血栓溶解療法による心筋梗塞の予後改善効果を示す論文は、循環器領域にて大きなインパクトがあった。しかし、経皮的カテーテル治療（percutaneous coronary intervention：PCI）が標準治療となり、血栓溶解療法は標準治療とはならなかった。PCIをしても冠動脈内各所に血栓は残る。線溶療法にて血栓を取り切るほうが良いかも？ との仮説は循環器領域でも生まれた。しかしPCIに線溶療法を追加すると、むしろ予後は悪化する場合が多かった。医師は線溶効果を期待して線溶薬を投与するが、ヒトの身体には恒常性維持機能がある。線溶が亢進して身体が出血方向に傾けば、血栓性が亢進して止血方向の作用も生まれる。現在は線溶薬による凝固系亢進メカニズムも詳しく理解されるようになった。　本研究では、カテーテル治療による残存血栓に対してウロキナーゼを投与する群と投与しない群を比較した。survival without disabilityを有効性の1次エンドポイントとしてランダム化比較試験を行った。結果として、ウロキナーゼの投与の有無による影響はないとされた。頭蓋内出血にも差がなかったので、懸念された出血合併症の増加は起きなかった。　脳梗塞治療は心筋梗塞治療を後追いして変化している。血栓溶解療法により予後が改善し、早期・確実な再灌流のためカテーテル治療が普及する。カテーテル治療に必須の抗血小板薬なども今後確立されるだろう。線溶療法は血行再建のツールであるがカテーテル治療の併用療法としての価値は少ない、など心筋梗塞治療と同様のコンセプトが近未来に確立されると思う。

　主幹動脈閉塞を伴う急性期虚血性脳卒中で、最終健常確認後24時間以内に血管内血栓除去術を受け、ほぼ完全または完全な再灌流が達成され静脈内血栓溶解療法歴のない患者に対し、ウロキナーゼ動脈内投与（動注）を追加しても90日後の機能障害のない生存は改善しなかった。中国・重慶医科大学附属第二医院のChang Liu氏らPOST-UK investigatorsが、中国の35施設で実施した医師主導の無作為化非盲検評価者盲検試験「Adjunctive Intra-Arterial Urokinase After Near- Complete to Complete Reperfusion for Acute Ischemic Stroke（POST-UK）試験」の結果を報告した。末梢動脈および微小循環における持続性または新たな血栓は、介入後の梗塞を促進し神経学的回復の可能性を低下させる恐れがあるが、血管内血栓除去術後の動脈内血栓溶解療法が、機能障害のない生存を高める有望な戦略となることが第IIb相臨床試験「CHOICE試験」で示されていた。JAMA誌オンライン版2025年1月13日号掲載の報告。ウロキナーゼ動注群vs.対照群、無作為化90日後の機能障害のない生存を比較　研究グループは、頭蓋内内頸動脈、中大脳動脈第1セグメントまたは第2セグメントの閉塞を認め、NIHSSスコアが25以下、修正Rankinスケール（mRS）スコアが＜2、静脈内血栓溶解療法歴はなく、小～中程度の虚血コア（6時間以内の非造影CTでASPECTSスコア6以上、ASPECTSスコア7以上、または発症後6～24時間にDAWN試験あるいはDEFUSE-3試験の選択基準を満たす）を有し、発症（最終健常確認）から24時間以内に血管内血栓除去術を受けeTICIグレード2c（ほぼ完全な再灌流）以上を達成した18歳以上の患者を、ウロキナーゼ動注群または対照群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　ウロキナーゼ動注群では、標的領域にウロキナーゼ10万IUを単回注入し、対照群では動脈内血栓溶解療法を行わなかった。　有効性の主要アウトカムは、無作為化90日後の機能障害のない生存（mRSスコア0または1）を達成した患者の割合、安全性の主要アウトカムは90日以内の全死因死亡および48時間以内の症候性頭蓋内出血とした。90日後の機能障害のない生存の患者割合、両群で有意差なし　2022年11月15日～2024年3月29日に535例が無作為化された。ウロキナーゼ動注群の1例が直ちに同意を撤回したためウロキナーゼ動注群267例、対照群267例となった。患者背景は、年齢中央値69歳、女性が223例（41.8％）で、532例（99.6％）が試験を完遂した。最終追跡調査は2024年7月4日に行われた。　90日後の機能障害のない生存患者の割合は、ウロキナーゼ動注群45.1％（120/266例）、対照群40.2％（107/266例）であった（補正後リスク比：1.13、95％信頼区間[CI]：0.94～1.36、p＝0.19）。　90日死亡率はそれぞれ18.4％、17.3％（補正後ハザード比：1.06、95％CI：0.71～1.59、p＝0.77）、症候性頭蓋内出血の発現率はそれぞれ4.1％、4.1％（補正後リスク比：1.05、95％CI：0.45～2.44、p＝0.91）であり、いずれも両群間で有意差は認められなかった。

　1988年のLancet誌に掲載されたSecond International Study of Infarct Survival (ISIS-2) trialは、心筋梗塞の診療に劇的インパクトをもたらした。抗血小板薬アスピリン、線溶薬ストレプトキナーゼはともに急性心筋梗塞の院内死亡率を25％程度減少させ、両者の併用により死亡率はほぼ半減した。アスピリンはそのまま世界の標準治療になった。ストレプトキナーゼは重篤な出血合併症を増加させたため、出血リスクの少ない薬剤開発が模索された。ストレプトキナーゼにはフィブリン選択性がなかった。体内のフィブリンに結合し、プラスミン産生効果を発揮するt-PAに期待が集まった。フィブリン選択的、1回静注可能など多くの製剤が開発された。しかし、急性心筋梗塞では、薬剤と並行して進歩したカテーテル治療の普及により血栓溶解療法は廃れた。　脳梗塞領域は、1990年代の循環器内科の歴史をたどっている。t-PAフィブリン選択的に作用する線溶薬と期待されていたが、持続静注が必要であった。本研究では1回静注可能なtenecteplaseの非劣性が示された。脳梗塞急性期の再灌流療法により神経学的予後が改善されるインパクトは大きい。線溶薬としては早期に作用するフィブリン選択的薬剤なども開発されるかもしれない。しかし、心筋梗塞と同様に、カテーテル治療も普及するかもしれない。　脳梗塞治療が心筋梗塞治療を後追いしているように見え、今後の治療法の革新が期待される。

2024年7月30日に東京証券取引所グロース市場へ上場を果たしたHeartseed株式会社。このタイミングでの上場は、代表の福田 恵一氏（慶應義塾大学 名誉教授）が約30年の歳月を掛けて開発してきた心筋再生医療Remuscularization（心筋補填療法）の第I/II相臨床試験LAPiS試験が着実に歩みを進め、実臨床での実装が現実味を帯びているからであろう。今回、「再生医療で世界を変える」を目指す福田氏に、同社が誇る心筋再生のメカニズムや今後の展望について話を聞いた。―心筋培養の臨床開発における世界的な状況について教えてください。iPS細胞を用いた心筋再生というのは世界各国で開発が進められています。しかし、それらの開発状況について、前臨床試験や第I相臨床試験が走っていることは知っていますが、それ以降の報告は聞こえてきません。その理由はおそらく、心筋細胞の培養方法や投与方法が影響しているからでしょう。心筋細胞は、心房筋、心室筋、ペースメーカー筋の3つに大きく分けられますが、心不全を治療するためには心室筋だけを作らなければなりません。そうでないと、心室のなかに性質の異なる心房の筋肉を入れることになります。われわれが開発した他家iPS細胞由来心筋球HS-001は、心筋細胞の中から拍動に直接寄与する心室筋だけを分化誘導する技術はもちろんのこと、目的外の細胞を死滅させる純化精製技術、細胞の生着率を高めるために心筋の微小組織（心筋球）を作製する技術を用い、重症心不全患者に新たな希望を提供しようとしています。（表）Remuscularization（心筋補填療法）に必要な技術画像を拡大する他家iPS細胞由来心筋球HS-001の発明が、福田氏の約30年間に及ぶ世界最先端の再生心筋研究の賜物であることがうかがい知れる上記の表に示すような“心室筋だけを選択的に分化誘導する”という特徴的な製造法にたどり着くまでには多くの年月がかかりました。再生医療の研究を1995年より始めましたが、この頃はヒトES細胞もなければiPS細胞もありません。最初の研究では、間葉系幹細胞に対して脱メチル化剤を使って無理やり心筋細胞を作っていました。確かに拍動する細胞が出てきて心臓の遺伝子を発現した心筋を作ることはできましたが、大量に作ることは難しかったです。結局、臨床応用には至らず、2001年からヒトES細胞を用い、どういう風にしたら心臓の筋肉ができるのかという研究を5年ほど行いました。2006年には山中 伸弥先生のiPS細胞の発表を機に作り方などを教えていただき、iPS細胞の研究にシフトしていきました。iPS細胞による課題は、すごいスピードで増殖し、いろいろな細胞に分化して心臓の中に奇形種という特殊な腫瘍を作ってしまう点です。それを取り除くために純化精製方法を開発し特許を取得しました。若かりし頃の福田氏―聞き慣れない“心筋球”、開発された“心筋補填療法”について教えてください。心筋球は1,000個程度の心筋細胞を塊にした微小組織で、工場の中で凍結された後に生きている心筋細胞だけが細胞の塊になるよう作られています。この微小組織を作ることで元気な状態の心筋細胞を移植することができます。また、細胞が心筋球になると非常に強くなり、生着率も高まります。心筋細胞自身が分泌した細胞外マトリックス（コラーゲンやフィブロネクチンのような細胞と細胞の間を満たし、生体組織を包み込む高分子の構造体）が存在している状態の心筋細胞は心筋細胞自体を元気にするため、心筋球という微小組織を作って移植するということは非常に理にかなっており、心筋細胞にとって好ましい環境下での移植は高い成着率につながり、臨床効果を出しやすいと言えます。次にRemuscularization（心筋補填療法）とは、不足した心室筋を直接、心臓壁内に移植して心筋を補填する画期的な方法です。心筋球を専用の注射針（SEEDPLANTER®）とガイドアダプターを用い、開胸手術（現在は冠動脈バイパス術と同時）にて投与します。投与した心筋球は患者の心筋と結合し、再筋肉化することで心収縮力を改善すると共に、種々の血管新生因子を分泌して投与部位周辺に新たな血管を形成する作用機序（neovascularization）も期待されます。（図）心筋補填によるRemuscularization［心筋補填療法］画像を拡大する特許を取得した技術の集大成―治験の最終関門を迎えますが、問題点は何でしょうか？心不全のなかでも心筋梗塞による広範囲の壊死を起こしたり左心室が拡張し悪化したりした重症心不全は、現時点で心臓移植しか根本治療は存在しません。今回、われわれは安全性評価委員会により第I/II相LAPiS試験での低用量群（心筋細胞数にして5,000万個を投与）5例における安全性について評価いただき、承認申請前の治験の最終ステージ、高用量群（1億5,000万個を投与）の試験へ移行可能となりました。近い将来、重症心不全患者さんの希望となるよう努めていく次第です。7月30日の記者会見での様子グロース市場上場の同日、第I/II相LAPiS試験での高用量群開始を発表した当研究の治験実施状況については、今年3月に第88回日本循環器学会学術集会でもホットトピックとして発表する機会をいただきました。そのおかげもあり、治験参加に関する問い合わせを受け、これまで関東圏で実施していた治験の範囲を拡大して行うことになりました。これから実施する高用量群の治験は当初の8施設に4施設が加わり、全12施設を対象に実施します。ただしこれにもいくつかの課題がありました。たとえば、輸送に関する問題です。米国では細胞を液体窒素で凍結させて運搬したのですが、解凍させた時点で3割の心筋細胞が死滅してしまいました。死滅した細胞を含んだ心筋細胞を移植すれば、当然、生着率の低下に繋がります。また、壊死した細胞が心筋に残れば、そこで炎症が起こりIFN-γが上昇、HLAが誘導されてしまいます。通常の心筋細胞にはHLAが発現していないため、強い炎症によってHLAが発現すれば、生きている心筋細胞に不整脈が生じたり死滅しやすくなったりしてしまいます。また、塊にした細胞をバラバラにするにはトリプシンなどの酵素を用いることが一般的ですが、そうすると細胞接着因子も破壊されてしまいます。心筋球の作製技法はこれらの点を回避し、元気な状態の心筋細胞で微小組織を作り、凍結させずに生きたままの細胞を運搬できるように開発されています。近い将来、全国各地の実臨床へこの技術を提供できればと考えています。なお、本研究は同士である分子神経生物学の岡野 栄之先生（慶應義塾大学再生医療リサーチセンター 教授、センター長/日本再生医療学会 理事長）のサポートあってこそで、岡野先生に深く感謝しています。世界の期待を背負いグロース市場へ上場HS-001の治験1例目の投与にNature誌が注目するなど、グローバルでも高い評価を受けるHeartseed社は、7月30日、ついに東京証券取引所グロース市場への上場を果たした。サイエンスと臨床の両輪をこなす福田氏率いる心不全改善治療という期待もあるのか、上場当日は好調な滑り出しを迎えた。同社はメインパイプラインとなるHS-001を筆頭にHS-005などの他家iPS細胞由来心筋球の国内ならびに全世界における開発・製造・販売を目指し、ノボノルディスク エー・エスとライセンス契約を行うほか、HS-001の保険償還や新たなHS-040（自家iPS細胞由来心筋球［開胸手術/カテーテル］）などの開発加速に務める。上場セレモニーにて今後の将来ビジョンとして、福田氏は「他家iPS細胞由来心筋球HS-001はもちろんのこと、抗がん剤治療に伴う心不全への適用を目指し自家iPS細胞由来心筋球HS-040などの開発にも着手している。また、心筋が線維化してしまうHFpEFへの治療応用も視野にいれている」と、グローバルな製品展開のみならず、身近な患者に目を向けた思いを述べた。医師紹介（取材・執筆：ケアネット　土井 舞子）

　心筋梗塞の原因が冠動脈の閉塞血栓とわかった後、各種の線溶薬が開発された。30日以内の心血管死亡率の減少を明確に示したストレプトキナーゼにはフィブリン選択性がなかった。線溶を担うプラスミンは強力かつ汎用的なタンパク質分解酵素である。血栓となっているフィブリンのみならず、全身循環するフィブリノーゲンも分解してしまった。循環器でもフィブリン選択性の高いt-PAは、ストレプトキナーゼより出血リスクが少ない可能性のある薬剤として期待された。t-PAの分子を改変して、持続投与不要とする分子などが多数開発された。しかし、線溶薬による血栓溶解はいつ起こるかわからない。冠動脈造影に通暁していた循環器内科医は、速やかに自らの手で確実に再灌流できる冠動脈インターベンションに治療の基本をシフトした。再灌流時に心室頻拍などの致命的イベントが起こるため、搬送中のt-PAも推奨されない。心筋梗塞治療では、特殊な場合以外にはt-PAなどの線溶薬の需要はほぼなくなった。　脳梗塞の発症メカニズムは心筋梗塞に類似している。脳血管の血栓性閉塞による急性虚血が病態である。早期の再灌流が予後を改善することも心筋梗塞に類似している。しかし、循環器医がはるか以前から冠動脈造影を日常的に行っていたのと異なり、心臓ほど動かない脳の血管の形態はMRIなどにて体外から評価可能であった。循環器医が日常的冠動脈造影からPCIに移行できたほど容易に、脳卒中治療は血管内治療に移っていない。本研究では古典的な線溶薬t-PAであるアルテプラーゼと、分子を改変したreteplaseの有効性と安全性が比較された。確かに両者に差はあった。しかし、循環器の世界にて心筋梗塞治療の変遷を見てきた筆者からすると、有効性指標の到達率は両方とも70％程度であり、両方とも数％に頭蓋内出血を起こしている。歴史的プロセスはまだまだ必要かもしれないが、自らの治療中に症状が消失し、出血も少ない血管インターベンションに移行するのは必然だと思う。過去の先例があるので、経過は早いかもしれない。脳卒中の専門医であれば血管インターベンション医になるほうがよいと私は思う。

ポスト・パンデミック期におけるコロナ抗ウイルス薬の実態　2023年夏以降、コロナ感染症はポスト・パンデミックの時代に突入した。この時期に注目されているのが間断なく継続しているウイルスの遺伝子変異に対して、オミクロン株以前のパンデッミク期に開発された抗ウイルス薬が、その効果を維持しているかどうかという点である。　今回論評するHammond氏らの論文は、2021年8月から2022年7月にかけて、播種しているコロナウイルスがデルタ株からオミクロン株に切り替わりつつある過渡期に集積された症例を対象としたものである。Hammond氏らはこれらの対象をもとに3-キモトリプシン様プロテアーゼ阻害薬ニルマトレルビル・リトナビル（商品名：パキロビッドパック、本邦承認：2022年2月10日、5日分の薬価［成人］：9万9,000円）に関するEPIC-SR試験（Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients trial）の結果を報告した。　ニルマトレルビルの効果に関する最初の大規模臨床試験であるEPIC-HR試験（Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients trial）は、ワクチン未接種でコロナ感染による重症化リスクを少なくとも1つ以上有する非入院成人コロナ感染者を対象として施行された（Hammond J, et al. N Engl J Med. 2022;386:1397-1408.）。EPIC-HR試験はEPIC-SR試験とは異なり、2021年7月から12月にかけてデルタ株優勢期に集積されたデータを基にした解析であることに注意する必要がある。EPIC-HR試験の結果、重症化リスクを有するワクチン未接種患者において、ランダム化から1ヵ月以内のニルマトレルビル投与による入院/死亡予防効果は非常に高く、87.8％であることが示された。しかしながら、EPIC-HR試験ではワクチン未接種のコロナ感染者を対象としていたため実際の臨床現場、すなわち、Real-Worldでの状況を十分に反映していない可能性があった。そこで、EPIC-SR試験では重症化リスクを有さないワクチン未接種者（1年以上前のワクチン接種者を含む）に加え、重症化リスクを少なくとも1つ以上有するワクチン接種者を対象としてニルマトレルビルの臨床効果が検討された。その結果、ニルマトレルビル投与によって症状緩和までの時間、コロナ関連入院/死亡率はプラセボ群に比べ有意差はなく、ニルマトレルビルはオミクロン株が主流を占める現在の臨床現場では、ワクチンの予防効果を相加的に上昇させるものではないことが判明した。　同様の結果はRNA-dependent RNA polymerase（RdRp）阻害薬として開発されたモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオカプセル、本邦承認：2021年12月24、5日分の薬価［成人］：9万4,000円）においても報告されている。ワクチン未接種者におけるモルヌピラビルの投与28日以内のコロナに起因する入院/死亡予防効果は31％であった（MoVe-OUT Trial, Jayk Bernal A, et al. N Engl J Med. 2022;386:509.）。この値はニルマトレルビルとの直接比較で得られたものではないが、値としてはニルマトレルビルの予防効果に比べ低いものと考えてよい。さらに、ワクチン接種者におけるモルヌピラビルの入院/死亡予防効果は、ほぼゼロであり（PANORAMIC Study, Butler CC, et al. Lancet. 2023;401:281-293.）、モルヌピラビルを実際の臨床現場で投与する医学的必然性がないことが判明した。以上のような結果を踏まえ、2023年2月25日、欧州医薬品庁（EMA）は実際の臨床現場でのモルヌピラビルの使用中止を勧告した（https://www.sankei.com/article/20230225-VRWSG7G2DJMWDI2TA3WTWIK7KI/）。EMAの勧告を受け、欧州、米国、豪州などの先進諸国ではモルヌピラビルは実際臨床の現場で投与されなくなっている。本邦でもEMAの勧告に従うべきであろう。　RdRpとして重要な薬物としてコロナ・パンデミック初期の2020年に開発されたレムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注用100mg、本邦承認：2020年5月7日、5日分の薬価［成人］：27万9,000円）が存在する。本邦においては、レムデシビルは重症化因子を有する軽症から重症までのコロナ感染症に対して投与でき、コロナ・パンデミックの制御に対して多大の貢献をしてきた。しかしながら、レムデシビルがオミクロン派生株によるポスト・パンデミック期においても有効であるか否かに関しては十分なる検証がなされていない。　本邦の塩野義製薬が開発したエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）はニルマトレルビルと同様にMain protease阻害薬である。本剤に関し、厚労省は2022年6月22日に臨床効果が不十分との理由で一度承認を見送ったが、最終的には2022年11月22日に緊急承認した（5日分の薬価［成人］：5万2,000円）。緊急承認であるので、その後1年以内に有効性に関する総括的データの提出が義務付けられており、承認後も臨床治験が続行されている（SCORPIO-SR試験、SCORPIO-HR試験）。臨床治験の対象は初期のオミクロン株（BA.1、BA.2）優勢期に集積された。それ故、BA.2以降の多数の派生株に対しても真に阻害作用を有するかは確実ではない。本論評で取り上げたニルマトレルビルのオミクロン株に対する増殖抑制作用が適切なワクチン接種者においては否定されつつある現在、それと同様の作用を有するエンシトレルビルを臨床現場で使用することは費用対効果の面からは問題がある。以上まとめると、オミクロン株のBA.2を源流とする多数の派生株（2024年5月現在、KP.3、JN.1、XDQ.1など）が重要な位置を占めるポスト・パンデミック期において、パンデミック期に開発された高価な抗ウイルス薬を安易に投与することは、医学的ならびに費用対効果の面から慎むべきだと論評者は考えている。とくに、2023年秋にXBB1.5対応1価ワクチンを接種した人がBreak-through感染を起こした場合には、抗ウイルス薬を追加投与したとしても重症化予防の上乗せ効果は期待できない。一方、この1年以内に適切なワクチンを接種していない人がコロナに感染した場合には、内服抗ウイルス薬としてニルマトレルビルを投与することは、臨床的に間違った判断ではないと考えている。ポスト・パンデミック期において抗ウイルス薬の効果を規定する遺伝子変異　抗ウイルス薬はワクチン、モノクローナル抗体薬とは異なりS蛋白を標的とするものではなく、ウイルスのOpen reading frame （ORF）-1aに遺伝子座を有するMain proteaseあるいはORF-1bに遺伝子座を有するRdRpを標的としたウイルス増殖抑制薬である。オミクロン株にあってはORF-1aならびにORF-1bにMain proteaseとRdRpの作用を修飾する遺伝子変異の存在が報告されており（Main protease：P3395H変異、RdRp：P314L変異など）、それらが抗ウイルス薬の効果にどのような影響を及ぼすかは重要な問題である。これらの問題については、オミクロン株の初期株であるBA.1（BA.1.1を含む）、BA.2（BA.2.12.1、BA.2.75を含む）、BA.4、BA.5を対象として試験管内で検討され、ニルマトレルビル、モルヌピラビル、レムデシビルの抗ウイルス作用は共に維持されていることが証明されている（Takashita E, et al. N Engl J Med. 2022 ;387:468-470.、Takashita E, et al. New Engl J Med 2022;387:1236-1238.）。しかしながら、これらの検討はあくまでも試験管内のものであり、実地臨床面でのオミクロン初期株に対する抗ウイルス効果が証明されているわけではない。さらに、現在世界を席巻しているBA.2からの種々の派生株に対する抗ウイルス薬の試験管内ならびに臨床的抑制効果は検証されておらず、今後、喫緊の課題として取り組む必要がある。エンシトレルビルに関しては、先行3剤に比べ臨床効果に関する検証レベルが低いことも追記しておきたい。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の成人患者において、simnotrelvir＋リトナビルの早期投与（発症後72時間以内）は、明らかな安全性の懸念はなく、症状消失までの時間を短縮したことが、中国・中日友好医院のBin Cao氏らが1,208例を対象に行った第II/III相プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果で示された。simnotrelvirは、中国で開発中の経口3-キモトリプシン様プロテアーゼ阻害薬で、in vitroでSARS-CoV-2に対する活性を示すことが見いだされ、第Ib相試験で有用である可能性が示されていた。NEJM誌2024年1月18日号掲載の報告。11のCOVID-19関連症状が2日連続で認められない状態までの時間を比較　研究グループは中国の研究施設35ヵ所において、発症後3日以内の軽症～中等症のCOVID-19患者1,208例を、simnotrelvir 750mg＋リトナビル100mgを投与する群（603例）、プラセボを投与する群（605例）に無作為に割り付け、1日2回5日間投与した。　有効性の主要エンドポイントは、持続的なCOVID-19症状消失までの時間とし、11のCOVID-19関連症状が2日連続で認められない状態と定義した。安全性と、ウイルス量の変化についても評価した。　発症後72時間以内に試験薬かプラセボを投与した患者について、修正ITT解析を行った。持続的な症状消失まで約1.5日短縮、ウイルス量もより減少　持続的なCOVID-19症状消失までの時間中央値は、プラセボ群216.0時間（95％信頼区間[CI]：203.4～228.1）に対し、simnotrelvir群は180.1時間（162.1～201.6）と有意に短かった（群間差中央値：－35.8時間、95％CI：－60.1～－12.4、Peto-Prentice検定のp＝0.006）。　投与5日目の時点で、ウイルス量のベースラインからの減少量も、simnotrelvir群がプラセボ群より大きかった（平均群間差：－1.51log10コピー/mL、95％CI：－1.79～－1.24）。　初回投与から29日目までの有害事象の発現率は、simnotrelvir群（29.0％）がプラセボ群（21.6％）より高率だった。ほとんどの有害事象は軽度～中等度だった。

　大きな梗塞を伴う急性期脳梗塞に対する血管内治療の役割は、さまざまな集団で広く研究されていない。そこで、中国人を対象としたANGEL-ASPECT試験によって、本血管内治療の有効性を検証した。ASPECTSが3～5、または梗塞コア体積が70～100mLの患者を対象　前方循環の急性大血管閉塞症で、Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score（ASPECTS）が3～5（範囲：0～10、値が低いほど梗塞が大きい）または梗塞コア体積が70～100mLの患者を対象に、中国で多施設、前向き、オープンラベル、無作為化試験を実施した。患者は、最後に元気であることが確認された時刻から24時間以内に、血管内治療群（血管内治療＋内科的管理）と内科的管理単独群に1：1の割合でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、90日後のmRSのスコア（スコアは0～6で、スコアが高いほど障害が大きい）で、90日後のmRSのスコアの分布に2群間で変化が生じたかどうかを調べた。副次評価項目は、mRSのスコアが0～2の割合、0～3の割合とした。安全性の主要評価項目は、無作為化後48時間以内の症候性頭蓋内出血とした。90日後のmRSスコアの分布は血管内治療群が良好　合計456例の患者が登録され、231例が血管内治療群に、225例が内科的管理単独群に割り付けられた。両群の約28％の患者が静脈内血栓溶解療法を受けた。2回目の中間解析で血管内治療の有効性が確認されたため、試験は早期に中止された。90日後、mRSのスコアの分布は、内科的管理単独よりも血管内治療が有利であることが観察された（一般化オッズ比：1.37、95％信頼区間：1.11～1.69、p＝0.004）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群では230例中14例（6.1％）、内科的管理単独群では225例中6例（2.7％）に発生した。あらゆる頭蓋内出血は、血管内治療群では113例（49.1％）、内科的管理単独群では39例（17.3％）であった。副次的なアウトカムの結果は、1次解析の結果をおおむね支持するものであった。広範囲脳梗塞にも24時間以内の血管内治療が有効　日本で行われたRESCUE-Japan LIMIT（Yoshimura S, et al. N Engl J Med. 2022;386:1303-1313.）では、ASPECTSが3～5の大きな梗塞を伴う急性期脳梗塞患者において血管内治療の有効性が示され、あらゆる頭蓋内出血の発生は、それぞれ血管内治療群（血管内治療＋内科的管理）58.0％、内科的管理単独群31.4％に認められた（p＜0.001）。この試験では203例が、症状が認められてから6時間以内またはFLAIR画像で早期の変化が認められない場合には24時間以内に両群に割り付けられた。一方、中国で実施されたANGEL-ASPECT試験でも、RESCUE-Japan LIMITと同様の結果が得られた。すなわち、ASPECTSが3～5の患者に対して、24時間以内に血管内治療を実施したほうが、内科的管理単独の場合よりも予後が良かったが、頭蓋内出血が多いという結果であった。これらの臨床試験から、急性期広範囲脳梗塞に対する血管内治療の有効性が確定的となった。予後の改善機序については、大きな梗塞を伴う脳梗塞例では、大血管の血流再開による梗塞巣周囲の不完全脳梗塞の回避などが想定されるが、梗塞巣の内部や周囲の虚血域で、どのような組織救済が生じるかについて、さらなる検討が必要と思われる。

アルツハイマー型認知症の難儀な振る舞いの初の承認薬誕生が近づいているアルツハイマー型認知症患者の半数近い約45％、多ければ60％にも生じうる厄介な行動障害であるアジテーション（過剰行動、暴言、暴力など）の治療薬が米国・FDAの審査を順調に進んでいます。大塚製薬がデンマークを本拠とするLundbeck社と開発した抗精神病薬ブレクスピプラゾール（商品名：レキサルティ）は昨夏2022年6月に速報された第III相試験結果でアルツハイマー型認知症に伴うアジテーション（agitation associated with Alzheimer’s dementia、以下：AAD）を抑制する効果を示し1）、今年初めにその効能追加の承認申請がFDAに優先審査扱いで受理されました2）。アジテーションは誰もが生まれつき持つ感情や振る舞いが過度になることや場違いに現れてしまうことであり、多動や言動・振る舞いが攻撃的になることを特徴とします。アジテーションは患者本人の生きやすさを大いに妨げるのみならずその親しい人々をも困らせます。第III相試験では徘徊、怒鳴る、叩く、そわそわしているなどの29のアジテーション症状の頻度がプラセボと比較してどれだけ減ったかがCohen-Mansfield Agitation Inventory（CMAI）という採点法によって調べられました。29のアジテーション症状それぞれの点数は1～7点で、点数が大きいほど悪く、症状がない（Never）場合が1点で、1時間に繰り返し認められる場合（Several times an hour）は最大の7点となります。試験にはAAD患者345例が参加し、ブレクスピプラゾール投与群の12週時点のCMAI総点がプラセボ群に比べて5点ほど多く低下し、統計学的な有意差を示しました（22.6点低下 vs.17.3点低下）3）。同試験結果をもとに承認申請されたその用途での米国審査は順調に進んでおり、先週14日に開催された専門家検討会では同剤が有益な患者が判明しているとの肯定的判断が得られています4）。FDAの審査官も肯定的で、同剤の効果はかなり確からしいとの見解を検討会の資料に記しています5）。AADを治療するFDA承認薬はありません。ブレクスピプラゾールのその用途のFDA審査結果は間もなく来月5月10日までに判明します。首尾よく承認に至れば、同剤はFDAが承認した初めてのAAD治療薬の座につくことになります。その承認は歴史的価値に加えて経済的価値もどうやら大きく、その効能追加で同剤の最大年間売り上げが5億ドル増えるとアナリストは予想しています6）。重症コロナ肺炎患者へのIL-1拮抗薬anakinraの効果示せずスペインでの非盲検の無作為化第II/III相試験でIL-1受容体拮抗薬anakinraが重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）肺炎患者の人工呼吸管理への移行を防ぐことができませんでした7）。ANA-COVID-GEASという名称の同試験は炎症指標の値が高い（hyperinflammation）の重症コロナ肺炎患者を募り、179例がanakinraといつもの治療（標準治療）または標準治療のみの群に割り振られました。プラセボ対照試験ではありません。主要転帰は15日間を人工呼吸なしで過ごせた患者の割合で、解析対象の161例のうちanakinra使用群では77％、標準治療のみの群では85.9％でした。すなわちanakinraなしのほうがその割合はむしろ高く、人工呼吸の出番を減らすanakinraの効果は残念ながら認められませんでした。侵襲性の人工呼吸を要した患者の割合、集中治療室（ICU）を要した患者の割合、ICU滞在期間にも有意差はありませんでした。それに死亡率にも差はなく、28日間の生存率はanakinra使用群と標準治療のみの群とも93％ほどでした。試験の最大の欠点は非盲検であることで、他に使われた治療薬の差などが結果に影響した恐れがあります。同試験の結果はanakinraが有効だった二重盲検のプラセボ対照第III相試験（SAVE-MORE）の結果と対照的です。欧州は600例近くが参加したそのSAVE-MORE試験結果に基づいてコロナ肺炎患者へのanakinraの使用を2021年12月に承認しています8）。SAVE-MORE試験は重度呼吸不全か死亡に至りやすいことと関連する可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体（suPAR）上昇（6ng/mL以上）患者を対象としました。今回発表されたスペインでの試験結果と異なり、SAVE-MORE試験では重症呼吸不全への進展か死亡がanakinra使用群ではプラセボ群に比べて少なく済みました（20.7％ vs.31.7％）9）。また、生存の改善も認められ、anakinraは28日間の死亡率をプラセボ群の半分以下に抑えました（3.2％ vs.6.9％）。SAVE-MORE試験の被験者選定基準にならい、欧州はsuPARが6ng/mL以上の酸素投与コロナ肺炎患者への同剤使用を認めています10）。米国もsuPARが上昇しているコロナ肺炎患者への同剤使用を取り急ぎ認可しています11）。参考1）Otsuka Pharmaceutical and Lundbeck Announce Positive Results Showing Reduced Agitation in Patients with Alzheimer’s Dementia Treated with Brexpiprazole / BusinessWire 2）Otsuka and Lundbeck Announce FDA Acceptance and Priority Review of sNDA for Brexpiprazole for the Treatment of Agitation Associated With Alzheimer’s Dementia / BusinessWire3）Otsuka Pharmaceutical and Lundbeck present positive results showing reduced agitation in patients with Alzheimer’s dementia treated with brexpiprazole at the 2022 Alzheimer's Association International Conference / BusinessWire4）Otsuka and Lundbeck Issue Statement on U.S. Food and Drug Administration （FDA） Advisory Committee Meeting on REXULTI® （brexpiprazole） for the Treatment of Agitation Associated with Alzheimer’s Dementia / BusinessWire5）FDA Briefing Document6）Otsuka, Lundbeck head into key FDA panel meeting with agency support for their Rexulti application / FiercePharma7）Fanlo P, et al. JAMA Netw Open. 2023;6:e237243.8）COVID-19 treatments: authorised / EMA9）Kyriazopoulou E, et al. Nature Medicine. 2021;27:1752-1760.10）Kineret / EMA11）Kineret® authorised for emergency use by FDA for the treatment of COVID-19 related pneumonia / PRNewswire

　ストレプトキナーゼによる心筋梗塞症例の生命予後改善効果が示された後、フィブリン選択性のないストレプトキナーゼよりもフィブリン選択性のあるt-PAにすれば出血リスクが減ると想定された。分子生物学に基づく遺伝子改変が容易な時代になったので各種の線溶薬が開発された。しかし、循環器領域ではフィブリン選択性の改善により出血イベントリスク低減効果を臨床的に示すことはできなかった。本研究ではt-PAよりもさらに修飾されたtenecteplaseとの有効性、安全性の差異が検証された。tenecteplaseは野生型のt-PAよりも血液中の寿命が長いとされた。しかし、臨床試験にて差異を見出すことができなかった。　分子を開発しても効果を予測することは難しい。

　中国で行われた試験で、主幹動脈閉塞を伴う梗塞が大きい患者において、発症後24時間以内の血管内治療と薬物治療の併用は薬物治療のみと比較して、頭蓋内出血の発生は多かったものの3ヵ月後の機能予後は良好であった。中国・Beijing Tiantan HospitalのXiaochuan Huo氏らが、無作為化非盲検試験「ANGEL-ASPECT試験」の結果を報告した。日本で行われたRESCUE-Japan LIMITでは、ASPECTS（Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score）が3～5の患者において血管内治療の有効性が示されていた。ANGEL-ASPECT試験も、従来の試験とは異なり大きな梗塞を有する急性期虚血性脳卒中患者における血管内治療の有効性の検証が目的であった。NEJM誌オンライン版2023年2月10日号掲載の報告。ASPECTSが3～5、またはASPECTS 0～2かつ梗塞領域容積70～100mLの患者を対象　研究グループは、中国の46施設において、18～80歳、発症から24時間以内、NIHSSが6～30（範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的症状の重症度が重い）、後ろ向きに評価した発症前のmRSスコアが0～1で、中大脳動脈（M1部、M2部）または内頸動脈（ICA）の主幹動脈閉塞が確認された患者を、最終健常確認から24時間以内に血管内治療（ステントリトリーバーまたは吸引システムによる血栓除去術、必要に応じてバルーン形成術、ステント留置、動脈内血栓溶解療法）＋薬物治療群と薬物治療単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　画像所見の適格基準は、発症後24時間以内の非造影CTに基づくASPECTSが3～5（範囲：0～10、スコアが低いほど梗塞が大きい）、またはASPECTSが0～2かつ梗塞領域容積が70～100mL、とした。　主要アウトカムは90日後のmRSスコアで、90日後のmRSスコアの分布のずれについて仮定のない順序数解析によりウィルコクソン-マン・ホイットニー一般化オッズ比（OR）とその95％信頼区間（CI）を算出した。副次アウトカムは90日後のmRSスコア0～2の割合、mRSスコア0～3の割合など、安全性の主要評価項目は無作為化後48時間以内の症候性頭蓋内出血（Heidelberg出血分類に基づく）などであった。90日後のmRSスコアの分布は血管内治療群が良好　2020年10月2日～2022年5月18日の間に計456例が登録され、231例が血管内治療群に（うち1例は無作為化直後に同意を撤回したため、解析から除外）、225例が薬物治療単独群に割り付けられた。患者背景は年齢中央値68歳、女性が176例（38.7％）であった。両群とも約28％の患者に静脈内血栓溶解療法が行われた。　事前に計画された第2回中間解析（2022年5月17日）において、血管内治療の有効性が認められたため、試験は早期中止となった。最終追跡調査日は2022年8月13日である。　90日後のmRSスコアの分布は、薬物治療単独群より血管内治療群が有意に良好であることを示していた（一般化OR：1.37、95％CI：1.11～1.69、p＝0.004）。90日後のmRSスコア0～2の割合は血管内治療群30.0％、薬物治療単独群11.6％（相対リスク[RR]：2.62、95％CI：1.69～4.06）、mRSスコア0～3の割合はそれぞれ47.0％、33.3％（RR：1.50、95％CI：1.17～1.91）であった。　48時間以内の症候性頭蓋内出血は、血管内治療群で230例中14例（6.1％）、薬物治療単独群で225例中6例（2.7％）に認められた（RR：2.07、95％CI：0.79～5.41、p＝0.12）。48時間以内のすべての頭蓋内出血はそれぞれ113例（49.1％）、39例（17.3％）に発生した。

　心筋梗塞症例の院内死亡がアスピリン、ストレプトキナーゼにて減少できることは、ISIS-2試験により示された。原因が血栓なので、フィブリン選択的線溶薬を使い、各種抗凝固薬、抗血小板薬を併用したが、有効性イベントの減少を明確に示すことはできなかった。アルガトロバンは日本が開発した世界に誇る選択的トロンビン阻害薬である。経静脈投与できるので急性期の症例に使いやすい。線溶薬に抗トロンビン薬を追加すれば、急性脳梗塞を起こした血栓は再発しにくいと想定されるが、臨床試験ではアルガトロバン追加の効果を明確に示すことができなかった。　本研究は中国一国にて施行されたランダム化比較試験である。巨大な人口を要する中国から、今後も世界の医療にインパクトを与える臨床試験の結果が報告される可能性は高いと思う。

COVID-19入院患者への抗IL-1薬anakinra使用を米国が認可既承認薬の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療効果発掘の取り組みが米国で結実し、スウェーデンを本拠とする製薬会社SobiのIL-1受容体遮断薬anakinra（アナキンラ、商品名：Kineret) によるCOVID-19入院患者治療が米国FDAに取り急ぎ認可されました1）。重度呼吸不全の恐れが大きいCOVID-19入院患者をsuPAR（可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体）血漿濃度上昇を頼りに選定したプラセボ対照第III相試験（SAVE-MORE）結果2,3）などに基づいてその試験とほぼ同様の用法が今回認可されました。COVID-19患者のsuPAR上昇は重度呼吸不全や死によりいっそう至りやすいことと関連し、C反応性タンパク質（CRP）・インターロイキン6（IL-6）・フェリチン・Dダイマーなどの他の生理指標に比べてCOVID-19進行のより早い段階で認められます。suPARが反映するのは危機を知らせる分子・カルプロテクチンやIL-1αの存在であり、カルプロテクチニンとIL-1αのどちらもCOVID-19の病的炎症の片棒をかつぐことで知られます。カルプロテクチニンは体内を巡る単球によるIL-1β異常生成を促し、IL-1αの阻害はCOVID-19マウスの強烈な炎症反応の発生を予防しました。anakinraはそれらIL-1αとIL-1βの両方の活性をIL-1受容体遮断により阻止します。そういった情報の集積に基づいてanakinraをsuPAR上昇患者に早めに投与し始めてCOVID-19を挫く治療が考案されました。その効果はまずは被験者130人の小規模な第II相試験で確認され4）、続く第III相試験SAVE-MORE2）で確立することになります。SAVE-MORE試験にはsuPAR血漿濃度6ng/mL以上のCOVID-19入院患者が参加し、anakinraは死亡や集中治療室（ICU）治療をプラセボ群に比べて少なくて済むようにしました。anakinra治療群の28日間の死亡率は約4％（3.9％）であり、プラセボ群の約9%（8.7％）の半分未満で済みました。またanakinra治療患者はより早く退院できました。FDAはSAVE-MORE試験の対象と同様の患者へのanakinra治療を取り急ぎ認めています。酸素投与を必要とする肺炎が認められ、重度呼吸不全に進展する恐れがあり、suPARが上昇しているらしい（likely to have an elevated）SARS-CoV-2検査陽性COVID-19入院患者に米国では同剤が使えます。Sobi社には宿題があります。suPAR検査販売の承認申請に必要なデータを準備し、2025年1月31日までにその申請を済ませる必要があります、また、suPAR検査に代わる患者同定手段を確立する必要があり、まずはその解析計画を来年2023年1月31日までにFDAに示し、その4ヵ月後の2023年5月31日までに解析結果を提出しなければなりません。COVID-19にコレステロール低下薬フェノフィブラート無効COVID-19へのanakinraの試験は先立つ研究の集大成として幸いにも成功を収めましたが、既存薬のCOVID-19治療効果発掘の取り組みは周知の通り必ずしも成功するとは限りません。脂質異常症の治療として世界で広く使われているコレステロール低下薬・フェノフィブラート（fenofibrate）はその1つで、国際的な無作為化試験で残念ながらCOVID-19に歯が立ちませんでした5,6）。先立つ細胞実験では試験結果とは対照的にフェノフィブラートの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染阻止効果が示唆されています。SARS-CoV-2感染した培養細胞やCOVID-19患者の肺組織では細胞内の過剰な脂肪生成が認められ、フェノフィブラートはSARS-CoV-2が引き起こす細胞代謝変化を解消し、細胞内でのSARS-CoV-2の複製を阻害することが細胞実験で確認されていました。また、フェノフィブラートの活性型であるフェノフィブリン酸はSARS-CoV-2スパイクタンパク質を不安定にしてその感染を減らすことも最近の細胞実験で示されています。COVID-19に有益そうな免疫調節効果も示唆されていました。期待した効果が惜しくも認められなかった無作為化試験はそれらの有望な前臨床実験結果に背中を押されて実施されました。試験に参加したCOVID-19患者の約半数の351人は発症から14日以内にフェノフィブラートを10日間服用しました。それらフェノフィブラート投与患者の重症度指標をプラセボ投与患者350人と比較したところ残念ながら有意差がありませんでした。死亡などの他の転帰も差がありませんでした。期待した効果が認められなかったとしてもなにがしかの有益な情報は得られるものです。今回の試験もそうで、安全性について重要な情報をもたらしました。フェノフィブラート群では胃腸有害事象が若干より多く認められたものの、大変な有害事象の過剰な発生は認められませんでした。よって脂質異常症などでフェノフィブラートを必要とするCOVID-19患者に同剤は安全に投与できるようです。すでに使っている患者は安心して使い続けられるでしょう。あいにくフェノフィブラートの効果は示せませんでしたが、細胞代謝経路を手入れする他の治療のCOVID-19への試験を引き続き実施する必要があると著者は言っています。コロナ再感染はより危険COVID-19治療薬発掘の取り組みが進むのは心強いですが、健康のために何よりも重要なのは感染しないようにすることかもしれません。COVID-19流行が始まってからおよそ3年が経ち、不運にも二度三度と感染する人もいます。米国の退役軍人医療データの解析によるとそのような再感染は脳や臓器の数々の不調をいっそう生じやすくし、はては死亡リスクも高めるようです7,8）。解析ではSARS-CoV-2感染経験がないおよそ533万人、SARS-CoV-2感染が1回の約43万人、SARS-CoV-2感染が2回以上の約4万人が比較されました。その結果、繰り返し感染した人は感染経験がない人に比べて約2倍多く死亡しており、3倍ほど多く入院していました。また、再感染した人は感染が1回の人に比べて肺、心臓、脳（神経）の不調をそれぞれ3.5倍、3倍、1.6倍生じやすいという結果が得られています。感染を繰り返すほどに健康不調の危険性は累積して上昇するようであり、すでに2回感染していたとしても3回目の回避に努めるに越したことはなく、3回感染している人も4回目をしないようにした方が無難なようです8）。参考1）FDAからSobi社への認可通知2）Kyriazopoulou E, et al. Nat Med. 2021;27:1752-1760. 3）Nature Medicine publishes phase 3 anakinra study results in patients with COVID-19 pneumonia / PRNewswire4）Kyriazopoulou E, et al.eLife.2021;10:e66125.5）Chirinos JA, et al. Nat Metab. 2022 Nov 7:1-11. [Epub ahead of print]6）After showing early potential, cholesterol medication fenofibrate fails to cut severe symptoms or death in COVID-19 patients / Eurekalert7）Bowe B, et al. Nat Med. 2022 Nov 10. [Epub ahead of print]8）Repeat COVID-19 infections increase risk of organ failure, death / Eurekalert

　中国人の脳底動脈閉塞患者において、脳梗塞発症後12時間以内の静脈内血栓溶解療法を含む血管内血栓除去術は、静脈内血栓溶解療法を含む最善の内科的治療と比較して90日時点の機能予後を改善したが、手技に関連する合併症および脳内出血と関連することが、中国科学技術大学のChunrong Tao氏らが中国の36施設で実施した医師主導の評価者盲検無作為化比較試験の結果、示された。脳底動脈閉塞による脳梗塞に対する血管内血栓除去術の有効性とリスクを検討した臨床試験のデータは限られていた。NEJM誌2022年10月13日号掲載の報告。発症後12時間以内の症例で、90日後のmRSスコア0～3達成を比較　研究グループは、18歳以上で発症後推定12時間以内の脳底動脈閉塞による中等症～重症急性期虚血性脳卒中患者（NIHSSスコアが10以上［スコア範囲：0～42、スコアが高いほど神経学的重症度が高い］）を、内科的治療＋血管内血栓除去術を行う血管内治療群と内科的治療のみを行う対照群に2対1の割合で無作為に割り付けた。　内科的治療は、ガイドラインに従って静脈内血栓溶解療法、抗血小板薬、抗凝固療法、またはこれらの併用療法とした。血管内治療は、ステント型血栓回収デバイス、血栓吸引、バルーン血管形成術、ステント留置、静脈内血栓溶解療法（アルテプラーゼまたはウロキナーゼ）、またはこれらの組み合わせが用いられ、治療チームの裁量に任された。　主要評価項目は、90日時点の修正Rankinスケールスコア（mRS）（範囲：0～6、0は障害なし、6は死亡）が0～3の良好な機能的アウトカム。副次評価項目は、90日時点のmRSが0～2の優れた機能的アウトカム、mRSスコアの分布、QOLなどとした。また、安全性の評価項目は、24～72時間後の症候性頭蓋内出血、90日死亡率、手技に関連する合併症などであった。良好な機能的アウトカム達成、血管内治療群46％、対照群23％　2021年2月21日～2022年1月3日の期間に507例がスクリーニングを受け、このうち適格基準を満たし同意が得られた340例（intention-to-treat集団）が、血管内治療群（226例）と対照群（114例）に割り付けられた。静脈内血栓溶解療法は血管内治療群で31％、対照群で34％に実施された。　90日後の良好な機能的アウトカムは、血管内治療群104例（46％）、対照群26例（23％）で認められた（補正後率比：2.06、95％信頼区間[CI]：1.46～2.91、p＜0.001）。症候性頭蓋内出血は、血管内治療群では12例（5％）に発生したが、対照群では発生しなかった。　副次評価項目については、概して主要評価項目と同様の結果であった。　安全性に関して、90日死亡率は、血管内治療群で37％、対照群で55％であった（補正後リスク比：0.66、95％CI：0.52～0.82）。手技に関連する合併症は、血管内治療群の14％に発生し、動脈穿孔による死亡1例が報告された。

　心臓でも脳でも、臓器灌流血管が血栓閉塞すると臓器に不可逆的な虚血性障害が起こる。筆者が循環器内科を始めた1980年代には血栓溶解療法に期待が集まった。フィブリン選択性のないストレプトキナーゼによる急性期の生命予後改善効果が大規模ランダム化比較試験（Second International Study of Infarct Survival：ISIS-2試験）にて示され、心筋梗塞急性期の標準治療となると期待された。ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼはフィブリン選択性がない。すなわち、血液中にて線溶が起こりフィブリノーゲンも消費してしまう。血栓を作るフィブリンに選択的に作用する線溶薬を開発できれば標準治療になると期待された。線溶研究は盛り上がった。血管内皮細胞が産生するフィブリン選択的線溶薬tissue type plasminogen activator（t-PA）は期待された。分子生物学の勃興期でもあり、フィブリン選択性の高い製剤、単回静注にて効果の持続する製剤などが多数作られた。　しかし、循環器領域における血栓溶解療法は短期の流行の後に廃れてしまった。廃れた理由の1つは再灌流障害であった。米国では大きな病院への搬送途中に救急車にてt-PAが静注され、再灌流と同時に心室細動になる症例が多発した。t-PAを静注しても全例速やかに再灌流するわけではない。胸痛消失まで不整脈ウオッチしながら観察するのはむしろ苦痛であった。さらに、頭蓋内出血を含む重篤な出血合併症にも難渋した。経皮的冠動脈形成術（Percutaneous Coronary Intervention：PCI）が普及すると、血栓溶解療法を行わず直接PCIするほうが合併症も少なかった。　本研究では1回静注可能なtenecteplaseと既存のt-PAが比較された。有効性、安全性には大きな差異がなかった。脳梗塞の病態の一部は心筋梗塞と類似する。脳血管疾患の領域が循環器領域の後追いをするのであれば、分子を修飾したt-PAよりカテーテルインターベンションの時代になるのではないだろうか？　今後の急性虚血性脳血管疾患の標準治療の変化に注目したい。

　α1アンチトリプシン（AAT）欠乏症は、SERPINA1“Z”変異のホモ接合体（プロテイナーゼ阻害因子［PI］ZZ）に起因する。Zアレルは変異型ATT蛋白質（Z-AATと呼ばれる）を生成し、Z-AATは肝細胞に蓄積して進行性の肝疾患や線維症を引き起こす可能性があるという。RNA干渉治療薬fazirsiranは、血清中および肝内のZ-AAT濃度を強力に低下させるとともに、肝内封入体や肝酵素濃度の改善をもたらすことが、ドイツ・アーヘン工科大学病院のPavel Strnad氏らが実施したAROAAT-2002試験で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年6月25日号で報告された。3群でZ-AAT濃度を評価する第II相試験　AROAAT-2002は、ホモ接合型AAT欠乏症による肝疾患の患者におけるfazirsiranの安全性、薬力学および有効性の評価を目的とする多施設共同非盲検第II相試験であり、3ヵ国（オーストリア、ドイツ、英国）の4施設で、2019年12月19日～2020年10月28日の期間に行われた（米国Arrowhead Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　対象は、年齢18～75歳、PI ZZ遺伝子型を有し、スクリーニング時の局所病理所見に基づき肝線維化がMetavir病期分類のF1～F3（または他の分類でこれに相当するもの）の患者であった。　16例が3つのコホートに登録された。コホート1はfazirsiran 200mg（4例）、コホート2も同200mg（8例）、コホート1bは同100mg（4例）の投与を受けた。　主要エンドポイントは、肝内Z-AAT濃度のベースラインから24週（コホート1および1b）または48週（コホート2）までの変化とし、液体クロマトグラフィー タンデム質量分析法で測定された。肝内Z-AAT蓄積量が83.3％減少　全体（16例）の平均（±SD）年齢は52±14歳で、14例（88％）が男性であった。コホート1の2例が肝硬変（F4）、コホート1bの1例は線維化なし（F0）だった。　全例で、肝内Z-AATの蓄積量が減少した。平均肝内Z-AAT濃度は、ベースラインの61.25±36.39nmol/gから、24または48週時には9.24±9.57 nmol/gへと低下し、減少率中央値は－83.3％（95％信頼区間[CI]：－89.7～－76.4）であった。　また、血清Z-AAT濃度の最低値（6週時）のベースラインからの減少率は、fazirsiran 200mg群（コホート1、2）が－90±5％、同100mg群（コホート1b）は－87±6％で、52週時の血清Z-AAT濃度の減少率は、200mg群が100mg群よりも、わずかだが大きかった。　ベースラインのPAS-D（ジアスターゼ消化PAS［periodic acid-Schiff］染色）検査では、ほとんどの患者で肝内封入体の増加が認められ、平均スコアは7.4点（0～9点、点数が高いほど封入体が多い）であった。fazirsiran治療により、すべての患者で肝内封入体が減少し、24または48週時には平均スコアが2.3点に低下した（減少率69％）。　肝損傷のバイオマーカーも低下した。平均ALT値は、ベースラインではすべてのコホートが正常上限値（55単位/L）を超えていたが、16週時までにすべてのコホートが正常上限値を下回り、52週まで正常範囲内で推移した。AST値もALT値と同程度に低下した。また、平均γ-グルタミルトランスフェラーゼ値は、8例中4例（50％）がベースラインで正常上限値を超えていたが、52週時にはいずれも正常値となった。　線維化の改善（≧Stage1の低下）は、fazirsiran 200mg群（コホート1、2）の12例中7例（肝硬変の2例を含む）で達成され、同100mg群（コホート1b）の3例では改善は認められなかった。一方、コホート2の2例は48週までに線維化が進行した（いずれもF2からF3へ）が、2例ともPAS-D検査で肝内封入体のスコアが大幅に改善していた（ベースラインのそれぞれ9点と4点から、48週時に2例とも0点に）。　試験や薬剤の中止につながる有害事象は認められなかった。コホート1と2の4例で重篤な有害事象（ウイルス性心筋炎、憩室炎、呼吸困難、前庭神経炎）が発現したが、いずれも回復し、拡大試験でfazirsiran治療を継続した。　著者は、「すべての患者で肝内Z-AAT濃度が低下したにもかかわらず、この変異蛋白質濃度の低下は、治療開始から24または48週時における全例の線維化の退縮には結び付かなかった。最終的に、AAT欠乏症による肝疾患患者の治療目標および臨床的利益は、線維化の予防または退縮と考えられることから、fazirsiranの線維化に対する効果を確認するために、より多くの症例とより長い治療期間のプラセボ対照臨床試験を行う必要がある」としている。

※なお、タイトル「α1-アンチトリプシン欠乏症」の「α1」は「α1」が正しい表記となる。（web上では、一部の異体字などは正確に示すことができないためご理解ください）1 疾患概要■ 定義α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）は、血液中のα1-アンチトリプシン（AAT）の欠乏により肺疾患や肝疾患を生じる常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性疾患である1）。肺では若年性に肺気腫を生じ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を発症する。気管支拡張症を合併する例もある。肝臓では、新生児期に黄疸や肝機能障害を認める場合があり、成人期には肝硬変・肝不全に移行し、肝細胞がんを発症することがある。欧米では、COPDの1～2％はAATDによるとされる。頻度は少ないが、皮下脂肪織炎や肉芽腫性血管炎を合併することがある。AATDは難病法に基づいて疾病番号231番の指定難病となり、重症度に応じて医療費助成対象疾患となった。■ 疫学ほぼ世界中で報告されているが、ヨーロッパや北米では比較的多い疾患で、約1,600～5,000人出生あたり1人とされている1）。わが国では極めてまれであり、呼吸不全に関する調査研究班と日本呼吸器学会による全国疫学調査では14名（重症9人、軽症5人）の発端者が集積され、有病率は24家系（95％信頼区間：22－27）と推計された2）。■ 病因AATDは、第14染色体長腕（14q32.1）にあるSERPINA1遺伝子の異常により生じる単一遺伝子疾患である。AATは394個のアミノ酸からなる分子量約52kDaの糖タンパク質で、血清蛋白分画のα1-グロブリン分画の約9割を占める（図1）。セリンプロテアーゼインヒビタ－として機能し、生体内で最も重要な標的は好中球エラスターゼである。主に肝臓で産生されて流血中に放出されるが、他に好中球、単球、マクロファージ、肺や腸管の上皮細胞からも産生される。図1　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）患者の血清蛋白電気泳動画像を拡大する健常者（A）と比べ、AATD（B）ではα1-グロブリン分画が欠損している（矢印）。SERPINA1遺伝子は共優性co-dominantに発現して遺伝様式に寄与する。150種類以上の変異型（バリアント）が報告されており、（a）質的・量的に正常なAATを産生する正常型バリアント、（b）流血中にAATがまったく検出されないnull型バリアント、（c）減少するdeficient型バリアント、あるいは （d）機能が変化してしまうdysfunctional型バリアントなどに分類される。正常型バリアント以外の病的バリアントを両方の対立遺伝子として受け継いでいる個体はAATDを発症するが、片方が正常型バリアントである場合には血清AAT濃度の低下は軽度で、通常は肺疾患や肝疾患の発症リスクとはならず保因者と呼ばれる。AATは、遺伝子変異によるアミノ酸置換により蛋白全体の荷電状態が変化し、等電点電気泳動における泳動位置、すなわち、AATの“表現型”が変化する。泳動位置の違いから、陽極pH4に近い位置からアルファベットの若い“B”、陰極pH5に近いものを“Z”と命名される。中央部は90％以上の遺伝子頻度を占める“M”となる。新規に同定されたSERPINA1バリアントの表現型には、表現型アルファベットに下付の小文字で同定された地名が付される。AATDの原因となるバリアントの多くはdeficient型バリアントであり、欧米ではZ型（Glu342Lys）とS型（Glu264Val）が最も多いのに対し、わが国ではSiiyama型（Ser53Phe）が85％と高頻度に検出される。わが国では遺伝学的に明らかにされたZ型の報告はない。deficient型バリアントでは変異AAT分子の折りたたみ構造が変化し、肝細胞の小胞体内で重合体polymerを形成して蓄積し流血中へ分泌できなくなるため、血清中濃度が低下する。さらに、好中球エラスターゼ阻害活性自体も低下している。　dysfunctional型バリアントは血液中のAAT蛋白量は正常であるが好中球エラスターゼ阻害活性が低下したタイプで、F型（Arg223Cys）が知られている。■ 病態生理1）好中球エラスターゼ阻害活性の低下～喪失によりもたらされる影響血清AAT濃度は通常20～50μMであり、気道被覆液中に拡散し好中球エラスターゼに代表されるセリンプロテアーゼによる組織破壊に対し防御的に働いている。しかし、11μM以下（＜50mg/dL）になるとプロテアーゼによる組織破壊を十分防げず肺気腫が進行する（プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡）。Z型では、血清AAT濃度は約2～10μMと著明に低下している。喫煙は、AAT正常者でもCOPD発症の最大の危険因子であるが、AATDでは喫煙感受性が非常に高く、より若年で肺気腫が進行しCOPDを発症する。一方、MZなど正常型とdeficient型のヘテロ接合型は、その中間の血清AAT濃度（＞11μM）を呈するため、COPDを発症するリスクはないとされてきたが、最近の研究ではCOPD発症リスクがあるとする成果も報告されている。2）小胞体内や細胞外での変異AAT重合体の蓄積変異AATは小胞体内で重合体を形成して貯留し、小胞体ストレスとなり細胞を障害する。これが肝障害の主たる要因である。変異AAT重合体は、流血中、肺の気道被覆液中、肺組織などの組織間液中などの細胞外でも検出される。細胞外の変異AAT重合体は炎症を誘起する作用があり、好中球や単球に対する走化性因子や活性化因子として作用し、肺での炎症のみならず、脂肪織炎や血管炎の発症に関与すると考えられている。■ 臨床症状労作時息切れ、咳や痰などの呼吸器症状はもっともよくみられる初発症状であるが、本症に特異的な症状はない。肺疾患の有病率は主に患者の喫煙歴に依存し、喫煙歴のあるAATD患者では70％以上がスパイロメトリーでCOPDの基準を満たすが、非喫煙者では約20～30％程度である。AATDの肺気腫は汎細葉性肺気腫であり、細葉中心性肺気腫の病理像を示すAAT正常者とは異なる。胸部単純X線所見では、AAT正常者のCOPDと異なり下肺野優位に肺気腫を示唆する透過性亢進を認める（図2）。胸部CTでは汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認め、気管支拡張を伴う例もある（図3）。図2　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部X線所見画像を拡大する肺野全体の透過性亢進、血管影の減少を認めるが、両側下肺野に著しい。図3　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部高分解能CT画像画像を拡大する（A）AAT正常のCOPD症例。細葉中心性肺気腫を示唆する低吸収領域を認める。（B）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認める。（C）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域とともに気管支拡張像を認める。■ 経過と予後非喫煙AATD患者ではCOPDの発症は少なく、喫煙AATD患者より生存期間も長い。例えば、非喫煙AATDでCOPDを発症した症例の死亡年齢の中央値は65歳であるのに対し、喫煙AATDでCOPDを発症した症例は40歳と報告されている。さらに、PI*ZZ（Z型バリアントのホモ接合）のAATDの非喫者で無症状の場合は、ほぼ正常の寿命が期待できる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ どのような状況でAATDを疑い、血清AAT濃度を測定するか？AATDを疑って血清AAT濃度（ネフェロメトリー法）を測定する事が何よりも重要である 3,4）。従来から、一般的COPDとはやや異なる臨床像（若年者、非喫煙者、喫煙歴があったとしても軽度、COPDの家族歴など）を示すCOPD患者などでは血清AAT濃度を測定するべき3）とされてきた（表　ATR/ERSステートメント）。しかし、有病率の高いヨーロッパや北米でさえ、今だにAATDのunderdiagnosis状況が持続しており、2016年の成人AATD患者の管理・治療ガイドライン4）やGOLD 2022レポートでは、「すべてのCOPD患者には、年齢、人種を問わず、AATDの診断テストを行うべきである」と述べている（表）。表　どのようなときにAATDを疑い、診断のための検査を考慮するべきか？画像を拡大する■ 診断基準AATDは、血清AAT濃度＜90mg/dL（ネフェロメトリー法）と定義され、AAT欠乏の程度は、軽症（血清AAT濃度50～90mg/dL）あるいは重症（＜50mg/dL）の2つに分類される5）。AATは急性相反応蛋白質であるため感染症などの炎症性疾患では増加すること、一方、肝硬変、ネフローゼ症候群、タンパク漏出性胃腸症などの他の原因でも減少しうるので、診断に際してはこれらの病態を除外する必要がある。指定難病では、重症度2以上が医療費助成の対象となる。重症度の評価方法については難病情報センターを参照されたい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 予防を含めた全般的考え方肺疾患の予防には、喫煙しない、受動喫煙も含めて有害粒子の吸入曝露を避けること、が大切である。AATD患者では、定期的にスパイロメトリーあるいは胸部CTを行い、肺疾患の発症あるいは進行をモニタリングする。COPDを発症している場合には、COPDの治療と管理のガイドラインに準じて治療を行う。呼吸不全に至った症例では肺移植の適応となる。肝疾患発症の危険因子についてはよくわかっていないが、肥満は肝疾患のリスクを高め、男性は女性よりリスクが高い。AATD患者では肝炎ウイルス（HAV、HBV）のワクチン接種、アルコールを摂取しすぎない、健康的な食事を心がけることが推奨されている。AATD患者では、年1回程度の採血による肝機能のモニタリング、腹部超音波検査による肝がんのスクリーニングを適宜行う。■ AAT補充療法（augmentation therapy）病因・病態に則した治療としてAAT補充療法がある。ヒトのプール血漿から精製されたAAT製剤を週1回点滴静注（60mg/kg）する治療であり、CT画像における気腫病変の進行を遅らせる効果、死亡率を低下させる効果が報告されている。わが国では4名の重症AAT患者が参加した治験が実施され6）。欧米人で示されている安全性と薬物動態、すなわち、AAT（60mg/kg）を週1回点滴静注することにより、肺胞破壊に対し防御的な血清AAT濃度＞11μM（＞50mg/dL）を維持できることが示された。その結果、ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター（商品名：リンスパッド）点滴静注用1,000mg（凍結乾燥製剤）（海外商品名：Prolastin-C）として2021年7月に上市された。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビターは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気流閉塞を伴う肺気腫などの肺疾患を呈し、かつ、重症AATDと診断された患者［血清AAT濃度＜50mg/dL（ネフェロメトリー法で測定）］に投与する。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター1,000mgを添付溶解液20mLで溶解し、ヒトAATとして60mg/kgを週1回、患者の様子を観察しながら約0.08mL/kg/分を超えない速度で点滴静注する。最後に、ルート内のAATすべてが患者に投与されるよう生理食塩液25mLに換えて同じ速度で点滴して終了する。体重60kgの成人では、全体で約20分以上を要する。AAT補充療法を開始するタイミングについて明確な基準はない。週1回の点滴静注を非常に長期にわたって継続する必要があるが、数十年以上にわたって投与し続けると想定した場合、長期投与における有害事象のリスクに関する情報は乏しい。成人AATDの治療と管理のガイドラインでは、FEV1＜65％predの症例では、患者の意向を確認した上でAAT補充療法を検討するとされている3,4）。肝障害に対する特異的治療はなく、栄養指導、門脈圧亢進症の管理などの支持療法が主体である。門脈圧亢進症がある場合には、出血のリスクがあるためNSAIDsの投与は避ける。重症の肝不全では肝移植が適応となる。4 今後の展望患者細胞からiPS細胞を樹立し、肝細胞に分化させた後にゲノム編集で病的バリアントを正常バリアントに換えて患者に移植する研究、siRNAによる肝細胞でのSERPINA1発現のサイレンシング、異常AATのポリマー形成を阻害する薬剤などの試みがある。近年、AATDの正確な実態把握と治療効果の追跡を継続的に行い、長期的な管理戦略を構築することを目的に、欧州では多国間にわたる臨床研究協力の取り組みが始まっている。わが国においては、呼吸器財団、日本呼吸器学会、厚生労働省難治性疾患政策研究事業、難病プラットホームの4者の支援を受け、本症を含めた希少肺疾患を対象としたレジストリ（登録制度）が開設されている。希少肺疾患登録制度5 主たる診療科主たる診療科は呼吸器内科となる。肝疾患については消化器内科、脂肪織炎や肉芽腫性血管炎では皮膚科および関連する診療科と連携する必要がある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　α1-アンチトリプシン欠乏症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Alpha-1 Foundation 米国の患者団体ホームぺージ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）希少肺疾患登録制度（医療従事者向けのレジストリ情報サイト）1）Greene CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16051. 2）Seyama K, et al. Respir Investig. 2016;54:201-206. 3）American Thoracic Society;European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818-900. 4）Sandhaus RA, et al. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3:668-682.5）佐藤晋ほか、難治性呼吸器疾患・肺高血圧に関する調査研究班．α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き2021 第2版. 2021.6）Seyama K, et al. Respir Investig. 2019;57:89-96. 公開履歴初回2022年5月12日

1 疾患概要■ 概念・定義WeberおよびChristianにより、再発性、非化膿性、有熱性の急性脂肪織炎として、今から90年ほど前に提唱されたまれな疾患で、女性に多い。他にも、“relapsing febrile nonsuppurative nodular panniculitis”という同義語がある。しかし、その後検査法が進歩し、以前ウェーバー・クリスチャン病として診断された中には悪性リンパ腫や深在性エリテマトーデス、α1-アンチトリプシン欠損症による脂肪織炎などを数多く含んでいたことが徐々に明らかになってくるにつれ、次第にこの病名は使われなくなってきている。1988年、Whiteらは、ウェーバー・クリスチャン病として報告された過去の報告30例を詳細に検討し、12例は結節性紅斑、6例は血栓性静脈炎で、他には外傷性脂肪織炎、細胞貪食組織球性脂肪織炎、皮下脂肪織炎様リンパ腫、白血病の皮下浸潤であったとしている1）。また、別の総説でも、かつてウェーバー・クリスチャン病として報告された疾患の多くは、バザン硬結性紅斑や膵疾患に伴う脂肪織炎であったとしている2）。いまだにこの病名での報告が散見されるが、その理由の1つに、安易にこの病名を使ってしまうことが挙げられる。さまざまな原因で起こる症候群と理解されるので、現在では「いわゆるウェーバー・クリスチャン病」とし、本症を独立疾患とみなさない立場の方が多い。■ 疫学上記の理由から明確な患者数などは統計的にとられておらず不明である。■ 病因現在も不明である。■ 症状元々の概念によると、全身症状を伴い、四肢、体幹に皮下結節や板状の硬結を多発性に呈し、皮膚表面の発赤、熱感、圧痛を伴うこともあり、時に潰瘍化する。再発を繰り返した結果、色素沈着や萎縮性の陥凹を残して瘢痕治癒する。■ 予後原因となる疾患により予後はわかれる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査・診断末梢血中の炎症反応の上昇がみられるが、特異的なものはない。病理組織像は、非特異的な脂肪織炎、とくに急性期は脂肪小葉性脂肪織炎（lobular panniculitis）で、時間の経過とともに組織球、泡沫細胞が出現し、脂肪肉芽腫の像を呈し、その後線維化もみられる。血管炎を伴わない。■ 鑑別診断1）皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫下肢に好発し、結節性紅斑に似た臨床像（表面は発赤を伴う皮下硬結）を呈する。組織像は皮下脂肪織にCD8陽性T細胞が脂肪細胞を取り囲むように浸潤し（rimming）、核破砕物を貪食したマクロファージ（bean-bag cell）を認める。また、出血傾向や汎血球減少、肝脾腫などを伴う致死的なウェーバー・クリスチャン病は、“cytophagic histiocytic panniculitis”として報告されたが3）、その大部分は現在、皮下脂肪織炎様T細胞性リンパ腫であると考えられている。2）深在性エリテマトーデス皮下脂肪織を炎症の主座とし、脂肪融解により臨床的に陥凹を来す。組織は、皮下脂肪織にリンパ球、組織球の浸潤、細小血管の閉塞、間質へのムチン沈着、晩期には石灰化もみられる。3）結節性紅斑下肢に好発する皮下硬結で、生検の時期によって組織像が異なる。晩期は脂肪肉芽腫もみられる。他にも、スウィート病、ベーチェット病、膵疾患、薬剤性のものなどを除外する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）抗生剤内服は無効で、副腎皮質ステロイドの内服を主体に、反応が乏しい場合はステロイドパルスや免疫抑制剤なども考慮する。悪性リンパ腫に対しては化学療法を施行する。4 今後の展望ウェーバー・クリスチャン病という病名を使う際には上述のことを良く理解し、他疾患を確実に除外することを忘れてはならない。「いわゆるウェーバー・クリスチャン病」という診断名に満足せず、その原因をさらに特異的に探究していく姿勢を怠ってはならない。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患克服事業「皮膚の遺伝関連性希少難治性疾患群の網羅的研究班」（医療従事者向けのまとまった情報）1）White JW, et al. J Am Acad Dermatol. 1998;39:56-62.2）Requena L, et al. J Am Acad Dermatol. 2001;45:325-361.3）Winkelmann RK, et al. Arch Intern Med. 1980;140:1460-1463.公開履歴初回2022年3月4日

　サノフィ株式会社は、ポンペ病治療剤アバルグルコシダーゼアルファ（遺伝子組換え）（商品名：ネクスビアザイム）点滴静注用100mgを、11月26日に発売した。　アバルグルコシダーゼアルファは、ポンペ病（糖原病II型）において、乳児型ポンペ病（IOPD）および遅発型ポンペ病（LOPD）の新たな標準治療となる可能性がある。世界で5万人の患者が推定されているポンペ病　ポンペ病は進行性の筋疾患で、運動機能や呼吸機能の低下を来す希少疾患。ライソゾーム酵素の1つである酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の遺伝子の異常によりGAA活性の低下または欠損が原因で生じる疾患で、複合多糖（グリコーゲン）が全身の筋肉内に蓄積する。このグリコーゲンの蓄積が、不可逆的な筋損傷を引き起こし、肺を支える横隔膜などの呼吸筋や、運動機能に必要な骨格筋に影響を及ぼす。世界でのポンペ病の患者数は5万人と推定されて、わが国では、指定難病研究班により実施された全国疫学調査において、患者数は134人と報告されている。　ネクスビアザイムは、筋細胞の中にあるライソゾームにGAAを送り届け、グリコーゲンの分解を促すことで、本症がもたらす重大な症状である呼吸機能、筋力・身体機能（運動能力など）を標準治療薬であるマイオザイム（アルグルコシダーゼアルファ）よりも改善させる目的で開発された。　わが国では2020年11月27日に希少疾病用医薬品に指定され、米国食品医薬品局は、2021年8月に承認、英国の医薬品・医療製品規制庁は、本剤を有望な革新的医薬品に指定している。　2021年9月のわが国での製造販売承認取得では、ピボタル第III相二重盲検比較試験のCOMET試験と第II相Mini-COMET試験の肯定的な結果が審査された。前者では、遅発型ポンペ病の患者を対象としてネクスビアザイムの安全性と有効性を標準治療薬であるアルグルコシダーゼアルファとの比較で検討した。後者では、アルグルコシダーゼアルファの投与経験のある乳児型ポンペ病患者を対象にネクスビアザイムの安全性を主に評価するとともに、探索的に有効性の評価を行った。　その結果、前者の試験では、アルグルコシダーゼアルファに比べネクスビアザイムは、第49週時点における努力肺活量（％FVC）が2.4ポイント改善し、主要評価項目である非劣性が示された（p=0.0074;95％CI,-0.13,4.99）。　また、後者の試験では、6ヵ月時点では、アルグルコシダーゼアルファの治療時に悪化または効果不良がみられた患者において、有効性の評価項目である粗大運動能力尺度-88、簡易運動機能検査、ポンペPaediatric Evaluation of Disability Inventory、左室心筋重量のZスコアおよび眼瞼の位置に改善または安定化がみられた。　いずれの試験でも重篤または重度の治療と関連する有害事象は認められなかった。アバルグルコシダーゼアルファの概要一般名：アバルグルコシダーゼアルファ（遺伝子組換え）販売名：ネクスビアザイム点滴静注用100mg効能または効果：ポンペ病用法および用量：通常、アバルグルコシダーゼアルファ（遺伝子組換え）として、遅発型の患者には1回体重1kgあたり20mgを、乳児型の患者には1回体重1kgあたり40mgを隔週点滴静脈内投与する。国内製造販売承認取得日：2021年9月27日薬価収載日：2021年11月25日発売日：2021年11月26日製造販売会社：サノフィ株式会社

　サノフィ株式会社は、2021年9月27日にポンペ病の効能または効果でアバルグルコシダーゼアルファ（商品名：ネクスビアザイム点滴静注用100mg）が製造販売承認を取得したと発表した。同社では、ポンペ病（糖原病II型）において、乳児型ポンペ病および遅発型ポンペ病の新たな標準治療となる可能性に期待を寄せている。ポンペ病は呼吸や運動機能に影響を及ぼす遺伝性の難病　ポンペ病は、ライソゾーム酵素の1つである酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の遺伝子の異常によりGAA活性の低下または欠損が原因で生じる疾患で、複合多糖（グリコーゲン）が全身の筋肉内に蓄積する。このグリコーゲンの蓄積が、不可逆的な筋損傷を引き起こし、肺を支える横隔膜などの呼吸筋や、運動機能に必要な骨格筋に影響を及ぼすことで運動機能や呼吸機能の低下をもたらす希少疾患。世界でのポンペ病の患者数は5万人と推定され、乳児期から成人後期のいずれの時期においても発症する可能性がある。ポンぺ病の新治療薬ネクスビアザイムは歩行距離を延長　ポンぺ病の新治療薬となるネクスビアザイムは、筋細胞の中にあるライソゾームにGAAを送り届けてグリコーゲンの分解を促すことで、ポンペ病がもたらす重大な症状である呼吸機能、筋力・身体機能（運動能力など）をアルグルコシダーゼアルファよりも改善させる目的で開発された。ポンペ病で生じるグリコーゲン蓄積を低下させるためには、筋細胞の中にあるライソゾームにGAAを送り届ける必要がある。そのため筋細胞内のライソゾームにGAAを送り届ける効率を高めるための手段として、GAAの輸送に大きな役割を果たすマンノース6リン酸（M6P）受容体を標的とする研究が行われ、ネクスビアザイムが開発された。ネクスビアザイムは、アルグルコシダーゼアルファと比較してM6Pレベルを約15倍増加させた分子として設計され、細胞内への酵素の取り込みを向上、標的組織において高いグリコーゲン除去効果を得る目的で開発された。　今回の承認では、2つの臨床試験で得られた肯定的な結果に基づき行われ、ピボタル第III相二重盲検比較試験である「COMET試験」では、遅発型ポンペ病の患者を対象としてネクスビアザイムの安全性と有効性を標準治療薬であるアルグルコシダーゼアルファと比較した。また、第II相Mini-COMET試験では、アルグルコシダーゼアルファの投与経験のある乳児型ポンペ病患者を対象にネクスビアザイムの安全性を主に評価するとともに、探索的に有効性の評価を行った。　その結果、COMET試験では、ネクスビアザイムが、アルグルコシダーゼアルファに比べ、第49週時点における努力肺活量（％FVC）が2.4ポイント改善し、主要評価項目である非劣性が示された。また、6分間歩行試験では、ネクスビアザイム投与群は、標準治療薬であるアルグルコシダーゼアルファ群に比べ、歩行距離が30m延長した。一方、重篤な副作用については、ネクスビアザイム投与群に高頻度、頭痛、そう痒（かゆみ）、悪心、蕁麻疹と疲労が認められた。　なお、ネクスビアザイムは、日本では2020年11月27日に希少疾病用医薬品に指定され、米国食品医薬品局は2021年8月に承認したほか、英国の医薬品・医療製品規制庁はネクスビアザイムを有望な革新的医薬品に指定している。