持続型喘息患者においてSMART（single maintenance and reliever therapy）は、吸入ステロイド薬（ICS）（長時間作用性β2刺激薬[LABA]併用の有無を問わない）による長期管理療法と、発作時に短時間作用性β2刺激薬（SABA）を用いる治療法と比べて、増悪のリスクが低いことが示された。米国・コネティカット大学薬学校のDiana M. Sobieraj氏らが、16の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにした。ただし、4～11歳の患児に関するエビデンスは限定的であったという。SMARTは、長期管理薬＋発作治療薬としてICSとLABAを組み合わせた治療法で、持続型喘息患者にとって最適な維持療法となる可能性が示唆されていた。JAMA誌オンライン版2018年3月19日号掲載の報告。系統的レビューとメタ解析で検討　研究グループは、MEDLINE via OVID、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviewsのデータベースを用いて、持続型喘息患者におけるSMARTの有効性の系統的レビューとメタ解析を行った。各データベースの開設～2016年8月（最終アップデートは2017年11月28日）に、5歳以上の持続型喘息患者を対象として、SMART vs.ICS（LABA併用あり/なし）による長期管理療法＋SABAの発作治療を評価した、無作為化試験または観察試験を検索した。　2人のレビュワーが試験を選択し、ランダム効果モデルを用いて、リスク比（RR）、リスク差（RD）、平均差をそれぞれ95％信頼区間（CI）とともに算出。レビュワーそれぞれが、引用文献スクリーニング、データの抽象化、リスク評価およびエビデンスの強さの等級付けを行った。　主要評価項目は、喘息の増悪。12歳以上では、SMARTの喘息増悪リスクの低下が認められる　解析には16件の無作為化試験（患者計2万2,748例）を包含。そのうち15件が、SMART としてブデソニド・ホルモテロール配合剤を評価したものであった。　12歳以上の患者集団（2万2,524例、平均年齢42歳、女性65％）で、SMART群は、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群と比較して、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.68［95％CI：0.58～0.80］、RD：－6.4％［－10.2～－2.6］）。また、高用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較においても、喘息の増悪リスクが低かった（RR：0.77［0.60～0.98］、RD：－2.8％［－5.2～－0.3］）。　同様の結果は、SMART群をICS単独の長期管理療法群と比較した場合にも認められた。　4～11歳の患者集団（341例、年齢中央値8歳［範囲：4～11］、女児31％）では、SMART群は、高用量ICSの長期管理療法群との比較において（RR：0.55［0.32～0.94］、RD：－12.0％［－22.5～－1.5］）、または、同用量ICS＋LABAの長期管理療法群との比較において（RR：0.38［0.23～0.63］、RD：－23.2％［－33.6～－12.1］）、喘息の増悪リスクが低いことが認められた。

　コントロール不良の持続型喘息患者に対し、吸入ステロイド（ICS）への長時間作用性抗コリン薬（LAMA）の追加は、ICS単独と比べて増悪のリスクが有意に低かった。一方で、追加薬としてのLAMAの効果は、長時間作用性β2刺激薬（LABA）よりも上回る可能性は示されなかった。また、3剤併用（ICS＋LAMA＋LABA）が増悪リスクをより低減することは示されなかった。米国・コネティカット大学薬学校のDiana M. Sobieraj氏らが、15の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにしたもので、JAMA誌オンライン版2018年3月19日号で発表した。2017年までに発表された試験をレビュー　研究グループは、MEDLINE、Embase、Cochraneデータベース、ClinicalTrials.govや世界保健機関（WHO）の臨床試験データベースを基に、2017年11月28日までに発表された臨床試験について、システマティックレビューとメタ解析を行った。　対象とした試験は、コントロール不良の持続型喘息患者を対象に、ICS＋LAMA vs.ICS＋プラセボ（またはその他の対照薬）、またはICS＋LABA＋LAMA（3剤併用療法）vs.ICS＋LABAについて行った、無作為化試験または観察試験で、2人のレビュワーが選定した。　主要評価項目は喘息の増悪で、ランダム効果モデルを用いてリスク比（RR）やリスク差（RD）、平均差（MD）を95％信頼区間（CI）とともに算出してメタ解析を行い評価した。引用文献のスクリーニング、データ抽象化、リスク評価、エビデンスの強さの評価付けは、2人の独立したレビュワーにより行われた。LAMA追加投与群で、増悪リスクは有意に低下　1,326の試験が特定され、そのうち15の無作為化試験（被験者総数7,122例）が解析に包含された。ほとんどの試験が、ICS＋LAMA vs.ICS＋プラセボ、またはICS＋LAMA vs.ICS＋LABAを比較したものだった。　ICS＋LAMA vs.ICS＋プラセボの比較では、LAMA追加投与群で全身性ステロイド投与を必要とする増悪リスクが有意に低かった（RR：0.67［95％CI：0.48～0.92］、RD：－0.02［－0.04～0.00］）。　ICS＋LAMA vs.ICS＋LABAの比較では、LAMAの追加が増悪リスクを有意に改善するという関連は認められなかった（RR：0.87［95％CI：0.53～1.42］、RD：0.00［－0.02～0.02］）。その他のアウトカムについてもLAMA群で有意な改善はみられなかった。　3剤併用療法 vs.ICS＋LABAの比較でも、3剤併用療法が増悪リスクを有意に改善するという関連はみられなかった（RR：0.84［95％CI：0.57～1.22］、RD：－0.01［－0.08～0.07］）。

1 疾患概要■ 概念・定義TNF受容体関連周期性症候群（Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は、常染色体優性形式をとる家族性の周期性発熱・炎症疾患である。本疾患は1982年にWilliamsonらが再発性の発熱、皮疹、筋痛、腹痛を呈するアイルランド/スコットランドの1家系を見いだし、“familial Hibernian fever”として報告したことに始まる。1999年にMcDermottらが1型TNF受容体の遺伝子変異が本疾患の原因であることを報告し“TRAPS”と命名した1）。その論文において、自己炎症という新しい疾患概念が提唱された。TRAPSは自己炎症疾患（autoinflammatory disease）の代表的疾患であり、自己抗体や自己反応性T細胞によって生じる自己免疫疾患（autoimmune disease）とは異なり、自然免疫系の異常によって発症すると考えられている。本症は2015年1月1日より医療費助成対象疾患（指定難病、小児慢性特定疾病）となった。■ 疫学欧米人、アジア人、アフリカ系アメリカ人などさまざまな人種において、まれな疾患として報告されている。「TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）の病態の解明と診断基準作成に関する研究」研究班（研究代表者:堀内孝彦［九州大学］ 平成22-24年度 厚生労働省）が行った全国調査では、わが国には少なくとも33家系51例の患者がいることが明らかになった2）。■ 病因1型TNF受容体遺伝子（TNFRSF1A）の変異で生じる。1型TNF受容体は455個のアミノ酸より構成され、細胞外ドメインの4つのCRD（cysteine-rich domain）と細胞膜貫通部、細胞内ドメインと細胞内のDD（death domain）という特徴的な構造を持っている。TRAPSで報告されている変異のほとんどはCRD1とCRD2をコードしているエクソン2-4の単一塩基ミスセンス変異である。なかでもタンパクの高次構造に重要な働きをしているジスルフィド（S-S）結合を形成するシステイン残基の変異が多い。これらの変異がTRAPSの病態形成にいかに関与するかは、いくつかの仮説が提唱されてきた。現時点では次のように考えられている。高次構造の異常によるmisfolding（タンパク質の折り畳みの不良）のため、変異1型TNF受容体は細胞表面へ輸送されずに小胞体内に停滞する。小胞体内の変異1型TNF受容体は、ミトコンドリアからのROS産生を介して細胞内のMAPキナーゼ脱リン酸化酵素を阻害することにより、定常状態でのMAPキナーゼを活性化状態にする。これだけでは炎症性サイトカイン産生の誘導は起こらないが、細菌感染などでToll様受容体からのシグナルが加わることにより、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカイン産生誘導が起こると考えられる。また、マクロファージなどのTNF産生細胞では、片方の対立遺伝子由来の正常なTNF受容体からのシグナルにより、炎症がパラクライン的に増幅されると考えられる3）。■ 症状TRAPSは常染色体優性の遺伝形式をとり、典型的な変異を示すものでは浸透率は85％以上と高い。発症年齢は同一家族内でも一定ではなく、乳児期から成人期に至るまで幅広い。症状の種類については2002年にHullらが提案したTRAPS診断指針を参照いただきたい（表1）4）。発作時には、38℃以上の発熱はほぼ必発であり、それに加えて腹痛、筋痛、皮疹、結膜炎、眼窩周囲浮腫、胸痛、関節痛などの随伴症状をともなう。わが国のTRAPS患者での個々の症状の頻度を表2に示す2）。表1　TRAPS診断指針1. 6ヵ月を超えて反復する炎症症状によるエピソードの存在（いくつかは同時にみられることが一般的）（1）発熱（2）腹痛（3）筋痛（移動性）（4）皮疹（筋痛を伴う紅斑様皮疹）（5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（6）胸痛（7）関節痛、あるいは単関節滑膜炎2. エピソードの持続期間が（エピソードごとにさまざまだが）平均して5日を超える3. ステロイドに反応するがコルヒチンには反応しない4. 家族歴あり（いつも認められるとは限らない）5. どの人種、民族でも起こりうる画像を拡大する1）発熱最も特徴的でありTRAPSを疑うきっかけになる。1ヵ月～数ヵ月の間隔で不規則に繰り返す。発熱の期間は通常1～4週間であることが多く、平均21日程度である。2）腹痛日本人の頻度は欧米人に比べて少ない。腹膜炎や腸炎、腹壁の筋膜炎によって生じる。嘔気や便秘を伴うこともある。3）筋痛原因は筋炎というよりも筋膜炎と考えられている。症状は通常1ヵ所に起こり、発作期間中に寛解と増悪を繰り返す。4）皮疹（図1A）遠心性に移動性の紅斑であり筋痛の位置に一致することも多い。熱感と圧痛を有し、自然消退する。5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（図1B）片側性または両側性の結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛が発作期間中に出現する。6）胸痛胸膜炎や胸壁の筋膜炎による症状である。7）関節痛非破壊性、非対称性で下肢の大関節に起きることが多い。画像を拡大する■ 予後TRAPSの長期予後については不明な点が多いが、経過とともに症状が増悪していく症例も、軽症化していく症例もみられる。長期的な経過では、ステロイド治療の副作用や、アミロイドーシスの合併が問題となる。欧米ではアミロイドーシスは10％の合併頻度であるが、わが国の全国調査ではアミロイドーシス合併例の報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）2002年、Hullらは症状、家族歴などから構成される「TRAPS診断指針」を発表したが、これは診断基準ではなく、遺伝子検査の適応を判断するための指針であった（表1）。TRAPS診断のgold standardは遺伝子検査である。疾患関連性が明確なTNFRSF1A遺伝子異常は、CDR1、CDR2のシステインの変異、T50M変異などである。これらが認められれば診断は確定する。その一方で、病的意義の明らかではない多型も存在する。その代表は、欧米ではP46LとR92Qである。これらは欧米の健常人の数％に認められるため、病的意義について議論がある。P46LとR92QのTRAPSは浸透率が低く、軽症で予後が良い。わが国ではT61Iが最も多くのTRAPS患者から報告されているが、健常人にも約1％の対立遺伝子頻度で認めるため病的意義については議論がある6）。TNFRSF1A遺伝子異常のリストは、INFEVER websiteで参照できる。「自己炎症疾患とその類縁疾患に対する新規診療基盤の確立」研究班（研究代表者：平家俊男［京都大学］平成24-26年度 厚生労働省）では、前述の厚生労働省堀内班の研究結果を踏まえてTRAPS診療フローチャートを作成した。この診断フローチャートは、指定難病、小児慢性特定疾病の診断基準として利用されている（図2）。6ヵ月以上の炎症兆候の反復を必須条件とし、家族歴などの補助項目を満たす場合に遺伝子検査を推奨している。最終的な診断は遺伝子検査による。遺伝子検査結果の解釈は専門家への相談が必要である。画像を拡大する2015年、ヨーロッパの小児リウマチ学会（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation:PRINTO）は、ヨーロッパを中心とした自己炎症症候群患者のデータベース（Eurofever registry）のデータを元に、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、TRAPSの予備的臨床的診断基準を作成し発表した（表3）7）。作成にあたり遺伝子検査で診断が確定した患者がgold standardとされた。TRAPSのP46LとR92Qのような浸透率の低い遺伝子異常や疾患関連性が不明な遺伝子異常は除外された。陰性対照群としてPFAPA症候群を加えた5疾患の患者群の臨床所見について多変量解析が行われ、各疾患を区別する項目が抽出され、そして、各項目をスコア化して診断基準が作成された。診断基準の適用については、感染症や他のリウマチ性疾患などを除外していることが重要な前提条件である。この予備的臨床的診断基準は、遺伝子検査の適応の判断や、疾患関連性が不明な遺伝子異常を有する患者の診断において参考にできる。将来的には、検査値や遺伝子検査と組み合わせた診断基準の作成が期待される。画像を拡大する症状は典型的な有熱性エピソードに関連してなければならない（感染症などの併存疾患を除外する）。†：末梢側へ向かって移動する紅斑であり、最も典型的には筋痛の部位を覆い、通常四肢または体幹に生じる。‡：東地中海：トルコ人、アルメニア人、非アシュケナージ系ユダヤ人、アラブ人　　北地中海：イタリア人、スペイン人、ギリシャ人略称FMF：家族性地中海熱　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群　TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群■ 検査本症に疾患特異的なバイオマーカーはない。発作時に血沈、CRP、フィブリノゲン、フェリチン、血清アミロイドA蛋白などの急性期反応物質の増加が認められる。好中球の増加、慢性炎症に伴う小球性低色素性貧血、血小板の増加なども認められる。これらの検査値は発作間欠期にも正常ではないことがある。筋症状があっても、CK、アルドラーゼの上昇は認められない。最も重篤な合併症であるアミロイドーシスでは腎病変の頻度が高く、蛋白尿が認められるため、早期発見のために定期的な尿検査が推奨される。血清中の可溶型1型TNF受容体濃度の低値が特徴的とされていたが、TRAPSに特異的な所見とはいえず診断的意義は乏しいと考えられる。■ 鑑別診断ほかの周期性発熱を呈する疾患が挙げられる。ただし、筋痛や腹痛などが前景に立ち高熱が認められない症例、炎症性エピソードが周期的（反復性）ではなく慢性的に持続する患者などでもTRAPSの可能性はある。具体的には、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症疾患や全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病などが鑑別に挙がる。TRAPS様症状の家族歴は、遺伝子異常の存在を予測する最も重要な因子である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述したわが国のTRAPS診断フローチャートに、治療（TRAPS診療の推奨）についての記述がある（表4）。また、2015年にPRINTOからTRAPSを含む自己炎症疾患の診療に関するエビデンスに基づいたレコメンデーションが発表された（表5）。発作時の短期的なNSAIDsもしくはステロイド投与が基本治療である。発作が軽症で頻度も年1、2回などと少ない場合、NSAIDsによる症状緩和のみでも対応可能である。わが国の診断フローチャートにある、経口プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日で開始し7～10日で減量・中止する方法（表4）は、HullらがTRAPS診断指針を発表した論文で推奨した方法である。留意事項に記載されているとおり、必要なステロイドの投与量や期間は、症例毎に、また同一症例でも発作ごとに異なり、状況に応じて判断していく必要がある。ステロイドは、当初効果があった症例でも次第に効果が減弱し、増量や継続投与を強いられる場合がある。重度の発作が頻発する場合、追加治療としてTNF阻害薬のエタネルセプト（商品名：エンブレル）とIL-1阻害薬カナキヌマブ（同：イラリス）が推奨されている。エタネルセプトは受容体製剤であるが、同じTNF阻害薬でも抗体製剤であるインフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）はTRAPSで著しい増悪を起こした報告があり使用が推奨されない。また、エタネルセプトもステロイドと同様に効果が減弱するとの報告がある。PRINTOのレコメンデーションは、IL-1阻害薬の推奨度をより高く設定し、欧州医薬品庁（European Medicines Agency:EMA）は、TRAPSに対するIL-1阻害薬のカナキヌマブの使用を認可している。わが国でも2016年12月にカナキヌマブがTRAPSに対して適応が追加された。画像を拡大する表5　TRAPS診療の推奨画像を拡大するL：エビデンスレベル1B（randomised controlled study）、2A（controlled study without randomisation）、2B（quasi-experimental study）、3（descriptive study）、4（expert opinion）S：推奨の強さA（based on level 1 evidence）、B（based on level 2 or extrapolated from level 1）、C（based on level 3 or extrapolated from level 1 or 2）、D（based on level 4 or extrapolated from level 3 or 4 evidence）略称TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群4 今後の展望TRAPSは国内の推定患者数が数十例の極めてまれな疾患だが、不明熱の診療などで鑑別疾患に挙がることは少なくない。TRAPS様症状の家族歴があるときには遺伝子検査が診断に最も有用であるが、保険適用はなく施行できる施設も限られており、容易にできる検査とは言い難い。日本免疫不全・自己炎症学会では、TRAPSを含めた関連疾患の遺伝子検査の保険適用を将来的に目指した検討を進めている。5 主たる診療科小児科、膠原病内科、血液内科、感染症内科、総合診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報INFEVER website（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）McDermott MF, et al. Cell. 1999;97:133-144.2）Ueda N, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2760-2771.3）Simon A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9801-9806.4）Hull KM, et al. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.5）Lachmann HJ, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2160-2167.6）Horiuchi T. Intern Med. 2015;54:1957-1958.7）Federici S et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.公開履歴初回2018年03月27日

　敗血症性ショック患者に対するステロイドの有効性を検討した研究（APROCCHSS）がNEJMで発表された。過去に発表された研究では、「死亡率を改善する」と結論付けた研究（Ger-Inf-051））もあれば、「死亡率を改善しない」と結論付けた研究（CORTICUS22）、HYPRESS3）、ADRENAL4））もあり、有効性に関して一致した見解は得られていなかった。　本研究は、敗血症性ショックに対するヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与の有効性を検討した多施設共同二重盲検ランダム化比較試験である。敗血症性ショックでICUへ入室した患者のうち、SOFAスコア3点、4点の重篤な臓器障害を2つ以上有し、ノルエピネフリンなどの血管作動薬を0.25μg/kg/min以上投与が必要な患者を対象とした。研究開始時は、活性化プロテインCとヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾンの2×2要因デザインで患者を組み込んでいたが、活性化プロテインCは試験途中で市場から撤退したため、その後はステロイド投与群とプラセボ投与群の2群で試験を継続した。その結果、プライマリアウトカムである90日死亡率はヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与群で43.0％、プラセボ投与群で49.1％であり、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与群が有意に低率だった（p＝0.03）。また、セカンダリアウトカムであるICU退室時死亡率、退院時死亡率、180日死亡率もヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与群が有意に低率だった。　本論文の考察の中で、敗血症性ショックに対するステロイドの有効性に関する見解が一致しない理由が2つ挙げられている。1つは、投与するステロイドの種類の違いである。ステロイドの有効性を示したAPROCCHSSとGer-Inf-05では、ヒドロコルチゾンにミネラルコルチコイドであるフルドロコルチゾンが併用投与されている。フルドロコルチゾンを投与することによってアドレナリン作動薬の反応改善が期待できるとされており、アドレナリン作動薬が必要な敗血症性ショックに対して有効性を示した可能性がある。2つ目は、患者重症度の違いである。本試験では高用量の血管作動薬投与が必要な患者が対象となっており、プラセボ投与群の90日死亡率は49.1％と高率だった（ADRENALのプラセボ投与群の90日死亡率は28.8％）。重篤な敗血症性ショック患者に対してステロイド投与が有効である可能性がある。現行の敗血症ガイドラインでは、十分な輸液と昇圧薬の投与でも血行動態が安定しない患者に対してはステロイド投与が推奨されており、重症敗血症例に対してステロイドを投与することは妥当性があると考える。

　小児の軽・中等症持続型喘息患者において、吸入ステロイドによる維持療法中に喘息コントロール悪化の初期徴候を認めた場合、吸入ステロイドを5倍量としても重症喘息増悪の発生率は低下せず、その他の喘息に関する評価項目の改善も確認されなかった。米国・ウィスコンシン大学のDaniel J. Jackson氏らが、STICS（Step Up Yellow Zone Inhaled Corticosteroids to Prevent Exacerbations）試験の結果を報告した。吸入ステロイドなどの喘息管理薬を定期的に使用していても、しばしば喘息増悪が起こり、臨床医は、喘息コントロール悪化の初期徴候を認めると吸入ステロイドを増量することが一般的である。しかし、この戦略の小児に対する安全性/有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌2018年3月8日号掲載の報告。小児喘息患者約250例で、低用量と5倍量の投与を比較　STICS試験は、過去1年間に全身性ステロイド薬による治療を要した喘息増悪歴が1回以上ある、5～11歳の軽・中等症持続型喘息患者254例を対象とした。　試験は4週間の導入期と48週間の治療期からなり、導入期には全員に非盲検下でフルチカゾンプロピオン酸エステルの低用量（44μg/吸入）を投与。治療期は非盲検維持期として低用量を全員に投与しつつ、“7日間のイエローゾーン（喘息コントロール悪化の初期徴候を認める期間）”を認めた場合に、低用量投与を継続する群と5倍量（220μg/吸入）を投与する群（高用量群）に、盲検下で無作為に被験者を割り付けた。投与はいずれも1回2吸入、1日2回を投与した。　喘息コントロール悪化の初期徴候は、アルブテロール（サルブタモール）のレスキュー投与を6時間に2回（4吸入）、24時間に3回（6吸入）、またはアルブテロールのレスキュー投与を要した喘息による夜間覚醒、のいずれかの発生とした。　主要評価項目は、全身性ステロイド薬による治療を要した重症喘息発作発生率であった。高用量群と低用量群で重症喘息発作発生率に有意差なし　主要評価項目の重症喘息発作発生率は、高用量群0.48回/年、低用量群0.37回/年であり、両群間で有意差は確認されなかった（相対比：1.3、95％CI：0.8～2.1、p＝0.30）。　初回増悪までの期間、治療失敗率、症状スコア、およびイエローゾーンでのアルブテロール使用についても、両群間に有意差はなかった。ステロイド総曝露量は、低用量群より高用量群で16％高値であった。　高用量群と低用量群で、身長の伸びの差が－0.23cm/年（p＝0.06）認められた。　著者は研究の限界として、予想よりもイエローゾーンや全身性ステロイド薬による治療を受けた喘息発作発生率が少なかったことなどを挙げている。

　吸入ステロイド使用にもかかわらず過去1年以内に増悪を発症した成人および思春期の喘息患者について、吸入ステロイドを4倍量までの増量を含む自己管理計画（患者自身が喘息を管理する計画）を導入することで、増量を行わない計画と比べて重度増悪リスクは約2割減少することが示された。英国・National Institute for Health Research Biomedical Research CentreのTricia McKeever氏らが、1,922例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2018年3月8日号で発表した。1年以内の重度喘息増悪イベントまでの期間を比較　研究グループは2013年5月～2016年1月にかけて、吸入ステロイドの投与を受けている、過去12ヵ月間に1回以上の増悪を呈した成人・思春期の患者1,922例を対象に、プラグマティックな非盲検無作為化試験を開始した。被験者の、他の治療の有無については問わなかった。　被検者を無作為に2群に分け、一方には4倍量までの吸入ステロイド増量を含む自己管理計画を、もう一方には増量を行わない自己管理計画を12ヵ月間実施し、アウトカムを比較した。　主要評価項目は、初回の重度喘息増悪までの期間とし、その定義は全身性ステロイドによる治療または喘息による予定外の受診とした。重度増悪リスクはステロイド4倍量群で0.81倍　無作為化を行った被検者のうち、主要解析には1,871例を包含した。被検者の平均年齢は57歳（標準偏差：15）、うち女性は68％だった。　無作為化後1年以内に重度喘息増悪を発症したのは、ステロイド4倍量群は420例（45％）、対照群は484例（52％）だった。初回重度喘息増悪に関する4倍量群のハザード比は、0.81（95％信頼区間：0.71～0.92、p＝0.002）だった。　主に吸入ステロイドの局所作用による有害事象発生率が、4倍量群で対照群より有意に高かった。

1 疾患概要■ 概念・定義ミトコンドリア病は、ヒトのエネルギー代謝の中核として働く細胞内小器官ミトコンドリアの機能不全により、十分なATPを生成できずに種々の症状を呈する症候群の総称である。ミトコンドリアの機能不全を来す病因として、電子伝達系酵素、それを修飾する核遺伝子群、ピルビン酸代謝、TCAサイクル関連代謝、脂肪酸代謝、核酸代謝、コエンザイムQ10代謝、ATP転送系、フリーラジカルのスカベンジャー機構、栄養不良による補酵素の欠乏、薬物・毒物による中毒などが挙げられる。■ 疫学ミトコンドリア病の有病率は、小児においては10万人当たり5～15人、成人ではミトコンドリアDNA異常症は10万人当たり9.6人、核DNA異常症は10万人当たり2.9人と推計されている1）。一方、ミトコンドリア脳筋症（MELAS）で報告されたミトコンドリアDNAのA3243G変異の保因者は、健常人口10万人当たり236人という報告があり2）、少なくとも出生10万人当たり20人がミトコンドリア病と推計されている。■ 病因ミトコンドリアは、真核細胞のエネルギー産生を担うのみではなく、脂質、ステロイド、鉄および鉄・硫黄クラスターの合成・代謝などの細胞内代謝やアポトーシス・カルシウムシグナリングなどの細胞応答など、多彩な機能を持つオルガネラであり、核と異なる独自のDNA（ミトコンドリアDNA：mtDNA）を持っている。しかし、このmtDNAにコードされているのは13種類の呼吸鎖サブユニットのみであり、これ以外はすべて核DNA（nDNA）にコードされている。ミトコンドリアに局在する呼吸鎖複合体は、電子伝達系酵素IからIV（電子伝達系酵素）とATPase（複合体V）を指し、複合体IIを除き、mtDNAとnDNAの共同支配である。これらタンパク複合体サブユニットの構造遺伝子以外に、その発現調節に関わる多くの核の因子（アッセンブリー、発現、安定化、転送、ヘム形成、コエンザイムQ10生合成関連）が明らかになってきた。また、ミトコンドリアの形態形成機構が明らかになり、関連するヒトの病気が見つかってきた。ミトコンドリア呼吸鎖と酵素欠損に関連したミトコンドリア病の原因を、ミトコンドリアDNA遺伝子異常（図1）、核DNA遺伝子異常（図2）に分けて示す。図1　ミトコンドリアDNAとミトコンドリア病で報告された遺伝子異常画像を拡大する図2　ミトコンドリア病で報告された核DNAの遺伝子異常画像を拡大する■ 症状本症では、あらゆる遺伝様式、症状、罹患臓器・組織、重症度の組み合わせも取り得る点を認識することが重要である（図3）。エネルギーをたくさん必要とする臓器の症状が出やすい。しかし、本症は多臓器症状が出ることもあれば、単独の臓器障害の場合もあり、しかも、その程度が軽症から重症まで症例ごとに症状が異なる点が、本症の診断を難しくしている。画像を拡大する■ 分類表にミトコンドリア病の分類を示す。ミトコンドリア病の分類は、I 臨床病型による分類、II 生化学的分類、III 遺伝子異常による分類の3種に分かれている。それぞれ、オーバーラップすることが知られているが、歴史的にこの分類が現在も使用されている。表　ミトコンドリア病の分類I　臨床病型による分類1.MELAS：mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes2.CPEO/KSS：chronic progressive external ophthalmoplegia / Kearns Sayre syndrome3.Leigh脳症　　　MILS：maternally inherited Leigh syndrome　　　核遺伝子異常によるLeigh脳症4.MERRF：myoclonus epilepsy with ragged-red fibers5.NARP：Neurogenic atrophy with retinitis pigmentosa6.Leber遺伝性視神経萎縮症7.MNGIE：mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome8.Pearson骨髄膵症候群9.MLASA：mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia10.ミトコンドリアミオパチー11.先天性高乳酸血症12.母系遺伝を示す糖尿病13.Wolfram症候群（DiDmoad症候群）14.autosomal dominant optic atrophy15.Charcot-Marie-Tooth type 2A16.Barth症候群 II　生化学的分類1.基質の転送障害1）carnitine palmitoyltransferase　I、II欠損症2）全身型カルニチン欠乏症3）organic cation transporter2欠損症4）carnitine acylcarnitine translocase欠損症5）DDP1欠損症2.基質の利用障害1）ピルビン酸代謝　　　Pyruvate carboxylase欠損症　　　PDHC欠損症2）脂肪酸β酸化障害3）TCAサイクル関連代謝　　　succinate dehydrogenase欠損症　　　fumarase欠損症　　　α−ketoglutarate dehydrogenase欠損症4）酸化的リン酸化共役の異常　　　Luft病5）電子伝達系酵素の異常　　　複合体I欠損症　　　複合体II欠損症　　　複合体III欠損症　　　複合体IV欠損症　　　複合体V欠損症　　　複数の複合体欠損症6）核酸代謝7）ATP転送8）フリーラジカルのスカベンジャー9）栄養不良による補酵素の欠乏10）薬物・毒物による中毒III　遺伝子異常による分類1.mtDNAの異常1）量的異常（mtDNA欠乏）　　　薬剤性（抗ウイルス剤による2次的減少）　　　γDNApolymerase阻害　　　核酸合成障害　　　遺伝性（以下の項目参照）2）質的異常　　　単一欠失/重複　　　多重欠失（以下の項目参照）　　　ミトコンドリアリボソームRNAの点変異　　　ミトコンドリア転移RNAの点変異　　　ミトコンドリアタンパクコード領域の点変異2.核DNAの異常1）酵素タンパクの構成遺伝子の変異　　　電子伝達系酵素サブユニットの核の遺伝子変異2）分子集合に影響を与える遺伝子の異常　　　（SCO1、SCO2、COX10、COX15、B17.2L、BSL1L、Surf1、LRPPRC、ATPAF2など）3）ミトコンドリアへの転送に関わる遺伝子の異常　　　（DDP1、OCTN2、CPT I、 CPT II、Acyl CoA synthetase）4）mtDNAの維持・複製に関わる遺伝子の異常　　　（TP、dGK、POLG、ANT1、C10ORF2、ECGF1、TK2、SUCLA2など）5）mitochondrial fusion に関わる遺伝子の異常　　　（OPA1、MFN2）6）ミトコンドリアタンパク合成　　　（EFG1）7）鉄恒常性　　　（FRDA、ABC7）8）分子シャペロン　　　（SPG7）9）ミトコンドリアの保全　　　（OPA1、MFN2、G4.5、RMRP）10）ミトコンドリアでの代謝酵素欠損　　　（PDHA1、ETHE1）■ 予後臨床試験で効果が証明された薬物治療は、いまだ存在しない。2012年に発表されたわが国のコホート研究では、一番症例数の多いMELASは、発症して平均7年で死亡している。また、その内訳は、小児型MELASで発症後平均6年、成人型MELASでは発症後平均10年で死亡している。そのほか、小児期に発症するLeigh脳症では、明確な疫学研究はないものの、発症年齢が低ければ低いほど早期に死亡することが知られている。いずれにしても、慢性進行性に経過する難病で、多くは寝たきりとなり、心不全、腎不全、多臓器不全に至り死亡する重篤な疾患である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）従来、用いられてきた診断までの方法を図4に示す。臨床症状からどの病気にも当てはまらない場合は、必ずミトコンドリア病もその鑑別に挙げることが大切である。代謝性アシドーシスも本症でよくみられる所見であり、アニオンギャップが20以上開大すれば、アシドーシスの存在を疑う。乳酸とピルビン酸のモル比（L/P比）が15以上（正常では10）、ケトン体比（3-hydroxybutyrate/acetoacetate：正常では33））が正常より増加していれば、1次的な欠損がミトコンドリアマトリックスの酸化還元電位の異常と推測できる。頭部単純CT検査では、脳の萎縮や大脳基底核の両側対称性石灰化などが判明することが多く、その場合、代謝性アシドーシスの存在を疑う根拠となる。頭部MRI検査では、脳卒中様発作を起こす病型であれば、T1で低吸収域、T2、Flairで高吸収域の異常所見がみられる。MELASでは、異常画像は血管支配領域に合致せず、時間的・空間的に出現・消失を繰り返す。脳卒中様発作のオンセットの判断は、DWI・ADC・T2所見を比較することで推測できる。MRSでの乳酸の解析は、高乳酸髄液症の程度および病巣判断に有用である。また、脳血流を定量的に判定できるSPM-SPECT解析は、機能的脳画像として病巣診断、血管性認知症、脳血流の不均衡分布の判断に有用である。画像を拡大する■ 筋生検最も診断に有用な特殊検査は、筋生検である。筋病理では、Gomori trichrome変法染色で、増生した異常ミトコンドリアが赤ぼろ線維（RRF：ragged-red fiber）として確認でき、ミトコンドリアを特異的に染色するコハク酸脱水素酵素（SDH）の活性染色でも濃染する。RRFがなくても、チトクロームC酸化酵素（COX）染色で染色性を欠く線維やSDHの活性染色で動脈壁の濃染（SSV：SDH reactive vessels）を認めた場合、本症を疑う根拠となる。■ 生化学的検査生検筋、生検肝、もしくは培養皮膚線維芽細胞からミトコンドリアを分離して、酸素消費速度や呼吸鎖活性、blue-native gelによる呼吸鎖酵素タンパクの質および量の推定を行い、生化学的に呼吸鎖異常を検証する。場合によっては、組織内のカルニチン、コエンザイムQ10、脂肪酸の組成分析の必要性も出てくる。大切なことは、ミトコンドリア機能のどの部分の、質的もしくは量的異常かを同定することである。この作業の精度により、その後の遺伝子解析手法への最短の道筋が立てられる。■ 遺伝子検査ミトコンドリア病の遺伝子検索は、mtDNAの検索に加えて新たに判明したnDNAの検索も行わなければいけない。疾患頻度の多いmtDNAの異常症の検出には、体細胞の分布から考え、非侵襲的検査法としては、尿細管剥奪上皮を用いた変異解析が最も有用である。尿での変異率は、骨格筋や心筋、神経組織との相関が非常に高い。一方、ほかの得られやすい臓器としては、血液（白血球）、毛根、爪、口腔内上皮細胞なども有用であるが、尿細管剥奪上皮と比較すると変異率として最大30～40％ほどの低下がみられる。mtDNAの異常症を疑った場合、生涯を通じて再生できない臓器もしくは罹患臓器由来の検体を、遺伝子検査の基本とすることが望ましい。■ 乳酸・ピルビン酸、バイオマーカー（GDF15）の測定従来、乳酸・ピルビン酸がミトコンドリア病のバイオマーカーとして用いられてきた。しかし、これらは常に高値とは限らず、血液では正常でも、髄液で高値をとる場合も多い。さらに、乳幼児期の採血では、採血時の駆血操作で2次的に高乳酸値を呈することもあり（採血条件に由来する高乳酸血症）、その場合は、高アラニン血症の有無で高乳酸血症の存在を鑑別しなければならない。そこで、最近見いだされ、その有用性が検証されたバイオマーカーが「GDF15」である。このマーカーは、感度、特異度ともに98％と、あらゆるMELASの診断に現在最も有用と考えられている3）。最新の診断アルゴリズムを図5に示す4）。従来用いられていた乳酸、ピルビン酸、L/P比、CKと比較しても、最も臨床的に有用である。さらに、GDF15は髄液にも反映しており、この点で髄液には分泌されないFGF21に比較して、より有用性が高い。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対する薬物治療の開発は、多くの国で臨床試験として行われているが、2018年2月1日時点で、臨床試験で有効性を証明された薬剤は世界に存在しない。欧州では、Leber遺伝性視神経萎縮症に対して限定的にidebenone（商品名：Raxone）が、米国では余命3ヵ月と宣告されたLeigh脳症に対するvatiquinone（EPI-743）がcompassionate useとして使用されている。わが国では、MELASに対して、脳卒中様発作時のL-アルギニン（同：アルギU）の静注および発作緩解期の内服が、MELASの生存予後を大きく改善しており、適応症の申請を準備している。4 今後の展望創薬事業として、MELASに対するタウリン療法、Leigh脳症に対する5-ALAおよびEPI-743の臨床試験が終了しており、現在、MELAS/MELA Leigh脳症に対するピルビン酸療法が臨床試験中である。また、創薬シーズとして5-MAやTUDCAなどの候補薬も存在しており、今後有効性を検証するための臨床試験が組まれる予定である。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）本症は臨床的に非常に多様性を有し、発症年齢も小児から成人、罹患臓器も神経、筋、循環器、腎臓、内分泌など広範にわたる。診療科としては、小児科、小児神経科、神経内科、循環器内科、腎臓内科、耳鼻咽喉科、眼科、精神科、老年科、リハビリテーション科など多岐にわたり、最終的には療養、療育施設やリハビリ施設の紹介も必要となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾患情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：障害者手帳［肢体不自由、聴覚、視覚、心臓、腎臓、精神］、介護申請など）患者会情報日本ミトコンドリア学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：ドクター相談室、患者家族の交流の場・談話室など）ミトコンドリア病患者・家族の会（MCM家族の会）（ミトコンドリア病患者とその家族および支援者の会）1）Gorman GS, et al. Ann Neurol. 2015;77:753-759.2）Manwaring N, et al. Mitochondrion. 2007;7:230-233.3）Yatsuga S, et al. Ann Neurol. 2015;78:814-823.4）Gorman GS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080.公開履歴初回2018年3月13日

　低用量スタチンを服用している日本人の糖尿病新規発症リスクはこれまで検討されていない。今回、秋田大学医学部附属病院薬剤部の加藤 正太郎氏らは、低用量スタチン服用患者を、高力価スタチン群と低力価スタチン群に分けて糖尿病新規発症リスクを評価した。その結果、高力価スタチン群では低力価スタチン群と比べ有意に発症リスクが高かった。さらに、ステロイドや免疫抑制薬との併用で発症リスクが上昇するため、注意が必要と指摘している。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics誌オンライン版2018年2月26日号に掲載。　本研究は、スタチン治療を開始した日本人患者2,554例の後ろ向きコホート研究である。同じスタチンの同じ用量を服用している患者のみ登録し、高力価スタチン群と低力価スタチン群に分けた。アウトカムはスタチン治療中の糖尿病新規発症率とした。　主な結果は以下のとおり。・本コホートにおける糖尿病新規発症率は7.4％（n＝190）であった。・カプランマイヤー生存曲線により、低力価スタチン服用患者に比べ高力価スタチン服用患者において糖尿病新規発症率が有意に高いことが示された（p＜0.001、log-rank検定）。・Cox比例ハザード回帰分析により、糖尿病新規発症リスクを有意に増加させる因子として、ベースライン時の空腹時血糖、高力価スタチン使用、男性、Ca拮抗薬・免疫抑制薬・ステロイドとの併用が特定された。

　敗血症性ショック患者に対する検討で、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与はプラセボ投与と比較して、90日全死因死亡率が低いことが示された。フランス・Raymond Poincare病院のDjillali Annane氏らが、1,241例を対象に行った多施設共同二重盲検無作為化試験の結果を、NEJM誌2018年3月1日号で発表した。敗血症性ショックは、感染に対する宿主反応の調節不全が特徴で、循環異常、細胞異常、代謝異常を呈する。研究グループは、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾンによる治療、または活性型drotrecogin αによる治療は、宿主反応を調節可能であり、敗血症性ショック患者の臨床的アウトカムを改善する可能性があるとの仮説を立てて、検証試験を行った。昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数なども比較　試験は2×2要因デザインにて、集中治療室（ICU）の入院患者で、24時間未満に敗血症性ショックと診断された患者（疑い例含む）を対象に行われた。　対象患者を無作為に分け、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン療法、活性型drotrecogin α単独療法、これら3剤の併用療法、各療法に適合させたプラセボを投与した。　主要評価項目は、90日全死因死亡率。副次的評価項目は、ICU退室時および退院時、28日時点、180日時点の各時点における死亡率と、生存日数、昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数、臓器不全の非発生日数とした。　同試験は、中途で活性型drotrecogin αが市場から撤退したため、その後は2群並行デザインで継続した。ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン療法を行った群と、両薬を投与しなかったプラセボ群について比較分析した。ICU退室時死亡率・退院時死亡率は約6ポイント減少　試験に組み入れた被験者1,241例（ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群614例、プラセボ群627例）において、90日死亡率は、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群が43.0％に対し、プラセボ群は49.1％と高率だった（p＝0.03）。ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群の死亡に関する相対リスクは、0.88（95％信頼区間[CI]：0.78～0.99）だった。　また、ICU退室時死亡率も、プラセボ群41.0％に対しヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群は35.4％（p＝0.04）、退院時死亡率はそれぞれ45.3％と39.0％（p＝0.02）、180日死亡率は52.5％と46.6％（p＝0.04）で、いずれもヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群が有意に低率だった。一方で28日死亡率については、38.9％、33.7％と、両群で有意差はなかった（p＝0.06）。　28日目までの昇圧薬非使用日数は、プラセボ群が15日に対しヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群は17日（p＜0.001）、臓器不全非発生日数もそれぞれ12日、14日で（p＝0.003）、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群で有意に長かった。一方で人工呼吸器非装着日数は、それぞれ10日、11日と両群間で差はなかった（p＝0.07）。　重篤有害事象の発生頻度は両群で同程度だったが、高血糖症の発生頻度がヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群で高かった。

　慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）、とくに重症のCOPDに対する治療は長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antagonist：LAMA）の吸入、長時間作用性β2刺激薬（long-acting β2 agonist：LABA）の吸入を軸に、吸入ステロイド（inhaled corticosteroid：ICS）が上乗せされることが多かった。確かに重症COPDには気管支喘息の合併、いわゆるACO（Asthma and COPD Overlap）が多く、また、喘息を合併していない場合でも、好酸球性気道炎症は重症COPDで多く認められ、ICSが本質的に有用な患者は存在する。しかし、十分な証拠もなくICSを追加してしまう場合も多いだろう。ICS/LABAが第1選択であると誤解されていることもあるようだ。一方、COPDに対してICSを上乗せすると肺炎の合併が多くなることは従来から指摘されていて、最新2017年のGOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、一旦追加したICSを中止することも選択肢の1つとして提示されている。　一方、吸入療法の選択を考える場合、吸入薬の薬理作用だけでなく、吸入デバイスが何であるか、という点も重要なポイントである。低肺機能の患者にとって、ドライパウダー製剤（Dry Powder Inhaler：DPI）の吸入は実効を得にくいこともある。また、複数のデバイスの仕様を覚えることは患者にとっては大変な苦痛であり、実際にデバイスの使用方法を間違えてしまうことで吸入の実効が得られないこともある。したがって、複数の薬剤を1つのデバイスで吸入でき、しかもそのデバイスの操作が簡便で理解しやすいものであれば、それは治療の効果をより確実なものにする可能性があり、患者利益に直結するものとなる。　本研究はベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの3剤を1つのデバイスで吸入できるMDI（Metered Dose Inhaler）製剤とインダカテロール、グリコピロニウムの2剤を1つのデバイスで吸入できるDPI製剤を比較して、中等度～重度のCOPD増悪のイベント発生頻度を52週間の観察期間にわたり追跡した二重盲検併行群間ランダム化比較試験＝TRIBUTE試験である。結果の判断に注意が必要な点としては、Chiesi Farmaceuticiという企業の経済的支援の下で行われている試験であり、この企業がベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムのトリプル製剤をすでに上市している企業であるという点は挙げなければならない。また、本試験で用いられたインダカテロール、グリコピロニウムの合剤は本邦と同じBreezhaler製剤ではあるが、薬効成分の含有量が異なる（本研究：インダカテロール85μg/グリコピロニウム43μg、本邦流通品：110μg/50μg）点にも注意が必要である。　さて、本研究には17ヵ国、187の医療機関が参加し、（1）％FEV1（％1秒量）が50％未満という高度ないしきわめて高度の気流閉塞を伴う、（2）直近1年間に中等度から重度の急性増悪が1回以上、（3）吸入薬の維持療法をすでに行っている症候性、というCOPDの患者1,532例を対象に行われている。試験参加に当たっては、吸入薬の前治療が、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMA単剤の4通りいずれかである場合のみ参加可能であり、その後導入期間として2週間、インダカテロール、グリコピロニウム2剤をDPI製剤で吸入したうえで、ベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの合剤をMDI製剤で1日2回吸入する群（BDP/FF/G群）764例とインダカテロール、グリコピロニウムの合剤をDPI製剤で1日1回吸入する群（IND/GLY群）768例にランダム化された。主要評価項目は、治療52週間における中等度～重度COPD増悪のイベント発生頻度である。　主要評価項目である中等度～重度COPD増悪の頻度は、IND/GLY群の0.59/患者年（95％信頼区間[CI]：0.53～0.67）に対し、BDP/FF/G群が0.50（CI：0.45～0.57）で、その率比は0.848（CI：0.723～0.995、p＝0.043）と有意なイベント減少が示された。有害事象の発現率は、BDP/FF/G群64％、IND/GLY群67％と両群で同等で、注目の肺炎の発症率は、両群ともに4％で有意差を認めなかった。治療関連の重篤な有害事象は、両群ともに1例ずつ（BDP/FF/G群：排尿障害、IND/GLY群：心房細動）が報告された。　今回の結果から、BDP/FF/GのトリプルセラピーはIND/GLYのデュアルセラピーと比べて、中等度～重度のCOPD増悪を15％減らす効果があるとみることができるが、果たしてこの結果から、「重症COPDにはトリプルセラピーを！」と単純に推奨できるだろうか？　それは否である。本試験の患者背景に注目してみよう。患者の年齢はBDP/FF/G群が64.4±7.7歳、IND/GLY群が64.5±7.7歳（mean±SD）であり、本邦のCOPD患者が70歳以上の高齢者に多いことと比較すれば、明らかに若年者を対象とした研究であるといえる。また、Body Mass Index（BMI）についてもBDP/FF/G群が25.7±5.1kg/m2、IND/GLY群が26.6±5.4kg/m2であり、本邦のCOPD患者に多い痩せ型COPDはむしろ少数派であろう。また、COPDの臨床的phenotypeに関しても、chronic bronchitis（慢性気管支炎）型がBDP/FF/G群で57％、IND/GLY群で55％含まれており、対するemphysema（肺気腫）型はBDP/FF/G群で30％、IND/GLY群で31％しか含まれていない。すなわち、本邦のCOPDのほとんどを占める肺気腫型があまり含まれていなかったことになる。今回の試験のサブ解析では、慢性気管支炎型のCOPD患者において中等度～高度のCOPD増悪の発生頻度がBDP/FF/G群で有意に低い（率比0.752、CI：0.605～0.935、p＝0.010）ことが示された一方で、肺気腫型の場合はまったく差がみられないようである（appendixに示されたフォレストプロットによれば、率比0.995で、CI値、p値は非公表であるが、CIは明らかに全体集団の率比0.848より大きく、また1をまたいでいる）。一方、好酸球分画が2％以上のサブセットでみると、BDP/FF/G群で率比0.806（CI：0.664～0.978、p＝0.029）と有意なイベント減少が示されている。　以上から、本試験の結果を本邦のCOPD患者に外挿し適用することは難しいと考えられる。ただし、本邦においても存在する、「青ぶくれ＝blue bloater」型の肥満COPD患者や好酸球性気道炎症の関与が推定されるCOPD患者においては、ICSを追加した治療が有効である可能性がある。また、1つのデバイスで吸入を完了できることのメリットはとくに高齢であるほど大きいと思われ、上記のようなphenotypeを示す高齢患者においては有用な選択肢となるかもしれない。今回の試験でBDP/FF/G群はMDI製剤での吸入を行っている。先述のとおり、重症COPDではDPI製剤の有効な吸入ができない可能性があり、MDI製剤で吸入できたBDP/FF/G群にはより有利だった可能性がある。臨床試験に参加する患者群は、日常臨床の患者群と比較して吸入アドヒアランスが高い集団である可能性が高く、今回の試験結果を実臨床に落とし込む場合は、アドヒアランスが低下しやすいデバイスを使用する患者層で、効果が大きく落ちてしまう可能性があることにも注意が必要である。トリプル製剤が本邦で上市される日がいずれ訪れると思われるが、その際はICSを上乗せするメリットのある患者層を見極め、デバイスの特性や吸入アドヒアランスに配慮した治療選択を行うことがより一層重要となるだろう。

　2018年2月26日、アストラゼネカ株式会社主催の重症喘息プレスセミナー「患者・医師調査結果および米国の事例から考える重症化した喘息患者さんの治療の現状と展望」が開催された。　コントロール不良の重症喘息は患者QOLを大きく低下させる。アストラゼネカが実施した患者・医師への意識調査結果では、「自分の喘息の状態は中等症あるいは軽症で、コントロールが良い」と考える重症喘息患者が約6割に上る一方、約8割の患者が現在よりも喘息の症状をコントロールできる治療を望んでいることが明らかになった。　このように重症喘息治療に対する、より良いコントロールの実現を達成できる治療薬が求められるなか、先月、気管支喘息のうち既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治例に対して、新規生物学的製剤ベンラリズマブ（商品名：ファセンラ）が国内で承認された。　ファセンラは、抗IL-5受容体αモノクローナル抗体であり、従来の治療薬にある抗IL-5抗体とは異なる作用機序によりNK細胞を誘導し、喘息の重症化に関わる好酸球を直接的に除去する。それにより、速やか、かつほぼ完全に血中好酸球を除去することができるほか、気道中の好酸球に対しても高い減少効果が示されている。好酸球が除去されると、年間の喘息増悪が約8割減少するほか、経口ステロイド薬の1日服用量が約7割減少するなどの改善が期待できるという。　米国においては昨年11月にファセンラが承認され、既に使用されている。演者の1人である米国アレルギー・喘息・免疫学会 会長／キャピタルアレルギー・呼吸器疾患センター 部長のブラッドリーE.チップス氏は、自身の処方経験を基に、既存の治療法ではコントロール不良な症例に対するファセンラの奏効例を紹介した。　今回の承認により、国内においてもファセンラがコントロール不良な喘息に対する治療選択肢の1つとなる。なお、アストラゼネカは、厚生労働省の定める「保険外併用療養費制度」のもと、薬価収載までの期間、本剤の倫理的無償提供を実施する。

　2018年2月8日、EAファーマ株式会社とキッセイ薬品工業株式会社は、2017年12月に潰瘍性大腸炎治療薬 ブデソニド（商品名：レクタブル 2mg注腸フォーム）が発売されたことを機に潰瘍性大腸炎（以下「UC」と略す）に関するメディアフォーラムを開催した。　フォーラムでは、「進歩し続ける潰瘍性大腸炎（UC）治療～病態に応じた適切な治療法の確立に向けて～」をテーマに日比 紀文氏（北里大学北里研究所病院 炎症性腸疾患先進治療センター センター長）を講師に迎え、同症の治療の最前線が講演された。増加し続ける炎症性腸疾患の患者　原因不明かつ根本的な治療法がない炎症性腸疾患（IBD）は、わが国では年々患者数が増加傾向にあり、2014年度で22万人超の患者がいるとされる（医療受給者証・登録者証交付件数より算出）。そのうち約18万人がUCの患者であり、アメリカに次いで多い患者数だという。また、UCは、患者に幅広い年齢分布を持つ疾患であり、近年では高齢の患者が増加している。　UCは、粘血便、下痢、腹痛を主症状とし、大腸をスポットにした疾患であり、寛解と再燃を繰り返すのが特徴である。そのため治療では、速やかに炎症を抑える寛解導入と長期間安全に再燃・炎症抑制を行う寛解維持が行われる。潰瘍性大腸炎の治療のポイント　UCの治療薬は、1995年まで炎症抑制のために副腎皮質ステロイドと5-アミノサリチル酸製剤（5-ASA）のサラゾスルファピリジン、メサラジンが使われ、寛解の維持には5-ASA製剤と免疫調節薬のメルカプトプリン（6MP）/アザチオプリン（AZA）が使われてきた。その後、治療薬の進歩もあり、現在では抗TNFα抗体、CsA/FK506、白血球除去療法、ブデソニド、抗α4β7抗体、JAK阻害薬が寛解導入に、抗TNFα抗体、抗α4β7抗体、JAK阻害薬が寛解維持に使用されるようになっている。これらは、患者の重症度に応じて選択されるが、「UCの基本的治療薬は現在も5-ASA製剤であり、錠剤や坐剤などに進化した同剤をいかに的確に使用するかが重要だ」と同氏は指摘する。　また、「UCでは、ステロイドの有効性を高め、副作用をいかに軽減するかがポイントになる」と語る。とくに直腸の炎症の有無が、便回数や血便などの症状に大きく関与することから、「ブデソニドのような局所へのステロイド投与は、治療効果を高めることができる」と同氏は説明する。同剤は、有効成分が泡状となり腸内に長時間滞留することで効果を発揮し、肝臓ですぐに代謝されることで全身の副作用の低減が期待されている。また、立位でも投与可能で、持ち運びも便利なことから、症状悪化時の患者のADL改善に寄与すると期待が持たれている。　次に、長期間の寛解維持のためチオプリン剤の有効性、安全性の向上について説明。アジア人では、骨髄抑制や脱毛などが欧米人と比較し、多いことが報告されているが、NUDT15遺伝子の異常チェックにより、ある程度の副作用予測はできると語った。ステロイド抵抗例、依存例への治療では　治療患者全体の30％に起こるステロイド抵抗例、依存例への治療については、インフリキシマブやアダリムマブなどの抗TNFα抗体、タクロリムス、白血球除去療法の3つの対策が示され、治療時のポイントが説明された。とくに抗TNFα抗体では、中止後の再燃と再燃時の再投与の問題について、中止後の再燃は1年で40％以下であること、再開後も70～90％で有効であることが示された。タクロリムスとの薬剤選択では、有効性も安全性もほぼ同等だが、抗TNFα抗体では保険適用や高い薬価が、タクロリムスでは副作用の問題もあることなども付言された。また、白血球除去療法では、有効性と安全性の報告が出てきつつあるが、治療法の煩雑さや効果で薬剤よりも弱い点があるなど課題も指摘された。　最後に日比氏は、「2017年に登場した抗TNFα抗体であるゴリムマブ、1日1回服用の5-ASA製剤メサラジン、そして、今回のブデソニド注腸フォームと日々治療薬は進歩し、来年には免疫細胞の接着・浸潤を抑制する新しい形の治療薬の市販も予定されている」と新薬を紹介した後で、「こうした治療薬の進歩で、寛解導入も維持も以前と比べて容易となり、患者は通常の生活を送れるようになりつつある。今後は、根本治療も視野に入れていきたい」と希望を語り、レクチャーを終えた。

1 疾患概要■ 概念・定義アイザックス症候群は、1961年にIsaacsが、後天性に全身の筋硬直と筋電図で持続する運動単位電位の自発放電を特徴とする2例を報告したのが最初である1）。その病態機序は末梢神経の過剰興奮であり、その病態は自己抗体による自己免疫性疾患である。症状が筋疾患であるミオトニア症候群に似ているが、病変部位が末梢神経であるため、後天性ニューロミオトニア（acquired neuromyotonia）とも呼ばれている2）。■ 疫学詳細な疫学の報告はない。海外では発症年齢の多くが40歳半ば、男女比は2：1で男性に多く、診断までに3～4年を要している2）。わが国での1次調査では、全国に100例前後の患者がいると思われる。■ 病因病態である末梢神経の過剰興奮を引き起こす病因は、末梢神経の電位依存性Kチャネル（VGKC）および、VGKCに関連する蛋白に対する自己抗体であることが明らかになっている1,3）。VGKCは、末梢神経の脱分極後に再分極を起こし、膜の興奮性を安定させるイオンチャネルであり、その障害で興奮性が増加して症状を引き起こす。末梢神経には血液神経関門があり、通常血中の自己抗体は軸索のVGKCにはアクセスできないが、末梢神経の神経根および最末梢の神経終末では血液神経関門が脆弱であり、このような部位が標的となっていると考えられる4,5）。以上のように、概念的にはランバート・イートン症候群などのように免疫介在性チャネロパチーの1つといえる。■ 症状臨床的には全身の末梢運動神経の過剰興奮により、広汎に有痛性筋けいれん・筋硬直と筋のぴくつき（fasciculation）や筋の波打つような不随意運動（myokymia）などを主徴とし、全例で認められる。また、ニューロミオトニア（繰り返す把握運動後の弛緩障害［grip myotonia］はあるが、叩打ミオトニア［percussion myotonia］がない）は、本症に比較的特異な症状で約1/3に認められる2,4）。筋けいれん、筋硬直は睡眠時も起こり、運動負荷、寒冷、虚血で増強する。持続性の筋けいれんは筋肥大を来すことがある。そのほか、発汗過多、下痢、皮膚色調の変化、原因不明の高体温などの自律神経症状を30～50％の症例で伴う4）。約半数の症例で異常感覚や複合性局所疼痛症候群（complex regional pain syndrome）に類似の疼痛などの感覚障害を伴うことがまれではなく、当初は筋けいれんに伴うものと考えられていたが、筋けいれんの発症前に感覚異常で発症する症例の報告もあり、現在は感覚異常とくに疼痛も重要な症状の1つと考えられている6）。そのほか、Hartら2）によると約1/4の症例で何らかの中枢神経症状を有している。末梢運動神経の症状である筋けいれん・筋硬直やニューロミオトニアと記銘力障害、不眠、睡眠障害、幻覚などの大脳辺縁系症状や多彩な自律神経症状を伴うMorvan症候群が知られていたが、この疾患でアイザックス症候群と共通の抗VGKC抗体がその原因であることが明らかになっている3）。■ 分類臨床的にニューロミオトニアを呈する疾患には、先天性と後天性があり、さらに後天性の原因にもさまざまなものがある7）。この中で自己抗体が関与する後天性かつ免疫介在性のニューロミオトニアには、全身性にみられるアイザックス症候群のほかに、主に下肢に限局するcramp-fasciculation syndrome、中枢神経症状を伴うMorvan症候群などがある。■ 予後自然寛解はまれであり、多くは症状が緩徐に進行し、全身の筋硬直、歩行困難などでADLが障害される。注意すべきは、本症は傍腫瘍性症候群の一面も持っており、胸腺腫や肺がんの合併が報告されている8）。しかし、これらの腫瘍の外科的切除による症状の改善は一定ではない。通常は後療法として、免疫療法や対症療法が必要な場合がある。一方、このような悪性腫瘍の合併が明らかではない場合も、4年後にがん病変が発見された症例の報告もあり、十分な経過観察が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は上記の特徴的な症状と、以下の検査所見でなされる。末梢神経の過剰興奮性の有無を診断するには、神経生理学的検査が必要である。針筋電図でmyokymic dischargesが特徴的であり、安静時や弱収縮時に同じ運動単位電位の反復発火（doublet、multiplet）としてみられる。発火頻度が高くなるとneuromyotonic dischargesがみられることもある1,4,7）。体幹などの深部筋では筋電図によるこれらの異常放電を捉えることは困難であるが、そのような場合には超音波検査で筋の不随意運動を観察して診断する。特異度の高い検査は血清中の抗VGKC関連抗体であり、臨床症状と本抗体が陽性であれば診断はほぼ確定する。当初VGKC自体に対する抗体そのものがアイザックス症候群の病因と考えられていたが、その陽性率は50％以下であった。その後の研究でVGKCはいくつかの分子と複合体を形成し、抗体が認識しているのはVGKC以外の分子が主であることが明らかとなった2）。これらの分子の中で最も頻度の高いものは、contactin-associated protein2（Caspr2）とleucine-rich glioma-inactivated protein1（Lgi1）である2,9）。Lgi1の発現は末梢では少ないので、アイザックス症候群ではCaspr2に対する抗体が主となる。しかし、これらの自己抗体の陽性率も必ずしも高くない。なお、抗VGKC抗体は低力価の場合は臨床症状との関連でその意味を考える必要がある。また、抗VGKC抗体は鹿児島大学神経病講座で測定しているが、Caspr2に対する抗体は、わが国ではルーチンに測定しているところはなく、診断には臨床症状と筋電図を用いることが多い。そのほかに自己免疫疾患としての側面から、重症筋無力症、胸腺腫、橋本病などさまざまな自己免疫疾患を合併する。とくに重症筋無力症との合併が多い。抗VGKC抗体以外の自己抗体として抗アセチルコリン受容体抗体（抗AChR抗体）、抗核抗体、抗GAD抗体の陽性率が高い。また、自己免疫疾患であるからには免疫療法で症状の改善をみることも重要であり、これらの点を考慮して次表のような診断基準が出されている。表　アイザックス症候群の診断基準A.主要症状・所見1.ニューロミオトニア（末梢神経由来のミオトニア現象で、臨床的には把握ミオトニアはあるが、叩打ミオトニアを認めないもの）、睡眠時も持続する四肢・躯幹の持続性筋けいれんまたは筋硬直（必須）2.myokymic discharges、neuromyotonic dischargesなど筋電図で末梢神経の過剰興奮を示す所見3.抗VGKC複合体抗体が陽性（72pM以上）4.ステロイド療法やそのほかの免疫療法、血漿交換などで症状の軽減が認められるB.支持症状・所見1.発汗過多2.四肢の痛み・異常感覚3.胸腺腫の存在4.皮膚色調の変化5.そのほかの自己抗体の存在（抗アセチルコリン受容体抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体）C.鑑別診断以下の疾患を鑑別するスティッフパーソン症候群や筋原性のミオトニア症候群、糖原病V型（McArdle病）などを筋電図で除外する＜診断のカテゴリー＞Definite：Aのうちすべてを満たし、Cの鑑別すべき疾患を除外したものProbable：Aのうち1に加えて、そのほか2項目以上を満たし、Cの鑑別すべき疾患を除外したものPossible：Aのうち1を満たし、Bのうち1項目以上＜診断のポイント＞自己免疫的機序で、末梢神経の過剰興奮による運動単位電位（MUP）の自動反復発火が起こり、持続性筋収縮に起因する筋けいれんや筋硬直が起こる。末梢神経起源なので叩打ミオトニアは生じないが、把握ミオトニア様にみえる手指の開排制限は起こりうる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）アイザックス症候群の治療の主体は、日常生活にさほど影響がないほどの軽症であれば、末梢神経の過剰興奮性を抑制する薬剤（カルバマゼピン［商品名：テグレトール］、フェニトイン［同：アレビアチン、ヒダントール］、ラモトリギン［同：ラミクタール］、バルプロ酸ナトリウム［同：デパケン］、ガバペンチン［同：ガバペン］など）による対症療法が原則である。この中でAhmedら7）はカルバマゼピンを第1選択としている。症状が強くなるに従い、1種類の薬剤でのコントロールが困難なことが多く、血中濃度や副作用に注意しつつ、数種類の抗てんかん薬を用いることが多い。さらに症状が重篤であり、これらの対症療法が無効な症例、激しい有痛性筋けいれんなどにより日常生活に重大な支障が起こる症例では、血漿浄化療法、免疫グロブリン療法、プレドニゾロン（同：プレドニゾロン、プレドニン）などの免疫療法が試みられる。とくに抗体強陽性例では、免疫吸着療法を含む血漿浄化療法が有効であるとの報告が多く、治療で臨床症状の改善とともに筋電図上の異常放電の減少や抗VGKC抗体の抗体価の低下がみられる7）。経験的には血漿浄化療法の効果は重症筋無力症ほど急速にはみられず、1～2週間程経って徐々に効果がみられることが多く、十分な経過観察が必要である。免疫グロブリン大量療法には有効・無効の両者の報告がある。また、プレドニゾロン単独での効果は明らかではないが、メチルプレドニゾロン（同：メドロール）によるパルス療法が有効な場合もある。しかし、いずれの免疫療法を行った場合も、抗てんかん薬などの併用が必要である。4 今後の展望まずは、簡便で高感度な抗VGKC抗体およびその関連分子（Caspr2）に対する抗体の測定法の確立である。また、VGKC、Caspr2以外のVGKC関連蛋白などの抗原検索も必要である。治療としては、より簡便で副作用の少ない免疫療法の開発が必要であるが、症例数が少ないために有効な治療法の評価ができにくいことが問題である。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が2015年1月1日に施行された。これにより指定難病が一気に拡大され、アイザックス症候群も同年7月に指定された。現在では、重症例は医療費補助の対象となっている。診療、研究に関する情報難病情報センター　アイザックス症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）鹿児島大学神経病講座　抗VGKC複合体抗体の測定（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報りんごの会（アイザックス症候群患者とその家族の会）1）Arimura K, et al. Muscle Nerve.2002;11:S55-58.2）Hart IK, et al. Brain.2002;125:1887-1895.3）Irani SR, et al. Brain.2010;133:2734-2748.4）Arimura K, et al. Brain Nerve.2010;62:401-410.5）Arimura K, et al. Clin Neurophysiol.2005;116:1835-1839.6）Klein CJ, et al. JAMA Neurol.2013;70:229-234.7）Ahmed A, et al. Muscle Nerve.2015;52:5-12.8）Tan KM, et al. Neurology.2008;70:1883-1890.9）Watanabe O. Brain Nerve.2013;65:401-411.公開履歴初回2018年02月27日

　アンドロゲン受容体の競合的阻害薬apalutamideは、高リスクの非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者の転移および死亡のリスクを改善し、無転移生存期間（MFS）を延長することが、米国・マサチューセッツ総合病院がんセンターのMatthew R. Smith氏らが行ったSPARTAN試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年2月8日号に掲載された。apalutamideは、開発中の非ステロイド性抗アンドロゲン薬で、病勢進行リスクの高い非転移性去勢抵抗性前立腺がんの第II相試験において、良好な前立腺特異抗原（PSA）奏効期間が報告されている。アンドロゲン遮断療法との併用の効果をプラセボと比較　SPARTAN試験は、高リスクの非転移性去勢抵抗性前立腺がん患者の治療における、apalutamideの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相比較試験である（Janssen Research and Development社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上で、転移のリスクが高い去勢抵抗性前立腺がんの男性患者であった。持続的アンドロゲン遮断療法（両側除睾術またはGnRHアゴニスト/GnRHアンタゴニストによる治療）を施行中のPSA倍加時間が10ヵ月以内の場合に、転移リスクが高いと定義した。　被験者は、apalutamide（240mg/日）またはプラセボを経口投与する群に、2対1の割合でランダムに割り付けられた。治療は、プロトコールで規定された病勢進行、有害事象、同意撤回が発生するまで行った。全例が、アンドロゲン遮断療法を継続した。　主要エンドポイントは、MFS（ランダム割り付け時から画像上での遠隔転移の初回検出または死亡までの期間）とした。　2013年10月14日～2016年12月15日の期間に、日本を含む26ヵ国332施設に1,207例が登録され、apalutamide群に806例、プラセボ群には401例が割り付けられた。全体のフォローアップ期間中央値は20.3ヵ月であった。転移・死亡のリスクが72％低下、MFSは2年以上延長　ベースラインの年齢中央値は、apalutamide群が74歳（範囲：48～94）、プラセボ群も74歳（52～97）であり、初回診断から割り付けまでの期間中央値はそれぞれ7.95年、7.85年、PSA倍加時間中央値は4.40ヵ月、4.50ヵ月であった。　MFS中央値はapalutamide群が40.5ヵ月と、プラセボ群の16.2ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.28、95％信頼区間[CI]：0.23～0.35、p＜0.001）。事前に規定されたサブグループのすべてで、MFS中央値はapalutamide群のほうが良好だった。　副次エンドポイントのうち、転移までの期間中央値（40.5 vs.16.6ヵ月、HR：0.27、95％CI：0.22～0.34、p＜0.001）、無増悪生存期間中央値（40.5 vs.14.7、0.29、0.24～0.36、＜0.001）、症状が進行するまでの期間中央値（未到達vs.未到達、0.45、0.32～0.63、＜0.001）は、いずれもapalutamide群が有意に優れた。全生存期間中央値（未到達vs.39.0ヵ月、HR：0.70、95％CI：0.47～1.04、p＝0.07）には有意な差はなかった。　探索的エンドポイントでは、2次無増悪生存期間中央値（未到達vs.39.0ヵ月、HR：0.49、95％CI：0.36～0.66）と、PSA増悪までの期間中央値（未到達vs.3.7ヵ月、0.06、0.05～0.08）が、apalutamide群で有意に良好だった。　有害事象により治療が中止された患者の割合は、apalutamide群が10.6％、プラセボ群は7.0％であり、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ24.8％、23.1％であった。apalutamide群で頻度の高い有害事象として、皮疹（23.8％ vs.5.5％）、甲状腺機能低下症（8.1％ vs.2.0％）、骨折（11.7％ vs.6.5％）が認められた。　著者は、「副次および探索的エンドポイントの一貫した改善は、主要エンドポイントの知見の正確性を裏付けるものである」としている。

　2018年2月16日、都内にて「全身型重症筋無力症の治療課題と今後の展望」と題するセミナーが開かれた（主催：アレクシオンファーマ合同会社）。　セミナーでは、指定難病である重症筋無力症（MG：Myasthenia Gravis）の治療課題と、昨年12月に全身型重症筋無力症の適応が追加された新薬エクリズマブ（商品名：ソリリス）の可能性について、医師と患者それぞれの立場から語られた。演者の1人である村井 弘之氏（国際医療福祉大学　医学部　神経内科学 主任教授）は、「従来薬とは異なる作用機序を持つソリリスは、難治性MGの強力な次の一手になりうる」と、新薬への期待を述べた。　以下、セミナーの内容を記載する。プライマリケア医も診察する可能性のある難病　MGは指定難病で、本邦における患者数は約22,000人と推定される。眼瞼下垂、複視、筋力低下が主な症状で、易疲労性、日内変動を特徴とする。具体的には、夕方になると瞼が下がる（眼瞼下垂）、水を飲むとむせやすい（嚥下障害）、布団を持ち上げられない（筋力低下）、といった形で症状が現れる。しかし、これらの症状には波があり、疲れによる一過性のものと思われることも多い。それ故、患者が最初に来院するのも眼科や耳鼻咽喉科、内科などであり、MGを専門的に診療している神経内科に至るまでに複数の診療科を巡ることも多い。　このようにMGは、プライマリケア医も診察する可能性のある難病といえる。MGは寛解が得られにくい疾患　現在、このMGの治療では、高用量経口ステロイド剤の普及により死亡率は著しく減少している。しかし、寛解レベルに至る患者の割合は低く、MGは寛解が得られにくい疾患とされている。　「全国筋無力症友の会」の事務局長である北村 正樹氏は、会員へのアンケート調査で、障害者手帳の取得状況が2006年と比較して2016年では減少している一方、重度等級（1・2級）の割合は増加していることを紹介。こうした症状管理が困難な難治性MG患者は、全身型MG患者の10～15％、約900人前後に存在し、新たな治療が望まれていた。難治性MG治療における新たな一手　こうした中、新たな治療薬として登場したのが、ソリリスだ。ソリリスは昨年12月、全身型重症筋無力症の適応が新たに追加された。ソリリスは補体活性化を抑制する薬剤だ。MGの機序として、神経筋接合部の補体活性化による運動終板の破壊が示唆されているが、ソリリスは、ヒト補体タンパクC5に結合し、補体の活性化を抑制することで、運動終板の破壊に歯止めをかける。実際、第III相臨床試験「REGAIN試験」において、ソリリスによるMG-ADL総スコアの早期かつ持続的な改善が示されている。髄膜炎菌感染症のリスクもあるため適正使用が求められるが、ソリリスの登場で難治性MG患者のQOL向上が期待される。MG患者の抱える悩み　MG患者はその症状に波があることから、周囲の理解や就労の困難といった社会的不利益を被っており、4分の1が失職を経験しているといったデータもあるという。　MGの患者で、『I’m“MG”～重症筋無力症とほほ日記～』（三輪書店. 2007）の著者でもある渡部 寿賀子氏は、MGのつらさは、その症状に加え「見た目でのわかりにくさ」にあると述べた。一見健康な人と変わらなくても、職場では頻繁な休憩が必要で役割を果たせず離職に追い込まれ、「社会の中で自分の居場所がない」と感じた経験を紹介した。女性の場合は、発症時期が20～40代と若いため、高用量経口ステロイド剤による妊娠・出産への影響や合併症の不安も付きまとう。長期・慢性疾患の患者にとって、「病と共に過ごす人生」は退院後のほうが長い。同氏は、「新薬承認のニュースは心に明かりがともるようなニュースだ」と述べた。　本講演は、「難病が難病でなくなる日が来ることを期待したい」という渡部氏の言葉で締めくくられた。

　インターロイキン（IL）-13は、2型炎症反応において重要な役割を果たしており、アトピー性皮膚炎における新たな病原性メディエーターとされる。中等症～重症アトピー性皮膚炎に対し、ヒト化抗IL-13モノクローナル抗体であるlebrikizumab 125mgの4週ごと投与は、局所作用性コルチコステロイドとの併用において、重症度を有意に改善し忍容性は良好であることが認められた。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが、無作為化プラセボ対照二重盲検第II相臨床試験（TREBLE試験）の結果を報告した。なお著者は、「単独療法としてのlebrikizumabの有効性は不明であり、今回は研究期間が短く長期投与の有効性および安全性は評価できない」と付け加えている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年1月15日号掲載の報告。　TREBLE試験の目的は、局所作用性コルチコステロイドとの併用投与におけるlebrikizumabの有効性および安全性を検討することであった。対象は、中等症～重症アトピー性皮膚炎成人患者209例で、2週間の局所作用性コルチコステロイド導入期の後、lebrikizumab 125mg単回投与群、250mg単回投与群、125mgを4週ごと投与（Q4W）群またはプラセボ（Q4W）群に1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、12週間治療した。　主要評価項目は、12週時に湿疹面積重症度指数（Eczema Area and Severity Index：EASI）スコアが50％低下した患者の割合（EASI-50達成率）であった。　主な結果は以下のとおり。・12週時のEASI-50達成率は、プラセボ群62.3％に対し、lebrikizumab 125mg Q4W群は82.4％で有意に高かった（p＝0.026）。・プラセボ群と、lebrikizumab単回投与群の2群とは差がなかった。・有害事象の発現頻度は、lebrikizumab（全投与）とプラセボ群で類似しており（66.7％ vs.66.0％）、有害事象の多くは軽症もしくは中等症であった。

　ヒト化抗CCR4モノクローナル抗体モガムリズマブは、ステロイド維持療法の効果不十分なヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）関連脊髄症（HAM）（正式な疾患名の表記は、HAM/TSP［HTLV-1-associated myelopathy/Tropical spastic paraparesis、HTLV-1関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺］）患者において、末梢血中のHTLV-1感染細胞数と髄液炎症マーカーを減少させることが認められた。主な副作用は皮疹で、忍容性も良好であった。聖マリアンナ医科大学の佐藤 知雄氏らが、身体機能を著しく損なう神経炎症性疾患であるHAMに対する、モガムリズマブの安全性および有効性を検討した医師主導の第I/IIa相試験の結果を報告した。NEJM誌2018年2月8日号掲載の報告。医師主導第I/IIa相試験でモガムリズマブの安全性と有効性を評価　HTLV-1は、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATLL）やHAMの原因となるウイルスで、HAM患者では、主にCCR4陽性のHTLV-1感染T細胞が異常細胞に変化し、脊髄内で慢性的な炎症を引き起こす。これまで、HAM患者から得た末梢血単核細胞を用いた前臨床試験で、モガムリズマブがHTLV-1感染細胞数と炎症性サイトカインの両方を減少することが示されていた。　研究グループは、2013年11月～2015年1月に、HAMに対するモガムリズマブの安全性、薬物動態および有効性を評価する目的で、第I/IIa相試験を実施した。　対象は、3ヵ月以上の経口プレドニゾロン投与が無効のHAM患者であった。第I相用量漸増試験（3＋3デザイン）において、モガムリズマブの5用量（0.003mg/kg、0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kgまたは0.3mg/kg）を各3例に段階的に単回投与（点滴静注）し、85日間観察した。計21例が投与を受けた。第IIa相試験には、第I相試験を完遂した19例を組み込み、第I相試験と同じ用量を投与した。0.003mg/kg、0.01mg/kgまたは0.03mg/kg投与群には8週ごと、0.1mg/kgまたは0.3mg/kg投与群には12週ごとに投与し、24週間観察した。忍容性は良好、血中HTLV-1感染細胞数と髄液中炎症マーカーが減少　モガムリズマブは、最大投与量0.3mg/kgまでの忍容性が確認された。最も頻度が高かった副作用は、Grade1/2の皮疹（発現率48％）、リンパ球減少および白血球減少（いずれも33％）であった。　末梢血単核細胞中のHTLV-1感染細胞数の減少（15日目に64.9％減少、95％信頼区間[CI]：51.7～78.1）、ならびに脳脊髄液中の炎症マーカーの減少（29日目にCXCL10濃度が37.3％減少［95％CI：24.8～49.8］、ネオプテリン濃度が21.0％減少［95％CI：10.7～31.4］）が認められた。その効果は用量依存的で、第IIa相試験においても反復投与により試験終了まで維持された。また、下肢の痙性は79％の患者で改善し、運動障害の改善も32％で確認されている。

　人工呼吸器を装着した敗血症性ショック患者において、低用量ステロイド（ヒドロコルチゾン持続静脈内投与）は、プラセボと比較し90日死亡率を低下させるという結果は得られなかった。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のBalasubramanian Venkatesh氏らが、国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験「ADRENAL（Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock）試験」の結果を報告した。現在、敗血症性ショックに対する低用量ステロイド療法は、敗血症ガイドラインにおいてショックの離脱を目的とした投与は推奨されているが、エビデンスの質が低く推奨度は低い。死亡率低下については賛否両論が報告されていた。NEJM誌オンライン版2018年1月19日号掲載の報告。敗血症性ショック3,800例で、低用量ステロイドとプラセボの90日死亡率を比較　研究グループは、18歳以上で敗血症性ショックにより人工呼吸器を装着している患者を、ステロイド群（ヒドロコルチゾン200mg/日）またはプラセボ群に無作為に割り付け、7日間または死亡/ICU退室までそれぞれ投与した。主要評価項目は90日全死因死亡率で、ロジスティック回帰分析により解析した。　2013年3月～2017年4月に、3,800例が無作為化され、うち3,658例（ステロイド群1,832例、プラセボ群1,826例）が主要評価項目の解析対象となった。90日全死因死亡率は両群で有意差なし　90日時点で、ステロイド群27.9％（511例）、プラセボ群28.8％（526例）で死亡が認められた（オッズ比[OR]：0.95、95％信頼区間[CI]：0.82～1.10、p＝0.50）。事前に定義された6つのサブグループ（入院の種類、カテコールアミン投与量、敗血症の主要部位、性別、APACHE IIスコア、ショックの期間）において、有効性は類似していた。　ショックからの離脱については、ステロイド群がプラセボ群より早かった（中央値［四分位範囲］で3日［2～5］vs.4日［2～9］、ハザード比[HR]：1.32、95％CI：1.23～1.41、p＜0.001）。また、ステロイド群はプラセボ群と比較し、初回の人工呼吸器の使用期間が短かったが（6日［3～18］vs.7日［3～24］、HR：1.13、95％CI：1.05～1.22、p＜0.001）、人工呼吸器の再装着を考慮すると、人工呼吸器から離脱した状態での生存日数に有意差は認められなかった。　ステロイド群ではプラセボ群と比較し、輸血を受けた患者が少なかったが（37.0％ vs.41.7％、OR：0.82、95％CI：0.72～0.94、p＝0.004）、28日死亡率、ショック再発率、ICU退室後の生存日数、退院後の生存日数、人工呼吸器の再装着、腎代替療法率、菌血症/真菌血症の新規発生率は、両群間に差はなかった。

　アストラゼネカ株式会社は、日本で専門医を受診している成人喘息患者を対象とした調査研究であるACQUIRE-2試験のサブグループ解析を発表し、その結果からコントロール不良の重症喘息患者におけるQOL低下とアンメットメディカルニーズの存在が示唆された。重症喘息の病態　喘息は、治療を行うことである程度まで良好にコントロールできるようになったものの、吸入ステロイド薬を含む強力な治療を行ってもその効果が十分に現れず、症状をコントロールできない場合がある。症状のコントロールに高用量吸入ステロイド薬および長時間作用性β2刺激薬（LABA）、加えてロイコトリエン受容体拮抗薬（LTRA）、テオフィリン徐放製剤、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）、経口ステロイド薬（OCS）、抗IgE抗体の投与を要する喘息、またはこれらの治療でもコントロールができないような喘息を「重症喘息」または「難治性喘息」という。　ACQUIRE-2試験では、高用量の吸入ステロイド薬と長期管理薬の併用治療を受けている、または経口ステロイド薬を長期管理薬として使用していて、次のいずれかに当てはまる場合に「コントロール不良の重症喘息」と定義した。　・ACQスコア1)が1.5超　・全身ステロイド投与が連続3日以上必要な喘息の増悪を研究への登録の前年に2回以上経験　・1秒量（FEV1）が80%未満　また、喘息にはさまざまな病態が関与しており、好酸球性、好中球性、アレルギー性などのフェノタイプが特定されてきた。このうち、喘息の重症化には好酸球が大きく関わると考えられており、海外では重症喘息患者の半数以上が好酸球性喘息であるとの報告もある2)。コントロール不良な重症喘息患者の現状　ACQUIRE-2試験では、解析の対象となった喘息患者のうち12.3％がコントロール不良の重症喘息患者であると特定された。さらに、そのうち75.3％が夜間症状を経験し、27.2％が睡眠障害を経験していることが明らかとなった。コントロール不良な喘息は日常生活に与える影響が大きく、患者QOLが著しく低下する。発作が命にかかわることもあり、コントロール不良の重症喘息患者の死亡リスクは重症喘息患者の8倍とも言われている3-4)。生物学的製剤の可能性　そのような中、生物学的製剤への期待が高まっている。生物学的製剤は、IgG抗体やサイトカインなどの炎症物質に直接的に作用するため、喘息の重症化予防の観点からも効果が期待されている。現在、喘息に使用可能な生物学的製剤はオマリズマブ（抗IgE抗体）、メポリズマブ（抗IL-5抗体）の2剤であるが、それに加えて抗IL-5抗体であるbenralizumabの開発が進んでいる。　benralizumabは、第III相試験であるSIROCCO試験およびCALIMA試験において、コントロール不良の好酸球性重症喘息に対する効果を示した。標準治療にbenralizumab 30mgを追加することで、症状の増悪頻度の有意な低減（benralizumab投与群とプラセボ群とを比較して年間喘息増悪率が最大51％低下）が認められたほか5)、CALIMA試験の日本人患者83例を対象としたサブグループ解析では、benralizumabの56週投与は、プラセボ群と比較して喘息増悪の年間発生率を最大83％低下させた6)。　benralizumabの使用により、経口ステロイド薬減量の可能性が4倍以上高いことも示されており7)、生物学的製剤は重症喘息患者のQOL改善にも効果が期待できる。重症喘息患者のアンメットメディカルニーズを満たす薬剤として、生物学的製剤が希望をもたらす存在となりつつある。■参考1)Juniper EF, et al. The European Respiratory Journal. 1999;14:902-907.2)Schleich F, et al. Respir Med. 2014;108:1723-1732.3)Price D, et al. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;12:14009.4)Fernandes AG, et al. J Bras Pneumol. 2014;40:364-372.5)Bleeker ER, et al. Lancet. 2016;388:2115-2127.6)FitzGerald JM, et al. Lancet. 2016;388:2128-2141.7)Nair P, et al. N Engl J Med. 2017;376:2448-2458.

必要なのは患者力？医師の決断力？昨年12月18日、NHKの「あさイチ」という番組にゲスト出演しました。テーマは「今日からできる“患者力”アップのコツ」です。図らずも、同時期発売の週刊誌『女性セブン』（小学館）12月21日号では、「病院でトラブらない！ 患者の疑問 医者のホンネ」という記事が紹介されました。こちらにもコメンテーターとして取材を受けた私の意見が載っています。いずれも内容は、もうドクターが「あなたにはこの治療方法が一番です」と決める時代ではなくなってきた。治療方法の選択肢や患者の価値観も多様化したいま、患者もコミュニケーション能力を高め、理解、自己決定できる力をつけていこうという内容が本筋にあり、そのための方法が紹介されています。しかし一方で、電話相談をお聴きしていると、確かに医師から長時間かけて詳しい説明を聞いているのに、その内容が理解できていない人、自分で決められない人が多いことを実感します。考えてみれば、この国ではそもそもつい最近まで自己主張や自己決定は敬遠されてきました。そのため患者の多くは、人生の節目、節目で明確な自己決定をしてきていないのだと思います。それなのに、情報量が増え、治療方法の選択肢が増えたからと、突然「患者の自己決定」が重視されるようになり、いきなり「いのちの自己決定」を迫られて戸惑っている―それが多くの患者の現実ではないでしょうか。それに加え、高齢者の増加と共に、判断能力が低下したり、判断能力がなくなったりした高齢患者の治療や最期について決断を迫られる家族も増えてきています。私自身、両親を2012年と17年に亡くしていますが、もう助からないとわかったときの決断をしたのは私でした。例えば、意識状態もはっきりせず、絶飲食の父親に対しては、積極的な延命治療はすべて断り、栄養は抹消から入れる1日400キロカロリーの点滴のみに絞り込みました。骨髄繊維症の予後不良群だった母の最期も、ステロイドの使用は断り、緩和治療のみお願いしました。さまざまな項目について意思表示をしながら、「自分の下した決断で、親のいのちが短くなるかもしれない。これを日ごろ医療に接していない人がいきなり突きつけられると、恐らく非常に重い選択になるのではないか」と痛感しました。NHK「あさイチ」の番組中に届いた1,300通を超えるメールやFAXのなかにも「患者力、納得いきません。なぜ患者が患者力を付けないといけないのか。医療の知識がないから医療費を支払って受診してアドバイスと技術を求めているのに」という意見がありました。このような話題を提供すると、必ず出てくる意見ですし、COMLの電話相談でもよく語られる内容です。確かにもっともではあるのですが、ともかく治療方法や患者の価値観が多様化し、医師が「あなたにはこれが一番のオススメです」と言えなくなってきたということを、丁寧に伝えていくことが大事だと私は考えています。ただ、だからといって医師が患者に選択を丸投げするのではなく、一緒に考えようという姿勢、それを何よりも大切にしてもらいたいと思っています。