新たな剤形で複数成分を含むプロバイオティクス・カプセル製剤は、小児・若年者におけるアトピー性皮膚炎（AD）の経過を改善する可能性が、スペイン・Hospital Universitario VinalopoのVicente Navarro-Lopez氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験の結果、示された。アトピー性皮膚炎疾患重症度評価（SCORAD）スコアが低下し、局所ステロイドの使用も減少したという。JAMA Dermatology誌オンライン版2017年11月8日号掲載の報告。　研究グループは2016年3月～6月に、新たな混合プロバイオティクス製剤の経口摂取について、有効性と安全性、ならびに局所ステロイドの使用に及ぼす影響を評価する目的で、12週間の無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を行った。　対象は、4～17歳の中等度AD患者50例（女児26例［50％］、平均［±SD］年齢：9.2±3.7歳）。試験前3ヵ月以内に全身性免疫抑制剤の使用歴のある患者、2週以内に抗菌薬使用歴のある患者、腸疾患合併の診断や細菌感染症の症状のある患者は除外された。　性別、年齢、発症年齢により層別化し、ブロックランダム化法によりプロバイオティクス群または対照群（プラセボ）に割り付け、凍結乾燥させたビフィズス菌（Bifidobacterium lactis）CECT 8145、ビフィズス菌（B.longum）CECT 7347、乳酸菌（Lactobacillus casei）CECT 9104を計109 CFU含むカプセル製剤（キャリアとしてマルトデキストリン使用）、またはプラセボ（マルトデキストリン）を毎日、12週間経口投与した。　主要評価項目は、SCORADスコアと局所ステロイドの使用日数とした。　主な結果は以下のとおり。・12週後、プロバイオティクス群は対照群と比較して、SCORADスコアの平均減少幅が19.2ポイント大きかった（群間差：－19.2、95％信頼区間[CI]：－15.0～－23.4）。・ベースラインから12週時点までのSCORADスコアの変化は、プロバイオティクス群－83％（95％信頼区間[CI]：－95～－70）、対照群－24％（95％CI：－36～－11）であった（p＜0.001）。・対照群（220/2,032患者・日、10.8％）と比較して、プロバイオティクス群（161/2,084患者・日、7.7％）では局所ステロイドの使用が有意に減少したことが認められた（オッズ比：0.63、95％CI：0.51～0.78）。

1 疾患概要■ 概念・定義眼・口腔乾燥を主症状とし、多彩な全身臓器症状を呈し、慢性に経過する全身性自己免疫疾患である。疾患名は1933年に報告したスウェーデンの眼科医ヘンリック・シェーグレン（Henrik Sjogren ＊oはウムラウト）に由来する。■ 疫学中年以降の女性に好発（女性 vs.男性 14 vs.1）し、国内に少なくとも数万人（厚生労働省研究班推定）の罹患数とされ、潜在例はさらに多いと推定されている。■ 病因病理学的には、涙腺・唾液腺などの外分泌腺にリンパ球浸潤とそれに伴う腺構造破壊、線維化が認められる。免疫学的には、リンパ球・サイトカイン・ケモカイン異常、高IgG血症、多彩な自己抗体産生が認められる。■ 症状1）腺症状ドライアイ（眼乾燥）、ドライマウス（口腔乾燥）が二大症状である。気道粘膜、胃腸、膣、汗腺などの分泌腺障害に起因する乾燥症状を認める例もある。2）全身症状・腺外臓器病変（1）全身：微熱、倦怠感（2）甲状腺：慢性甲状腺炎（3）心血管：肺高血圧症（4）肺：間質性肺疾患（5）消化器：慢性胃炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（6）腎臓：間質性腎炎、腎尿細管性アシドーシス（7）神経：末梢神経障害（三叉神経障害）、中枢神経障害（無菌性髄膜炎、横断性脊髄炎）（8）関節：多関節炎（9）皮膚：環状紅斑（疾患特異性が高い）、高ガンマグロブリン性紫斑（下腿点状出血斑）、薬疹（10）リンパ：単クローン性病変、悪性リンパ腫（11）精神：うつ病■ 分類本疾患のみを認める一次性（原発性）とほかの膠原病を合併する二次性（続発性）に分類される。■ 予後腺症状のみであれば生命予後は一般に良好である。腺外症状、とくに悪性リンパ腫を認める例では予後が不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査所見1）血液検査異常（1）腺障害：血清唾液腺アミラーゼ上昇（2）免疫異常：疾患標識自己抗体（抗SSA抗体、抗SSB抗体）・リウマトイド因子・抗核抗体陽性、高ガンマグロブリン血症、末梢リンパ球数減少を認める。2）腺機能検査異常涙液分泌低下は、シルマーテスト、涙液層破壊時間（BUT）により評価する。乾燥性角結膜炎は、ローズベンガル染色、フルオレセイン染色、リサミングリーン染色を用いて評価する。唾液分泌低下は、ガムテスト、サクソンテストにより評価、より客観的には唾液腺シンチグラフィーが用いられる。涙腺、唾液腺の形態は、超音波あるいはMRI検査により評価される。3）腺外臓器病変に応じた各種検査肺野およびリンパ節の評価についてはCT検査が有用である。また、間質性腎炎の評価には尿検査が行われる。● 診断で考慮すべき点潜在例も多く、その可能性を疑うことが診断への第一歩である。ドライアイ、ドライマウスの有無を問診し、典型例では問診のみで診断がつくこともある。本疾患が疑われた際は、診断基準に沿って確定診断を行うことが望ましい。しばしば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）などの他の自己免疫疾患を合併する。診断のための検査が困難である場合には、専門施設への紹介を考慮する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 腺症状1）眼点眼薬（人工涙液、ムチン/水分分泌促進薬、自己血清）、涙点プラグ挿入術、ドライアイ保護眼鏡装用2）口腔催唾薬（M3ムスカリン作動性アセチルコリン受容体刺激薬）、唾液噴霧薬がそれぞれ用いられる。■ 腺外症状　全身症状に対しては非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が用いられる。免疫学的な活動性が高く、臓器障害を呈する症例では、ステロイドおよび免疫抑制薬が用いられる。● 治療で考慮すべき点眼症状に対しては治療が比較的奏功する一方で、口腔乾燥症状は改善が乏しい例も多い。腺症状に対するステロイドの有用性は否定的である。リンパ増殖性疾患、悪性リンパ腫を含む腺外症状もまれではないため、注意深く経過観察する。腺外臓器病変、ほかの膠原病を有する例は、リウマチ内科専門医へのコンサルトを考慮する。不定愁訴が多い例もあるが、本疾患を正しく理解をしてもらえるようによく患者に説明する。4 今後の展望欧米では、抗CD20モノクローナル抗体の臨床試験が報告されているが、その有用性については十分確立されていない。リンパ球などの免疫担当細胞を標的とした新規治療薬の臨床試験が国際的に進められている。5 主たる診療科リウマチ科（全身倦怠感、関節痛、リンパ節腫脹）、眼科（眼乾燥症状）耳鼻咽喉科（リンパ節腫脹、唾液腺症状）、歯科・口腔外科（口腔・乾燥症状）、小児科（小児例）6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難病情報センター　シェーグレン症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本シェーグレン症候群学会（医療従事者向けのまとまった情報）シェーグレン症候群財団ホームページ（米国）（医療従事者向けのまとまった情報）Up to date（医療従事者向けのまとまった情報）1）Firestein GS, et al. Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology 10th edition.Philadelphia;Elsevier Saunders:2016.2）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班 編集. シェーグレン症候群診療ガイドライン2017年版.診断と治療社;2017.3）日本シェーグレン症候群学会 編集.シェーグレン症候群の診断と治療マニュアル 改訂第2版.診断と治療社;2014.公開履歴初回2017年12月12日

　グラクソ・スミスクライン株式会社は、2017年11月28日、都内において「女性のライフコース選択に影響を及ぼす難病 全身性エリテマトーデス（SLE）治療における生物学的製剤への期待」をテーマにメディアセミナーを開催した。　セミナーは、同社から発売予定のベリムマブ（商品名：ベンリスタ）が、9月27日に製造販売の承認を取得したことを機に開催されたものである（薬価収載は11月22日）。セミナーでは、全身性エリテマトーデス（以下「SLE」と略す）の最新知見の講演のほか、同薬剤の説明も行われた。諸刃の剣のステロイド治療　はじめに竹内 勤氏（慶應義塾大学医学部 リウマチ膠原病内科 教授）が、「全身性エリテマトーデス（SLE）」をテーマに講演を行った。　SLEは、膠原病の原型で自己免疫病、結合組織病、リウマチ病の3要素が交差する難病であり、特徴的な症状として白血球減少、低補体血症、蛋白尿を呈する。推定患者数は6万人とされ、男女比では1：8と女性に多く発症する。　その多くは孤発性で、地域差はないが遺伝的要素は否定できないという。発症機序としては、ウイルス感染、紫外線、薬剤などの環境要因とHLAなどの遺伝要因の作用が考えられ、そのためにトレランス破綻、アポトーシス欠陥などが起こり、自己抗体の生成、免疫複合体、サイトカインの発生などが誘発されると考えられている。　診断では、次の臨床症状と抗体検査により確定診断される。SLEでは多彩な臨床症状を示し、発熱、関節炎、頬部紅斑（蝶形紅斑）、日光過敏、レイノー現象、腎障害などが現れる。とくに腎症状は50％近くで発生する。増悪と寛解を繰り返すSLEでは、ステロイド治療も相まって他の臓器ダメージを蓄積するために、臓器障害への対応が重要だという。　SLEの予後向上のポイントとしては、1）疾患活動性の速やかなコントロール、2）感染症、血管合併症対策、3）ステロイドの副作用を最小限にすることが求められ、治療でのステロイド減量をいかに行うかが課題だと指摘する。ステロイド減量ができ、再燃させないことへの期待　SLEの治療は、重症度に応じてプレドニゾロンによるステロイド療法が行われ、現在では大量に短い期間で投与する傾向にある。また、ステロイド単独での寛解導入も減少し、最近では免疫抑制薬との併用が増加しているという。　こうした治療環境の中で登場した生物学的製剤ベリムマブは、Bリンパ球刺激因子（BLyS）を標的とし、B細胞の生存の延長や増殖の補助刺激および抗原提示機能などを抑制する作用により、SLEの疾患活動性を低下させる治療薬である。　最後に竹内氏は、「こうした治療薬が登場することで、重症病態に有効で、活動性残存症例を寛解に導き、その状況を維持できる（再燃しない）効果があり、長期的なQOL改善が達成されることを期待したい。また、今後は転帰を指標とした評価も必要になる」と展望を語り、レクチャーを終えた。SLEの症状コントロールを容易に　続いて、ベリムマブの特徴について、同社の杉浦 亙氏（メディカル・アフェアーズ部門）が次のように説明を行った。　ベリムマブは、BLySに結合することで自己抗体の産生を抑え、SLEの疾患活動性を低下させる効果をもたらす。対象はSLEの既存治療で効果不十分な患者で、点滴製剤と皮下注製剤を提供するとしている。海外では2017年6月時点で、点滴製剤は70ヵ国以上で承認されている。　第III相国際共同試験（BLISS-NEA試験）は、疾患活動性を有するSLE患者707例をベリムマブ併用群とプラセボ併用群にランダム化し、SRI4（SLE Responder Index4）レスポンダー率、再燃率、ステロイド累積投与量、疲労感を最終評価として52週にわたり行われた。　SRI4レスポンダー率について、ベリムマブ併用群はプラセボ併用群に比べ約13％高く（p＝0.0001）、再燃率ではベリムマブ併用群がプラセボ併用群に比べ約12％低下していた（p＝0.0003）。また、ステロイドの累積投与量もプラセボ併用群4,758.13mgに対しベリムマブ併用群は4,190.00mgと有意に減少し（p＝0.0005）、疲労感（FACIT-Fatigueスコア）の平均変化量はプラセボ併用群2.07に対しベリムマブ併用群4.77と有意に改善されていた（p＜0.0003）。　また、安全性では、有害事象発現数に両群で差はなかった。

　米国・ウィスコンシン大学マディソン校のKaren J. Cruickshanks氏らは、ビーバーダム眼研究およびビーバーダム子孫研究のデータを解析し、加齢黄斑変性（AMD）の5年発症リスクは20世紀の出生世代ごとに減少してきていることを明らかにした。著者は、「このリスク低下を説明する因子は不明である」としたうえで、「しかしながらこのパターンは、心血管疾患および認知症のリスク低下の報告と一致しており、高齢となったベビーブーム世代（1946～64年生まれ）は前の世代に比べ、高齢でも網膜が健康である可能性を示唆している」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年11月16日号掲載の報告。　研究グループは、AMDの5年発症リスクが世代により低下しているかを明らかにし、リスク改善に寄与する因子を特定する目的で、ビーバーダム眼研究（1988年3月1日～1990年9月15日、1993年3月1日～1995年6月15日）およびビーバーダム子孫研究（2005年6月8日～2008年8月4日、2010年7月12日～2013年3月21日）のデータを解析した。これらは地域住民を対象とした研究で、ウィスコンシン州ビーバーダム市の43～84歳（1987～88年当時）の住民、およびその子孫で2005～08年時に21～84歳の住民が登録された。　解析対象は、登録時の眼底写真でAMDを発症するリスクが認められた4,819例（ベースライン時の平均年齢［±SD］54［±11］歳、男性2,117例［43.9％］、女性2,702例［56.1％］）。2016年2月18日～2017年6月22日にデータを解析し、2017年9月22日に追加の解析を終えた。　Wisconsin Age-related Maculopathy Grading Systemを用い、眼底写真からAMDを分類。主要評価項目は5年追跡時におけるAMDの発症で、発症は萎縮型または滲出型黄斑変性、色素上皮異常を伴うドルーゼン、または色素上皮異常を伴わない軟性ドルーゼンの存在と定義した。　主な結果は以下のとおり。・年齢および性別で調整したAMDの5年発症率は、「最も偉大な世代」（1901～24年生まれ）が8.8％、「沈黙の世代」（1925～45年生まれ）が3.0％、「ベビーブーム世代」（1946～64年生まれ）1.0％、「ジェネレーションX」（1965～84年生まれ）0.3％であり、各世代は前の世代よりAMD発症が60％超減少した（相対リスク：0.34、95％信頼区間[CI]：0.24～0.46）。・AMD発症リスク低下と世代との関連は、年齢、性別、喫煙、教育、運動、non-HDL コレステロール濃度および高感度CRP値、ならびに非ステロイド性抗炎症薬・スタチン・マルチビタミンの使用について調整後も有意なままであった（相対リスク：0.40、95％CI：0.28～0.57）。

　デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者において、グルココルチコイドの長期治療は、余命において臨床的に重大な運動能の喪失リスクや上肢疾患進行リスクを抑制するとともに、死亡リスクも抑制することが、米国・カリフォルニア大学デービス校のCraig M. McDonald氏らによる前向きコホート試験の結果、示された。グルココルチコイド治療は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの標準治療として推奨されている。しかし、長期治療の有益性を評価した試験は数件しかなかった。Lancet誌オンライン版2017年11月22日号掲載の報告。筋ジストロフィー440例を10年間フォローアップ　試験は9ヵ国20施設で、2～28歳のデュシェンヌ型筋ジストロフィー男性患者を登録して行われた。登録は、2006～09年と2012～16年の2期間に行われ、440例の患者が10年間のフォローアップを受けた。　研究グループは、グルココルチコイド治療を受けなかった患者、または累積治療期間が1ヵ月未満の患者と1年以上の患者にグループ分けを行い、9つの疾患に関連した臨床的に重大な運動能と上肢の進行に関して比較した。具体的に、Kaplan-Meier法を用いて解析を行い、仰臥位からの立ち上がりに5秒以上を要する、同10秒以上を要する、仰臥位から立ち上がることができない、4段の昇段能、歩行能、頭上への完全挙手能、hand-to-mouth機能、手機能について比較した。また、死亡リスクも比較した。筋ジストロフィーへのグルココルチコイド1年以上治療群は進行が有意に緩徐、死亡リスクも低下　1年以上の筋ジストロフィーへのグルココルチコイド治療群は、1ヵ月未満治療群または未治療群と比べて、すべての疾患進行までの期間が有意に延長した（log-rank検定のp＜0.0001）。1年以上治療群は1ヵ月未満治療群と比べて、運動能喪失時の年齢が中央値で2.1～4.4歳高く、上肢機能喪失時の年齢も中央値で2.8～8.0歳高かった。　筋ジストロフィーへの治療薬別にみると、deflazacort群が、prednisoneまたはプレドニゾロン群と比べて、仰臥位からの立ち上がり・歩行能・hand-to-mouth機能の喪失時の年齢中央値が、2.1～2.7歳高かった（log-rank検定のp＜0.012）。　10年のフォローアップ中の死亡は45例であった。このうち39例（87％）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーが死因で、グルココルチコイドの使用期間が判明していた。死亡とグルココルチコイド使用との関連をみると、28例が1年以上のグルココルチコイド治療患者（28/311例、9％）、11例は治療歴のない患者（11/58例、19％）で、両群間のオッズ比は0.47（95％信頼区間：0.22～1.00、p＝0.0501）であった。

　英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らが、2型糖尿病の絶対リスクを定量化する、モデルA～Cの3つの改訂版QDiabetesリスクモデルを開発・検証した。モデルAは血液検査を必要とせず、空腹時血糖値（モデルB）またはHbA1c（モデルC）を測定すべき患者の特定に利用でき、モデルBの2型糖尿病10年リスク予測は、介入や積極的な追跡調査を必要とする患者の特定に有用であるという。著者は、「臨床現場でモデルを使用する前に、血糖値をより完全に収集したデータセットで、モデルBとCの付加的な外部検証が必要だろう」とまとめている。BMJ誌2017年11月20日号掲載の報告。英国プライマリケア患者1,150万例のデータから予測モデルを開発　研究グループは、男性および女性の2型糖尿病10年リスクを推定するため、新たなリスク因子を加えた改訂版QDiabetes-2018予測アルゴリズムを作成し、その性能を現在使用している方法と比較する前向きコホート研究を行った。　QResearchデータベースに登録している一般診療所1,457施設のデータを用い（このうち1,094施設はスコアの開発に、363施設はスコアの検証に使用）、ベースライン時に糖尿病ではない25～84歳の1,150万例のデータを解析した。このうち、887万例を開発コホート、263万例を検証コホートとした。　開発コホートでは、Cox比例ハザードモデルにより、男女別に10年評価のリスク因子を抽出した。リスク因子は、すでにQDiabetesに含まれている年齢・民族・貧困・BMI・喫煙歴・糖尿病の家族歴・心血管疾患・高血圧治療歴・定期的なコルチコステロイド使用と、新たなリスク因子として非定型抗精神病薬、スタチン、統合失調症/双極性障害、学習障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群を検証した。追加モデルには、空腹時血糖値とHbA1cを組み込んだ。検証コホートでは、男女別に、また年齢・民族・ベースライン時の疾患状態のサブグループ別に、較正と識別能を評価した。　主要評価項目は、一般診療所の診療録に記載された2型糖尿病の発症とした。改訂版は3種、空腹時血糖値を組み込んだモデルの識別能が最も高い　2型糖尿病の発症は、開発コホートでは4,272万観察人年において17万8,314件、検証コホートでは1,432万観察人年において6万2,326件が確認された。新規リスク因子のすべてが、本モデルの適格基準を満たし、モデルAには、年齢・民族・貧困・BMI・喫煙歴・糖尿病の家族歴・心血管疾患・高血圧治療歴・定期的なコルチコステロイド使用と、新規リスク因子の非定型抗精神病薬、スタチン、統合失調症/双極性障害、学習障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群が組み込まれた。モデルBはモデルAに空腹時血糖値を、モデルCはモデルAにHbA1cを加えた。　A～Cの3つのモデルは、検証コホートにおいて良好な結果が得られ識別能が高かった。女性では、モデルBにおいてR2（2型糖尿病診断までにモデルで説明される変量）63.3％、D統計量2.69、C統計量0.89、男性ではそれぞれ58.4％、2.42、0.87であった。このモデルBは、現在National Health Serviceで推奨されている空腹時血糖値またはHbA1cに基づく診療との比較において、感度が最も高かった。ただし、空腹時血糖値、喫煙歴、BMIの完全なデータがあったのは、患者の16％のみであった。

　クローン病（CD）は原因不明で根治的治療が確立していない慢性炎症性腸疾患であり、わが国の患者数は現在約4万人で、医療費補助の対象である特定疾患に指定されている。本疾患に対する薬物療法の目的は、活動期CDに対する寛解導入および寛解状態の維持であり、一般的には、罹患部位や症状および炎症の程度によって、5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬、抗TNF拮抗薬と段階的にステップアップする薬物療法が行われている1,2）。　CDの活動性について、便中カルプロテクチン（FC）やC反応性蛋白（CRP）など腸炎症のバイオマーカーを用いて治療方針を決定することが、患者の予後を改善するかどうかは不明であった。本論文は、一般的なクローン病活動指数（CDAI）に基づく評価法と比較して、CDAIと上記の炎症マーカーおよびステロイドの使用量による厳密な活動性評価により抗TNF療法を含む治療方針を変更するほうが、1年後の内視鏡的粘膜治癒率の向上に結び付く研究結果を初めて示したものである。　わが国におけるCDの重症度を評価する方法は、CDAIスコア、CRP値による炎症、腸閉塞や膿瘍などの合併症の有無等を考慮した総合的判断により、軽症、中等症、重症と分類するのが一般的である1,2）。本研究で炎症のバイオマーカーを加えた厳密な活動性の評価が有用とされているが、わが国におけるFCの測定は潰瘍性大腸炎の活動性評価に保険適用を取得したものの、現状ではCDの病態把握に対しては承認されていない。一般の保険診療現場でCD患者に対しても使用できるように、本論文や過去の研究結果を参考にして、日本人の臨床エビデンスを構築するとともに、公知申請などを用いた企業や学会からの要望などが期待されるところである。■参考1）日本消化器病学会編. クローン病診療ガイドライン. 南江堂;2010.2）日本消化器病学会編. 炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2016. 南江堂;2016.

　2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　好酸球性心筋炎は致死性の急性炎症心臓疾患である。この疾患に関する大規模な症例研究や臨床試験は、これまでに報告されていない。米国カリフォルニア大学サンディエゴ校のMicela Brambatti氏ら研究グループは、過去のデータベースから組織的に証明された好酸球性心筋炎を系統的に見直し、好酸球性心筋炎の臨床的な特徴、治療および予後について調査した。Journal of American College of Cardiology誌2017年11月7日号に掲載。好酸球性心筋炎のシステマティックレビュー、組織学的に証明された179例が対象に　本研究では、好酸球性心筋炎の原因となった状態（特発性、過敏性、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性症候群関連好酸球性心筋炎など）に応じて、組織学的に証明された好酸球性心筋炎の頻度、臨床的な特徴、診断に至る所見、治療戦略を明らかにすることを目的とした。著者らは、MEDLINEとEMBASEで2017年6月までに発表された好酸球性心筋炎に関する症例報告443例をスクリーニングした。続いて264例を同定し、組織学的に証明された好酸球性心筋炎で入院となった179例を主要な解析に組み入れた。平均年齢41歳、院内死亡率は22.3％で過敏性心筋炎が最多　平均年齢の中央値は41歳（四分位範囲：27～53歳）で、男女の割合は同様であった。小児（16歳以下）の症例は10.1％であった。受診時の主要な症状として、息切れが59.4％で、末梢血の好酸球増加は75.9％で認められた。左室駆出率（LVEF）の平均中央値は35％（四分位範囲：25～50％）。好酸球性心筋炎と最も高頻度に関連が認められたのは、過敏性心筋炎と好酸球性多血管性炎性肉芽腫症で、それぞれ、34.1％と12.8％を占めた。一方、特発性もしくは原因疾患を特定できないものが35.7％を占めた。ステロイドは77.7％の患者に投与された。一時的な機械的循環サポート（n=30）は16.8％の症例で使用された。院内死亡は22.3％（n=40）で、最も死亡率が高かったのは過敏性心筋炎によるものであった（36.1％、p＝0.026）。正確な病態の把握、予後の改善には多施設レジストリが必要　報告バイアスの影響で、死亡率が高く見積もられている可能性はあるが、好酸球性心筋炎は急性期において予後不良であり、関連する病態は約65％の症例で報告されていた。著者らは、エビデンスに基づいた治療や院内死亡率の改善を図るには、この疾患に限定した試験や多施設のレジストリが必要であるとまとめている。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　単純性下部尿路感染症（UTI）の女性患者において、ジクロフェナクの使用は抗菌薬の使用を減らすが、ノルフロキサシンと比較して症状軽減に関して劣性であり、腎盂腎炎のリスクを増大させる可能性が、スイス・ベルン大学のAndreas Kronenberg氏らによる無作為化二重盲検非劣性試験の結果で示された。著者は、「選択的な抗菌薬使用の開発と検証を、今後の試験で行うことが必要だ」と述べている。BMJ誌2017年11月7日号掲載の報告。スイス17施設253例の女性患者を対象にジクロフェナク vs.ノルフロキサシン　研究グループは、単純性下部UTIの女性患者の治療として、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は抗菌薬に対し非劣性なのか、またNSAIDの処方が外来治療における抗菌薬の処方を減らす好機となっているか調べる検討を行った。　スイスの一般診療所17ヵ所で登録した、症候性の単純性下部UTIの女性患者253例を、NSAIDのジクロフェナク投与群（133例）と抗菌薬のノルフロキサシン投与群（120例）に、無作為に割り付けて追跡評価した。　主要アウトカムは、3日目時点（無作為化後72時間、試験薬を最後に服用してから12時間後）で評価した症状の軽減。事前規定の主要副次アウトカムは、30日時点までのあらゆる抗菌薬（試験薬のノルフロキサシンやホスホマイシンなど）の使用であった。intention to treat解析で評価した。ジクロフェナク群の非劣性認められず、同群のみで腎盂腎炎発生　3日目に症状軽減が認められたのは、ジクロフェナク群72/133例（54％）、ノルフロキサシン群96/120例（80％）であった（リスク差：27％、95％信頼区間[CI]：15～38、非劣性のp＝0.98、優越性のp＜0.001）。症状回復までの期間中央値は、ジクロフェナク群4日、ノルフロキサシン群2日であった。　ジクロフェナク群の82例（62％）、ノルフロキサシン群の118例（98％）が、30日時点までに抗菌薬を使用した（リスク差：37％、95％CI：28～46、優越性のp＜0.001）。また、ノルフロキサシン群では認められなかったが、ジクロフェナク群では6例（5％）が腎盂腎炎の臨床診断を受けた（p＝0.03）。

1 疾患概要■ 概念・定義中枢神経系が自己免疫機序により障害されることは、よく知られている。中でも最も頻度の高い多発性硬化症は、中枢神経髄鞘抗原を標的とした代表的な自己免疫疾患と考えられている。一方、外界に対して固く閉ざされている中枢神経系が、アレルギー機転により障害されるとは従来考えられていなかった。しかし、1997年にアトピー性皮膚炎と高IgE血症を持つ成人で、四肢の異常感覚（じんじん感）を主徴とする頸髄炎症例がアトピー性脊髄炎（atopic myelitis：AM）として報告され1）、アトピー性疾患と脊髄炎との関連性が初めて指摘された。2000年に第1回全国臨床疫学調査2）、2006年には第2回3）が行われ、国内に本疾患が広く存在することが明らかとなった。その後、海外からも症例が報告されている。2012年には磯部ら4）が感度・特異度の高い診断基準を公表し（表）、わが国では2015年7月1日より「難病の患者に対する医療等に関する法律」に基づき「指定難病」に選定されている。画像を拡大する■ 疫学平均発症年齢は34～36歳で、男女比1：0.65～0.76と男性にやや多い。先行するアトピー性疾患は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息の順で多く、アトピー性疾患の増悪後に発症する傾向にあった。発症様式は急性、亜急性、慢性のものが約3割ずつみられ、症状の経過は、単相性のものも3～4割でみられるものの、多くは、動揺性、緩徐に進行し、長い経過をとる。■ 病因図1のようにAMの病理組織学的検討では、脊髄病巣は、その他のアトピー性疾患と同様に好酸球性炎症であり、アレルギー性の機序が主体であると考えられる。さまざまな程度の好酸球浸潤を伴う、小静脈、毛細血管周囲、脊髄実質の炎症性病巣を呈する（図1A）5）。髄鞘の脱落、軸索の破壊があり、一部にspheroidを認める（図1B）5）。好酸球浸潤が目立たない症例においても、eosinophil cationic protein（ECP）の沈着を認める（図1C）6）。浸潤細胞の免疫染色では、病変部では主にCD8陽性T細胞が浸潤していたが（図1D）6）、血管周囲ではCD4陽性T細胞やB細胞の浸潤もみられる。さらに、脊髄後角を中心にミクログリアならびにアストログリアの活性化が認められ（図1E、F）7）、アストログリアではエンドセリンB受容体（endothelin receptor type B：EDNRB）の発現亢進を確認している（図1G、H）7）。図1　アトピー性脊髄炎の病理組織所見画像を拡大する■ 臨床症状初発症状は、約7割が四肢遠位部の異常感覚（じんじん感）、約2割が筋力低下である。経過中に8割以上でアロディニアや神経障害性疼痛を認める。そのほか、8割で腱反射の亢進、2～3割で病的反射を生じ、排尿障害も約2割に生じる。何らかの筋力低下を来した症例は6割であったが、その約半数は軽度の筋力低下にとどまった。最重症時のKurtzkeのExpanded Disability Status Scale（EDSS）スコアは平均3.4点であった。■ 予後第2回の全国臨床疫学調査では、最重症時のEDSSスコアが高いといずれかの免疫治療が行われ、治療を行わなかった群と同等まで臨床症状は改善し、平均6.6年間の経過観察では、症例全体で平均EDSS 2.3点の障害が残存していた。全体的には大きな障害を残しにくいものの、異常感覚が長く持続し、患者のQOLを低下させることが特徴といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査所見末梢血所見としては、高IgE血症が8～9割にあり、ヤケヒョウヒダニやコナヒョウヒダニに対する抗原特異的IgEを85％以上の症例で有し、約6割で末梢血好酸球数が増加していた。前述のAMの病理組織において発現が亢進していたEDNRBのリガンドであるエンドセリン1（endothelin 1：ET1）は、AM患者の血清で健常者と比較し有意に上昇していた7）。髄液一般検査では、軽度（50個/μL以下）の細胞増加を約1/4の症例で認め、髄液における好酸球の出現は10％未満とされる。蛋白は軽度（100mg/dL以下）の増加を約2～3割の症例で認める程度で、大きな異常所見はみられないことが多い。髄液特殊検査では、IL-9とCCL11（eotaxin-1）は有意に増加していた。末梢神経伝導検査において、九州大学病院症例では約4割で潜在的な末梢神経病変が合併し、第2回の全国調査では、検査実施症例の25％で下肢感覚神経を主体に異常を認めていた3）。また、体性感覚誘発電位を用いた検討では、上肢で33.3％、下肢では18.5％で末梢神経障害の合併を認めている8）。図2のように脊髄のMRI所見では、60％で病変を認め、その3/4が頸髄で、とくに後索寄りに多い（図2A）。また、Gd増強効果も半数以上でみられる。この病巣は、ほぼ同じ大きさで長く続くことが特徴である（図2B）。画像を拡大する■ 診断・鑑別診断脊髄炎であること、既知の基礎疾患がないこと、アレルギー素因があることを、それぞれを証明することが必要である。先に磯部ら6）による診断基準を表で示した。この基準を脊髄初発多発性硬化症との鑑別に適用した場合、感度93.3％、特異度93.3％、陽性的中率は82.4％、陰性的中率は97.7％であった。鑑別として、寄生虫性脊髄炎、多発性硬化症、膠原病、HTLV1関連脊髄症、サルコイドーシス、視神経脊髄炎、頸椎症性脊髄症、脊髄腫瘍、脊髄血管奇形を除外することが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）第2回の全国臨床疫学調査の結果では、全体の約60％でステロイド治療が行われ、約80％で有効性を認めている。血漿交換療法が選択されたのは全体の約25％で、約80％で有効であった。AMの治療においてほとんどの症例はパルス療法を含む、ステロイド治療により効果がみられるが、ステロイド治療が無効の場合には、血漿交換が有効な治療の選択肢となりうる。再発、再燃の予防については、アトピー性疾患が先行して発症、再燃することが多いことから、基礎となるアトピー性疾患の沈静化の持続が重要と推測される。4 今後の展望当教室ではAMの病態解明を目的とし、アトピー性疾患モデルマウスにおける神経学的徴候の評価と中枢神経の病理学的な解析を行い、その成果は2016年に北米神経科学学会の学会誌“The Journal of Neuroscience”に掲載された7）。モデル動物により明らかとなった知見として、（1）アトピー性疾患モデルマウスでは足底触刺激に対しアロディニアを認める、（2）脊髄後角ではミクログリア、アストログリア、神経細胞が活性化している、（3）ミクログリアとアストログリアではEDNRBの発現が亢進し、EDNRB拮抗薬の前投与により脊髄グリア炎症を抑制すると、神経細胞の活性化が抑えられ、アロディニアが有意に減少したというもので、AMに伴う神経障害性疼痛に脊髄グリア炎症ならびにET1/EDNRB経路が大きく関わっていることを見出している。5 主たる診療科神経内科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　アトピー性脊髄炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報アトピー性脊髄炎患者会 StepS（AM患者と家族向けの情報）1)Kira J, et al. J Neurol Sci. 1997;148:199-203.2)Osoegawa M, et al. J Neurol Sci. 2003;209:5-11.3)Isobe N, et al. Neurology. 2009;73:790-797.4)Isobe N, et al. J Neurol Sci. 2012;316:30-35.5)Kikuchi H, et al. J Neurol Sci. 2001;183:73-78.6)Osoegawa M, et al. Acta Neuropathol. 2003;105:289-295.7)Yamasaki R, et al. J Neurosci. 2016;36:11929-11945.8)Kanamori Y, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:29-35.公開履歴初回2017年11月14日

　2017年10月16日、ノバルティス ファーマ株式会社は、同社のエルトロンボパグ オラミン（商品名：レボレード）およびシクロスポリン（同：ネオーラル）が、2017年8月25日に再生不良性貧血へ適応が拡大されたことから、「再生不良性貧血のメディカルニーズに対応する“輸血フリー”実現に向けた最新治療戦略 ～9年ぶりの治療選択肢の登場で変わる新たな薬物療法～」をテーマに、都内においてメディアセミナーを開催した。いまだに機序は不明の難病　はじめに中尾 眞二氏（金沢大学 医薬保健研究域医学系 血液・呼吸器内科教授）が、「再生不良性貧血の病態と最新の治療」と題して、再生不良性貧血（AA）の病態、診療、治療の現在と展望について講演を行った。　一般に「貧血」とは赤血球が不足し、体内に十分な酸素が行き渡らない状態で、鉄欠乏性貧血が最も多くみられる。AAでは、造血幹細胞が外的に傷害され、赤血球、白血球、血小板がともに減少するが、その正確な機序はいまだ不明であるという。　血液が作られないことから、貧血からくるめまい、倦怠感、動悸・息切れ、易感染による発熱、出血傾向などが症状としてみられる。また、眼瞼が白くなる、体幹部の点状出血、壊疽ができるなどの身体所見も観察される。　AAの診断基準としては、好中球、ヘモグロビン、血小板の値、骨髄の低形成（細胞の密度が低い）、除外診断などの項目が挙げられ、各種検査により確定診断がなされる。そして、AAでは重症度を「1.軽症、2.中等症、3.やや重症、4.重症、5.最重症」の5つに分類し、各重症度によって異なった治療が行われる。予後の改善が図られ、今では5年生存率も90％　AAの治療では、造血機能を改善する治療として、免疫抑制療法（抗胸腺細胞グロブリン［ATG］、シクロスポリン投与）、タンパク同化ステロイド療法、造血幹細胞移植、エルトロンボパグ療法が行われる。また、支持療法として成分輸血（重症度「3.やや重症」から必要）や顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF)、鉄キレート剤の投与も行われている。　60年ほど前までAAの患者の約半数は6ヵ月程度で亡くなるなど、予後がきわめて悪い疾患だったが、免疫抑制療法などの治療で現在は5年生存率が90％と向上し、寛解率も6割程度を維持しているという。　治療のポイントとして、血幹細胞が枯渇する前に治療を開始することが重要で、「免疫抑制療法で、軽症例からシクロスポリンが使用できるようになったことは意義が大きい」と中尾氏は語る。これにより、難治例の減少や医療費を抑えることもできると期待を寄せている。　ここで問題なのが、免疫抑制療法では、血球減少パターンで効果が異なることである。血小板減少と貧血が併存する場合に効果は発揮されるが、好中球減少と貧血の場合、効果はそれほどでもないという。　こうした、免疫抑制療法の治療抵抗性のある患者や高齢の患者への治療となるのが、エルトロンボパグ療法である。エルトロンボパグは、巨核球や骨髄前駆細胞の増殖や分化を促進することで血小板を作る。臨床試験によると、21例（非重症15例、重症6例）に25～100mgのエルトロンボパグを6ヵ月投与した結果、10例に一血球系統の増加がみられ、血小板輸血の6例中4例で、赤血球輸血の19例中9例で輸血が不要となった。副作用は、3例に染色体異常が出現したが重篤なものはなく、有害事象としては軽度なもので鼻咽頭炎、肝機能障害、蕁麻疹などが報告されている（承認時資料より）。　同氏は、「エルトロンボパグの登場で、輸血や骨髄移植の不要、奏効も期待できる」と今後の治療に期待を寄せる。実際、同氏が示した試案ではエルトロンボパグの適応として、「あらゆる治療を受けてきたが定期的な輸血が必要」な患者または「ATG療法が予定されている70歳以上で重症度3以上」の患者に適応度が高いと説明する。その一方で使用に際し、「晩期の副作用は未知の部分が多いので、定期検査を受けることが重要であり、若年者の初回ATG治療例では、エルトロンボパグを併用する必要があるかどうか、慎重に判断しなければならない」と注意を喚起し、レクチャーを終えた。　引き続いて、AAの患者会の患者と中尾氏の対談が行われた。その中で患者からは、「AAという疾患の詳しい説明がされず不安であったこと、見た目では健康にみえることで誤解され困っていること、AAという疾患が医師などの間でも十分知られておらず不便もあること」などが語られた。■参考再生不良性貧血.com■関連記事希少疾病ライブラリ　再生不良性貧血

1 疾患概要■ 概念・定義HTLV-1関連脊髄症（HTLV-1-associated myelopathy：HAM）は、成人T細胞白血病・リンパ腫（Adult T-cell leukemia/lymphoma：ATL）の原因ウイルスであるヒトTリンパ球向性ウイルス1型（human T-lymphotropic virus type 1：HTLV-1）の感染者の一部に発症する、進行性の脊髄障害を特徴とする炎症性神経疾患である。有効な治療法に乏しく、きわめて深刻な難治性希少疾病であり、国の指定難病に認定されている。■ 疫学HTLV-1の感染者は全国で約100万人存在する。多くの感染者は生涯にわたり無症候で過ごすが（無症候性キャリア）、感染者の約5％は生命予後不良のATLを発症し、約0.3％はHAMを発症する。HAMの患者数は国内で約3,000人と推定されており、近年は関東などの大都市圏で患者数が増加している。発症は中年以降（40代）が多いが、10代など若年発症もあり、男女比は1：3と女性に多い。HTLV-1の感染経路は、母乳を介する母子感染と、輸血、臓器移植、性交渉による水平感染が知られているが、1986年より献血時の抗HTLV-1抗体のスクリーニングが開始され、以後、輸血後感染による発症はない。臓器移植で感染すると高率にHAMを発症する。■ 病因HAMは、HTLV-1感染T細胞が脊髄に遊走し、そこで感染T細胞に対して惹起された炎症が慢性持続的に脊髄を傷害し、脊髄麻痺を引き起こすと考えられており、近年、病態の詳細が徐々に明らかになっている。HAM患者では健常キャリアに比べ、末梢血液中のプロウイルス量、すなわちHTLV-1感染細胞数が優位に多く、また感染細胞に反応するHTLV-1特異的細胞傷害性T細胞や抗体の量も異常に増加しており、ウイルスに対する免疫応答が過剰に亢進している1)。さらに、脊髄病変局所で一部の炎症性サイトカインやケモカインの産生が非常に高まっており2)、とくにHAM患者髄液で高値を示すCXCL10というケモカインが脊髄炎症の慢性化に重要な役割を果たしており3)、脊髄炎症のバイオマーカーとしても注目されている。■ 症状臨床症状の中核は進行性の痙性対麻痺で、両下肢の痙性と筋力低下による歩行障害を示す。初期症状は、歩行の違和感、足のしびれ、つっぱり感、転びやすいなどであるが、多くは進行し、杖歩行、さらには車椅子が必要となり、重症例では下肢の完全麻痺や体幹の筋力低下により寝たきりになる場合もある。下半身の触覚や温痛覚の低下、しびれ、疼痛などの感覚障害は約6割に認められる4)。自律神経症状は高率にみられ、とくに排尿困難、頻尿、便秘などの膀胱直腸障害は病初期より出現し、初めに泌尿器科を受診するケースもある。また、起立性低血圧や下半身の発汗障害、インポテンツがしばしばみられる4)。神経学的診察では、両下肢の深部腱反射の亢進や、バビンスキー徴候などの病的反射がみられる4)。■ 分類HAMは病気の進行の程度により、大きく3つの病型に分類される（図）。1）急速進行例発症早期に歩行障害が進行し、発症から2年以内に片手杖歩行レベルとなる症例は、明らかに進行が早く疾患活動性が高い。納の運動障害重症度（表）のレベルが数ヵ月単位、時には数週間単位で悪化する。急速進行例では、髄液検査で細胞数や蛋白濃度が高いことが多く、ネオプテリン濃度、CXCL10濃度もきわめて高い。とくに発症早期の急速進行例は予後不良例が多い。2）緩徐進行例症状が緩徐に進行する症例は、HAM患者の約7～8割を占める。一般的に納の運動障害重症度のレベルが1段階悪化するのに数年を要するので、臨床的に症状の進行具合を把握するのは容易ではなく、疾患活動性を評価するうえで髄液検査の有用性は高い。髄液検査では、細胞数は正常から軽度増加を示し、ネオプテリン濃度、CXCL10濃度は中等度増加を示す。3）進行停滞例HAMは、発症後長期にわたり症状が進行しないケースや、ある程度の障害レベルに到達した後、症状がほとんど進行しないケースがある。このような症例では、髄液検査でも細胞数は正常範囲で、ネオプテリン濃度、CXCL10濃度も低値～正常範囲である。■ 予後一般的にHAMの経過や予後は、病型により大きく異なる。全国HAM患者登録レジストリ（HAMねっと）による疫学的解析では、歩行障害の進行速度の中央値は、発症から片手杖歩行まで8年、両手杖歩行まで12.5年、歩行不能まで18年であり5)、HAM患者の約7～8割はこのような経過をたどる。また、発症後急速に進行し2年以内に片手杖歩行レベル以上に悪化する患者（急速進行例）は全体の約2割弱存在し、長期予後は明らかに悪い。一方、発症後20年以上経過しても、杖なしで歩行可能な症例もまれであるが存在する（進行停滞例）。また、HAMにはATLの合併例があり、生命予後に大きく影響する。6)2 診断　（検査・鑑別診断も含む）HAMの可能性が考えられる場合、まず血清中の抗HTLV-1抗体の有無についてスクリーニング検査（EIA法またはPA法）を行う。抗体が陽性の場合、必ず確認検査（ラインブロット法：LIA法）で確認し、感染を確定する。感染が確認されたら髄液検査を施行し、髄液の抗HTLV-1抗体が陽性、かつ他のミエロパチーを来す脊髄圧迫病変、脊髄腫瘍、多発性硬化症、視神経脊髄炎などを鑑別したうえで、HAMと確定診断する。髄液検査では細胞数増加（単核球優位）を約3割弱に認めるが、HAMの炎症を把握するには感度が低い。一方、髄液のネオプテリンやCXCL10は多くの患者で増加しており、脊髄炎症レベルおよび疾患活動性を把握するうえで感度が高く有益な検査である7)。血液検査では、HTLV-1プロウイルス量がキャリアに比して高値のことが多い。また、血清中の可溶性IL-2受容体濃度が高いことが多く、末梢レベルでの感染細胞の活性化や免疫応答の亢進を非特異的に反映している。また、白血球の血液像において異常リンパ球を認める場合があり、5％以上認める場合はATLの合併の可能性を考える。MRIでは、発症早期の急速進行性の症例にT2強調で髄内強信号が認められる場合があり、高い疾患活動性を示唆する。慢性期には胸髄の萎縮がしばしば認められる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）疾患活動性に即した治療HAMは、できるだけ発症早期に疾患活動性を判定し、疾患活動性に応じた治療内容を実施することが求められる。現在、HAMの治療はステロイドとインターフェロン（IFN）αが主に使用されているが、治療対象となる基準、投与量、投与期間などに関する指針を集約した「HAM診療ガイドライン2019」が参考となる（日本神経学会のサイトで入手できる）。（1）急速進行例（疾患活動性が高い）発症早期に歩行障害が進行し、2年以内に片手杖歩行レベルとなる症例は、明らかに進行が早く疾患活動性が高い。治療は、メチルプレドニゾロン・パルス療法後にプレドニゾロン内服維持療法が一般的である。とくに発症早期の急速進行例は治療のwindow of opportunityが存在すると考えられ、早期発見・早期治療が強く求められる。（2）緩徐進行例（疾患活動性が中等度）緩徐進行例に対しては、プレドニゾロン内服かIFNαが有効な場合がある。プレドニゾロン3～10mg/日の継続投与で効果を示すことが多いが、疾患活動性の個人差は幅広く、投与量は個別に慎重に判断する。治療前に髄液検査（ネオプテリンやCXCL10）でステロイド治療を検討すべき炎症の存在について確認し、有効性の評価についても髄液検査での把握が望まれる。ステロイドの長期内服に関しては、常に副作用を念頭に置き、症状や髄液所見を参考に、できるだけ減量を検討する。IFNαは、300万単位を28日間連日投与し、その後に週2回の間欠投与が行われるのが一般的である。（3）進行停滞例（疾患活動性が低い）発症後長期にわたり症状が進行しないケースでは、ステロイド治療やIFNα治療の適応に乏しい。リハビリを含めた対症療法が中心となる。2）対症療法いずれの症例においても、継続的なリハビリや排尿・排便障害、疼痛、痙性などへの対症療法はADL維持のために非常に重要であり、他科と連携しながらきめ細かな治療を行う。4 今後の展望HAMの治療は、その病態から（1）感染細胞の制御、（2）脊髄炎症の鎮静化、（3）傷害された脊髄の再生、それぞれに対する治療法開発が必要である。1）HAMに対するロボットスーツHAL（医療用）HAMに対するロボットスーツHAL（医療用）のランダム化比較試験を多施設共同で実施し、良好な結果が得られている。本試験により、HAMに対する保険承認申請がなされている。2）感染細胞や過剰な免疫応答を標的とした新薬開発HAMは、病因である感染細胞の根絶が根本的な治療となり得るがまだ実現していない。HAMにおいて、感染細胞は特徴的な変化を来しており、その特徴を標的とした治療薬の候補が複数存在する。また神経障害を標的とした治療薬の開発も重要である。治験が予定されている薬剤もあり、今後の結果が期待される。3）患者登録レジストリHAMは希少疾病であるため、患者の実態把握や治験などに必要な症例の確保が困難であり、それが病態解明や治療法開発が進展しない大きな要因になっている。患者会の協力を得て、2012年3月からHAM患者登録レジストリ（HAMねっと）を構築し、2022年2月時点で、約630名の患者が登録している。これにより、HAMの自然史や患者を取り巻く社会的・医療的環境が明らかになると同時に、治験患者のリクルートにも役立っている。また、髄液ネオプテリン、CXCL10、プロウイルス量定量の検査は保険未承認であるがHAMねっと登録医療機関で測定ができる。HAMねっとでは患者向けの情報発信も行っているため、未登録のHAM患者がいたら是非登録を勧めていただきたい。5 主たる診療科脳神経内科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　HTLV-1関連脊髄症（HAM）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HAMねっと（HAM患者登録サイト）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HTLV-1情報サービス（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省「HTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）に関する情報」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）JSPFAD　HTLV-1感染者コホート共同研究班（医療従事者向けのまとまった情報）日本HTLV-1学会（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報NPO法人「スマイルリボン」（患者とその家族および支援者の会）1)Jacobson S. J Infect Dis. 2002;186:S187-192.2)Umehara F, et al. J Neuropathol Exp Neurol. 1994;53:72-77.3)Ando H, et al. Brain. 2013;136:2876-2887.4)Nakagawa M, et al. J Neurovirol. 1995;1:50-61.5)Coler-Reilly AL, et al. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:69.6)Nagasaka M, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117:11685-11691.7)Sato T, et al. Front Microbiol. 2018;9:1651.8)Yamano Y, et al. PLoS One. 2009;4:e6517.9)Araya N, et al. J Clin Invest. 2014;124:3431-3442.公開履歴初回2017年10月24日更新2022年2月16日

　2017年9月7日、日本整形外科学会は都内において、10月8日の「骨と関節の日」を前に記者説明会「ロコモティブシンドロームと運動器疼痛」を開催した。今月（10月）には、全国各地で講演会などのさまざまな関連行事が予定されている。予防にも力を入れる整形外科　はじめに理事長のあいさつとして、山崎 正志氏（筑波大学医学医療系整形外科 教授）が、学会の概要と整形外科領域の説明を行った。　わが国において整形外科医師が関わる疾患は幅広く、関節、脊髄、骨粗鬆症、外傷など運動器疾患全般を診療の範囲としている。近年では、運動器の障害から要介護となるリスクが高まることからロコモティブシンドローム（運動器症候群、略称：ロコモ）の概念を提唱し、2010年に「ロコモチャレンジ！ 推進協議会」を設立、運動器障害の予防、健康寿命の延長を期している。また、この「ロコモ」の認知度の向上にも注力し、学会では2022年までに認知度80％（2017年現在46.8％）を目標として掲げている。　山崎氏は「今回の講演では、国民の有訴率で男女ともに上位にある『腰痛』を取り上げた。運動器疾患に伴う疼痛であり、愁訴も多いので理解を深めていただきたい」とあいさつを終えた。腰痛にもトリアージが肝心　続いて、山下 敏彦氏（札幌医科大学医学部整形外科学講座 教授）が「国民病・腰痛の“原因不明”の実際とは？  痛みに関する誤解と診断・治療の最新動向」をテーマに講演を行った。　まず、ロコモの要因となる疾患と痛みの関係について触れ、主な原因疾患として変形性膝関節症（患者数2,530万人）、腰部脊柱管狭窄症（同600万人）、骨粗鬆症（同1,070万人）を挙げ、これらは関節痛、下肢痛、腰背部痛を引き起こすと説明。筋骨格系の慢性痛有病率は15.4％で、およそ1,500万人が慢性痛を有し、とくに腰、頸、肩の順に多いという1)。　こうした慢性痛による運動困難は筋力低下をもたらし、これがさらに運動困難を誘引、脊椎・関節の変性を惹起して、さらなる痛みを生む。また、痛みがうつ状態を招き、引きこもりにより脳内鎮痛を低下させて痛みの除去を困難にするといった、悪循環に陥ると指摘する。　次に痛みの中でも「腰痛」に焦点を当て、その原因を探った。従来、腰痛の原因は、その85％が不明とされていたが、近年の研究では78％の原因が特定可能で、22％は非特異的腰痛だとする2)。特定できる腰痛の原因は椎間関節性、筋・筋膜性、椎間板性の順に多く、心因性腰痛はわずか0.3％にすぎないという。そして、腰痛診断ではトリアージが大切であり、重篤な順に、がんや化膿性脊椎炎などの重篤な疾患による腰痛（危険な腰痛）、腰椎椎間板ヘルニアや椎体骨折などの神経症状を伴う腰痛（神経にさわる腰痛）、深刻な原因のない腰痛（非特異的腰痛も含む）となる。とくに危険な腰痛の兆候として「安静にしても痛みがある」、「体重減少が顕著である」、「発熱がある」の3点を示し、これに神経症状（足のしびれ・痛み、麻痺）が加われば、早急に専門病院などでの受診が必要とされる。多彩な治療で痛みに対処　運動器慢性痛の治療は、現状では完全な除痛が難しい。痛みの緩和とQOL・ADLの改善をゴールとして、薬物療法、理学療法、手術療法、生活指導、心理療法（認知行動療法）が行われている。　薬物療法では、非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）、アセトアミノフェン、ステロイド、プレガバリン、抗うつ薬、オピオイドが使用されるが、個々の痛みの性質に応じた薬剤の選択が必要とされる。　理学療法では、温熱療法、電気療法のほかストレッチや筋力増強訓練などの運動療法があり、運動は廃用性障害による身体機能不全の改善となるだけでなく、脳内鎮痛が働くことで痛みの緩和も期待されている。　手術療法は、機能改善や痛みの軽減を目的として変形性膝関節症の人工関節置換術などが行われているが、近年では術後の痛みの少なさ、早期離床が可能、入院期間の短縮、早い職場復帰などのメリットから最小侵襲手術（MIS）が行われている。　心理療法（認知行動療法）では、運動、作業、日記療法などが行われ、「腰痛でできないことよりも、できることを探す」ことで痛みを和らげ、患者さんが願う生活が過ごせることを目指している。　腰痛の予防では、各年代に合ったバランスのとれた食事、体操、水泳、散歩などの適度な運動、正座や中腰を避けるなどの生活様式の工夫などが必要とされる。　最後に山下氏は「慢性痛では、民間療法で済ませている人が多い。しかし、先述の危険な兆候があれば早期に医療機関、整形外科への受診をお勧めする。また、痛みで仕事、家事、学業、趣味・スポーツができない、毎日が憂鬱であれば整形外科を受診し、痛みの治療をしてもらいたい」と語りレクチャーを終えた。

　長時間作用性β刺激薬（LABA）と中～高用量の吸入ステロイドによる治療歴のある喘息患者の治療において、tezepelumabはベースラインの血中好酸球数とは無関係に、臨床的に重要な喘息の増悪を抑制することが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJonathan Corren氏らが行ったPATHWAY試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年9月7日号に掲載された。胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）は、炎症性の刺激因子に反応して産生される上皮細胞由来のサイトカインで、2型免疫の調節において中心的な役割を担う。喘息患者は健常者に比べ、気道のTSLP発現が高度で、TSLP値は2型ヘルパーT細胞（Th2）サイトカインやケモカインの発現、および喘息の疾患重症度と相関を示す。tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）は、TSLPに特異的に結合するヒトIgG2モノクローナル抗体で、proof-of-concept試験では軽症アトピー型喘息患者の早期型および晩期型喘息反応を防止し、吸入アレルゲン負荷後の2型炎症反応のバイオマーカーを抑制したという。3つの用量の効果をプラセボと比較　本研究は、コントロール不良の喘息患者におけるtezepelumabの有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験（MedImmune社、Amgen社の助成による）。対象は、年齢18～75歳の非喫煙者（登録時に、6ヵ月以上喫煙しておらず、喫煙歴が＜10pack-years）で、登録の6ヵ月以上前にLABAと中～高用量の吸入ステロイドによる治療を行ってもコントロールが不良の喘息で、登録前12ヵ月以内に糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息の増悪を2回以上、または入院を要する重度増悪を1回以上経験した患者であった。　被験者は、3つの用量（低用量：70mg、4週ごと、中用量：210mg、4週ごと、高用量：280mg、2週ごと）のtezepelumabまたはプラセボ（2週ごと）を皮下投与する群に無作為に割り付けられ、52週の治療が行われた。盲検を維持するために、4週ごとの投与群には、中間の2週時ごとにプラセボが投与された。　主要評価項目は、52週時の喘息増悪の年間発生率（イベント件数/1患者年）とした。喘息の増悪は、糖質コルチコイドの全身投与（経口、静注）を要する喘息症状の悪化、または糖質コルチコイドの経口投与による安定期維持療法中の患者における3日以上続く用量倍増、糖質コルチコイドの全身投与を要する喘息による救急診療部への入院、喘息による入院と定義した。　12ヵ国108施設で584例が登録され、低用量群に145例、中用量群に145例、高用量群に146例、プラセボ群には148例が割り付けられた。ベースラインの平均年齢はtezepelumab群（436例）が51.1±12.4歳、プラセボ群は52.2±11.5歳で、男性はそれぞれ157例（36.0％）、48例（32.4％）であった。喘息増悪率が約60～70％低下　52週時の年間喘息増悪率は、プラセボ群の0.67件に比べ、tezepelumab低用量群が0.26件、中用量群が0.19件、高用量群は0.22件であり、それぞれプラセボ群よりも61％、71％、66％低下した（いずれも、p＜0.001）。また、登録時の血中好酸球数を問わず、同様の結果が得られた。　52週時の気管支拡張薬吸入前の1秒量（FEV1）は、tezepelumabの3群ともプラセボ群よりも有意に高かった（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：低用量群0.12L［p＝0.01］、中用量群0.11L［p＝0.02］、高用量群0.15L［p＝0.002］）。　喘息管理質問票（ACQ-6：0～6点、点数が低いほど疾患コントロールが良好、1.5点以上でコントロール不良と判定）のスコアは、中用量群（最小二乗平均のベースラインから52週までの変化の差：−0.27点［p＝0.046］）および高用量群（同：−0.33点［p＝0.01］）がプラセボ群よりも良好であった。また、12歳以上の標準化された喘息QOL質問票（AQLQ[S]＋12：1～7点、点数が高いほど喘息関連QOLが良好、臨床的に意義のある最小変化量は0.5点）のスコアは、高用量群（同：1.33点［p＝0.008］）がプラセボ群よりも優れた。　1つ以上の有害事象を発現した症例は、プラセボ群が62.2％、低用量群が66.2％、中用量群が64.8％、高用量群は61.6％であり、1つ以上の重篤な有害事象の発現率は、それぞれ12.2％、11.7％、9.0％、12.3％であった。有害事象による試験薬の中止は、プラセボ群の1例、中用量群の2例、高用量群の3例に認められた。　著者は、「これらの知見により、TSLPのような上流のサイトカインを標的とすることで、単一の下流経路を阻害するよりも広範に疾患活動性に影響を及ぼし、利点を得る可能性が明らかとなった」と指摘し、「臨床的な意義を示すには、最良の治療を行ってもコントロール不良な喘息患者の、民族的に多彩で大規模な集団を対象とする試験の実施が重要と考えられる」としている。

【第1回】～【第6回】は こちら【第7回　消化器（消化管）】　全5問消化管領域で最も出題される可能性が高いのは、（1）相次ぐ新薬の上市、（2）胃がんガイドライン改訂に向けた動き、（3）消化器がんの化学療法、である。治療の進歩が著しい炎症性腸疾患、2016年にRome IV基準が発表された過敏性腸症候群と機能性胃腸症については、必ず押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）上部消化管疾患に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）食道粘膜傷害の内視鏡的重症度と自覚症状の間には相関を認める（b）食道アカラシアは高い非同期性収縮を認めることが多い（c）食道静脈瘤出血時にバソプレシン、テルリプレシン、オクトレオチドは有効であるが、ソマトスタチンは無効である（d）好酸球性胃腸炎の診断基準の1つに、「腹水が存在し腹水中に多数の好酸球が存在している」がある（e）ボノプラザンは、ヘリコバクター・ピロリ菌除菌治療には保険適用となっていない例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第8回 消化器（肝胆膵）】　全5問肝臓の領域では、B型肝炎をはじめ、体質性黄疸、肝膿瘍、自己免疫性肝炎などのマイナー疾患からの出題も予想される。膵臓では嚢胞腫瘍、自己免疫性膵炎、膵がんの化学療法などがポイントとなる。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）HBV感染に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）B型慢性肝炎の治療対象は、HBe抗原の陽性・陰性にかかわらずALT 31U/L以上かつHBV DNA 2,000IU/mL以上である（b）本邦におけるB型肝硬変は、代償性/非代償性肝硬変にかかわらずIFN治療が第1選択となる（c）HBV持続感染者に対する抗ウイルス療法の長期目標は、ALT持続正常化・HBe抗原陰性かつHBe抗体陽性・HBV DNA増加抑制の3項目である（d）テノホビルの長期投与では、腎機能障害・高リン血症・骨密度低下に注意する必要があり、定期的に腎機能と血清リンの測定を行うことが推奨される（e）テノホビルアラフェミナド（TAF）はテノホビル（TFV）の新規プロドラッグであり、テノホビルジソプロキシル（TDF）に比べ少ない用量で同等の高い抗ウイルス効果を示すが、TDFと比較して腎機能障害および骨密度低下を来しやすいと報告されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第9回 血液】　全7問血液領域は、認定内科医試験では出題比率が低いものの、総合内科専門医試験では高い傾向がある。本試験の対策としては、個々の薬剤名とその適応をしっかり覚えることがポイントとなる。頻出テーマは、鉄過剰症、悪性リンパ腫の治療前感染症スクリーニング、特発性血小板減少性紫斑病など。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）貧血に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）鉄欠乏性貧血では、生体内鉄制御を担う血中ヘプシジン増加を認めることが報告されている（b）鉄欠乏性貧血の原因として、ヘリコバクター・ピロリ菌感染が関与している可能性が指摘されている（c）鉄欠乏性貧血の診断基準は（1）ヘモグロビン12g/dL未満（2）血清鉄30µg/dL未満（3）血清フェリチン12ng/mL未満である（d）温式自己免疫性溶血性貧血（温式AIHA）は、全例直接クームス試験陽性である（e）特発性温式AIHAの治療は、副腎皮質ステロイドを第1選択とするが、ステロイド無効の場合にはリツキシマブ（ヒト化抗CD20モノクローナル抗体）が保険適用となっている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第10回 神経】 全5問神経領域では、総合内科専門医試験特有のテーマとして、抗NMDA受容体抗体脳炎、多発性硬化症と神経脊髄炎との違い、筋強直性ジストロフィーがある。この3つのテーマは、毎年複数題出題されているので、確実に押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）末梢神経障害に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）膝蓋腱反射とアキレス腱反射の反射中枢は同じである（b）起床時に手首に力が入らず、垂れてしまう。これは睡眠中の尺骨神経麻痺が原因である（c）フローマンサイン陽性は、橈骨神経麻痺の診断に有用である（d）手根管症候群の診断に有用な所見として、ファレンテスト陽性・ティネル様サイン陽性がある（e）足を組んで寝ていたら、翌朝足首（足関節）と足の指（趾）が背屈できなくなり受診。診察所見で下垂足（drop foot）を認める。脛骨神経麻痺が原因である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第11回 循環器】　全7問循環器領域では、心筋梗塞、心不全治療に加えて、心アミロイドーシス、心サルコイドーシス、大動脈炎症候群が、本試験における特徴的なテーマといえる。また、新しいデバイスが登場すると出題される傾向がある。今年要注意なのは、リードレスペースメーカー、最近適応拡大されたループレコーダーなど。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）心不全について正しいものはどれか？1つ選べ（a）NYHA分類I度は「軽度の身体活動の制限があるが、安静時には無症状」の状態である（b）NYHA分類II度はAHA/ACC心不全ステージBに相当する（c）クリニカルシナリオ（CS）は急性心不全患者の入院早期管理に用いられる指標で、CS4は右心不全、CS5は急性冠症候群に分類されている（d）NT-proBNP（N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド）は心筋細胞内のproBNPがBNPに分解される際に産生され、心不全診断の基準値はBNPと同じ値である（e）日本循環器学会/日本心不全学会のステートメント（心不全症例におけるASV適正使用に関するステートメント第2報）に、中枢型有意の睡眠時無呼吸を伴い、安定状態にある左室収縮機能低下に基づく心不全患者に対しては、ASVの導入・継続は禁忌ではないが、慎重を期する必要があると記載されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第12回 総合内科/救急】　全3問総合内科/救急の領域で確実に出題されるのは「意識レベル」。JCSとGCSについては、どちらも確実に解答できるようにしておきたい。また、JMECCに関する問題と脳死判定基準も出題のヤマとなると思われる。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）救急・脳死に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）覚醒しているが、見当識障害を認めればJapan Coma Scale(JCS)は3とする（b）「痛み刺激で開眼・不適当な発語・指示には従えないが痛み刺激から逃避する」でGlasgow Coma Scale(GCS)は8点となる（c）病歴聴取で使用されるSAMPLE historyの「M」は「Meal（最終食事時間）」である（d）脳死判定基準の除外基準では、深昏睡および自発呼吸の消失が「低体温によるもの」「代謝/内分泌障害によるもの」とともに「急性薬物中毒によるもの」が含まれている（e）脳死判定基準の1つに「前庭反射の消失」があり、聴性脳幹誘発反応にて確認することとなっている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第7回～第12回の解答】第7回：（d）、第8回：（a）、第9回：（b）、第10回：（d）、第11回：（e）、第12回：（d）【第1回】～【第6回】は こちら

【第7回】～【第12回】は こちら【第1回　呼吸器】　全7問呼吸器領域は、ここ数年で新薬の上市が続いており、それに伴う治療方針のアップデートが頻繁になっている。新薬の一般名や承認状況、作用機序、適応はしっかり確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肺結核について正しいものはどれか？1つ選べ（a）IGRA（QFT-3G・T-SPOT）は、冷蔵保存して提出する（b）医療者の接触者健康診断において、IGRAによるベースライン値を持たない者には、初発患者の感染性期間における接触期間が2週間以内であれば、初発患者の診断直後のIGRAをベースラインとすることが可能である（c）デラマニドはリファンピシン（RFP）もしくはイソニアジド（INH）のどちらかに耐性のある結核菌感染に使用可能である（d）レボフロキサシンは、INHまたはRFPが利用できない患者の治療において、カナマイシンの次に選択すべき抗結核薬である（e）結核患者の薬剤感受性検査判明時の薬剤選択としてINHおよびRFPのいずれも使用できない場合で、感受性のある薬剤を3剤以上併用することができる場合の治療期間は、菌陰性化後24ヵ月間とされている（f）潜在性結核感染症（LTBI）の標準治療は、INH+ RFPの6ヵ月間または9ヵ月間である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第2回 感染症】　全5問感染症領域では、耐性菌対策とグローバルスタンダード化された部分が出題される傾向がある。また、認定内科医試験に比べて、渡航感染症に関する問題が多いのも特徴である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）感染症法に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）鳥インフルエンザはすべての遺伝子型が2類感染症に指定されている（b）レジオネラ症は4類感染症に指定されており、届出基準にLAMP法による遺伝子検出検査は含まれていない（c）重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は4類感染症に指定されており、マダニを媒介とし、ヒト‐ヒト感染の報告はない（d）鳥インフルエンザ及び新型インフルエンザ等感染症を除くインフルエンザ感染症はすべて5類定点把握疾患である（e）カルバペネム耐性腸内細菌科細菌感染症は5類全数把握疾患に指定されているが、保菌者については届出の必要はない例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第3回 膠原病/アレルギー】　全6問膠原病領域では、ほぼ毎年出題される疾患が決まっている。リウマチと全身性エリテマトーデス（SLE）のほか、IgG4関連疾患、多発性筋炎（PM）、皮膚筋炎（DM）についてもここ数年複数の出題が続いている。アレルギーでは、クインケ浮腫、舌下免疫療法、アスピリン喘息が要注意。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）全身性エリテマトーデス（SLE）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）疾患活動性評価には抗核抗体を用いる（b）神経精神SLE（NPSLE）は、血清抗リボゾームP抗体が診断に有用である（c）ヒドロキシクロロキンは、ヒドロキシクロロキン網膜症の報告があり、本邦ではSLEの治療として承認されていない（d）ベリムマブは本邦で承認されており、感染症リスクの少なさより、ステロイド併用時のステロイド減量効果が期待できる（e）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）が、2016年5月にループス腎炎に対して承認になり、MMF単独投与によるループス腎炎治療が可能となった例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第4回 腎臓】 全5問腎臓領域では、ネフローゼ症候群はもちろん、急性腎障害、IgA腎症、多発性嚢胞腎についても、症状、診断基準、治療法をしっかり押さえておきたい。また、アルポート症候群と菲薄基底膜病も、出題される可能性が高い。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）次の記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）血清または血漿シスタチンCを用いたGFR推算式は年齢・性差・筋肉量に影響を受けにくい（b）随時尿で蛋白定量500mg/dL、クレアチニン250mg/dL、最近数回での1日尿中クレアチニン排泄量1.5gの場合、この患者の実際の1日尿蛋白排泄量（g）は2g程度と考えられる（c）70歳、検尿で尿蛋白1+、血尿－、GFR 42mL/分/1.73m2（ただしGFRの急速な低下はなし）の慢性腎臓病（CKD）患者を認めた場合、腎臓専門医への紹介を積極的に考える（d）食塩摂取と尿路結石リスクの間に相関はないとされている（e）日本透析医学会による「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」2015年版によると、血液透析（HD）・腹膜透析（PD）・保存期CKD患者のいずれにおいても、複数回の検査でHb値10g/dL未満となった時点で腎性貧血治療を開始することが推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第5回 内分泌】　全5問内分泌領域は、甲状腺疾患、クッシング症候群は必ず出題される。さらに認定内科医試験ではあまり出題されない先端巨大症、尿崩症もカバーしておく必要があり、診断のための検査と診断基準についてしっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）先端巨大症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）重症度にかかわらず、「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」による医療費助成を受けることが可能である（b）診断基準に「血中GH値がブドウ糖75g経口投与で正常域まで抑制されない」という項目が含まれている（c）診断基準に「軟線撮影により9mm以上のアキレス腱肥厚を認める」という項目が含まれている（d）骨代謝合併症として、変形性関節症・手根管症候群・尿路結石・骨軟化症が挙げられる（e）パシレオチドパモ酸塩徐放性製剤は高血糖のリスクがあり、投与開始前と投与開始後3ヵ月までは1ヵ月に1回、血糖値を測定する必要がある　　例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第6回 代謝】　全5問代謝領域では、糖尿病、肥満症、抗尿酸血症は必ず出題される。加えて骨粗鬆症とミトコンドリア病を含む、耐糖能障害を来す疾患が複数題出題される。とくに骨粗鬆症は、内科医にはなじみが薄いがよく出題される傾向があるので、しっかりとカバーしておこう。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肥満に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）本邦における高度肥満は、BMI30以上の肥満者のことをいう（b）肥満関連腎臓病の腎組織病理像は膜性腎症像を示す（c）「肥満症診療ガイドライン2016」　において、減量目標として肥満症では現体重からの5～10％以上の減少、高度肥満症では10～20％以上の減少が掲げられている（d）PCSK9阻害薬であるエボロクマブの効能・効果に、「家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症。ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不十分な場合に限る」と記載があり、処方にあたってはHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用が必要である（e）低分子ミクロソームトリグリセリド転送たん白（MTP）阻害薬であるロミタピドメシルは、ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症に適応がある例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第1回～第6回の解答】第1回：（b）、第2回：（e）、第3回：（b）、第4回：（a）、第5回：（b）、第6回：（d）【第7回】～【第12回】は こちら

　非喘息性急性下気道感染症の成人患者において、経口ステロイド薬は症状の持続期間や重症度を改善せず、使用すべきではないと、英国・ブリストル大学のAlastair D. Hay氏らが、プラセボ対照無作為化比較試験Oral Steroids for Acute Cough（OSAC）試験の結果、報告した。急性下気道感染症は最も一般的な疾患の1つだが、プライマリケアではしばしば抗菌薬による不適切な治療が行われている。その中で、経口ステロイド薬の使用も増加しているが、非喘息性急性下気道感染症に対する有効性については十分なエビデンスがない。JAMA誌2017年8月22・29日号掲載の報告。約400例をプレドニゾロン群とプラセボ群に無作為化　OSAC試験は、2013年7月～2014年10月、英国のプライマリケア54施設において実施された、多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験である。対象は、下気道感染症の症状（喀痰、胸痛、喘鳴、息切れ）のうち1つ以上および急性咳嗽を有し、即時的な抗菌薬治療を必要とせず、慢性肺疾患の既往歴なし、または過去5年間に喘息治療薬の投与歴がない18歳以上の患者401例であった。プレドニゾロン（20mg×2錠）群（199例）またはプラセボ群（202例）に無作為に割り付け、それぞれ1日1回5日間投与した。　主要評価項目は、中等度以上の咳嗽の持続期間（観察期間28日間、臨床的に重要な差の最低値は3.79日と設定）、および2～4日目の症状（咳嗽、喀痰、息切れ、睡眠障害、全体的な体調不良、活動障害）の重症度（0点［影響なし］～6点［最も悪い］、臨床的に重要な差の最低値は1.66点と設定）。副次評価項目は、急性下気道感染症の症状の持続期間と重症度、ピークフロー異常値の持続期間、抗菌薬の使用および有害事象であった。咳嗽持続期間や症状重症度に両群で差はなし　401例中2例は無作為化後すぐに離脱、1例は重複していたため除外となり、解析対象は398例であった（平均年齢47［SD 16.0］歳、女性63％、喫煙者17％、痰77％、息切れ70％、喘鳴47％、胸痛46％、ピークフロー値異常42％）。このうち334例（84％）で咳嗽持続期間が、369例（93％）で症状の重症度に関するデータが得られた。　平均咳嗽持続期間は、プレドニゾロン群で5日（四分位範囲[IQR]：3～8）、プラセボ群で5日（IQR：3～10）であった（補正ハザード比：1.11、95％信頼区間[CI]：0.89～1.39、α＝0.05でp＝0.36）。また、平均症状重症度は、プレドニゾロン群1.99点、プラセボ群2.16点であった（補正群間差：－0.20、95％CI：－0.40～0.00、α＝0.001でp＝0.05）。　その他の下気道感染症の持続期間や重症度、ピークフロー異常値の持続期間、抗菌薬の使用、重篤ではない有害事象に関しても、両群で差はなかった。重篤な有害事象は認められなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義「難病の患者に対する医療等に関する法律」（いわゆる難病法）の制定によってわが国の難病制度は大きく変化し、指定難病数は法制化前の56疾患から平成29年4月1日には330疾患へと大幅に増加した。多くの疾患とともに成人スティル病（ASD）も新たに難病として指定された。診療レベルの向上を目指して、厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業における自己免疫疾患に関する調査研究班（代表；住田孝之　筑波大学教授）で、住田氏と筆者が責任者としてエビデンスに基づいた本症の診療ガイドラインを作成した。関連学会にも承認され、現在書籍化を急ピッチで進めている。主症状として「繰り返す高熱（1日中に39℃まで達するが、その後平熱に戻る；弛張熱）」、「関節炎」、「皮疹」を示す原因不明の疾患で、小児慢性炎症性疾患のスティル病（Still's disease；現在の全身型若年性特発性関節炎〔sJIA〕）に、その臨床所見が類似している成人症例を成人発症スティル病（Adult Onset Still's Disease；AOSD）と称する1）。リウマトイド因子陰性で、通常は副腎皮質ステロイドに反応するが、再発・再燃を来すことが多い。広義の自己炎症性疾患に属する。不明熱の代表的疾患で鑑別診断が重要である。上記のとおりに成人発症例をAOSDと呼び、sJIA（16歳以上）になったものも合わせて、「成人スティル病」（Adult Still's Disease；ASD）と定義する。■ 疫学2011年の厚生労働省研究班（研究代表者;住田 孝之）による全国疫学調査では、罹病者は4,760人と推定され、人口10万人当たり3.9人である2）。発症は若年に多いが、高齢発症者もあり、発症平均年齢は 46歳±19、男女比ではやや女性に多い。家族内発症はない。■ 病因病因・原因は不明であるが、ウイルス感染などを契機とした単球・マクロファージの活性化により炎症性サイトカイン（インターロイキン［IL］-1、IL-2、IL-6、IL-18、腫瘍壊死因子［TNF］-α、インターフェロン-γなど）が、持続的かつ過剰に産生・放出されることが本態であると考えられている。自己抗体や自己反応性T細胞は認めず、自己免疫疾患というより、自然免疫系の制御異常による自己炎症性疾患に属すると理解される。■ 症状1）自覚症状発熱は94％にみられ、午前中は平熱で夕方から夜にかけて上昇し、39℃以上まで達する弛張熱となることが多い。関節痛は80％以上の頻度で主に手指、手、膝関節の多発関節炎で骨びらんや骨性強直を認める場合もある。皮疹は60％以上に典型的皮疹（サーモンピンク疹；四肢や体幹の淡いピンク色の平坦な皮疹で、掻痒感はほとんどなく平熱時には消褪する）を認める。ほかに咽頭痛（60％程度）などがある2）。2）他覚症状リンパ節腫脹、肝脾腫などが認められる。20％程度に薬剤アレルギーがあることに注意する。■ 分類臨床経過から病型は、（1）単周期性全身型（30～40％）（2）多周期性全身型（30～40％）（3）慢性関節型（20～30％）の3つに分類される。全身型は高熱など全身症状が強いのが特徴で、そのうち単周期型は自然軽快する場合もある。一方、慢性関節型は末梢関節炎が持続し、関節リウマチのように関節破壊（主に骨性強直）を来す場合がある。■ 予後一般的に重篤な合併症がなければ、予後は比較的良好と考えられるが、合併症によっては予後不良の可能性がある。重篤な合併症には、マクロファージ活性化症候群/反応性血球貪食症候群があり、その頻度は12～14％で通常の膠原病に比して多い。その他、播種性血管内凝固（DIC）や肺障害（急性肺障害、間質性肺炎）、漿膜炎（胸膜炎、心膜炎）、心筋炎などがある。長期間の炎症反応高値持続症例では、アミロイドーシスも合併し得る。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、国際的にも頻用されている山口らの成人スティル病分類基準3）による（表１）。表１　ASD診断基準●大項目1.39℃以上の発熱が1週間以上持続2.関節痛が2週間以上持続3.定型的皮疹4.80％以上の好中球増加を伴う白血球増加（10,000/mL以上）●小項目1.咽頭痛2.リンパ節腫脹または脾腫3.肝機能異常4.リウマトイド因子陰性および抗核抗体陰性●除外項目I.  感染（とくに敗血症、伝染性単核球症）II. 悪性腫瘍（とくに悪性リンパ腫）III.膠原病（とくに結節性多発動脈炎、悪性関節リウマチ）除外診断に当たらないことを確認したうえで、大項目2つを含む5項目以上でAOSDと診断する。近年は、これに血清フェリチン高値（正常値の5倍以上）を参考値として加える場合がある。検査所見では、白血球増多、血小板増多、CRP高値、赤沈亢進、肝酵素上昇、フェリチン著増が認められる。保険適用外であるが血清IL-18も著増となる。鑑別診断では、除外診断にも挙げられている、感染症、悪性腫瘍および他の膠原病が重要である4）。1）感染症細菌感染症（とくに敗血症や感染性心内膜炎）やウイルス感染（Epstein-Barr［EB］ウイルス、パルボB19ウイルス、サイトメガロウイルスなど）の鑑別が必要。鑑別のポイントは、ウイルスの血清学的検査、ASDにおけるフェリチン異常高値である。2）悪性腫瘍悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫）、白血病が鑑別疾患として挙げられる。悪性疾患の可能性を否定できなければ、ガリウムシンチグラフィー、リンパ節生検、骨髄穿刺などのより高度・専門的な検査も必要となる。3）膠原病全身性エリテマトーデス（CRP陰性、抗核抗体陽性、低補体血症）、関節リウマチ（リウマトイド因子/抗CCP抗体陽性）、血管炎症候群、サルコイドーシス、キャッスルマン病やリウマチ性多発筋痛症などとの鑑別を要する。弛張熱、血清フェリチン著増、白血球高値、皮疹などが鑑別のポイントとなる。その他、自己炎症性疾患では家族歴が参考になる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）発症早期に寛解導入を目的として、主に副腎皮質ステロイド（CS）中等量（プレドニン換算で0.5mg/kg）以上を用いる。初期治療にて、解熱、炎症反応（CRP）陰性化、血清フェリチン値正常化がなければ、CSの増量（プレドニン換算で1mg/kgまで）、CSパルス療法、免疫抑制薬（メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムスなど）または生物学的抗リウマチ薬（トシリズマブ、TNF阻害薬など）の併用が一般的である。なお、海外も含めたエビデンスを基に作成した前記診療ガイドラインでは、表2のようにASD治療薬の推奨度を示している。CSは初期量にて反応があれば、通常の膠原病治療に準じて減量する。CSの減量困難時にも免疫抑制薬の併用が選択される。ただし、免疫抑制薬はASDには保険適用外である。CS不応、免疫抑制薬効果不十分例に関しては、生物学的抗リウマチ薬の使用を考慮する。IL-6刺激阻害薬（トシリズマブ；抗IL-6受容体抗体）の有効性が近年多数報告されている。とくに、sJIA（当初のスティル病）に対して保険適用もあり、セカンドライン治療薬として有効であるトシリズマブは、類似の病態があると想像されるAOSDに対しても有効な可能性がある。しかし、バイアスを排除したエビデンスレベルに基づく診療ガイドラインではIL-6刺激阻害薬はTNF阻害薬とともに弱い推奨度である。トシリズマブをはじめとした生物学的抗リウマチ薬は、ASDには保険適用外であることを理解し、安易な使用は避け、使用に際しては十分な対策が必要である。慢性関節型に対しては、経口抗リウマチ薬が有効である。画像を拡大する4 今後の展望生物学的抗リウマチ薬として、IL-6受容体抗体（TCZ）、およびIL-1受容体阻害薬（アナキンラ、カナキヌマブ）が有望視されていることから、今後保険適用を取得する可能性がある。また、海外では新規IL-1阻害薬やIL-18阻害薬が臨床研究段階にある。その他、自己炎症性疾患という見方をすれば、インフラマソームの制御異常が病態の中心に位置する可能性もあり、将来的にはインフラマソーム制御薬の応用も予想される。5 主たる診療科鑑別診断の複雑さや合併症発症時の重症度および治療難度から考えて、大学病院や総合病院の内科系リウマチ膠原病科に紹介されるべきである。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　成人スチル病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Bywaters EGL. Ann Rheu Dis.1971;30:121-133.2）Asanuma YF, et al. Mod Rheumatol. 2015;25:393-400.3）Yamaguchi M, et al. J Rheumatol.1992;19:424-430.4）Mahroum N, et al. J Autoimmunity.2014;2-3:48-49/34-37.公開履歴初回2015年6月23日更新2017年8月29日

　IgA腎症に関する診療ガイドラインでは、尿蛋白≧1g/日かつCKDステージG1～2の腎機能が維持されているIgA腎症では、短期間高用量経口ステロイド療法とステロイドパルス療法のいずれも推奨グレードBで推奨されている1,2)。しかし、尿蛋白0.5～1.0g/日のIgA腎症でのステロイド療法に関しては十分なエビデンスはなく、エキスパートの意見として推奨されている（推奨グレードC1）にすぎない。糸球体ろ過量（GFR）60未満のCKDステージ3～5のIgA腎症に関しては、十分なエビデンスはない。　本研究で対象となったIgA腎症患者は尿蛋白≧1g/日であるが、GFR＜50ml/min/1.73m2が両群に約40％含まれていた。本研究では経口メチルプレドニゾロン治療は腎予後を改善したが、重篤な有害事象、とくに感染症が有意に多かったため、その有用性に関しては明確な結論を出すに至っていない。　従来、IgA腎症の治療におけるステロイドの有効性は示されてきており、ガイドラインにも記載されてきた。しかし、われわれはステロイドによる感染症発症がその有用性を相殺する可能性を常に考えながら治療に当たらなければならない、という初心を思い出させた点で本研究は重要である。今後、本研究結果は、本邦におけるガイドラインの記載に影響を与えることになると思われる。