手術で頭蓋骨を開くことなく、腕に注射するだけで埋め込むことができる脳インプラントを想像してみてほしい。血流に乗って移動し、標的とする脳の特定領域に自ら到達してそのまま埋め込まれるワイヤレス電子チップの開発に取り組んでいる米マサチューセッツ工科大学（MIT）の研究グループが、マウスを使った実験で、厚さ0.2μm、直径5〜20μmというサブセルラーサイズのチップが、人の手を介さずに脳の特定領域を認識し、そこに移動できることを確認したとする研究成果を報告した。詳細は、「Nature Biotechnology」に11月5日掲載された。　このチップが標的部位に到達すると、医師は電磁波を使ってチップを起動させ、パーキンソン病や多発性硬化症、てんかん、うつ病などの治療に用いられているタイプの電気刺激を神経細胞に与えることができる。こうした電気や磁気などにより神経を刺激する治療法は、ニューロモデュレーションと呼ばれる。このチップはサイズが極めて小さいため、従来の脳インプラントよりもはるかに高い精度で刺激を与えることができると研究グループは説明している。　論文の上席著者であるMITメディアラボおよびMIT神経生物工学センターのDeblina Sarkar氏は、「この超小型電子デバイスは、脳の神経細胞とシームレスに一体化し、ともに生き、ともに存在することで、他に例のない脳とコンピューターの共生を実現する」と言う。同氏は、「われわれは、薬剤あるいは標準治療では効果が得られない神経疾患の治療にこの技術を利用することで、患者の苦しみを軽減するとともに、人類が病気や生物学的な限界を超えられる未来の実現に向けて全力で取り組んでいる」とニュースリリースの中で述べている。　この微小チップは、静脈注射前に生きた生体細胞と融合させておくことで免疫系の攻撃を受けることなく血液脳関門を通過できる。また、治療対象となる疾患に応じて、異なる種類の細胞を使うことで脳の特定領域を標的に定めることも可能であるという。　Sarkar氏は、「この細胞と電子機器のハイブリッドは、電子機器の汎用性と、生きた細胞が持つ生体内輸送能力や生化学的な検知力が融合されたものだ。生きた細胞が電子機器をカモフラージュすることで、免疫システムの攻撃を受けることなく血流中をスムーズに移動することができ、さらには侵襲的な処置なしに血液脳関門を通過することも可能になる」と言う。なお、研究グループによると、従来の脳インプラントは、手術のリスクに加えて数十万ドルもの医療費がかかるのが一般的だという。　Sarkar氏は、「これはプラットフォーム技術であり、複数の脳疾患や精神疾患の治療に使える可能性がある」と述べるとともに「この技術は脳だけに限定されるものではなく、将来的には身体の他の部位にも適用を広げることができる可能性がある」と期待を示している。

　パーキンソン病でよく見られる“よだれ（流涎）”は、単なる口腔のトラブルではないかもしれない。日本の患者を対象とした新たな研究で、重度の流涎がある患者では、運動・非運動症状がより重く、自律神経や認知機能にも異常がみられることが示された。流涎は、全身的な神経変性の進行を映す新たな臨床的サインとなる可能性があるという。研究は順天堂大学医学部脳神経内科の井神枝里子氏、西川典子氏らによるもので、詳細は9月30日付けで「Parkinsonism & Related Disorders」に掲載された。　パーキンソン病は、動作の遅れや震えなどの運動症状に加え、自律神経障害や認知機能低下など多彩な非運動症状を伴う進行性の神経変性疾患である。その中でも流涎（唾液の排出障害）は、生活の質や誤嚥性肺炎リスクに影響するにもかかわらず、軽視されがちで、標準的な評価方法も確立されていない。本研究は、この見過ごされやすい症状の臨床的重要性を明らかにするため、日本のパーキンソン病患者を対象に、流涎の有病率や特徴を調べ、運動・非運動症状との関連を検討することを目的とした。　本横断研究では、2015年11月～2022年8月の間に順天堂大学医学部附属順天堂医院脳神経内科でパーキンソン病と診断された患者811人を初期スクリーニングした。運動症状および非運動症状は、MDS-UPDRSパートI〜IV、MMSE、MoCA-J、FAB、PDSS-2、JESS、およびPDQ-39を用いて評価した。心臓の自律神経機能は、メタヨードベンジルグアニジン（MIBG）心筋シンチグラフィーによる遅延心・縦隔比（H/M比）で評価した。ドパミン作動性神経の機能は、ドパミントランスポーター単光子放射断層撮影（DaT SPECT）を用い、年齢調整済み基準データベースを基にzスコアを算出した。流涎の重症度は、MDS-UPDRSパートIIの項目2で評価した。群間比較には、連続変数に対してt検定、カテゴリ変数に対してカイ二乗検定を用いた。　本研究の最終的な解析対象は513人で、そのうち341人（66.5％）が流涎症を有しており、144人（28.1％）が重度と診断された。流涎はMDS-UPDRSの全領域（パートI〜IV）で有意に高いスコアと関連し、運動症状・非運動症状のいずれも重症であることを示した（P＜0.001〜P＝0.011）。流涎群ではMMSE（P＝0.010）およびFAB（P＝0.006）のスコアが低く、より顕著な認知機能障害を認めた。また、PDSS-2スコアおよびPDQ-39総合スコアはいずれも有意に高値であり（ともにP＜0.001）、睡眠の質および生活の質（QoL）の低下が示唆された。さらに、MIBG心筋シンチグラフィー（対象は402例）では心・縦隔比（H/M比）の低下がみられ（P＝0.047）、心臓自律神経機能障害の進行が示された。加えて、DaT SPECT（対象は431例）では線条体のzスコアが有意に低下しており（P＝0.001）、シナプス前ドパミン作動性神経活動の低下を反映していた。　年齢・罹病期間・性別を調整した多変量回帰解析の結果、流涎の重症度は、より重度の運動症状・非運動症状、高いレボドパ換算用量、より強い認知機能障害、日中過眠の増加、より重度の睡眠障害、生活の質の低下、そしてDaT取り込み量のzスコア低下と有意に関連していた。　著者らは、「流涎を伴うパーキンソン病患者は、運動症状・非運動症状がより重く、認知機能や自律神経機能にも影響がみられ、生活の質も低下していた。これらの結果は、流涎が単独の末梢的症状ではなく、パーキンソン病における全身的な病態進行の臨床マーカーとして機能する可能性があるという仮説を支持するものである」と述べている。　なお、本研究は帝人ファーマ株式会社の支援を受けて実施された。

脳の超音波洗浄がマウスで有効スタンフォード大学の研究者らが開発したいわば脳の超音波洗浄法が脳出血マウスで効果を示し1）、近々臨床試験が始まる運びとなっています2,3）。脳脊髄液（CSF）循環の障害は種々の神経疾患の発生と関連します。CSFや細胞間の間質液に散らばったくずの除去が滞ることは神経を傷害し、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、外傷性脳損傷、神経変性疾患などの神経病変や症状に寄与するようです。髄膜リンパ管を薬で後押しして神経毒のくずの除去を促す治療の効果がマウス実験で示されていますが、頭蓋内の水はけをよくする薬物治療はいまだ承認されていません。くも膜下出血（SAH）のCSF排出や脳内出血（ICH）の血腫除去の手術は有効ですが、対象は最も重症な患者に限られます。薬も外科処置も不要の集束超音波（FUS）が脳の神経炎症を抑制するなどの有益な効果をもたらしうることが知られています。たとえば低強度のFUS法がアルツハイマー病を模すマウスの記憶を改善しうること4）やCSF循環を促すことが示されています。それらの先立つ研究を踏まえると、低強度FUSが中枢神経系（CNS）の病原性成分を除去して病気を治す効果を担うかもしれません。そこでスタンフォード大学のRaag Airan氏らは神経を害するくず（neurotoxic debris）の除去を促すことに特化した非侵襲性の低強度FUS法を開発し、出血性脳卒中を模すマウスでその効果を確かめました。尾から採取した血液を脳の右側の線条体に注入することでマウス一揃いを出血性脳卒中のようにし、その後3日間にそれらの半数の頭蓋には開発した方法で超音波を照射し、残り半数は超音波なしの偽治療を受けました。超音波は毎日10分間照射されました。続いて四つ角の容器にそれらのマウスを入れて感覚運動の正常さが検査されました5）。正常なマウスは角で向きを変えるときに使う脚が左右でおよそ偏りがなく、左脚を使う割合が右脚を使う割合とほぼ同じ51％でした。一方、超音波照射なしの出血性脳卒中マウスが角で向きを変えるときに左脚を使った割合は正常なマウスに比べてほど遠い27％でした。しかし超音波が頭蓋に毎日照射された出血性脳卒中マウスのその割合は正常マウスにより近い39％であり、振る舞いの改善が見て取れました。超音波照射マウスは身体機能もより保っており、非照射マウスに比べて鉄棒をより強く握れました。さらには死を防ぐ効果もあるらしく、超音波なしのマウスは脳への血の注入から1週間におよそ半数が絶命したのに対して、超音波照射マウスの死は5分の1ほどで済みました。すなわち1日わずか10分ばかりの超音波照射3回で生存率が30％ほども改善しました。安楽死させたマウスの脳組織を解析したところ、超音波は脳の免疫担当細胞のマイクログリアの圧感知タンパク質を活性化し、場違いな赤血球がより貪食されて取り除かれていました。加えて、脳のCSF循環をよくし、首のリンパ節へと不要な細胞が捨てられるのを促しました。開発された低強度FUS法は脳出血以外の脳病変も治療できそうです。超音波がだいぶ大ぶりの赤血球を脳から除去するのを促すことが確かなら、パーキンソン病やアルツハイマー病などに関係するより小ぶりなタウなどの有毒タンパク質も脳から除去できそうだとAiran氏は述べています。話が早いことにAiran氏らの低強度FUS法は米国FDAの安全性要件を満たしており、臨床試験での検討に進むことが可能です。研究チームは人が被れるヘルメット型装置を作っており、一刻を争う出血性脳卒中ではなく、まずはアルツハイマー病患者を募って試験を実施する予定です5）。スタンフォード大学の先週11日のニュースには早くも向こう数ヵ月中に臨床試験が始まるとの見通しが記されています2）。 参考 1） Azadian MM, et al. Nat Biotechnol. 2025 Nov 10. [Epub ahead of print] 2） A new ultrasound technique could help aging and injured brains / Stanford University 3） Preclinical Research: Focused Ultrasound to Noninvasively Clear Debris from the Brain / Focused Ultrasound Foundation 4） Leinenga G, et al. Mol Psychiatry. 2024;29:2408-2423. 5） Ultrasound may boost survival after a stroke by clearing brain debris / NewScientist

統合失調症を発症した実姉とその家族を20年にわたって記録した映画『どうすればよかったか？』＊の上映会が2025年9月21日、東京慈恵会医科大学で開催された。千葉大学病院次世代医療構想センターセンター長 特任教授の吉村 健佑氏と浜松医科大学教授の大磯 義一郎氏が共同代表を務める、「次世代社会医学オープンラボNexSoM Labo（ネクソムラボ）」が企画し、東京慈恵会医科大学臨床検査医学講座教授の越智 小枝氏の協力のもと開催された。＊映画『どうすればよかったか？』ドキュメンタリー監督の藤野 知明氏が、統合失調症の症状が現れた実姉と、彼女を精神科の受診から遠ざけた両親の姿を20年にわたって自ら記録したドキュメンタリー。NexSoM Laboは、コロナ禍が一段落したことを契機に2023年度に立ち上がった組織であり、全国の医療系学生・若手医療従事者が社会医学に触れる機会を提供している。第1回のイベントではオンライン双方向参加型のセミナーを、第2回のイベントではグループワークを通した学生の交流を行い、今回の上映会が第3回目のイベントとなった。第2回イベントの様子精神疾患患者へのバイアスを映画で考える今回の上映会は3部構成で開催された。第1部では映画の上映、第2部では共同代表で精神科医でもある吉村氏と映画『どうすればよかったか？』監督の藤野 知明氏による対談企画、第3部では懇親会が行われた。対談企画では、吉村氏から統合失調症治療の歴史と現状、精神疾患に関する法的制度の解説が行われた。また、藤野監督からは、映画の各シーンにおける制作の意図、当時の思いなどが語られた。対談企画中の様子（左から司会を務めた浜松医科大学3年の高木氏、共同代表の吉村氏、監督の藤野氏）【吉村氏による解説】統合失調症の無治療期間が長くなるほど、症状改善が難しくなる。1952年、世界初の抗精神薬であるクロルプロマジンが登場して以降、統合失調症が治療可能な疾患へと変遷していくが、第1世代薬が効かない患者も一定数いる上にパーキンソン症状などの副作用がみられた。1996年以降、非定型抗精神病薬（第2世代）が開発され、現在ではLAI（持続性注射製剤）や部分作動薬（アリピプラゾール）、難治性統合失調症治療薬（クロザピン）など、多くの選択肢があり治療効果が上がっている。しかし、いまだに統合失調症患者に対する偏見は根強く社会復帰の障害となっている。とくに精神科医以外の医師や看護師からの統合失調症の患者に対する偏見が強く、一般医療従事者の約4割が「統合失調症患者は危険である」というステレオタイプのイメージを持っている。また、医学生の多くが「統合失調症患者は社会生活に適応できない」といった否定的なイメージを持っている。【対談企画でのトピック】実家を離れることとなった1992年、「このままでは何も残らない」という思いから帰省ごとに家族の姿を記録するようになった。人々が受け入れがたい事実に直面した際の反応を映しているものであり、周りの人々つまり実弟である監督や両親が中心となった映画である。統合失調症の姉をもつ家族の状況を映画として世の中に出し、統合失調症と取り巻く家族について理解を深める機会を作ったことが、「どうすればよかったか？」に対する問ではないだろうか。（吉村氏）参加した学生からは、以下の感想が寄せられた。家族とは何なのか、家族外には言えない秘密を抱えているかもしれない当事者と家族を支援する在り方とは何なのか考えさせられた」（千葉大4年）答えのない問いをディスカッションしながら考えることができた」（浜松医大3年）ネクソムラボでは、第4回イベントとして、2026年春に能登でのフィールドワークを企画しているという。ネクソムラボ学生代表で浜松医科大学3年の高木 柊哉氏は「能登の復興状況を実際に見ることで、災害医療の現状や課題を肌で感じる機会になるよう企画をしている」と語っている。関連リンクNexSoM Labo『どうすればよかったか？』公式ページ

　脳深部刺激療法（deep brain stimulation；DBS）は、てんかんやパーキンソン病から群発頭痛、うつ病、統合失調症に至るまで、さまざまな疾患の治療に有望であることが示されている。しかし残念ながら、DBSでは医師が患者の頭蓋骨に穴をあけ、微弱な電気パルスを送る小さなデバイスを埋め込むための手術が必要になる。こうした中、新たな超音波ヘルメットによって、手術を行わずに脳の深部を正確に刺激できる可能性のあることが示された。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）のBradley Treeby氏らによるこの研究の詳細は、「Nature Communications」に9月5日掲載された。　Treeby氏らによると、このヘルメットは従来の超音波装置と比べて約1,000分の1、またDBS用に設計されたこれまでの超音波装置と比べて30分の1の領域を標的にすることができるという。Treeby氏は、「臨床的には、この新技術はパーキンソン病、うつ病、本態性振戦といった神経・精神疾患において重要な役割を果たしている特定の脳回路を、これまでにない精度で標的にすることができることから、これらの疾患に対する治療を一変させる可能性がある」とニュースリリースの中で説明している。　経頭蓋超音波刺激（transcranial ultrasound stimulation；TUS）では、頭部に置いた電気信号を超音波振動に変換する装置（トランスデューサー）から発生させた超音波のパルスを集結させて、脳の標的部位を刺激する。TUSは非侵襲的であり、また従来の脳刺激法では難しかった脳の深部領域にも刺激を送ることが可能という利点を持つ。ただし、その精度は装置や周波数によって異なる。　今回の研究でTreeby氏らは、MRスキャナー内で深部脳構造を高精度に刺激するための超音波システムを設計した。この試験的なヘルメットには、個別にコントロールできる256個のトランスデューサーが搭載されており、脳の特定部位に焦点を合わせて超音波ビームを送ることができる。これらのビームによってニューロンの活動を高めたり、抑えたりすることが可能だという。Treeby氏らによると、患者は仰向けに横たわり、頭をヘルメットに差し入れる。装置には柔らかいプラスチック製のフェイスマスクが付いており、超音波による治療中に頭部が動かないよう固定する役割を果たす。　Treeby氏らは、7人を対象にこの超音波ヘルメットを使った実験を行った。標的は、視床の一部で視覚情報の処理を助ける役割を担っている外側膝状体と呼ばれる領域であった。　脳スキャンの結果、この超音波ヘルメットは試験参加者の視覚野の活動を有意に増減させることができ、治療後もその状態が少なくとも40分間持続することが示された。参加者は、自分の見ているものに変化があったとは認識していなかったが、脳スキャンでは神経活動に明確な変化が認められたという。Treeby氏は、「手術なしで脳の深部構造を精密に調節する能力は、脳機能の解明や標的治療の開発を目指す取り組みにおいて、安全で可逆的かつ繰り返し実施可能な方法を提供し、神経科学におけるパラダイムシフトにつながる」と述べている。　この技術の臨床的可能性を踏まえ、最近、研究グループの複数のメンバーによってUCL発のスピンアウト企業NeuroHarmonics社が設立され、携帯可能な着用型のシステムの開発が進められている。論文の共著者である、英オックスフォード大学のIoana Grigoras氏は、「この新たな脳刺激装置は、これまで非侵襲的には到達不可能だった脳深部構造を正確に標的とする能力を手に入れるための取り組みにおいて、ブレークスルーとなるものだ。われわれは、特に脳深部領域が影響を受けるパーキンソン病などの神経疾患における臨床応用の可能性に期待している」と話している。

神戸アイセンター病院のiPS細胞治療、「先進医療」とするのは「不適」と判断こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。自民党総裁選が告示されました。昨年の総裁選と似たようなメンツ、似たようなパフォーマンスにデジャブ感が拭えません。連日のマスコミ報道も壮大なムダに感じるのは私だけでしょうか。自民党の新総裁が誕生した後、いわゆる「ご祝儀相場」を活かして年内に解散・総選挙となる可能性もあります。そうなれば、年内一杯、実際の政治は二の次の、政治ショーばかりを国民は見せられることになります。まったく、「やれやれ」としか言う言葉が見つかりません。ノーベル賞の季節も近づいてきた今回は、iPS細胞治療について書いてみたいと思います。厚生労働省の先進医療技術審査部会は8月21日、神戸市立神戸アイセンター病院（栗本 康夫院長）が申請していた、人工多能性幹細胞（iPS細胞）からつくった網膜細胞を目の難病、網膜色素上皮（RPE）が萎縮するRPE不全症の患者に移植する計画（網膜色素上皮不全症を対象とした他家iPS細胞由来RPE細胞凝集紐の移植）について、一部に公的な医療保険が適用される「先進医療」とするのは「不適」であると判断しました。部会は主な理由として、症状の改善効果を十分に評価できないこと、高額な患者負担が妥当なのかを判断できないことを挙げました。この治療法は今年1月に申請が行われ、厚労省は「先進医療B」（実施に当たって実施環境や技術の効果等について特に重点的な観察・評価が必要とされるもの）に振り分けて議論を行ってきました。4月の部会の審査では有効性の評価方法などの再考を求められ「継続審議」となり、今回の最終判断に至ったものです。先進医療は、治療そのものの費用は患者負担となる一方、保険適用の検査や薬、入院料などに公的な保険が適用されるもので、認められればiPS細胞を使う治療としては初めてのケースになるはずでした。iPS細胞による治療については、山中 伸弥氏のノーベル医学・生理学賞受賞から13年が経っています。臨床研究段階にあるものはたくさんありますが、保険適用となり実用化されているものはまだありません。今回の神戸アイセンター病院の治療法はいったい何がダメだったのでしょうか。主要評価項目が視力や視野の維持ではない点と、「明らかな治療効果を期待するものではない」のに高額な治療費などを問題視申請資料などによると、対象はRPE不全症のうち、加齢黄斑変性と遺伝性網膜ジストロフィーの患者。光を感知する機能の維持に関係するRPE細胞をiPS細胞から作製し、髪の毛くらいの太さで長さ2センチのひも状にし、最大4本を患者の目に移植するという治療法です。2033年1月まで15人の患者へ移植し、効果が確認されれば、公的な医療保険の適用を目指す計画でした。この治療法は、2014年に当時の理化学研究所チームリーダーだった高橋 政代氏（現、ビジョンケア社長）が中心になって、世界で初めてiPS細胞を使った治療法を臨床研究として実施したもので、その後、神戸アイセンター病院が臨床研究として、実用化を目指して治療法の検証を進めてきました。先進医療技術審査部会の資料によれば、先進医療Bに「不適」と判断した主な理由は、主要評価項目が視力や視野の維持ではなく、RPE異常領域の面積に設定されていた点でした。日経バイオテクやNHKなどの報道によれば、委員からは「計画では移植によって異常な組織の面積が減るかをみるとしているが、視力や視野の改善といった治療の有用性を十分評価できない」といった意見が出されたとのことです。主要評価項目を変更すべきとの指摘は以前からありましたが、神戸アイセンター病院側は「視機能の改善の確認には長期間かかる」、「RPEの解剖学的評価をエンドポイントとすることは専門家の間でもコンセンサスが得られつつある」などして、変更していませんでした。「不適」の理由としては費用の問題も指摘されました。治療費は計約1,500万円と高額で、うち1,436万円が保険外の費用（いわゆる自費）です。相当な高額ですが、患者向けの説明文で「明らかな治療効果を期待するものではない」と説明されており、部会の総評では「患者の受けるベネフィットと患者負担を含むリスク・不利益のバランスが取れているかどうかについての十分な説明が必要」と指摘されました。先進医療技術審査部会における議論の中で対象疾患も変更に同部会における議論の中で、「他家iPS細胞由来RPE細胞凝集紐移植」の対象疾患もRPE不全症から変更になっています。RPE不全症はRPE細胞が機能不全に陥ることで視細胞の保護や維持ができなくなり、視細胞が障害される疾患群として神戸アイセンター病院が提唱している疾患概念ですが、8月21日の部会では「RPE不全症の疾患概念がいまだ確立されていない状況にあっては認めがたい。遺伝性網膜ジストロフィーは指定難病として記載すべきだ」等の指摘がありました。神戸アイセンター病院側はこれに対応、予定する適応症から「RPE不全症」の記載を削除し、「網膜変性疾患（網膜色素変性、黄斑ジストロフィー、加齢黄斑変性）に変更することになりました。これらの修正点を踏まえ、総評には「対象疾患の変更があったことから、再生医療に関するしかるべき審議体（再生医療等評価部会）で再度の審査を受けたのちに上記の点に留意された研究計画を提出されることを期待する」とされました。「先進医療と合わせて、自由診療としての実施を申請することも検討」この審査結果を受けて、8月22日、神戸アイセンター病院は同病のWebサイトで「先進医療技術審査部会の結果を受けて当院からのお知らせ」を掲載しました。そこでは、今回、承認されなかったことを報告するとともに、「これまで当院が進めてきた研究体制や安全性への配慮については高く評価され、審査の過程において、評価委員からは『申請医療機関におけるこれまでの実績が世界的に見ても群を抜いている』とのコメントもいただきました。その一方で、臨床効果の評価方法や患者さんへの説明、費用の考え方など、今後改善すべき点も示されました。これらは、計画をさらに発展させるための建設的な指摘と受け止めています。（中略）私たちは、今回の審査結果を糧に改善を加え、改めて計画を提出する準備を進めてまいります」と、再申請に向けて動き出す旨が述べられています。もっとも、本音は少々異なるようで、日経バイオテクが8月27日に配信した「厚労省先進医療技術審査部会、神戸アイセンター病院の他家iPS細胞由来RPE細胞凝集紐移植を差し戻し」と題する記事は、同紙の取材に対する栗本院長の、「今後、また申請を行うが、どの程度時間がかかることになるのかは分からない状態で、無駄が多いと感じている」、「先進医療として再度申請するつもりだが、手続きの流れは不透明だ。先進医療と合わせて、インバウンドを対象に含めた再生医療等安全性確保法下での自由診療としての実施を申請することも検討することになるだろう」というコメントを紹介しています。iPS細胞治療の実用化に向けては、まだまだ長くて険しい茨の道が今回の「先進医療」とするのは「不適」という判断は、要するに「治っているかどうか患者が実感できない高額な治療法に、先進医療とは言え、保険診療を併用させることはNG」ということなのでしょう。このiPS治療が、最終的に公的保険適用につながっていく「先進医療」としてはそぐわないと判断されたと見る識者もいます。栗本院長が自由診療として実施する可能性を示唆しているのも、そうした理由からと言えそうです。iPS細胞治療で実用化が近いとされている技術としては、このほか、大阪大学発のベンチャー企業クオリプスがiPS細胞から作成した心筋細胞をシート状に加工した「心筋細胞シート」や、住友ファーマと京都大学のグループが開発したパーキンソン病を対象疾患とする「非自己iPS細胞由来ドパミン神経前駆細胞」があります。前者は今年4月に、後者は今年8月に厚生労働省に製造・販売の承認申請を行っています。「心筋細胞シート」は大阪・関西万博の展示でも話題になっている技術です。審査期間は通常1年程度なので、承認可否の判断は2026年春～夏頃になる予定です。治験症例数が少ない（わずか8例）ため、承認可否や保険適用については審査会で慎重な議論が行われるとみられています。「非自己iPS細胞由来ドパミン神経前駆細胞」も治験症例数が少なく（6例）、こちらの議論も慎重に行われることでしょう。iPS細胞治療の実用化に向けては、まだまだ長くて険しい道が待っていそうです。

　パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの日常症状として「流涎（よだれ）」が患者のQOLを低下させるために問題となっている。これまで、この流涎に効果的な治療法が少なかったが、2025年6月、帝人ファーマは、インコボツリヌストキシンA（商品名：ゼオマイン筋注用）について、慢性流涎の効能または効果の追加承認を取得した。そこで、同社はインコボツリヌストキシンAの追加承認について、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、パーキンソン病などの疾患と流涎の関係や治療薬の効果、投与での注意点などが解説された。　同社では、「成人の流涎は、一般にあまり知られていない症状であり、患者さんに届いていない可能性もあるので、医療機関に相談をしてもらうように啓発していきたい」と抱負を語った。医師の関心も低い慢性流涎　セミナーでは、「おとなのよだれ　慢性流涎とは ～その困りごとと本邦初の治療薬～」をテーマに服部 信孝氏（順天堂大学医学部神経学講座 特任教授/順天堂大学 学長補佐）が、慢性流涎の疾患概要、患者の声、新しい治療法、今後の展望などについて講演した。　唾液は、通常耳下腺から65％、顎下腺から23％が分泌されている。1日の分泌量は1～1.5L分泌されるが、無意識に飲み込んでいるために口からあふれることはない。しかし、パーキンソン病（症候群）、ALS、筋ジストロフィー、脳性麻痺などの患者では、唾液が意図せずに慢性的に口からあふれ出ることがある。これを「慢性流涎」という。　わが国の推定患者は最大で約38万例と推定され、脳神経内科などでは診療機会が多い。とくにパーキンソン病では、進行期（診断後10～15年）に出現することが知られている。　慢性流涎は、大量のティッシュやハンカチなどの消費、衣服や寝具の汚れや肌荒れなど、患者・家族のQOLを著しく低下させるだけでなく、社会的孤立を招き、介護者の負担も増加させる。　「全国パーキンソン病友の会」が行ったアンケート調査（回答：4,173例）によると回答者の約65％が「流涎を問題」と回答していた。具体的な問題点として患者からは「他人との会話でよだれが垂れる」「デスクワークで机などが汚れる」「他人の目が気になる」などの声が寄せられ、患者家族からは「着替えの最中にも服が汚れる」「頻繁な寝具の交換が大変」などの声が寄せられた。同じく欧州のパーキンソン病患者382例に行ったアンケートでは、88％が「流涎」を経験し、そのうちの45％は医療ケアチームに相談していなかった。患者などからみた医療従事者の慢性流涎に対する関心度では、5点満点で老年科（1.9）、耳鼻咽喉科（1.6）、脳神経内科（1.5）の順で高かったが、全体の関心が薄いことがうかがえた。患者さんのQOLを改善する新しい流涎治療　流涎の治療は、嚥下障害などの危険性がある場合や本症のために社会的・日常的に制限がある場合に、患者などから要望があれば開始される。　治療では、（1）リハビリテーション治療（言語訓練・嚥下訓練）、（2）放射線治療・外科治療、（3）薬物治療が行われている。（1）リハビリテーション治療（言語訓練・嚥下訓練）では、言語聴覚士が行う構音訓練や嚥下訓練などが行われるが、長期的な効果についてはいまだ不明である。（2）放射線治療・外科治療は、リハビリテーションや薬物療法で流涎がコントロールできない場合に行われる。放射線治療は効果の持続期間が数ヵ月～5年とさまざまである。外科治療は、顎下腺または耳下腺の摘出または結紮などの手術が行われるが、その数は少ない。（3）薬物治療では、抗コリン薬の投与ができるが、幻覚・幻聴など精神症状、尿閉などの副作用のためにほぼ投与されていない（2025年6月時点で保険適用なし）。また、ボツリヌス毒素製剤は、唾液腺に約4ヵ月に1回、ボツリヌス毒素を唾液腺に注射することで唾液の量を減らす治療法であり、今回追加承認された製剤である。　ボツリヌス毒素製剤は、現在、上下肢の痙縮、斜視などの10以上の適応で承認されている製剤であり、本症では、アセチルコリン放出を阻害することで副交感神経へのシグナルを抑え、唾液の分泌を減少させる。投与ではエコー下で確認しながら、左右の顎下腺・耳下腺4ヵ所に、約4ヵ月に1回の間隔で注射する。　投与後の注意点としては、唾液の量が減ることでの口渇感や喉へのつかえ感が約1～5％で現れることが報告されている。また、投与にあたっては、口腔内の衛生の保持が重要であるほか、重症筋無力症などの全身性の筋肉脱力疾患の患者や過去に同じ薬剤でアレルギー症状のあった患者には使用はできない。そのほか、すでに唾液分泌抑制作用の薬剤を使用している人、妊婦・授乳中の人には注意が必要とされている。　服部氏は最後に「医師などから流涎患者への積極的な声かけと新しい治療薬での治療を期待したい」と述べ、講演を終えた。

レビー小体型認知症のMCI期の特徴は？認知症には70以上もの原因疾患があるが、レビー小体型知症（DLB）はアルツハイマー病（AD）、血管性認知症に次ぎ3番目に多い。ADのMCI（軽度認知障害）の特徴はわかっていても、「MCIレベルのDLBの特徴は？」と問われると、筆者は最近まで「はて？」という状態であった。DLB研究の元祖である小阪 憲治先生の名言に「DLBを知れば知るほど、その幅広さがわかってくる」というものがある。臨床の場でこの病気の患者さんを診ていると、一言でDLBといっても、見られる症候は実にさまざまであり、この言葉はまさに至言である。また、この病気の大脳病理について経験豊かな友人が次のように教えてくれた。「レビー小体病といっても、さまざまな病変分布や病理の程度にグラデーションがあって、検査前の見込みと検査結果はしょっちゅう乖離する。ADのほうがずっと簡単」と。DLBの診断では、激しい寝ぼけ（レム睡眠行動障害）、幻視、パーキンソン症候、そして認知機能などの変動が大きいことが軸である。DLBの権威であるIan G. McKeith氏らによれば、MCIレベルのDLBには3つの表現型がある。まず「精神症状初発型」、次に「せん妄初発型」、さらに認知機能障害パターンから分類される「MCI-LB」タイプである。今回は、この3つについてまとめてみたい。1）精神症状初発型他の認知症性疾患と比べたとき、DLBの初発症状として、老年期になって初発する大うつ病や精神病は、とても際立っている。代表的な症状としては、人の姿が見えるといった幻視、家族を偽物だと思い込むような妄想や誤認がある。また、アパシー（無気力）、不安がある。こうした症状で初発する認知症性疾患は他にまずないため、これらの症状はDLBを疑う大きなヒントになる。レム睡眠行動障害（RBD）も有用な着眼点になるが、抗うつ薬を使うことによってRBDが生じることもあるので、ここは要注意である。また、DLB を疑ううえで、パーキンソン症状の中で、動作緩慢よりも振戦や筋硬直のほうが、より有用である。なお、精神病発症型のDLB発症時では、パーキンソン症候、認知機能の変動、幻視、RBDという典型症候がみられたのは、わずか3.8％にすぎなかったという報告がある1）。この数字が語るのは、目の前の患者さんは「精神疾患に間違いない、まさかDLBとは！」と誰もが思ってしまう落とし穴だろう。2）せん妄初発型認知機能の変動、意識の清明度・覚醒度の変化は、DLBの中核症状である。そのため、せん妄で初発する人も多い。これまで認知機能障害がなかった人で、いきなりせん妄が生じるのはなぜだろうか？ まずDLBという病態はせん妄を来しやすい素地を持っているのかもしれないし、あるいは曇りを伴う重篤な意識の変動をせん妄とみている可能性もある。さらにはこれら両者なのかもしれないが、答えはわからない。ところで、せん妄初発のDLBの存在に留意することには別の意義もある。というのは、一般的なせん妄に対する第1選択薬は抗精神病薬とされるが、もしこの型のDLBにこうした薬剤を投与したら、症状が悪化する可能性が高いからである。なお、せん妄や意識変動はDLB患者の介護者の43％が報告するほど多く、4人に1人のDLB患者がせん妄を繰り返し、累積の回数はAD患者のそれの約4倍といわれる。また、DLBが診断される前にみられるせん妄は、ADに比べて6倍近く高い。高齢患者においてせん妄が長引く場合、実は背後にDLBが隠れていると考えるべきとされる。つまり、「病歴にせん妄が多ければDLBを想起！」である。3）MCI-LBMCIの概念は、1990年代のRonald C. Petersen氏による提唱で有名になったが、それは「アルツハイマー病前駆状態では、他の認知機能は保たれているのに記憶のみが障害される」というものであった。このオリジナルの概念に改変がなされ、現在では「記憶障害」対「非記憶の認知機能障害」、障害される認知領域が「単数」対「複数」という基準で4つのMCI亜型に分類されるようになった。Petersen氏の提唱したオリジナルMCIは、ADの予備軍における「記憶障害」＋「単数」である。しかし、レビー小体型認知症の前駆状態であるMCI-LBは、「非記憶障害」が基本で、障害領域は「単数」も「複数」もある。とくに最初期には、本人も介護者も記憶障害を訴えないことが珍しくない。つまり記憶障害は比較的軽い一方で、主に注意や遂行機能障害といった前頭葉の機能障害がみられる。また錯視など、視覚認知に障害を認める例もある。いずれにせよ、記憶障害単独型MCIのADコンバートに対して、「非記憶型」のMCI-LBがADになることはまれで、その10倍もDLBになりやすい。4）その他の留意点DLBにおけるRBDの意味RBD（レム睡眠行動障害）はDLB診断において重要である。ある12年間の追跡調査では、RBDを持つ人の73.5％が、 DLBなど神経変性疾患にコンバートしたという報告もある2）。悪夢は周囲の人によって気付かれ、RBD診断の手がかりになるが、鑑別すべきものに睡眠時無呼吸症候群、睡眠中のてんかん発作などがある。確実な診断には、ポリソムノグラフィによる測定が望まれる。どんなタイプのMCIであれ、RBDを伴うときはDLBを想起すべきである。自律神経症状などDLB患者で、初診時に自律神経障害を認めることもまれではない。便秘、立ちくらみ、尿失禁、勃起障害、発汗増加、唾液増加などのどれか1つ以上が、25～50％の患者で見つかる3）。しかし、こうした症状は他のさまざまな疾患でも見られるため、それらがあるからといって必ずしもDLBだと思う必要もない。なお、無嗅覚症もDLBのMCI期によくみられるが、その原因は数多あるため（たとえば新型コロナウイルス感染症など）、診断的価値がとくに高いわけではない。1）Gunawardana CW, et al. The clinical phenotype of psychiatric-onset prodromal dementia with Lewy bodies: a scoping review. J Neurol. 2024;271:606-617.2）Postuma RB, et al. Risk and predictors of dementia and parkinsonism in idiopathic REM sleep behaviour disorder: a multicentre study.　2019;142:744-759.3）McKeith IG, et al. Research criteria for the diagnosis of prodromal dementia with Lewy bodies. 2020;94:743-755.

1 疾患概要■ 定義大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration：CBD）は、進行性に運動症状および皮質症状を呈するまれな神経変性疾患である。病理学的には4リピートタウ（4R tau）の異常蓄積を特徴とするタウオパチーに分類され、進行性核上性麻痺（PSP）と並ぶ代表的な非アルツハイマー型タウオパチーである。1968年にRebeizらが初めて報告し、当初は“corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia”と呼ばれたが、1989年にGibbらにより現在の病理診断名であるCBDの呼称が確立された。臨床的には非対称性のパーキンソニズムと皮質徴候を呈するが、この臨床像はCBD以外の病理を背景にすることも多く、臨床診断名としては「大脳皮質基底核症候群（corticobasal syndrome：CBS）」が用いられる。■ 疫学CBDは稀少疾患であり、わが国での有病率は10万人当たり約9人程度と報告されている。発症年齢は70歳代が中心で、性差については明確な傾向は認められていない。リスク因子としては、同じ4リピートが蓄積するタウオパチーであるPSPと共通するものとしてMAPT遺伝子やMOBP遺伝子が疾患感受性遺伝子として同定されているほか、CBDに特異的なものとしてInc-KIF13B-1遺伝子やSOS1遺伝子などCBDに特異的な遺伝的要因も報告されている。環境要因に関しては明らかになっていない。■ 病因CBDはタウ蛋白異常蓄積を主体とする神経変性疾患である。4R tauが神経細胞やグリア細胞に異常沈着し、神経原線維変化やアストロサイトの変性を引き起こす。とくにCBDに特徴的なのはアストロサイトの変化で、astrocytic plaqueの形成が診断上重要な所見とされる。神経細胞では神経原線維変化は少なく、プレタングル（神経原線維変化が起こる前の段階の状態）が主体である。病変分布は前頭葉・頭頂葉皮質に目立ち、しばしば左右非対称性を示す点が特徴である。クライオ電子顕微鏡にて、タウ蛋白は4層の折り畳み構造をしていることが判明した。■ 症状CBDは多彩な臨床症状を呈するが、典型例では左右非対称性の運動緩慢、固縮、ジストニア、ミオクローヌスなどの錐体外路徴候に加え、失行、皮質性感覚障害、他人の手徴候などの大脳皮質徴候を示す。症状が一側から始まり、徐々に対側にも及ぶ点がCBDの重要な特徴である。認知機能障害や言語障害、行動異常も出現し得る。また、嚥下障害、構音障害など球症状も進行に伴って出現する。進行はパーキンソン病より速く、レボドパへの反応性は乏しい（表）。表　大脳皮質基底核変性症と進行性核上性麻痺の比較画像を拡大する■ 分類CBDの臨床病型は多彩であり、最も頻度の高いのはCBSであるが、全体の約40％にとどまる。その他の主要な臨床型として、PSP様症候群（Progressive Supranuclear Palsy Syndrome：PSPS）前頭葉性行動・空間症候群（frontal behavioral-spatial syndrome：FBS）非流暢/失文法型原発性進行性失語（Nonfluent/Agrammatic variant of Primary Progressive Aphasia：naPPA）アルツハイマー病様認知症が知られている。ただし、アルツハイマー病様認知症は、アルツハイマー病との鑑別が難しいため、Armstrongらによる臨床診断基準には含まれていない。また、まれに後部皮質萎縮症やレビー小体型認知症に類似した臨床像を呈する例もある。■ 予後CBDは進行性の神経変性疾患であり、発症から平均10年程度で高度機能障害に至る。多くの症例では、運動症状と認知機能障害が並行して進行し、日常生活動作は急速に低下する。レボドパなど抗パーキンソン病薬は無効あるいは効果が一時的であり、根本的治療法は存在しない。2 診断CBDの臨床診断は困難である。2013年にArmstrongらによる臨床診断基準が作成され、CBSのみならずFBS、naPPA、PSPSなど多様な臨床表現型を対象としている。ただし感度・特異度はいまだ十分でなく、臨床診断のみで確定することは難しい。画像検査では左右非対称の前頭葉・頭頂葉萎縮を認めることがあり、頭部MRIが有用である。脳血流SPECTやFDG-PETが補助的に用いられる。近年では脳脊髄液（CSF）や血液バイオマーカー、タウPETを用いた研究が進められているが、確立した診断法はまだ存在しない。最終的な確定診断は、病理診断に依存する。鑑別すべき疾患としてはPSP、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、自己免疫性パーキンソニズム（IgLON5抗体関連疾患など）がある。とくにPSPとの鑑別は臨床的に最も問題となる。CBDは難病法に基づく指定難病（指定難病7）に指定されており、厚生労働省が定める診断基準を満たした場合に医療費助成が受けられる。3 治療現在、CBDに対する根本的治療は存在しない。治療は対症的であり、薬物療法とリハビリテーションが中心となる。運動症状に対してはレボドパを試みるが、効果は限定的で持続しないことが多い。ジストニアやミオクローヌスに対しては抗てんかん薬や筋弛緩薬が用いられることがある。非流暢性失語や行動障害には言語療法、作業療法、心理社会的介入が重要である。嚥下障害が進行すれば栄養管理や誤嚥予防が不可欠となる。根本的治療としては、タウを標的とした分子標的薬の開発が進行している。抗タウ抗体（tilavonemab、gosuranemab）はPSPで第II相試験が行われたが有効性を示せなかったため、現在はタウの中間ドメインを標的とする抗体や、タウ蓄積を抑制する低分子医薬品の臨床試験が進められている。また、RNA干渉や遺伝子治療など革新的治療法も研究段階にある。CBD単独を対象とした臨床試験はあまり行われていない。4 今後の展望CBDは病理学的に定義される疾患であるため、臨床的に早期診断することはきわめて難しい。したがって、画像や体液バイオマーカーの確立が喫緊の課題である。近年の研究では、血漿やCSFにおけるリン酸化タウ（p-tau）や神経フィラメント軽鎖（NfL）が候補とされ、タウPETによる分布解析も進められている。また、わが国におけるJ-VAC研究により、CBS症例から病理診断を予測する臨床特徴の抽出が試みられており、PSPとの鑑別に一定の知見が得られている。さらにタウを標的とした疾患修飾療法の開発が進んでおり、将来的にはCBDの進行抑制が可能になることが期待される。そのためにも、早期の症例登録と臨床試験参加が重要である。5 主たる診療科脳神経内科、リハビリテーション科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　大脳皮質基底核変性症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働科学研究費補助金事業 神経変性疾患領域の基盤的調査研究班 『CBD診療マニュアル2022』（医療従事者向けのまとまった情報）Aiba I, et al. Brain Commun. 2023;5:fcad296.公開履歴初回2025年9月11日

エベレスト並みの低酸素でパーキンソン病が改善しうるエベレストのベースキャンプくらいに相当する標高5,000メートルほどの薄い空気と同等の低酸素環境がパーキンソン病を模すマウスの脳を守り、動作を回復させました1-3）。その結果によると、パーキンソン病は細胞の機能障害により脳の酸素を過剰にし、それが仇となって神経変性が進むようです。あくまでもマウスでの検討結果なのでヒトでも当てはまるかをさらなる検討で調べる必要がありますが、酸素摂取を控えめにすることはパーキンソン病を予防し、ともすると症状を減らすことすら可能かもしれません。パーキンソン病は脳の黒質緻密部（SNpc）のドーパミン（DA）放出神経の封入体形成とミトコンドリア機能不全を特徴とします。封入体は主に繊維状のαシヌクレイン（α-syn）凝集でできています。α-Synは140のアミノ酸が連なったタンパク質で、SNCA遺伝子から作られます。α-synの生理機能はいまだよくわかっていませんが、その凝集の初期段階で作られる繊維は細胞内の営みや小器官の多くにひどく有害とみなされています。とりわけミトコンドリアはα-synに弱いようです。パーキンソン病でのミトコンドリア障害は、古くは1980年代の終わりごろから長く示唆されています4）。病的なα-synはミトコンドリア複合体I（MCI）を害し、ミトコンドリアの断片化や遺伝子発現の低下、膜電位低下、神経軸索輸送の障害、酸化的リン酸化の妨害、活性酸素種（ROS）生成亢進を招きうることが知られています。実際、殺虫剤のロテノン（rotenone）や人工ヘロインのメペリジン（meperidine）の類いの合成で生じるMPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）などのMCI阻害薬が、DA放出神経を害してパーキンソン病症状を誘発しうることが知られています5,6）。パーキンソン病患者のSNpcでのMCI欠損が確認されていますし、遺伝性のパーキンソン病の多くがミトコンドリアタンパク質を損なわせることも知られています。それに、マウスのDA放出神経のMCIを省くとパーキンソン病症状が発生します。どうやらパーキンソン病の発症にはミトコンドリア機能不全が深く関わるようです。ミトコンドリアの欠陥で生じうるリー症候群への低酸素の効果が先立つマウスでの検討で示唆されています。灰白質を侵す神経変性が特徴7）のリー症候群を模すMCI活性低下マウスを11％の低酸素で過ごさせると神経変性が阻止され、寿命が大幅に延長しました8）。線虫を使った最近の研究でも同様の効果が確認されています9）。さらには、酸素が薄い高地でパーキンソン病患者の症状が改善することが報告されています10）。それらの研究成果を踏まえ、ハーバード大学の研究者らは低酸素がパーキンソン病のSNpcのDA放出神経の変性を防ぎ、運動障害を緩和するのではないかと仮説を立てました。研究チームはパーキンソン病を模すα-Syn注射マウスを2群に分け、一方を21％の酸素のいつもの空気環境におき、もう一方を高度4,800メートルほどの環境に相当する11％の低酸素環境で過ごさせました。α-Syn注射から3ヵ月後の様子を調べたところ、いつもの空気で過ごしたマウスはレビー小体を多く発現し、神経が死に、重度の運動障害を被りました。レビー小体は主にα-synの凝集でできています。一方、低酸素で過ごしたマウスはレビー小体を多く発現したにもかかわらず神経は死なず、運動障害を生じずに済みました。また、低酸素環境はすでに症状が発生し始めたマウスの神経損失を食い止め、運動能力を回復させる効果も示しました。どうやら低酸素はレビー小体の形成を阻止しませんが、それらのタンパク質凝集で神経が障害されるのを防ぐ効果があるようです。α-Synやレビー小体を標的としない新たな仕組みのパーキンソン病治療が可能かもしれません。すでに研究チームはその道を進んでおり、低酸素の働きをまねる飲み薬（hypoxia in a pill）によるミトコンドリア疾患治療の開発に取り掛かっています2,3）。低酸素はパーキンソン病やリー症候群以外の神経疾患にも有益なことがマウスでの検討で示されており、複数の仕組みを介して手広く神経を保護するようです。 参考 1） Marutani E, et al. Nat Neurosci. 2025 Aug 6. [Epub ahead of print] 2） Breathing low-oxygen air slows Parkinson’s progression in mice / Eurekalert 3） Breathing Low-Oxygen Air Improves Parkinson’s Symptoms in Mice / Harvard Medical School 4） Schapira AH, et al. J Neurochem. 1990;54:823-827. 5） Langston JW. et al. Science. 1983;219:979-980. 6） Maturana MGV, et al. Neurotoxicology. 2015;46:35-43. 7） Lake NJ, et al. J Neuropathol Exp Neurol. 2015;74:482-492. 8） Jain IH, et al. Science. 2016;352:54-61. 9） Meisel JD, et al. Cell. 2024;187:659-675. 10） Sunvisson H, et al. J Neurosci Nurs. 1997;29:255-260.

　高齢者の薬物療法に関するエビデンスは乏しく、薬物動態と薬力学の加齢変化のため標準的な治療法が最適ではないこともある。こうした背景を踏まえ、高齢者の薬物療法の安全性を高めることを目的に作成された『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン』が2025年7月に10年ぶりに改訂された。今回、ガイドライン作成委員会のメンバーである小島 太郎氏（国際医療福祉大学医学部 老年病学）に、改訂のポイントや実臨床での活用法について話を聞いた。11領域のリストを改訂　前版である2015年版では、高齢者の処方適正化を目的に「特に慎重な投与を要する薬物」「開始を考慮するべき薬物」のリストが掲載され、大きな反響を呼んだ。2025年版では対象領域を、1.精神疾患（BPSD、不眠、うつ）、2.神経疾患（認知症、パーキンソン病）、3.呼吸器疾患（肺炎、COPD）、4.循環器疾患（冠動脈疾患、不整脈、心不全）、5.高血圧、6.腎疾患、7.消化器疾患（GERD、便秘）、8.糖尿病、9.泌尿器疾患（前立腺肥大症、過活動膀胱）、10.骨粗鬆症、11.薬剤師の役割　に絞った。評価は2014～23年発表の論文のレビューに基づくが、最新のエビデンスやガイドラインの内容も反映している。新薬の発売が少なかった関節リウマチと漢方薬、研究数が少なかった在宅医療と介護施設の医療は削除となった。　小島氏は「当初はリストの改訂のみを行う予定で2020年1月にキックオフしたが、新型コロナウイルス感染症の対応で作業の中断を余儀なくされ、期間が空いたことからガイドラインそのものの改訂に至った。その間にも多くの薬剤が発売され、高齢者にはとくに慎重に使わなければならない薬剤も増えた。また、薬の使い方だけではなく、この10年間でポリファーマシー対策（処方の見直し）の重要性がより高まった。ポリファーマシーという言葉は広く知れ渡ったが、実践が難しいという声があったので、本ガイドラインでは処方の見直しの方法も示したいと考えた」と改訂の背景を説明した。「特に慎重な投与を要する薬物」にGLP-1薬が追加【削除】・心房細動：抗血小板薬・血栓症：複数の抗血栓薬（抗血小板薬、抗凝固薬）の併用療法・すべてのH2受容体拮抗薬【追加】・糖尿病：GLP-1（GIP/GLP-1）受容体作動薬・正常腎機能～中等度腎機能障害の心房細動：ワルファリン　小島氏は、「抗血小板薬は、心房細動には直接経口抗凝固薬（DOAC）などの新しい薬剤が広く使われるようになったため削除となり、複数の抗血栓薬の併用療法は抗凝固療法単剤で置き換えられるようになったため必要最小限の使用となっており削除。またH2受容体拮抗薬は認知機能低下が懸念されていたものの報告数は少なく、海外のガイドラインでも見直されたことから削除となった。ワルファリンはDOACの有効性や安全性が高いことから、またGLP-1（GIP/GLP-1）受容体作動薬は低体重やサルコペニア、フレイルを悪化させる恐れがあることから、高齢者における第一選択としては使わないほうがよいと評価して新たにリストに加えた」と意図を話した。　なお、「特に慎重な投与を要する薬物」をすでに処方している場合は、2015年版と同様に、推奨される使用法の範囲内かどうかを確認し、範囲内かつ有効である場合のみ慎重に継続し、それ以外の場合は基本的に減量・中止または代替薬の検討が推奨されている。新規処方を考慮する際は、非薬物療法による対応で困難・効果不十分で代替薬がないことを確認したうえで、有効性・安全性や禁忌などを考慮し、患者への説明と同意を得てから開始することが求められている。「開始を考慮するべき薬物」にβ3受容体作動薬が追加【削除】・関節リウマチ：DMARDs・心不全：ACE阻害薬、ARB【追加】・COPD：吸入LAMA、吸入LABA・過活動膀胱：β3受容体作動薬・前立腺肥大症：PDE5阻害薬　「開始を考慮するべき薬物」とは、特定の疾患があった場合に積極的に処方を検討すべき薬剤を指す。小島氏は「DMARDsは、今回の改訂では関節リウマチ自体を評価しなかったことから削除となった。非常に有用な薬剤なので、DMARDsを削除してしまったことは今後の改訂を進めるうえでの課題だと思っている」と率直に感想を語った。そのうえで、「ACE阻害薬とARBに関しては、現在では心不全治療薬としてアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、SGLT2阻害薬が登場し、それらを差し置いて考慮しなくてもよいと評価して削除した。過活動膀胱治療薬のβ3受容体作動薬は、海外では心疾患を増大させるという報告があるが、国内では報告が少なく、安全性も高いため追加となった。同様にLAMAとLABA、PDE5阻害薬もそれぞれ安全かつ有用と評価した」と語った。漠然とした症状がある場合はポリファーマシーを疑う　高齢者は複数の医療機関を利用していることが多く、個別の医療機関での処方数は少なくても、結果的にポリファーマシーとなることがある。高齢者は若年者に比べて薬物有害事象のリスクが高いため、処方の見直しが非常に重要である。そこで2025年版では、厚生労働省より2018年に発表された「高齢者の医薬品適正使用の指針」に基づき、高齢者の処方見直しのプロセスが盛り込まれた。・病状だけでなく、認知機能、日常生活活動（ADL）、栄養状態、生活環境、内服薬などを高齢者総合機能評価（CGA）なども利用して総合的に評価し、ポリファーマシーに関連する問題点を把握する。・ポリファーマシーに関連する問題点があった場合や他の医療者から報告があった場合は、多職種で協働して薬物療法の変更や継続を検討し、経過観察を行う。新たな問題点が出現した場合は再度の最適化を検討する。　小島氏らの報告1,2）では、5剤以上の服用で転倒リスクが有意に増大し、6剤以上の服用で薬物有害事象のリスクが有意に増大することが示されている。そこで、小島氏は「処方の見直しを行う場合は10剤以上の患者を優先しているが、5剤以上服用している場合はポリファーマシーの可能性がある。ふらつく、眠れない、便秘があるなどの漠然とした症状がある場合にポリファーマシーの状態になっていないか考えてほしい」と呼びかけた。本ガイドラインの実臨床での生かし方　最後に小島氏は、「高齢者診療では、薬や病気だけではなくADLや認知機能の低下も考慮する必要があるため、処方の見直しを医師単独で行うのは難しい。多職種で協働して実施することが望ましく、チームの共通認識を作る際にこのガイドラインをぜひ活用してほしい。巻末には老年薬学会で昨年作成された日本版抗コリン薬リスクスケールも掲載している。抗コリン作用を有する158薬剤が3段階でリスク分類されているため、こちらも日常診療での判断に役立つはず」とまとめた。

五百九十三の段　画期的AI活用法！8月7日の立秋を境に、厳しい暑さが少し和らいできました。まもなく迎える終戦記念日は、戦後80年の節目でもあります。太平洋戦争をアメリカ側から見れば、真珠湾への奇襲攻撃を行った日本を正義の鉄槌で無条件降伏させ、占領後に民主国家へと生まれ変わらせた……そんな「美しい物語」ではないでしょうか。しかし、日本には日本の正義があったはず。敗者になったがために戦勝国に言われ放題なのは、やはり複雑な思いがあります。とはいえ、これはあくまでも私の感じていることであり、他の人に自分の考えを押しつけるつもりは毛頭ありません。ただ一つ心掛けたいのは、あの戦争で命を落とした先祖に恥じない生き方をしなくては、ということです。さて、本題の「画期的AI活用法」に移ります。私は以前からChatGPTを利用してきましたが、最近になって臨床現場での非常に有効な使い方を見つけました。それは、薬剤処方のチェックです。高齢患者に10種類前後の薬を処方することは珍しくありません。いわゆるポリファーマシーですね。しかし多剤併用には大きく2つの課題があります。1つは薬物相互作用による副作用リスク。たとえば10種類の薬なら、2剤間の組み合わせは10C2＝45通りにものぼります。もう1つは、副作用が疑われた際に原因薬を特定する難しさ。外来の限られた診察時間内でこれを突き止めるのは、きわめて困難です。ここでAIの出番！たとえば、ある80代男性（架空症例）に以下の薬を処方していたとします。アムロジピン、ワルファリン、アトルバスタチン、メコバラミン、ソリフェナシン、ゾルピデム、プレガバリン、レボドパ・ベンセラジド、ブロモクリプチン、ミコナゾールChatGPTに「この中でリスクの高い薬剤の組み合わせは？」と尋ねると瞬時に以下の回答が返ってきました（簡略化しています）。高リスクワルファリン＋ミコナゾール（重篤な出血リスク）中リスクゾルピデム＋プレガバリン（転倒・せん妄・呼吸抑制）、ゾルピデム＋レボドパ・ベンセラジド／ブロモクリプチン（認知機能悪化・転倒）、ソリフェナシン＋パーキンソン薬（便秘・尿閉・せん妄）実際、私はワルファリン＋ミコナゾールで口腔内出血や血尿を来した症例を経験したことがあります。次に「この患者さんの言動が急におかしくなって薬剤有害事象を疑った場合の被疑薬をリスクで順位付けしてください」と尋ねると、これまた即座に以下の結果が返ってきました。1位：ゾルピデム（せん妄・幻覚・記憶障害）2位：プレガバリン（めまい・傾眠・意識変容）3位：レボドパ・ベンセラジド／ブロモクリプチン（幻覚・妄想・衝動制御障害）4位：ソリフェナシン（せん妄・記憶障害）5位：ワルファリン＋ミコナゾール（脳出血による意識変容）これらの副作用は私も実際に経験したことがあり、いずれも薬剤中止によって改善しました。プレガバリンやソリフェナシンの中枢神経症状は意外に思われるかもしれませんが、私はそれぞれ複数症例で見たことがあります。なので決して珍しいものではありません。また、このように被疑薬の候補が多い場合でも、症状出現と薬剤開始の時期を照らし合わせることによって、絞り込むことが可能かと思います。このような形でAIを使う時に注意すべきは、薬剤名を商品名でなく一般名で入力すること。商品名で試してみると、似た名称のまったく異なる薬が他国にあるためか、しばしば見当外れの答えが返ってきたからです。ということで、ポリファーマシーが避けられない現代、AIは非常に心強い味方ですね。読者の皆さまも、どうぞご活用ください。最後に一句 盆来たる　AI我らの　戦友ぞ

房室結節を抑制する薬剤を考えてみよう！（抗不整脈薬）QuestionもともとΔ波を有するウォルフ・パーキンソン・ホワイト（Wolf-Parkinson-White；WPW）症候群で突然心房細動となった方がいました（心電図は以下のとおり）。画像を拡大する

　犬の鋭い嗅覚は、逃亡犯の追跡や遺体の発見、違法薬物の捜索などに役立っている。過去の研究では、前立腺がん、マラリア、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）などの疾患を嗅ぎ分けることができたことも示されている。では、犬の嗅覚は、脳や神経系の疾患を検知できるほど鋭敏なのだろうか。　新たな研究で、嗅覚を使ってパーキンソン病を検知できるように訓練された2匹の犬が、皮脂スワブ検体からパーキンソン病患者を最高80％の精度で検出できたことが示された。英ブリストル大学獣医学部のNicola Rooney氏らによるこの研究の詳細は、「Journal of Parkinson’s Disease」に7月14日掲載された。Rooney氏は、「私は、パーキンソン病患者を特定するための迅速で非侵襲的かつ費用対効果の高い方法の開発に犬が役立つと確信している」と同大学のニュースリリースの中で述べている。　パーキンソン病は進行性の運動障害であり、脳の重要な神経伝達物質であるドパミンを産生する脳細胞が変性・減少することで発症する。主な症状は、手足の震え（振戦）、筋肉のこわばり（筋硬直）、バランス維持や協調運動の障害などである。研究グループによると、パーキンソン病の初期症状の一つとして、皮膚の脂腺から皮脂が過剰に分泌され、過度に蝋状または油っぽくなることがあるという。このことからRooney氏らは、犬が皮脂から生じる独特のにおいを頼りにパーキンソン病を検知できるのではないかと考えた。　この仮説を検証するためにRooney氏らは、5頭の犬に皮脂スワブ検体を使ってパーキンソン病のにおいを検知するための訓練を開始した。最終的に3頭が脱落し、ゴールデンレトリバーのバンパー（2歳、雄）とラブラドールレトリバーとゴールデンレトリバーのミックス犬のピーナッツ（3歳、雄）の2頭がパーキンソン病患者とパーキンソン病ではない人（対照）から採取した205点の皮脂スワブ検体を使って38〜53週間に及ぶ訓練を受けた。訓練では、犬がパーキンソン病患者の検体を正しく示すか、対照の検体を正しく無視するたびに報酬が与えられた。訓練の完了後、40点のパーキンソン病患者の検体と60点の対照の検体を用いた二重盲検試験で犬の検知能力を検証した。　その結果、2頭の犬の感度（パーキンソン病患者の検体を正しく識別する能力）は、それぞれ70％と80％、特異度（対照の検体を正しく無視する能力）は、それぞれ90％と98％であることが示された。　論文の上席著者で、英国の慈善団体メディカル・ディテクション・ドッグズのCEO兼最高科学責任者であるClaire Guest氏は、「犬が疾患を極めて正確に検知できることを改めて発表できることを非常に誇りに思う。現状ではパーキンソン病を早期発見するための検査は存在せず、症状が目に見える形で現れるようになり、それが持続して確定診断に至るまでに最大で20年もかかることがある。しかし、パーキンソン病でとりわけ重要なのは早期診断だ。なぜなら、それにより治療で疾患の進行を遅らせ、症状の重症度を軽減できる可能性があるからだ」と述べている。

　パーキンソン病（PD）は、環境要因と遺伝的要因の複雑な相互作用によって引き起こされる神経変性疾患である。環境要因の中でも、農薬への曝露はPDのリスク増加に関連するとされる。米国・Barrow Neurological InstituteのBrittany Krzyzanowski氏らの研究によると、ゴルフ場の近くに住むことがPD発症リスクの2倍以上の増加と関連している可能性が示された。JAMA Network Open誌2025年5月8日号に掲載。　本研究では、1991～2015年のロチェスター疫学プロジェクト（REP）のデータを用いて、ミネソタ州南部とウィスコンシン州西部にまたがる1万6,119平方マイルの地域内における139のゴルフ場への距離とPD発症との関連性を症例対象研究で評価した。さらに、水道環境として、水道サービス区域内のゴルフ場の有無、地下水域の脆弱性（荒い土壌、浅い岩盤、カルスト地形）、市営井戸の深さでなどの条件でリスクを比較した。　主な結果は以下のとおり。・本解析には、PD症例群419例（診断時の年齢中央値73歳［IQR：65～80］、男性257例［61.3％］）、対照群5,113例（インデックス時の年齢中央値72歳［IQR：65～79］、男性3,043例［59.5％］）が含まれた。・ゴルフ場から1マイル以内の居住者は、ゴルフ場から6マイル以上離れている居住者に比べてPD発症オッズが2倍以上であった（調整オッズ比[aOR]：2.26、95％信頼区間[CI]：1.09～4.70）。・ゴルフ場から3マイル以内の居住者では、PD発症オッズが比較的一定で（1マイル増加当たりのaOR：0.98、95％CI：0.84～1.11）、ゴルフ場から3マイル以上離れた居住者では、ゴルフ場から1マイル離れるごとにPD発症オッズは13％ずつ減少した（1マイル増加当たりのaOR：0.87、95％CI：0.77～0.98）。・ゴルフ場のある水道サービス区域の居住者は、ゴルフ場のない水道サービス区域の居住者に比べてPD発症オッズが約2倍（aOR：1.96、95％CI：1.20～3.23）であり、個人の井戸を持つ人に比べて1.5倍高かった（aOR：1.49、95％CI：1.05～2.13）。・脆弱な地下水域にあるゴルフ場のある水道サービス区域の居住者は、脆弱でない地下水域でゴルフ場のある水道サービス区域の居住者に比べてPD発症オッズが82％高かった（aOR：1.82、95％CI：1.09～3.03）。　本研究により、ゴルフ場の近隣住民は、距離が離れている居住者に比べてPD発症リスクが上昇することが示された。著者らは、ゴルフ場で使用されている有機リン系農薬、クロルピリホス、MCPP、2,4-D、マンネブ、有機塩素系農薬など、PD発症との関連が知られている農薬が、地下水に浸出したり、空中を漂ったりすることで、曝露経路となっている可能性を指摘している。

　かつては人間には無害だと考えられていた一般的なウイルスが、パーキンソン病（PD）に関連している可能性のあることが新たな研究で明らかになった。PD患者の剖検脳の半数から、C型肝炎と同じフラビウイルス科に属する血液媒介性ウイルスであるヒトペギウイルス（HPgV）が見つかったのに対し、PDではない人の脳からは検出されなかったという。米ノースウェスタン・メディシンで神経感染症およびグローバル神経学部門長を務めるIgor Koralnik氏らによるこの研究結果は、「JCI Insight」に7月8日掲載された。　Koralnik氏は、「HPgV感染症は珍しいものではなく、症状も現れないが、脳への感染が頻繁に起こることはこれまで知られていなかった。PD患者の脳でこれほど高頻度にHPgVが認められたのに対し、PDではない人では認められなかったことには驚かされた」と話している。　PDは、ドパミンと呼ばれる脳の重要な神経伝達物質を産生する脳細胞が変性・減少することで発症する。ドパミンレベルが減少すると、手足の震え（振戦）や筋肉のこわばり（筋硬直）などの運動症状が現れ、バランス維持や協調運動が障害される。米国でのPD罹患者数は100万人以上に上り、年間約9万件の新規症例が報告されている。ほとんどのPD症例は遺伝とは関連がない。そのため、ドパミンを産生する神経細胞の減少を引き起こす原因は何なのかという疑問が投げかけられている。　この研究では、PD患者10人と、年齢と性別を一致させた非PDの対照14人の扁桃体、後部被殻、および上前頭皮質の剖検脳を、全ウイルス叢を対象としたシーケンシングツールであるViroFindと定量PCRを用いて評価した。　その結果、PD患者の10例の剖検脳中の5例でHPgVが検出されたのに対し、対照群の脳では検出されなかった。またPD患者では、脊髄液からもウイルスが検出されたが、対照群の脊髄液からは検出されなかった。さらに、HPgV陽性のPD患者では、PDの病理学的変化を分類するBraakステージとシナプス関連タンパク質であるComplexin-2のレベルが高く、神経病理がより進行していることが示された。　Koralnik氏らは次に、PD研究に利用可能なバイオサンプルライブラリであるPD進行マーカーイニシアチブ（PPMI）の参加者1,393人のベースライン時の全血RNAデータを取得し、HPgV感染と免疫応答、および遺伝的背景との関連を解析した。その結果、HPgV陽性PD患者では、脳と血液の両方で重要な上流の免疫調節因子であるIL-4のシグナルが対象群と比較して低下していることが明らかになった。さらにこの傾向は、PDに関連する遺伝子LRRK2の変異の有無により異なることも示された。具体的には、LRRK2遺伝子変異を有するHPgV陽性PD患者では、HPgV量が多いほどIL-4シグナルが低下するのに対し、変異を有さないHPgV陽性PD患者では、HPgV量が多いほどIL-4シグナルも上昇していた。　Koralnik氏は、「HPgVは、われわれがまだ把握していない方法で体と相互作用する環境要因なのかもしれない。無害だと思われていたウイルスがPD患者に対して重要な影響を及ぼし、特に、特定の遺伝的背景を持つ人では、PDの発症や進行に関与している可能性がある」と述べている。　研究グループは、PD患者の間でHPgVがどの程度見られるのか、また、それがどのようにして脳障害を引き起こし得るのかを、今後も追跡調査する予定だとしている。Koralnik氏は、「われわれは、HPgVと遺伝子がどのように相互作用するかを理解することを目指している。こうした知見は、PDの発症メカニズムを解明し、将来の治療法開発に役立つ可能性がある」と話している。

悪名高きピロリ菌の有益なアミロイド疾患防御作用を発見ピロリ菌は身を寄せる胃の上皮細胞にIV型分泌装置を使って毒素を注入します。CagAという名のその毒素の意外にも有益な作用をカロリンスカ研究所主体のチームが発見しました1-3）。その作用とはタンパク質の凝集によるアミロイドの形成を阻止する働きです。アミロイドはアルツハイマー病、パーキンソン病、2型糖尿病、細菌感染などの数々の疾患と関連します。CagAはそれらアミロイド関連疾患の治療手段として活用できるかもしれません。ピロリ菌が住まうヒトの胃腸は清濁入り交じる細菌のるつぼです。消化や免疫反応促進で不可欠な役割を担うヒトに寄り添う味方がいる一方で、胃腸疾患や果ては精神不調をも含む数多の不調を引き起こしうる招かれざる客も居着いています。ピロリ菌は世界の半数ほどのヒトの胃の内側に張り付いており、悪くすると胃潰瘍や胃がんを引き起こします。腸の微生物に手出しし、細菌の代謝産物の生成を変える働きも知られています。ピロリ菌がヒトに有害なことはおよそ当たり前ですが、カロリンスカ研究所のチームが発見したCagAの新たな取り柄のおかげでピロリ菌を見る目が変わるかもしれません。ピロリ菌はCagAを細胞に注入してそれら細胞の増殖、運動、秩序を妨害します。ヒト細胞内でCagAはプロテアーゼで切断され、N末端側断片と病原性伝達に寄与するC末端側断片に分かれます。カロリンスカ研究所のGefei Chen氏らは構造や機能の多さに基づいてN末端側断片（CagAN）に着目しました。大腸菌や緑膿菌などの細菌が作るバイオフィルムは宿主の免疫細胞、抗菌薬、他の細菌を寄せ付けないようにする働きがあります。バイオフィルムは細菌が分泌したタンパク質がアミロイド状態になったものを含みます。ピロリ菌は腸内細菌の組成や量を変えうることが知られます。その現象は今回の研究で新たに判明したCagANのバイオフィルム形成阻止作用に起因しているのかもしれません。緑膿菌とCagANを一緒にしたところ、バイオフィルム形成が激減しました3）。アミロイド線維をより作るようにした緑膿菌のバイオフィルム形成もCagANは同様に阻止しました。CagANの作用は広範囲に及び、細菌のアミロイドの量を減らし、その凝集を遅らせ、細菌の動きを鈍くしました。ピロリ菌で腸内細菌が動揺するのは、ピロリ菌の近くの細菌がCagANのバイオフィルム形成阻止のせいで腸内の殺菌成分により付け入られて弱ってしまうことに起因するかもしれないと著者は考えています1）。バイオフィルムを支えるアミロイドは細菌の生存を助けますが、ヒトなどの哺乳類の臓器でのアミロイド蓄積は種々の疾患と関連します。病的なアミロイド線維を形成するタンパク質は疾患ごとに異なります。たとえばアルツハイマー病ではアミロイドβ（Aβ）やタウ、パーキンソン病ではαシヌクレイン、2型糖尿病は膵島アミロイドポリペプチドがそれら疾患と関連するアミロイド線維を形成します。CagANはそれらのタンパク質のどれもアミロイド線維を形成できないようにする働きがあり、どうやらタンパク質の大きさや電荷の差をものともせずアミロイド形成を阻止しうるようです。Googleの人工知能（AI）AlphaFold 3を使って解析したところ、CagANを構成する3区画の1つであるDomain IIがアミロイド凝集との強力な結合相手と示唆されました。Domain IIを人工的に作って試したところ、アルツハイマー病と関連するAβのアミロイド線維形成がきっちり阻止されました。アミロイド混じりのバイオフィルムを作る薬剤耐性細菌感染やアミロイド蓄積疾患は人々の健康に大きな負担を強いています。今回の研究で見出されたCagANの取り柄がそれら疾患の新たな治療法開発の足がかりとなることをChen氏らは期待しています2,3）。 参考 1） Jin Z, et al. Sci Adv. 2025;11:eads7525. 2） Protein from bacteria appears to slow the progression of Alzheimer's disease / Karolinska Institutet 3） A Gut Pathogen’s Unexpected Weapon Against Amyloid Diseases / TheScientist

長寿の村の細菌がうつ病や鼻炎に有効中国の長寿の村で見つかった細菌が、プラセボ対照無作為化試験でうつ病や鼻炎の治療効果を示しました1,2）。精神の不調の世界的な負担の主因であるうつ病と、便秘などの胃腸不調の関連が最近になって報告されています。たとえば、米国人口を代表する米国国民健康栄養調査 （NHANES）の情報を調べた試験で、慢性の下痢や便秘がうつ病患者でより多く認められています3）。うつ病患者495例の慢性の下痢と便秘の有病率はそれぞれ15.53％と9.10％で、うつ病でない4,709例のそれらの有病率（それぞれ6.05％と6.55％）より高いことが示されました。いくつかの報告によると、うつ病などの気分障害と胃腸不調の関連には腸-脳軸（gut-brain axis）と呼ばれる腸と中枢神経系（CNS）のやり取りが関係しているようです。また、胃腸の微生物が胃腸と脳の通信を促しており、その乱れはうつ病、自閉症、パーキンソン病などの神経や精神の疾患と関連するようです。そこで、ためになる細菌（プロバイオティクス）などで腸内微生物環境を手入れして精神不調を治療する試みが増えています。長寿で知られる中国南西部の村（巴馬）の1人の長寿老人（centenarian）の便から見つかったBifidobacterium animalis subsp. Lactis A6（BBA6）という細菌の研究はその1つで、BBA6が微生物-腸-脳軸を手入れして注意欠如・多動症を模すラットの海馬や記憶の障害を緩和しうることが北京農業大学のRan Wang氏らの研究で示されています4）。その後Wang氏らはBBA6の研究を臨床段階へと進め、うつ病、具体的には便秘でもあるうつ病患者へのBBA6の効き目を調べるプラセボ対照無作為化試験を実施しました。試験にはうつ病患者107例が参加し、便秘でもあるうつ病患者と便秘ではないうつ病患者がそれぞれ8週間のBBA6かプラセボを投与する群に割り振られました。BBA6投与の効果は便秘合併うつ病患者に限って認められました。それら便秘合併うつ病患者への8週間のBBA6投与後のハミルトンうつ病評価尺度（HAMD-17）はプラセボ投与群より低くて済んでいました1）。便秘症状の評価尺度PAC-SYMもBBA6投与群のほうがプラセボ群より下がりました。便秘とうつ病の合併を模すラットで調べたところ、BBA6はうつ病患者に有害らしいキヌレニンを減らしてセロトニンを増やすことが示されました5）。便秘合併うつ病患者のBBA6投与後の血液や便にはセロトニンが多く、キヌレニンが少ないことも確認されており、ラットでの検討と一致する結果が得られています。また、BBA6が投与された便秘合併うつ病患者は先立つ研究でうつ病治療効果やセロトニン生成促進効果が示唆されているビフィドバクテリウムとラクトバチルスがより多く、トリプトファン生合成経路が盛んでした。どうやらBBA6はセロトニンやキヌレニンの出所であるトリプトファン代謝を手入れすることで便秘とうつ病の合併を緩和するようです。さて、BBA6が役立ちうる用途はうつ病治療に限られるわけではなさそうで、Wang氏らによる別のプラセボ対照無作為化試験では、アレルギー性鼻炎の治療効果が示されています2）。試験には通年性アレルギー性鼻炎患者70例が参加し、うつ病試験と同様にBBA6かプラセボが8週間投与され、ベースライン時と比べた8週時点の鼻症状検査点数低下の比較でBBA6がプラセボに勝りました。Wang氏らは便秘とうつ病の合併への長期の効果を調べる試験を予定しています5）。また、アレルギー性鼻炎治療効果のさらなる裏付け試験が必要と述べています2）。 参考 1） Wang J,et al. Sci Bull(Beijing). 2025 Apr 21. [Epub ahead of print] 2） Wang L, et al. Clin Transl Allergy. 2025;15:e70064. 3） Ballou S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:2696-2703. 4） Yin X, et al. Food Funct. 2024;15:2668-2678. 5） Probiotic breakthrough: Bifidobacterium animalis subsp. Lactis A6 shows promise in alleviating comorbid constipation and depression / Eurekalert

首や顔のマッサージで脳の老廃物除去？脳脊髄液（CSF）排出を促す顔や首のマッサージが、やがてはアルツハイマー病などの神経疾患の治療の助けになるかもしれません。脳を浸すCSFは衝撃から脳を守ることに加えて神経伝達物質、代謝物、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経疾患と関連するアミロイドタンパク質やその他の老廃物を中枢神経系（CNS）の外へ排出する役割を担います。CSFの流れが滞ることは老化や神経変性疾患に寄与しうるとの考えを受けて、CSF排出の仕組みの研究が盛んになっています。CSFがどういう経路を経て排出されるかは関心の的の1つで、脳の周りのくも膜下腔のCSFが頭蓋の底の髄膜リンパ管から鼻咽頭リンパ網（nasopharyngeal lymphatic plexus）を経由して首の奥まったところのリンパ節に流れていくことが韓国のGou Young Koh氏らのチームが昨年報告した研究で発見されています1）。髄膜リンパ管を増やしたり減らしたりすることでCSF排出を調節することが可能となり、CSF排出を標的とする疾患の治療の可能性が見出されつつあります。たとえば、CGRP伝達が髄膜リンパ管を害することがマウスに片頭痛様の痛みを引き起こすことが示唆されており2)、CSF排出の促進が片頭痛の治療の助けになるかもしれません。別の研究ではα/β遮断薬3剤（プラゾシン、atipamezole、プロプラノロール）の併用でCSFの排出を促して外傷性脳損傷マウスの脳浮腫を減らして身のこなしを改善しうることが示されています3）。これらの降圧薬は安全性が確立していて、どうやら神経に良い働きがあるらしいことも示唆されており、なかなか使い勝手がよさそうです。Koh氏らは上述の研究の後のマウスやサルの検討でより皮膚に近い新たなCSF排出路を発見し、さらには顔や首を軽くマッサージするという何とも簡単な方法でCSF排出を促しうることを示しました4-6）。皮膚から5mmばかり下を通るそのCSF排出経路は、眼鼻口のあたりのリンパ管とそれに続く首の表在性リンパ管（superficial cervical lymphatic、scLV）を介して顎下リンパ節（submandibular lymph node、smLN）へと通じています。scLVを介してsmLNへと通じる経路を、綿棒のような器具で顔や首の皮膚を軽く叩いていわばマッサージすることでCSFの排出を促しうることが示されました。老化マウスにも有効で、マッサージした老化マウスのCSFの流れはより若いマウスと同じぐらいになりました。未発表ですがサルでも同様の結果が得られています6）。さらには死者の皮下のリンパ管の配置の検討からヒトのCSFの流れもどうやらマッサージで促せそうです。とはいえマウスやサルとヒトの体の構造は違っており、さらなる検討が必要です。それに、CSF排出促進で脳の老化を遅らせたり、神経変性疾患を予防したりできるかどうかは不明です。Koh氏はアルツハイマー病の特徴を示すマウスでCSF排出促進の効果を調べるつもりです6）。 参考 1） Yoon JH, et al. Nature. 2024;625:768-777. 2） Nelson-Maney NP, et al. J Clin Invest. 2024;134:e175616. 3） Hussain R, et al. Nature. 2023;623:992-1000. 4） Jin H, et al. Nature. 2025 Jun 4. [Epub ahead of print] 5） New non-invasive method discovered to enhance brain waste clearance / Eurekalert 6） Massaging the neck and face may help flush waste out of the brain / NewScientist

「縛るな！」――身体拘束ゼロへの取り組み病院・施設の高齢者における訴訟は増加しているが、訴訟の2大原因は、転倒と誤嚥だそうだ。いずれであれ、その判決内容、賠償金額によっては病院・施設の死活問題になりかねない。そこで誰もが転倒の予防対策として考えるのは身体抑制だろうが、これは人の尊厳を損なう最たるものである。さて「身体拘束ゼロ」、わが国のいわゆる老人病院で始まった高齢者医療・ケアの改革運動である。2001年には厚生労働省が『身体拘束ゼロへの手引き』を作成し、また、2024年には診療報酬改定で身体拘束最小化の基準が設けられた。とくに慢性期病院や介護施設は、身体拘束の最小化に向けて懸命に取り組んできた歴史がある。この流れの源流は、今年4月に亡くなられた吉岡 充医師にある。彼は、東大病院と都立松沢病院の勤務を経て、ご尊父が営む八王子の精神科病院に移られた。そこには数十年の入院生活で高齢化した統合失調症の患者さんたちがいた。これが彼の高齢者医療への取り組みの始まりだったと思う。1980年代に、この病院でアルバイトをさせてもらっていた私はこの当時、彼と初めて会った。「患者さんを縛っちゃいけないよ！」「どうして病院ではすぐに患者を縛るんだ？ 朝田、おかしいと思わないか」という会話をした。正直、「理想はそう、病院では安静を守れない患者も、すぐに転んで骨折する患者もいます、必要悪ですよ」が私の本音だった。しかしその後、吉岡医師は類まれな意志力・行動力で「抑制廃止」（彼はいつも「縛るな！」と言っていた）を全国展開していった。転倒による死亡は交通事故の3倍こうした抑制廃止の裏面が、転倒である。今日、高齢者の転倒・転落は、広く高齢者医療の大きな課題として一般の人にもよく知られている。転倒による大腿骨骨頭骨折などの骨折はもとより、死亡例も驚くほど多い。2023年の資料では、こうした事故による死亡者数は全国で1万2,000例弱にも上り、交通事故死の3倍以上だというから恐ろしい1）。ところで老年医学は、1950年代からイギリス、北欧で芽生え成長してきた。この分野では、イギリスのバーナード・アイザックス（Bernard Isaacs）が1965年に提唱した「老年医学の4巨人」、すなわち転倒、寝たきり、失禁、認知症が今日に至るまで主要テーマである。筆者は1980年代にイギリスの大学老年科に留学して、老年医学の病棟のみならず患家にも立った。その影響で、帰国後は精神科領域における転倒を臨床研究のテーマにし、この領域の進歩に努めて触れてきた。そのポイントをまとめると、まずは転倒の危険因子、転倒予防、予後、そして手術と手術適応である。個人の転倒危険因子では、より高齢であること、転倒既往、認知症、パーキンソン病などの神経疾患、身体機能・ADLの低下、向精神薬など薬剤、飲酒などがある。また施設の住宅設備面から段差の解消、手すりや常夜灯の設置がある。一方で床にこぼれた水分や尿などを可及的速やかに拭き取ったり、落ちた紙などの障害物を除いたりすることも極めて重要である。というのは転倒の直接原因では、滑る・躓くが最多とされるからである。次に予後では、認知症者では、身体機能はもちろん、生命予後もよくない。アメリカのナーシングホームのデータ2）では、大腿骨頸部骨折の手術がなされた者では、6ヵ月以内に35～55％が、2年以内に64％が亡くなったとされる。また手術をしてもこうした患者の機能レベルは容易に転倒前まで戻らないこともわかっている。それだけに手術適応の決定も簡単ではない。これまで転倒予防として繰り返し強調されたのは、脚力を中心とした体力増強の運動である。もっともこの運動や薬剤の調整で発生リスクを2割ほど低減したとの数少ない論文はあるが、リスク低減のエビデンスは乏しい。今のところ、予防の決め手はないというのが現実だ。病院・施設はどのような対策をすべきか？さて訴訟に関し、転倒を含めた事故で病院・施設に過失があるとされるのは、「結果予見義務」と「結果回避義務」が尽くされなかった場合である。転倒・転落が起こるかもしれないという「結果予見義務」だが、裁判の論点にならなくなってきている。なぜなら今日では、認知症の有無、転倒歴、睡眠薬の使用などの転倒・転落リスクは、ほぼしっかり確認されているからである。そこで論点になるのが転倒・転落を防ぐための備え・工夫をしたかという「結果回避義務」になる。もっとも既述のように、転倒・転落は完全には防ぎ難いことはわかっている。それだけに事情通の弁護士によれば、転倒は予見の可能性が難しいだけに、判決として「病院・施設に責任ありとするが、賠償額を低く抑えることでバランスをとる」のが主流ではないかとの由。以上をまとめると、病院・施設側として転倒リスクの評価はまず入院時に不可欠である。そして計画した予防策は明文化し、たとえば定時の見守り・チェックなどは必ず記入する。また濡れた床拭き、靴の履き方直しなど臨機応変に対応したことの記録を残し、結果回避義務を強く意識した努力を記録として蓄積すべきだろう。参考1）厚生労働省「不慮の事故による死因（三桁基本分類）別にみた年次別死亡数及び死亡率（人口10万対）」（e-Stat）. 2）Berry SD, et al. Association of Clinical Outcomes With Surgical Repair of Hip Fracture vs Nonsurgical Management in Nursing Home Residents With Advanced Dementia. JAMA Intern Med. 2018;178:774-780.