レポーター紹介食道がん本邦における進行・転移性食道扁平上皮がん1次治療の第1選択は、これまでフルオロウラシル＋シスプラチン（FP療法）であった（『食道癌診療ガイドライン 2017年版』）。20年以上も標準治療が変わらなかったわけであるが、ESMO virtual congress 2020で進行・転移性食道がん（扁平上皮がんが7割強、腺がんが3割弱）のFP療法に対する抗PD-1抗体薬ペムブロリズマブ（PEM）の有効性を見たランダム化盲検第III相試験KEYNOTE-590がすでに報告されており、全体集団で全生存期間（OS）中央値が12.4ヵ月vs.9.8ヵ月（HR：0.73、p＜0.0001）と有効性を検証した。2021年3月には米国で承認となっている（本邦でも2020年11月に一変申請済み）が、今回ニボルマブ（NIVO）についても第III相試験の結果が報告された。CheckMate 648CheckMate 648は、進行・転移性食道扁平上皮がんの1次治療において、通常の化学療法（FP療法）に対する、化学療法＋NIVOの併用とイピリムマブ（IPI）＋NIVOの有効性を見たランダム化第III相試験である。主要評価項目は腫瘍細胞のPD-L1≧1％の症例におけるOSと無増悪生存期間（PFS）であり、副次評価項目としてその他の有効性が評価された。結果を化学療法＋NIVO群vs.化学療法群から見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でOS中央値15.4ヵ月vs.9.1ヵ月（HR：0.54、p＜0.0001）、全ランダム化症例でOS中央値13.2ヵ月vs.10.7ヵ月（HR：0.74、p＝0.0021）と、いずれも統計学的有意差をもって化学療法＋NIVO群が優れていた。PFSにおいても主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でPFS中央値6.9ヵ月vs.4.4ヵ月（HR：0.65、p＝0.0023）、全ランダム化症例でPFS中央値5.8ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.81、p＝0.0355）と、PD-L1≧1％の症例で統計学的有意差を認めたものの、全ランダム化症例では事前に設定した統計学的有意差を示すことができなかった。全奏効率（ORR）はPD-L1≧1％の症例で53％ vs.20％、全ランダム化症例で47％ vs.27％と、NIVOの併用によるメリットが認められた。次にIPI＋NIVO群vs.化学療法群を見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でOS中央値13.7ヵ月vs.9.1ヵ月（HR：0.64、p＝0.0010）、全ランダム化症例でOS中央値12.8ヵ月vs.10.7ヵ月（HR：0.78、p＝0.0110）と、いずれも生存曲線で最初は化学療法群が上を行っている傾向があったが、統計学的有意差をもってIPI＋NIVO群が優れていた。PFSにおいては、主要評価項目のPD-L1≧1％の症例でPFS中央値4.0ヵ月vs.4.4ヵ月（HR：1.02、p＝0.8958）、全ランダム化症例でPFS中央値2.9ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：1.26）と、統計学的有意差を認めなかった。ORRはPD-L1≧1％の症例で35％ vs.20％、全ランダム化症例で28％ vs.27％と、IPI＋NIVO群が化学療法群より優れていたが、化学療法＋NIVO群よりも劣る結果であった。毒性に関しては、これまで他がん種で行われた化学療法＋NIVOやIPI＋NIVOと大きな違いはなかった。本試験では化学療法＋NIVO群、IPI＋NIVO群いずれもOSで有意差を示しており、いずれも今後承認が期待される。一方、IPI＋NIVO群は、もうひとつの主要評価項目であるPD-L1≧1％の症例におけるPFSで有効性を検証することができず、また生存曲線で最初は化学療法群の下を行くことを考えると、化学療法＋NIVOのほうがより好んで使われることが予測される。KEYNOTE-590の結果と併せて、PEMとNIVO両者が承認された後は、化学療法＋PEMまたは化学療法＋NIVOが最も使われるレジメンになるであろう。CheckMate 577の追加解析切除可能進行食道・食道胃接合部がんに対して、術前化学放射線療法（CRT）後の手術は、海外では重要な標準治療の1つであり、ランダム化第III相試験であるCheckMate 577は、術後のNIVOの1年間投与が無病生存期間（DFS）を有意に改善（NIVO群vs.プラセボ群で中央値22.4ヵ月vs.11.0ヵ月、HR：0.69、p＝0.0003）することをすでに報告している。今回、有効性、安全性、QOLの追加解析が報告された。DFSのサブグループ解析では、年齢、性別、人種、PS、術前ステージ、原発の部位、組織型、リンパ節転移、組織のPD-L1発現、いずれのグループにおいてもNIVOの上乗せ効果が認められ、NIVOによるQOLの低下も認めなかった。食道がんにおける本邦の標準治療は、術前化学療法の後の手術である。本試験は日本人症例の登録が行われているが、この結果を本邦の実臨床に適用していけるかは解釈が分かれるところである。本邦でNIVOが術後補助療法というかたちで承認されれば、本邦の実臨床に適用する臨床試験をぜひ行ってほしい。胃がんHER2陰性の切除不能進行胃がんにおいては、PEMがKEYNOTE-062で1次治療の有効性が検証できなかった一方で、NIVOは全世界で行われたCheckMate 649や東アジアで行われたATTRACTION-4で、有効性（ATTRACTION-4のOSはnegative）が検証できたことがESMO virtual congress 2020ですでに報告されている。CheckMate 649の追加解析CheckMate 649は、HER2陰性の切除不能胃がんの1次治療において化学療法＋NIVOと化学療法を比較した（IPI＋NIVO群は途中で登録中止）ランダム化第III相試験であり、主要評価項目であるPD-L1 CPS≧5症例のOSとPFS、副次評価項目であるCPS≧1、全ランダム化症例のOSとPFSにおいて、化学療法＋NIVO群が化学療法群より優れていることが報告されている。今回、さらなる有効性の解析が報告された。1,581例のランダム化された症例で最低でも12.1ヵ月以上フォローアップされた段階で、NIVO＋化学療法群は全ランダム化症例でOS中央値13.8ヵ月vs.11.6ヵ月（HR：0.80、p＝0.0002）、PFS中央値7.7ヵ月vs.6.9ヵ月（HR：0.77）と改善を認めた。ORRは58％ vs.46％と化学療法＋NIVO群で良好な結果であり、PD-L1 CPSはOS、PFSが良好な症例の選別に有効であることも示された。さらに、化学療法＋NIVO群は臨床症状の悪化までの期間についても有意な改善を認めた（HR：0.77）。米国では化学療法＋NIVOが2021年4月16日に、CPSにかかわらずすべての切除不能胃がんの1次治療として承認となっており、本邦でも2020年12月に一変申請がすでに提出されている。承認後は本邦でも切除不能胃がんの第1選択になっていくものと考える。KEYNOTE-811の奏効割合の報告KEYNOTE-811はHER2陽性の切除不能胃腺がんの1次治療において、化学療法＋トラスツズマブ（Tmab）＋PEMと化学療法＋Tmab＋プラセボを比較したランダム化第III相試験である。合計692例が登録予定で主要評価項目はOSとPFSであるが、最初の260例が8.5ヵ月以上フォローアップされたところで1回目の中間解析が行われた。有効性の評価対象は264例、安全性の評価対象は433例であった。ORRにおいて化学療法＋Tmab＋PEM群で74.4％、化学療法＋Tmab＋プラセボ群で51.9％とPEM併用によって22.7％（p＝0.00006）も奏効例の増加が認められ、完全奏効例が11％も認められるなど深い奏効が得られていた。安全性において新たに懸念される事項は認められなかった。この結果をもって米国では化学療法＋Tmab＋PEMが2021年5月に迅速承認を得たが、本邦で同様の承認が得られるか不明である（本邦には同様の迅速承認制度はなく、また本邦において胃がんは希少疾患ではないため難しいと思われる）。今後OS、PFSなどの主要評価項目の有効性を確認し、正式な承認が得られていくものと考える。大腸がん高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）転移性大腸がんの1次治療において、PEM単剤と通常の化学療法を比較するランダム化第III相試験であるKEYNOTE-177試験では、すでに主要評価項目の1つであるPFSの有意な改善が報告されていて、米国、欧州で1次治療として承認を得ている（本邦では2020年9月に一変申請済み）。今回、最終解析としてもうひとつの主要評価項目であるOSの報告が行われた。KEYNOTE-177試験の生存データの最終解析PEM群200mg/3週間ごととmFOLFOX6/FOLFIRI±ベバシズマブ/セツキシマブ2週間ごと（化学療法群）を1対1に割り付け、化学療法群は病勢進行（PD）後、PEMのcrossoverがプロトコール治療として認められていた。OSはp値が0.0246を下回ったとき有意と判定されることとなっていた。最終解析ではPEM群と化学療法群でPFS中央値16.5ヵ月vs.8.2ヵ月（HR：0.59）であり、化学療法群のうち56例（36.4％）がPEMにcrossoverされ、さらに37例にプロトコール治療外でPD-1/PD-L1抗体が投与されたため、合計60.4％の症例がcrossoverとなった。OS中央値はPEM群と化学療法群で、到達せずvs.36.7ヵ月（HR：0.74、p＝0.0359）とPEM群で良好な結果であったが、事前に設定された統計学的な有意差は検証できなかった。以上より、MSI-H転移性大腸がんの1次治療においてPEMはPFSで統計学的に有意に優れており毒性は軽かった。化学療法群でcrossoverした症例が多く、また、想定していたOSイベント数に到達しない段階での解析であることもあり、統計学的有意差は検証できなかったが、OSにおいても明らかに優れた結果であった。本邦でも、承認後はMSI-H転移性大腸がんの1次治療における標準治療になるであろう。TRUSTY試験転移性大腸がんの3次治療以降の選択肢としてトリフルリジン・チピラシル（FTD/TPI）＋ベバシズマブ（BEV）の有効性がすでに複数の試験で報告されており、『NCCNガイドライン』にも記載されている。今回、本邦において、2次治療でFTD/TPI＋BEVとFOLFIRIまたはS-1＋イリノテカン（IRI）＋BEVを比較する第II/III相臨床試験が実施された。1次治療においてオキサリプラチン/フルオロピリミジン＋BEVまたは抗EGFR抗体薬（RAS野生型の場合）を行った症例を対象とし、FTD/TPI＋BEV（試験群）とFOLFIRIまたはS-1＋IRI＋BEV（対照群）に1対1に割り付けを行った。主要評価項目はOSで、非劣性マージンのハザード比を1.33に設定した。副次評価項目はPFS、ORR、病勢制御割合（DCR）などであった。目標症例数は524例であったが、397例を登録した時点の中間解析で中止が勧告され、登録終了となった。試験群と対照群で、OS中央値は14.8ヵ月vs.18.1ヵ月（HR：1.38、p＝0.5920）であり非劣性を示すことはできず、むしろ試験群が劣っている傾向であった。PFS中央値は4.5ヵ月vs.6.0ヵ月（HR：1.45）、ORRは3.8％ vs.7.1％、DCRは61.2％ vs.71.7％であった。次治療の実施率は59.9％ vs.52.3％であった。サブグループで見ると、OSにおいてS-1＋IRI＋BEV例で試験群vs.対照群が13.2ヵ月vs.未到達（HR：2.14）とS-1＋IRI＋BEVが良好である一方で、FOLFIRI例では16.4ヵ月vs.17.5ヵ月（HR：1.07）であり、レジメンによる大きな差を認めた。転移性大腸がん2次治療としてのFTD/TPI＋BEVはフルオロピリミジン＋IRI＋BEVに対して非劣性を検証できず、今後も2次治療の標準治療はフルオロピリミジン＋IRI＋BEVである。S-1＋IRI＋BEV例で対照群が良好であった理由は結論が出ないが、RAS変異症例の割合、前治療の抗EGFR抗体薬の使用割合などに偏りがあり、それらが影響している可能性が考えられる。DESTINY-CRC01試験の最終解析HER2遺伝子増幅を認める大腸がんは、転移性大腸がんの2～3％に存在し、抗HER2療法が有効であることが報告されている。トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は、すでにHER2陽性の乳がん・胃がんで標準治療となっているが、大腸がんにおいてもその有効性を見るDESTINY-CRC01が2020 ASCO virtualで報告されており、今回、最終解析の結果が報告された。HER2 IHC3+ or IHC2+/ISH+の症例においては、確定されたORRが45.3％、PFS中央値6.9ヵ月、OS中央値15.5ヵ月と優れた結果であり、前治療の抗HER2治療にかかわらず有効性を認めた。一方、HER2 IHC2+/ISH-、HER2 IHC1+の症例は奏効例が1例もおらず、有効性は認めなかった。毒性ではやはり間質性肺障害の頻度が9.3％と懸念される結果であった。現在、T-DXdの用量を5.4mg/kg Q3Wで6.4mg/kg Q3Wをランダム化比較する第II相試験であるDESTINY-CRC02が進行中である。終わりにこの1～2年の報告で、食道がん、胃がん、MSI-H大腸がんの1次治療で抗PD-1抗体の有効性が検証されたことにより、間もなくこれらの消化管がんの1次治療で抗PD-1抗体を第1選択で使う時代が来るだろう。NIVO、PEM、IPIの有効性の検証が一巡した現在、新たな治療標的に対する分子標的薬やADC製剤の開発や、ウイルス療法、光免疫療法など、まったく新しい発想の治療が消化管がんにおいて積極的に開発されることを期待したい。

　シスプラチン不適の進行性尿路上皮がん（mUC）に対する1次治療としてのペムブロリズマブの単剤投与の長期追跡結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・シカゴ大学のP.H.O’Donnell氏から報告された。　本試験（KEYNOTE-052）は国際共同第II相試験である。主要評価項目である全奏効率（ORR）については2017年に報告されているが、今回は生存期間も含めた長期追跡の報告となる。・対象：シスプラチン投与に不適な未治療のmUC症例370例（PS0～2）・介入：ペムブロリズマブ200mg/回を3週間ごと投与・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員によるORR［副次評価項目］独立評価委員による無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DoR）、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は74歳、高PD-L1群は30%、PS2は42%、内臓転移あり85%であった。・2年間の薬剤治療を完遂した症例は11.9％であった(中止理由の59.5%は病勢進行）。・追跡期間中央値56.3ヵ月時点でのORRは28.9％（CR9.5％）であった。・PD-L1レベルによるORRは、高PD-L1群では47.3％（CR20.9％、PR26.4％）、低PD-L1群では20.7%（CR4.0％、PR16.7%）であった。・ITT集団でのOS中央値は11.3ヵ月、2年OS率は31.5%、4年OS率は10%であった。・OSをPD-L1レベルでみると、高PD-L1群の中央値は18.5ヵ月で、2年OS率46.9％、4年OS率31.9％であり、低PD-L1群ではそれぞれ、9.7ヵ月、2年24.3％、4年12.9％であった。・DoR中央値は33.4ヵ月であり、3年時点で奏効を保っている症例は44.8％であった。高PD-L1群の中央値は未到達、低PD-L1群では21.2ヵ月であった。・安全性プロファイルは、他の試験と同様であり新たな兆候はなかった。

　筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）を対象に、シスプラチン＋ゲムシタビン＋ニボルマブ併用投与の有用性評価と、膀胱温存が可能な症例の予測に関する報告が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Icahn School of Medicine at Mount SainaiのMatthew D. Galsky氏よりなされた。　本試験（HCRN GU16-257）は米国で行われた多施設共同第II相試験である。MIBCでは、プラチナベースの術前化学療法により30～40％の症例が病理学的完全奏効（pCR）を得られることと、そのpCR症例は予後良好であることが知られているが、そのpCRが明らかになるのは膀胱摘除後である。また過去のレトロスペクティブ研究によると、その10年生存率は膀胱全摘65%、部分切除73%、切除なし75%と大きな差はなく、部分切除例では53％、切除なし例では61％が、膀胱温存したままで10年生存を得ていたという報告がある。・対象：シスプラチン（CDDP）の投与適格のcT2-4a／N0／M0のMIBC・介入：CDDP＋ゲムシタビン＋ニボルマブ　4サイクル（GC＋Nivo）臨床的完全奏効（cCR）症例はニボルマブの追加投与（4ヵ月）、その後局所再発をきたした時点で膀胱摘除術実施。Non-cCR症例は膀胱摘除術を実施・評価項目［主要評価項目］cCRの割合、治療ベネフィット予測因子としてのcCRの可能性評価（2年間の無転移生存、または膀胱摘除時にpCRが確認された場合を治療ベネフィットとした）［その他評価項目］初診時のTURBT検体におけるDNA損傷修復関連遺伝子（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）変異およびTMBとcCRの相関性　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2020年11月に76例が登録された。年齢中央値69歳、男性79％、臨床病期はcT2が57%、cT3が32％、cT4が12％であった。・4サイクルの薬物治療を完遂できたのは64例で、48%（31例）がcCRを達成した。・cCR達成31例中30例が膀胱温存。残りの1例とNon-cCR症例（33例）が膀胱摘除術を受けた。・cCR獲得後の膀胱温存症例では8例に局所再発が認められ、6例に膀胱摘除術が施行された。その際、50%は病理学的ステージがpT1N0以下であった。・Non-cCR症例で膀胱摘除術を受けた症例の36%がpT1N0以下で、32％がpN＋であった。・有害事象プロファイルは、他のGC＋Nivo試験での報告と同様であった。・TMB高値（≧10mut/Mb）と、ERCC2変異でcCRまたはpCRとの相関が認められた（いずれもp＝0.02）。 　最後に発表者は、MIBCに対するGC＋Nivo療法は、cCRを達成できるレジメンであり、このcCRが膀胱を温存したままでの長期の無再発生存につながる可能性がある、と述べた。

　英国・Royal Marsden HospitalのIan Chau氏が、「CheckMate 648試験」の初となる解析結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表。進行食道扁平上皮がん（ESCC）の1次治療として、ニボルマブ（NIVO）＋イピリムマブ（IPI）併用療法およびNIVO＋化学療法（Chemo）の併用療法はいずれも、Chemo単独と比べて全生存期間（OS）を有意に延長することを報告した。　すでにニボルマブ単剤が化学療法と比べて全生存期間（OS）を有意に延長することは「ATTRACTION-3試験」で示されている。CheckMate 648試験は、進行ESCCにおけるNIVO併用療法の有効性と安全性を世界で最初に評価した第III相非盲検無作為化比較試験。・対象：切除不能の進行または転移を有するESCC、PS 0～1、970例・試験群：NIVO（240mg、2週ごと）＋Chemo（フルオロウラシル＋シスプラチン、4週ごと）（321例）、NIVO（3mg/kg、2週ごと）＋IPI（1mg/kg、6週ごと）（325例）、・対照群：Chemo単独（324例）・評価項目：［主要評価項目］OSおよび無増悪生存（PFS）（腫瘍PD-L1≧1％患者）［副次評価項目］OSおよびPFS（全無作為化患者）、奏効率（ORR）（腫瘍PD-L1≧1％患者および全無作為化患者）　主な結果は以下のとおり。・PD-L1≧1％患者は、NIVO＋Chemo群49％、NIVO＋IPI群49％、Chemo群48％であった。・データカットオフ日（2021年1月18日、最短追跡期間12.9ヵ月）におけるOSは、Chemo群9.1ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群15.4ヵ月（ハザード比[HR]：0.54、99.5％信頼区間[CI]：0.37～0.80、p＜0.0001）、NIVO＋IPI群13.7ヵ月（HR：0.64、p＝0.0010）であり、Chemo群に対していずれの併用療法も有意に延長した。・主要評価項目のPFSは、Chemo群4.4ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群6.9ヵ月（HR：0.65、98.5％CI：0.46～0.92、p＝0.0023）と有意な延長が認められたが、NIVO＋IPI群は4.0ヵ月（HR：1.02、p＝0.8958）と延長は認められなかった。・全無作為化患者におけるOSは、Chemo群10.7ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群13.2ヵ月（HR：0.74、99.1％CI：0.58～0.96、p＝0.0021）、NIVO＋IPI群12.8ヵ月（HR：0.78、p＝0.0110）であった。・同様にPFSは、Chemo群5.6ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群5.8ヵ月（HR：0.81、98.5％CI：0.64～1.04、p＝0.0355）、NIVO＋IPI群は2.9ヵ月（HR：1.26）であった。・ORRは、PD-L1≧1％患者でNIVO＋Chemo群53％、NIVO＋IPI群35％、Chemo群20％であった。・奏効期間（DoR）中央値は、PD-L1≧1％患者でNIVO＋Chemo群8.4ヵ月、NIVO＋IPI群11.8ヵ月、Chemo群5.7ヵ月であった。・治療関連の有害事象は、NIVO＋Chemo群5例（2％）、NIVO＋IPI群5例（2％）、Chemo群4例（1％）であった。・安全性に関する新たな問題は認められなかった。　Chau氏は、「進行ESCC患者において、NIVO＋Chemo併用療法およびNIVO＋IPI併用療法はいずれも、1次治療の新たな標準治療となり得ることが示された」とまとめた。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術前/術後療法としてのエルロチニブと化学療法の比較試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、中国・Guangdong Provincial People’s HospitalのYi-Long Wu氏から報告された。 　本試験は中国国内で実施されたオープンラベル無作為化比較第II相試験であり、すでにエルロチニブによる無増悪生存期間（PFS）の有意な延長が報告されている。今回は、その全生存期間（OS）の解析を含めた最終報告である。 ・対象：Stage IIIA-N2 EGFR変異陽性の未治療症例72例・試験群：術前にエルロチニブ150㎎/日を42日間投与し、術後に同量のエルロチニブを1年間投与（E群：37例）・対照群：術前にゲムシタビン（1250mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）を3週ごと2サイクル投与、術後に同量のゲムシタビン＋シスプラチンを3週ごと2サイクル投与（GC群：35例）・評価項目：［主要評価項目］全奏効率（ORR）［副次評価項目］病理的完全奏効（pCR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、3年・5年時OS率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値62.5ヵ月時点でのOS中央値はE群42.2ヵ月、GC群36.9ヵ月、ハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.47～1.47）p＝0.513であった。・3年OS率は、E群58.6％、GC群55.9％であり、5年時OS率は、それぞれ40.8％と27.6％であった。・アップデートされたPFSは、その中央値でE群21.5ヵ月、GC群11.4ヵ月、HR：0.36、95％CI：0.21～0.61）、p＜0.001であった。・試験治療後の再発例には、両群ともそのほとんどに（87%～94%）TKI製剤が投与されており、その奏効率は、E群で53.3％、GC群で52.2％であった。（すべてPR）・Grade3/4の有害事象は、術前のE群では出現はなく、術後では皮膚障害、下痢、肝機能障害などが報告された。またGC群では、術前も術後も血液毒性の報告が主であった。 　演者は「エルロチニブの術前/術後の投与はOS改善の可能性を示唆した。また、後治療としてのEGFR-TKI投与がE群だけでなくGC群の予後改善にも寄与しているものと考えられる。」と述べた。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の完全切除後の術後療法としてのゲフィチニブの有用性を検討した国内臨床試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、吹田徳洲会病院の多田弘人氏から報告された。　このIMPACT試験は日本のWJOGにより実施されたオープンラベルの無作為化比較第III相試験である。・対象：EGFR変異（del19またはL858R）を有する Stage II～IIIの完全切除後のNSCLC患者（T790M変異陽性症例は除外。年齢は75歳未満）・試験群：ゲフィチニブ（250mg/日）を2年間投与（Gef群）・対照群：シスプラチン（80mg/m2をday1）＋ビノレルビン（25mg/m2をday1,8）を3週ごとに4サイクル投与（CV群）・評価項目：［主要評価項目］独立中央判定による無病生存期間（DFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、安全性、再発様式など有効性は6ヵ月ごとに、脳転移や骨転移の有無は12ヵ月ごとに評価　主な結果は以下のとおり。・2011年9月～2015年12月に234例が無作為化割り付けされ、232例がITT集団として解析された。・両群間に患者背景の差は見られなかった。女性が約60%、年齢中央値は64歳、非喫煙者も約60%、Stage IIAが約30％、IIIAが約60%であった。・Gef群（2年間）の治療完遂率は61.2％、CV群は77.6%であった。CV群に治療関連死が3例報告された。・観察期間中央値70.1ヵ月時点での、DFS中央値はGef群35.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：30.0～47.7）、CV群25.0ヵ月（95％CI：17.7～41.8）、ハザード比[HR]：0.92、p＝0.63であった。2年時DFS率はGef群63.7％、CV群52.3％、5年時DFS率はGef群31.8％、CV群34.1％であった。DFSに関するサブグループ解析でも、両群間に有意な差を持つ因子はなかった。・OS中央値は両群とも未到達で、5年OS率はGef群78.0％、CV群74.6％で、HRは1.03、p＝0.89であった。OSに関するサブグループ解析では、70歳以上と70歳未満での比較において、有意に70歳以上の症例でGef群が有効であった。（70歳以上のHRは0.314、70歳未満は1.438、p=0.018）・有害事象については、両群ともに新たな事象は認められず、Grade3以上の好中球減少や発熱性好中球減少がCV群で多く、Grade3以上の肝機能障害や皮膚障害はGef群で多く報告された。また、薬剤に起因する間質性肺炎の報告は両群ともに無かった。・再発部位は、局所再発については両群で差はなかったが、脳転移は、Gef群で26件、CV群で14件であった。（p=0.07）・再発後の治療では両群ともTKIの投与が大半を占めたが（Gef群67％、CV群93％）、オシメルチニブの投与は少なかった（Gef群14％、CV群2％）。　最後に多田氏は「今回の試験では予後の優越性は検証できなかったが、アジュバント治療としてのゲフィチニブは、シスプラチン＋ビノレルビン投与が不適などの特定な患者層には有用であるかもしれない。」と結んだ。

　術前療法施行後にも残存腫瘍を有するトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者に対する、術後の追加療法としてのプラチナ製剤とカペシタビンとの比較試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・ECOG-ACRINグループのIngrid A. Mayer氏から発表された。　術前療法後に残存腫瘍を有するTNBC患者に対するカペシタビン追加投与の有用性は、すでに日韓共同のCREATE-X試験によって示唆されている。本試験は対象患者層が異なるプラチナ製剤とカペシタビンとの第III相の無作為化比較試験である。・対象：初診時にStage II/IIIのTNBCで、タキサン±アントラサイクリンの術前治療を受け、手術後の評価で1cm以上の残存腫瘍がある症例（リンパ節転移は問わず）遺伝子検査キットPAM50にてBasalタイプとNon-Basalタイプを判定・試験群：カルボプラチン（AUC 6）またはシスプラチン（75mg/m2）を3週ごとに4サイクル投与（Pt群）・対照群：カペシタビン（1,000mg/m2）を2週投与1週休薬を1サイクルとして6サイクル投与（Cape群）・評価項目：［主要評価項目］Basalタイプにおける無浸潤疾患生存期間（iDFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、無再発生存期間（RFS）、Basalタイプの割合、Non-BasalタイプのiDFS　主な結果は以下のとおり。・試験の統計学的設計は、初めに非劣性を検証し、それがクリアされれば優越性も検証するデザインであった。・2021年1月に5回目の中間解析が実施され、Pt群のCape群に対するハザード比[HR]は1.09（95％信頼区間[CI]：0.62～1.90）であり、Pt群の非劣性または優越性がクリアされる可能性は低く、有害事象も多かったことから、2021年3月に安全性データモニタリング委員会が試験中止を勧告した。・Basalタイプの症例は308例（78％）、Non-Basalタイプが86例登録された。・患者背景は、タキサン＋アントラサイクリンの投与が約85%、放射線治療ありが約75%、リンパ節転移なしがほぼ半数であった。・Basalタイプの3年時のiDFS率は、Pt群42％、Cape群49％、HRは1.06（95%CI：0.62～1.90）であった。・同様にBasalタイプの3年時のOS率は、Pt群58％、Cape群66％、HR 1.13（95％CI：0.71～1.79）であり、3年時のRFS率は、Pt群46％、Cape群49％、HRは0.99（95％CI：0.67～1.45）であった。・主な有害事象は貧血、白血球減少がPt群で多く、下痢や手足症候群がCape群で多かった。・Pt群では、プロトコール治療を完遂できたのは82.2％、Cape群78.7％であり、用量変更があったのはPt群52.4％、Cape群73.2％であった。　最後に演者は「今回の結果から、術前療法後に残存腫瘍を有する症例に、プラチナ製剤の術後投与の出番はないが、引き続きカペシタビンの役割は重要であることが確認された」と述べた。

　根治手術を受けた高リスクの筋層浸潤性尿路上皮がん患者の術後補助療法において、ニボルマブはプラセボと比較して、6ヵ月後の無病生存率が統計学的に有意に高く、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）発現率≧1％の患者集団でも無病生存（DFS）率が優れることが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのDean F. Bajorin氏らが実施した「CheckMate 274試験」で示された。NEJM誌2021年6月3日号掲載の報告。29ヵ国156施設の国際的な無作為化第III相試験　研究グループは、高リスク筋層浸潤性尿路上皮がん患者の術後補助療法におけるニボルマブの有用性を評価する目的で、二重盲検無作為化対照比較第III相試験を行った（Bristol Myers Squibb、Ono Pharmaceuticalの助成による）。2016年4月～2020年1月の期間に、日本を含む29ヵ国156施設で参加者の無作為化が行われた。　対象は、根治手術を受けた再発リスクの高い尿路上皮がん（膀胱、尿管、腎盂を原発とする）で、全身状態（ECOG PS）が0または1の患者であり、シスプラチンベースの術前補助化学療法の有無は問われなかった。被験者は、術後補助療法としてニボルマブ（240mg、静脈内投与）またはプラセボを2週ごとに投与する群に1対1の割合で割り付けられた。投与期間は最長1年間であった。　主要エンドポイントは、intention-to-treat（ITT）集団およびPD-L1発現率≧1％の集団におけるDFS期間（無作為化の日から、初回再発［尿路・尿路外の局所再発または遠隔再発］までの期間、あるいは死亡）であった。尿路外の無再発生存期間を副次エンドポイントとした。尿路外再発は、骨盤内の軟部組織の再発または大動脈分岐部下の骨盤内リンパ節に関連する再発とした。DFS期間が約2倍に延長、治療関連の肺臓炎死が2例　本試験には709例が登録され、ニボルマブ群に353例（平均年齢65.3歳［範囲30～92］、男性75.1％）、プラセボ群に356例（65.9歳［42～88］、77.2％）が割り付けられた。PD-L1発現率≧1％の患者は、ニボルマブ群が140例（39.7％）、プラセボ群は142例（39.9％）であり、術前補助化学療法を受けていた患者はそれぞれ153例（43.3％）および155例（43.5％）であった。　ITT集団における無病生存期間は、ニボルマブ群が20.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：16.5～27.6）、プラセボ群は10.8ヵ月（8.3～13.9）であった。6ヵ月時の無病生存率は、ニボルマブ群が74.9％と、プラセボ群の60.3％に比べ有意に高率であった（再発または死亡のハザード比[HR]：0.70、98.22％CI：0.55～0.90、p＜0.001）。また、PD-L1発現率≧1％の集団の6ヵ月無病生存率は、ニボルマブ群が74.5％であり、プラセボ群の55.7％に比し有意に良好だった（HR：0.55、98.72％CI：0.35～0.85、p＜0.001）。　ITT集団における尿路外の無再発生存期間中央値は、ニボルマブ群が22.9ヵ月（95％CI：19.2～33.4）、プラセボ群は13.7ヵ月（8.4～20.3）であった。6ヵ月時の尿路外無再発生存率は、ニボルマブ群が77.0％、プラセボ群は62.7％であった（尿路外の再発または死亡のHR：0.72、0.59～0.89）。また、PD-L1発現率≧1％の集団の6ヵ月時の尿路外の無再発生存率は、ニボルマブ群が75.3％、プラセボ群は56.7％だった（HR：0.55、95％CI：0.39～0.79）。　Grade3以上の治療関連有害事象は、ニボルマブ群が17.9％、プラセボ群は7.2％で発現した。ニボルマブ群で最も頻度の高い有害事象は、そう痒（23.1％）、疲労（17.4％）、下痢（16.8％）であり、Grade3以上ではリパーゼ上昇（5.1％）、アミラーゼ上昇（3.7％）、下痢（0.9％）、大腸炎（0.9％）、肺臓炎（0.9％）の頻度が高かった。治療関連の肺臓炎による死亡が、ニボルマブ群で2例認められた。　著者は、「無再発生存期間のサブグループ解析では、膀胱がん患者は腎盂がんや尿管がん患者よりも、また術前補助化学療法を受けた患者は受けていない患者よりも効果量が大きかったが、試験デザインを考慮すれば、これらは仮説生成的な知見と考えるべきである」としている。

　非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療、ニボルマブ＋イピリムマブ＋2サイクル化学療法の無作為化第III相CheckMate9LA試験の2年間のフォローアップデータが米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表された。結果、同併用による生存ベネフィットが引き続き観察されている。・対象：未治療のStage IVまたは再発NSCLC患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋イピリムマブ1mg 6週ごと＋組織型別化学療法（シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペメトレキセド維持療法またはカルボプラチン＋パクリタキセル）3週ごと2サイクル（NIVO＋IPI＋Chemo群）・対照群：組織型別化学療法 3週ごと4サイクル（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］盲検下独立中央画像判定機関（BICR）評価の無増悪生存期間（PFS）、BICR評価の全奏効率（ORR）、PD-L1発現別抗腫瘍効果　主な結果は以下のとおり。・追跡期間は最低 24.4ヵ月であった。・NIVO＋IPI＋Chemo群は40％、Chemo群では47％が全身療法の後治療を受けていた。・OS中央値はNIVO＋IPI＋Chemo群の15.8ヵ月に対して、Chemo群11.0ヵ月と、NIVO＋IPI＋Chemo群で良好なOSを維持した （ハザード比［HR］：0.72、95%信頼区間［CI］：0.61～0.86）、2年OS率はそれぞれ、38%と26%であった。・PFS中央値はNIVO＋IPI＋Chemo群6.7ヵ月に対し、Chemo群では 5.3ヵ月であった （HR：0.67、95%CI：0.56～0.79）。2年PFS率はそれぞれ、20％と8％であった。・ORRは、NIVO＋IPI＋Chemo群38.0%、Chemo群では25.4%であった。・奏効期間（DoR）中央値はNIVO＋IPI＋Chemo群13.0ヵ月、Chemo群5.6ヵ月、2年DoR率はそれぞれ、34％と12％であった。・PD-L1発現別にみると、PD-L＜1％のOS HRは0.67、PFS HRは0.68、≧1％のOS HRは0.70、PFS HRは0.67、≧50％のOS HRは0.67、PFS HRは0.59と、いずれもNIVO＋IPI＋Chemo群で良好であった。・有効性はまた、組織形を問わずNIVO＋IPI＋Chemo群で良好であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）発現率は、NIVO＋IPI＋Chemo群92%、Chemo群88%。Grade3/4のTRAE発現率はそれぞれ、48%と38%であった。新たな安全性シグナルは確認されていない。・Post Hoc解析の結果、TRAEによって治療中止となったNIVO＋IPI＋Chemo群のNIVO＋IPI＋Chemo群の2年OS率は54％（全集団の2年OS率は38％）と、治療中止による生存への悪影響はみられなかった。　発表者のドイツ・Martin Reck氏は、この2年間のフォローアップ結果は、ニボルマブ＋イピリムマブ＋2サイクル化学療法が、進行NSCLCに対する有効な1次治療であることを支持するものだと述べた。

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2021年5月27日、ニボルマブ(商品名：オプジーボとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法について、切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫に対する効能又は効果に対する製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表。　今回の承認は、未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を標準治療の化学療法（ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法）と比較評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験（CheckMate-743試験）であらかじめ計画されていた中間解析の結果に基づいたもの。　同解析において、ニボルマブとイピリムマブの併用療法は、主要評価項目である全生存期間の有意な延長を達成した。また、本試験で認められたニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性プロファイルは、本併用療法でこれまでに認められているものと一貫していた。　悪性胸膜中皮腫に対する標準治療としては、ペメトレキセドとシスプラチンの併用療法が行われているが、今回の承認により、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が悪性胸膜中皮腫患者にとって新たな治療選択肢になるものと期待されている。

　RocheグループのGenentechは、2021年3月21日、アテゾリズマブをベストサポーティブケア（BSC）と比較する第III相IMpower010試験の中間分析において、主要評価項目の無病生存期間（DFS）を達成したと発表。　IMpower010は、Stage IB～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）を対象に、外科的切除とシスプラチンベースの補助療法（最大4サイクル）後のアジュバントにおけるアテゾリズマブの有効性と安全性をBSCと比較した国際第III非盲検試験。無作為割り付けは1,005例が対象となった。主要評価項目は、PD-L1陽性のStage II～IIIA、無作為化集団のStage II～IIIA、ITT集団のStage II～IIIAにおける、治験担当医判定のDFS。主な副次評価項目は、全体集団、ITT集団のStage IB～IIIAの全生存期間など。　この試験で、アテゾリズマブは手術および化学療法後の補助療法として、Stage II～IIIAのNSCLCにおいて統計学的に有意なDFSの改善を示した。DFSの改善は、PD-L1陽性集団で顕著であった。　Genentechは、IMpower010試験の結果を、今後の医学学会で発表し、米国食品医薬品局や欧州医薬品庁など世界の保健当局に提出するとしている。

　StageIIIの非小細胞肺がんの化学放射線療法（CRT）10年後の累積毒性発現と長期転帰を評価する多施設第III相無作為化試験WJTOG0105が行われ、その結果が国立がん研究センター東病院の善家 義貴氏らによりJAMA Oncology誌に発表された。非小細胞肺がん440例を無作為に割り付け、 CRTの長期転帰を比較・対象：切除不能なStageIII非小細胞肺がん患者・試験群：　毎週イリノテカン＋カルボプラチン 6サイクル＋胸部放射線療法（TRT）60Gy→イリノテカン＋カルボプラチン 2サイクル（B群）　毎週パクリタキセル＋カルボプラチン 6サイクル＋TRT 60Gy→パクリタキセル＋カルボプラチン 2サイクル（C群）・対照群：マイトマイシン＋ビンデシン＋シスプラチン 4サイクル＋TRT 60Gy（A群）・評価項目：［主要評価項目］CRT後10年の生存率［副次評価項目］CRT開始90日以降の毒性　StageIII非小細胞肺がんのCRT10年後の累積毒性発現と長期転帰を評価した主な結果は以下のとおり。・2001年9月〜2005年9月に、440例の患者がA群（146例）、B群（147例）、C群（147例）に無作為に割り付けられた。・CRTを受けた非小細胞肺がん患者の追跡期間中央値は11.9年であった。・全生存期間中央値はA群20.5ヵ月、B群19.8ヵ月、C群22.0ヵ月、10年生存率はそれぞれ13.6％、7.5％、15.2％で、治療群間に有意差はなかった。・10年無増悪生存率はA群8.5％、B群6.5％、C群11.1％であった。・Garde3/4の後期毒性はA群で3.4％（心臓0.7％、肺2.7％）に発現。肺にのみ発現したGarde3/4の毒性はB群3.4％、C群4.1％であった。　この非小細胞肺がんCRT開始から10年間の追跡において、C群はA群と同様の有効性と安全性プロファイルを示した。

　メルク社は、2021年3月23日、米国食品医薬品局（FDA）が、局所進行または転移のある食道または胃食道接合部（GEJ）がん治療に抗PD-1抗体ペムブロリズマブを承認したと発表。この承認は組織学的またはPD-L1発現状態に関係なくOSおよびPFSを改善した第III相KEYNOTE-590試験の結果に基づくもの。 　KEYNOTE-590試験では、FU＋シスプラチン群に比べ、ペムブロリズマブとFU＋シスプラチン併用群では、OSリスクが27％（HR：0.73、95％CI：0.62〜0.86、p＜0.0001）、PFSリスクが35％（HR：0.65 、95％CI：0.55〜0.76、p＜0.0001）減少した。また、奏効率も、ペムブロリズマブとFU＋シスプラチン併用群は45％、FU＋シスプラチン群は29％とペムブロリズマブとFU＋シスプラチン併用群で良好であった（p＜0.0001）。

　転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、ペムブロリズマブ＋化学療法の第III相KEYNOTE-189試験。第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO Virtual2021）では、関西医科大学の倉田 宝保氏が全集団の全生存期間（OS）と日本人サブセットのアップデートを発表した。・対象：再発・転移のある無治療のStageIV非扁平上皮NSCLC患者・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド）3週ごと4サイクル後、ペメトレキセド3週ごと最大35サイクル）（ペムブロリズマブ＋Chemo群）・対照群：プラセボ＋化学療法（ペムブロリズマブ併用群と同一用法・用量）（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］OS、無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性［探索的評価項目］PD-L1発現（TPS）別OS、PFS、ORR、2次治療後までを含めたPFS（PFS2）など　主な結果は以下のとおり。・全集団のOS追跡期間中央値は46.3ヵ月、日本人サブセットの追跡期間中央値は33.8ヵ月であった。・全集団のOSはペムブロリズマブ＋Chemo群22.0ヵ月、Chemo群10.6ヵ月、3年OS率はペムブロリズマブ＋Chemo群31.3％、Chemo群17.4％であった（HR：0.60、95％CI：0.50～0.72）。・全集団のPFSはペムブロリズマブ＋Chemo群9.0ヵ月、Chemo群4.9ヵ月、3年PFS率はペムブロリズマブ＋Chemo群11.8％、Chemo群1.3％であった（HR：0.50、95％CI：0.41～0.59）。・40例の日本人患者はペムブロリズマブ＋Chemo群25例、Chemo群15例に無作為に割り付けられた。・日本人のOS中央値はペムブロリズマブ＋Chemo群は未達、Chemo群25.9ヵ月であった（HR：0.44、95％CI：0.19〜1.04）。・日本人のPFS中央値はペムブロリズマブ＋Chemo群17.4ヵ月、Chemo群は7.1ヵ月であった（HR：0.76、95％CI：0.37〜1.55）。・日本人のORRはペムブロリズマブ＋Chemo群56.0％、Chemo群は33.3％であった。・全集団のGrade3以上の治療関連有害事象（TRAE）発現率はペンブロリズマブ＋Chemo群52.1％、Chemo群42.1％、日本人集団のGrade3以上のTRAE発現率はペンブロリズマブ＋Chemo群60.0％、Chemo群46.7％であった。

　切除不能な局所進行または転移のある食道腺がん、食道扁平上皮がん、Siewert I型食道胃接合部腺がん患者に対する1次治療として化学療法とペムブロリズマブの併用療法と化学療法を比較する無作為化二重盲検第III相KEYNOTE-590試験の日本人集団における結果を第18回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO VIrtual2021）で、埼玉県立がんセンターの原 浩樹氏が発表した。・対象：未治療の転移を有する食道腺がん・扁平上皮がん、食道胃接合部Siewert Type1腺がん患者（PS 0～1）・試験群：ペムブロリズマブ＋化学療法（シスプラチン＋5-FU）3週ごと最大35サイクル（ペムブロリズマブ＋化学療法群、373例）・対照群：化学療法（同上）（化学療法群、376例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・日本人集団は141例で、ペムブロリズマブ＋化学療法群74例、化学療法群67例に無作為に割付けられた。・日本人集団は全ITT集団と比べ、患者の年齢が高く（68.0歳 vs.63.0歳）、ECOG PS0が多く（71.6% vs.40.2%）、食道扁平上皮がんが多かった（89.4% vs.73.2%）。・日本人集団のOS中央値は、ペムブロリズマブ＋化学療法群17.6ヵ月、化学療法群11.7ヵ月であった（HR：0.71、95% CI：0.47～1.09）。・日本人集団のPFS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群6.3ヵ月、化学療法群6.0ヵ月であった（HR：0.58、95% CI：0.40～0.84）。・日本人集団のORRはペムブロリズマブ＋化学療法群56.8%、化学療法群は38.8%、DoR中央値はそれぞれ8.3ヵ月と6.1ヵ月であった。・日本人集団のGrade3以上の有害事象（AE）発現割合は、ペムブロリズマブ＋化学療法群74.3%、化学療法群61.2%であった。日本人サブセットでITT集団より多くみられたAEは、悪心嘔吐、食欲不振、好中球減少、白血球減少、口内炎であった。

　未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫（MPM）の治療において、ニボルマブ＋イピリムマブ療法は標準的化学療法と比較して、全生存（OS）期間を4ヵ月延長し、安全性プロファイルは同程度であることが、オランダ・ライデン大学医療センターのPaul Baas氏らが行った「CheckMate 743試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年1月30日号で報告された。MPMの承認済みの全身化学療法レジメンは、生存に関する有益性は中等度であり、転帰は不良だという。ニボルマブ＋イピリムマブ療法は、非小細胞肺がんの1次治療を含む他の腫瘍で臨床的有益性が示されている。日本を含む21ヵ国103施設が参加する無作為化第III相試験　本研究は、ニボルマブ＋イピリムマブ療法はMPMのOSを改善するとの仮説の検証を目的とする非盲検無作為化第III相試験であり、2016年11月～2018年4月の期間に、日本を含む21ヵ国103施設で患者登録が実施された（Bristol Myers Squibbの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、未治療の組織学的に確定された切除不能MPMで、全身状態（ECOG PS）が0/1の患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと、静脈内投与）＋イピリムマブ（1mg/kg、6週ごと、静脈内投与）を投与する群（最長2年間）、またはプラチナ製剤（シスプラチン［75mg/m2、静脈内投与］またはカルボプラチン［AUC＝5mg/mL/分、静脈内投与］）＋ペメトレキセド（500mg/m2、静脈内投与）を3週ごとに投与する群（最大6サイクル）（化学療法群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOS期間（無作為化から全死因死亡の日まで）とした。副次評価項目は、無増悪生存（PFS）期間、客観的奏効率、奏効期間などであった。安全性の評価は、少なくとも1回の投与を受けた全患者で行った。PFS期間、客観的奏効率は同程度　605例が登録され、ニボルマブ＋イピリムマブ群に303例、化学療法群には302例が割り付けられた。全体の年齢中央値は69歳（IQR：64～75）、467例（77％）が男性であった。また、456例（75％）が上皮型MPMだった。　事前に規定された中間解析（データベースロック日：2020年4月3日、フォローアップ期間中央値：29.7ヵ月［IQR：26.7～32.9］）では、OS期間中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が18.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：16.8～21.4）と、化学療法群の14.1ヵ月（12.4～16.2）と比較して有意に延長した（ハザード比[HR]：0.74、96.6％CI：0.60～0.91、p＝0.0020）。また、1年OS率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が68％（95％CI：62.3～72.8）、化学療法群は58％（51.7～63.2）であり、2年OS率はそれぞれ41％（35.1～46.5）および27％（21.9～32.4）だった。　シスプラチン（13.7ヵ月）とカルボプラチン（15.0ヵ月）で、OS期間中央値に差はみられなかった。また、OS期間のHR（化学療法群との比較）は、非上皮型（0.46、95％CI：0.31～0.68）が上皮型（0.86、0.69～1.08）よりも良好であったが、OS期間中央値（非上皮型18.1ヵ月vs.上皮型18.7ヵ月）には組織型の違いによる差はなかった。　PFS期間中央値は両群でほぼ同等であった（ニボルマブ＋イピリムマブ群6.8ヵ月、化学療法群7.2ヵ月、HR：1.00、95％CI：0.82～1.21）が、2年PFS率はニボルマブ＋イピリムマブ群で高かった（16％ vs.7％）。　客観的奏効率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が40％、化学療法群は43％であり、ニボルマブ＋イピリムマブ群で完全奏効（CR）が5例（2％）に認められた。病勢コントロール率（CR＋部分奏効［PR］＋安定［SD］）は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が77％、化学療法群は85％で、奏効までの期間中央値はそれぞれ2.7ヵ月および2.5ヵ月であった。また、奏効期間中央値は、それぞれ11.0ヵ月および6.7ヵ月だった。　Grade3/4の有害事象は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が30％（91/300例）、化学療法群は32％（91/284例）で報告された。治療関連死は、ニボルマブ＋イピリムマブ群が3例（1％、肺臓炎、脳炎、心不全）、化学療法群は1例（＜1％、骨髄抑制）で発現した。　著者は、「これらの知見は、未治療の切除不能MPMの治療における、画期的医薬品（first-in-class）とされるニボルマブ＋イピリムマブ療法の使用を支持するものである」としている。これらの結果に基づき、このレジメンは2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）により承認された。

　11月に行われた第61回日本肺癌学会学術集会では、「禁煙を通して肺がん撲滅をめざす」と題したシンポジウムが行われ、この中で岡山済生会総合病院 がん化学療法センター長の川井 治之氏が「呼吸器内科医はなぜ・どうやって患者に禁煙をすすめているのか」と題した講演を行った。　冒頭に川井氏は、患者に禁煙を薦める理由として　1）喫煙は多くの呼吸器疾患の原因や悪化因子となる　2）がん治療への悪影響がある　3）がん治療後の2次（原発）がんの発生要因となる　という基本事項を確認した。　1）について、今年に入って注目されたトピックスとして、COVID-19と喫煙の関係を紹介し、最新の研究を踏まえると「喫煙者は非喫煙者と比較して約2倍、新型コロナ感染症で重症化しやすい」1）というデータを共有した。　2）について、手術においては術後合併症発生率・術後死亡率・再手術の発生率がいずれも上がること、抗がん剤治療においてはイリノテカン・エルロチニブの全身曝露量を低下させ効果を減弱させる、シスプラチンの作用によるアポトーシスを阻害して耐性をもたらす、放射線治療においては治療効果の低下、治療関連毒性の増加など、各治療において広範囲に及ぶ悪影響があることを紹介した。さらに、小細胞肺がんの放射線化学療法中に喫煙を継続した場合、5年生存率が5％低下する2）、喫煙が肺がんの脳転移リスクを上昇させる3）といった研究結果も紹介した。　3）の喫煙関連の2次がんのリスク増については、喫煙者は治療後の肺がん発症リスクが6～24倍になること4）、2次がん発症のリスクが76％増加すること5）を指摘した。さらに診断時、3年以内に禁煙していた場合、現在の喫煙者と比較して死亡リスクが11％減少するというデータ6）を紹介し、喫煙の有害性、禁煙の有効性を改めて訴えた。相手に合わせて言葉を変え、あらゆる機会に介入　続けて、実際に診療にあたってどのように患者に禁煙をすすめるのかという点について、自身の実践を踏まえて紹介した。　初診時は、カルテのバイタルサイン欄に喫煙歴のチェック欄を設け、診療時に医療者が喫煙について触れる機会をつくる試みを紹介。この際、過去に喫煙歴のある患者は「（現在は）喫煙していない」と回答しがちなので、過去の喫煙歴も必ず聞くとよい、とアドバイスした。　　「検診の胸部異常陰影で受診したが、CTでは異常がなかった」というケースの診療時では、「肺がんでなくてよかったですね。でもこのままタバコを吸っていると6人に1人は肺がんになります。良い機会ですから禁煙しませんか？」と伝え、40歳以下の患者であれば「喫煙者は寿命が10歳短くなりますが、今禁煙すれば寿命に対する影響をほぼなしにできますよ」と相手に響く言葉を添えたうえで禁煙外来につなぐことを紹介した。　さらに、非専門医が禁煙をすすめる際の手引きとして日本肺癌学会が翻訳・公開するNCCNガイドラインを推奨、自身のブログ・SNSを使った禁煙についての情報発信も紹介し、一般向けにわかりやすく禁煙の大切さを伝える重要性を訴えた。■参考1）Patanavanich R , et al. Nicotine & tobacco research. 2020 ;24:22;1653-1656.2）Videtic GMM, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1544-9.3）Wu SY, et al. Int J Clin Exp Med. 2020;03:2174）The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General5）Tabuchi T, et al. Ann Oncol. 2013;24:2699-27046）Tabuchi T, et al. Int J Cancer. 2017;140:1789-1795.

　MSDは、2020年11月30日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、化学療法（シスプラチン＋5-フルオロウラシル）との併用療法において、根治切除不能な進行・再発の食道癌に対する1次治療としての製造販売承認事項一部変更を承認申請したと発表。　今回の製造販売承認事項一部変更承認申請は、局所進行または転移性食道がんおよび食道胃接合部（GEJ）がんの1次治療として、キイトルーダと化学療法（シスプラチン＋5-フルオロウラシル）との併用療法をプラセボ＋化学療法と比較した、第III相KEYNOTE-590試験の結果に基づくもの。この試験でペムブロリズマブ併用療法群は化学療法に比べ、有意な延長を認めている。

　第3世代EGFR-TKIオシメルチニブについて検討した、AURA3試験の最終解析結果が報告された。同試験においてオシメルチニブは、既治療のEGFR T790M変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対して、プラチナ併用化学療法と比較し、無増悪生存（PFS）期間および奏効率を有意に改善することが示されていた。今回、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのV A Papadimitrakopoulou氏らは、最終的な全生存（OS）期間について解析を行い、オシメルチニブ群とプラチナ＋ペメトレキセド群に統計学的な有意差は認められなかったと発表した。ただし、示された結果について著者は、プラチナ＋ペメトレキセド群からオシメルチニブ群へのクロスオーバーが高率であったことを反映している可能性があると指摘している。Annals Oncology誌2020年11月号掲載の報告。　AURA3試験の対象は、EGFR-TKIによる1次治療中に病勢進行したEGFR T790M変異陽性の切除不能な進行・再発NSCLC成人患者。被験者は、オシメルチニブ群またはプラチナ＋ペメトレキセド群（カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド、3週ごと最大6サイクル）に、2対1の割合で無作為に割り付けられ追跡を受けた。　プラチナ＋ペメトレキセド群では、盲検化独立中央評価によって病勢進行が確認された場合は、オシメルチニブへのクロスオーバーが許容された。OSおよび安全性が副次評価項目であった。　主な結果は以下のとおり。・279例がオシメルチニブ群、140例がプラチナ＋ペメトレキセド群（治療を受けたのは136例）に割り付けられた。・データカットオフ（2019年3月15日）時点での死亡は、オシメルチニブ群188例（67％）、プラチナ＋ペメトレキセド群93例（66％）であった。・OS中央値は、オシメルチニブ群26.8ヵ月、プラチナ＋ペメトレキセド群22.5ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.87、95％CI：0.67～1.12、p＝0.277）。・24ヵ月および36ヵ月の推定生存率（オシメルチニブ群 vs.プラチナ＋ペメトレキセド群）は、それぞれ55％ vs.43％、37％ vs.30％であった。・クロスオーバー調整後のOSのHRは0.54（95％CI：0.18～1.6）であった。・最初の後治療または死亡までの期間は、オシメルチニブ群で有意に延長し、臨床的に意義のある利点が示された（HR：0.21、95％CI：0.16～0.28、p＜0.001）。・データカットオフ時点では、プラチナ＋ペメトレキセド群の73％（99/136例）がオシメルチニブ群にクロスオーバーしており、そのうち67％（66/99例）が死亡した。・主な治療関連有害事象は、オシメルチニブ群では下痢（32％、Grade3以上は1％）および発疹（32％、Grade3以上は＜1％）、プラチナ＋ペメトレキセド群では悪心（47％、Grade3以上は3％）であった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、ニボルマブ＋イピリムマブへの2週間の限定化学療法の追加治療を評価する第III相非盲検無作為化試験CheckMate9LA試験。そのアジア人サググループの解析が、第61回日本肺癌学会学術集会において埼玉県がんセンターの酒井 洋氏より発表された。・対象：未治療のStage IVまたは再発NSCLC患者（PS 0～1）・試験群：ニボルマブ360mg 3週ごと＋イピリムマブ1mg 6週ごと＋組織型別化学療法（シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド＋ペメトレキセド維持療法またはカルボプラチン＋パクリタキセル）3週ごと2サイクル（NIVO＋IPI＋Chemo群）・対照群：組織型別化学療法 3週ごと4サイクル（Chemo群）・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］盲検下独立中央画像判定機関（BICR）評価のPFS、BICR評価の全奏効率（ORR）、PD-L1発現別抗腫瘍効果　主な結果は以下のとおり。・アジア人のOS中央値はNIVO＋IPI＋Chemo群未達に対しChemo群13.3ヵ月であった（HR：0.33）。・BICR評価のPFSはNIVO＋IPI＋Chemo群8.4ヵ月に対しChemo群5.4ヵ月であった（HR：0.47、1年PFSは35％対12％）。・BICR評価のORRはNIVO＋IPI＋Chemo群57％に対しChemo群23％であった。・奏効期間はNIVO＋IPI＋Chemo群7.0ヵ月に対しChemo群4.4ヵ月であった。・アジア人集団の全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）はNIVO＋IPI＋Chemo群100％、Chemo群97％、Grade3〜4のTRAEはそれぞれ57％と60％であった。・免疫関連有害事象は全集団に比べアジア人で多くみられたが、その大半はGrade1〜2であった。