StageIII上皮性卵巣がんの患者において、術前補助化学療法後の中間期腫瘍減量手術に、シスプラチンによる腹腔内温熱化学療法（HIPEC）を追加することで、無再発生存期間、全生存期間ともに延長することが示された。副作用の発現率も有意に高率とはならなかった。オランダ・Netherlands Cancer InstituteのWillemien J.van Driel氏らが、245例を対象に行った第III相多施設共同非盲検無作為化試験の結果で、NEJM誌2018年1月18日号で発表した。新規診断の進行卵巣がんでは、通常、腫瘍減量手術と全身化学療法が行われる。中間期腫瘍減量手術＋シスプラチンによるHIPEC　研究グループは、2007年4月～2016年4月に、オランダとベルギーの8施設で、StageIII上皮性卵巣がんで術前補助化学療法としてカルボプラチン（曲線下面積5～6mg/mL/分）とパクリタキセル（175mg/m2）の投与を3サイクル実施後、病勢が安定以上だった245例を登録して試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、中間期腫瘍減量手術に追加して、一方にはシスプラチン（100mg/m2）によるHIPECを行い、もう一方には行わなかった。　無作為化は、手術で肉眼的病変が消失すると判断された症例（完全腫瘍減量手術）や、術後に径10mm以下の腫瘍が1つ以上残存すると判断された症例（最善の腫瘍減量手術）を対象に、手術が実施可能とみなされた時点で行った。術後に、カルボプラチンとパクリタキセルの投与をさらに3サイクル行った。　主要評価項目は無再発生存期間。キー副次評価項目として、全生存期間と副作用プロファイルを評価した。再発・死亡リスクはHIPEC追加群で約0.66倍に　intention-to-treat解析の結果、再発または死亡の発生は、非HIPEC（手術単独）群89％（123例中110例）に対し、HIPEC（手術＋HIPEC）群は81％（122例中99例）だった（ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.50～0.87、p＝0.003）。　無再発生存期間の中央値は、手術単独群10.7ヵ月、手術＋HIPEC群は14.2ヵ月だった。　中央値4.7年の追跡期間中、死亡の発生は手術単独群76例（62％）、手術＋HIPEC群は61例（50％）だった（HR：0.67、95％CI：0.48～0.94、p＝0.02）。全生存期間中央値は、手術単独群33.9ヵ月、手術＋HIPEC群は45.7ヵ月だった。　なお、Grade3または4の有害事象の発現頻度は、手術単独群25％、手術＋HIPEC群27％で同程度だった（p＝0.76）。

　Merck社は2018年1月16日、転移性非扁平上皮性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療の第III相KEYNOTE-189試験において、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチンの併用が、主要評価項目である全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を達成したと発表。独立データモニタリング委員会による中間解析では、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋プラチナ化学療法との併用は、ペメトレキセド+プラチナ化学療法単独よりもOSおよびPFSを延長した。この併用におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルは以前の報告と一致していた。KEYNOTE-189の結果は、今後の医学会議で発表され、規制当局に提出される。　KEYNOTE-189試験は、PD-L1発現を問わない上記患者614例をペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチン群とペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチン群に2対１に無作為に割り付け、病勢進行あるいは忍容できない毒性を示すまで投与継続された（ペムブロリズマブ200mg、ペメトレキセド500mg/m2、シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC5を3週ごと4サイクル、その後はペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと）。主要評価項目はOSとPFS、副次評価項目は、全奏効率（ORR）および奏効時間（DOR）であった。病勢進行したコントロール群患者は、クロスオーバが許可された。■参考KEYNOTE-189試験（Clinical Trials.gov）Merck社ニュースリリース

第9回　日本の肺がん患者さんを一人でも多く助けたい近年の肺がん治療の分野で大きな変化をもたらしてている企業の1つであるアストラゼネカ。肺がんにおける世界の開発状況も含め、アストラゼネカ・グローバル医薬品開発担当エグゼクティブバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサー　Sean Bohen氏に単独インタビューした。FLAURA試験の結果について、欧米の臨床医の反響はどのようなものですか？アストラゼネカ・グローバル医薬品開発担当エグゼクティブバイスプレジデント兼チーフメディカルオフィサー　Sean Bohen氏臨床医および治験担当医は、FLAURA試験によって示された、主要評価項目であるPFSの50％リスク減という結果を説得力あるものと受け取ったようです。興味深いことに、副次的評価項目のOSは、イベント到達率は現時点まだ25％にもかかわらず、生存曲線は2群間で既にはっきりと離れています。ESMOでの発表からあまり時間が経っていないにもかかわらず、米国NCCNのガイドラインでは、FLAURA試験結果を基に、最近、オシメルチニブをEGFR変異肺がんの1次治療に組み入れました。エビデンスレベルの分類はカテゴリー2Aと、高く評価されています。FLAURA試験OSデータ発表の予定は？OSデータの取得はイベントの蓄積状況によりますので、今のところ時期は定かではありませんが、2019年中に発表できることを期待しています。FLAURAは1次治療の試験ですので、PD後の治療がOSデータに大きなインパクトを与えます。後治療への適格患者さんは非常に多くおり、幸いにもオシメルチニブ群の患者さんは長期生存する方が多くみられます。一方で、この有効性がOSに到達するまでの期間を長くしています。オシメルチニブは1次治療で有望な結果が出ました。しかし、一方でオシメルチニブが耐性になると現在は手段がありません。オシメルチニブの耐性対策として他剤併用などの試験は行っていますか？画像を拡大するsavolitinib関連のトライアルが発表された第18回世界肺癌学会当社のパイプラインにはsavolitinibというMET阻害薬があります。MET増幅はEGFR阻害薬の耐性に特徴的なメカニズムですので、オシメルチニブとsavolitinibの併用は科学的に合理性があります。今回の世界肺癌学会では、オシメルチニブとこのsavolitnibuをEGFR変異陽性でMET増幅を有する患者さんを対象にした第I相b試験のTATTON trialの結果が発表され、期待できる有効性が示されました。また、savolitinibとの併用は、同様の患者さんを対象にゲフィチニブでも行われています。EGFR-TKIとMET-TKIの併用がオシメルチニブによる獲得耐性を治療できるのか、あるいはこの2剤の併用が、耐性獲得そのものを抑制できるのか、この試験には2つの問いがあります。まだ答えは出ていませんが、発展的なテーマだといえます。そのほかのオシメルチニブの試験について教えていただけますか？手術可能なEGFR変異NSCLC患者さんの術後補助療法として、ADAURA試験が進行中です。Stage IIIでは、術後補助療法を行っても多くの患者さんが再発してしまうという問題がありますが、腫瘍を切除したEGFR変異の患者さんにオシメルチニブを加えることで、再発を防ぐ、あるいは遅らせることができるかを検討しています。そうすることができれば、患者さんの貴重な時間をより延長できます。また、このセッティングでは治療が長期にわたる患者さんもおられます。そういった患者さんはQOLの維持が非常に重要な課題となってきますので、忍容性の高い薬剤を用いることが重要です。つまり、オシメルチニブの特性を生かせる分野だと思います。貴社の抗PD-L1抗体durvalumabのPACIFIC試験の結果が大きな反響を呼んでいます。この試験の対象となった手術不能なStage IIIのNSCLCでの問題はどのようなものでしょうか？画像を拡大するPACIFIC試験が発表されたESMO2017切除不能Stage III NSCLCにおける標準療法は化学放射線同時併用療法（CCRT）です。しかし、この治療法の成績は芳しくなく、治癒または長期生存が得られる患者さんは15％程度です。CCRTについては、強化放射線療法、化学療法の強化、放射線と化学療法の逐次投与など、幾多の研究がなされたものの、生存率向上につながる成果は得られず、過去約20年間にわたり、ほとんど進展はありませんでした。このため、CCRTの終了後の標準療法（SOC）は経過観察に留まっています。観察だけなのであれば、患者さんの再発までの期間をできるかぎり延長する治療を提供することができないか、との考えから実施したのがPACIFIC試験です。CCRT後のSOCである経過観察に対し、durvalumabによる維持療法が生命予後を改善するか、。というテーマに対し、試験結果はご存じのとおりで、durvalumab群は、進行と死亡のリスクを有意に減らしました。OSデータはまだ未到達ですが、良好な傾向が見られており、今後も試験を継続していきます。PACIFIC試験からは多くの学びがありました。durvalumabの安全性についても評価を行い、高い忍容性と毒性の低さを確認することができました。治療が長期におよぶセッティングにおいては、これらの要素は重要です。今回の試験で確認できたdurvalumabの安全性プロファイルは、durvalumabがより幅広い状況下で使用される可能性を示しています。durvalumabは今後どのような試験が行われる予定ですか？ 他薬剤との併用などを含め教えていただけますか？非小細胞肺がんではMYSTIC試験があります。この試験はStage IVの1次治療で、durvalumabまたはdurvalumab＋抗CTLA-4抗体tremelimumabと標準化学療法であるプラチナダブレットの治療成績を比較したものです。本年（2017年）、主要評価項目の1つであるPFSの結果を発表しました。エンドポイントを達成することはできませんでしたが、免疫チェックポイント阻害薬ではより重要視されるOSを別の主要評価項目として試験を継続中であり、来年の上半期には結果を発表できる予定です。また、Stage IVの1次治療では、durvalumab単独またはdurvalumab＋tremelimumabと標準化学療法の併用と、標準化学療法単独を比較したPOSEIDON試験も進行中です。さらに、中国を中心にStage IVのPD-L1発現患者の1次治療としてdurvalumab単独と標準化学療法を比較したPEARL試験が進行中です。一方、腫瘍を切除した患者さんに対する免疫チェックポイント阻害薬の効果も検討しています。durvalumabの術後補助療法の有効性についてNational Cancer Institute of Canadaが主体となって研究を行っています。この試験はdurvalumabまたはdurvalumab±tremelimumab術後アジュバントと化学療法によるアジュバントの比較をみるもので、現在患者登録中です。小細胞肺がんでは、進展型の1次治療でdurvalmab単独またはdurvalmab＋tremelimumabと標準化学療法（エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン）の併用と標準化学療法単独を比較したCASPIAN試験が進行中です。肺がん治療薬の開発計画について教えていただけますか？AstraZenecaにとってオンコロジーは戦略的に非常に重要な疾病領域であり、とくに、肺がん領域は、durvalumab、tremelimumab、前述のsavolitinibをはじめ多くのパイプラインが控えています。また、重要な開発基盤の1つにがん細胞のDNA損傷修復不全をもたらすPARP阻害薬があり、まだ早期開発段階ながら、今後、肺がんにおいても臨床化の機会があるかも知れません。抗PD-1、PD-L1薬で多くの患者さんを助けられるようになりましたが、まだ十分とは言えません。免疫腫瘍の分野でも、免疫システムをより有効に活用する抗CD-73抗体、TLR７、アデノシンをターゲットとした小化合物などの多くのパイプラインがあります。貴社にとって日本市場の重要性は？日本は、アストラゼネカが持続的な成長を維持していくうえで、非常に重要な国です。当社にはオンコロジーをはじめ、5つの成長基盤があり、その1つを日本としています。日本は、5つの成長基盤に掲げられている唯一の国です。日本の重要性はビジネス観点からも多くあげられますが、サイエンスの観点からも示すことができます。たとえば、オシメルチニブの対象となるEGFR変異NSCLCは、欧米よりも日本をはじめとするアジアではるかに多く患者さんがおり、当社が果たす貢献が大きい地域といえます。以前は、患者さんのリクルートがネックとなり、日本がグローバル試験に参加できないことがありました。しかし、最近のFLAURAやPACIFICでは、日本も主要国の1つとしてグローバル試験に組み込まれるようデザインされており、以前のようにローカルで別の試験を行う必要はなくなりました。実際、日本はオシメルチニブのグローバル第I相・第II相試験から参加し、その結果、日本は米国での承認からわずか4ヵ月の差で承認を取得しました（米国2015年11月、日本2016年3月）。また、オシメルチニブは、第I相試験から承認まで4年未満と非常に短期間での開発を実現しましたが、その過程において、日本から多くの患者さんがリクルートされ、開発を後押ししました。当社のゴールはグローバルと日本の申請を同時に行うことですが、そのゴールに限りなく近付いています。当社は、新たな治療を待ち望む日本の患者さんを待たせてはいけないと思っています。そして、より多くの患者さんを助けることができるよう、1日も早い申請を目指して開発を進めていきます。参考MYSTIC試験（Clinical Trials.gov）TATTON試験（Clinical Trials.gov）ADAURA試験（Clinical Trials.gov）POSEIDON試験（Clinical Trials.gov）CASPIAN試験（Clinical Trials.gov）Canadian Cancer Trials Group IFCT1401試験（Clinical Trials.gov）

　近年、がん化学療法に対する制吐薬としてのオランザピンの研究結果が報告されている。本邦においても、高度催吐性化学療法に対する、オランザピンの多施設無作為化二重盲検第II相用量設定試験が行われ、国立がん研究センター中央病院の矢内 貴子氏らがInternational Journal of Clinical Oncology誌に結果を報告した。　対象は、固形がんでシスプラチン50mg/m2以上の高度催吐性化学療法を受けている患者。登録患者は、無作為に標準的制吐療法（アプレピタント、パロノセトロン、デキサメタゾン）＋オランザピン5mg/日、または標準的制吐療法＋オランザピン10mg/日（両群ともオランザピンは1日目～4日目投与）に、無作為に割り付けられた。主要評価項目は遅発性嘔吐（シスプラチン投与後20～12時間）に対する完全奏効（嘔気なしか救済治療なし）率。　主な結果は以下のとおり。・153例の患者が5mg（n＝77）と10mg（n＝76）に無作為に割り付けられた。・遅発相における完全奏効率は、オランザピン10mg群では77.6％（80％CI：70.3～83.8、p＝0.01）、5mg群では85.7％（80％CI：79.2～90.7、p＜0.01）であった。・頻度の高い有害事象は眠気で、10mg群では53.3％、5mg群では45.5％の発現率であった。　オランザピン10mg、5mg群とも遅発性嘔吐に対して有意な改善を示したが、完全奏効率と眠気の少なさからオランザピン5mgが第III相以降の推奨用量となった。■関連記事高度催吐性化療の制吐薬としてオランザピン／NEJM

　NSCLCにおいて、PD-1阻害薬の単独療法は化学療法と比べ、結果を改善した。また、免疫チェックポイント阻害剤とプラチナベースの化学療法の併用についても、前臨床および早期臨床データで相乗的な効果を示すことが確認され、この治療戦略もまた結果を改善する可能性があることを示唆している。　このCanadian Cancer Trials Groupによる試験では、治療歴のない転移性非小細胞肺がん患者に対する、抗PD-L1抗体durvalumab単独あるいはdurvalumab＋抗CTLA-4抗体tremelimumabと化学療法の併用療法を評価している。試験の主要目的は、化学療法と併用したdurvalumab±tremelimumabの第II相推奨用量を確立することであった。副次目的には、安全性、忍容性、durvalumab±tremelimumab＋化学療法の抗腫瘍活性など。　durvalumabとtremelimumab用量レベル（DL）は0～4に分類された（DL0：durvalumab15mg/kg 3週ごと、DL1：durvalumab 15mg/kg 3週ごと＋tremelimumab 1mg/kg×1回、DL2a：durvalumab 15mg/kg 3週ごと＋tremelimumab 1mg/kg×3回 6週ごと、DL3：durvalumab 1,125mg 3週ごと＋tremelimumab 56mg×2回 3週ごと、DL4：durvalumab 1,500mg 3週ごと＋tremelimumab 75mg×1回）。化学療法は非扁平上皮がんではペメトレキセド＋シスプラチン/カルボプラチンにペメトレキセドの維持療法、扁平上皮がんではゲムシタビン+シスプラチン/カルボプラチンであった。　現在までに45例（平均年齢62歳、男性44％、前例ECOG PS1以下）が、ペメトレキセド＋プラチナコホートで346サイクル、ゲムシタビン+プラチナコホートで55サイクル治療を受けた。　全体的にこれら治療レジメンの忍容性は高く、ほとんどの有害事象はGrade2以下であり、化学療法由来のものであった。用量と有害事象の相関は認められなかったが、tremelimumabの追加で免疫療法関連有害事象（irAE）が増加した。　中間解析において、ペメトレキセド＋プラチナコホートの奏効率（ORR）は57.1％（39.4～73.7）、ゲムシタビン+プラチナコホートのORRは37.5％（8.5～75.5）であった。

　Stage II～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）切除患者では、プラチナベースの術後補助化学療法が標準治療である。しかし、他レジメンとの直接比較研究はない。一方、BRCA1は、二本鎖DNA切断を修復する作用を有し、またその発現レベルにより予後および効果予測因子ともなる。SCAT研究は、BRCA1発現レベルに基づき個別化した術後補助化学療法が上記患者の生存率を改善するかを評価したSpanish Lung Cancer Cooperative Groupの試験。横浜市で開催された第18回世界肺癌会議（WCLC）において、スペイン・Alicante University HospitalのBartomeu Massuti氏が結果を発表した。　BRCA1低発現ではシスプラチン感受性を示し、BRCA1高発現ではシスプラチン耐性、タキサン感受性を示すといわれる。この研究では、完全切除したStage II～IIIAのNSCLC患者500例を、コントロール群（108例）と試験群（392例）に、無作為に割り付けた。コントロール群には標準治療のシスプラチン＋ドセタキセル治療を、試験群はBRCA1発現レベルにより異なる化学療法治療を行った。BRCA1低発現患者にはシスプラチン＋ゲムシタビン、BRCA1中程度発現患者にはシスプラチン＋ドセタキセル、高BRCA1高発現患者にはドセタキセル単独治療を行った。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無病生存期間、毒性などであった。　追跡期間中央値53ヵ月後のコントロール群のOSは69.3ヵ月、試験群では82.4ヵ月（HR：0.946）、5年OSは54％と56％と両群で同等であった。両群のBRCA1発現によるサブ解析の結果、BRCA1低発現群において、シスプラチン+ゲムシタビンのOSは74ヵ月、シスプラチン＋ドセタキセルは40.1ヵ月と、シスプラチン＋ゲムシタビンで有意に良好（HR:0.622、p＝0.005）であった。一方、BRCA1高発現において、ドセタキセル単独のOSは80.2ヵ月、シスプラチン＋ドセタキセルは未到達（HR：1.289、p＝0.436）と、レジメンによる差は示されなかった。　結果として、BRAC1発現レベルに基づいた化学療法による生存率の上昇は示されなかったものの、BRCA1はコントロール群における唯一の予後因子であった。また、ドセタキセル単独療法は他の療法と比べ、コンプライアンスが良好で（p＜0.001）、減量も少なく（p＜0.01）、がんによる死亡発生率も同等であった。Massuti氏は最後に、高BRCA1患者において、プラチナを用いないタキサン単独による術後補助療法は、プラチナの短期・長期毒性を回避できる可能性があると述べた。■参考SCAT試験（Clinical Trials.gov）WCLC2017プレスリリース

　転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する、放射線照射または化学療法後のニボルマブによる治療の奏功率が、これまでのPD-1 / PD-L1阻害薬の単剤療法による奏効率と比較して有望なことが、スペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO 2017）で報告された。　2017年9月9日、オランダがん研究所（アムステルダム）のMarleen Kok氏は、TONIC試験から得られた知見について発表し、「転移性TNBC患者の任意抽出のコホートに対する以前の研究で、PD-1 / PD-L1阻害薬の単剤療法が持続性のある応答をもたらしうることは明らかになっていたが、奏功率は約5～10％と比較的低いものだった。本試験は、TNBCに対し放射線照射または化学療法にて腫瘍微小環境を調整後のニボルマブ治療が実行可能であることを示す最初の試験であり、抗PD-（L）1抗体に対してより感受性の高い状態に腫瘍微小環境を調整する戦略を明らかにすることは、臨床的に必要性の高い課題である」と述べた。　TONIC試験は、アダプティブデザインの第Ⅱ相無作為化非比較試験（Eudract number：2015-001969-49）。3ライン以下の緩和化学療法を受けた転移性TNBCの患者が、2週間、以下の5つの導入療法群に割り付けられた；（1）1つの転移巣に対し放射線量8Gyを3サイクル照射する群、（2）ドキソルビシン15mg/週を2サイクル投与する群、（3）シクロホスファミド50mg/日を経口投与する群、（4）シスプラチン40mg/m2を2サイクル投与する群、（5）導入療法を行わない群。2週間の導入療法後、iRECISTおよびRECIST v1.1評価に基づく進行が認められるまで、すべての患者が3mg / kgのニボルマブ治療を受けた。　治療群への組み入れは、生検検体（導入療法前および導入療法後）を有する評価可能な50例が登録するまで続けられ（段階1）、“pick the winner”のコンセプト（Simonの2段階デザイン）により、段階2で終了した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間の中央値10.8ヵ月（範囲1～15.7ヵ月）で、50例について評価可能となった。・患者の20％が前治療歴なし、52％が1ライン、28％が2 ライン以上の前治療を受けていた。・RECIST v1.1に基づくコホート全体に対するニボルマブの客観的奏功率（ORR）は22％、iRECISTでは24％であり、完全奏功（CR）1例（2％）、部分奏功（PR）11例（22％）であった。・さらに、1例（2％）で24週間以上持続した安定（SD）が達成され、その結果、26％の臨床的有用率（CBR = CR + PR + SD> 24週間）が得られた。・奏功した患者では、奏功期間の中央値は9ヵ月（95％信頼区間：5.5～NA）であった。・予備解析の結果、ドキソルビシンまたはシスプラチンによる導入療法後の奏功率が高い可能性が示唆された。・腫瘍生検で高値の白血球浸潤およびCD8 陽性T細胞を有する患者でより奏効率が高い可能性があることが、研究者らにより観察された。　ESMO 2017の発表でディスカッサントを務めたミラノ大学のGiuseppe Curigliano氏は、「本試験は併用療法について探る非常に革新的な試験で、放射線療法や化学療法による免疫系のプライミング（準備刺激）効果に関するデータや、Tumor infiltrating lymphocytes（TILs）の定量的・定性的評価に関するデータを提供している」と述べ、「本試験の限界は、導入療法への曝露前後での遺伝子変異量（mutational burden）やTILsについてのデータ、ER陽性やHER2陽性といった他の有用な患者群が含まれていないことである」と指摘した。■参考ESMO 2017プレスリリース

　米国・カリフォルニア大学のKrishnansu S. Tewari氏らが、進行子宮頸がん患者を対象に血管新生阻害薬ベバシズマブ併用の有効性と安全性を評価した「米国婦人科腫瘍グループ（GOG）240試験」の、全生存期間（OS）と有害事象に関する最終解析結果を報告した。2012年の第2回中間解析でOSの改善が認められ、その結果に基づき2014年8月14日、米国で進行子宮頸がんに対するベバシズマブの使用が承認されたが、今回の最終解析においても、ベバシズマブ併用の有用性が全生存曲線により示され、追跡期間が延長しても持続していることが確認された。また、ベバシズマブ投与中に増悪しベバシズマブの投与を中止しても、その後の生存期間が化学療法単独療法中止後より短縮するという負のリバウンド作用は認められなかった。Lancet誌オンライン版2017年7月27日号掲載の報告。化学療法へのベバシズマブ追加の有効性を2×2要因デザインで評価　GOG240試験は、米国・カナダ・スペインの81施設にて実施された第III相無作為化非盲検比較試験。対象は、転移あり（Stage IVB）または治療抵抗性または再発の子宮頸がん患者で、シスプラチン（1日目または2日目に50mg/m2）＋パクリタキセル（1日目に135mg/m2または175mg/m2）投与群、トポテカン（1～3日目に0.75mg/m2）＋パクリタキセル（1日目に175mg/m2）投与群、および各化学療法にベバシズマブ（1日目に15mg/kg）を併用する群に1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、疾患の増悪や許容できない毒性の発現、患者の同意撤回または完全奏効に達するまで21日を1サイクルとして治療を継続した。なお、割り付けは、GOG PS（0 vs.1）、放射線増感剤としてのプラチナ製剤治療歴（有 vs.無）、病勢（再発/治療抵抗性 vs.転移あり）で層別化した。主要評価項目は、OS（intention-to-treat解析）および有害事象（解析対象は治療を受けた全患者）とした。　2009年4月6日～2012年1月3日に452例が登録され（化学療法単独群225例［50％］、ベバシズマブ併用群227例［50％］）、2014年3月7日までに348例が死亡、最終解析のデータカットオフ基準（被験者450例、死亡346例）は満たしていた。最終解析でも化学療法＋ベバシズマブ併用群のOS延長が持続　ベバシズマブ併用群では、化学療法単独群と比較しOSの有意な改善が持続していることが認められた（ベバシズマブ併用群16.8ヵ月 vs.化学療法単独群13.3ヵ月、ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.62～0.95、p＝0.007）。骨盤内放射線療法歴がない患者の最終OSはそれぞれ24.5ヵ月および16.8ヵ月であった（HR：0.64、95％CI：0.37～1.10、p＝0.11）。増悪後のOSは、ベバシズマブ併用群と化学療法単独群で有意差は確認されなかった（8.4ヵ月 vs. 7.1ヵ月、HR：0.83、95％CI：0.66～1.05、p＝0.06）。　瘻孔（全Grade）は、ベバシズマブ併用群220例中32例（15％）、化学療法単独群220例中3例（1％）にみられた。全例が放射線療法歴を有する患者であった。Grade 3の瘻孔は13例（6％）vs.1例（＜1％）であった。緊急手術、敗血症または死亡に至った瘻孔はなかった。

　ドイツ・ベーリンガーインゲルハイムは2017年6月5日、第II相無作為化二重盲検プラセボ対照試験LUME-Meso試験のパートの結果が、2017年の米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO 2017）のオーラルアブストラクトセッションで紹介されたと発表。　悪性胸膜中皮腫（MPM）患者において、標準的一次化学療法（ペメトレキセド＋シスプラチン）にトリプルアンジオキナーゼ阻害剤ニンテダニブを追加投与した場合、化学療法のみの治療と比較して、主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）と副次評価項目の全生存期間（OS）が改善することが明らかになった。　ニンテダニブを追加投与した治験集団全体（組織型が上皮型または二相型の患者）では、プラセボを追加した標準化学療法のみの治療と比較して、PFS中央値で3.7ヵ月の有意な改善を示し、疾患増悪のリスクを46％減少させた（ニンテダニブ9.4ヵ月、プラセボ5.7ヵ月）。上皮型の患者では、化学療法へのニンテダニブの追加投与によるPFS中央値へのベネフィットがより大きく4ヵ月であった（ニンテダニブ9.7ヵ月、プラセボ5.7ヵ月）。　OSの主解析では、有意な差がつかなかったものの、化学療法にニンテダニブを追加投与した患者のOS中央値は4.1ヵ月延長し、患者集団全体で肯定的な傾向が示された（ニンテダニブ18.3ヵ月、プラセボ14.2ヵ月）。PFSの結果と同様、上皮型に分類された患者での有効性が最も高く、OS中央値は化学療法のみの治療の15.2ヵ月に対して、20.6ヵ月であった。　ニンテダニブ追加療法におけるGrade3以上の有害事象（AE）は、好中球減少症が最も多かった（ニンテダニブ43.2％、プラセボ 12.2％）。発熱性好中球減少症の発生率はニンテダニブ群2.3％、プラセボ群0％であった。　MPMはがん全体の中でも1％未満の胸部に発生する希少がんで、アスベストの長期的な吸入と関係しているといわれている。MPM患者の予後は不良で、診断後の5年生存率は10％未満。MPMは大きく3つの組織型（上皮型、二相型および肉腫型）に分類され、上皮型が最も多く、MPMの50～70％を占めている。■参考日本ベーリンガーインゲルハイムプレスリリースASCO2017 Abstract

　非小細胞肺がん（NSCLC）と診断された患者の20～25％は手術適応である。プラチナベースの術後補助化学療法は、Stage II～IIIA非小細胞肺がん（NSCLC）の患者のスタンダードとなっている。一方、EGFR-TKIは進行EGFR変異陽性NSCLC1次治療の標準である。しかし、EGFR-TKIによる術後補助化学療法については、過去のBR19やRADIANT試験からも利点は証明されていない。　EGFR変異陽性のNSCLC患者の術後補助療法として、化学療法をEGFR-TKIで代替できないか。そこでEGFR変異陽性NSCLCの術後補助療法において、ゲフィチニブと化学療法（ビノレルビン＋シスプラチン）を比較する初めての無作為化第III相試験となるADJUVANT試験が行われた。中国Guangdong General HospitalのYi-Long Wu氏が、その結果を米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）にて発表した。　同試験の対象は、完全切除後のStage II～IIIA（TNM分類第7版N1-N2）のEGFR変異陽性NSCLC患者。登録された患者は、無作為にゲフィチニブ（250mg×1/日）24ヵ月間投与群と化学療法群（ビノレルビン25mg/m2を1日目と8日目に投与＋シスプラチン75mg/m2を1日目に投与）3週ごと4サイクル投与群に、1：1に割り付けられた。主要評価項目は無病生存期間（DFS）。DFSの改善は40％以上とした。　結果、2011年9月19日～2014年4月24日に222例の患者が登録された（ゲフィチニブ群、化学療法群ともに111例）。治療期間の中央値は36.5ヵ月で、ゲフィチニブ群の投与期間は18ヵ月以上が最も多く67.9％、化学療法群は4サイクルが最も多く83.0％を占めた。　主要評価項目であるDFSは、ゲフィチニブ群で28.7ヵ月（24.9～32.5ヵ月）、化学療法群で18.0ヵ月（13.6～22.3ヵ月）と、ゲフィチニブ群で有意に長く（HR：0.60、95％CI：0.42～0.87、p＝0.005）、その差は10.7ヵ月であった。3年DFS（3yDFS）はゲフィチニブ群の34.0％に対し、化学療法群は27.0％で、ゲフィチニブ群で有意に高かった（p＝0.013）。全生存期間（OS）は未達成。　Grade3以上の有害事象の発現率は、ゲフィチニブ群で12.3％、化学療法群は48.3％と、ゲフィチニブ群で有意に少なかった（p＜0.001）。健康関連QOLについては、Total FACT-L、LCSS、TOIの3種の評価ともゲフィチニブ群で有意に優れていた。　EGFR変異陽性のStage II～IIIA（N1-N2）NSCLC切除可能患者に対する、ゲフィチニブの術後補助療法は、これらの患者集団における重要な選択肢であると考えられるべきである。　DiscussantであるVU University Medical CenterのSuresh Senan氏は、「DFSの10.7ヵ月の延長は注目すべきである。今後は、どのような患者にベネフィットがもたらされるのかなど、より詳細に研究していくべきである。また、3yDFSの34％という結果は満足できるものではなく、対象症例などに注目してさらなる改善を図るべきであろう」と述べた。■参考 ADJUVANT試験（NCT01405079） BR19試験 RADIANT試験

　化学放射線同時併用療法（CCRT）は、手術不能なIII期非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する標準治療であるが、最良の化学療法レジメンは特定されていない。S-1とシスプラチン（CDDP）の併用（SP）は進行NSCLCに対する標準化学療法レジメンの1つであり、CCRTにおける良好な成績も報告されている。day1、8に分割したドセタキセルとCDDPの併用（DP）を用いたCCRTは、旧世代のCDDPレジメンとの比較試験で、良好な結果（2年生存割合）を示しているが、全生存については有意な差は認めていない。そこで、日本医科大学の久保田 馨氏らは、NSCLC患者に対するCCRTにおいて、SPとday1のみにドセタキセル＋CDDPを投与するDPの2つの併用化学療法レジメンの成績を評価するランダム化第II相試験TORG1018を行い、その結果を米国臨床腫瘍学会年次大会（ASCO2017）で発表した。　対象は手術不能なIII期NSCLC患者で、化学療法、放射線療法、外科療法歴なし。登録された患者をSP群またはDP群にランダムに割り付けた。SP群ではS-1 80～120mg/m2/日（day1～14）とCDDP 60mg/m2（day1）を4週ごとに、DP群ではドセタキセル50mg/m2とCDDP 80mg/m2（両薬ともday1）を4週ごとに投与した。同時併用する放射線療法（60Gy/30分割）は、両群ともにday1から開始した。CCRT後、両群の患者は、3週ごとの地固め化学療法をさらに2回受けた。主要評価項目は2年生存割合（2yOS）、副次評価項目は全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、毒性プロファイル、用量強度、奏効割合（ORR）。期待2yOSは65％、閾値2yOSは50％とした。　結果、2011年5月～2014年8月に、19施設から110例の患者が登録され、106例（各群53例）が評価対象となった。男性83例、女性23例、年齢中央値は65歳（42～74）であった。観察期間39.3ヵ月での2yOSはSP群で79％（95％CI：66～88％）、DP群では69％（95％CI：55～80％）であり、両群共に主要評価項目を達成した。OS中央値はSP群で55.23ヵ月、DP群で50.83ヵ月、ORRとPFSはSP群でそれぞれ71.7％、11.63ヵ月、DP群では67.9％、19.91ヵ月であった。　DP群におけるGrade3/4の白血球減少および好中球減少はSP群より有意に高かった。また、発熱性好中球減少症、肺臓炎はDP群でより高い傾向があった。毒性の少なさと共に2yOSはSP群で良好であり、将来はSPを放射線同時併用の適用レジメンとして選択する、と著者は結んでいる。■参考 ASCO2017 Abstract

　Merck（マサチューセッツ州ケンブリッジ）は2017年5月18日、米国食品医薬品局（FDA）がペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）の新たな2つの適応症を承認したことを発表した。　1次治療の適応は、シスプラチン含有化学療法不適格の局所進行・転移性尿路上皮がん患者が対象。多施設オープンラベルシングルアーム試験KEYNOTE-052の結果に基づき承認された。この適応は迅速承認であり、継続は確認試験および確認試験における臨床的有益性の結果によって決まる。　また、2次治療の適応は、プラチナ含有化学療法中・後に進行した、またはプラチナ含有化学療法によるネオアジュバント・アジュバント治療12ヵ月以内に進行した局所進行・転移性尿路上皮がん患者が対象。多施設無作為化実薬対照試験KEYNOTE-045の結果に基づいて承認された。参考MERCK（米国本社）ニュースリリースKEYNOTE-052試験（Clinical Trials.gov）KEYNOTE-045試験（Clinical Trials.gov）

　ロシュ社は2017年4月18日、米国食品医薬品局（FDA）がプラチナベース化学療法不適格の局所進行または転移性尿路上皮がん患者に対するアテゾリズマブの投与について、迅速承認したことを発表した。　アテゾリズマブは、プラチナベース化学療法歴のある局所進行または転移性尿路上皮がん患者への投与について、既に承認を取得していたが、今回はプラチナベース化学療法不適格に対する1次治療での承認。　この適応症は、第II相臨床試験であるIMvigor 210試験の成績（奏効率および奏効期間）に基づき迅速承認された。承認の継続には、検証試験での臨床的有用性の証明が必要となる。■参考中外製薬ニュースリリースロシュ社ニュースリリースIMvigor210試験 コホート1（ClinicalTrials.gov）■関連記事テゾリズマブ 尿路上皮がんの1次治療に申請：シスプラチン不適患者にアテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　ノバルティスは2017年2月23日、米国食品医薬品局（FDA）が、ALK陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者に対する1次治療薬として、セリチニブ（商品名：ジカディア）の医薬品承認事項変更申請（sNDA）を受理したと発表した。 FDAはまた、脳転移を伴うALK陽性の転移性NSCLC患者のセリチニブをブレークスルーセラピーに指定した。　セリチニブの1次治療に対するこのsNDA提出は、ASCEND-4試験の初回解析の結果に基づいている。ASCEND-4は、ステージIIIBまたはIVのALK陽性進行NSCLC成人患者の1次治療における、セリチニブの安全性および有効性を標準化学療法と比較した国際第III相無作為化オープンラベル多施設臨床試験。被験者は、セリチニブ群（750mg /日）と化学療法群（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5～6を4サイクル後ペメトレキセド維持療法）に無作為に割り付けられた。　無増悪生存期間（PFS）中央値は、セリチニブ治療群の16.6ヵ月（95％CI：12.6～27.2）に対し、化学療法群では8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）で、化学療法群と比較してセリチニブ群で45％のPFSリスク減少が得られた（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73、片側p＜0.001）。　スクリーニング時に脳転移のない患者のPFS中央値は、セリチニブ群26.3ヵ月（95％CI：15.4～27.7）、化学療法群では8.3ヵ月（95％CI：6.0～13.7）であった（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）。脳転移を伴う患者では、セリチニブ群10.7ヵ月（95％CI：8.1～16.4）、化学療法では6.7ヵ月（95％CI：4.1～10.6）であった（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）。頭蓋内における全体奏効率（ORR）72.7％（95％CI：49.8～89.3）は、全身ORRの72.5％（95.5％CI：65.5～78.7）と一貫した結果であった。　セリチニブ群の25％以上で発生する一般的な有害事象（AE）は、下痢、悪心、嘔吐、食欲低下、ALT上昇、AST上昇、γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇、アルカリフォスファターゼ上昇、疲労であった。ノバルティス（Global）のプレスリリースはこちら

　未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）遺伝子転座を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、セリチニブ（商品名：ジカディア）は従来の化学療法に比べ予後を改善することが、フランス・パリ第11大学のJean-Charles Soria氏らが行ったASCEND-4試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年1月23日号に掲載された。ALK遺伝子転座は、NSCLC患者の3～7％にみられるドライバー遺伝子変異で、比較的若年、非喫煙/軽度喫煙歴、肺腺がんの患者に多い。セリチニブは、次世代の選択的経口ALK阻害薬で、血液脳関門を通過するため脳転移への効果も期待できるという。プラチナ製剤ベース化学療法と無作為化試験で比較　ASCEND-4は、ALK遺伝子転座陽性NSCLC患者におけるセリチニブとプラチナ製剤ベースの化学療法の有効性と安全性を比較する非盲検無作為化第III相試験（Novartis Pharmaceuticals社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ALK遺伝子転座を有する未治療の局所進行または転移性のNSCLC（Stage IIIB/IV）で、で、全身状態（WHO PS）が0～2、無症候性または神経学的に安定した脳転移を有する患者とし、術前または術後の全身療法の終了から12ヵ月以上経過後の再発例も可とした。　被験者は、セリチニブ（750mg/日）を経口投与する群またはプラチナ製剤ベースの化学療法を施行する群に無作為に割り付けられた。化学療法は、シスプラチン（75mg/m2）またはカルボプラチン（AUC 5～6）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごとに4サイクル施行後に、ペメトレキセドによる維持療法（500mg/m2、3週ごと）を行った。　主要評価項目は無増悪生存（PFS）とし、判定は、無作為割り付けされたすべての患者（最大の解析対象集団[FAS]）を対象に、独立の評価委員会が盲検下に行った。有効性解析はFASで、安全性解析は1回以上の薬剤の投与を受けた全患者で実施した。　2013年8月19日～2015年5月11日に、日本を含む28ヵ国134施設に376例（FAS）が登録され、セリチニブ群に189例、化学療法群には187例が割り付けられた。セリチニブ群は全例が、化学療法群は175例（シスプラチン：87例、カルボプラチン：88例）が治療を受け、化学療法群の127例（73％）が維持療法を受けた。PFS期間中央値が2倍以上に延長　ベースラインの年齢中央値はセリチニブ群が55.0歳、化学療法群は54.0歳で、女性がそれぞれ54％、61％、アジア人が40％、44％含まれた。また、非喫煙者はそれぞれ57％、65％、腺がんが95％、98％、転移性（Stage IV）が95％、97％、で、脳転移は31％、33％に認められた。　PFS期間中央値は、セリチニブ群が16.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.6～27.2）と、化学療法群の8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.55、95％CI：0.42～0.73、p＜0.00001）。担当医判定のPFS期間中央値も、セリチニブ群が有意に優れた（16.8ヵ月 vs.7.2ヵ月、HR：0.49、95％CI：0.37～0.64、p＜0.00001）。　ベースライン時に脳転移のない患者のPFS期間中央値はセリチニブ群が26.3ヵ月、化学療法群は8.3ヵ月（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）であり、脳転移がみられた患者はそれぞれ10.7ヵ月、6.7ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）であった。　全生存（OS）のデータは解析時にはまだ不十分で、OS期間中央値はセリチニブ群が未到達（95％CI：29.3～推定不能）、化学療法群は26.2ヵ月（95％CI：22.8～推定不能）であった（HR：0.73、95％CI：0.50～1.08、p＝0.056）。　全奏効率（72.5％ vs.26.7％）、奏効までの期間中央値（6.1週 vs.13.4週）、奏効期間中央値（23.9ヵ月 vs.11.1ヵ月）、測定可能な頭蓋内病変の奏効率（72.7％ vs.27.3％）、患者報告アウトカム（EORTC QLQ-C30、QLQ-LC13、LCSS、EQ-5D-5L）は、全般にセリチニブ群が良好だった。　最も頻度の高い有害事象は、セリチニブ群が下痢（85％）、悪心（69％）、嘔吐（66％）、ALT上昇（60％）、化学療法群は悪心（55％）、嘔吐（36％）、貧血（35％）であった。Grade 3/4の有害事象は、セリチニブ群ではALT上昇（31％）、γ-GT上昇（29％）、AST上昇（17％）の頻度が高く、化学療法群では好中球減少（11％）、貧血（7％）、嘔吐（6％）、呼吸困難（6％）の順だった。　著者は、「セリチニブは、ALK遺伝子転座陽性NSCLCの1次治療における新たな治療選択肢とみなすことが可能である」と指摘している。

　スイスRoche社は2017年1月9日、FDA（米国食品医薬品局）がアテゾリズマブの生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）と優先審査を受理したことを発表した。対象はシスプラチンによる化学療法の適用がない局所進行または転移性尿路上皮がんで、前治療歴なし（1次治療）、あるいは術前・術後補助化学療法12ヵ月以降で病勢進行した患者。　このアテゾリズマブに関するsBLAの提出はIMvigor210試験を基にしており、FDAは2017年4月30日までに結論を出す予定。　IMvigor210試験は単群の第II相試験で、局所進行または転移性尿路上皮がん患者に対するアテゾリズマブの安全性と効果をBD-L1発現にかかわらず評価している。対象患者はコホート1と2の2つのコホートに登録された。今回の申請の基となったのは、シスプラチン適用のない未治療（1次治療）または術前術後補助化学療法12ヵ月以降で病勢進行した患者を対象としたコホート1。　アテゾリズマブは2016年5月、FDAにより、既治療の進行膀胱がんに対して30年ぶりに認められた。尿路上皮がんは、腎盂、尿管、尿路にみられ、膀胱がんの90％を占めている。■参考Roche社：プレスリリースIMvigor210試験 コホート1（ClinicalTrials.gov）■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）は、EGFRチロシンキナーゼ（TKI）阻害薬による1次治療で病勢進行したEGFR T790M変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者（中枢神経系転移例も含む）において、標準治療であるプラチナ製剤＋ペメトレキセド併用療法より臨床効果が有意に優れることが認められた。香港・Prince of Wales HospitalのTony S. Mok氏らが、国際非盲検無作為化第III相臨床試験（AURA3試験）の結果を報告した。オシメルチニブは、EGFR-TKI感受性およびT790M耐性変異を有するNSCLCに対する選択的EGFR-TKIで、プラチナ製剤＋ペメトレキセド併用療法と比較したオシメルチニブの有効性は知られていなかった。NEJM誌オンライン版2016年12月6日号掲載の報告。約400例で有効性を比較　研究グループは、EGFR-TKIによる1次治療後に病勢進行した局所進行または転移性EGFR T790M陽性進行NSCLC患者419例を、オシメルチニブ群（80mg1日1回経口投与）と、プラチナ製剤＋ペメトレキセド群に2対1の割合で割り付けた。後者のレジメンは具体的に、ペメトレキセド500mg/m2＋カルボプラチン（AUC5）またはシスプラチン（75mg/m2）を3週間ごとに最大6サイクルで、ペメトレキセドの維持療法可とした。　主要評価項目は、試験担当医の評価による無増悪生存期間（PFS）であった。オシメルチニブ群でPFSが約6ヵ月延長　PFS中央値は、オシメルチニブ群10.1ヵ月、プラチナ製剤＋ペメトレキセド群4.4ヵ月であり、オシメルチニブ群で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.30、95％信頼区間[CI]：0.23～0.41、p＜0.001）。奏効率（ORR）も、オシメルチニブ群71％（95％CI：65～76）、プラチナ製剤＋ペメトレキセド群31％（95％CI：24～40）で、オシメルチニブ群が有意に高かった（オッズ比：5.39、95％CI：3.47～8.48、p＜0.001）。　中枢神経系に転移を認める144例においても、無増悪生存期間はオシメルチニブ群でプラチナ製剤＋ペメトレキセド群より延長した（中央値8.5ヵ月 vs.4.2ヵ月、HR：0.32、95％CI：0.21～0.49）。　Grade3以上の有害事象の発現頻度は、オシメルチニブ群（23％）がプラチナ製剤＋ペメトレキセド群（47％）より低かった。投与中止に至った有害事象も、オシメルチニブ群が少なかった（7％ vs.10％）。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（NYSE：BMY）は2016年10月9日、PD-L1発現レベルが1％以上の進行期非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）単剤療法を評価したCheckMate-026試験の主要解析の最終結果を発表した。本試験は、PD-L1発現レベルが5％以上の患者における無増悪生存期間（PFS）を評価することを目的に実施された。すでに公表された本試験のトップライン結果では、化学療法と比較し、主要評価項目であるPFSの優越性が示されなかったと公表されている。　PD-L1発現レベルが5％以上の患者におけるPFS中央値はニボルマブ群で4.2ヵ月、プラチナ・ダブレット群（以下、化学療法群）では5.9ヵ月であった（層別化HR：1.15、95％CI：0.91～1.45、p＝0.25]）。全生存期間（OS）は、ニボルマブ群で14.4ヵ月、化学療法群では13.2ヵ月であった（HR：1.02、95%CI：0.80～1.30）。化学療法群の60％が、PD後にニボルマブによる治療へ切り替えられた。ニボルマブの安全性プロファイルは、従来の報告と一貫していた。投与患者における全GradeおよびGrade3～4の有害事象（AE）発現率は、ニボルマブ群でそれぞれ71％と18％、化学療法群では92％と51％であった。これらの結果は、欧州臨床腫瘍学会総会（ESMO2016）にて発表された。　CheckMate026試験は、進行期非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、ニボルマブの単剤療法と治験担当医師が選択した化学療法薬とを比較した第III相の無作為化オープンラベル試験。進行期の病状に対する全身治療を受けておらず、PD-L1発現陽性（1％以上）患者541例が登録され、ニボルマブ3mg/kgを2週間ごとに投与か、治験担当医師が選択したプラチナ・ダブレット化学療法（扁平上皮がん患者ではゲムシタビン＋シスプラチン、ゲムシタビン＋カルボプラチン、パクリタキセル＋カルボプラチンのいずれか、非扁平上皮がん患者ではペメトレキセド＋シスプラチン、ペメトレキセド＋カルボプラチンのいずれかの後に任意でペメトレキセド維持療法）に無作為に割り付けられ、病勢進行や忍容できない毒性が認められるまで、あるいは6サイクルが完了するまで投与された。主要評価項目はPD-L1発現レベル5％以上の患者におけるPFSで、独立放射線評価委員会により評価された。 ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のプレスリリースはこちら

　再発または転移上咽頭がんに対し、ゲムシタビン＋シスプラチンはフルオロウラシル＋シスプラチンと比較して、無増悪生存期間を有意に延長することが報告された。中国・中山大学がんセンターのLi Zhang氏らが第III相多施設共同無作為化非盲検試験の結果を、Lancet誌オンライン版2016年8月23日号で発表した。試験は中国国内22施設で、ECOG PSが0または1、臓器機能正常、RECISTガイドラインver1.1で測定可能病変を有する患者を対象に行われたもの。再発または転移上咽頭がんの転帰は不良であり、1次治療の化学療法は確立されていない。今回の結果を踏まえて著者は、「本検討の患者集団においてゲムシタビン＋シスプラチンは、1次治療の治療オプションであることが確認された」とまとめている。フルオロウラシル＋シスプラチンと比較　試験は、被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付けて行われた。1群にはゲムシタビン（1g/m2静注、1日目と8日目に）＋シスプラチン（80mg/m2静注、1日目に）を（ゲムシタビン群）、もう一方の群にはフルオロウラシル（4g/m2持続点滴静注、96時間超で）＋シスプラチン（80mg/m2静注、1日目に）を（フルオロウラシル群）、いずれも3週に1回、最大6サイクル投与した。無作為化は中央施設で双方向電話システムにより、6サイズブロックの無作為化法を用いて行われた。　主要エンドポイントは、無増悪生存期間（PFS）で、intention-to-treat集団にて独立画像委員会によって評価された。安全性の解析は、試験薬を最低1サイクル受けた患者を包含して行われた。PFSが有意に延長、安全性も確認　2012年2月20日～2015年10月30日の間に、計362例の患者が無作為に各群（181例ずつ）に割り付けられた。両群の特性は均衡しており、ゲムシタビン群は男性78％、EOCG PS 0が67％、年齢中央値47歳、非喫煙者78％、WHO分類type IIIが83％、遠隔転移72％などであった。また、6回サイクル投与は、ゲムシタビン群105例、フルオロウラシル群91例が完了している。　PFS評価は、追跡期間中央値19.4ヵ月（IQR：12.1～35.6）で行われた。結果、PFS中央値は、ゲムシタビン群7.0ヵ月（4.4～10.9）、フルオロウラシル群5.6ヵ月（3.0～7.0）で、ゲムシタビン群の有意な延長が確認された（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.44～0.68、p＜0.0001）。　安全性解析には、計353例（98％）が含まれた（ゲムシタビン群180例、フルオロウラシル群173例）。有意差が認められた治療関連のGrage3/4の有害事象は、白血球減少（52例[29％] vs.15例[9％]、p＜0.0001）、好中球減少（41例[23％] vs.23例[13％]、p＝0.0251）、血小板減少（24例[13％] vs.3例[2％]、p＝0.0007）、粘膜障害（0例 vs.25例[14％]、p＜0.0001）であった。　重篤な治療関連の有害事象の報告は、ゲムシタビン群7例（4％）、フルオロウラシル群10例（6％）。また、薬物関連の有害事象で治療を中断したのは、ゲムシタビン群6例（3％）、フルオロウラシル群14例（8％）であり、治療に関連した死亡の報告は両群ともになかった。

　高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy：HEC）を受けるがん患者において、オランザピンは悪心・嘔吐の予防に有効であることが、米国・インディアナ大学のRudolph M Navari氏らの検討で示された。研究の成果はNEJM誌2016年7月14日号にて発表された。オランザピンは非定型抗精神病薬であり、中枢神経系のドパミン受容体（D1、D2、D3、D4）、セロトニン受容体（5-HT2a、5-HT2c、5-HT3、5-HT6）、アドレナリンα1受容体、ヒスタミンH1受容体など多くの神経伝達物質を遮断する。体重増加や糖尿病リスクの増加などの副作用がみられるが、とくにD2、5-HT2c、5-HT3受容体は悪心・嘔吐に関与している可能性があり、制吐薬としての効果が示唆されている。悪心・嘔吐の予防効果を無作為化試験で検証　研究グループは、HECによる悪心・嘔吐に対するオランザピンの予防効果を検証する二重盲検無作為化第III相試験を行った（米国国立がん研究所[NCI]の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）0～2で、前化学療法歴がなく、シスプラチンを含むレジメンまたはシクロホスファミド＋ドキソルビシンによる治療が予定されているがん患者であった。　これらの患者が、化学療法の第1～4日にオランザピン（10mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられた。全例に、5-HT3受容体拮抗薬、デキサメタゾン、NK1受容体拮抗薬が投与された。　主要評価項目は悪心の予防とし、副次評価項目は嘔吐完全制御（CR）率などであった。「悪心なし」は、視覚アナログスケール（VAS、0～10点、点数が高いほど重度）が0点の場合とし、全期間（0～120時間）、急性期（0～24時間）、遅発期（25～120時間）に分けて評価を行った。CRは、嘔吐のエピソードがなく、かつレスキュー治療が行われなかった場合とした。　2014年8月～2015年3月までに、米国の46施設に380例が登録され、オランザピン群に192例、プラセボ群には188例が割り付けられた。第2日の鎮静が増加、食欲増進に差はない　全体の年齢中央値は57.0歳（範囲：28.0～89.0歳）、女性が72.4％を占めた。原発巣は乳がんが63.7％、肺がんが12.9％、その他が23.4％であった。化学療法は、シスプラチンを含むレジメンが35.8％、シクロホスファミド＋ドキソルビシン療法は64.2％だった。　悪心なしの割合は、急性期ではオランザピン群が73.8％、プラセボ群は45.3％（p＝0.002）、遅発期ではそれぞれ42.4％、25.4％（p＝0.002）、全期間は37.3％、21.9％（p＝0.002）であり、いずれもオランザピン群で有意に良好であった。　臨床的に問題となる悪心がない患者（VAS：0～2点）の割合も、急性期（87 vs.70％、p＝0.001）、遅発期（72 vs.55％、p＝0.001）、全期間（67 vs.49％、p＝0.001）のすべてでオランザピン群が有意に優れた。　また、CRの割合も、急性期（86 vs.65％、p＜0.001）、遅発期（67 vs.52％、p＝0.007）、全期間（64 vs.41％、p＜0.001）のすべてでオランザピン群が有意に良好だった。　Grade3の有害事象はオランザピン群で2件（疲労、高血糖）、プラセボ群でも2件（腹痛、下痢）にみられ、Grade4の有害事象はそれぞれ3件（そのうち2件が血液毒性）、0件だった。Grade5は認めなかった。　オランザピン群は、ベースラインと比較した第2日の鎮静の発現（5％が重度）が、プラセボ群に比べ有意に多かったが、第3、4日に継続投与しても第3～5日の鎮静の発現に有意な差はなく、鎮静による治療中止もなかった。また、第2～5日の望ましくない食欲増進の発現にも差は認めなかった。　著者は、「今後の試験では、より高用量および低用量での効果や毒性の評価、多サイクルの化学療法での効果の検討を考慮すべきである」としている。