新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に起因する肺炎による入院患者において、アバタセプト、cenicrivirocまたはインフリキシマブはCOVID-19肺炎からの回復までの期間を短縮しなかった。米国・セントルイス・ワシントン大学のJane A. O'Halloran氏らが、米国および中南米の95病院で実施したマスタープロトコルデザインによる無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines（ACTIV）-1 Immune Modulator：ACTIV-1 IM試験」の結果を報告した。本検討は、COVID-19の予後不良の一因として免疫調節異常が示唆されていたことから実施された。JAMA誌2023年7月25日号掲載の報告。標準治療へのアバタセプト、cenicrivirocまたはインフリキシマブ追加の有効性をプラセボと比較　研究グループは2020年10月16日～2021年12月31日に、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染が確認されてから14日以内で肺病変が認められる18歳以上の入院患者を、3つのサブスタディにおいてそれぞれアバタセプト（10mg/kg、最大1,000mg、単回投与）群またはプラセボ群、cenicriviroc（300mg負荷投与後、150mgを1日2回、28日間経口投与）群またはプラセボ群、インフリキシマブ（5mg/kg、単回投与）群またはプラセボ群に無作為に割り付け、標準治療（レムデシビルおよび副腎皮質ステロイド）に追加して投与した。　主要アウトカムは、28日以内における回復までの期間で、8段階の順序尺度（スコアが高いほど健康状態が良好であることを示す）を用いて評価した。回復日は、順序尺度が6点以上となった初日と定義した。主な副次アウトカムは28日全死因死亡率などであった。　3つのサブスタディで無作為化された全患者1,971例の背景は、平均（±SD）年齢54.8±14.6歳、男性1,218例（61.8％）であった。いずれの追加投与も、COVID-19肺炎の回復期間は短縮せず　COVID-19肺炎からの回復までの期間の中央値は、アバタセプト群vs.プラセボ群でいずれも9日（95％信頼区間[CI]：8～10）、cenicriviroc群vs.プラセボ群でどちらも8日（95％CIは8～9 vs.8～10）、インフリキシマブ群vs.プラセボ群でそれぞれ8日（95％CI：7～9）vs.9日（95％CI：8～10）であり、アバタセプト、cenicrivirocおよびインフリキシマブのいずれも、プラセボと比較して有意差は認められなかった。　28日全死因死亡率は、アバタセプト群11.0％ vs.プラセボ群15.1％（オッズ比[OR]：0.62、95％CI：0.41～0.94）、cenicriviroc群13.8％ vs.プラセボ群11.9％（OR：1.18、95％CI：0.72～1.94）、インフリキシマブ群10.1％ vs.プラセボ群14.5％（OR：0.59、95％CI：0.39～0.90）であった。　安全性は、3つのサブスタディすべてにおいて、2次感染を含め実薬とプラセボで同等であった。

　現在、PD-L1高発現の非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する初回治療の選択肢として、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）単剤療法、複合免疫療法が用いられている。しかし、その使い分けの方法は明らかになっていない。また、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗菌薬の使用歴があるNSCLC患者は、ICI単剤療法の効果が減弱する可能性が指摘されている1,2）。そこで、京都府立医科大学大学院の河内 勇人氏らは、ペムブロリズマブ単剤療法、複合免疫療法の効果と各薬剤の使用歴の関係について検討した。その結果、PPIの使用歴がある患者は、複合免疫療法の効果がペムブロリズマブ単剤療法と比較して良好であった。一方、PPIの使用歴がない場合は、治療効果に有意差は認められなかった。本研究結果は、JAMA Network Open誌2023年7月11日号で報告された。　国内13施設において、初回治療としてペムブロリズマブ単剤療法（単剤療法群）またはペムブロリズマブと化学療法の併用療法（併用療法群）を受けたPD-L1高発現（TPS≧50％）のNSCLC患者425例を後ろ向きに追跡し、治療開始時の薬剤使用歴（PPI、抗菌薬、ステロイド）を含む患者背景と治療効果の関連を検討した。単剤療法群と併用療法群の比較は、傾向スコアマッチングにより背景因子を揃えて行った。　主な結果は以下のとおり。・単剤療法群は271例（年齢中央値［範囲］：72歳［43～90］、男性：215例）併用療法群は154例（同：69歳［36～86］、男性：121例）が対象となった。・多変量解析の結果、単剤療法群においてPPI使用歴は、無増悪生存期間（PFS）の短縮に有意な関連があった（ハザード比[HR]：1.38、95％信頼区間[CI]：1.00～1.91、p＝0.048）。一方、併用療法群では関連が認められなかった（同：0.83、0.48～1.45）。・多変量解析において、単剤療法群と併用療法群のいずれも、抗菌薬使用歴やステロイド使用歴とPFSには有意な関連が認められなかった。・PPI使用歴のある患者集団において、PFS中央値は単独療法群が5.7ヵ月であったのに対し、併用療法群は19.3ヵ月であり、併用療法群は単独療法群と比較してPFSが有意に改善した（HR：0.38、95％CI：0.20～0.72、p＝0.002）。・同様に、全生存期間（OS）中央値は単独療法群が18.4ヵ月であったのに対し、併用療法群は未到達であり、併用療法群は単独療法群と比較してOSが有意に改善した（HR：0.43、95％CI：0.20～0.92、p＝0.03）。・PPI使用歴のない患者集団において、PFS中央値は単独療法群が10.6ヵ月であったのに対し、併用療法群は18.8ヵ月であったが、併用療法群と単独療法群に有意差は認められなかった（HR：0.81、95％CI：0.56～1.17、p＝0.26）。・同様に、OS中央値は単独療法群が29.9ヵ月であったのに対し、併用療法群は未到達であったが、併用療法群と単独療法群に有意差は認められなかった（HR：0.75、95％CI：0.48～1.18、p＝0.21）。　著者らは、「PPIの使用歴が、PD-L1高発現のNSCLCに対するペムブロリズマブ単剤療法と複合免疫療法の治療選択の予測因子として、有用であるであることが示唆された。すなわち、いずれの治療選択肢も選択可能な患者では、PPIの使用歴がある場合、複合免疫療法が推奨される治療法であると考えられた」とまとめた。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性既往歴なし併存症健康診断で高血圧症、脂質異常症を指摘され経過観察喫煙歴なし現病歴発熱と咳嗽が出現し、かかりつけ医で吸入薬や経口ステロイド剤が処方されたが改善せず。腹痛が出現し、総合病院を紹介され受診した。胸部～骨盤部造影CTで右下葉に結節影と縦隔リンパ節腫大、肝臓に腫瘤影を認めた。肝生検の結果、原発性肺腺がんcT1cN3M1c（肝転移） stage IVB、ALK融合遺伝子陽性と診断した。右下肢の疼痛と浮腫があり下肢静脈エコーを実施したところ両側深部静脈血栓塞栓症（deep vein thrombosis：DVT）を認めた。肺がんに伴う咳嗽以外に呼吸器症状なし、胸部造影CTでも肺塞栓症（pulmonary embolism：PE）は認めなかった。体重65kg、肝・腎機能問題なし、血圧132/84 mmHg、脈拍数82回/ｍin。肺がんに対する一次治療としてアレクチニブの投与を開始した。画像所見を図1に、採血データを表1に示す。（図1）中枢性DVT診断時の画像所見画像を拡大する（表1）診断時の血液検査所見画像を拡大する【問題1】DVTに対し、どのような治療が考えられるか？【問題2】筆者が本症例でがん関連血栓塞栓症のリスクとして注目した患者背景は何か？第24回（VTEの治療継続で生じた問題点とその対応）に続く。1）Dou F, et al. Thromb Res. 2020;186:36-41.2）Al-Samkari H, et al. J Thorac Oncol. 2020;15:1497-1506.3）Wang HY, et al. ESMO Open. 2022;7:100742.4）Qian X, et al. Front Oncol. 2021;11:680191.講師紹介

レポーター紹介2023年6月2日から6日まで5日間にわたり、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）がハイブリッド形式で開催された。リアルタイムのライブ配信も設けられたものの、多くのセッションは現地開催＋オンデマンド配信（以前のvirtual meeting）であり、以前の学会形式にかなり近い形になっているのを実感できた。私も3年の時を経て、ついにシカゴの地に再び降り立つことができた。米国国内からの参加者はほぼコロナ以前に戻っているようであったし、コロナ前ほどではないにしても、日本からも多数参加されていた。各国の旧知の研究者と、すれ違いざまにあいさつするなど、かつてのコミュニケーションが戻ってきたことを強く実感した。今回のASCOのテーマは“Partnering With Patients: The Cornerstone of Cancer Care and Research”であった。乳がんの演題は日本の臨床にインパクトを与えるものは少なく、とくにホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんで日本と諸外国の標準治療の違いが今後大きな問題になる可能性を予見させるものであった。日本からの演題も含め4演題を概説する。NATALEE試験本試験はStageIIAからIIIまでのホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+HER2-）乳がん術後を対象として、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（NSAI、5年以上、閉経前および男性はゴセレリンを併用）にribociclib 400mg/日を3年間内服することの上乗せを検証した試験である。ribociclib群に2,549例、ホルモン療法単独群に2,552例が割り付けられた。主要評価項目は無浸潤疾患生存（invasive disease free survival：iDFS）で、3年時点（観察期間中央値27.7ヵ月）でribociclib群90.4％、ホルモン療法単独群87.1％（ハザード比[HR]：0.748、95％CI：0.618～0.906、p＝0.0014）と統計学的有意にribociclib群で良好であった。副次評価項目の3年無遠隔再発生存もribociclib群で90.8％、ホルモン療法単独群で88.6％（HR：0.739、95％CI：0.603～0.905、p＝0.0017）とribociclib群で良好であった。全生存期間（overall survival：OS）についてはribociclib群で良さそうな傾向はあったもののイベントも少なく有意差は観察されなかった。有害事象は好中球減少、肝機能障害、QT延長、悪心、頭痛、倦怠感、下痢、血栓症などがホルモン療法単独と比較して増加した。ホルモン療法へのCDK4/6阻害薬（CDK4/6i）追加のメリットを証明した試験としてアベマシクリブのmonarchE試験がある。NATALEE試験とmonarchE試験の違いとしては、NATALEE試験はN0症例を含むなど範囲が広い（リスクの低い症例が含まれている）ことが大きい。ハイリスク症例でどちらの薬剤がより有効かは不明であるが、N0かついくつかのリスク因子を持っている症例はribociclibが治療選択肢になるであろう。一方、400mg/日と転移乳がんに対する用量よりも少ないものの（転移乳がんでは600mg/日）、それなりの毒性のある薬剤を3年間内服することのハードルは高いと思われる。もっと残念なことは、ribociclibの日本の推奨用量は400mgにも及ばず、現在国内での開発は停止していることである。ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がんの術後治療においても（タモキシフェンが標準ということも含めて）、日本と海外の標準治療の違いが目立ち始めている。SONIA試験CDK4/6iはHR+HER2-乳がん治療における重要な薬剤の1つである。NATALEE試験でも述べたようにribociclibは日本では使用できないが、パルボシクリブ、アベマシクリブについては標準治療である。ホルモン療法併用での1次治療、2次治療のエビデンスがあるが、いずれのラインでもOSを延ばすというエビデンスがあり、「いつ使うべきか」についてはまだ議論の余地があるところである。SONIA試験は前治療歴のないHR+HER2-進行乳がんを対象に、1次治療としてNSAI＋CDK4/6iを、2次治療としてフルベストラントを行う（First-line CDK4/6i）群と、1次治療としてNSAIを行い2次治療としてフルベストラント＋CDK4/6iを行う（Second-line CDK4/6i）群を比較するランダム化比較第III相試験である。主要評価項目は2次治療までのPFS（PFS2）とされた。1,050例の症例が、First-line CDK4/6iに524例、second-line CDK4/6iに526例割り付けられた。観察期間中央値37.3ヵ月時点で1次治療におけるPFSはAI＋CDK4/6iで24.7ヵ月、AI単独で16.1ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.51～0.69、p＜0.0001）とAI＋CDK4/6i群で良好であったが、主要評価項目のPFS2はfirst-line CDK4/6iで31ヵ月、second-line CDK4/6iで26.8ヵ月（HR：0.87、95％CI：0.74～1.03、p＝0.10）と両群間に差を認めなかった。またOSについても両群間の差を認めなかった。また、安全性についてはfirst-line CDK4/6iでGrade3以上の有害事象が多いと報告され、演者らは1次治療における内分泌単剤療法は“excellent”なオプションであると結論付けている。本試験結果はCDK4/6iの適切な使用について一石を投じるものであるが、本試験の解釈には注意を要する。それは、CDK4/6iとして使用された薬剤である。両群ともに、パルボシクリブが91％、ribociclibが8％、アベマシクリブに至っては1％しか含まれておらず、基本的にはパルボシクリブの試験として解釈すべきである。いずれの薬剤も1次治療、2次治療におけるPFSのベネフィットは示されているが、OSについては薬剤によって異なる。1次治療におけるOSベネフィットは、ribociclibでは証明されており、アベマシクリブでは良好であるものの統計学的有意差は証明されていない（最終解析未）。パルボシクリブは1次治療におけるOSベネフィットが否定されており、かつ2次治療では良好な傾向にあるものの統計学的有意差は示されていない。したがって、日本以外の国では広く使われているribociclibや、あるいはアベマシクリブが多く含まれていれば、結果が異なっている可能性がありうる。SONIA試験の結果のみをもって、CDK4/6iは1次治療で使用しなくてよいとは結論付けられないであろう。PATHWAY試験もう一題、CDK4/6iについての発表を取り上げたい。これまでに閉経前の患者を含む1次治療のCDK4/6iのエビデンスはribociclibのMONALEESA-7試験しかなく、日本では使いづらい面があった。そこで実施されたのが国立がん研究センター中央病院を中心にアジア共同で行われたPATHWAY試験である。本試験は、HR+HER2-乳がんの1次もしくは2次治療を対象として、タモキシフェン（TAM）にパルボシクリブを上乗せすることのメリットを検証したプラセボ対象ランダム化比較第III相試験である。184例の症例が登録され、パルボシクリブ群に91例、プラセボ群に93例が割り付けられた。主要評価項目はPFSとされた。PFSは、パルボシクリブ群で24.4ヵ月に対し、プラセボ群で11.1ヵ月（HR：0.602、95％CI：0.428～0.848、p＝0.002）とパルボシクリブ群で良好であり、TAM＋パルボシクリブ療法の有用性が証明された。サブグループ解析ではいくつか興味深い結果が見られた。1次治療（112例）ではパルボシクリブ群でPFSが良好だったが、2次治療（72例）では両群間の差を認めなかった。また、閉経前（52例）ではパルボシクリブ群のPFSが良好であったが、閉経後では両群間の差を認めなかった。したがって、TAM＋パルボシクリブは閉経前の1次治療でより積極的に考慮できると言えよう。ただ、世界的には閉経前の1次治療はAI＋ribociclib＋LHRHアゴニストである。NATALEE試験と同様、世界で標準となっているにもかかわらず日本では使用できないために標準治療が異なる患者集団が存在することは、今後の日本での治療開発において大きなハードルになりうるだろう。JCOG1017試験最後に外科系の演題、JCOGからのものをご紹介したい。JCOG1017試験は初発IV期乳がんに対する原発巣切除の意義を検証した試験である。これまで、インドやトルコ、あるいはECOG、ABCSGなど、さまざまな国、臨床試験グループから原発巣切除の意義を検証した試験が公表されている。ただ、それぞれの試験ごとに、薬剤感受性を見たうえでランダム化、あるいは診断時点でランダム化し手術を実施など、かなり背景が異なっていた。それに伴い、トルコの研究以外はいずれも原発巣切除の意義を示せていない。JCOG1017では1次登録のうえで初期薬物療法を実施し、病勢進行とならなかった症例を2次登録し、手術群、非手術群にランダム化した第III相試験である。570例が1次登録され、407例が2次登録、非手術群に205例、手術群に202例が割り付けられた。手術群のうち、実際に手術が実施された症例は173例であった。切除は乳房病変のみであり、腋窩郭清は実施されなかった。主要評価項目である生存期間（OS）中央値は非手術群で68.7ヵ月、手術群で74.9ヵ月（HR：0.857、95％CI：0.686～1.072、p＝0.3129）と両群間の差は認めなかった。手術群において、断端陽性は断端陰性と比較して有意にOSが不良であった。5年局所制御率は非手術群で18.7％、手術群で53.2％（HR：0.415、95％CI：0.327～0.527、p＜0.0001）と手術群で良好であった。OSに対するサブグループ解析では、閉経前症例、転移臓器が1個までの症例で良好な傾向であった。以上から、ECOG2108試験などと同様、原発巣切除はすべての初発IV期乳がんに推奨できるものではないと結論付けられた。しかしながら、一部の症例においては、とくに局所制御において原発巣切除がオプションになりうると考えられ、今後この重要な結果をどのように臨床で活かしていくかについて深い議論が必要であろう。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、広範ながん種において生存率の向上をもたらし、使用が拡大している。しかし、ICIによって生じる免疫関連有害事象（irAE）が治療の中断・中止の原因となるため、その管理が重要である。irAEに対する標準治療は副腎皮質ステロイドであるが、高用量かつ長期間の使用は、抗腫瘍免疫の減弱や有害事象の原因となる可能性がある。そこで、米国・Laura and Isaac Perlmutter Cancer CenterのFaisal Fa'ak氏らは、後ろ向き研究によりIL-6受容体（IL-6R）阻害薬のirAEに対する有効性と、ICIの抗腫瘍効果への影響を検討した。その結果、IL-6R阻害薬は、ICIの抗腫瘍効果を減弱せずにirAEを改善することが示唆された。本研究結果は、Journal for ImmunoTherapy of Cancer誌2023年6月11日号で報告された。IL-6R阻害薬による治療開始からirAEの臨床的改善までの期間の中央値は2.0ヵ月　がん治療のためにICIを投与された患者のうち、ICI投与後にirAEが発現または自己免疫疾患が再燃し、IL-6R阻害薬（トシリズマブまたはサリルマブ）が投与された患者92例を対象に、後ろ向き解析を実施した。主要評価項目は、irAEの臨床的改善（irAEや自己免疫疾患の再燃の消失、またはGrade1以下への改善）であった。副次評価項目は、IL-6R阻害薬に関連する有害事象、RECIST v1.1に基づくICIの奏効率（ORR）であった。　irAEに対するIL-6R阻害薬の有効性とICIの抗腫瘍効果への影響を検討した主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、ICI投与開始時の年齢中央値61歳、男性63％で、ICIによる治療は抗PD-1抗体薬単剤が69％、抗CTLA-4抗体薬と抗PD-1抗体薬の併用療法が26％であった。主ながん種（5％以上）は、悪性黒色腫（46％）、泌尿生殖器がん（35％）、肺がん（8％）であった。・IL-6R阻害薬投与の理由となった主なirAE（2例以上に発現）は、炎症性関節炎（73％）、胆管炎/肝炎（7％）、筋炎/重症筋無力症/心筋炎（5％）、脳炎（5％）、リウマチ性多発筋痛症（4％）であった。・irAEの発現からIL-6R阻害薬投与開始までの期間の中央値は3ヵ月（範囲：0.03～51.0）であった。対象患者のうち91％は、副腎皮質ステロイドや疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）による十分な治療効果が得られなかったことから、IL-6R阻害薬が投与された。・IL-6R阻害薬によりirAEの臨床的改善に至った患者の割合は73％であり、IL-6R阻害薬による治療開始からirAEの臨床的改善までの期間の中央値は2.0ヵ月（範囲：0.03～23.0）であった。・ICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前66％、投与後66％であったが、完全奏効の割合はIL-6R阻害薬投与後が投与前と比較して8％高かった。・IL-6R阻害薬投与後のICIのORRは、50歳超が50歳以下と比較して高かった（調整オッズ比：3.53、95％信頼区間：1.17～10.65、p＝0.02）。同様に、IL-6R阻害薬を24週間以上投与した群は24週間未満の群と比較してICIのORRが高かった（同：3.21、1.03～9.96、p＝0.04）・評価可能な病変を有する悪性黒色腫患者34例におけるICIのORRは、IL-6R阻害薬投与前56％から投与後68％に上昇した（p＝0.04）。・IL-6R阻害薬の投与中止に至った有害事象は6例（7％）に認められた。　著者らは、「IL-6Rを標的としたアプローチは、抗腫瘍免疫を減弱させることなくirAEを効果的に治療することが可能な手法であると考えられる。本研究結果は、抗IL-6R抗体薬トシリズマブとICIの併用の有効性および安全性の評価を目的とした、現在進行中の臨床試験を支持するものである」とまとめた。

　わが国における実臨床データから、脳転移や髄膜がん腫症（LMC）を有するHER2陽性（HER2+）乳がんにトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）が有効であることが示唆された。琉球大学の野村 寛徳氏が第31回日本乳癌学会学術総会で発表した。T-DXdはDESTINY-Breast01/03試験において、安定した脳転移を有するHER2+乳がんに対して有望な効果が報告されているが、活動性脳転移やLMCを有する患者におけるデータはまだ限られている。　本研究（ROSET-BM）はわが国における多機関共同レトロスペクティブチャートレビュー研究である。2020年12月31日時点でHER2+乳がんの治療にT-DXdを使用した医療機関から、2020年5月25日～2021年4月30日にT-DXd治療を受けた脳転移またはLMCを有するHER2+乳がん患者（20歳以上、臨床試験でT-DXd治療を受けた患者は除外）の実臨床データおよび脳画像データを収集した（データカットオフ：2021年10月31日）。評価項目は、治療成功期間（TTF）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、脳画像による頭蓋内病変（IC）-ORR、IC-臨床的有用率（CBR）など。　主な結果は以下のとおり。・国内62施設からの適格基準を満たした104例を解析対象とした。うち89例が評価可能な脳画像データを有していた。・前治療レジメン数の中央値は4.0（Q1：3.0、Q3：7.0）であった。・脳転移の随伴症状があった患者は30.8％で、随伴症状に対する薬剤はステロイドが14.4％、抗てんかん薬が10.6％であった。・脳転移は、LMCを伴わない活動性脳転移が73例、LMCを伴う活動性脳転移が17例、安定した脳転移が6例、LMCのみが2例、判定不能が6例だった。・全体でのPFS中央値は16.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.0～NA）、OSは中央値に達しておらず、12 ヵ月OS率は74.9％（同：64.5～82.6）であった。・脳転移のサブグループ別にみた生存率は、活動性脳転移（T-DXd投与前30日以内に全脳照射を受けた患者を除く）において、PFS中央値が13.4ヵ月、OS中央値は未達だった。また、LMC患者においても、12ヵ月PFS率が60.7％、12ヵ月OS率が87.1％と持続的な全身性疾患のコントロールを示した。・TTF中央値は9.7ヵ月、間質性肺疾患/肺障害による投与中止は18.3％であった。・IC-ORRは62.7％、IC-CBR（6ヵ月時点）は70.6％であった。　野村氏は最後に、転移性脳腫瘍の増大で昏睡状態になった40代の乳がん女性が、T-DXd投与によって昏睡状態の回復および脳転移の改善がみられ、驚愕したという経験を紹介し、「脳転移やLMCを有するHER2+乳がん患者に対して、T-DXdは既報と同様の有効性と臨床的有用性を示した」とまとめた。

1 疾患概要■ 定義胆汁酸とは、肝臓でコレステロールより生合成されるステロイドの1群である。先天性胆汁酸代謝異常症とは、この生合成経路の遺伝性酵素欠損を1次性の病因とするもので、常染色体潜性遺伝形式を示す遺伝性疾患である。■ 疫学非常にまれな疾患でわが国における発症頻度は明らかではない。現在までに確定診断された本邦における患者数は筆者が知る限り、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症が4例、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase （SRD5B1）欠損症が3例、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症が1例、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症が1例、以上の9例である。■ 病因胆汁酸生合成経路の遺伝性酵素欠損により、異常胆汁酸もしくは胆汁アルコールが蓄積する。異常胆汁酸は細胞毒性が強く、肝臓を中心にさまざまな臓器障害を引き起こす。異常胆汁酸の蓄積により、肝細胞が障害を受け胆汁うっ滞型肝障害を引き起こす。■ 症状一般的には、生下時から続く黄疸、肝腫大、灰白色便（脂肪便）など、乳児胆汁うっ滞症に伴う症状が出現する。進行すれば肝硬変へ移行するため、易疲労感、腹水、脾腫、低蛋白血症や凝固異常など、肝不全による症状が出現する。■ 分類先天性胆汁酸代謝異常症は、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、cholesterol 7α-hydroxylase（CYP7A1）欠損症、sterol　27-hydroxylase（CYP27A1）欠損症、70-kDa peroxisomal membrane protein（ABCD3）欠損症、α-methylacyl-CoA racemase（AMACR）欠損症、D-bifunctional protein（DBP）欠損症、sterol　carrier protein X（SCPx）欠損症、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症、bile acid-CoA ligase（SLC27A5）欠損症と以上の11疾患が現在までに報告されている。11疾患のうち、乳幼児期に肝障害で発症し、わが国でも報告がある、3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症、以上の4疾患に関して本稿では解説する。■ 予後早期に診断し治療を開始すれば内科的治療で予後良好であるが、診断が遅れると肝硬変へ進展し肝移植が必要となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）乳児期より胆汁うっ滞（ALTとD-Bilの上昇）を認め、血清・尿中に疾患特異的な異常胆汁酸もしくは胆汁アルコールを検出した場合、先天性胆汁酸代謝異常症を強く疑う。わが国における胆汁酸分析は、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）もしくは液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-EIS-MS/MS）で行われている。胆汁酸分析で各疾患に特異的な異常胆汁酸が検出された場合、疑われる疾患の責任遺伝子を解析し、確定診断へ繋げる。3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid　dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症、Δ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症、oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症、以上の3疾患は、血清γ-GTPと血清総胆汁酸が正常を示すことが特徴的である（他の病因による胆汁うっ滞型肝障害は血清γ-GTPと血清総胆汁酸が共に上昇することが多い）。Bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症は、血清γ-GTPは正常で血清総胆汁酸は上昇する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）3β-hydroxy-Δ5-C27-steroid dehydrogenase/isomerase（HSD3B7）欠損症とΔ4-3-oxo-steroid 5β-reductase（SRD5B1）欠損症に対しては、早期診断すれば1次胆汁酸療法（コール酸もしくはケノデオキシコール酸）と脂溶性ビタミンの補充を行い、診断が遅れ肝硬変となっていれば肝移植となる。Oxysterol 7α-hydroxylase（CYP7B1）欠損症に対しては、早期診断すればケノデオキシコール酸療法と脂溶性ビタミンの補充を行うが、診断が少しでも遅れると肝移植になるケースが多い。Bile acid-CoA：amino acid N-acyltransferase（BAAT）欠損症に対しては、ウルソデオキシコール酸が使用されるが、グリココール酸（日本では医薬品としての製剤はない）の使用報告もある。治療の効果は、一般的な胆汁うっ滞・肝不全に伴う症状（黄疸・灰白色便・肝腫大）の改善、血液肝機能検査の改善（ALTやD-Bilの正常化）、胆汁酸分析で血清・尿中の疾患特異的異常胆汁酸の減少、以上で総合的に判断する。4 今後の展望先天性胆汁酸代謝異常症の治療薬であるコール酸製剤は、わが国では医薬品として存在しなかったが、国内治験を経てコール酸製剤（商品名：オファコル カプセル50mg）が、先天性胆汁酸代謝異常症に対する治療薬として2023年に本邦でも保険適用となった。5 主たる診療科小児科、小児外科、移植外科、消化器内科（肝臓内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　先天性胆汁酸代謝異常症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）水落建輝ほか. 小児内科. 2022;54:218-221.2）Mizuochi T, et al. Pediatr Int. 2023;65:e15490.公開履歴初回2023年6月29日

新型コロナワクチンの推奨が相次いで追補Pixabayより使用最近、「6回目の接種券が届いたんですけど…接種したほうがよいでしょうか？」と患者さんから質問を受けることが増えました。今日も外来だったのですが、10人以上に質問を受けました。これまでは、接種券が届いたら周囲に相談することなく接種していた患者さんのほうが多かったのですが、最近は「本当に接種し続ける意味があるのか」と疑問を持っている人が増え、躊躇しておられる印象です。そんな国民の逡巡を見越してか、日本感染症学会と日本小児科学会から相次いでワクチンに関する提言が追補されました。■日本感染症学会：「COVID-19ワクチンに関する提言（第7版）」の公表に際して1）「わが国での流行はまだしばらく続くためワクチンの必要性に変わりはありません。COVID-19ワクチンが正しく理解され、安全性を慎重に検証しながら、接種がさらに進んでゆくことを願っています。」■日本小児科学会：小児への新型コロナワクチン接種に対する考え方（2023.6追補）2）「国内小児に対するCOVID-19の脅威は依然として存在することから、これを予防する手段としてのワクチン接種については、日本小児科学会としての推奨は変わらず、生後6か月～17歳のすべての小児に新型コロナワクチン接種（初回シリーズおよび適切な時期の追加接種）を推奨します。」新型コロナワクチンのエビデンスは驚異的なスピードで積み上げられていて、パンデミック初期の頃と比べると不明な点が減りました。患者さんを相手に診療をしていると、リスクとベネフィットを天秤にかける瞬間というのは何度か経験しますが、新型コロナワクチンについてはほぼエビデンスは明解を出しているので接種推奨の意見を持つ人のほうが多いはずですが、なぜか医療従事者でも接種しなくなった人が増えている現状があります。EBM副反応がしんどいというのは1つの理由です。「しんどい思いをしてまで接種する理由がない」というのはまっとうな理由ですし、私もそれに否定的な見解は持っていません。そのほかの理由として、「もういいや」といワクチン疲れしている人が増えていることです。ワクチン接種に懐疑的な報道やSNSのコメントがあるという理由で、「もう接種しなくていいと思う」と患者さんに持論を伝える医療従事者も次第に増えてきました。さすがに政府や学会が上記のような推奨を出しているさなか、それはまずいなと思います。私は対象の集団が多いほどエビデンスの威力は大きいと思っていて、たとえば喘息の初期治療にロイコトリエン受容体拮抗薬単剤を使うより吸入ステロイドを使うほうが患者さんのQOLは向上しますし、市中肺炎のエンピリック治療ではテトラサイクリン系抗菌薬よりもβラクタム系抗菌薬のほうがおそらく多くの人を救えます。普段の診療でわりとEBMを重視するのに、対象の集団が多いワクチンについてEBMを軽視するというのが、私にはよく理解できないです。まとめ繰り返しますが、個々でワクチンを接種しないと決めるのは個人の自由です。ただ、医療機関に勤務している人については通常の推奨度よりも高く、また基礎疾患のある患者さんに対しては学会も接種を推奨しているということは、納得できないとしても「医療従事者として理解しておく」必要があります。おそらく次第に接種間隔を空けていくことになるでしょうが、ひとまず9月以降はXBB対応ワクチンを接種することになります。参考文献・参考サイト1）日本感染症学会：「COVID-19ワクチンに関する提言（第7版）」の公表に際して2）日本小児科学会：小児への新型コロナワクチン接種に対する考え方（2023.6追補）

＜あるある傾向＞前医の診断の根拠がわからない＜対策＞診断根拠を明確に記載する。ただし、ポイントを押さえて簡潔に多忙な臨床業務の中で紹介状（診療情報提供書）の作成は負担の大きな業務の1つです。しかし、紹介状の不備は、依頼先（紹介先）の医師やスタッフに迷惑をかけるだけではなく、患者さんの不利益やトラブルにつながりかねません。このため、できる限り依頼先が困らない紹介状の作成を心がけたいものです。【紹介状全般に共通する留意点】（1）相手の読みやすさが基本（2）冒頭に紹介する目的を明示する（3）プロブレムと既往歴は漏れなく記載（4）入院経過は過不足なく、かつ簡潔に記載（5）診断根拠・診断経緯は適宜詳述（6）処方薬は継続の要否、中止の可否を明記（7）検査データ、画像データもきちんと引き継ぐ今回は上記の留意点（5）「診断根拠・診断経緯は適宜詳述」について解説します。読者の先生方と同様に、筆者も日々さまざまな疾患の患者紹介を受けます。いろんな医師の紹介状を読むなかで、本当にきちんとした紹介状だなと感服させられることがあります。感服させられるポイントの1つに、診断の経緯や根拠を的確に押さえて記載されていることが挙げられます。そして、そのような紹介状は、文面は長すぎず簡潔にまとめられています。つまり情報の取捨選択が適切で情報粒度が絶妙なのです。多くの臨床医は、紹介されてくる患者さんに付けられた病名を見たとき、「その診断はどうしてついたのだろうか」「その診断は本当にあっているのだろうか」という、確認のためではあるものの一種の疑念に似た思考が反射的に走るのではないかと思います。たとえば、リウマチ性多発筋痛症と診断され、ステロイド導入後にフォローのために紹介されてきた患者がいたとします。しかし、紹介状の傷病名を見て、まず頭に浮かぶのは、そのリウマチ性多発筋痛症の診断は本当に正しいのだろうか、その医師の診断を信じて良いのだろうかと一瞬考えてしまうのです。その時に知りたいのは、紹介医がどのような根拠からその診断を導いたかです。類似した症状や所見を示す疾患の可能性はどのように除外されたかが記載されていれば、疑う余地はありません。このように読んでいて気持ち良いと感じる紹介状は、読み手が抱くであろう疑問に答えるかのように、必要な情報を的確な順番に並べているのです。そのような紹介状は臨床医が最初に抱いた疑念に対し、納得感を与え、そして次の瞬間には紹介医への信頼ともいえる心地よい「快」の感情が生まれるのです。一方、リウマチ性多発筋痛症の診断名とステロイドの継続依頼だけが記載され、診断根拠が適当過ぎたらどうでしょうか。筆者なら、不明熱に対し適当にステロイドを入れてお茶を濁した可能性を勘ぐってしまいます。つまり不信感の「不快」の感情が生じてしまうのです。このように、紹介状はその文面1つで相手の医師の感情を「快」にも「不快」にも変えるのです。ただでさえ忙しい臨床の現場です。紹介先の医師には「快」を与えられる紹介状を書けるよう修練を積んでいきたいものです。

　6月は「重症筋無力症」の啓発月間とされている。この疾患の社会的認知度を高めるために、アルジェニクスジャパンは、6月7日にメディア向けセミナーを都内で開催した。　セミナーでは、専門医による疾患解説のほか、医療者、患者、患者会、タレントの渡辺 満里奈氏によるトークセッションや同社が疾患啓発に制作したマンガ動画などが紹介された。同社は、全身型重症筋無力症治療薬の抗FcRn抗体フラグメント製剤エフガルチギモド アルファ（商品名：ウィフガート）を製造販売している。瞼が重い、手足に力が入らないはMGを疑ってみる　はじめに重症筋無力症（MG）の疾患について、村井 弘之氏（国際医療福祉大学医学部 脳神経内科学 教授/国際医療福祉大学成田病院 脳神経内科 部長）が、MGの機序、疫学、症状、治療と課題について解説を行った。　MGは脳神経系に起きる自己免疫性疾患で、神経筋接合部が障害される。神経からの刺激を伝えるアセチルコリンが受容できなくなり、筋肉への信号が弱まることで、さまざまな症状を引き起こす。症状の機序は解明されているが、原因となるトリガーは現在も不明という。　わが国のMG患者数について、1973年の調査では1.35人/10万人だったものが、1987年には5.1人/10万人、2006年には11.8人/10万人、2018年には23.1人/10万人1）と年を経るごとに増加し、2023年では約4万人の患者が推定されている。　MGの態様は眼瞼型（20％）と全身型（80％）と大きく2つあり、自己抗体の種類では、アセチルコリン受容体抗体（80～85％）、MuSK（マスク）抗体（5％以下）、抗体陰性（10～15％）がある。また、胸腺の異常として胸腺腫が20～25％存在する。　MGの症状としては以下のようなものがあげられる。・瞼が下がる（眼瞼下垂）・ものが二重にみえる（複視）・手足に力が入らない・のみ込めない（嚥下力の低下）、むせる、噛む力がない・話しにくい、呂律が回らない、鼻声になる・身体が重い、だるい・重症化すると呼吸困難（クリーゼ）　そして、これらは単一症状ではなく、時には複合症状として多彩な病態を示し、患者を苦しめる。そのほか、MGの特徴として症状に「日内変動」があり、朝と晩で体調が異なるために、周囲に理解されにくいという。　MGの治療について、以前は胸腺摘除とステロイド高用量療法、増悪の場合は免疫抑制薬が使用されることで本症の生命予後はかなり改善されるようになった。そして、現在では、ステロイドを初回から少量使用しつつ、免疫グロブリン/血漿交換などと並行して免疫抑制薬を使用し、難治性では分子標的薬を使用して症状を抑える治療が行われている2）。MG患者が被る社会的被害　次に村井氏はMG患者が被る社会的不利益に触れ、「患者は身体的障害だけではく、社会的障害にも直面している」と問題を提起した。MG患者は、疾患を持っているだけで、「就労困難」「共感を得られないことによる孤独と不安」「社会参加の機会損失による疎外感」「社会保障の貧しさ」「周囲の理解を得ることの困難」に遭遇するといった項目を示し、これらが相互に関連して患者の生活に影響を与えていると説明した。　実際、2017年に公開されたレポートでは、有職者のMG患者（n=680）の27.2％が失職を経験し、35.9％が収入減少を経験していた3）。診療で地域格差、医療格差が大きい　続いて医療者として村井氏、患者として野下 真歩氏（声優）、患者会として恒川 礼子氏（筋無力症患者会 理事長）、一般として渡辺 満里奈氏（タレント）によるトークセッションが行われた。　この中で患者からは寛解しない疾患である以上、増悪した場合の入院と自宅の往復が多々あり、スケジュールを立てるのが大変だという声があった。また、社会的にMGの認知度が低く、病態とも相まって、周りの人に理解されないのが残念との声が聞かれた。そのほか、病名が不安感を高めること、医療についても地域格差、医療格差が大きく、地域によってはいまだに初期からステロイド高用量の治療が行われていたりと均てん化が進んでいないと厳しい意見も聞かれた。これを受けて村井氏も「医療者が新しい治療薬などを知らないか、使いこなせていないことも問題。治療の選択肢が増えても困ることがないように、こうしたセミナーなどで啓発を行っていきたい。また、診断について、ダイレクトに脳神経内科にくる患者は少ない。症状から眼科、耳鼻咽喉科、脳神経外科などを経由して診断がつかずに脳神経内科にたどりつくケースも多く、医療側のMGへの覚知度を上げることも重要」と語った。　そのほか、医療者と患者のコミュニケーションについて、双方の病識に溝があること、患者側から病状の伝え方が難しいことなどが話題に上ったが、メーカなどが配布しているコミュニケーションツールや「MG症状ノート」の活用などで、短時間の診療でも上手に医療者に伝わるように工夫して欲しいと提案があり、セッションを終えた。　同社では、MGの啓発に今回マンガ動画を作成し、広くYouTubeで展開をしている。

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と化学療法の併用の有効性と安全性は明らかになっていない。そこで、日本国内の58施設における75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）が実施された。その結果、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発現率を増加させた。本研究結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、植松 真生氏（がん・感染症センター 都立駒込病院）が発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR・ALK遺伝子変異を有する患者は除外）・評価項目：レジメン別にみたOSとPFS、PD-L1発現状況別にみたOSとPFS（傾向スコアマッチングを実施）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値78歳（範囲：75～95歳）、男性78％、ECOG PS 0または1が84％、PD-L1陰性（Tumor Proportion Score［TPS］1％未満）/低発現（TPS 1～49％）/高発現（TPS 50％以上）/不明がそれぞれ22％/31％/33％/14％であった。・レジメンの割合は、ICI＋化学療法28％、ICI単剤34％、プラチナダブレット25％、単剤化学療法12％であった。・レジメン別にみたOS中央値は、ICI＋化学療法群20.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.1～23.6）、ICI単剤群19.8ヵ月（95％CI：16.5～23.8）、プラチナダブレット群12.8ヵ月（95％CI：10.7～15.6）、単剤化学療法群9.5ヵ月（95％CI：7.4～13.4）であった。・レジメン別にみたPFS中央値は、ICI＋化学療法群7.7ヵ月（95％CI：6.5～8.7）、ICI単剤群7.7ヵ月（95％CI：6.6～8.8）、プラチナダブレット群5.4ヵ月（95％CI：4.8～5.7）、単剤化学療法群3.4ヵ月（95％CI：2.6～4.0）であった。・傾向スコアマッチング後のPD-L1発現状況別にみたOSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のハザード比[HR]は、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.98（95％CI：0.67～1.42）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.11（95％CI：0.65～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.92（95％CI：0.55～1.56）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・PD-L1発現状況別にみたPFSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のHRは、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.92（95％CI：0.67～1.25）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.22（95％CI：0.71～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.86（95％CI：0.56～1.31）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・Grade3以上のirAEは、ICI＋化学療法群24.3％（86例）、ICI単剤群17.9％（76例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.03）。・肺臓炎の発現率（全Grade）は、ICI＋化学療法群23.4％（83例）、ICI単剤群15.6％（66例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.006）。・ステロイドを必要としたirAEは、ICI＋化学療法群32.5％（115例）、ICI単剤群24.7％（105例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.02）。　植松氏は、「リアルワールドにおいて、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、高齢NSCLC患者の生存成績を改善せず、Grade3以上のirAEの発現率を増加させた。本結果から、PD-L1陽性の高齢NSCLC患者には、ICI単剤での投与が推奨される可能性がある」とまとめた。

　Notchリガンドの1つであるDLL3はNotchを阻害する働きを有する。DLL3は、小細胞肺がん（SCLC）や神経内分泌がん（NEC）の細胞表面に高発現しており、薬剤ターゲットとして有望視されている。DLL3とCD3を標的とする二重特異性T細胞誘導（BiTE）抗体のBI 764532は、DLL3陽性細胞および異種移植モデルマウスで強力な前臨床抗腫瘍活性を示したことが報告された1）。そこで、DLL3陽性SCLC、NEC患者を対象としたBI 764532のファースト・イン・ヒューマン試験（NCT04429087）が実施されている2）。現在進行中の本試験において、BI 764532は管理可能な安全性プロファイルを示し、有効性についても有望な結果が得られていることが示された。ドイツ・ドレスデン工科大学のMartin Wermke氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。BI 764532の治療関連有害事象による投与中止例は4％と少なかった・試験デザイン：第I相非盲検用量漸増試験・対象：既治療のDLL3陽性進行SCLC 57例、NEC 41例、大細胞NEC（LCNEC）9例・投与方法：以下の3つの異なるレジメンを用いて、BI 764532を静脈内投与した。治療は病勢進行（PD）または許容できない毒性が認められるまで、最大36ヵ月継続された。　A：固定用量（3週ごと）　B1：固定用量（毎週）　B2：A、B1の用量に基づく用量漸増（毎週）・評価項目［主要評価項目］最大耐用量の同定、最大耐用量の評価期間における用量規定毒性（DLT）［副次評価項目］RECIST v1.1に基づく奏効率（ORR）など　DLL3陽性SCLC、NEC患者を対象としたBI 764532のファースト・イン・ヒューマン試験の主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2023年3月26日）の安全性解析集団（BI 764532を1回以上投与された患者）における患者背景は、年齢中央値60.0歳（範囲：32～79歳）、ECOG PS 0/1がそれぞれ26％（28例）、73％（78例）、PD-1/PD-L1阻害薬による前治療歴ありが49％（52例）、3ライン以上の前治療歴ありが31％（33例）であった。・治療関連有害事象（TRAE）は86％（92例）に認められ、最も多く認められたものはサイトカイン放出症候群（CRS）であった。CRSは全体で59％（63例）に認められたが、Grade1/2が57％（61例）、Grade3～5が2％（2例）であり、対症療法やステロイド、抗IL-6受容体抗体を用いて容易に管理可能であった。・そのほかの主なTRAE（15％以上に発現）は、リンパ球数減少（20％、21例）、味覚異常（20％、21例）、無力症（19％、20例）、発熱（18％、19例）であった。・投与中止に至ったAE、TRAEはそれぞれ13％、4％に認められた。・DLTは5例に認められ、内訳はCRS 2例（Grade3～4）、錯乱状態1例（Grade3）、注入に伴う反応（Grade2）、神経系障害1例（Grade3）であった。・最大耐用量の同定には至らず、用量漸増が継続中。・90μg/kg以上の用量で投与した際のORRは25％（SCLC：26％、NEC：19％、LCNEC：60％）、病勢コントロール率は52％（SCLC：51％、NEC：44％、LCNEC：100％）であった。完全奏効は認められなかった。・奏効のみられた18例中14例で奏効が持続し、最長は13.1ヵ月（持続中）であった（2023年4月21日時点）。　Wermke氏は本結果について、「臨床有効用量におけるBI 764532の安全性は臨床的に許容可能かつ管理可能であり、TRAEによる投与中止例は4％と少なかった。また、治療反応は持続的と考えられた」とまとめた。

　HR+/HER2-進行乳がんに対する1次治療でのCDK4/6阻害薬使用は、2次治療での使用と比較して、無増悪生存期間（PFS）の有意な減少や臨床的に意味のある有用性が認められなかったことが、オランダで全国的に実施された医師主導の第III相SONIA試験で示された。また、CDK4/6阻害薬を1次治療で使用すると使用期間が16.5ヵ月長くなり、毒性および治療費用が増加したという。オランダ・The Netherlands Cancer InstituteのGabe S. Sonke氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。　CDK4/6阻害薬の1次治療での使用は2次治療での使用より毒性が長期にわたり、治療費用も増加しているが、現在、ほとんどの世界的なガイドラインでは1次治療での使用を推奨している。しかし、1次治療での使用の2次治療での使用に対する優越性は、head-to-headの比較試験から得られているわけではない。本試験では、オランダの74病院におけるHR+/HER2-進行乳がんを対象に進行がんに未治療の患者において、1次治療もしくは2次治療の内分泌療法へのCDK4/6阻害薬追加の有効性、安全性、費用対効果を評価した。・対象：測定可能または評価可能な病変を有し、進行がんに未治療の閉経前・後のHR+/HER2-進行乳がん（WHO PS 0～2）　1,050例・A群：1次治療で非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（AI）＋CDK4/6阻害薬（アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブから治験担当医師が選択）、進行後フルベストラント　524例・B群：1次治療で非ステロイド性AI単独、進行後フルベストラント＋CDK4/6阻害薬　526例・評価項目：［主要評価項目］PFS2（2次治療でのPFS：無作為化から増悪/死亡まで）［副次評価項目］QOL、全生存期間（OS）、費用対効果　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2022年12月1日）時点の追跡期間中央値は37.3ヵ月だった。・CDK4/6阻害薬の投与期間中央値は、A群24.6ヵ月、B群8.1ヵ月で、A群が16.5ヵ月長かった。・1次治療におけるPFS（PFS1）中央値は、A群24.7ヵ月、B群（AI単独）16.1ヵ月だった（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.51～0.69、p＜0.0001）。PFS2中央値はA群31.0ヵ月、B群26.8ヵ月で有意差は認められなかった（HR：0.87、95％CI：0.75～1.03、p＝0.10）。これは、どのサブグループ解析でも同様だった。・OS中央値はA群45.9ヵ月、B群53.7ヵ月で、有意差は認められなかった（HR：0.98、95％CI：0.80～1.20、p＝0.83）。・QOL（FACT-B合計スコア）に差はなかった。・安全性については、CDK4/6阻害薬の特徴的な有害事象が認められ、Grade3以上の有害事象はA群が42％多かった。・患者当たりの薬剤費用はA群のほうが20万ドル高かった。　本試験の結果から、Sonke氏は「1次治療において内分泌療法単独は優れた選択肢」と述べ、「SONIA試験のような試験は、効果的な薬剤の毒性を大きく減少でき、また、高価なために手の届かない患者が利用しやすくなる」と考察している。

　血中好酸球数の上昇で示唆されるタイプ2炎症を有する慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、抗インターロイキン（IL）-4/13受容体抗体デュピルマブ（本邦ではCOPDは未適応）を投与された患者はプラセボ投与患者と比べて、増悪が少なく、肺機能と生活の質（QOL）が改善され、呼吸器症状の重症度も低下したことが、米国・アラバマ大学のSurya P. Bhatt氏らが行った、第III相無作為化二重盲検試験「BOREAS試験」の結果において示された。NEJM誌オンライン版2023年5月21日号掲載の報告。中等度～重度増悪の年間発生率、気管支拡張薬使用前FEV1値の変化量などを比較　BOREAS試験は、24ヵ国275試験地で、標準的トリプル療法実施後も血中好酸球数が300/μL以上で増悪リスクが高いCOPD患者を対象に行われた。研究グループは被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、一方にはデュピルマブ（300mg）を、もう一方にはプラセボを、いずれも2週に1回皮下投与した。試験薬の投与期間は52週で、その後に患者は12週の安全性追跡評価を受けた。　主要エンドポイントは、COPDの中等度～重度増悪の年間発生率。多重性補正後の主な副次エンドポイントおよびその他のエンドポイントは、気管支拡張薬使用前FEV1値、St.George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）スコア（範囲：0～100、低スコアほどQOLが良好）、COPDにおける呼吸器症状評価（E-RS-COPD）のスコア（範囲：0～40、低スコアほど症状が軽度）の各変化量とした。エンドポイントはいずれもデュピルマブ群でより改善　2019年5月～2022年2月に、計939例が無作為化を受けた（デュピルマブ群468例、プラセボ群471例）。デュピルマブ群の95.1％、プラセボ群の93.4％が52週の試験期間を完了した。両群被験者のベースライン特性のバランスは取れており、平均年齢は65.1（SD 8.1）歳、現喫煙者は30.0％、また27.4％が高用量ステロイド吸入薬を投与されていた。　COPDの中等度～重度増悪の年間発生率は、デュピルマブ群は0.78（95％信頼区間[CI]：0.64～0.93）、プラセボ群1.10（0.93～1.30）だった（率比：0.70、95％CI：0.58～0.86、p＜0.001）。　気管支拡張薬使用前FEV1値の、ベースラインから12週時までの最小二乗（LS）平均増大値は、デュピルマブ群160mL（95％CI：126～195）、プラセボ群77mL（42～112）で（LS平均群間差：83mL、95％CI：42～125、p＜0.001）、両群差は52週時点まで保持された。　52週時点で、SGRQスコアのLS平均改善値は、デュピルマブ群－9.7（95％CI：－11.3～－8.1）、プラセボ群－6.4（同：－8.0～－4.8）だった（LS平均群間差：－3.4、95％CI：－5.5～－1.3、p＝0.002）。同様にE-RS-COPDスコア改善値も、デュピルマブ群－2.7（95％CI：－3.2～－2.2）、プラセボ群－1.6（同：－2.1～－1.1）だった（LS平均群間差：－1.1、95％CI：－1.8～－0.4、p＝0.001）。　投薬中止につながる有害事象や重篤な有害事象および死に結びつく有害事象が認められた患者数は、両群で均衡していた。

　重症および/または治療困難なアトピー性皮膚炎（AD）患者において、アブロシチニブはプラセボやデュピルマブよりも、迅速かつ大幅な皮疹消失とQOL改善をもたらした。米国・オレゴン健康科学大学のEric L. Simpson氏らが、第III相無作為化試験「JADE COMPARE試験」のサブグループについて行った事後解析の結果を報告した。著者は、「これらの結果は、重症および/または治療困難なADへのアブロシチニブ使用を支持するものである」とまとめている。重症および/または治療困難なADに関するデータはこれまで限定的であった。JADE COMPARE試験では、外用薬治療を受ける中等症～重症ADへのアブロシチニブ併用がプラセボ併用と比べて症状改善が大きいこと、デュピルマブ併用と比べてそう痒の改善が大きいことが示されていた。American Journal of Clinical Dermatology誌オンライン版2023年5月22日号掲載の報告。　研究グループは、JADE COMPARE試験の事後解析において、重症および/または治療困難なAD患者のサブセットにおけるアブロシチニブ、デュピルマブの有効性と安全性を評価した。同試験では、中等症～重症ADの成人患者に対し、1日1回の経口アブロシチニブ200mgまたは100mg、2週ごとのデュピルマブ300mg皮下注、またはプラセボを、外用薬と併用して投与した。　研究グループは、重症および/または治療困難なAD患者サブグループを、ベースライン特性に基づき、以下の7つのサブグループに分類した。1）Investigator’s Global Assessment（IGA）スコア42）Eczema Area and Severity Index（EASI）スコア21超3）全身性薬物治療に失敗または不耐性（コルチコステロイドのみ服用患者は除く）4）体表面積に占めるAD病変の割合（%BSA）50超5）EASIスコア38超（EASIスコア上位25％）6）%BSA 65超7）IGAスコア4の統合サブグループ（EASIスコア21超、%BSA 50超、全身性薬物治療に失敗または不耐性［コルチコステロイドのみ服用患者は除く］をすべて満たす）　評価項目は以下のとおり。・16週時におけるIGAスコアに基づく奏効（0［消失］または1［ほぼ消失］かつベースラインから2ポイント以上改善］・16週時におけるEASI-75達成患者の割合・16週時におけるEASI-90達成患者の割合・16週時におけるPeak Pruritus-Numerical Rating Scaleのベースラインからの4ポイント以上の改善（PP-NRS4）達成患者の割合・PP-NRS4達成までの期間・14日間（15日目に評価）のPP-NRSの変化量（最小二乗平均値[LSM]）・16週時におけるPatient-Oriented Eczema Measure（POEM）のベースラインからの変化量（LSM）・16週時におけるDermatology Life Quality Index（DLQI）のベースラインからの変化量（LSM） 　主な結果は以下のとおり。・重症および/または治療困難なAD患者のすべてのサブグループにおいて、16週時におけるIGAスコアに基づく奏効、EASI-75、EASI-90を達成した患者の割合が、プラセボ群よりアブロシチニブ200mg群で高率であった（名目上のp＜0.05）。・PP-NRS4達成患者の割合は、ほとんどのサブグループにおいて、プラセボ群と比べてアブロシチニブ200mg群で高率であった（名目上のp＜0.01）。また達成に要した期間は、アブロシチニブ200mg群（範囲：4.5～6.0日）が、100mg群（5.0～17.0日）、デュピルマブ群（8.0～11.0日）、プラセボ群（3.0～11.5日）より短かった。・POEMとDLQIのベースラインからの変化量（LSM）は、すべてのサブグループにおいて、プラセボ群よりアブロシチニブ200mg群で大きく（名目上のp＜0.001）、アブロシチニブ200mg群で改善が認められた。・複数のサブグループ（全身性薬物治療に失敗または不耐性であった患者を含む）において、ほとんどの評価項目について、アブロシチニブ群とデュピルマブ群の間に臨床的に意義のある差が観察された。

喘息既往、CT所見から判断すべき追加検査は？講師東海大学医学部 呼吸器内科学教授　浅野 浩一郎 氏【今回の症例】52歳の女性。35歳ごろに喘息を発症したが、中用量の吸入ステロイド薬治療でここ数年間の症状は安定していた。3ヵ月前から粘膿性喀痰を伴う咳嗽を自覚するようになった。撮影した胸部X線写真で、左下肺野の浸潤影を指摘された。発熱は認めない。末梢血白血球数9,000/μL（好中球48％、リンパ球18％、好酸球22％、単球12％）、血液生化学異常なし、CRP 1.38mg/dL、IgE 1,247 IU/mL。喀痰細菌培養陰性。胸部CTの所見を下に示す。追加で行うべき検査は何か？1．血清プロカルシトニン2．アスペルギルス・フミガーツスIgE3．鳥抗原IgG抗体4．MPO-ANCA

　再発リスクの高いHR+/HER2-早期乳がんの術後内分泌療法へのCDK4/6阻害薬追加による効果については、すでにアベマシクリブが無浸潤疾患生存期間（iDFS）を改善したことがmonarchE試験で確認されている。ribociclibについては、リンパ節転移のない患者を含む再発リスクの高いStageII/IIIのHR+/HER2-早期乳がんという幅広い集団を対象に第III相NATALEE試験が進行している。その主要評価項目であるiDFSについて、第2回中間解析の結果、有意に改善したことが、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で米国・David Geffen School of Medicine at UCLAのDennis J. Slamon氏により発表された。・対象： 男性および女性（閉経前後）の再発リスクの高いStageII/IIIのHR+/HER2-早期乳がん（StageIIAの場合はN1、またはN0かつグレード3、またはN0かつグレード2かつ高リスク、StageIIBの場合はN0～1、StageIIIの場合はN0～3の症例が対象）・試験群（ribociclib＋ET群）：ribociclib（400mg/日、3週投与1週休薬を3年）＋内分泌療法（レトロゾールもしくはアナストロゾールを5年以上投与、男性と閉経前女性はゴセレリンを併用）2,549例・対照群（ET単独群）：内分泌療法のみ　2,552例・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］無再発生存期間、無遠隔再発生存期間（DDFS）、全生存期間（OS）、患者報告アウトカム、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2019年1月10日～2021年4月20日に5,101例を1：1に無作為化した。iDFSの第2回中間解析のデータカットオフ（2023年1月11日）時点で、426件のiDFSイベントが報告された。追跡期間中央値34ヵ月で、ribociclib群のうち治療中も含め治療を2年以上完了した症例は1,449例（57％）、3年完了した症例は515例（20％）だった。・iDFSにおける追跡期間中央値27.7ヵ月で、iDFSはribociclib＋ET群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.748、95％信頼区間[CI]：0.618～0.906、片側p＝0.0014）。主要なサブグループでも同様に改善した。・DDFSにおいても同様の改善がみられた（HR：0.739、95％CI：0.603～0.905、片側p＝0.0017）。・OSは改善傾向が認められた（HR：0.759、95％CI：0.539～1.068、片側p＝0.0563）。・ribociclib 400mgにおいても忍容性の高い安全性プロファイルが認められた。　Slamon氏は「NATALEE試験の結果は、ribociclib＋非ステロイド性アロマターゼ阻害薬が、N0を含む、再発リスクの高いStageII/IIIのHR+/HER2-早期乳がんという幅広い患者の新たな治療選択肢となることを支持する」と結論した。

第82回　英語で「服用禁忌」は？Hi Dr. Smith, the patient has a history of angioedema and ACE are contraindicated.（スミス先生、患者さんは血管浮腫の病歴があるのでACE剤は服用禁忌です）Oh okay, let’s change the med then.（そうか、では、処方を変えましょう）《例文1》A bleeding disorder is a contraindication for taking aspirin.（出血性疾患はアスピリンの服用禁忌です）《例文2》Are steroids contraindicated in cancer?（ステロイドはがん患者に服用禁忌でしょうか？）《解説》薬剤を処方するときにお馴染みの「適応」という表現。英語では“indication”で表現します。これに「反対、逆」の接頭語である“contra”を付けた“contraindication”が「禁忌」という意味になります。形容詞的に“contraindicated”として使う場合もあります。米国の場合、添付文書に記載されている警告は3段階あります。注意warnings and precautions禁忌contraindications最大級の警告boxed warning（black box warning）“black box warning”とは文字どおり「黒枠で囲まれた警告」であり、添付文書の一番初めに強調して記載されている、特筆すべき警告です。ちなみに、添付文書は“package insert”といいます。これも文字どおりで、「パッケージに挿入（insert）されたもの」だからですね。医薬品情報収集はスピードが命。私も多岐にわたる医薬品情報については、スマホからでもすぐに見つけられるよう、普段から準備をしています。講師紹介

ガイドラインに進化した顔面神経麻痺診療のバイブル誕生！『顔面神経麻痺診療の手引2011年版』を、Bell麻痺・Hunt症候群・外傷性顔面神経麻痺を対象に、『ガイドライン』として大改訂。日本顔面神経学会認定の「顔面神経麻痺治療医」、「顔面神経麻痺リハビリテーション指導士」のテキストで、リハビリテーション治療・形成外科的治療・鍼灸治療・その他の治療内容を詳しく解説します。システマティックレビューに基づいたCQも充実。顔面神経麻痺の治療がどこまで確立しているか、どのような点が不足しているのかも明確化される教科書になっています。顔面神経診療に携わるすべての方々に必読の1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    顔面神経麻痺診療ガイドライン 2023年版定価3,300円（税込）判型B5判頁数176頁（図数：37枚）発行2023年5月編集日本顔面神経学会

　脂漏性皮膚炎による紅斑、鱗屑、そう痒の治療において、1日1回塗布のroflumilastフォーム0.3％（泡［フォーム］を形成する製剤）は、良好な有効性、安全性、および局所忍容性を示した。米国・オハイオ大学のMatthew J. Zirwas氏らが第IIa相二重盲検溶媒対照並行群無作為化試験の結果を報告した。脂漏性皮膚炎に対する局所治療の選択肢は、有効性や安全性の観点から限られている。脂漏性皮膚炎はあらゆる年代にみられ、全世界の有病率は5％以上とされる。roflumilastは選択的ホスホジエステラーゼ（PDE）4阻害薬であり、抗炎症作用を有する。経口薬は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療薬として承認されており（本邦未承認）、外用薬は2022年7月に慢性尋常性乾癬への適応で米国食品医薬品局（FDA）により承認されている。著者は、「今回の結果は、本剤の非ステロイド系外用薬としてのさらなる研究を支持するものである」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年5月3日号掲載の報告。　研究グループは、頭皮や顔、体幹に脂漏性皮膚炎症状を有する成人患者において、roflumilastフォーム0.3％の安全性と有効性の評価を目的として本試験を実施した。　本試験は、2019年11月12日～2020年8月21日に、米国とカナダの24施設にて行われた。対象は、脂漏性皮膚炎と診断されて3ヵ月以上、Investigator Global Assessment（IGA）スコア3以上（中等度以上）、症状が頭皮や顔、体幹、間擦部を含む体表面積の20％以下である18歳以上の患者であった。対象患者をroflumilast群（roflumilastフォーム0.3％）または溶媒群（vehicleフォーム）に無作為に割り付け、1日1回8週間塗布した。　主要アウトカムは、8週時のIGAに基づく奏効（IGAスコアが0［消失］または1［ほとんど消失］＋ベースラインから2点以上減少で定義）とした。副次アウトカムは、2週・4週時のIGAに基づく奏効、Worst Itch Numeric Rating Scale（WI-NRS）のベースラインからの変化量などであった。安全性と忍容性も評価した。データ解析は、2020年9月～10月に行われた。　主な結果は以下のとおり。・合計226例（平均年齢±標準偏差[SD]：44.9±16.8歳、男性116例、女性110例）が、roflumilast群（154例）、溶媒群（72例）へ無作為に割り付けられた。・8週時において、roflumilast群は104例（73.8％）がIGAに基づく奏効を達成したが、溶媒群は27例（40.9％）であった（p＜0.001）。・初回評価の2週時におけるIGAに基づく奏効率は、roflumilast群（33.8％）が溶媒群（14.7％）と比べて統計学的有意に高率であった（p＝0.003）。・8週時において、WI-NRSのベースラインからの平均減少率（SD）は、roflumilast群59.3％（52.5％）、溶媒群36.6％（42.2％）であった（p＜0.001）。・roflumilastの忍容性は良好で、有害事象の発現頻度は両群で同程度であった。