2025年9月9日、厚生労働省より添付文書の改訂指示が発出され、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）などの降圧薬で重大な副作用が改められた。　今回、ACE阻害薬、ARB、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）および直接的レニン阻害薬の腸管血管性浮腫について評価した。その結果、「血管性浮腫の一種である腸管血管性浮腫についても、潜在的なリスクである可能性があること」「国内外副作用症例において、腸管血管性浮腫に関連する報告が認められていない薬剤もあるものの、複数の薬剤において腸管血管性浮腫との因果関係が否定できない症例が認められていること」「医薬品医療機器総合機構で実施したVigiBaseを用いた不均衡分析において、複数のACE阻害薬およびARBで『腸管血管性浮腫』に関する副作用報告数がデータベース全体から予測される値より統計学的に有意に高かったこと」を踏まえ、改訂に至った。◆例：アジルサルタンの場合［重大な副作用］血管浮腫顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがある。↓血管性浮腫顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがある。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。　対象医薬品は以下のとおり。＜ACE阻害薬＞アラセプリル（商品名：セタプリル錠）イミダプリル塩酸塩（同：タナトリル錠）デラプリル塩酸塩（同：アデカット錠）トランドラプリル（同：オドリック錠）ペリンドプリルエルブミン（同：コバシル錠）＜ARB＞アジルサルタン（同：アジルバ錠）イルベサルタン（同：アバプロ錠）オルメサルタン メドキソミル（同：オルメテック錠）カンデサルタン シレキセチル（同：ブロプレス錠）バルサルタン（同：ディオバン錠）アジルサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：ザクラス配合錠）イルベサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：アイミクス配合錠）イルベサルタン・トリクロルメチアジド（同：イルトラ配合錠）オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン（同：レザルタス配合錠）カンデサルタン シレキセチル・アムロジピンベシル酸塩（同：ユニシア配合錠）カンデサルタン シレキセチル・ヒドロクロロチアジド（同：エカード配合錠）テルミサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：ミカムロ配合錠）テルミサルタン・アムロジピンベシル酸塩・ヒドロクロロチアジド（同：ミカトリオ配合錠）テルミサルタン・ヒドロクロロチアジド（同：ミコンビ配合錠）バルサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：エックスフォージ配合錠）バルサルタン・シルニジピン（同：アテディオ配合錠）バルサルタン・ヒドロクロロチアジド（同：コディオ配合錠）ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド（同：プレミネント配合錠）＜ARNI＞サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（同：エンレスト錠）＜直接的レニン阻害薬＞アリスキレンフマル酸塩（同：ラジレス錠）　このほか、メサラジン（同：ペンタサ、アサコール ほか）、サラゾスルファピリジン（同：アザルフィジン、サラゾピリン ほか）アダリムマブ（同：ヒュミラ ほか）、イピリムマブ（同：ヤーボイ）・ニボルマブ（同：オプジーボ）、メロペネム水和物（同：メロペン）に対しても、それぞれ重大な副作用などが追加された。

今回は、免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象（irAE）の治療でステロイド投与中の高齢がん患者に対し、NSAIDsによる多重リスクを評価して段階的中止を提案した事例を紹介します。複数のリスクファクターが併存する患者では、アカデミック・ディテーリング資材を用いたエビデンスに基づくアプローチが効果的な処方調整につながります。患者情報93歳、男性基礎疾患肺がん（ニボルマブ投与歴あり）、急性心不全、狭心症、閉塞性動脈硬化症、脊柱管狭窄症ADL自立、息子・嫁と同居喫煙歴40本/日×40年（現在禁煙）介入前の経過2020年～肺がんに対してニボルマブ投与開始2025年3月irAEでプレドニゾロン40mg/日開始、その後前医指示で中止2025年6月3日irAE再燃でプレドニゾロン40mg/日再開処方内容1.プレドニゾロン錠5mg 8錠 分1 朝食後2.テルミサルタン錠40mg 1錠 分1 朝食後3.クロピドグレル錠75mg 1錠 分1 朝食後4.エソメプラゾールカプセル10mg 2カプセル 分1 朝食後5.フロセミド錠20mg 1錠 分1 朝食後6.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後7.フェブキソスタット錠10mg 1錠 分1 朝食後8.リナクロチド錠0.25mg 2錠 分1 朝食前9.ジクトルテープ75mg 2枚 1日1回貼付本症例のポイント本症例は、93歳という超高齢で複数の基礎疾患を有するがん患者であり、irAE治療のステロイド投与とNSAIDsの併用が引き起こす可能性のある多重リスクに着目しました。患者は肺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の副作用であるirAEに対して、プレドニゾロン40mg/日という高用量ステロイドの投与を受けていました。同時に疼痛管理としてNSAIDsであるジクトルテープ2枚を使用していました。一見すると症状は安定していましたが、薬剤師の視点で患者背景を詳細に評価したところ、見過ごされがちな重大なリスクが潜んでいることが判明しました。第1に胃腸障害リスクです。高用量ステロイドとNSAIDsの併用は消化性潰瘍の発生率を相乗的に増加させることが知られており、93歳という高齢に加え、既往歴も有する本患者ではとくにリスクが高い状況でした。第2に心血管リスクです。患者には急性心不全や狭心症の既往があり、さらに閉塞性動脈硬化症も併存していました。NSAIDsは心疾患患者において心血管イベントのリスクを増加させるため、この併用は極めて危険な状態といえました。第3の最も注意すべきは腎臓リスク、いわゆる「Triple whammy」の状況です。NSAIDs、ループ利尿薬（フロセミド）、ARB（テルミサルタン）の3剤併用は急性腎障害の発生率を著しく高めることが報告されており、高齢者ではとくに致命的な合併症につながる可能性がありました。これらの多重リスクは単独では見落とされがちですが、患者の全体像を包括的に評価することで初めて明らかになる重要な安全性の問題です。医師への提案と経過患者の多重リスクを評価し、服薬情報提供書を用いて医師に処方調整を提案しました。現状報告として、irAE治療でプレドニゾロン40mg/日投与中であり、ジクトルテープ2枚使用で疼痛は安定しているものの、複数のリスクファクターが併存していることを伝えました。懸念事項については、アカデミック・ディテーリング※資材を用いて消化性潰瘍リスク（ステロイドとNSAIDsの併用は潰瘍発生率を有意に増加）、心血管リスク（NSAIDsは既存心疾患患者で心血管イベントリスクを増加）、Triple whammyリスク（3剤併用による急性腎障害発生率の増加）について説明しました。※アカデミック・ディテーリング：コマーシャルベースではない、基礎科学と臨床のエビデンスを基に医薬品比較情報を能動的に発信する新たな医薬品情報提供アプローチ 。薬剤師の処方提案力を向上させ、処方の最適化を目指す。提案内容として段階的中止プロトコールを提示し、ジクトルテープ2枚から1枚に減量、2週間の疼痛評価期間を設定、疼痛悪化がないことを確認後に完全中止するという方針を説明しました。将来的な疼痛悪化時のオピオイド導入準備と疼痛モニタリング体制の強化についても提案しました。医師にはエビデンス資料の提示により多重リスクの危険性について理解が得られ、段階的中止プロトコールが採用となり、患者の安全性を優先した方針変更となりました。経過観察では1週間後にジクトルテープ1枚に減量しましたが疼痛悪化はなく、2週間後も疼痛コントロールが良好であることを確認し、3週間後にジクトルテープを完全中止しましたが疼痛の悪化はありませんでした。現在も疼痛コントロールは良好で、多重リスクからの回避を達成しています。参考文献1）日本消化器病学会編. 消化性潰瘍診療ガイドライン2020（改訂第3版）. 南山堂;2020.2）Masclee GMC, et al. Gastroenterology. 2014;147:784-792.3）Lapi F, et al. BMJ. 2013;346:e8525.

2025年5月20日に、厚生労働省より「使用上の注意」の改訂指示が発出されました。この通知に基づき、以下の医薬品の添付文書の改訂が行われました。サイアザイド系利尿薬、アセタゾラミドを含む利尿薬＜対象薬剤＞利尿薬のうちスルホンアミド構造を有する炭酸脱水酵素阻害薬（経口剤、注射剤）、サイアザイド系利尿薬（アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、インダパミド、メフルシド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、カンデサルタン シレキセチル・ヒドロクロロチアジド、テルミサルタン・ヒドロクロロチアジド、テルミサルタン・アムロジピンベシル酸塩・ヒドロクロロチアジド、バルサルタン・ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド、イルベサルタン・トリクロルメチアジド）＜改訂年月＞2025年5月＜改訂項目＞「重要な基本的注意」や「副作用」などの項に「急性近視、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出」の記載または追記＜ここがポイント！＞海外（米国、EU、カナダなど）においては、サイアザイド系利尿薬（サイアザイド類似利尿薬含む）およびアセタゾラミドを含む利尿薬に関して、急性近視、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出に関するリスク評価や安全対策が行われています。また、スルホンアミド構造を有する医薬品とこれらの有害事象との関連性を示唆する報告も複数存在しています。これらの情報を踏まえ、国内外の副作用症例および公表論文を評価した結果、該当する医薬品については「使用上の注意」の改訂が適切であると判断されました。なお、フロセミドについては、閉塞隅角緑内障または脈絡膜滲出との因果関係が否定できないと評価された症例が各1例であること、トラセミドおよびアゾセミドについては急性近視、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出との因果関係が否定できない症例が認められていないことから、現時点での使用上の注意の改訂は不要と判断されています。リオシグアト＜対象薬剤＞リオシグアト＜改訂年月＞2025年5月＜改訂項目＞アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ボリコナゾール）を禁忌および併用禁忌から削除し、イトラコナゾール、ボリコナゾールとして併用注意に記載＜ここがポイント！＞リオシグアトは、初回審査時には臨床薬物相互作用試験の成績は得られていませんでしたが、複数のCYP分子種（CYP1A1、CYP3Aなど）によって代謝され、またP糖タンパク/乳がん耐性タンパク（P-gp/BCRP）の基質であることが知られていました。このため、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ボリコナゾール）やHIVプロテアーゼ阻害薬（リトナビル、アタザナビルなど）との併用は禁忌とされていました。しかし、2022年9月には、HIVプロテアーゼ阻害薬の併用について、「併用注意」へと変更されました。今回、リオシグアトとアゾール系抗真菌剤との薬物動態学的相互作用を検討したin vitro試験の結果から、イトラコナゾールまたはボリコナゾールの併用時のリオシグアトの曝露量の増加は、ケトコナゾールやHIVプロテアーゼ阻害薬併用時と同程度であると推定されました。加えて、リオシグアトは低用量から開始し、患者の状態に応じて用量調整することや開始用量・維持用量の減量、低血圧の症状および徴候のモニタリングなどが実施されるため、イトラコナゾールまたはボリコナゾール併用時の安全性は確保できると考えられました。このため、イトラコナゾールおよびボリコナゾールとの併用は禁忌から削除され、併用注意への記載に改訂されました。なお、欧米などの海外添付文書においてもイトラコナゾールおよびボリコナゾールはリオシグアトとの併用禁忌とされていません。ドンペリドン＜対象薬剤＞ドンペリドン＜改訂年月＞2025年5月＜改訂項目＞「禁忌」から「妊婦又は妊娠している可能性のある女性」を削除し、「妊婦」の項に「妊婦または妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」の注意喚起を記載＜ここがポイント！＞ドンペリドンは、開発段階におけるラット胎児の器官形成期投与試験において、臨床用量の約65倍（200mg/kg）の用量で胎児に内臓および骨格異常などの催奇形性が認められたことから、「妊婦または妊娠している可能性のある女性」への投与は禁忌とされていました。しかし、70mg/kg/日の用量（最大推奨臨床用量の23倍に相当）では母動物に毒性および胎児に軽度の毒性が認められたものの、催奇形性は認められませんでした。さらに、妊娠初期における本剤の曝露に関する疫学研究では、先天異常のリスク増加を示唆する結果は得られていません。また、国内ガイドラインにおいても、本剤は「妊娠初期のみ使用された場合、臨床的に有意な胎児への影響はないと判断してよい医薬品」の一覧に記載されています。加えて、海外添付文書においても、本剤の妊婦への使用は禁忌とされていません。これらの情報から、本剤の添付文書における「禁忌」から「妊婦または妊娠している可能性のある女性」が削除されました。一方、海外添付文書の記載状況を踏まえて、「妊婦」の項に「妊婦または妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること」との注意喚起が記載されました。ベネトクラクス、セリチニブ＜対象薬剤＞ベネトクラクス、セリチニブ＜改訂年月＞2025年5月＜改訂項目＞ベネトクラクス：「禁忌」の項の「用量漸増期における強いCYP3A阻害剤」にセリチニブを追記。「併用禁忌」の項にセリチニブを追記セリチニブ：「禁忌」の項に「次の薬剤を投与中の患者：ベネトクラクス」を追記。「併用禁忌」の項にベネトクラクスを追記＜ここがポイント！＞セリチニブの強いCYP3A阻害作用により、ベネトクラクスの血中濃度が上昇し、腫瘍崩壊症候群の発現が増強される恐れがあるため、使用上の注意を改訂することが適切と判断されました。エプレレノン、ボリコナゾール、ポサコナゾール＜対象薬剤＞エプレレノン、ボリコナゾール、ポサコナゾール＜改訂年月＞2025年5月＜改訂項目＞エプレレノン：「禁忌」および「併用禁忌」の項にボリコナゾール、ポサコナゾールを追記ボリコナゾール、ポサコナゾール：「禁忌」および「併用禁忌」の項にエプレレノンを追記＜ここがポイント！＞強力なCYP3A4阻害薬であるケトコナゾールとの併用による臨床薬物相互作用試験において、エプレレノンの曝露量（AUC）は約5.4倍に増加することが確認されています。この結果を踏まえ、エプレレノンの承認時より、ケトコナゾールと同程度のCYP3A阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾールなど）は併用禁忌とされています。一方、エプレレノンとボリコナゾールまたはポサコナゾールの臨床薬物相互作用試験の結果はありませんが、これらの薬剤もCYP3Aを強力に阻害することが知られています。そのため、これらの薬剤と併用した場合、エプレレノンの血漿中濃度が著しく上昇し、副作用のリスクが高まる可能性が懸念されます。以上の知見を踏まえ、使用上の注意を改訂し、両剤の併用を禁忌とすることが適切と判断されました。

　2025年5月20日、厚生労働省より添付文書の改訂指示が発出され、該当医薬品の副作用の項などに追記がなされる。サイアザイド系、ループ利尿薬の全16製品を検討　スルホンアミド構造を有する炭酸脱水酵素阻害薬（経口剤、注射剤）、サイアザイド系利尿薬について、「急性近視、閉塞隅角緑内障および脈絡膜滲出」に関する国内外の副作用症例や公表文献の評価などから、使用上の注意を改訂することが適切と判断された。これまで海外では、サイアザイド系利尿薬（サイアザイド類似利尿薬含む）およびアセタゾラミドを含む利尿薬について、急性近視、閉塞隅角緑内障および脈絡膜滲出に関するリスク評価または措置が行われており、スルホンアミド構造を有する医薬品と急性近視、閉塞隅角緑内障および脈絡膜滲出のリスクとの関連性を示唆する報告が挙がっていた。なお、ループ利尿薬3製品（フロセミド、トラセミド、アゾセミド）については、改訂が検討されたが指示には至らなかった。※2025年5月26日20時、本文中に誤りがあり、一部修正（フロセミド、トラセミド、アゾセミドを削除）しました。　改訂の対象医薬品は全13製品（サイアザイド系利尿剤、同成分とARBの配合剤）で、9製品の添付文書の「重要な基本的注意」の項目に「急性近視、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出」に関する注意を、また、「副作用」の重大な副作用の項に「脈絡膜滲出」あるいは「急性近視、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出」が追記される。その他の4製品については、ほかのサイアザイド系薬剤で副作用が現れた旨の報告が追記される。＜対象医薬品＞※2025年5月26日20時、フロセミド、トラセミド、アゾセミドを削除しました。・アセタゾラミド（商品名：ダイアモックス錠ほか）・アセタゾラミドナトリウム（同：ダイアモックス注射用）・インダパミド（同：ナトリックス錠ほか）・メフルシド（同：バイカロン錠ほか）・ヒドロクロロチアジド（同：ヒドロクロロチアジド錠）・ベンチルヒドロクロロチアジド（同：ベハイド錠）・トリクロルメチアジド（同：フルイトラン錠ほか）・カンデサルタン シレキセチル・ヒドロクロロチアジド（同：エカード配合錠LD/HDほか）・テルミサルタン・ヒドロクロロチアジド（同：ミコンビ配合錠AP/BPほか）・テルミサルタン・アムロジピンベシル酸塩・ヒドロクロロチアジド（同：ミカトリオ配合錠）・バルサルタン・ヒドロクロロチアジド（同：コディオ配合錠MD/EXほか）・ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド（同：プレミネント配合錠LD/HDほか）・イルベサルタン・トリクロルメチアジド（同：イルトラ配合錠LD/HD）ドンペリドン、妊婦禁忌が削除　このほか改訂指示が出されたものとして、ドンペリドンの「禁忌」から妊婦または妊娠している可能性のある女性が削除される。　厚生労働省の妊婦・授乳婦を対象とした薬の適正使用推進事業の情報提供ワーキンググループ（WG）は、「女性が妊娠に気付いていなかった場合に、結果的に妊婦に対して本薬を処方される事例が一定数存在しており、そのような事例において、妊娠判明後に本薬が妊婦禁忌であることを知った女性が妊娠を継続するかどうか不安を抱え、人工妊娠中絶を選択する可能性がある」ことを指摘。また、『産婦人科診療ガイドライン－産科編2023』において、「妊娠初期のみに使用された場合、臨床的に有意な胎児への影響はないと判断してよい医薬品」として本薬の記載があること、当該ガイドラインにて本薬の服用により奇形発生の頻度や危険度が上昇するとは考えられない旨の根拠が示されている点などを踏まえて、今回の判断に至った。

　Ca拮抗薬、ARB/ACE阻害薬の単剤で降圧目標値に達しない場合には両者の併用、それでも降圧目標値に達しない場合には、サイアザイド類似薬またはサイアザイド系利尿薬の3剤併用とするのが『高血圧治療ガイドライン2019』である。その場合、3剤を1つの配合剤とすることで服薬コンプライアンスの改善が見込まれるが、本試験は、Ca拮抗薬アムロジピン2.5mg、ARB（テルミサルタン20mg）、サイアザイド類似薬（インダパミド1.25mg）の3剤を配合したGMRx2（本邦未発売）半量の有効性と安全性を、各成分2剤併用と比較した国際共同二重盲検試験である。12週間追跡の結果、3剤配合は2剤併用よりも家庭血圧の有意な降圧をもたらし、外来血圧の降圧率も優れ、かつ副作用による中断率においては2剤併用と差がなかったというのが結論である。　さて、この試験結果が本邦の実臨床にどの程度役立つかが問題である。　本試験の3剤配合、2剤併用に用いられているアムロジピン、テルミサルタンの用量は、日本の初期用量と同じである。インダパミドは、わが国では1mg錠が最小用量であるが、本試験の1.25mg錠とほぼ同じと見てよいであろう。注目すべきは、テルミサルタンとインダパミドの2剤併用は平均値で見ると130/80mmHgを下回る有効性を示し、十分な降圧効果をもたらしており、2剤併用でも十分な降圧効果が得られている点である。ARB/ACE阻害薬とサイアザイド系薬の併用は非常に有効ではあるが、とくに高齢者では低Na血症や低K血症による不整脈や脱力などの副作用に十分な注意が必要である。その場合、配合剤では微調整がしにくいという難点が生じる。とくに、さじ加減で血圧や副作用により用量を微調整している医師にとっては、3剤配合剤の有用性は低いと思われる。

　テルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの新規3剤配合降圧薬GMRx2は、2剤併用薬と比較して臨床的に意義のある降圧をもたらし、忍容性も良好であった。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のAnthony Rodgers氏らが、オーストラリア、チェコ、ニュージーランド、ポーランド、スリランカ、英国および米国の83施設で実施した無作為化二重盲検実薬対照比較試験の結果を報告した。結果を踏まえて著者は、「GMRx2は血圧管理の新たな治療選択肢であり、臨床診療における血圧コントロールの大きな改善をもたらす可能性がある」とまとめている。Lancet誌2024年10月19日号掲載の報告。GMRx2と、各成分2剤併用の計4群を比較　研究グループは、未治療または降圧薬を1～3剤投与されている18歳以上の高血圧患者を登録した。適格基準は、スクリーニングの収縮期血圧が未治療で140～179mmHg、降圧薬1剤で130～170mmHg、2剤で120～160mmHg、3剤で110～150mmHgであった。　4週間の導入期に、治療薬をGMRx2の半量（テルミサルタン20mg、アムロジピン2.5mg、インダパミド1.25mg）に切り替えた。その後、GMRx2半量投与継続群、テルミサルタン20mg＋アムロジピン2.5mg群、テルミサルタン20mg＋インダパミド1.25mg群、またはアムロジピン2.5mg＋インダパミド1.25mg群に2対1対1対1の割合で無作為に割り付け、6週間投与した。6週目の来院時に臨床的な禁忌がない限り、すべての群で用量を2倍に増量し、さらに6週間投与した。　有効性の主要アウトカムは、自宅にて座位で測定した収縮期血圧のベースラインから12週時までの平均変化量、副次アウトカムは6週時および12週時における診察室血圧と家庭血圧のベースラインからの変化量、血圧コントロール達成率などであった。安全性の主要アウトカムはベースラインから12週時までの有害事象による治療中止とした。12週時のSBP平均変化量、血圧コントロール達成率ともGMRx2群が優れる　2021年7月9日～2023年9月1日に、2,244例が導入期に登録され、このうち1,385例が4群に無作為に割り付けられた（GMRx2群551例、テルミサルタン＋インダパミド群276例、テルミサルタン＋アムロジピン群282例、アムロジピン＋インダパミド群276例）。患者背景は、平均（±SD）年齢59±11歳、女性712例（51％）、男性673例（48.6％）、無作為化された患者のスクリーニング時の平均血圧は142/85mmHgであった。GMRx2半量の導入期後、無作為化時の平均血圧は医療機関で133/81mmHg、家庭で129/78mmHgであった。　12週時の家庭収縮期血圧平均値はGMRx2群が126mmHgであり、各2剤併用群より有意に低かった。主要アウトカムであるベースラインから12週時までの収縮期血圧の平均変化量の群間差は、対テルミサルタン＋インダパミド群で－2.5mmHg（95％信頼区間[CI]：－3.7～－1.3、p＜0.0001）、対テルミサルタン＋アムロジピン群で－5.4mmHg（－6.8～－4.1、p＜0.0001）、対アムロジピン＋インダパミド群で－4.4mmHg（－5.8～－3.1、p＜0.0001）であった。　同様に、医療機関で測定した収縮期血圧/拡張期血圧の変化量の差はそれぞれ－4.3/－3.5mmHg、－5.6/－3.7mmHg、－6.3/－4.5mmHgであった（いずれもp＜0.001）。　12週時の140/90mmHg未満の血圧コントロール達成率はGMRx2群74％、テルミサルタン＋インダパミド群61％、テルミサルタン＋アムロジピン群61％、アムロジピン＋インダパミド群53％であり、GMRx2群で有意に高値であった。　有害事象による治療中止はGMRx2群で11例（2％）、テルミサルタン＋インダパミド群で4例（1％）、テルミサルタン＋アムロジピン群で3例（1％）、アムロジピン＋インダパミド群で4例（1％）にみられたが、いずれも統計学的有意差はなかった。

　血圧がコントロールされていない高血圧患者を対象に、新たな3剤配合降圧薬であるGMRx2による治療と標準治療とを比較したところ、前者の降圧効果の方が優れていることが新たな臨床試験で明らかにされた。George Medicines社が開発したGMRx2は、降圧薬のテルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの3剤配合薬で、1日1回服用する。アブジャ大学（ナイジェリア）心臓血管研究ユニット長のDike Ojji氏らによるこの研究結果は、欧州心臓病学会年次総会（ESC Congress 2024、8月30日～9月2日、英ロンドン）で発表されるとともに、「Journal of the American Medical Association（JAMA）」に8月31日掲載された。　成人の高血圧患者は世界で10億人以上に上り、患者の3分の2は低・中所得国に集中していると推定されている。高血圧は死亡の最大のリスク因子であり、年間1080万人が高血圧が原因で死亡している。　今回の臨床試験は、未治療または単剤の降圧薬を使用中で血圧がコントロールされていない黒人患者300人（女性54％、平均年齢52歳）を対象に、ナイジェリアで実施された。対象者は、6カ月にわたってGMRx2による治療を受ける群と、標準治療を受ける群にランダムに割り付けられた。GMRx2には、テルミサルタン、アムロジピン、インダパミドの4分の1用量（同順で、10/1.25/0.625mg）、2分の1用量（同20/2.5/1.25mg）、標準用量（同40/5/2.5mg）の3種類があり、治療は低用量から開始された。標準治療は、ナイジェリアの高血圧治療プロトコルに従い、アムロジピン5mgから開始された。有効性の主要評価項目は、ランダム化から6カ月後に自宅で測定した平均収縮期血圧の低下、安全性の主要評価項目は、副作用による治療の中止だった。　対象者の試験開始時の自宅で測定した平均血圧は151/97mmHg、病院で測定した平均血圧は156/97mmHgだった。300人中273人（91％）が試験を完了した。ランダム化から6カ月後の追跡調査時における自宅で測定した平均収縮期血圧の低下の幅は、GMRx2群で31mmHgであったのに対し標準治療群では26mmHgであり、両群間に統計学的に有意な差のあることが明らかになった（調整群間差は−5.8mmHg、95％信頼区間〔CI〕−8.0〜−3.6、P＜0.001）。研究グループは、ジョージ研究所のニュースリリースの中で、収縮期血圧が5mmHg低下するごとに、脳卒中、心筋梗塞、心不全などの主要心血管イベントの発生リスクは10％低下することが報告されていると説明している。　また、ランダム化から1カ月後の時点でGMRx2群の81％、標準治療群の55％が医療機関での血圧コントロール目標（＜140/90mmHg）を達成していた。この改善効果は6カ月後も持続しており、達成率は、GMRx2群で82％、標準治療群で72％だった。安全性については、副作用により治療を中止した対象者はいなかった。　こうした結果についてOjji氏は、「標準治療は現行のガイドラインに厳密に従い、より多くの通院を必要としたにもかかわらず、3剤配合降圧薬による治療は標準治療よりも臨床的に有意な血圧低下をもたらした」と話す。同氏は、「高血圧の治療により血圧コントロールを達成するのは、低所得国では治療を受けた人の4人に1人未満であり、高所得国でも50〜70％にとどまっている。そのことを考えると、わずか1カ月で80％以上の患者が目標を達成できたことは印象的だ」と付言する。　なお、George Medicines社は、米食品医薬品局（FDA）にGMRx2の承認申請を行ったとしている。

　軽症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）（主にテルミサルタン40mg/日）による治療は疾患重症度に対する有益性がないことが、オーストラリア・シドニー大学のMeg J. Jardine氏らがインドとオーストラリアの17施設で実施したプラグマティックなアダプティブデザインの無作為化比較試験「CLARITY試験（Controlled evaLuation of Angiotensin Receptor blockers for covid-19 respIraTorY disease）」の結果、示された。これまで、ARB未治療の患者を対象とした5件の無作為化臨床試験において、レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の主要評価項目に対する中立的効果が報告され、1件では副次評価項目である死亡に対し高用量テルミサルタン（80mgを1日2回14日間投与）の有益性が報告されていた。著者は本試験の結果について、「対象のほとんどがベースラインで酸素吸入を必要としない患者であったため」と述べたうえで、「現在進行中の試験では、より重症患者におけるARBの効果を評価できる可能性があり、ベイジアン・アダプティブ・デザインを用いることで、臨床診療に役立つ確定的かつ効率的な回答が得られる」と述べている。BMJ誌2022年11月16日号掲載の報告。標準治療＋ARB（主にテルミサルタン）vs.標準治療のみ（±プラセボ）　研究グループは、ARBによる治療歴がなく、検査による新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の確定診断を受け、COVID-19の管理のために入院した18歳以上の患者を、標準治療に加えてARBまたは対照薬を投与する群に1対1の割合で無作為に割り付け、1日1回28日間経口投与した。なお、ARBは、インドではテルミサルタン（開始用量40mg/日）、オーストラリアでは担当医の選択とし、対照薬はインドではプラセボ（二重盲検試験）、オーストラリアでは標準治療のみ（非盲検試験）であった。　主要評価項目は、14日目における修正WHO臨床進行スケール（WHO-CPS）（1：退院・活動制限なし～7：死亡）によるCOVID-19の疾患重症度、副次評価項目は28日目のWHO-CPS、死亡率、集中治療室入室、呼吸不全であった。14日目の疾患重症度は両群で同じ　2020年5月3日～2021年11月13日の期間に、2,930例がスクリーニングを受け、787例がARB群（393例、うち388例［98.7％］はテルミサルタン40mg/日）または対照群（394例）に無作為に割り付けられた。787例中、778例（98.9％）がインドから、9例（1.1％）がオーストラリアからの参加であった。　主要評価項目である14日目のWHO-CPS中央値は、ARB群（384例）で1（四分位範囲[IQR]：1～1）、プラセボ群（382例）で1（1～1）であった（補正後オッズ比[OR]：1.51、95％信用区間[CrI]：1.02～2.23、オッズ比＞1の確率〔Pr［OR＞1］〕：0.98）。　28日目のWHO-CPSは、両群間でほとんど差は認められなかった（補正後OR：1.02、95％CrI：0.55～1.87、Pr［OR＞1］：0.53）。　本試験は、事前に設定された無益性の基準を満たし中止となった。

　下肢末梢動脈疾患（PAD）の患者において、テルミサルタンはプラセボと比較してフォローアップ6ヵ月時点の6分間歩行距離を改善しなかった。トレッドミル上の最大歩行距離やSF-36身体機能スコアなども改善はみられなかった。米国・ノースウェスタン大学のMary M. McDermott氏らが、114例の患者を対象に行った2×2要因デザインによるプラセボ対象無作為化二重盲検試験の結果で、著者は、「今回示された結果は、PAD患者の6分間歩行距離改善についてテルミサルタンを支持しないものであった」と述べている。PAD患者は下肢の血流が減少し下肢骨格機能が障害されて、歩行能力が低下する。ARBのテルミサルタンは、これら一連の症状を改善する特性を有していた。JAMA誌2022年10月4日号掲載の報告。6ヵ月後の6分間歩行距離を評価　研究グループは米国2ヵ所の医療機関で114例のPAD患者を対象に試験を行った。登録は2015年12月28日～2021年11月9日に行われ、最終フォローアップは2022年5月6日だった。　被験者を無作為に4群に分け、2×2要因デザイン法を用いて、（1）テルミサルタン＋管理下での運動（30例）、（2）テルミサルタン＋週1回1時間の教育セッション（がん検診や高血圧症など）（29例）、（3）プラセボ＋管理下での運動（28例）、（4）プラセボ＋教育セッション（27例）をそれぞれ6ヵ月間実施しアウトカムを比較した。　なお本試験は当初、サンプルサイズは240例と計画されたが登録が進まず、主要比較は、テルミサルタンが投与された2群とプラセボが投与された2群に変更され、目標サンプルサイズは112例に変更された。　主要アウトカムは、6ヵ月後の6分間歩行距離の変化で、臨床的に意味のある最小差は8～20mとした。副次アウトカムは、トレッドミル上の最大歩行距離、歩行障害質問表（Walking Impairment Questionnaire）のスコア（距離、速度、階段昇段について）、SF-36身体機能スコアだった。結果は、実施医療機関やベースライン6分間歩行距離、管理下での運動または教育セッションの実施、性別、ベースライン心不全歴で補正し評価した。半年後の6分間歩行距離の変化、テルミサルタン群1.32m、プラセボ群12.5m改善　無作為化された114例の平均年齢は67.3歳、女性は46例（40.4％）、黒人が81例（71.1％）で、6ヵ月のフォローアップを完了したのは105例（92％）だった。　6ヵ月後の6分間歩行距離の変化の平均値は、テルミサルタン群が1.32mの改善（341.6m→343.0m）、プラセボ群は12.5mの改善（352.3m→364.8m）で、補正後群間差は－16.8m（95％信頼区間[CI]：－35.9～2.2、p＝0.08）で、テルミサルタンによる有意な改善は認められなかった。副次アウトカムの5項目についても、いずれも両群で有意差はなかった。　最も頻度の高かった重篤な有害イベントは、PADによる入院（下肢の血行再建術、切断または壊疽などによる）で、テルミサルタン群3例（5.1％）、プラセボ群2例（3.6％）で報告された。

合剤の新薬Q14高血圧治療ガイドライン2014（JSH2014）発刊時にはなく、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）には記載のある、新規に適応が通った3剤配合の降圧薬は？

　サクビトリル・バルサルタンはとても良い心不全治療薬である。もう少し正確に言うと素晴らしい軽症心不全治療薬である。Paradigm-HFやLifeのデータを見てもNYHA 4度には効かないし、自分の臨床経験でもその通りである。サクビトリル・バルサルタンは重症テスターともいえ、この薬剤に忍容性がない（＝血圧が下がりすぎる、ないしは腎機能が悪化する）場合、NYHA 4度と認定しても構わないのではとすら、最近思う。しかし、血行動態が安定しているNYHA 2度のHFrEFには実によく効くし、リバースリモデリングも大いに期待できる。　閑話休題（それはさておき）、Paradise-MIという試験が発表されて、急性心筋梗塞（AMI）後LVEFが低下したか（40％以下）、または肺うっ血所見のある患者に対してramipril 10mg/dayと比較してサクビトリル・バルサルタン400mg/dayが心血管死亡や心不全入院を減らすかどうかが検証された。　もともと、HFrEFの治療というのはAMI後の遠心性リモデリングから心不全に至る道筋における神経体液性因子の悪循環を阻止するという動物実験モデルがそのベーシックリサーチ的枠組みであり、その視点でいえば、HFrEFの予後を改善する薬剤はすべからくAMI後のリモデリング抑制（時にリバースリモデリングも）とイベント抑制がセットになるべきである。事実、ACE阻害薬の有効性はEFが低下したAMI症例においてSAVE試験（カプトプリル）で実証されており、その後TRACE試験（トランドラプリル）でも追試されている。EFは問わずAMI全般でACE阻害薬にリモデリング抑制とイベント抑制があるというGISSI-3試験（リシノプリル）もあるし、AIRE試験（ramipril）ではEFは問わず心不全を合併したAMI症例での有効性を示している。ARNIはその機序から考えても（例えば、カルペリチドのAMI直後の投与がイベントを減らすというJ-WINDのデータなどから）、ACE阻害薬以上のイベント抑制効果を急性心筋梗塞後の患者でもたらすと想像していた。　しかし、このParadise-MIの結果は否定的である。確かに全体のハザード比[HR]が0.90でカプランマイヤー曲線もずっとramipril群より下にあるし、PCIをしたAMIとか、血圧低めの患者とか、Killip II度以上の急性心不全患者とか、効きそうなサブグループもあるが、やはり有意差なしは有意差なしである。ramiprilは日本では導入されていなくて、使用経験はないが、評判では“最強の”ACE阻害薬と言われている。何をもって最強というのかよくわからんけど（おそらくは降圧効果であろう）、カプトプリルが“最弱の”ACE阻害薬でその対極に位置する。ARBにも“最弱”ロサルタンがあるし、“最強”ARBはカンデサルタンかテルミサルタンか。　この強弱については歴史的に臨床試験の結果である程度の推測がされている。一番弱いはずのカプトプリルにロサルタンはOPTIMAAL試験で勝てないばかりか負けかかっており（HR：1.15、95％信頼区間[CI]：0.99～1.28）、それこそRAS阻害薬中の最弱という位置付けである。そしてVALIANT試験でカプトプリルにようやく引き分けたバルサルタンはその次に弱い感じである。 On Target試験というテルミサルタンとramiprilをハイリスク高血圧患者に対して投与してイベント比較をした試験もあって、そこでは引き分けなので（厳密にはAMI後のEF低下例ではないので引用する意味はないかもしれないが）、イメージとしてARBとACE阻害薬の最強対決が引き分けたみたいに思っている。そこで、日本にramiprilがない上で、通常AMI後にはramiprilより少し弱そうなエナラプリルを投与するのであるから、そこをARNIにしたら血圧の忍容性が良ければもう少しメリットがあるかもしれないという想像は可能である。　とはいえ、テルミサルタンが強かろうと、そもそもOPTIMAALやValiantのせいでAMI後にARBは推奨されてないから強いARB入れましょうともならない。今回ARNIの相手に最強ACE阻害薬を選んだのが間違いというか、やや調子に乗ったというか、エナラプリル相手が無難であったと思われる。　いずれにしても、もうこれで再戦はないので、心筋梗塞後のステージBにおいてACE阻害薬をARNIに切り替える、または最初から投与することを支持するハードなエビデンスはありません、という状況がずっと続く。ただし、この試験では“最初の”心不全増悪と心血管死亡を主要エンドポイントとしており、差は認めなかったけれども、ごく最近になって心不全による“総入院回数”と心血管死をエンドポイントに設定するとARNIが入院回数を減らしたという論文が出た。さらにParadise-MIのプロトコル論文によるとエコーデータをサブ解析用に取得しているようなので、左室リモデリングの点でARNIの方がramiprilより優れているとなれば、やっぱり効果はあるかもと言い出すかもしれない。しかし、ここにも小規模ながら最近negativeなデータがあって、心筋梗塞後3ヵ月以上経過した（しかし無症状のEF40%以下）患者に対するMRIで検討した左室リモデリングやNT-proBNPに対する効果はバルサルタン320mgとの比較で差がないとなっており、相手を選べば勝てるともいえない（これはHFrEFの一歩手前でSOLVD-preventionと同じような患者層であり、HFrEFにおいてARNIによるプラスアルファのリバースリモデリングが実体験上ある中でむしろ差がないことはとても意外である）。とはいえ、日本は世界で唯一高血圧に対する適応症をARNIが取得しており、ステージAから投与可能となっているから、ステージBのエビデンスなどあってもなくてもどっちでも一緒である。

　今回は、入院を契機にADLが低下し、それまでの服用薬を見直した事例を紹介します。患者さんの生活様式が変わることでそれまで必要だった薬剤が不要になるケースもありますので、処方薬を点検して、現在の状態と処方薬の必要性が合致しているかを確認しましょう。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患：心房細動、高血圧、骨粗鬆症訪問診療の間隔：2週間に1回副作用歴：エドキサバン服用による歯茎と鼻出血のため服用中止処方内容1.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1カプセル 分1 朝食後2.テルミサルタン錠40mg 1錠 分1 朝食後3.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後4.アレンドロン酸錠35mg 1錠 分1 起床時 週1回土曜日5.スボレキサント錠15mg 1錠 分1 夕食後6.酸化マグネシウム錠330mg 1錠 分1 夕食後7.経腸成分栄養剤（2−2）液 750mL 分3 朝昼夕食後（入院中の新規開始薬）本症例のポイント患者さんは施設入居中に急性巣状腎炎と細菌性誤嚥性肺炎を発症し、入院することになりました。入院前は車いすで生活していたものの、トイレや食事も自分で行っていましたが、入院中はほぼベッド上で過ごし、トイレや食事介助が必要になるなどADLが低下しました。また、食事摂取が進まず、嚥下機能も低下したため、末梢静脈栄養が行われましたが、退院に向けた内服への切り替えとして経腸成分栄養剤（2−2）液が開始されました。退院後の訪問診療の同行の際に気になる点がいくつかあったため、まとめることにしました。1.嚥下機能低下により錠剤の服用が困難嚥下機能が低下し、錠剤の服用が困難となりました。とくにアレンドロン酸錠を起床時に上体を起こして飲むことが難しく、無理な服用から食道潰瘍のリスクにもつながる懸念がありました。注射薬への変更、もしくは骨折リスクが低いようであれば中止を提案することにしました。なお、ビスホスホネート製剤を中止した場合、活性型ビタミンD3製剤単独での治療効果も限定的であることから両剤とも中止が望ましいと考えました。2.降圧薬の服用により低血圧に入院前の血圧は、おおむね収縮期/拡張期：130〜140/70〜80で推移していましたが、ADL低下に伴い食事摂取がほとんどなくなり、血圧の低下がありました。このまま服用を続けると低血圧を起こして転倒のリスクもあるため、降圧薬の中止が妥当と判断しました。3.日中の傾眠からスボレキサントを変更スボレキサントは湿度と光の影響を受けるため粉砕不可ですので、代替薬を考えることにしました。また、看護師より日中の傾眠が強くて食事摂取が安定しないので、もう少しマイルドな薬に変更できないかという相談もありました。そこで、睡眠−覚醒リズムの改善と昼夜のメリハリ、夜間睡眠に加えて朝や日中の症状改善効果のあるラメルテオン錠を粉砕して対応することを検討しました。処方提案と経過訪問診療同行時に、医師に上記3点について口頭で相談したところ、内服薬を少なくすることで誤嚥のリスクも減らすことができるから夕食後の薬のみにまとめよう、と了承を得ました。降圧薬に関しては、食事摂取量が安定してきたところで再度血圧評価をして、再開についてはそこで再検討することになりました。内服薬変更後の血圧推移は、収縮期/拡張期：120〜130/70〜80の幅で推移しており、夜間の中途覚醒や入眠障害などもなく経過しました。食事摂取量は、経腸成分栄養剤（2−2）液を70〜80％ほど摂れるようになってきました。現在、引き続き食事摂取量や血圧推移、内服薬の服用状況をモニタリングしています。Avenell A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014:CD000227.Reid IR, et al. Lancet. 2014;383:146-155. 矢吹拓 編. 薬の上手な出し方＆やめ方. 医学書院;2020.

　今回は、嚥下が困難な患者さんの内服薬を変更した提案を紹介します。簡易懸濁や粉砕対応を検討する際は、粉砕・懸濁可否のチェックが必要不可欠です。これらの対応が難しい薬剤は、他剤への変更を余儀なくされることがありますが、治療効果や安全性などが同等かどうかも確認しましょう。患者情報78歳、女性（在宅）基礎疾患：高血圧症、骨粗鬆症、脳梗塞、逆流性食道炎訪問診療の間隔：2週間に1回処方内容1.ベニジピン錠4mg 1錠 分1 朝食後2.テルミサルタン錠20mg 1錠 分1 朝食後3.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1カプセル 分1 朝食後4.クロピドグレル錠25mg 2錠 分1 朝食後5.ラベプラゾール錠10mg 1錠 分1 朝食後6.プラバスタチン錠5mg 1錠 分1 朝食後本症例のポイントこの患者さんは、脳梗塞による高次機能障害として嚥下機能の低下があり、入院中に服用回数や薬剤数を必要最低限に抑えるための薬剤調整がなされていました。しかし、訪問時に患者さんより、「薬は全部飲みにくいけれど、とくに骨粗鬆症のカプセルはつるつるして飲みにくい」と相談がありました。そこで、粉砕対応または簡易懸濁法による服用法を検討し、変更提案が必要な薬剤を整理してみました。1.エルデカルシトールは懸濁も粉砕も不可エルデカルシトールの中身は液状ですので粉砕は不適です。簡易懸濁法はというと、油性溶剤を使用した薬剤のため水への親和性が低く、水またはお湯に融解した際には薬剤成分が容器やチューブへ付着することが懸念されています。有効成分の含量が非常に微量ですので、その場合は必要量を正確に投与できない可能性があります。さらに、添加物に使用している中鎖脂肪酸トリグリセリドは、一部のプラスチックを劣化・脆化させる恐れがあります。上記から、エルデカルシトールは簡易懸濁および粉砕が不可能な薬剤であり、他剤への変更が必要と考えました。同系統で懸濁や粉砕が可能なアルファカルシドール錠への変更がよいのではないかと考えましたが、エルデカルシトールのほうがアルファカルシドールよりも有意な骨折抑制効果を示しているので判断が難しいところです。今回は、懸濁や粉砕が可能であるという点に重きを置いて、アルファカルシドール錠1μgへの変更を、臨床効果が同等ではないことも添えて医師に相談することにしました。2.腸溶性製剤のPPIから胃酸に安定性の高いボノプラザンへ変更PPIは酸性条件下で不安定ですので腸溶性のコーティングが施されていますが、粉砕や簡易懸濁をするとコーティングが壊れて胃で失活してしまいます。カリウム競合型アシッドブロッカー（P-CAB）のボノプラザンであれば、胃酸に安定ですので簡易懸濁は可能です。なお、光には不安定なためフィルムコーティングがなされていますので、粉砕の場合は遮光する必要があります。強力な胃酸分泌抑制効果を有しているため、副作用リスクを考慮して、常用量の半量のボノプラザン錠10mgへの変更を検討しました。処方提案と経過医師には、電話にて患者さんが服薬を負担に感じており、粉砕対応または簡易懸濁法にて投与する必要性をお伝えし、上記の薬剤変更を提案しました。医師より、入院中に薬剤が調整されていたため、服用に問題がないものばかりだと思っていたと回答がありました。そこで、簡易懸濁法による投与に変更になり、提案のとおりの薬剤にするよう指示があったので、即日対応いたしました。同居のご家族にも服薬指導の際に同席してもらい、投与時の注意点などを説明して理解を得ることができました。処方変更後も胃部不快感などの症状はなく経過しています。藤島一郎監修, 倉田なおみ編集. 内服薬 経管投与ハンドブック 〜簡易懸濁法可能医薬品一覧〜 第3版. じほう;2015.中外製薬ホームページ「よくあるご質問」

　製薬会社からの「自主回収のお知らせ」は、ある日突然アナウンスされます。「代替薬はどうしますか？」と医師に丸投げするのではなく、服用理由や副作用リスクを考慮しながら代替薬を提案しましょう。患者情報80歳、男性（在宅）基礎疾患：慢性心不全、心房細動、高血圧症、糖尿病、症候性てんかん、甲状腺機能低下症既 往 歴：1年前に外傷性くも膜下出血で入院服薬管理：一包化処方内容1.エドキサバン錠30mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠60mg 2錠 分1 朝食後3.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.トルバプタン錠7.5mg 1錠 分1 朝食後5.レボチロキシンナトリウム錠50μg 1錠 分1 朝食後6.カルベジロール錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後7.メトホルミン錠250mg 2錠 分2 朝夕食後8.リナグリプチン錠5mg 1錠 分1 朝食後9.テルミサルタン錠20mg1錠 分1 朝食後10.ラメルテオン錠8mg 1錠 分1 夕食後11.ミアンセリン錠10mg 1錠 分1 夕食後本症例のポイントこの患者さんの訪問薬剤管理指導を始めてから3ヵ月目に、MSDよりミアンセリン錠10mgの自主回収（クラスII）のアナウンスが入りました。理由は、安定性モニタリングにおいて溶出性が承認規格に適合せず、効果発現が遅延する可能性があるとのことで、使用期限内の全製品の回収と出荷停止が行われました。そこで、医師にミアンセリンから代替薬への変更を提案することにしました。服用契機は、入院中にせん妄が生じたため処方されたと記録されていました。また、以前からこの患者さんには不眠傾向があり、睡眠薬の代替としていることも考えられました。高齢者では、ベンゾジアゼピン系睡眠薬により、せん妄や意識障害のリスクが懸念されるため、5HT2a受容体遮断作用により睡眠の質を改善するとともに、H1受容体遮断作用により睡眠の量も改善するミアンセリンが代替薬として少量投与されることがあります。なお、ラメルテオンもせん妄リスクのある患者で有効とするデータもあり、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のリスクを回避しつつ、せん妄と不眠症の両方の改善を目指していると思われました1）。これらの背景を考慮したうえで、代替薬としてトラゾドンを考えました。トラゾドンは、弱いセロトニン再取り込み阻害作用と、強い5HT2受容体遮断作用を併せ持つ薬剤です。睡眠に関しては、全体の睡眠時間を増加させ、持続する悪夢による覚醒やレム睡眠量を減らす効果を期待して処方されることもあり、せん妄と不眠症を有するこの患者さんには最適と考えました。処方提案と経過医師に「ミアンセリン自主回収に伴う代替薬」という表題の処方提案書を作成し、トラゾドンへの変更を提案しました。標準用量では過鎮静やふらつき、起立性低血圧など薬剤有害事象の懸念があると考え、少量の25mgを提案し、認知機能や運動機能低下の有害事象をモニタリング項目として観察することを記載しました。その結果、医師の承認を得ることができました。処方変更後、過鎮静やふらつきなどはなく、せん妄の再燃や入眠困難、中途覚醒などの症状もなく経過しています。1）Hatta K, et al. JAMA Psychiatry. 2014;71:397-403.2）山本雄一郎著. 日経ドラッグインフォメーション編. 薬局で使える 実践薬学. 日経BP社;2017.3）Sateia MJ, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2017:13;307-349.doi: 10.5664/jcsm.6470.

　マルファン症候群は細胞外基質タンパクであるfibrillin 1（FBN1）の遺伝子変異を原因とする遺伝性の結合織疾患であり、種々の表現型、重症度がみられるが、大動脈瘤（とくに大動脈基部）とそれに伴う大動脈弁閉鎖不全症が生命予後の決定因子としてとくに重要であるため、その発生予防が種々議論されてきた。近年、FBN1変異下においては炎症性サイトカインの1つである形質転換増殖因子β（TGFβ）の活性が亢進していることが明らかにされ、この活性亢進が結合織疾患の発生に関与している可能性が示され、動脈瘤の発生予防法として、シグナル伝達系でTGFβの上流に位置するアンジオテンシンII受容体1型活性をアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）によってブロックする治療法が有効である可能性が示唆され、注目を集めるに至った。　この概要が明らかになったのは、2011年にジョンズ・ホプキンズ大学のグループによって発表された2つの実験論文による（Holm TM, et al. Science. 2011;332:358-361. Habashi JP, et al. Science. 2011;332:361-365.）。本論文評は総説ではないので詳説は避けるが、概要を述べるならば、大動脈瘤の形成にはTGFβのシグナル伝達系の1つであるnon-canonical pathwayを介する分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ERK）、部分的にはMAPキナーゼ系に属するJNKが関与するが、FBN1変異下ではこの活性が亢進状態にある。ここでAT1刺激がERK活性を亢進させるのに対し、AT2受容体刺激はTGFβによるERK活性化を抑制する。ARBはAT1受容体を選択性にブロックするため、残ったAT2によりERK活性が強力に抑制され動脈の拡大が防止されるという機序が考えられ、動物実験により証明された。これに対し、ACE阻害薬はAT2の抑制作用まで抑えてしまうため、大動脈瘤の形成予防にARBは有効だがACE阻害薬は無効であることが考えられ、これも証明された。この研究は、遺伝子の異常そのものを直すことはできなくても、その下流のシグナル異常を抑制することにより遺伝子病の発症を防ぐことができる可能性を提示した研究として注目された。　一方、臨床面でもARBの有効性を示唆するデータが上記研究よりも早い時期から提出されていたのだが、症例数も少なく非盲検試験であったことから本格的な二重盲検試験による治験が期待されていた（Starzl TE. N Engl J Med. 358;2008:407-411.）。しかしその後ロサルタンとβブロッカーの併用による無作為化試験がいくつか行われたが、いずれにおいても有意なデータは得られなかった。ロサルタンはARBとしては強力な薬剤とは言えず、また血中半減期が6～9時間と短いこと、生体利用率が比較的低いことに鑑み、これらがいずれも優れたイルベサルタン（半減期11～15時間）を使って計画された二重盲検試験が本試験である。　前置きが長くなってしまったが、本論文は確かに有意なデータを提示することに成功したが、著者らの意気込みとは相違して、評者はこれがARBの効果によるものなのかどうかを断定することは早計なのではないかと考える。両群の間で大きくはないとはいえ、有意な血圧差が生じているからである。マルファン症候群は結合織疾患であり、結合織疾患に対してはたとえわずかな差とはいえ、持続的な血圧差は大きな影響を与える可能性が考えられるからである。　これはこの種の盲検試験の原則なのだが、主要検査項目以外の項目はそろえられていなければならないものである。とくに血圧は重要項目であり、これでは理論検証にはならないのではないかと考えるのは評者の偏見ではなく、統計の基礎だと思う。少々乱暴な提案にはなるが、そもそもARBは降圧薬として開発されたという経緯を考えると、このような理論検証型のモデルを組む以前に、何種類かの機序の違う降圧薬を用意して盲検のかたちで血圧をある一定レベルに降下させて一定期間観察するといった研究が、まず先行するかたちで行われるべきではないのだろうか。そうした治験でARBがとくに優れた結果を出したとすれば、機序はともかくとして確かに効果があったと立証されたといえる。もちろんこれは一案にすぎないが、臨床において理論検証型のモデルを組むことは非常に難しいのが通例なのである。血圧については著者らも気になったものとみえて、discussionの3分の1くらいをこの議論に当てているが、素直にうなずけるものではないように感じられた。とくに、何回も盲検試験の失敗が続いているにもかかわらず、「こうした結果はARBのclass effectである」とまで言い切っている根拠が理解できない。たとえそうであったとしても、それはもっと検証が重ねられたうえで言われるべきことではないのだろうか。　もう1つ気になる点を付け足すとすると、本研究だけではなく、一連の研究者たちが薬剤の1日1回投与にこだわっているように思われてならないことである。利便性より以前にまず安定的な薬剤血中濃度の動的平衡をつくることを考えるべきなのではないだろうか。ARBはそういう性格の薬ではないなどと反論する前に、まずオーソドックスな方法を取るべきだと思う。その後に、徐放剤をつくるなり半減期の長い薬剤を使用するなり（たとえばこの場合テルミサルタンなら半減期20～25時間）を考えればよいのではないかと思う。　TGFβ仮説は分子生物学分野の研究者たちにとって魅力的な仮説であることは十分理解できるが、まだ仮説の域を出てはいないのではないかと思う。まず、なぜFBN1異常下ではTGFβ活性が亢進するのかについても定説はないのである。臨床研究では動物実験のように種々の条件を正確にそろえて検証を行うことは無理である以上、もっと泥臭いアプローチが行われてもよいのではないかと感じたのだが、これは少し言い過ぎだろうか。

　今回は、長期間にわたってカリウム薬を服用していたことに着目した症例です。患者さんより聴取した不満を契機に医師へ血液検査結果を基にした中止提案を行い、中止後の検査値や自覚症状に問題がないことを医師および患者さんと確認し、無事に中止することができました。患者情報外来患者、70歳、女性、身長：154cm、体重：52kg現病歴：高血圧、骨粗鬆症投薬時に、毎食後の服薬が苦痛で、L−アスパラギン酸カリウムの服用をよく忘れるとの相談あり（医師には伝えていない）。市販薬やサプリメントの使用はなし。食事は規則正しく1日3食で、食事摂取量にむらはなし。処方内容（1、3の内科からの処方薬は10年以上服用中）1.テルミサルタン錠20mg 1錠 分1 朝食後2.アルファカルシドールカプセル0.25μg 1カプセル 分1 朝食後3.L−アスパラギン酸カリウム錠300mg 3錠 分3 毎食後症例のポイント患者さんは上記1と3の処方薬を長年服用していますが、L−アスパラギン酸カリウムを毎食後に服用することを苦痛に感じていました。たびたびあった服用忘れを医師には伝えていなかったため、アドヒアランスが良好だということを前提に処方が継続されている可能性がありました。L−アスパラギン酸カリウムは、薬剤性低カリウム血症のカリウム補給に用いられることが多くあります。低カリウム血症の原因となる薬剤として、漢方薬（芍薬甘草湯など市販薬にも成分として含まれるので要注意）や利尿薬（とくにループ利尿薬）、グリチルリチン酸、インスリンが挙げられますが、この患者さんの処方内容からは薬剤性の低カリウム血症が生じている可能性は低いと考えられました。患者さんから聞き取った範囲では、1日3食しっかりと食事を摂取していることから、食事でカリウムが著しく不足しているとも考えにくいです。直近の血液検査結果を持参してもらうと、アドヒアランス不良であったにもかかわらず、血清カリウム値は4.5mEq/Lと充足しており、中止しても大きな影響はないと推察しました。医師に血液検査結果と患者さんの希望について話をしてみたところ、そもそもL−アスパラギン酸カリウムの処方を開始したのは前医のため処方意図がわからないこと、血清カリウムなどのL−アスパラギン酸カリウムの評価を失念されていたことが発覚し、L−アスパラギン酸カリウムの処方が中止となりました。その際、次回診察の際にカリウム値の採血を提案しました。低カリウム血症とは、血清カリウム値が3.5mEq/L未満の場合であり、2.5～3.0mEq/Lが中等症、2.5mEq/L未満は重症と定義されている。2.5mEq/L未満の重症ないし急速な低下時には、心臓（不整脈）、筋肉（筋力低下・倦怠感・麻痺・筋痙攣）、消化管（イレウス・食欲不振・嘔気）、腎臓（多尿・腎機能障害）などに症状が出現する。とくにジギタリス製剤服用中の患者では致死的不整脈が起こりやすいので、血清カリウム値のモニタリングが重要となる。処方提案と経過L−アスパラギン酸カリウムの中止から1ヵ月後に患者さんが再来局されました。血液検査で血清カリウム値は4.1mEq/Lと基準値内であり、食欲不振や倦怠感・筋力低下による症状などの低カリウム血症に基づく症状もありませんでした。患者さんは薬局に相談したことで負担となっていた薬剤を中止できたことを喜んでくださり、信頼関係の構築にもつながって血圧・血液検査の提示や相談の機会も増えました。

事例21　腎症でシスタチンCの検査が査定糖尿病性腎症でシスタチンCの検査を請求した。●査定点シスタチンCの検査が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の血液化学検査に、「シスタチンCは、『1』の尿素窒素又は『1』のクレアチニンにより腎機能低下が疑われた場合に、3月に1回に限り算定できる」となっています。そのため確定病名で請求すると査定の対象となります。とくに確定病名にするかどうかの判断では、疑い病名から確定病名に変更する請求月の検査内容を確認してから変更するなどの注意が必要です。事例22　心不全の各種検査での査定心不全で同時に脳性Na利尿ペプチド（BNP）136点と脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）140点の検査を施行したため、点数の高い脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）で検査を請求した。●査定点脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）が査定された。解説を見る●解説「点数表の解釈」の内分泌学的検査に「『16』の脳性Na利尿ペプチド（BNP）、『18』の脳性Na利尿ペプチド前駆体N端フラグメント（NT-proBNP）及び『43』の心房性Na利尿ペプチド（ANP）のうち2項目以上を実施した場合は、各々の検査の実施日を「摘要」欄に記載する」となっています。レセプトの摘要欄に必要な「検査実施日」が記載されていなかっため、査定となりました。事例23　リーバクト配合顆粒処方での査定低アルブミン血症で紹介された患者にイソロイシン・ロイシン・バリン（商品名：リーバクト配合顆粒）3包30日分を処方した。●査定点リーバクト配合顆粒3包30日が査定された。解説を見る●解説リーバクト配合顆粒の添付文書「効能又は効果」に「食事摂取量が十分にもかかわらず低アルブミン血症を呈する非代償性肝硬変患者の低アルブミン血症の改善」となっています。そのため「低アルブミン血症」と「肝硬変」の病名が求められています。事例24　ミカルディス錠処方での査定高血圧症、肝障害でテルミサルタン（商品名：ミカルディス錠）20mg 3Tを処方した。●査定点ミカルディス錠20mg 1Tが査定された。解説を見る●解説添付文書の「用法・用量」に「通常、成人にはテルミサルタンとして40㎎を1日1回経口投与する。ただし、1日20㎎から投与を開始し漸次増量する。なお、年齢・症状により適宜増減するが、1日最大投与量は80㎎までとする」となっています。「用法・用量に関連する使用上の注意」として「肝障害のある患者に投与する場合、最大投与量は1日1回40㎎とする」となっています。適宜増減に対する症状詳記がなかったことと、肝障害の病名があるため1日1回40㎎の上限として査定されました。

　日本高血圧治療ガイドライン2014においては、カルシウムチャンネル拮抗薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬）およびサイアザイド利尿薬の3種類のいずれかを降圧薬の第1選択とし、降圧目標に達しなかった場合に他の降圧薬を追加することが推奨されている。英国のNICEガイドラインにおいても、年齢55歳と人種に応じてカルシウムチャンネル拮抗薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬（または低価格のアンジオテンシンII受容体拮抗薬）のどちらかを第1選択とし、これらの併用でも目標降圧レベルに到達できないときにサイアザイド系利尿薬を追加することを推奨している。しかし、高リスクの高血圧患者においては、これらのステップに沿った降圧治療では目標レベルに達するまでに時間を要するため、その間の心血管イベントの発症が問題となっていた。そのため欧米の高血圧治療ガイドラインでは、高リスクの高血圧患者においては、第1選択薬として降圧薬の合剤を使用することが認められている。　本研究において、軽度から中等度の高血圧患者を対象とし、テルミサルタン20mg、アムロジピン2.5mgおよびchlorthalidone 12.5mgの低用量3剤合剤から降圧薬を開始（未治療患者において）または変更（単剤治療患者において）することによって、6ヵ月後の降圧目標への到達率が改善し、有害事象や降圧治療からの脱落も通常治療群と有意差が認められなかったことが報告された。本研究はスリランカで施行されており、通常治療群がどのような治療を行ったのかが明確ではなかったが、結果的に低用量3剤合剤群では錠剤数は少なく、降圧薬の種類は多かった。　この結果から、軽度から中等度高血圧患者においても降圧薬の低用量3剤合剤を使用の有効性と安全性が示されたが、現在のところわが国においては、降圧薬の合剤を第1選択薬として投与することは添付文書において制限されている。将来的には、これらのエビデンスがわが国でも普及することによって降圧薬の合剤を第1選択薬として使用できる時代が来るのかもしれない。しかし、高齢化が進み、欧米よりも肥満度の少ないわが国の高血圧の日常臨床においても、これらのエビデンスを当てはめることができるかどうかは、今後の検討が必要である。

　軽症～中等症の高血圧症患者において、低用量3剤配合降圧薬による治療は通常ケアと比較して、目標血圧を達成した患者の割合が有意に高かったことが、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のRuth Webster氏らによる無作為化試験の結果、示された。著者は「低用量3剤配合を第一選択としたり、単剤治療と置き換えたりすることは、血圧コントロールを改善する有効な方法となる可能性がある」とまとめている。コントロール不良の高血圧症は世界的な公衆衛生上の問題となっており、新たな治療戦略が求められている。JAMA誌2018年8月14日号掲載の報告。テルミサルタン20mg/アムロジピン2.5mg/chlorthalidone 12.5mgの配合剤　研究グループは、低用量3剤配合降圧薬治療が通常ケアと比べて、より良好な血圧コントロールを達成するかを、無作為化非盲検試験にて検討した。被験者は、収縮期血圧＞140mmHgおよび/または拡張期血圧＞90mmHgの成人、および糖尿病/CKDで＞130mmHgおよび/または＞80mmHgの成人で、降圧治療の開始が必要（未治療）または漸増治療が必要（単剤療法を受けている）な患者とした。登録は、2016年2月～2017年5月までスリランカの11の市中病院で行われ、フォローアップは2017年10月に終了した。　被験者は、1日1回、固定用量の3剤配合降圧薬（テルミサルタン20mg量、アムロジピン2.5mg量、chlorthalidone 12.5mg量）治療を受ける群（349例）、通常ケア群（351例）に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、6ヵ月時点の目標収縮期/拡張期血圧（140/90mmHg未満、または糖尿病/CKD患者は130/80mmHg未満）を達成した患者割合とした。副次評価項目は、フォローアップ中の平均収縮期/拡張期血圧の差、有害事象による降圧治療の中断などであった。6ヵ月後の目標血圧達成患者、70％ vs.55％　無作為化された患者700例（平均年齢56歳、男性42％、糖尿病29％、平均収縮期/拡張期血圧154/90mmHg）のうち、675例（96％）が試験を完了した。　6ヵ月時点の評価で、3剤配合降圧薬群の目標血圧達成割合は、通常ケア群に比べて有意に高かった（70％ vs.55％、リスク差：12.7％［95％信頼区間[CI]：3.2～22.0］、p＜0.001）。　また、6ヵ月時の平均収縮期/拡張期血圧は、3剤配合降圧薬群125/76mmHgに対し、通常ケア群134/81mmHgであった。フォローアップ中の無作為化後の血圧の補正後差は、収縮期血圧－9.8mmHg（95％CI：－7.9～－11.6）、拡張期血圧－5.0mmHg（－3.9～－6.1であった（いずれもp＜0.001）。　有害事象は全体で、被験者255例（3剤配合降圧薬群38.1％ vs.通常ケア群34.8％）で419件が報告された。最も多く共通して認められたのは、筋骨格系疼痛（それぞれ6.0％、8.0％）、めまい、意識障害（presyncope）、失神（5.2％、2.8％）であった。有害事象のため治療中止となった患者の割合は両群間で有意な差はなかった（6.6％ vs.6.8％）。