国内初1日1回経口投与の子宮筋腫症状治療薬「レルミナ錠40mg」今回は、GnRH（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）アンタゴニスト製剤「レルゴリクス錠（商品名：レルミナ錠40mg）」を紹介します。本剤は、フレアアップ現象を生じることなく子宮筋腫に基づく諸症状を改善する国内初の経口薬です。＜効能・効果＞本剤は、子宮筋腫に基づく諸症状（過多月経、下腹痛、腰痛、貧血）の改善の適応で、2019年1月8日に承認され、2019年3月1日より発売されています。また、2021年12月に「子宮内膜症に基づく疼痛の改善」の適応が追加されました。＜用法・用量＞通常、成人にはレルゴリクスとして40mgを1日1回食前に経口投与します。なお、初回投与は月経周期1～5日目に行います。本剤の投与によって、エストロゲン低下作用に基づく骨塩量の低下がみられることがあるので、6ヵ月を超える投与は原則として行われません。＜副作用＞国内第III相試験で認められた主な副作用は、不正子宮出血（46.8％）、ほてり（43.0％）、月経異常（15.5％）、頭痛、多汗、骨吸収試験異常（各5％以上）などでした。なお、重大な副作用としてうつ状態（1％未満）、肝機能障害（頻度不明）、狭心症（1％未満）が認められています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、下垂体に作用して卵巣からの女性ホルモンの分泌を低下させることで、子宮筋腫に基づく過多月経、下腹痛、腰痛、貧血などの症状を改善します。2.初回は、月経が始まった日から5日目までの間に服用を開始してください。3.食後の服用では薬の効き目が低下するため、食事の30分以上前に服用してください。4.この薬を服用している間はホルモン性避妊薬以外の方法で避妊をしてください。5.長期に使用すると骨塩量が低下することがあるため、日ごろから適度な運動を心がけ、カルシウムやビタミンD、ビタミンKを含む食材を積極的に取りましょう。6.気分が憂鬱になる、悲観的になる、思考力が低下する、眠れないなど、うつ様の症状が現れた場合にはご連絡ください。7.女性ホルモンの低下によって、ほてり、頭痛、多汗などの症状が現れることがあります。症状がつらいときはご相談ください。＜Shimo's eyes＞従来、子宮筋腫の薬物療法としてGnRHアゴニストであるリュープロレリン酢酸塩（商品名：リュープリン注）やブセレリン酢酸塩（同：スプレキュア皮下注/点鼻液）などが用いられています。GnRHアゴニストは、下垂体前葉にあるGnRH受容体を継続的に刺激することで本受容体を減少させ、卵胞刺激ホルモン（FSH）や黄体形成ホルモン（LH）の分泌を抑制させます。投与開始初期にはFSHやLH分泌が一過性に増加するため、不正性器出血や月経症状の増悪などのフレアアップ現象が生じやすいことが知られています。これに対しGnRHアンタゴニスト製剤である本剤は、GnRH受容体を選択的に阻害することでFSHとLHの分泌を抑制します。このため、投与開始初期であってもフレアアップ現象を生じることなく女性ホルモンであるエストラジオールおよびプロゲステロンの産生を低下させます。本剤は1日1回服用の経口薬であり、子宮筋腫に伴う諸症状に悩んでいる患者さんのアドヒアランスとQOLの向上が期待できます。投与に当たっては、妊娠中や授乳中でないかを確認するとともに、服用タイミングなどの指導をしっかり行ってこまめに経過を観察するようにしましょう。※2021年12月の添付文書改訂に伴い、一部内容の修正を行いました。

　直近に急性冠症候群（ACS）を発症または経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けP2Y12阻害薬を投与される心房細動患者において、アピキサバン（商品名：エリキュース）を含む抗血栓療法（アスピリンは非併用）は、ビタミンK拮抗薬＋アスピリン療法またはアスピリン単剤療法と比べて、出血および入院が減少し、虚血イベントの発生において有意差はみられないことが示された。米国・デューク大学のRenato D. Lopes氏らによる2×2要因デザイン法の国際多施設共同無作為化試験「AUGUSTUS試験」の結果で、NEJM誌オンライン版2019年3月17日号で発表された。ACS発症またはPCIを受けた心房細動患者に対し、適切とされる抗血栓療法は明確にはなっていない。大出血または臨床的に重要な非大出血を主要アウトカムとして検証　試験では、ACS発症またはPCIが施行され、P2Y12阻害薬服用が予定されている心房細動患者を、アピキサバンまたはビタミンK拮抗薬の投与を受ける群、およびアスピリンまたは適合プラセボの投与を受ける群に無作為化し6ヵ月間治療した。　主要アウトカムは、大出血または臨床的に重要な非大出血とした。副次アウトカムは、死亡、入院、および複合虚血イベントなどであった。アピキサバンのビタミンK拮抗薬に対する主要アウトカムの発生ハザード比は0.69　33ヵ国から4,614例が登録された。主要または副次アウトカムに関して、2つの無作為化要因間に有意な相互作用はみられなかった。　大出血または臨床的に重要な非大出血の発生率は、アピキサバン群10.5％、ビタミンK拮抗薬群14.7％であった（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.58～0.81、非劣性および優越性ともにp＜0.001）。アスピリン群は16.1％、プラセボ群は9.0％であった（HR：1.89、95％CI：1.59～2.24、p＜0.001）。　アピキサバン群の患者はビタミンK拮抗薬群よりも、死亡および入院の発生率が低率であった（23.5％ vs.27.4％、HR：0.83、95％CI：0.74～0.93、p＝0.002）。虚血イベントの発生率は同程度であった。　なおアスピリン群の患者の死亡、入院および虚血イベントの発生率は、プラセボ群と同程度であった。

第12回　毎日簡単！ 料理をしないでちょい足し「お手軽タンパク質」医療者向けワンポイント解説日本の総人口1億2,671万人（平成29年10月1日現在）のうち、65歳以上人口は、3,515万人で、総人口の27.7％を占めています。また、65歳以上人口は、平成37年（2025年）には、3,677万人に達し、平成54年（2042年）に3,935万人でピークを迎え、そのあとは減少に転じると推計されています。さらに、平成48年（2036年）には、3人に1人が、平成77年（2065年）には、2.6人に1人が65歳以上の社会になると推測されています＊。高齢化に向けて問題になっているのが、サルコペニア、フレイルです。サルコペニアは加齢に伴って生じる骨格筋量と骨格筋力の低下、フレイルは高齢期におけるさまざまな生理的予備能が低下したことで健康障害が起こりやすい状態のことを示します。サルコペニアは、フレイルの要因の一つでもあり、この状態に繋がる原因として、栄養不良、タンパク質不足などが挙げられます。1日のタンパク質の摂取量について、日本人の食事摂取基準（2015年版・最新版）によると、18〜70歳以上のタンパク質の推奨量は、男性：60g、女性：50gと明記されています。また、平成29年国民健康・栄養調査の結果では、たんぱく質の摂取量は60歳代で最も多いことが明らかになりました。65歳以上の低栄養傾向の者（BMI≦20kg/m2）の割合は、全体：16.4％、男性：12.5％、女性：19.6％であり、ここ10年間での有位な増減は見られません。しかし、人口全体が高齢化に向かっていくことや、年齢と共に食事量が減ること、嗜好によるタンパク質不足、吸収率の低下などを考慮すると、元気なうちからタンパク質を意識することが大切です。今回は、栄養不足の方、高齢者の方が元気に過ごすために、意識してもらいたい「簡単にちょい足しできる調理不要のタンパク質」についてご紹介します。まずは、タンパク質の意識・取り入れ方法について説明します。1）食事にプラスしてタンパク質を意識しようタンパク質の摂取が不足する要因として、a）食事量が少ない　b）欠食　c）嗜好がご飯やパン、麺類などの炭水化物に偏る、などがあります。普段からタンパク質が不足しているような患者さんには、『お手軽タンパク質』をプラスして摂取するよう伝えてみましょう。2）調理しなくていい「お手軽タンパク質」を常備しようタンパク質をプラスするには献立に取り入れることも大切ですが、普段から食べているものにプラスする意識を持つと、摂取量を安定的に増やすことができます。ほかの栄養素を合わせて摂るメリットも伝え、常備を心がけてもらいましょう。3）分けて食べようタンパク質は、消化に負担がかかること、エネルギー不足と共に少しずつ分解されていくことをふまえ、まとめて食べるのではなく、こまめに取り入れることがオススメです。三度の食事のほか、間食、飲み物、夜食などに加えると良いでしょう。【調理をしないでとりやすい「お手軽タンパク質」】卵茹でる、炒める、味噌汁に加えるなど、調理が簡単で、手軽に食べられるタンパク質源。アミノ酸バランスも理想的なタンパク質。ツナ缶マグロやカツオの油煮または水煮。米、パン、麺など何にでも相性がよい。サバ缶安くて、栄養価が豊富と大人気のタンパク質源。オメガ3系脂肪酸のDHA、EPAが豊富であり、血管の炎症などを抑える働きがある。イワシ缶サバ缶より脂質が少なく、タンパク質も豊富。サバと同じくDHA、EPAが豊富。納豆低脂肪、発酵食品。腸内環境を整えるほか、骨粗鬆症の予防効果が期待できるビタミンKが豊富に含まれている。チーズおやつとしても手軽に食べられることが魅力的なタンパク質源。豆腐木綿のほうがタンパク質はやや多い。絹ごし豆腐は、コンビニなどでも多く扱っているため購入しやすいタンパク質。低脂肪であり、柔らかい食感は、どの世代にも取り入れやすい。ヨーグルト発酵食品であり、ヨーグルトによって菌の種類、働き、味わいが異なるため、いろいろなヨーグルトで変化をつけられる。間食としても良い。パルメザンチーズチーズの中で一番タンパク質の含有量が高い。パスタや炒め物にかけるだけではなく、味噌汁やサラダなどに簡単に加えることができる。◆きな粉1回に食べられる量は少ないが、大豆の粉なのでタンパク質は豊富。ヨーグルトやアイスなどのデザート類にかけたり、料理に加えても美味しい。＊：平成30年版高齢者社会白書

　andexanet alfaは、第Xa因子阻害薬の使用により急性大出血を来した患者において、抗第Xa因子活性を著明に低下させ、良好な止血効果をもたらすことが、カナダ・マックマスター大学のStuart J. Connolly氏らが行ったANNEXA-4試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2019年2月7日号に掲載された。andexanet alfaは、第Xa因子阻害薬の中和薬として開発された遺伝子組み換え改変型ヒト第Xa因子不活性体で、2018年、米国食品医薬品局（FDA）の迅速承認プログラムの下、アピキサバンまたはリバーロキサバン治療中に出血を来し、抗凝固薬の中和を要する患者への投与が承認を得ている。本試験は2016年に中間解析の結果が発表され、現在、エドキサバン投与例を増やすために、継続試験としてドイツで患者登録が続けられ、2019年中には日本でも登録が開始される予定だという。andexanet alfa投与後の抗第Xa因子活性の変化と止血効果を評価　本研究は、北米および欧州の63施設が参加した非盲検単群試験であり、2015年4月～2018年5月の期間に、中間解析の対象となった67例を含む352例が登録された（Portola Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、第Xa因子阻害薬投与から18時間以内に急性大出血を発症した患者であった。被験者には、andexanet alfaが15～30分でボーラス投与され、その後2時間をかけて静脈内投与された。　主要アウトカムは2つで、（1）andexanet alfa投与後の抗第Xa因子活性の変化率、（2）静脈内投与終了から12時間後の止血効果が、事前に規定された基準で「きわめて良好」または「良好」と判定された患者の割合であった。　andexanet alfaの有効性の評価は、大出血が確認され、ベースラインの抗第Xa因子活性が75ng/mL以上（エノキサパリン投与例では0.25IU/mL以上）のサブグループで行った。andexanet alfaの止血効果は82％で良好以上、活性低下は効果を予測せず　対象の平均年齢は77歳で、48例（14％）が心筋梗塞、69例（20％）が脳卒中、67例（19％）が深部静脈血栓症、286例（81％）が心房細動、71例（20％）が心不全、107例（30％）が糖尿病の病歴を有していた。　また、128例（36％）がリバーロキサバン、194例（55％）がアピキサバン、10例（3％）がエドキサバン、20例（6％）がエノキサパリンの投与を受けていた。主な出血部位は、頭蓋内が227例（64％）、消化管が90例（26％）だった。254例（72％）が有効性評価の基準を満たした。　有効性評価では、アピキサバン群（134例）は抗第Xa因子活性中央値がベースラインの149.7ng/mLからandexanet alfaのボーラス投与終了時には11.1ng/mLへと、92％（95％信頼区間[CI]：91～93）低下し、リバーロキサバン群（100例）は211.8ng/mLから14.2ng/mLへと、92％（88～94）低下した。また、エノキサパリン群（16例）は0.48IU/mLから0.15IU/mLへと、75％（66～79）低下した。3剤とも、この効果が静脈内投与終了時まで、ほぼ維持されていた。　andexanet alfaの静脈内投与終了から4、8、12時間後の抗第Xa因子活性中央値のベースラインからの変化率は、アピキサバン群がそれぞれ－32％、－34％、－38％、リバーロキサバン群が－42％、－48％、－62％だった。　andexanet alfaの止血効果の評価は249例で行われた。このうち204例（82％）が、「きわめて良好」（171例）または「良好」（33例）と判定された。これには、アピキサバン群の83％、リバーロキサバン群の80％、エノキサパリン群の87％が含まれ、頭蓋内出血の80％、消化管出血の85％が該当した。　30日以内に49例（14％）が死亡し、34例（10％）に血栓イベントが認められた。全体として、抗第Xa因子活性の低下は止血効果を予測しなかった（AUC：0.53、95％CI：0.44～0.62）が、頭蓋内出血の患者ではある程度の予測因子であった（0.64、0.53～0.74）。　著者は、82％というandexanet alfaの止血効果は、ビタミンK拮抗薬治療に伴う大出血に対するプロトロンビン複合体製剤の試験で観察された72％に匹敵するとした。一方、抗第Xa因子活性低下は頭蓋内出血での臨床効果を予測したとはいえ、抗第Xa因子活性の測定は難しく、実臨床において有用となる可能性はほとんどないだろうと指摘している。

血友病のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■概要血友病は、凝固第VIII因子（FVIII）あるいは第IX因子（FIX）の先天的な遺伝子異常により、それぞれのタンパクが量的あるいは質的な欠損・異常を来すことで出血傾向（症状）を示す疾患である1）。血友病は、古代バビロニア時代から割礼で出血死した子供が知られており、19世紀英国のヴィクトリア女王に端を発し、欧州王室へ広がった遺伝性疾患としても有名である1）。女王のひ孫にあたるロシア帝国皇帝ニコライ二世の第1皇子であり、最後の皇太子であるアレクセイ皇子は、世界で一番有名な血友病患者と言われ、その後の調査で血友病Bであったことが確認されている2）。しかし、血友病にAとBが存在することなど疾患概念が確立し、治療法も普及・進歩してきたのは20世紀になってからである。■疫学と病因血友病は、X連鎖劣性遺伝（伴性劣性遺伝）による遺伝形式を示す先天性の凝固異常症の代表的疾患である。基本的には男子にのみ発症し、血友病Aは出生男児約5,000人に1人、血友病Bは約2万5,000人に1人の発症率とされる1）。一方、約30％の患者は、家族歴が認められない突然変異による孤発例とされている1）。■分類血友病には、FVIII活性（FVIII：C）が欠乏する血友病Aと、FIX活性（FIX：C）が欠乏する血友病Bがある1）。血友病は、欠乏する凝固因子活性の程度によって重症度が分類される1）。因子活性が正常の1％未満を重症型（血友病A全体の約60％、血友病Bの約40％）、1～5％を中等症型（血友病Aの約20％、血友病Bの約30％）、5％以上40％未満を軽症型（血友病Aの約20％、血友病Bの約30％）と分類する1）。■症状血友病患者は、凝固因子が欠乏するために血液が固まりにくい。そのため、ひとたび出血すると止まりにくい。出産時に脳出血が多いのは、健常児では軽度の脳出血で済んでも、血友病児では止血が十分でないため重症化してしまうからである。乳児期は、ハイハイなどで皮下出血が生じる場合が多々あり、皮膚科や小児科を経由して診断されることもある。皮下出血程度ならば治療を必要としないことも多い。しかし、1歳以降、体重が増加し、運動量も活発になってくると下肢の関節を中心に関節内出血を来すようになる。擦り傷でかさぶたになった箇所をかきむしって再び出血を来すように、ひとたび関節出血が生じると同じ関節での出血を繰り返しやすくなる。国際血栓止血学会（ISTH）の新しい定義では、1年間に同じ関節の出血を3回以上繰り返すと「標的関節」と呼ばれるが、3回未満であれば標的関節でなくなるともされる3)。従来、重症型の血友病患者ではこの標的関節が多くなり、足首、膝、肘、股、肩などの関節障害が多く、歩行障害もかなりみられた。しかし、現在では1回目あるいは2回～数回目の出血後から血液製剤を定期的に投与し、平素から出血をさせないようにする定期補充療法が一般化されており、一昔前にみられた関節症を有する患者は少なくなってきている。中等症型～軽症型では出血回数は激減し、出血の程度も比較的軽く、成人になってからの手術の際や大けがをして初めて診断されることもある1）。■治療の歴史1960年代まで血友病の治療は輸血療法しかなく、十分な凝固因子の補充は不可能であった。1970年代になり、血漿から凝固因子成分を取り出したクリオ分画製剤が開発されたものの、溶解操作や液量も多く十分な因子の補充ができなかった1）。1970年代後半には血漿中の当該凝固因子を濃縮した製剤が開発され、使い勝手は一気に高まった。その陰で原料血漿中に含まれていたウイルスにより、C型肝炎（HCV）やHIV感染症などのいわゆる薬害を生む結果となった。当時、国内の血友病患者の約40％がHIVに感染し、約90％がHCVに感染した。クリオ製剤などの国内製剤は、HIV感染を免れたが、HCVは免れなかった1）。1983年にHIVが発見・同定された結果、1985年には製剤に加熱処理が施されるようになり、以後、製剤を経由してのHIV感染は皆無となった1）。HCVは1989年になってから同定され、1992年に信頼できる抗体検査が献血に導入されるようになり、以後、製剤由来のHCVの発生もなくなった1）。このように血友病治療の歴史は、輸血感染症との戦いの歴史でもあった。遺伝子組換え型製剤が主流となった現在でも、想定される感染症への対応がなされている1）。■予後血友病が発見された当時は治療法がなく、10歳までの死亡率も高かった。1970年代まで、重症型血友病患者の平均死亡年齢は18歳前後であった1,4)。その後、出血時の輸血療法、血漿投与などが行われるようになったが、十分な治療からは程遠い状態であった。続いて当該凝固因子成分を濃縮した製剤が開発されたが、非加熱ゆえに薬害を招くきっかけとなってしまった。このことは血友病患者の予後をさらに悪化させた。わが国におけるHIV感染血友病患者の死亡率は49％（平成28年時点のデータ）だが、欧米ではさらに多くの感染者が存在し、死亡率も60％を超えるところもある5)。罹患血友病患者においては、感染から30年を経過した現在、肝硬変の増加とともに肝臓がんが死亡原因の第1位となっている5)。1987年以後は、輸血感染症への対策が進んだほか、遺伝子組換え製剤の普及も進み、若い世代の血友病患者の予後は飛躍的に改善した。現在では、安全で有効な凝固因子製剤の供給が高まり、出血を予防する定期補充療法も普及し、血友病患者の予後は健常者と変わらなくなりつつある1）。2 診断乳児期に皮下出血が多いことで親が気付く場合も多いが、1～2歳前後に関節出血や筋肉出血を生じることから診断される場合が多い1）。皮膚科や小児科、時に整形外科が窓口となり出血傾向のスクリーニングが行われることが多い。臨床検査でAPTTの延長をみた場合には、男児であれば血友病の可能性も考え、確定診断については専門医に紹介して差し支えない。乳児期の紫斑は、母親が小児科で虐待を疑われるなど、いやな思いをすることも時にあるようだ。■検査と鑑別診断血友病の診断には、血液凝固時間のPTとAPTTがスクリーニングとして行われる。PT値が正常でAPTT値が延長している場合は、クロスミキシングテストとともにFVIII：CまたはFIX：Cを含む内因系凝固因子活性の測定を行う1）。FVIII：Cが単独で著明に低い場合は、血友病Aを強く疑うが、やはりFVIII：Cが低くなるフォン・ヴィレブランド病（VWD）を除外すべく、フォン・ヴィレブランド因子（VWF）活性を測定しておく必要がある1）。軽症型の場合には、血友病AかVWDか鑑別が難しい場合がある。FIX：Cが単独で著明に低ければ、血友病Bと診断してよい1）。新生児期では、ビタミンK欠乏症（VKD）に注意が必要である。VKDでは第II、第VII、第IX、第X因子活性が低下しており、PTとAPTTの両者がともに延長するが、ビタミンKシロップの投与により正常化することで鑑別可能である。それでも血友病が疑われる場合にはFVIII：CやFIX：Cを測定する6)。まれではあるが、とくに家族歴や基礎疾患もなく、それまで健康に生活していた高齢者や分娩後の女性などで、突然の出血症状とともにAPTTの著明な延長と著明なFVIII：Cの低下を認める「後天性血友病A」という疾患が存在する7)。後天的にFVIIIに対する自己抗体が産生されることにより活性が阻害され、出血症状を招く。100万人に1～4人のまれな疾患であるがゆえに、しばしば診断や治療に難渋することがある7)。ベセスダ法によるFVIII：Cに対するインヒビターの存在の確認が確定診断となる。■保因者への注意事項保因者には、血友病の父親をもつ「確定保因者」と、家系内に患者がいて可能性を否定できない「推定保因者」がいる。確定保因者の場合、その女性が妊娠・出産を希望する場合には、前もって十分な対応が可能であろう。推定保因者の場合にもしかるべき時期がきたら検査をすべきであろう。保因者であっても因子活性がかなり低いことがあり、幼小児期から出血傾向を示す場合もあり、製剤の投与が必要になることもあるので注意を要する。血友病児が生まれるときに、頭蓋内出血などを来す場合がある。保因者の可能性のある女性を前もって把握しておくためにも、あらためて家族歴を患者に確認しておくことが肝要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）従来は、出血したら治療するというオンデマンド、出血時補充療法が主体であった1）。欧米では1990年代後半から、安全な凝固因子製剤の使用が可能となり、出血症状を少なくすることができる定期的な製剤の投与、定期補充療法が普及してきた1）。また、先立って1980年代には自己注射による家庭内治療が一般化されてきたこともあり、わが国でも1990年代後半から定期補充療法が幅広く普及し、その実施率は年々増加してきており、現在では約70％の患者がこれを実践している5)。定期補充療法の普及によって、出血回数は減少し、健康な関節の維持が可能となって、それまでは消極的にならざるを得なかったスポーツなども行えるようになり、血友病の疾患・治療概念は大きく変わってきた。定期補充療法の進歩によって、年間出血回数を2回程度に抑制できるようになってきたが、それぞれの因子活性の半減期（FVIIIは10～12時間、FIXは20～24時間）から血友病Aでは週3回、血友病Bでは週2回の投与が推奨され、かつ必要であった1）。凝固因子製剤は、静脈注射で供給されるため、実施が困難な場合もあり、患者は常に大きな負担を強いられてきたともいえる。そこで、少しでも患者の負担を減らすべく、半減期を延長させた製剤（半減期延長型製剤：EHL製剤）の開発がなされ、FVIII製剤、FIX製剤ともにそれぞれ数社から製品化された6,8)。従来の凝固因子に免疫グロブリンのFc領域ではエフラロクトコグ アルファ（商品名：イロクテイト）、エフトレノナコグ アルファ（同：オルプロリクス）、ポリエチレングリコール（PEG）ではルリオクトコグ アルファ ペゴル（同：アディノベイト）、ダモクトコグ アルファ ペゴル（同：ジビイ）、ノナコグ ベータペゴル（同：レフィキシア）、アルブミン（Alb）ではアルブトレペノナコグ アルファ（同：イデルビオン）などを修飾・融合させることで半減期の延長を可能にした6,8)。PEGについては、凝固因子タンパクに部位特異的に付加したものやランダムに付加したものがある。付加したPEGの分子そのもののサイズも20～60kDaと各社さまざまである。また、通常はヘテロダイマーとして存在するFVIIIタンパクを1本鎖として安定化をさせたロノクトコグ アルファ（同：エイフスチラ）も使用可能となった。これらにより血友病AではFVIIIの半減期が約1.5倍に延長され、週3回が週2回へ、血友病BではFIXの半減期が4～5倍延長できたことから従来の週2回から週1回あるいは2週に1回にまで注射回数を減らすことが可能となり、かつ出血なく過ごせるようになってきた6,8)。上手に製剤を使うことで標的関節の出血回避、進展予防が可能になってきたとともに年間出血回数ゼロを目指すことも可能となってきた。■個別化治療以前は＜1％の重症型からそれ以上（1～2％以上の中等症型）に維持すれば、それだけでも出血回数を減らすことが可能ということで、定期補充療法のメニューが組まれてきた。しかし、製剤の利便性も向上し、EHL製剤の登場により最低レベル（トラフ値）もより高く維持することが可能となってきた6,8)。必要なトラフ値を日常生活において維持するのみならず、必要なとき、必要な時間に、患者の活動に合わせて因子活性のピークを作ることも可能になった。個々の患者のさまざまなライフスタイルや活動性に合わせて、いわゆるテーラーメイドの個別化治療が可能になりつつある。また、合併症としてのHIV感染症やHCVのみならず、高齢化に伴う高血圧、腎疾患や糖尿病などの生活習慣病など、個々の合併症によって出血リスクだけではなく血栓リスクも考えなければならない時代になってきている。ひとえに定期補充療法が浸透してきたためである。ただし、凝固因子製剤の半減期やクリアランスは、小児と成人では大きく異なり、個人差が大きいことも判明している1)。しっかりと見極めるためには個々の薬物動態（PK）試験が必要である。現在ではPopulation PKを用いて投与後2ポイントの採血と体重、年齢などをコンピュータに入力するだけで、個々の患者・患児のPKがシミュレートできる9)。これにより、個々の患者・患児の生活や出血状況に応じた、より適切な投与量や投与回数に負担をかけずに検討できるようになった。もちろん医療費という面でも費用対効果を高めた治療を個別に検討することも可能となってきている。■製剤の選択基本的には現在、市場に出ているすべての凝固因子製剤は、その効性や安全性において優劣はない。現在、製剤は従来型、EHL含めてFVIIIが9種類、FIXは7種類が使用可能である。遺伝子組換え製剤のシェアが大きくなってきているが、国内献血由来の血漿由来製剤もFVIII、FIXそれぞれにある。血漿由来製剤は、未知の感染症に対する危険性が理論的にゼロではないため、先進国では若い世代には遺伝子組換え製剤を推奨している国が多い。血漿由来製剤の中にあって、VWF含有FVIII製剤は、遺伝子組換え製剤よりインヒビター発生リスクが低かったとの報告もなされている10)。米国の専門家で構成される科学諮問委員会（MASAC）は、最初の50EDs（実投与日数）はVWF含有FVIII製剤を使用してインヒビターの発生を抑制し、その後、遺伝子組換え製剤にすることも1つの方法とした11)。ただ、初めて凝固因子製剤を使用する患児に対しては、従来の、あるいは新しい遺伝子組換え製剤を使用してもよいとした11)。どれを選択して治療を開始するかはリスクとベネフィットを比較して、患者と医療者が十分に相談したうえで選択すべきであろう。4 今後の展望■個々の治療薬の開発状況1）凝固因子製剤現在、凝固因子にFc、PEG、Albなどを修飾・融合させたEHL製剤の開発が進んでいることは既述した。同様に、さまざまな方法で半減期を延長すべく新規薬剤が開発途上である。シアル酸などを結合させて半減期を延長させる製剤、FVIIIがVWFの半減期に影響されることを利用し、Fc融合FVIIIタンパクにVWFのDドメインとXTENを融合させた製剤などの開発が行われている12)。rFVIIIFc-VWF（D’D3）-XTENのフェーズ1における臨床試験では、その半減期は37時間と報告され、血友病Aも1回/週の定期補充療法による出血抑制の可能性がみえてきている13)。2）抗体医薬これまでの血液製剤はいずれも静脈注射であることには変わりない。インスリンのように簡単に注射ができないかという期待に応えられそうな製剤も開発中である。ヒト化抗第IXa・第X因子バイスペシフィック抗体は、活性型第IX因子（FIXa）と第X因子（FX）を結合させることによりFX以下を活性化させ、FVIIIあるいはFVIIIに対するインヒビターが存在しても、それによらない出血抑制効果が期待できるヒト型モノクローナル抗体製剤（エミシズマブ）として開発されてきた。週1回の皮下注射で血友病Aのみならず血友病Aインヒビター患者においても、安全性と良好な出血抑制効果が報告された14,15)。臨床試験においても年間出血回数ゼロを示した患者の割合も数多く、皮下注射でありながら従来の静脈注射による製剤の定期補充療法と同等の出血抑制効果が示された。エミシズマブはへムライブラという商品名で、2018年5月にインヒビター保有血友病A患者に対して認可・承認され、続いて12月にはインヒビターを保有しない血友病A患者においてもその適応が拡大された。皮下注射で供給される本剤は1回/週、1回/2週さらには1回/4週の投与方法が選択可能であり、利便性は高いものと考えられる。いずれにおいても血中濃度を高めていくための導入期となる最初の4回は1回/週での投与が必要となる。この期間はまだ十分に出血抑制効果が得られる濃度まで達していない状況であるため、出血に注意が必要である。導入時には定期補充を併用しておくことも推奨されている。しかし、けっして年間出血回数がすべての患者においてゼロになるわけではないため、出血時にはFVIIIの補充は免れない。インヒビター保有血友病A患者におけるバイパス製剤の使用においても同様であるが、出血時の対応については、主治医や専門医とあらかじめ十分に相談しておくことが肝要であろう。血友病Bではその長い半減期を有するEHLの登場により1回/2週の定期補充により出血抑制が可能となってきた。製剤によっては、通常の使用量で週の半分以上をFIXが40％以上（もはや血友病でない状態「非血友病状態」）を維持可能になってきた。血友病Bにおいても皮下注射によるアプローチが期待され、開発されてきている。やはりヒト型モノクローナル抗体製剤である抗TFPI（Tissue Factor Pathway Inhibitor）抗体はTFPIを阻害し、TF（組織因子）によるトロンビン生成を誘導することで出血抑制効果が得られると考えられ、現在数社により日本を含む国際共同試験が行われている12)。抗TFPI抗体の対象は血友病AあるいはB、さらにはインヒビターあるなしを問わないのが特徴であり、皮下注射で供給される12)。また、同様に出血抑制効果が期待できるものに、肝細胞におけるAT（antithrombin：アンチトロンビン）の合成を、RNA干渉で阻害することで出血抑制を図るFitusiran（ALN-AT3）なども研究開発中である12)。3）遺伝子治療1999年に米国で、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた血友病Bの遺伝子治療のヒトへの臨床試験が初めて行われた15)。以来、ex vivo、in vivoを問わずさまざまなベクターを用いての研究が行われてきた15)。近年、AAVベクターによる遺伝子治療による長期にわたっての安全性と有効性が改めて確認されてきている。FVIII遺伝子（F8）はFIX遺伝子（F9）に比較して大きいため、ベクターの選択もその難しさと扱いにくさから血友病Bに比べ、遅れていた感があった。血友病BではPadua変異を挿入したF9を用いることで、より少ないベクターの量でより副作用少なく安全かつ高効率にFIXタンパクを発現するベクターを開発し、10例ほどの患者において1年経た後も30％前後のFIX:Cを維持している16-18)。1回の静脈注射で1年にわたり、出血予防に十分以上のレベルを維持していることになる。血友病AでもAAVベクターを用いてヒトにおいて良好な結果が得られており、血友病Bの臨床開発に追い着いてきている16-18)。両者ともに海外においてフェーズ 1が終了し、フェーズ 3として国際臨床試験が準備されつつあり、2019年に国内でも導入される可能性がある。5 主たる診療科血友病の診療経験が豊富な診療施設（診療科）が近くにあれば、それに越したことはない。しかし、専門施設は大都市を除くと各県に1つあるかないかである。ネットで検索をすると血友病製剤を扱う多くのメーカーが、それぞれのホームページで全国の血友病診療を行っている医療機関を紹介している。たとえ施設が遠方であっても病診連携、病病連携により専門医の意見を聞きながら診療を進めていくことも十分可能である。日本血栓止血学会では現在、血友病診療連携委員会を立ち上げ、ネットワーク化に向けて準備中である。国内においてその拠点となる施設ならびに地域の中核となる施設が決定され、これらの施設と血友病患者を診ている小規模施設とが交流を持ち、スムーズな診療と情報共有ができるようにするのが目的である。また、血友病には患者が主体となって各地域や病院単位で患者会が設けられている。入会することで大きな安心を得ることが可能であろう。困ったときに、先輩会員に相談でき、患児の場合は同世代の親に気軽に相談することができるメリットも大きい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）患者会情報一般社団法人ヘモフィリア友の会全国ネットワーク（National Hemophilia Network of Japan）（血友病患者と家族の会）1）Lee CA, et al. Textbook of Hemophilia.2nd ed.USA: Wiley-Blackwell; 2010.2）Rogaev EI, et al. Science. 2009;326:817.3）Blanchette VS, et al. J Thromb Haemost. 2014;12:1935-1939.4）Franchini M, et al. J Haematol. 2010;148:522-533.5）瀧正志（監修）. 血液凝固異常症全国調査 平成28年度報告書.公益財団法人エイズ予防財団;2017. 6）Nazeef M, et al. J Blood Med. 2016;7:27-38.7）Kessler CM, et al. Eur J Haematol. 2015;95:36-44.8）Collins P, et al. Haemophilia. 2016;22:487-498.9）Iorio A, et al. JMIR Res Protoc. 2016;5:e239.10）Cannavo A, et al. Blood. 2017;129:1245-1250.11）MASAC Recommendation on SIPPET. Results and Recommendations for Treatment Products for Previously Untreated Patients with Hemophilia A. MASAC Document #243. 2016.12）Lane DA. Blood. 2017;129:10-11.13）Konkle BA, et al. Blood 2018,San Diego. 2018;132(suppl 1):636(abstract).14）Shima M, et al. N Engl J Med. 2016;374:2044-2053.15）Oldenburg J, et al. N Engl J Med. 2017;377:809-818.16）Swystun LL, et al. Circ Res. 2016;118:1443-1452.17）Doshi BS, et al. Ther Adv Hematol. 2018;9:273-293.18）Monahan PE. J Thromb Haemost. 2015;1:S151-160.公開履歴初回2017年9月12日更新2019年2月12日

抗凝固薬の宿命　“出血しない抗凝固薬はない”。もともと抗凝固薬自体に出血をさせる力はないが、一旦出血したら止血するのに時間がかかるために出血が大事をもたらすこととなる。そもそも出血傾向をもたらすことが抗凝固薬の主作用であるので至極自明なことではあるのだが、直接経口抗凝固薬（DOAC）だけでなくビタミンK依存性凝固因子の生合成阻害薬であるワルファリンを含めて、“凝固薬自体が出血を起こさせた”と理解している方がいかに多いことか。　近年、わが国だけでなく欧米においても、心房細動により生成される心内血栓が遊離して塞栓となる心原性脳血栓塞栓症には多大な配慮を行っている。この理由として、この心原性脳血栓塞栓症の発症自体は年間3～4％と低い発症率と推定されてはいるが、脳梗塞の他の病態であるアテローマ性やラクナ梗塞と同程度の頻度があり決して少なくないという点、さらに一旦発症すると非常に大きな血栓塊であることが多いため、2割が急死、4割が要介護4以上という悲惨な病状に追い込まれ、由緒正しい重度の寝たきりとなる危険性があるためである。このことは、わが国だけでなく国際的にも医療費の膨大に頭を悩ませている関係者においても、由々しき疾患であることは間違いない。そこで、抗凝固薬をなるべく多くの心房細動患者に投与し、少しでも寝たきりとなる症例を減らそうということになるが、すべからく前述の消化管出血への適切な対応が問題として浮上してくる。この、抗凝固薬の宿命ともいえる命題に対して、（1）最も上部消化管出血が少ない抗凝固薬はどれか？（2）上部消化管出血をプロトンポンプ阻害薬（PPI）は本当に予防できるのか？ の2点をコホートで検証したのが本論文である。本論文のポイントは？　本論文は、2011年1月1日～2015年9月30日までにおけるメディケア受益者のデータベースを用いた後ろ向きコホート研究である。比較した抗凝固薬は、アピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン、そしてワルファリンの4剤で、上部消化管出血の頻度を比較し、PPI併用あるいはPPIなしで上部消化管出血の予防効果も比較している。主要評価項目は、上部消化管出血による入院とし、抗凝固療法1万人年当たりの補正後発生率およびリスク差（RD）、発生率比（IRR）を算出。解析対象は、新規に抗凝固薬が処方された171万3,183件、164万3,123例（平均76.4歳、追跡65万1,427人年、女性56.1％、心房細動患者74.9％）。　PPI併用のなかった75万4,389人年で、上部消化管出血の発生は7,119件、補正後発生率115件/1万人年であった。薬剤別では、リバーロキサバン144件/1万人年、アピキサバン73件/1万人年、ダビガトラン120件/1万人年、ワルファリン113件/1万人年であり、上部消化管出血発生率はリバーロキサバンが最も高率、アピキサバンはダビガトラン、ワルファリンよりも有意に低かった。　PPI併用のある26万4,447人年では、上部消化管出血の発生は2,245件、補正後発生率は76件/1万人年であり、PPI併用なしと比較して上部消化管出血による入院を大きく減らした（IRR：0.66）。このことは、抗凝固薬の種類によらず（アピキサバン［IRR：0.66、RD：－24］、ダビガトラン［IRR：0.49、RD：－61.1］、リバーロキサバン［IRR：0.75、RD：－35.5］、ワルファリン［IRR：0.65、RD：－39.3］）、いずれにもPPIは有効であった。本論文の意義と読み方　本論文の結論は、以下の2点である。（1）上部消化管出血による入院率は、リバーロキサバンで最も高く、アピキサバンで最も低い。（2）各抗凝固薬いずれもPPIは有効であり、上部消化管出血による入院率を低減させる。　メディケア受益者のデータベースを用いた後ろ向きコホート研究は、これまでも抗凝固薬に関連した多くの報告をしており、抗凝固薬の特性から到底割り付け困難と思われるワルファリンとの大規模無作為比較試験の結果を補正するリアルワールドの実臨床に則したデータを示してきた。DOAC間ではリバーロキサバンがアピキサバンに比べて明らかに大出血率が高い（HR：1.82）ことは以前にも報告されており1）、同じデータベースに基づくだけに結論が同じとなることは必定、新鮮味がないことは否めない。メディケアは、65歳以上の高齢者と障害者のための米国医療保険であり、国が運営する制度であるが、メディケアを受給できる人は一定の条件を満たす特別な米国人であることを忘れてはならない。あくまでも、保険請求のあった主観的な事後報告のコホート試験である。医師の薬剤選択によるバイアスや他の雑多な患者選択特性をプロペンシティ・スコア・マッチングでそろえて比較した試験であるので、エビデンスレベルとしてはお世辞にも決して高くはない。また何よりも抗凝固薬に対する大規模比較試験では、人種差や医療レベルの違いが副作用としての消化管出血の頻度に大きく影響することもすでに指摘されており、この論文の結果そのものがわが国でも当てはまるとは限らないことを強調したい。PPIの強力な上部消化管出血予防効果には既存の報告からも疑問の余地はないが、果たして万人に必要か否か、どのような患者に必要なのかという命題が依然残ることは致し方ない。最後に　確かに、近年報告される抗凝固薬を比較した大規模試験においては、リバーロキサバンの易出血性を結論付けている報告が多く、ある意味人種差を超越している。このことから、ある程度リバーロキサバンの持つ薬剤特性を捉えている可能性はあるが、DOAC相互を直接比較した無作為比較試験はいまだないことから、今なお断言できない。この命題から答えを導き出すには、わが国での製薬業界が定めた自主規制という名の行き過ぎたレギュレーションが大きな弊害となっていると憂慮するのは、私だけだろうか。

　2018年3～4月に、米国イリノイ州で合成カンナビノイドの使用に関連する凝固障害の患者が集団発生した。予備検査で抗凝固薬の混入の可能性が示されたため、確認検査を行い、患者データを再検討したところ、数種のスーパーワルファリンの混入が確かめられた。多くの患者は、ビタミンK1補充療法で症状が抑制されたが、合成カンナビノイド化合物の詳細は判明していないという。米国・University of Illinois College of Medicine at PeoriaのAmar H Kelkar氏らが、NEJM誌2018年9月27日号で報告した。45件の入院中に34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定　2018年3～4月に、150例以上の患者が、凝固障害および出血性素因でイリノイ州の病院を受診した。地域の医師と公衆衛生機関は、凝固障害と合成カンナビノイドの使用との関連を確認した。患者の血清と薬剤のサンプルの予備検査では、抗凝固薬brodifacoumの混入の可能性が示唆された。　そこで、研究チームは、2018年3月28日～4月21日にイリノイ州ピオリアのSaint Francis医療センターに入院した患者について、医師から報告されたデータを再検討した。ケースシリーズには、合成カンナビノイド関連凝固障害の診断に用いられる判定基準を満たした成人患者を含めた。確認として行われた抗凝固薬中毒の検査は、担当医の判断で指示された。　45件の入院中に、34例が合成カンナビノイド関連凝固障害と判定された。年齢中央値は37歳（IQR：27～46歳）、24例（71％）が男性で、32例（94％）が白人であった。合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入により臨床的に重大な凝固障害の可能性　受診時に最も頻度の高かった出血症状は肉眼的血尿（19例、56％）であり、非出血症状では腹痛（16例、47％）の頻度が高かった。合成カンナビノイドの使用頻度は、毎日（16例、47％）から初めて（4例、12％）まで、大きなばらつきが認められた。集団発生に関連した合成カンナビノイドの詳細は明らかではないが、いくつかの市販品が報告されている。　重度の腹痛または側腹部痛がみられる患者の出血状況を評価するために、画像検査が行われた。最も多い異常所見は、CTが施行された23例中12例にみられた腎臓の異常であった（腎周囲線状陰影［perinephric stranding］、充血、びまん性肥厚など）。　抗凝固薬の確認検査は34例中15例で行われ、15例でスーパーワルファリン中毒が確認された。brodifacoumが15例（100％）、difenacoumが5例（33％）、bromadioloneが2例（13％）、ワルファリンが1例（7％）で陽性であった。　ビタミンK1（フィトナジオン）が、34例全例に経口投与された。23例（68％）には静注投与も行われた。赤血球輸血が5例（15％）に、新鮮凍結血漿輸注が19例（56％）に施行され、4因子含有プロトロンビン複合体濃縮製剤が1例に使用された。治療により、入院中に死亡した1例を除き、出血は止まった。　この死亡例（37歳、女性）は、特発性頭蓋内出血の合併症で死亡した。集団発生中に全州で4例が死亡したが、死亡と関連した出血症状が認められたのは、本症例のみであった。この症例は、合成カンナビノイドとアンフェタミンを使用しており、受診時に頭部外傷は確認されておらず、凝固障害の既往歴や家族歴がなく、抗凝固薬は処方されていないことが確認された。　著者は、「これらのデータは、合成カンナビノイドへのスーパーワルファリンの混入は、臨床的に重大な凝固障害を引き起こす可能性があることを示すもの」としている。

　ワルファリンはさまざまな食品や薬剤と相互作用があり、併用注意に当たる飲み合わせが多いことはよく知られています。私も以前、脳梗塞の既往があり、ワルファリンを服用している患者さんに、市販の解熱鎮痛薬を一緒に服用してよいか質問され、薬剤の種類や使用目的について少し回答に悩んだことがあります。ワルファリンの添付文書にも記載があるように、NSAIDsには血小板凝集抑制作用があり、互いに出血傾向を助長するおそれがあるため、アセトアミノフェンが優先して使用されることも多くあります。しかし、アセトアミノフェンも機序は不明ですが、ワルファリンの併用注意欄に作用増強の記載があり、疑義照会の判断に迷うところです。そこで、今回はワルファリンとアセトアミノフェンを併用したいくつかの研究を紹介します。まずは、1998年にJAMA誌に掲載された症例対照研究です（Hylek EM, et al. JAMA. 1998;279:657-662.）。症例対照研究はまれな疾患や症状を検証するのに適した研究デザインで、すでにある事象が発生している「症例群」と、その事象が発生しておらず条件をマッチさせた「対照群」を選び、過去にさかのぼって事象が生じた要因を特定しようとする研究です。研究開始時点ですでに事象が発生しているものを調べる後ろ向き研究であるという点で、コホート研究と趣が異なります。この研究では1995年4月～1996年3月に、ワルファリンを1ヵ月以上服用しており、目標INR 2.0～3.0の外来患者を対象としました。INRが6.0以上の症例群（93例）と1.7～3.3の対照群（196例）の比較から得られた結果の多変量解析により、INR 6.0以上になる要因としてアセトアミノフェンが独立して関連している可能性が示唆されました。とくにアセトアミノフェン服用量が9.1g/週（1.3g/日）以上のときのオッズ比は10倍以上（95％信頼区間：2.6～37.9）でした。次に、2006年に発表された二重盲検クロスオーバー試験です（Mahe I, et al. Haematologica. 2006;91:1621-1627.）。こちらもワルファリンを1ヵ月以上服用している患者（20例）が参加しています。アセトアミノフェン1gまたはプラセボを1日4回に分けて14日間服用し、2週間のウォッシュアウト期間を設けた後に試験薬と対照薬を入れ替えて経過を調査しました。4日目で脱落しINR値を測定できなかった患者1例とプロトコール違反1例が最終解析から除かれています。平均INRはアセトアミノフェンを服用開始後急速に上昇し、1週間以内にプラセボよりも有意に増加しました。INRの平均最大値はアセトアミノフェンで3.45±0.78、プラセボで2.66±0.73で、ベースラインからの上昇幅はアセトアミノフェンで1.20±0.62、プラセボで0.37±0.48でした。なお、プロトコールから逸脱する数値の上昇がある場合は中止され、出血イベントはいずれの群においてもみられませんでした。さらに、プラセボ対照のランダム化比較試験の報告もあります（Zhang Q, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:309-314.）。ワルファリン継続中の患者（45例）をアセトアミノフェン2g/日群、アセトアミノフェン3g/日群、またはプラセボ群に2：2：1の比率で割り付けて比較した研究です。2g群、3g群、プラセボ群のINRの平均最大増加率はそれぞれ0.70±0.49、0.67±0.62、0.14±0.42で、INRの上昇はアセトアミノフェン開始3日目で有意となりました。なお、INRが3.5を超えた場合には治療は中止されています。同様に、メタ解析の論文（Caldeira D, et al. Thromb Res. 2015;135:58-61.）や観察研究の系統的文献レビュー（Roberts E, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:552-559.）でも、その相互作用の可能性について警鐘が鳴らされています。アセトアミノフェン1.3g/日以上を3日以上連用なら注意が必要実践に落とし込むとすると、INRのモニタリングについて、アセトアミノフェン1.3g～2g/日を超える用量を連続3日以上服用している場合は、一定の注意を払ってもよいと思います。時にはその服用状況をワルファリンの処方医に報告することも必要でしょう。一方で、急性疾患による数日間の短期治療でアセトアミノフェンが1g/日を超えない程度であれば影響は少なそうです。この相互作用の機序については不明とされていますが、いくつかの説はありますので、最後にそのうちの1つであるNAPQI（N-acetyl-p-benzoquinone-imine）の影響だとする仮説を紹介しましょう。アセトアミノフェンは代謝を受けると毒性代謝産物であるNAPQIを生成します。通常は肝臓中のグルタチオン抱合を受けて速やかに無毒化されて除去されますが、アセトアミノフェンの服用量過多や糖尿病の合併などでNAPQIが蓄積しやすくなることがあります。これは、アセトアミノフェンによる肝障害の原因としても知られています。このNAPQIがビタミンK依存性カルボキシラーゼおよびビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）を阻害するため、複数のポイントでビタミンKサイクルを阻害し、ワルファリンの効果に影響を及ぼしているのではないかというものです（Thijssen HH, et al. Thromb Haemost. 2004;92:797-802.）。あくまでも仮説ですが、説得力はありますね。ワルファリンとアセトアミノフェンの併用はよくある飲み合わせですが、つい見落としがちな相互作用ですので意識してみてはいかがでしょうか。 1.Hylek EM, et al. JAMA. 1998;279:657-662. 2.Mahe I, et al. Haematologica. 2006;91:1621-1627.（先行研究はMahe I, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;59:371-374.） 3.Zhang Q, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67:309-314. 4.Caldeira D, et al. Thromb Res. 2015;135:58-61. 5.Roberts E, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:552-559. 6.Thijssen HH, et al. Thromb Haemost. 2004;92:797-802. 7.ワーファリン錠 添付文書 2018年4月改訂（第26版）

　長い間、心房細動患者の血栓塞栓症予防にはビタミンK拮抗薬が使用されてきた。直接経口抗凝固薬（DOAC）が、ビタミンK拮抗薬に有効性および安全性で劣らないことからDOACの使用が増えてきているが、DOACとビタミンK拮抗薬のどちらがより心筋梗塞の予防に有効かについてのエビデンスは一致しておらず、結論が出ていない。この研究はアピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバンそしてビタミンK拮抗薬を服用中の心房細動患者における、心筋梗塞リスクを調べることを目的に実施された。Journal of American College of Cardiology誌2018年7月3日号掲載の、デンマークのグループが発表した後ろ向き観察研究の結果より。デンマークのレジストリより3万1,739例の心房細動患者を抽出　心房細動の患者はデンマークヘルスケアレジストリを用いて同定され、最初に処方された抗凝固薬によって層別化された。標準化された1年間の絶対リスクとして、心筋梗塞による入院と死亡に対するハザード比がCox回帰分析を用いて求められた。経口抗凝固薬に対する絶対リスクは別々に報告され、患者の特徴に応じて標準化された。2013～16年の間に心房細動と診断され、抗凝固薬未使用の患者3万4,755例のうち、弁膜症による心房細動患者、30歳未満もしくは100歳を超える患者、および慢性腎不全の患者が除かれた。DOACはビタミンK拮抗薬よりも心筋梗塞リスクが低い　試験に組み入れられた3万1,739例（平均年齢：74歳、47%が女性）のうち、標準化された1年間の心筋梗塞リスクは、ビタミンK拮抗薬1.6%（95%信頼区間［CI］：1.3～1.8）、アピキサバン1.2%（95%CI：0.9～1.4）、ダビガトラン1.2%（95%CI：1.0～1.5）、そしてリバーロキサバン1.1%（95%CI：0.8～1.3）であった。DOACの種類で標準化された1年間の心筋梗塞リスクに有意な差は認められなかった〔ダビガトラン vs.アピキサバン（0.04%、95%CI：－0.3～0.4%）、リバーロキサバンvs.アピキサバン（0.1%、95%CI：－0.4～0.3%）、リバーロキサバン vs.ダビガトラン（－0.1%、95%CI：－0.5～0.2）〕。DOACとビタミンK拮抗薬の間ではいずれも有意な差が認められた〔ビタミンK拮抗薬 vs.アピキサバン－0.4% （95%CI：－0.7～－0.1）、 vs.ダビガトラン－0.4% （95%CI：－0.7～－0.03）、vs.リバーロキサバン－0.5% （95%CI：－0.8～－0.2）〕。　筆者らはDOACの種類では心筋梗塞リスクに違いはみられなかったが、ビタミンK拮抗薬と比べると、どのDOACも心筋梗塞のリスクが低かったと結論付けている。しかしながら、後ろ向き観察研究のため、なぜ医師がDOACでなくビタミンK拮抗薬を選んだかなどはわからず、交絡因子が隠されている可能性もあり、さらなる研究が必要と考えられる。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　チカグレロル＋アスピリンによる抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）は、アスピリン単剤に比べ、冠動脈バイパス術（CABG）後1年時の伏在静脈グラフトの開存率を改善することが、中国・上海交通大学医学院附属瑞金医院のQiang Zhao氏らが行った多施設共同試験（DACAB試験）で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年4月24日号に掲載された。CABG後の伏在静脈グラフトの開存に及ぼす、アスピリン＋P2Y12受容体拮抗薬によるDAPTの効果については、いくつかの小規模な短期的臨床試験で相反する結果が報告されているという。1年後のグラフト開存率を3群で比較　研究グループは、CABG後の伏在静脈グラフトの開存におけるチカグレロル＋アスピリンおよびチカグレロル単剤の効果を、アスピリン単剤と比較する非盲検無作為化試験を実施した（AstraZeneca社の助成による）。　対象は、年齢18～80歳の待機的CABGの適応例であった。緊急血行再建術、他の心臓手術の併用、CABG後にDAPTまたはビタミンK拮抗薬を要する患者や、重篤な出血のリスクを有する患者は除外された。　被験者は、CABG後24時間以内にチカグレロル（90mg×2回/日）＋アスピリン（100mg/日）、チカグレロル単剤（90mg×2回/日）、アスピリン単剤（100mg/日）を投与する群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、1年間の治療が行われた。　主要アウトカムは、1年後の伏在静脈グラフトの開存（FitzGibbon分類：GradeA［狭窄＜50％］）とし、割り付け情報を知らされていない審査委員会が独立に判定を行った。探索的な事後解析として、グラフト非閉塞（GradeA＋B［狭窄≧50％］）の評価も行った。開存の評価には、マルチスライスCT血管造影法または冠動脈血管造影法を用いた。　2014年7月～2015年11月の期間に、中国の6つの3次病院に500例が登録された。2剤併用群に168例、チカグレロル単剤群に166例、アスピリン単剤群には166例が割り付けられた。1年グラフト開存率：88.7％、82.8％、76.5％　ベースラインの全体の平均年齢は63.6歳で、91例（18.2％）が女性であった。461例（92.2％）が試験を完遂した。　1年時のグラフト開存率は、併用群が88.7％（432/487グラフト）、チカグレロル単剤群が82.8％（404/488グラフト）、アスピリン単剤群は76.5％（371/485グラフト）であった。併用群とアスピリン単剤群の差は12.2％（95％信頼区間[CI]：5.2～19.2）であり、有意な差が認められた（p＜0.001）のに対し、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群の差は6.3％（－1.1～13.7）と、有意差は認められなかった（p＝0.10）。　7日時のグラフト開存率には、併用群とアスピリン単剤群（94.9 vs.91.1％、p＝0.11）、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群（94.3 vs.91.1％、p＝0.17）のいずれの比較においても、有意な差はみられなかった。　事後解析では、1年時のグラフト非閉塞率は、併用群がアスピリン単剤群に比べ高かった（89.9 vs.80.6％、p＝0.006）が、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群（86.1 vs.80.6％、p＝0.17）には差がなかった。また、7日時の非閉塞率は、併用群とアスピリン単剤群（95.3 vs.92.8％、p＝0.26）、チカグレロル単剤群とアスピリン単剤群（95.7 vs.92.8％、p＝0.16）のいずれの比較においても、有意な差はなかった。　主要有害心血管イベント（MACE：心血管死＋非致死的心筋梗塞＋非致死的脳卒中）は、併用群が3例（1.8％）、チカグレロル単剤群が4例（2.4％）、アスピリン単剤群は9例（5.4％）で発現し、大出血は併用群が3例（1.8％）、チカグレロル単剤群は2例（1.2％）に認められた。　著者は、「相対的な出血リスクの評価には、患者数を増やしたさらなる検討を要する」としている。

　脳内出血（ICH）患者の院内死亡リスクを、発症前の経口抗凝固薬（OAC）で比較したところ、OAC未使用群に比べ非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）あるいはワルファリンの使用群で高く、また、NOAC使用群はワルファリン使用群に比べ低いことが示された。米国・デューク大学メディカルセンターの猪原拓氏らが、米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）による登録研究Get With The Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke）のデータを用いた後ろ向きコホート研究の結果、明らかにした。NOACは血栓塞栓症予防としての使用が増加しているが、NOAC関連のICHに関するデータは限られていた。JAMA誌オンライン版2018年1月25日号掲載の報告。脳内出血患者約14万1,000例で、抗凝固療法と院内死亡率との関連を解析　研究グループはGWTG-Strokeに参加している1,662施設において、2013年10月～2016年12月にICHで入院した患者を対象に、ICH発症前（病院到着前7日以内）の抗凝固療法による院内死亡率について解析した。　抗凝固療法は、ワルファリン群・NOAC群・OAC未使用群に分類し、2種類の抗凝固薬（ワルファリンとNOACなど）を用いていた患者は解析から除外した。また、抗血小板療法については、抗血小板薬未使用・単剤群・2剤併用（DAPT）群に分類し、3群のいずれにも該当しない患者は解析から除外した。　解析対象は14万1,311例（平均［±SD］68.3±15.3歳、女性48.1％）で、ワルファリン群1万5,036例（10.6％）、NOAC群4,918例（3.5％）。抗血小板薬（単剤またはDAPT）を併用していた患者は、それぞれ3万9,585例（28.0％）および5,783例（4.1％）であった。ワルファリン群とNOAC群は、OAC未使用群より高齢で、心房細動や脳梗塞の既往歴を有する患者の割合が高かった。NOAC群は、未使用群よりは高いがワルファリン群よりも低い　急性ICHの重症度（NIHSSスコア）は、3群間で有意差は確認されなかった（中央値［四分位範囲］：ワルファリン群9［2～21］、NOAC群8［2～20］、OAC未使用群8［2～19］）。　補正前院内死亡率は、ワルファリン群32.6％、NOAC群26.5％、OAC未使用群22.5％であった。OAC未使用群と比較した院内死亡リスクは、ワルファリン群で補正後リスク差（ARD）9.0％（97.5％信頼区間[CI]：7.9～10.1）、補正後オッズ比（AOR）1.62（97.5％CI：1.53～1.71）、NOAC群でARDは3.3％（97.5％CI：1.7～4.8）、AORは1.21（97.5％CI：1.11～1.32）であった。　ワルファリン群と比較して、NOAC群の院内死亡リスクは低かった（ARD：－5.7％［97.5％CI：－7.3～－4.2］、AOR：0.75［97.5％CI：0.69～0.81］）。　NOAC群とワルファリン群の死亡率の差は、DAPT群（NOAC併用群32.7％ vs.ワルファリン併用群47.1％、ARD：－15.0％［95.5％CI：－26.3～－3.8］、AOR：0.50［97.5％CI：0.29～0.86］）において、抗血小板薬未使用群（NOAC併用群26.4％ vs.ワルファリン併用群31.7％、ARD：－5.0％［97.5％CI：－6.8％～－3.2％］、AOR：0.77［97.5％CI：0.70～0.85］）より数値上では大きかったが、交互作用p値は0.07で統計的有意差は認められなかった。　なお、著者は、GWTG-Strokeの登録データに限定していることや、NOAC群の症例が少なく検出力不足の可能性があることなどを、研究の限界として挙げている。

　心房細動（AF）患者に対する直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）の脳卒中予防効果について、英国・ブリストル大学のJose A. Lopez-Lopez氏らがネットワークメタ解析による有効性、安全性および費用対効果の解析を行い、BMJ誌2017年11月28日号で発表した。解析の結果、DOACはクラスとしてワルファリンよりも、AF患者の脳卒中および死亡リスクを抑制し、国際標準比（INR）2.0～3.0維持用量での大出血および頭蓋内出血に関してより安全であり、数種のDOACはコスト高にもかかわらずネットベネフィットが認められることが示された。予想される増分純便益（incremental net benefit：INB）は、アピキサバン5mgを1日2回投与が最も高く、次いでリバーロキサバン20mgを1日1回、エドキサバン60mgを1日1回、ダビガトラン150mgを1日2回であったという。ネットワークメタ解析で23試験を包含し有効性、安全性、費用対効果を解析　検討は、Medline、PreMedline、Embase、The Cochrane Libraryをデータソースとし、AF患者の脳卒中予防効果に対するDOAC、ビタミンK拮抗薬または抗血小板薬の使用を評価した、公表されている無作為化試験をシステマティックレビュー検索して行われた。　検索により、患者9万4,656例が関与した23試験が適格基準を満たし、解析に組み込まれた。このうち、INR 2.0～3.0目標達成用量についてDOACとワルファリンを比較検討していたのは13試験であった。また、解析に包含された介入法は27種あった。　被験者は、平均年齢70.0歳、男性63.3％、BMI値28.0、脳卒中既往20.2％（いずれも中央値）などであった。また、ワルファリン群の治療期間中に占めたTTR（time in therapeutic range）の割合は、中央値63.8％（範囲：45.1～83.0）であった。大半のアウトカムでアピキサバン5mgの1日2回投与が最高位にランク　有効性と安全性に関する解析の結果、ワルファリンと比較して脳卒中または全身性塞栓症リスクを抑制したのは、アピキサバン5mgを1日2回（オッズ比[OR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.66～0.94）、ダビガトラン150mgを1日2回（0.65、0.52～0.81）、エドキサバン60mgを1日1回（0.86、0.74～1.01）、リバーロキサバン20mgを1日1回（0.88、0.74～1.03）であった。DOAC間における比較では、ダビガトラン150mgを1日2回よりも、エドキサバン60mgを1日1回（1.33、1.02～1.75）、リバーロキサバン20mgを1日1回（1.35、1.03～1.78）が、脳卒中または全身性塞栓症リスクが高いとのエビデンスが認められた。　全死因死亡リスクは、ワルファリンと比較して、すべてのDOACで抑制効果が認められた。　大出血リスクは、ワルファリンと比較して、アピキサバン5mgを1日2回（0.71、0.61～0.81）、ダビガトラン110mgを1日2回（0.80、0.69～0.93）、エドキサバン30mgを1日1回（0.46、0.40～0.54）、エドキサバン60mgを1日1回（0.78、0.69～0.90）で低かった。頭蓋内出血リスクは、ほとんどのDOACでワルファリンよりも大幅に低かった（ORの範囲：0.31～0.65）。一方で消化管出血リスクがワルファリンよりも高いDOACが一部で認められた（ダビガトラン150mgを1日2回のOR：1.52［95％CI：1.20～1.91］、エドキサバン60mgを1日1回のOR：1.22［1.01～1.49］など）。　アピキサバン5mgを1日2回は、大半のアウトカムについて最高位にランクしており、ワルファリンとの比較によるINBは7,533ポンドで、費用対効果も最も認められた（その他投与群のINBは、ダビガトラン150mgを1日2回が6,365ポンド、リバーロキサバン20mgを1日1回が5,279ポンド、エドキサバン60mgを1日1回が5,212ポンド）。　著者は、「ネットワークメタ解析はDOACの直接比較の試験を不要なものとし、AF患者における脳卒中予防に関する選択肢を知らしめてくれるものである」と述べ、「作用機序が類似するDOACの中で、アピキサバンの常用量が最も有効かつ安全であり、費用対効果があると思われた」とまとめるとともに、「さらなる長期データで安全性に関する洞察を深め、DOACからベネフィットを得られない患者を特定し、各DOACの中和薬を開発することが重要である」と指摘している。

　動脈系血栓予防（冠動脈疾患など）に最適とされている薬剤はアスピリンである。静脈系血栓予防（深部静脈血栓や心房細動など）には長らくワルファリンが用いられてきた。では、冠動脈疾患に心房細動が合併したりして、その2つを一度に行わなければならないときはどうするか？　数年前までは何も考えずこの2剤を併用してきた。2016年の流行語にPPAP（PEN-PINAPPLE-APPLE-PEN：ペンパイナッポーアッポーペン）というものがあったが、まさに・動脈系血栓予防にはASPIRIN・静脈系血栓予防にはWARFARIN・それをくっつけASPIRIN-WARFARIN-APPLE-PENといった塩梅である（苦しいですが、年の瀬なので許してください）。　しかし冠動脈疾患の治療にステントが使われるようになると、インターベンション治療（PCI）を行った患者にはアスピリンに2剤目の抗血小板薬（クロピドグレルやプラスグレル）をかぶせなければならなくなった。いわゆるDAPT（Dual AntiPlatelet Therapy：抗血小板2剤併用療法）である。すると、例えばステント治療を行った心房細動患者にはDAPTに加えさらにワルファリンを投与することになり「ちょっと多いかもな」ということになる。これが杞憂でないことはWOESTという医師主導の臨床試験で立証され、3剤で行くよりもアスピリンを抜いた2剤（クロピドグレル＋ワルファリン）のほうが出血イベントが半分程度になることがわかった（DOI）。　その後、ワルファリンの代替薬としてNOAC（Non-Vitamin K Oral Anticoagulant：非ビタミンK経口抗凝固薬）が使われる時代になり、メーカーがこうした臨床試験に協力してくれるようになった。そうした流れの中で初代NOACであるダビガトランを用いて行われたのがRE-DUAL PCI試験である（これより前にリバーロキサバンでPIONNEER AF-PCI試験が行われており［DOI、さらにアピキサバンでもAUGUSTUS試験が現在行われている）。　結果の詳細は別記事（CareNet該当記事参照）に譲るが、・ダビガトラン 150mg BID＋P2Y12阻害薬単剤（2剤）・ダビガトラン 110mg BID＋P2Y12阻害薬単剤（2剤）・ワルファリン＋DAPT（3剤併用）　の3群で比較され、WOESTとほぼ同様の結果が得られている。　掲載誌のEditorialにはこれまでの3つの試験（WOEST、PIONNEER、RE-DUAL）のメタ解析が掲載されているが、出血イベントに関する安全性はもちろんのこと（OR：0.49、95%CI：0.34～0.72）、2剤のほうが虚血イベント抑制に関しても有利でありそうだ（OR：0.80、95％CI：0.58～1.09）という結果が示されている。これは、出血に伴い血栓傾向が強まることを考え合わせると（以下の3つのメカニズムによる）首肯できる結果である。（1）抗血小板薬や抗凝固薬の中止を余儀なくされる（2）出血そのものが炎症反応を惹起する（3）輸血や止血手技でも同様に炎症反応が惹起される　昨今、効果に差を見出すのではなく（Efficacy Trial）、安全性やQOLの確保に重点をおいた減算型の臨床試験が多く行われているが、RE-DUALもその好例といえる（3剤から2剤に引いても安全ですよということを明示）。今後おそらくこの領域では、安易な足し算の発想（PPAP式？）で3剤併用が行われることは【圧倒的】に少なくなることが予想される。

　日本は、非弁膜症性心房細動などにいわゆるNOACsが多く使用されている国である。しかし、世界の抗凝固薬の標準治療は安価なワルファリンである。日本では2mg/日で開始すれば多くの場合、INR 2以下くらいにコントロールできる。　30年ワルファリンを使用している筆者には経験がないが、2mg/日でも過剰でINRが延長してしまう症例がいるらしい。まれに2mg/日ではINRが延長せず、漸増させて10mg/日程度が必要な症例は経験する。圧倒的多数の症例は2mg/日で問題なく、一部に過剰、過小の症例がいる原因にワルファリンの代謝が寄与するとされる。血漿蛋白に結合していないワルファリンが肝臓で活性型に転換する。その酵素はチトクロームP450のCYP2C9とされる。ビタミンK還元酵素複合体にも遺伝子型に応じた酵素活性の差異がある。　この2種の酵素の遺伝子型を事前に知っていれば、ワルファリンの初期投与量、維持量を個人ごとに予測できる、との仮説が過去に臨床的に検証された。2本のNEJM誌の論文の結果は相互に矛盾していた。　今回JAMA誌に発表された論文では対象を膝または腰の置換術にして症例を均質化した。その結果、予想どおり、遺伝子型を考慮に入れたワルファリン治療において重篤な出血が少なく、INR 4以上の過剰投与も避けられた。　疾病一般の予後が改善して、時代は「平均的症例の標準治療」、「One dose fit all」を目指すEBMの時代から、個別症例の最適治療を目指す「Precision Medicine」に転換しようとしている。主作用と副作用イベント発症率相関性のあるバイオマーカーとしてのPT-INRがあるワルファリンは、個別最適化に向いた薬剤である。抗凝固効果のポテンシャルは選択的抗トロンビン薬、抗Xa薬よりも大きく、薬剤の価格は安い。丁寧に使用すれば安全性も高い。安い薬を日本人医師の職人魂にて個別最適化して使用すれば、有効、安全、安価な医療を実現できる。　日本の圧倒的多数は2mg/日にて大きな問題はないと考えるが、遺伝子型により特殊な少数例を弁別できるので日本での応用性もあると考える。

　非弁膜症性心房細動で非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）を服用する患者において、アミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトインの併用は、NOAC単独と比較して、大出血リスクの増大と関連する。台湾・桃園長庚紀念医院のShang-Hung Chang氏らが、台湾の全民健康保険データベースを用いて非弁膜症性心房細動患者計9万1,330例について後ろ向きに分析した結果を報告した。NOACは、代謝経路を共有する薬物と併用して処方される頻度が高く、大出血リスクを高める可能性がある。今回の結果を踏まえて著者は、「NOACを処方する臨床医は、他剤との併用によるリスクの可能性を考慮しなければならない」とまとめている。JAMA誌2017年10月3日号掲載の報告。台湾の非弁膜症性心房細動患者9万1,330例について分析　研究グループは、台湾の全民健康保険データベースを用いて、2012年1月1日～2016年12月31日（最終フォローアップ）の間に、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンのNOAC処方を1種以上受けた非弁膜症性心房細動患者9万1,330例を対象に、後ろ向きコホート研究を行った。被験者は、NOAC単独または併用（アトルバスタチン、ジゴキシン、ベラパミル、ジルチアゼム、アミオダロン、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、posaconazole、シクロスポリン、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン、dronedarone、リファンピシン、フェニトイン）投与を受けていた。　主要アウトカムは大出血で、頭蓋内出血、消化管、泌尿器またはその他部位での出血と診断を受けて入院または緊急部門を受診した症例と定義した。　NOAC単独または他剤併用のperson-quarter（暦年の各四半期における各被験者の曝露時間）における大出血の補正後発生率の差を、Poisson回帰分析を用いた推算で評価。また、傾向スコアを用いて治療重み付けの逆数を算出し評価した。アミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトイン併用で有意に増大　対象の9万1,330例は、平均年齢74.7歳（SD 10.8）、男性55.8％、NOACの処方内訳は、ダビガトラン4万5,347例、リバーロキサバン5万4,006例、アピキサバン1万2,886例であった。　大出血を呈したのは、NOAC処方44万7,037 person-quarterにつき4,770件であった。全person-quarterにおいて、最も併用が多かったのはアトルバスタチン（27.6％）で、ジルチアゼム（22.7％）、ジゴキシン（22.5％）、アミオダロン（21.1％）と続いた。　NOACとアミオダロン、フルコナゾール、リファンピシン、フェニトインとの併用は、NOAC単独と比較し、大出血の補正後発生率比（1,000人年当たり）が有意に増大した。NOAC単独38.09 vs.アミオダロン併用52.04（差：13.94［99％信頼区間[CI]：9.76～18.13］）、NOAC単独102.77 vs.フルコナゾール併用241.92（138.46［80.96～195.97］）、NOAC単独65.66 vs.リファンピシン併用103.14（36.90［1.59～72.22］）、NOAC単独56.07 vs.フェニトイン併用108.52（52.31［32.18～72.44］）であった（すべての比較のp＜0.01）。　大出血の補正後発生率比は、NOAC単独と比較して、アトルバスタチン（差：－14.38［99％CI：－17.76～－10.99］）、ジゴキシン（－4.46［－8.45～－0.47］）、エリスロマイシンまたはクラリスロマイシン（－39.78［－50.59～－28.97］）の併用群では有意に低下した。　ベラパミル、ジルチアゼム、シクロスポリン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、posaconazole、dronedaroneの併用群では有意な差は認められなかった。

　ワルファリン服用者の急性重篤出血時や、重大な出血が予想される手術・処置の際に、出血傾向を迅速に抑制する日本初の保険適用製剤として、乾燥濃縮人プロトロンビン複合体（商品名：ケイセントラ静注用）が9月19日に発売された。発売に先立ち、15日に開催されたCSLベーリング株式会社による記者発表において、矢坂 正弘氏（国立病院機構九州医療センター脳血管センター 部長）が、本剤の開発経緯や臨床成績、位置付けについて講演した。その内容をお届けする。ケイセントラは厚生労働省への早期開発要望により開発　ワルファリンは直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）より適応が広く、腎機能が低下している高齢者など幅広い患者に使用できる。しかし、ワルファリン投与中は頭蓋内出血を発症しやすく、大出血時には休薬などの処置に加え、ビタミンKの投与、新鮮凍結血漿の投与が行われる。これらの投与に関して矢坂氏は、ビタミンKは緊急止血には間に合わず、新鮮凍結血漿は800mL～1Lの投与が必要だが心不全を防ぐためにゆっくり投与せざるを得ず、また輸血による感染症のリスクもあったことを指摘した。　今回発売されたケイセントラは乾燥濃縮人プロトロンビン複合体であり、1996年にドイツで承認されて以降、欧州各国で承認され、2017年1月時点で米国を含む42の国と地域で承認されている。日本では、2011年に厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会」の開発要望募集で日本脳卒中学会が早期開発要望書を提出し、厚生労働省がCSLベーリング社に開発を要請、今年3月に「ビタミンK拮抗薬投与中の患者における、急性重篤出血時、又は重大な出血が予想される緊急を要する手術・処置の施行時の出血傾向の抑制」を効能・効果として承認された。30分以内の速やかなPT-INRの是正効果においてケイセントラの非劣性が確認された　ケイセントラの臨床試験成績について、矢坂氏はまず、海外で実施された2つの第III相試験を紹介した。1つは、ビタミンK拮抗薬投与中に急性重篤出血を来した患者を対象に、全例にビタミンKを静脈内投与し、ケイセントラ投与もしくは血漿投与に無作為に割り付け、止血効果と速やかなPT-INRの是正効果を比較した無作為化非盲検非劣性多施設共同試験である。本試験で、投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下に低下した患者の割合は、ケイセントラ群が62.2％で血漿群の9.6％に対して非劣性が確認された。また、投与開始から24時間までの止血効果が有効であった患者の割合についても、ケイセントラ群が72.4％と血漿群の65.4％に対して非劣性が確認された。　もう1つは、ビタミンK拮抗薬投与中で緊急の外科手術または侵襲的処置を要する患者を対象とした無作為化非盲検非劣性多施設共同試験で、全例にビタミンKを投与し、ケイセントラ投与もしくは血漿投与に無作為に割り付けた。試験の結果、投与終了後30分以内にPT-INRが1.3以下に低下した患者の割合は、ケイセントラ群55.2％、血漿群9.9％、また投与開始から外科手術または侵襲的処置終了までの間に止血効果が有効であった患者の割合は、ケイセントラ群89.7%、血漿群75.3％と、どちらも血漿群に対しケイセントラの非劣性が確認された。　また、日本人を対象とした国内の第III相試験では、ビタミンK拮抗薬療法に起因する抗凝固状態で急性重篤出血を来した、あるいは外科手術または侵襲的処置を要する患者に対して、ビタミンKとケイセントラ投与により、PT-INR中央値はベースラインの3.13から、投与終了後30分で1.15に減少した。　最後に矢坂氏は、「ワルファリンは幅広い適応を持っているので今後も使われていく薬剤だが、注意すべきは出血性合併症」と述べ、ケイセントラの発売で「ワルファリン治療中の大出血時、緊急手術が必要な場合にワルファリン作用の緊急是正に使用できるようになり、非常に期待される」と締め括った。

　心房細動患者への経口抗凝固療法に関して、多角・多面的な教育介入により同療法を受ける患者の割合が有意に増加したことが、ルーマニア・キャロルダビラ医科大学のDragos Vinereanu氏らが5ヵ国（アルゼンチン、ブラジル、中国、インド、ルーマニア）を対象に行った国際クラスター無作為化試験「IMPACT-AF試験」の結果、示された。心房細動患者は脳卒中を発症するリスクが高いが、経口抗凝固療法で予防は可能であり、現行ガイドラインでも推奨されている。しかし、適応患者への同療法が十分に行われていない状況が報告されており、とくに中所得国において過少で、任意抽出集団を対象に調べた投与患者の割合は、東ヨーロッパ・南米・インドでは40％未満、中国では11％にとどまるという。研究グループはこれらの国々における教育介入のインパクトを評価した。Lancet誌オンライン版2017年8月25日号掲載の報告。医療提供者と患者に啓発、Webやeメール、SNSを活用　IMPACT-AF試験では、心房細動を有し経口抗凝固療法が適応（CHA2DS2-VAScスコア2以上、またはリウマチ性心臓弁膜症）の18歳以上の患者を包含したクラスターを、質的改善の教育介入を受ける群（介入群）または通常治療群（対照群）に、無作為に1対1の割合で割り付けた。無作為化は、eClinicalOS電子データ収集システムを用いて中央コーディングセンターで行われた。　介入は、医療提供者および患者の両者に対して行われ、定期的なモニタリングとフィードバックを伴った。患者・家族に対しては小冊子やウェブベースのビデオ教材を用いた啓発を行い、医療提供者には定期的なeメール送付で系統的レビューや関連論文、ウェブカンファレンスやオンラインセミナー、コーディングセンターとの質疑応答ができる掲示板の案内などを行った。介入は経口抗凝固療法の導入と継続を奨励することに焦点が置かれていた。　主要アウトカムは、ベースラインから教育介入1年時点までの、経口抗凝固療法を受けた患者の割合の変化であった。1年間で介入群12％増に対し対照群3％増、オッズ比は3.28　2014年6月11日～2016年11月13日の間に、5ヵ国の48クラスター（ブラジル8、その他各国10クラスター）、患者計2,281例（アルゼンチン343例、ブラジル360例、中国586例、インド493例、ルーマニア499例）が登録された。追跡期間は中央値12.0ヵ月（IQR：11.8～12.2）。　介入群において、経口抗凝固療法を受けた患者の割合は、ベースライン時68％（804/1,184例）から1年時点80％（943/1,184例）へ増大した（変化：12％）。一方、対照群は64％（703/1,092例）から67％（732/1,092例）への増大であった（同3％）。両群の変化の絶対差は9.1％（95％信頼区間[CI]：3.8～14.4）であり、オッズ比（OR）は3.28（95％CI：1.67～6.44、補正後p＝0.0002）であった。　抗凝固療法に関する主な副次アウトカムをみると、ベースラインと1年時点いずれにおいても同療法を受けていた患者の割合は介入群と対照群で有意差はなかったが（補正後OR：1.68、p＝0.10）、介入群においてわずかだがビタミンK拮抗薬の使用率が低下した変化がみられた（87％から78％、対照群は78％で推移）。また、同療法をベースラインでは受けていなかったが1年時点では受けていた患者の割合は、介入群48％、対照群18％であった（補正後OR：4.60、95％CI：2.20～9.63、p＜0.0001）。　副次臨床的アウトカムのうち、Kaplan-Meier法で推定した脳卒中の発生は、対照群と比べて介入群で減少したことが示された（HR：0.48、95％CI：0.23～0.99、log-rank検定p＝0.0434）。同値は補正後Coxモデルの評価でも変わらなかったが、CI値の上下限値幅が大きかった（HR：0.49、95％CI：0.21～1.13、p＝0.09）。なお、全死因死亡、複合アウトカム（脳卒中・全身性塞栓症・大出血）、大出血の発生は、両群で差はなかった。

　手術などの侵襲的介入時におけるヘパリンの抗凝固効果はプロタミンにより中和可能であり、経口抗凝固薬は外来通院中の症例が使用しているので、ワルファリンの抗凝固効果は新鮮凍結血漿により即座に、ビタミンKの追加により緩除に中和できることを知っていても、中和薬の必要性を強く感じる場合は少なかった。止血と血栓は裏腹の関係にあるので、急性期の血栓、止血の両者を管理する必要のある症例の多くは入院症例であり、その多くは調節可能な経静脈的抗凝固療法を受けていた。　モニタリングせずに使用する経口抗トロンビン、抗Xa薬（いわゆるNOACs、DOACs）は、血栓イベントリスクの高い機械弁、僧帽弁狭窄症では使われていない。緊急手術が必要な状態になった場合、重篤な出血が薬剤により惹起されたとき、薬剤投与を中止して止血できるまで、どの程度の時間が必要であるかがわからない。プロトロンビンを濃縮した血液製剤などを使うと直感的に止血を実感できる。本研究ではトロンビンの酵素作用を直接阻害するダビガトランに中和抗体を作用させれば、即座に抗トロンビン効果は消失することを示した。臨床的な止血効果をおそらく医師は現場で実感したと想定するが、臨床試験にて有効性を数値で示すことはできなかった。　血液凝固カスケードは液相の反応が広く知られるが、現実の血液凝固の重要部分は活性化血小板膜上にて起こる。Xaは血小板上のプロトロンビナーゼ複合体の形成に未知の複雑なメカニズムで作用するので、Xaのおとりではプロトロンビン時間が正常化しても血栓イベントは増えるような結果であった。ダビガトランの抗体の作用は、Xa阻害薬の中和薬よりは作用が直線的である。それでも、「抗凝固薬を不必要に多用して、自然歴ではない出血イベントを多発させ、抗凝固薬の中和薬を多用する」のは、マッチポンプ的で患者にも社会にも不利益をもたらす。抗Xa薬の中和薬よりは直線的だがダビガトラン抗体に価値があるのかどうか、現時点では筆者にもわからない。　放置すれば近未来ほぼ確実に血栓イベントが起こる症例に、抗凝固薬を限局的に使用する世界が筆者には効率的に思える。

　ワルファリンは、ビタミンK依存性の凝固因子の機能的完成を阻害する抗凝固薬である。ワルファリン服用者にはビタミンKの摂取制限を指導する。ビタミンKは「ビタミン」であるため、摂取制限により「ビタミン」不足の症状が起こる場合がある。ビタミンKを必要とする生体反応として骨代謝は重要である。ワルファリンはビタミンK依存性の凝固蛋白の機能的完成を阻害して、血液凝固を阻害する。骨の石灰化に必須のオステオカルシンの活性化にもビタミンKが必要である。ビタミンK摂取制限、ワルファリンの服用により、出血以外に骨粗鬆症も懸念される。もともと高齢で骨が弱い症例が、ワルファリン治療の対象となる。臨床的仮説として「ワルファリンの服用者では非服用者よりも骨粗鬆症性骨折が増える」とするのは妥当である。　本研究は香港の無名化臨床データベースを用いた。ワルファリンとダビガトランの服用はランダム化されていない。リスク因子などをそろえるpropensity matchを行っているが、臨床医がワルファリンまたはダビガトランを選択した個別の理由があると考えると、リスク因子がそろってワルファリン群とダビガトラン群がランダムに割り付けられていないことが本研究の限界である。2年程度の観察にて、骨粗鬆症性骨折はダビガトラン群の1.0％、ワルファリン群の1.5％に起こった。ランダム化比較試験が示した年間3％以上の重篤な出血の半分以下ではあるが、ワルファリン使用例では骨折にも注意が必要である。　50年の経験を有するワルファリンの欠点を、臨床医は十分に理解している。心房細動症例に起こる心原性脳塞栓症は予防したい。しかし、抗凝固薬には欠点がある。ワルファリンの欠点のうち、一部はNOACsにより改善できた。しかし、重篤な出血を起こすNOACsは安心して長期服用できる薬ではない。ブームに乗ってNOACsの使用推奨をするよりも、NOACsの出血の問題を克服できる次世代の薬剤開発に、時間とエネルギーを割くべきである。　本研究では香港の無名化（annotated）臨床データを用いている。電子カルテから個人を特定できる情報をすべて抜き取って院内のサーバーに蓄積する。そのannotatedな臨床データを日本中から集めて解析すれば、日本のデータを使って多くのclinical questionに関する回答を不完全ながら得ることができる。これはアカデミアの研究というよりも、コンピューターによる自動化で可能な事務仕事といえるレベルでできる。オープンソースにして誰もが解析可能とすれば、日本の臨床研究の質を楽に、一気に引き上げることができる。法整備ができれば、電子カルテ業界は競ってpopulation scienceのデータ化を容易にできるシステムを作ると思う。多くの人が自分でデータベースを操作してみれば、臨床医も「エビデンス」の限界を直感できるであろう。技術的には十分可能と思うので、あとは国民のコンセンサスの問題である。