2016年2月17日、都内にて「がん免疫療法で変わる肺がん治療」をテーマにプレスセミナーが開催された（主催：小野薬品工業株式会社/ブリストル・マイヤーズ株式会社）。脚光を浴びているがん免疫療法、安全性は？　ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は2014年9月に発売された、世界初の抗PD-1モノクローナル抗体で、がん免疫療法薬と呼ばれている。がん免疫療法は従来の化学療法や手術、放射線療法とはまったく異なる新たな治療法で、身体の免疫系に直接作用してがんと闘う機序を持つ。本邦において、ニボルマブは「根治切除不能な悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の2つの疾患に適応がある。免疫系に作用するという新しいアプローチと、治験時における有害事象、とくに骨髄抑制の少なさからがん治療において大きな期待を寄せられている。　しかし、使用経験の蓄積からこれまでの薬剤では経験のない免疫関連有害事象が報告されている。注意すべき、免疫関連有害事象とは？　がん免疫療法薬は全身の臓器にも働きかけるといわれており、過度の免疫反応により免疫関連有害事象が複数の臓器で報告されている。演者の中西 洋一氏（九州大学大学院 呼吸器内科学分野 教授）は、とくに注意すべき副作用として間質性肺炎、重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害の4つを挙げた。　とくに劇症1型糖尿病は、インスリンを産生する膵島細胞の急速な破壊により急激に高血糖を来す。また、時には致死的であり、たとえ回復してもインスリン産生の枯渇により、血糖コントロール困難となり、社会生活に高度の支障を来す重大な疾患である。ニボルマブの臨床試験において、劇症1型糖尿病は報告されていなかったが、使用経験の蓄積により報告が上がってきた。2016年1月に日本腫瘍学会と日本糖尿病学会より、連名でステートメントが出たことは記憶に新しい1）。副作用に立ち向かうには？ 九州大学病院の事例　上記の重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害などの副作用は必ずしもオプジーボを使用している医師の専門であるとはいえない。このような副作用に、どのように対応していけばよいのだろうか？　対応策の一例として、中西氏は九州大学病院の「免疫チェックポイント阻害薬適正使用委員会」を挙げた。同委員会では、副作用対策において、呼吸器内科・腫瘍内科・皮膚科など免疫療法実施診療科を、他の専門科や看護師、薬剤師、ソーシャルワーカーなどがサポートする、診療科・職域横断的なチェック体制づくりに取り組んでいる。専門外の医師をはじめとし、看護師・薬剤師などコメディカルとの連携によって、副作用の早期発見や適切な管理、細やかな対応が可能になるという。　ニボルマブは安全性の面以外にも、コストとの兼ね合い、バイオマーカーの探索、他剤との併用などさまざまな点に課題があるものの、これまで治療の選択肢に難渋していた患者にとって希望の光となりうる薬剤である。しかし、2016年2月より包括医療費支払い制度（DPC）の対象外となったため、今後さらなる使用患者数の増加が予想され、これに伴い予期せぬ副作用が生じる可能性も否定できない。治療医師のみならず、多職種が連携することで患者にとって最適な医療を行うことが望まれる。【参考】1）免疫チェックポイント阻害薬に関連した劇症 1 型糖尿病の発症について（PDFがダウンロードされます）

第17回：ニボルマブ、肺がんでの使用経験キーワードニボルマブ肺がん

　2016年2月15日、都内にて「多発性骨髄腫における最新治療」をテーマにメディアセミナー（主催：セルジーン株式会社）が開催された。本セミナーは、昨年末に未治療の多発性骨髄腫に対する追加承認を取得したレナリドミド（商品名:レブラミド）に関する最新の知見や、他の新規治療薬に関する情報が提供された。レナリドミドの追加承認に関するエビデンス　レナリドミドが初発の多発性骨髄腫（以下、MM）治療に対する適応を取得した背景に、「FIRST試験」がある1）。本試験は、移植非適応患者における現在の標準治療であるMPT※）療法とレナリドミド＋デキサメタゾン併用のLd※※）療法（継続治療群/18サイクル固定群）の3群間ランダム化比較試験である。この結果、以下の3点が示唆された。1. 継続的なLd療法群は他群より無増悪生存期間を有意に延長した2. 1の結果は75歳以上/未満でも同等の成績であった3. Ld療法において、両群における有害事象は75歳以上/未満で同程度であった　上記の結果から、Ld継続投与は高齢者にも安心して使用できる、移植非適応初発骨髄腫に対する標準治療になりうるとされた。レナリドミドの追加承認がもたらす影響　レナリドミドは2015年12月の効能・効果の追加承認取得を受けて、ファーストラインでの使用が可能となった。本邦において、これまで未治療MMではボルテゾミブが選択されるケースが多かったが、これからはレナリドミドも選ぶことができる。そのため、両薬剤の使い分けが重要になってくる。ボルテゾミブvsレナリドミド、最適な患者像を探る　演者の木崎 昌弘氏（埼玉医科大学総合医療センター 血液内科 教授）は、2剤の使い分けのコツや利点について、以下のような考えを提案した。・レナリドミド：経口であるため幅広い患者に使用でき、副作用もマネジメントしやすい・ボルテゾミブ：幹細胞に影響を与えにくく、移植を考慮している患者にも使用しやすい。副作用の1つである末梢神経障害は、皮下投与にすることで軽減可能　各製剤の利点・欠点を考慮し、安全性を重要視したうえで適切な患者を選定していくことが重要であるという。選択肢が増え続ける多発性骨髄腫治療、今後の展望は？　現在サードラインの位置づけであるポマリドミドは、ボルテゾミブ/レナリドミド投与歴なしの患者に対する使用を念頭に置き、セカンドライン取得に向けた試験を開始している。また、がん免疫療法薬など新薬の開発も始まっている。　さらに、既存の治療に対するエビデンス収集も着々と進んでいる。たとえば、Ld継続治療において、レナリドミド長期投与における二次発がんと、ステイロイド長期投与における白内障が問題視されている。これらを評価するための市販後調査が現在進行中である。　多発性骨髄腫は現時点では完治が難しく、また、移植以外の外科的療法で治療を行うことができない。そのため、いかに多くの薬剤が開発されるかが重要になってくる。木崎氏は治療選択肢の増加と生存期間に強い相関があることを述べたうえで、今後の治療薬開発の意義を強調し、セミナーを結んだ。※）MPT療法：メルファラン/プレドニゾロン/サリドマイド併用※※）Ld療法：レナリドミド/低用量デキサメタゾン併用

第16回：終末期がんの若き医師が生を考える　いま全米で話題の本「When Breath Becomes Air」キーワード肺がんWhen Breath Becomes Air

　悪性胸膜中皮腫は早期発見が困難で、診断時点では進行期である症例が大多数を占める。2003年のVogelzang 氏らの報告に基づいて、ペメトレキセドが世界初の悪性胸膜中皮腫治療薬として米国で承認され、わが国でも2007年に薬価収載された。現在、悪性胸膜中皮腫標準化学療法はペメトレキセド＋シスプラチン併用と認識されている。しかし、その治療成績は必ずしも満足できるレベルには到達しておらず、胸膜肺全摘除術や片側全胸郭照射などを組み合わせたマルチモダリティー療法などが検討されている。　こうした中、中皮腫において血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルが重大な役割を果たすことが示唆され、2010年以降いくつかの試験が実施された。そこで、VEGFをターゲットとする抗血管新生治療薬ベバシズマブの上乗せ効果について、Zalcman氏らによる本検討（第III相試験）が実施された。その結果、彼らは「循環器系の有害事象が増えるものの予想範囲内のものであり、ベバシズマブ上乗せは全生存期間（OS）を有意に改善する」とまとめている。Appendixを閲覧すると循環器系有害事象のほとんどは高血圧であった。　本研究デザインは、フランスの73病院において、18～75歳の切除不能悪性胸膜中皮腫、化学療法未治療、Eastern Cooperative Oncology Group PSスコア0～2、重大な心血管疾患の併存なし、CTで評価可能病変が少なくとも1つあり、余命12週超の症例が対象である。除外基準は、脳転移、抗血小板薬使用中、ビタミンK拮抗薬・ヘパリン・非ステロイド性抗炎症薬の投与中などであった。被験者は、ペメトレキセド＋シスプラチン＋ベバシズマブ投与のPCB群、またはベバシズマブの代わりにプラセボを投与するPC群に無作為に割り付け、3週間に1回を最大6サイクル、病勢進行または毒性効果が認められるまで投与した。主要アウトカムはOSである。　計448例が無作為化され、PCB群223例、PC群225例、男性75％、年齢中央値65.7歳、上皮型中皮腫81％であった。6サイクルを完遂したのは、PCB群74.9％、PC群76.0％。フォローアップ中央値は39.4ヵ月で両群に差はなかった。　主要アウトカムであるOS中央値は、PC群（16.1ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.0～17.9）と比べPCB群（18.8ヵ月、15.9～22.6）で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.62～0.95、p＝0.0167）。なお、PFS（無増悪生存）もPCB群で有意な改善が認められた（9.2ヵ月 vs.7.3ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.50～0.71、p＜0.0001）。　Grade3/4の有害事象は、PCB群158/222例（71％）、PC群139/224例（62％）であった。PC群と比べてPCB群では、Grade3以上の高血圧症（51/222例［23％］ vs.0例）、血栓イベント（13/222例［6％］vs. 2/224例［1％］）の頻度が高かった。　これまで進行性悪性中皮腫へのペメトレキセド＋カルボプラチン療法効果は、OS中央値は約12ヵ月、無増悪生存（PFS）中央値は約6ヵ月、とされていた。抗血管新生治療の上乗せ効果は期待できそうだが、それでも5年生存率は20％弱であり、さらなる検討が望まれる。また、血清VEGF値により治療効果に差が生じる可能性も示唆されており、今後、中皮腫のバイオマーカーとして活用していくことも考慮される。　悪性胸膜中皮腫の臨床試験は、現在本邦で4試験が実施されている。免疫チェックポイント阻害薬トレメリムマブ、がん抑制遺伝子アデノウイルスベクター、シスプラチン＋ペメトレキセド＋Napabucasin、アネツマブ・ラブタンシン、の第I、II相試験であり、どのような結果が得られるのか注視していきたい。なお、胸膜腫瘍WHO分類は2015年に改訂され、Journal of thoracic oncology誌2016年2月号（オンライン版2015年12月22日号）1）で発表されている。

　1月29日、日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝氏）は、日本臨床腫瘍学会（理事長：大江 裕一郎氏）とともにお知らせとして「免疫チェックポイント阻害薬に関連した1型糖尿病ことに劇症1型糖尿病の発症について」と題し、注意喚起を行った。　抗PD-1（programmed cell death-1）抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬は、抗がん剤として発売され、また現在も多くが開発されている。そのうち、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体であるニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、従来の「根治切除不能な悪性黒色腫」に加え、2015年12月17日からは「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん」にも承認され、2016年2月からは包括医療費支払制度の対象外となることもあり、使用患者の増加が予想されている。　そうしたなか、薬事承認以降に因果関係不明例を含め1型糖尿病（劇症1型糖尿病も含む）が7例（うち死亡例はなし）、副作用として報告されている（2015年11月に添付文書は改訂され、「1型糖尿病」が副作用として記載された）。（劇症）1型糖尿病の病態　1型糖尿病は、膵β細胞の破壊により絶対的インスリン欠乏に陥る疾患があり、とりわけ劇症1型糖尿病は、きわめて急激な発症経過をたどり、糖尿病症状出現から早ければ数日以内にインスリン分泌が完全に枯渇し、重篤なケトアシドーシスに陥る病態である。適切に診断し、ただちにインスリン治療を開始しなければ死亡する可能性が非常に高い。しかし、診断時に劇症1型糖尿病の可能性が念頭にないと、偶発的な高血糖として経過観察とされたり、通常の2型糖尿病として誤った対応がなされ、不幸な転帰をたどることも危惧される。　そこで、免疫チェックポイント阻害薬使用中に、急激な血糖値の上昇、もしくは口渇・多飲・多尿・全身倦怠感などの糖尿病症状の出現をみた際には、劇症1型糖尿病の可能性も考慮し、糖尿病専門医との緊密な連携のもと早急な対処が必要となる。また、患者に対しても、劇症1型糖尿病の可能性や、注意すべき症状について、あらかじめ十分に説明しておくことが求められるとしている。参考資料：劇症1型糖尿病診断基準（2012）　下記1～3のすべての項目を満たすものを劇症1型糖尿病と診断する。1. 糖尿病症状発現後1週間前後以内でケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る（初診時尿ケトン体陽性、血中ケトン体上昇のいずれかを認める）。2. 初診時の（随時）血糖値が288mg/dL（16.0 mmol/L）以上であり、かつHbA1c値（NGSP）＜8.7％※である。3. 発症時の尿中Cペプチド＜10μg/日、または、空腹時血清Cペプチド＜0.3ng/mLかつグルカゴン負荷後（または食後2時間）血清Cペプチド＜0.5ng/mLである。　※劇症1型糖尿病発症前に耐糖能異常が存在した場合は、必ずしもこの数字は該当しない。〔参考所見〕　A）原則としてGAD抗体などの膵島関連自己抗体は陰性である。　B）ケトーシスと診断されるまで原則として1週間以内であるが、1～2週間の症例も存在する。　C）約98％の症例で発症時に何らかの血中膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ1など）が上昇している。　D）約70％の症例で前駆症状として上気道炎症状（発熱、咽頭痛など）、消化器症状（上腹部痛、悪心・嘔吐など）を認める。　E）妊娠に関連して発症することがある。　F）HLA DRB1*04:05-DQB1*04:01との関連が明らかにされている。詳しくは、「日本糖尿病学会　重要なお知らせ」まで

レポーター紹介ポスターセッションに移る。ポスターでも重要な臨床試験の結果が報告されていた。FACE試験：リンパ節転移陽性ホルモン受容体陽性閉経後乳がんにおける、術後補助療法としてのレトロゾールとアナストロゾールとの第III相比較試験である。2005年12月から2008年3月までにレトロゾール2,061例、アナストロゾール2,075例が無作為に割り付けされた。レトロゾール群36.1％、アナストロゾール群38.1％が有害事象（15.1%対14.3%）や再発（9.5%対10.4%）のために継続中止となった。結果として5年無再発生存率、全生存率ともにまったく差がなかった。関節痛やホットフラッシュ、疲労感といった有害事象もまったく同等であった。試験開始当初はATAC試験とBIG1-98試験の間接的比較などから、リンパ節転移陽性例でのレトロゾールの優越性が期待されていたが、見事なまでに同等の結果となった。Neo-Shorter試験：リンパ節転移陽性乳がんに対して、FEC3サイクル→DOC3サイクルがAC4サイクル→DOC4サイクルと比較して治療効果が劣らないかを、術前化学療法で検証する第III相試験で、韓国からの報告である。フランスではPACS01試験の結果からFEC×3→DOC×3が標準化学療法の1つとなっている。しかし、多くの標準療法は4サイクル→4サイクルであり、レジメンを短縮しても良いのかという疑問があった。AC4-D4が80例、FEC3-D3が93例である。pCRはそれぞれ17.5%、12.9%であり、ほぼ同等の効果となっている。この程度の数値上の差では、生存率に差が出ることはまずないだろうと思われる。ACとFEC100は治療効果が変わらないことはすでに証明されている（参照）のでどちらでも良い。また、意見の相違はあるかもしれないが、DOCをweekly PTXに変えても何の問題もないと思われる。今後、3サイクル→3サイクルを標準治療の1つとして考えることも十分許容されるだろう。少なくとも患者にとって副作用がつらい状態のとき、3サイクル終了した時点で4サイクル頑張らないと治療効果が低下するかもしれないと言う必要はないだろう。GBG69は、weekly paclitaxel（80）とweekly nab-paclitaxel（150 or 125）に引き続くEC（90/600）の効果を比較するドイツの無作為化術前化学療法試験である。当初nab-paclitaxel（nP）を150で開始したが、減量と中止が多かったため途中から125に変更している。結局nP 150を229例に、nP 125を377例に施行した。投与中止した割合はnP 150で26.8％、nP 125で16.6％、P80で13.3％であった。最も大きな懸念事項である末梢性感覚神経障害はGrade3以上がそれぞれ14.5％、8.1％、2.7％に認められた。治療効果（pCR率）はnP 125で最も高かった。この結果からweekly nab-paclitaxel は150ではなく125が考慮されるべきである。しかし、125でもまだ毒性が強いように思う。彼らはさらにGeparX試験でレジメンの改善が可能か調べるようである。nab-paclitaxelの意義はアルコールを使わないこと、薬剤調製時間、投与時間が大きく短縮できること、アレルギーの心配が非常に少ないというところにもあるので、weekly paclitaxelと同等の効果が得られる程度でもっと減量することも考慮して良いのではないかと考える。

第15回：血液内科のキャリアは腫瘍内科にこう役立つ（会員からのリクエスト・トピック）キーワード血液内科血液腫瘍白血病リンパ腫

レポーター紹介はじめに2015年SABCSは12月4日から8日までの会期で開催された。外は比較的暖かく、過ごしやすい気候であった。基礎的な内容も口演で多く取り上げられ、難しい内容のものも多くあったが、私たちの臨床を変える、あるいは臨床的に意義のある発表も多く、個人的には久しぶりに充実感があった。最初の話題は何と言っても、京都大学の戸井 雅和先生が口演で発表された、日本と韓国共同で行われた第III相試験CREATE-X（JBCRG-04）の結果であろう。HER2陰性乳がんに対して術前化学療法（アントラサイクリン、タキサン、あるいはその組み合わせ）後に手術を行ってnon-pCRであった場合に、術後標準治療を行う群とカペシタビン8サイクル（2,500mg/m2/day、day1～14、repeat every 3 weeks）を上乗せする群に割り付けて、予後をみたものである。適格基準はStageI～IIIBと広く、年齢も20～74歳と幅がある。計910例を各群455例ずつに割り振り5年間経過観察した。ホルモン受容体陽性が約60％で、リンパ節転移が残存していたのは約60％であった。術前化学療法としてはA-Tを逐次投与したものが約80％を占め、5-FUは約60％の症例で使われていた。カペシタビンを8サイクル規定投与量で継続できたのは37.9％、減量し継続できたのは37.1％、中止は25％であった。カペシタビン群の有害事象として、下痢は3.0％と低く、手足症候群は全グレードで72.3％、Grade3は10.9％に認められた。5年無再発生存率はカペシタビン群74.1％、コントロール群67.7％（p＝0.00524）、5年全生存率も89.2％対83.9％（p＜0.01）と有意にカペシタビン群で良好であった。サブグループ解析では、どのグループでもカペシタビン群で良好な傾向であった。ホルモン受容体の有無によらなかったが、陰性でより効果が高い傾向にはあった。正式に論文化されるのを待ちたいが、術前化学療法後に腫瘍が残存しステージが高く、予後不良な乳がんに対して有効な治療であることは間違いなさそうであり、どのように実臨床に取り込んでいくか議論が必要だろう。また、毒性の程度が日本人と異なる欧米で、どの程度受け入れられるかも注目されるところである。ルミナルA乳がんは一般に予後良好で、早期であれば全身治療は内分泌療法単独で良いと一般的に考えられている。DBCG77B無作為化比較試験から、ハイリスクのルミナルA乳がんを選択し予後を比較した結果が報告された。DBCG77B試験は腫瘍径5cm以上またはリンパ節転移陽性の閉経前乳がんに対し、classic CMF（C：130mg/m2）、oral cyclophosphamide（130mg/m2、2週投与2週休薬、12サイクル）、levamisole、化学療法なしの4群に分けて予後をみたものであるが、前2群はlevamisole群や化学療法なし群と比較して25年全生存率を改善している （Ejlertsen B, et al. Cancer;116:2081-2089.）。classic CMFに関しては、2014年SABCSレポート（NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験）を参照してほしい。ルミナルAの定義は免疫染色でER陽性、PR 20％以上、Ki67 13％以上、CK5/6陰性、EGFR陰性とした。 今回の研究では、1,146例のうち633例で免疫染色結果が利用でき、165例がルミナルAに分類された。633例の特徴は1,146例全体と比べN+例の比率がやや高く、化学療法施行例がわずかに多かった。浸潤がんの10年無再発生存率は、非ルミナルAでは化学療法の効果が明らかであったのに対し、ルミナルA群ではまったく差がなかった（化学療法あり134例、なし31例）。25年全生存率も同様であった。非ルミナルAのうちHER2タイプでは浸潤がんの10年無再発生存率に全く差がなく、HER2陽性乳がんにおけるCMFの効果の弱さを裏付けるものであった。DBCG77Bはかなり古い試験であり、内分泌療法が行われていないなどいくつかの問題点はある。しかし、ルミナルAはリンパ節転移陽性であっても、化学療法のベネフィットがないということはリーズナブルな結果と考えられる。現在NCCNガイドラインによれば、オンコタイプDxもリンパ節転移陽性（1～3個）に対して適応しうることが記載されており、低リスクに対しては化学療法のベネフィットが得られないだろうと考えられるようになっている。また、乳がんサブタイプとオンコタイプDxの再発リスクの間には強い相関もあり、私自身はこの結果にとくに驚くものではない（Fan C, et al. N Engl J Med. 2006;355:560-569.）。むしろDBCG77B試験をあらためて読み、classic CMFとoral cyclophosphamideの間に差がないことのほうが驚きであった。本邦では、再発乳がんにおいてoral cyclophosphamideと5-FU系薬剤との併用の有効性が検討され、5-FU系薬剤の効果がむしろ強調されてきたが、実はoral cyclophosphamideのほうがより重要なのかもしれない。デジタルマンモグラフィが2Dであるのに対して、トモシンセシスは3Dマンモグラフィである。2D に3Dを加えることにより、2D単独と比較して浸潤がんの発見が40％増加し、疑陽性率が15％低下することが報告されており（Skaane P, et al. Radiology. 2013;267:47-56.）、他の研究も同様の結果となっている（Ciatto S, et al: Lancet Oncol. 2013;14:583-589、Friedewald SM, et al. JAMA.2014;311:2499-2507）。しかし、3Dを加えることで、被曝量の増加（約2倍）、圧迫時間の延長（ただし圧迫圧は減少）、装置のコスト、装置の耐久性、トレーニング、読影時間の延長が問題となる。そこで3Dから擬似的に合成した2D画像（合成2D）により（3Dは選択して読影）、読影時間の問題を解決するか試みた研究が英国から報告された。2,589乳房のうち280乳房のみが3D読影を必要とした。3D読影を行わないことにより、10乳房のM3と1乳房のM4を見逃したのみであり、そのうち乳がんであったのは2乳房のみであった。研究の限界としては、経験豊富な放射線科医1名の読影であり、スクリーニングの場面ではないことがある。しかし、見落としを最小限にしながら読影時間を短縮するのに、合成2Dは有用な方法と考えられる。臨床の現場では、通常のマンモグラフィ検診で要精査とされた中に疑陽性（とくにFAD）が多いことに驚く。患者はそのことにより、夜も眠れず不安を抱えて病院を受診する。超音波検診も含めて、疑陽性を極力減らすための努力が必要である。ビスホスホネート製剤は閉経後乳がんに対する遠隔再発、骨転移を減らし、乳がんによる死亡率を低下させることが、Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group（EBCTCG）のメタ分析から示されている（参照）。今回は、デノスマブの生存率向上効果がABCSG-18試験（オーストリアとスウェーデン）によって示された。ホルモン受容体陽性閉経後乳がんにおいて術後補助療法として、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬と共に6ヵ月ごとにデノスマブを60mg投与する群とプラセボ群に分け、3,425例が無作為に割り付けられた。デノスマブの投与期間は規定されていない。おそらく5年程度は使用されているのだろう。結果として、無再発生存期間はデノスマブ群でわずかに高かった（p＝0.0510）。サブグループ解析では、腫瘍径2cm以上ではより明らかであった（p＝0.0419）。これは、より再発率の高いグループで効果が明瞭になるということだろう。顎骨壊死は1例もなかったが、これは特筆すべきである。本試験のプロトコルには、治療開始前や治療中の予防的な口腔ケアについては何ら記載されていない。顎骨壊死がなかった理由として、投与量が少ないためか、6ヵ月ごとの投与ではほとんど問題にならないのか、あるいはオーストリアやスウェーデンでは口腔ケアが当たり前になっているのか不明である。また、治療期間中カルシウムとビタミンDの服用を強く推奨するという記載にとどまっていて規定にはなっていないようだが、重篤な低カルシウム血症も起きていないようである。ただし、このあたりも、臨床で使用する際には一応注意はしておいたほうが良いだろう。閉経後乳がんにおいては、進行度の高いほど骨標的療法の生存率への効果が高いと考えられ、実臨床でも考慮すべき時期になったといえる。

第14回：J. カーター氏の脳腫瘍回復報道、米国オンコロジストはこう捉えるキーワードメラノーマ肝細胞がんpembrolizumabニボルマブ

　既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、pembrolizumabは標準治療に比べ全生存期間（OS）を延長し、良好なベネフィット・リスク比を有することが、米国・イェール大学医学大学院のRoy S Herbst氏らが行ったKEYNOTE-010試験で示された。免疫療法はNSCLCの新たな治療パラダイムであり、活性化B細胞やT細胞表面のPD-1受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害薬が有望視されている。pembrolizumabは、PD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体であり、米国では第Ib相試験（KEYNOTE-001試験）のデータに基づき、プラチナ製剤ベースレジメンによる治療中または治療後に病勢が進行した転移性NSCLCの治療薬として迅速承認を取得している。Lancet誌オンライン版2015年12月18日号掲載の報告。2種の用量をドセタキセルと比較する第II/III相試験　KEYNOTE-010試験は、既治療のPD-L1（PD-1のリガンド）陽性NSCLCに対するpembrolizumabの有用性を評価する非盲検無作為化第II/III相試験（Merck & Co助成）。　対象は、年齢18歳以上、プラチナ製剤ベースの2剤併用療法やチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR変異陽性例、ALK転座陽性例）による治療後に病勢が進行し、PD-L1陽性（腫瘍細胞の1％以上にPD-L1が発現）と判定された進行NSCLCとした。　被験者は、pembrolizumab 2mg/kg、同10mg/kg、ドセタキセル75mg/m2をそれぞれ3週ごとに静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。治療期間は24ヵ月であった。　主要評価項目は、全例および腫瘍細胞の50％以上にPD-L1の発現がみられる患者におけるOSおよび無増悪生存期間（PFS）とした。有意性の閾値は、OSがp＜0.00825（片側検定）、PFSはp＜0.001に設定した。　2013年8月28日～2015年2月27日に、日本を含む24ヵ国202施設に1,034例が登録され、pembrolizumab 2mg/kg群に345例、同10mg/kg群に346例、ドセタキセル群には343例が割り付けられた。それぞれ344例、346例、343例がITT解析の対象となり、そのうち139例、151例、152例がPD-L1≧50％であった。PD-L1≧50％ではOS、PFSとも有意に延長、高用量群でも有害事象が少ない　年齢中央値は、pembrolizumab 2mg/kg群と同10mg/kg群が63.0歳、ドセタキセル群は62.0歳であり、男性はそれぞれ62％、62％、61％であった。東アジア人が、19％、18％、18％含まれ、元喫煙者/喫煙者は81％、82％、78％、治療ライン数が3以上の患者は8％、10％、8％だった。　2015年9月30日までに521例が死亡した。OS中央値は、2mg/kg群が10.4ヵ月、10mg/kg群が12.7ヵ月、ドセタキセル群は8.5ヵ月であり、ドセタキセル群と比較して2mg/kg群が29％（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～0.88、p＝0.0008）、10mg/kgは39％（0.61、0.49～0.75、p＜0.0001）有意に延長した。　OSのサブグループ解析では、すべてのサブグループでpembrolizumab群（2群を統合）が良好であり、その多くで有意差が認められた。65歳以上、ECOG PS 0、扁平上皮がん、EGFR変異型では有意差がないのに対し、それぞれ65歳未満、ECOG PS 1、腺がん、EGFR野生型では有意差が認められた。　PFS中央値は、それぞれ3.9ヵ月、4.0ヵ月、4.0ヵ月であり、ドセタキセル群との比較で有意な差は認めなかった（2mg/kg群：p＝0.07、10mg/kg群：p＝0.004）。サブグループ解析では、女性、ECOG PS 0、EGFR変異型では有意差がなかったのに対し、それぞれ男性、ECOG PS 1、EGFR野生型ではpembrolizumab群（2群を統合）で有意に良好であったが、組織型による効果の差はなかった。　PD-L1≧50％の患者では、OS中央値が2mg/kg群で46％（14.9 vs.8.2ヵ月、HR：0.54、95％CI：0.38～0.77、p＝0.0002）、10mg/kg群では50％（17.3 vs.8.2ヵ月、0.50、0.36～0.70、p＜0.0001）有意に改善した。この集団では、PFS中央値も2mg/kg群で41％（5.0 vs.4.1ヵ月、0.59、0.44～0.78、p＝0.0001）、10mg/kg群でも41％（5.2 vs.4.1ヵ月、0.59、0.45～0.78、p＜0.0001）有意に改善した。　なお、PD-L1発現が1～49％の患者では、OSがpembrolizumab群（2群を統合）で有意に良好であった（HR：0.76、95％CI：0.60～0.96）が、PFSには差がなかった（1.04、0.85～1.27）。　有害事象の発現率は2mg/kg群が63％（215/339例）、10mg/kg群が66％（226/343例）、ドセタキセル群は81％（251/309例）であった。pembrolizumab群で頻度の高いものとして、食欲不振、疲労、悪心、皮疹が認められた（9～14％）。　pembrolizumabでとくに注意すべき有害事象では、甲状腺機能低下症、肺臓炎、甲状腺機能亢進症の頻度が高かった（4～8％）。　Grade3～5の治療関連有害事象の発現率は、2mg/kg群が13％（43/339例）、10mg/kg群が16％（55/343例）、ドセタキセル群は35％（109/309例）であり、pembrolizumab群で頻度が低かった。　著者は、「pembrolizumabは、プラチナ製剤ベースの治療後に病勢が進行したPD-L1陽性NSCLCの新たな治療選択肢であり、EGFR変異やALK転座のみられる患者にも適切な治療法である。PD-L1は、本薬によるベネフィットを得る可能性が高い患者を同定するバイオマーカーとして妥当と考えられる」としている。

第13回：米国オンコロジストのweb活用勉強法ビデオレター中で紹介しているwebサイトMedscape Oncology:www.medscape.com/oncologyClinical Care Options Oncology：www.clinicaloptions.com/Oncology.aspxResearch to Practice：www.researchtopractice.comGrace（Global Resourch for Advancing Cancer Education）：cancergrace.orgASCO University：university.asco.orgTargeted Oncology：targetedonc.com

　2015年12月10日都内にて、「抗がん薬副作用マネジメントの進展」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。演者である久保田 馨氏（日本医科大学附属病院　がん診療センター部長）は、抗がん薬の副作用対策を中心に講演。患者さんの負担を考えながら予防・対処する大切さを語った。　以下、セミナーの内容を記載する。【はじめに】　本セミナーでは「細胞障害性抗がん薬」の副作用のうち、好中球減少症とシスプラチン投与時の対処、さらに「分子標的薬」「免疫チェックポイント阻害薬」の副作用対策について述べる。【安易な予防的G-CSF投与は避けるべき】　「細胞障害性抗がん薬」で、注意すべき副作用に「発熱性好中球減少症」がある。この対処としては、以下の3点が推奨される。・リスクファクターの検討・単剤での有効性が確認されている薬剤の選択・発熱性好中球減少20％以上のレジメンでのG-CSF予防投与　ただし、最後の予防的G-CSF投与には注意が必要だ。過去、臨床では好中球減少が認められれば、発熱がない場合であってもG-CSF投与が行われてきた。　たとえば、発熱性好中球減少時の抗菌薬投与には、明らかな生存率改善のエビデンスがある。しかし、G-CSF投与を抗菌薬と同様に考えてはいけない。低リスク例へのG-CSF予防投与はエビデンスがなく、現状のガイドラインを鑑みても適切ではない。薬剤追加は、場合によってはがん患者のQOLを低くすることもある。それを上回るメリットがない限り、医療者は慎重になるべきである。【つらい悪心/嘔吐には適切な制吐薬を】　抗がん剤による悪心・嘔吐は患者にとって、最もつらい症状と言われており、QOL悪化につながる。実際、「がん化学療法で患者が最も嫌う副作用2005」の調査結果1）によると、コントロール不良の悪心/嘔吐（CINV）は死亡と同程度の位置付けであった。とくに、シスプラチンは催吐性リスクが高く、悪心・嘔吐の予防のために、適切な制吐薬を使用すべきである。2013 ASCO総会において発表されたTRIPLE試験では、パロノセトロンが遅発期において有意に悪心・嘔吐を抑制したことが示されている。高度催吐性化学療法時には、パロノセトロン＋デキサメタゾン＋アプレピタントの併用で悪心・嘔吐を予防することを推奨したい。【短時間輸液療法への期待】　患者さんは1回当たりの治療時間が長引くことを嫌がる。シスプラチン投与では輸液や利尿薬を使用し腎障害の軽減を図るわけだが、投与前後の輸液投与に4時間以上、薬剤の点滴に2時間以上かかるため、トータルで10時間以上かかってしまう。単純に尿量を確保する目的での大量補液は、外来治療が進む昨今の状況には合わず、そこまでして投与しても、Grade2以上の血清クレアチニン上昇は2割程度報告されていた2）。　そこで、マグネシウム補充がシスプラチン起因性腎障害抑制につながるとの報告3）を基に、久保田氏の所属施設を中心にマグネシウム補充を取り入れた形で短時間輸液療法を行うこととした。トータル3時間半の投与法で検討した結果、97.8％の患者でGrad2以上の腎障害の出現はなかった4）。　このように、現時点でもがん患者のQOL向上を目指す治療方法は研究され、実施されつつある。【分子標的薬、免疫CP阻害薬の副作用対策】　「分子標的薬」「免疫チェックポイント阻害薬」の副作用は、「細胞障害性抗がん薬」の副作用とは位置付けが異なる。　分子標的薬の副作用は、その標的を持つ正常細胞に限定して現れる。たとえば、抗EGFR抗体薬やEGFRチロシンキナーゼ阻害薬による皮膚症状などが代表的だ。この対策として、久保田氏の所属施設では、医療者用のスキンケア指導パンフレットを作成し活用している。保湿剤の一覧や塗布法、爪の切り方、入院・外来時スキンケア指導フローなどを共有することで、適切な対処につながる。　また、重大な副作用として「間質性肺炎」も注意が必要だ。投与4週以内の発症が多いので、患者さんには「発熱」「空咳」「息切れ」が出たら必ず来院するよう伝えることが大切だ。　最近登場した免疫チェックポイント阻害薬の副作用は、体内の多岐にわたる場所で起こる可能性がある。下垂体機能低下などホルモン異常による倦怠感なども、見逃さないよう注意が必要である。これまでの薬と異なり、投与10ヵ月後など有害事象がかなり遅れて発現するケースも報告されている。多くが外来で投与されることから、患者や家族へ事前説明をしっかりと行うことを意識していただきたい。【まとめ】　抗がん薬治療では副作用マネジメントが重要となる。薬剤の作用機序や薬物動態を正しく理解することは、副作用の適切な対処につながる。医療者側は、ぜひ正しい知識を持って、患者さんのために積極的な副作用対策を行っていただきたい。

2015年にCareNet.comに掲載した医療ニュースの中でFacebookの「いいね！」が多かった記事、トップ30を発表します。最新の医学情報はもちろん、飲食や睡眠にまつわるエビデンス、生活習慣とがんリスクなど、私たち自身の健康に関わるテーマの記事が多くランクインしました。1位音楽療法が不眠症に有用(2015/9/8)2位本当だった!? 血液型による性格の違い(2015/6/2)3位緑茶やコーヒーで胆道がんリスクは減少するか～日本のコホート研究(2015/11/12)4位かかりつけ機能を基に薬局を地域の健康窓口へ～「健康情報拠点薬局」第2回検討会(2015/6/24)5位膝OAに陸上運動療法は有効(2015/2/3)6位コーヒー摂取量と死亡リスク～日本人9万人の前向き研究(2015/5/11)7位なんと！血糖降下薬RCT論文の1/3は製薬会社社員とお抱え医師が作成（解説：桑島 巖氏）(2015/7/14)8位心房細動へのジゴキシン、死亡増大／Lancet(2015/3/30)9位脳梗塞の発症しやすい曜日(2015/4/3)10位片頭痛の頻度と強度、血清脂質と有意に相関(2015/10/13)11位周術期の音楽が術後の疼痛・不安を軽減／Lancet(2015/8/24)12位抗認知症薬の脳萎縮予防効果を確認：藤田保健衛生大(2015/8/13)13位新しいがん免疫療法、これまでと何が違う？～肺がん医療向上委員会(2015/8/4)14位少量飲酒でも発がんリスクは上昇する？／BMJ(2015/9/1)15位夫の喫煙で乳がんリスクが増大～高山スタディ(2015/2/9)16位心肺蘇生への市民介入で後遺症のない生存が増大／JAMA(2015/8/7)17位長時間労働は、冠動脈心疾患よりも脳卒中のリスクを高める／Lancet(2015/8/31)18位認知症患者への睡眠薬投与、骨折に注意(2015/7/1)19位腰痛は患者の心身を悪化させ医療費を増やす：日本発エビデンス(2015/3/27)20位肺がん患者が禁煙したときの延命効果は？(2015/7/2)21位社会生活の「生きにくさ」につながる大人のADHD(2015/9/16)22位唐辛子をほぼ毎日食べると死亡リスク低下／BMJ(2015/8/17)23位長時間労働は多量飲酒につながる／BMJ(2015/1/26)24位アルコール摂取とがんリスク、用量依存的に関連(2015/10/14)25位慢性疼痛 患者の性差を考慮した対処を(2015/5/1)26位脱毛症の人はあのリスクが上昇(2015/1/21)27位失明患者の視覚を回復、人工網膜システムが欧米で初承認(2015/8/26)28位統合失調症への集団精神療法、効果はどの程度か(2015/6/24)29位糖質制限食と糖尿病リスク：日本初の前向き研究(2015/2/27)30位魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大(2015/7/1)

第12回：11月も承認ラッシュ、米国の抗がん剤最新事情キーワードイピリムマブAZD9291（osimertinib）daratumumab

第11回　米国の地域病院でのがん診療（会員からのリクエスト・トピック）キーワード米国の非専門施設でのがん診療Hospitalist

第10回　肺がん、メラノーマ 米国での新薬最新情報キーワードニボルマブ/ペンブロリズマブの肺がん適応メラノーマのイピリムマブ＋ニボルマブ併用療法Drug Rep.

　2015年10月、京都で日本癌治療学会が開催された。同会議のシンポジウム「新たな時代のがん免疫療法を展望する」において、愛知県がんセンター中央病院薬物療法部の室 圭氏が切除不能進行・再発胃がんにおけるpembrolizumabのPhase Ib試験KEYNOTE012の現在までの結果を発表した。　進行期胃がんの生存期間中央値は、近年のdoublet、tripletの化学療法で10ヵ月前後、HER-2陽性胃がんにおけるトラスツズマブ治療で15～16ヵ月と、依然として予後不良である。そのような中、多くの分子標的治療薬の臨床試験が行われたが、現在OSのベネフィットが証明されているのはベバシズマブとラムシルマブのみである。一方、胃がんは体細胞突然変異が多く、免疫療法が奏効する可能性も示唆される。また、Nature2014年の報告では、EBウイルス関連、MSI関連の胃がんではPD-L1、PD-L2の発現が高いことが報告されており、抗PD-1、抗PD-L1抗体の可能性が期待される。　KEYNOTE012はpembrolizumabのphase Ib試験であり、トリプルネガティブ乳がんなど4つのがん種の成績が検討されている。胃がんもその1つとして実施されており、対象はPD-L1陽性の切除不能進行期患者。162例がスクリーニングされ、65例がPD-L1陽性（陽性率40％）であった。そのうち39例が試験に登録されている。患者の年齢中央値は69歳、胃切除例が約半数を占め、3分の2の患者が3次治療以降と重度治療例が多かった。アジア人と非アジア人の比率はほぼ同等である。　当試験におけるpembrolizumabの有害事象は疲労感、食欲不振、甲状腺機能低下、皮疹、関節痛など既報と同様であった。治療関連死亡、毒性による治療中止もなかった。包括的奏効率は担当医判定で33％、中央判定では22％であった。一方でPDが半数近くを占めている。奏効した患者については持続的な効果が得られ、奏効期間中央値は40週であった。PFS中央値は1.9ヵ月、OS中央値は2015年カットオフ時点で11.4ヵ月であった。生存についてアジアと非アジアで差がなかった。　pembrolizumabは進行期胃がんにおいて、単剤のサルベージラインや2次治療でのパクリタキセルとの比較などさまざまな開発が行われている。さらに、pembrolizumabは治癒切除不能な進行・再発胃がんの効能は、厚生労働省が審査機関を短縮と支援する先駆け審査指定制度の対象品目として指定された。