクは1.15倍、骨折リスクは1.26倍に同研究グループは、2003年6月～2005年6月にかけて、地域に住む70歳以上の女性高齢者、合わせて2,256人について試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の群には毎年秋から冬にかけて3～5年間、ビタミンD（コレカルシフェロール50万IU）を年1回投与し、もう一方にはプラセボを投与。2008年まで追跡し、転倒や骨折の回数について調べた。追跡期間中の骨折件数は、ビタミンD群1,131人のうち171件に対し、プラセボ群1,125人のうち135件だった。総転倒件数は、ビタミンD群は837人で2,892回（83.4回/100人・年）、プラセボ群は769人で2,512回（72.7回/100人・年）だった（発生率比：1.15、95％信頼区間：1.02～1.30、p=0.03）。骨折に関するビタミンD群のプラセボ群に対する発生率比は、1.26（同：1.00～1.59、p=0.047）だった。ビタミンD投与後3ヵ月の転倒リスクは約1.3倍ビタミンD群の転倒については、特に投与後3ヵ月間にリスクが増大し、同期間のプラセボ群に対する発生率比は1.31に上ったのに対し、投与後3ヵ月以降の9ヵ月間の同発生率比は1.13だった（均一性検定、p=0.02）。なお、ビタミンD群の25-ヒドロキシコレカルシフェロール血中濃度は、投与1ヵ月後に約120nmol/Lまで上昇し、同3ヵ月後には約90nmol/L、その後も投与後12ヵ月間プラセボ群より高濃度だった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

2010年1月、mTOR阻害による抗悪性腫瘍剤としては日本初となる「エベロリムス（商品名：アフィニトール）」が承認を得た。ここでは、2月22日、アーバンネット大手町ビルにて開催された「mTOR阻害剤『アフィニトール』が腎細胞がん治療にもたらす可能性」と題するプレスセミナーをお届けする。帝京大学医学部泌尿器科学教室 主任教授 堀江重郎氏は、mTOR阻害剤の基礎から臨床治験まで広範にわたり講演した。＜ノバルティス ファーマ株式会社主催＞ がん治療における新しい戦略無秩序な細胞増殖を繰り返すがんにおいて、その制御を失った細胞周期を停止させるのが従来の抗がん剤の作用機序であるが、さらに近年、がんそのものが自らを養う血管を新生させることから、そこをターゲットとする分子標的薬による治療が進んできている。そして新たにmTOR阻害剤など、無制限な細胞内の代謝もがん進行の要因となっている点に着目した治療戦略が、難治性がんへの福音となる可能性が強まってきた。mTORとは堀江氏はまず、mTORとその阻害剤について概説した。mTORとはマクロライド系抗生物質ラパマイシンの標的分子として同定されたセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の分裂や成長、生存における調節因子である。その重要性を示唆する事実として、酵母からヒトにいたるまで95％以上相同な蛋白であるため、mammalian Target Of Rapamycin（＝mTOR）と総称される。正常細胞においては、栄養素や成長因子、エネルギーといった「エサ」があると活性化し、エサのない状況ではいわば冬眠状態となっている。栄養素やその他増殖促進経路からのシグナル伝達を制御する役割から、糖尿病や生活習慣病への関与も報告されている。一方、mTOR阻害剤のアフィニトールやラパマイシンは、タクロリムスと同様の機序で免疫抑制効果を持つ。分子生物学的には、細胞周期をG1期で停止させることや、低酸素誘導因子（HIF※）の安定化および転写活性を抑制することが示されている。多くのがんでmTORシグナル伝達経路が調節不全を起こして常に活性化しており、mTOR阻害剤の抗腫瘍効果が臨床レベルでも検討されている。（※HIF：mTOR活性化や低酸素によって細胞内に蓄積し、血管新生や解糖系代謝を亢進させる。）昨年Natureで発表され話題となった、興味深い知見がある。ラパマイシン適量をマウスに投与したところ、加齢期であっても寿命延長効果が見られた。これはカロリー制限したサルの方が長寿命であったデータと同等と考えられる、と堀江氏は語った。また、がん患者を高カロリー摂取群とカロリー制限群に分けたところ、制限群の方が長生きしたという結果が複数出ており、これまでは切り離して考えられていた「がん」と「体内環境」の密接な関連に関心が寄せられている。がん細胞の代謝にも影響するmTOR阻害剤は、この流れに合致する薬剤といえる。 腎細胞がんわが国における腎がんの9割は腎細胞がんであり、好発年齢は50歳以降、男女比は約2：1である。年間で発症数は1万人を超えて増加傾向にあるとされ、約7千人が死亡する。寒冷地方に多く発症し、ビタミンD欠乏との関連が指摘されている。遺伝性にフォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）遺伝子が変異または欠失しているVHL症候群は120家系あり、遺伝性腎細胞がんを発症する割合は50％程度。根治的治療は手術で、StageⅣであってもなるべく切除した方が予後良好である。分子標的薬登場以前はサイトカイン療法しか薬物治療がなく、治療抵抗性のがんの一つである。 腎細胞がんとmTOR阻害剤堀江氏によると、腎細胞がん患者においてはmTORの上流蛋白Aktの過剰な活性化や、血中血管内皮増殖因子（VEGF）濃度の上昇が認められ、増殖シグナルが亢進している。加えて、mTORに至るシグナル経路を抑制する因子の変異・機能低下や、VHL遺伝子変異によるHIFの過剰産生が見られ、抑制シグナルの低下もある。正常ではVHLはがん抑制因子であってHIFを抑制しているが、腎がんの多くでは変異による不活化が起こっている。もともと腎臓は血管に富み、VHL変異で異常な血管が作られやすい。mTOR阻害剤は、このようにVHLが機能しない状況でもHIF合成を阻止する。また、VEGF-Aの産生も阻害し、結果として腫瘍細胞での血管新生を抑制する。このように、がん細胞の増殖抑制と血管新生阻害の抗腫瘍効果を併せ持つmTOR阻害剤のアフィニトールの、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブまたはソラフェニブ）が無効となった進行性腎細胞がんを対象として有効性および安全性について検討した臨床試験がRECORD-1である。患者をBSC＋アフィニトール群とBSC群に無作為割付した結果、アフィニトール群で無増悪生存期間が有意に延長し、抗腫瘍効果も示された。副作用発現は、対象患者が比較的PSが良好というバイアスはあるが、高グレードがあまり多くない印象があるとのことである。注意すべきものとして、アジア人に多い間質性肺疾患、免疫抑制による感染症、インシュリン抵抗性となるための高血糖、糖尿病の発症・増悪などが挙げられた。mTOR阻害剤の間質性肺疾患については、副腎皮質ホルモン剤への反応性が高いことが報告されている。堀江氏は、がんへの本質的なアプローチといえるmTOR阻害剤、アフィニトールが承認され、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤投与後の進行性腎細胞がんの治療における期待が寄せられるとした。なおわが国では現在、乳がん、胃がん、悪性リンパ腫、膵内分泌腫瘍を対象とした、第Ⅲ相の国際共同治験に参加している。（ケアネット　板坂倫子）

高齢者の骨折予防におけるビタミンD単剤の用量は10～20μg/日では不十分であるが、カルシウムと併用すると大腿骨頸部骨折および全骨折が有意に抑制されることが、デンマーク・コペンハーゲン大学Gentofte病院のB. Abrahamsen氏らDIPART（vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials）の研究グループが実施したプール解析で明らかとなった。高齢者の骨折予防におけるビタミンDの使用については理論的な根拠が確立されているが、骨折予防に必要な用量は明確になっておらず、カルシウム併用の意義も不明であった。BMJ誌2010年1月16日号（オンライン版2010年1月12日号）掲載の報告。7つの無作為化試験からプールされたデータを用い、個々の患者レベルで解析DIPARTの研究グループは、全骨折、大腿骨頸部骨折、臨床的椎骨骨折に対するビタミンD単剤およびビタミンD＋カルシウムの予防効果を、患者特性を踏まえて検討し、ビタミンDの用量およびカルシウム併用の意義について評価を行った。ビタミンD単剤あるいはビタミンD＋カルシウムの骨折予防効果について検討した7つの主要な無作為化試験からプールされたデータを用いて、個々の患者レベルのデータ解析を行った。解析の対象となったのは合計68,517例で、平均年齢が69.9（47～107）歳、男性は14.7%であった。より高用量のビタミンD単剤の試験を行うべきビタミンD＋カルシウムに関する試験では、全骨折のリスクが有意に低減した（ハザード比：0.92、95%信頼区間：0.86～0.99、p＝0.025）。大腿骨頸部骨折のリスクについては、全試験の解析では有意な予防効果を認めなかったが（ハザード比：0.84、95%信頼区間：0.70～1.01、p＝0.07）、ビタミンD用量10μg＋カルシウムの試験では骨折リスクが有意に低減した（ハザード比：0.74、95%信頼区間：0.60～0.91、p＝0.005）。ビタミンD単剤を10μg/日あるいは20μg/日投与する試験の解析では、有意な骨折予防効果は認められなかった。骨折の既往歴と治療効果に関連は認めず、年齢、性別、ホルモン補充療法の既往歴も治療効果に影響を及ぼさなかった。著者は、「ビタミンD単剤10～20μg/日の投与に骨折予防効果はない。一方、ビタミンD＋カルシウムの併用投与により、年齢、性別、骨折の既往歴にかかわらず、大腿骨頸部骨折および全骨折の頻度が低減し、おそらく椎骨骨折の予防効果もあると推察される」と結論し、「ビタミンDとの併用における骨折予防に必要なカルシウムの用量は1,000mg/日以上と考えられる。より高用量のビタミンD単剤の試験を行う必要がある」と指摘している。（医学ライター：菅野守）